RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Kliogest, 2 mg/1 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 2 mg östradiooli (östradioolhemihüdraadina) ja 1 mg noretisteroonatsetaati

INN. Estradiolum, norethisteronum

Teadaolevat toimet omav abiaine Üks valge õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 36,3 mg laktoosmonohüdraati.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tabletid. Valged kaksikkumerad kaetud tabletid, millel on markeering NOVO 281. Läbimõõt 6 mm.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Östrogeenide puudusest tingitud sümptomite hormoonasendusravi (HAR) postmenopausis naistel, kellel on viimasest menstruatsioonist möödunud rohkem kui üks aasta.

Postmenopausaalse osteoporoosi profülaktika naistel, kellel on kõrgenenud risk luumurdude tekkeks ja kes ei talu või kellele on vastunäidustatud ravi teiste ravimitega, mille näidustuseks on kinnitatud osteoporoosi profülaktika (vt ka lõik 4.4). Üle 65-aastaste naiste ravimise kogemus on piiratud.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Kliogest on pidevalt kasutatav kombineeritud hormoonasendusravi (HAR) preparaat intaktse emakaga naistele. Iga päev, soovitavalt samal kellaajal ning ilma katkestusteta, võetakse sisse üks tablett.

Menopausijärgsete sümptomite ravi alustamiseks ja jätkamiseks tuleks kasutada madalaimat efektiivset annust võimalikult lühikese aja jooksul (vt ka lõik 4.4).

Naised, kel esineb amenorröa ja kes ei kasuta hormoonasendusravi, või eelnevalt pidevat kombineeritud hormoonasendusravi saanud naised, võivad Kliogest-ravi alustada suvalisel päeval. Eelnevalt tsüklilist hormoonasendusravi saanud patsiendid võivad Kliogest’i manustada kohe, kui ravi katkestusest tingitud veritsemine on lõppenud.

Kui patsient unustab ühe tableti võtmata, tuleb see tablett võtta niipea kui võimalik järgneva 12 tunni jooksul. Kui möödunud on rohkem kui 12 tundi, tuleb see tablett minema visata. Annuse manustamata jätmisel suureneb ebaregulaarse vereerituse ja määrimise tõenäosus.

4.3 Vastunäidustused

• Rinnanäärmevähk või selle kahtlus; rinnanäärmevähi esinemine anamneesis.
• Östrogeensõltuvad pahaloomulised kasvajad, esinemine anamneesis või nende kahtlus (nt

endomeetriumivähk).

• Ebaselge põhjusega vereeritus tupest.
• Ravimata endomeetriumi hüperplaasia.
• Varem esinenud või esinev venoosne trombemboolia (süvaveenide tromboos, kopsuarteri

trombemboolia).

• Teadaolevad trombofiilsed häired (nt C-valk, S-valk või antitrombiini puudulikkus, vt lõik 4.4).
• Aktiivne või varem esinenud arteriaalne trombemboolia (nt stenokardia, müokardiinfarkt).
• Äge maksahaigus või põetud maksahaigus, kui maksafunktsiooni näitajad ei ole normaliseerunud.
• Ülitundlikkus toimeainete või ravimi mõne abiaine suhtes.
• Porfüüria.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Menopausijärgsete sümptomite puhul tuleb hormoonasendusravi alustada vaid juhul, kui sümptomitel on ebasoodne mõju elukvaliteedile. Kõigil juhtudel tuleb vähemalt kord aastas hoolikalt kaaluda ravist saadava kasu ja võimalike ohtude vahekorda ning hormoonasendusravi jätkata vaid senikaua, kuni kasu ületab ohud.

Andmed menopausieelsete naiste HARga seotud riskide kohta on piiratud. Kuna absoluutne riski tase noorematel naistel on madal, siis nende ravist saadava kasu ja riski suhe on parem kui vanematel naistel.

Arstlik läbivaatus ja jälgimine

Enne hormoonasendusravi alustamist või muutmist tuleb võtta nii patsiendi kui ka tema perekonna põhjalik anamnees. Arstlik läbivaatus (k.a vaagnaelundid ja rinnad) peab lähtuma anamneesist ja vastunäidustustest ning hoiatustest ravimi kasutamisel. Ravi käigus tuleb patsienti regulaarselt kontrollida sõltuvalt individuaalsest vajadusest. Naisi tuleb nõustada, millistest muutustest oma rindades nad peaksid arstile või õele teatama (vt allpool lõik Rinnanäärmevähk). Asjakohased uuringud ja protseduurid, nt mammograafia, tuleb läbi viia tavakohaseid sõeluuringu nõudeid järgides ja vastavalt patsiendi kliinilistele vajadustele.

Jälgimist vajavad seisundid Patsient vajab hoolikat jälgimist, kui tal esineb, on kunagi esinenud ja/või on raseduse või varasema hormoonravi ajal ägenenud mõni järgnevalt nimetatud haigustest. Tuleb arvestada, et eelkõige need haigused võivad Kliogest-ravi ajal korduda või ägeneda:

• Leiomüoom (emaka silelihaskasvaja) või endometrioos
• Trombembooliliste haiguste riskifaktorite olemasolu (vt allpool)
• Östrogeensõltuvate kasvajate riskifaktorid, näiteks rinnavähi esinemine lähisugulastel
• Hüpertensioon
• Maksahaigused (nt maksaadenoom)
• Diabeet vaskulaarsete tüsistustega või ilma
• Sapikivitõbi
• Migreen või (tugev) peavalu
• Süsteemne erütematoosne luupus
• Endomeetriumi hüperplaasia anamneesis (vt allpool)
• Epilepsia
• Astma
• Otoskleroos.

Ravi kohest lõpetamist nõudvad seisundid

Ravi tuleb viivitamatult lõpetada vastunäidustuse ilmnemisel ja järgmiste seisundite puhul:

• Ikterus või maksafunktsiooni häired
• Märkimisväärne vererõhu tõus
• Migreenitaolise peavalu esmakordne teke
• Rasedus.

Endomeetriumi hüperplaasia ja kartsinoom

Intaktse emakaga naistel on endomeetriumi hüperplaasia ja kartsinoomi risk suurenenud juhul, kui pika aja jooksul manustatakse ainult östrogeene. Endomeetriumivähi tekkeriski suurenemine ainult östrogeeni kasutajate seas on vahemikus 2…12 korda suurem võrreldes mittekasutajatega, see sõltub ravi kestusest ja östrogeeni annusest (vt lõik 4.8). Ravi lõpetamise järgselt võib risk püsida vähemalt 10 aastat.

Emakaga naiste puhul vähendab ainult östrogeeni sisaldava HARiga seotud ülemäärast riski progestageeni tsükliline lisamine raviskeemi vähemalt 12 päeval ühe kuu/28 päevase tsükli jooksul või pideva kombineeritud östrogeen-progestageenravi kasutamine.

Esimestel ravikuudel võib esineda ebaregulaarset vereeritust ja määrimist. Kui vereeritus või määrimine jätkub pärast esimesi kuid kestnud ravi, tekib pärast mõnda aega kestnud ravi või jätkub pärast ravi katkestamist, tuleb kindlaks teha selle põhjus. Pahaloomulise protsessi välistamiseks võib vajalikuks osutuda endomeetriumi biopsia.

Rinnanäärmevähk

Üldised tõendid näitavad, et naistel, kes on saanud kombineeritud östrogeen-progestageen ravi või ainult östrogeeni sisaldavat HARi, on rinnanäärmevähi suurenenud risk sõltuvuses HARi kasutamise kestusest.

Randomiseeritud platseeboga kontrollitud uuringus Women’s Health Initiative (WHI) ja prospektiivsete epidemioloogiliste uuringute metaanalüüsis on järjepidevalt leitud, et hormoonasendusravina östrogeeni-progestageeni kombinatsiooni kasutavatel naistel on rinnanäärmevähi suurenenud tekkerisk, mis ilmneb ligikaudu kolme (1…4) aasta pärast (vt lõik 4.8).

Mahuka metaanalüüsi tulemused tõendasid, et pärast ravi lõpetamist väheneb lisarisk aja jooksul ja riski kadumise aeg oleneb eelnenud HAR kestusest. Kui HARi kasutati kauem kui 5 aastat, võib risk püsida 10 aastat või kauem. Hormoonasendusravi (eriti östrogeeni-progestageeni kombinatsioonid) suurendab mammogrammil kudede tihedust, mis võib takistada rinnanäärmevähi radioloogilist avastamist.

Munasarjavähk

Munasarjavähki esineb palju harvem kui rinnanäärmevähki. Ulatuslikust metaanalüüsist saadud epidemioloogilised andmed näitavad veidi suuremat riski naistel, kes kasutavad ainult östrogeeni või östrogeen-progestageeni kombinatsiooni sisaldavat hormoonasendusravimit; see risk suureneb pärast 5-aastast kasutamist ning väheneb aja jooksul pärast ravi lõpetamist. Mõned teised uuringud, sh WHI-uuring, viitavad sellele, et kombineeritud hormoonasendusravimite kasutamine võib olla seotud sarnase või veidi väiksema riskiga (vt lõik 4.8).

Venoosne trombemboolia

Hormoonasendusravi on seotud venoosse trombemboolia (VTE), sh süvaveenide tromboosi või kopsuarteri trombemboolia, riski 1,3…3 kordse suurenemisega. VTE tekib suurema tõenäosusega esimesel raviaastal (vt lõik 4.8).

VTE risk on suurenenud teadaolevate trombofiilsete seisunditega patsientidel ja HAR võib seda riski suurendada. Seetõttu on HAR sellistel patsientidel vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

VTE üldteada riskifaktorid on östrogeenide kasutamine, kõrgem iga, suur operatsioon, pikaajaline liikumatus, rasvumine (BMI > 30 kg/m2), rasedus/sünnitusjärgne periood, süsteemne erütematoosne luupus ja vähk. Varikoossete veenide võimaliku rolli kohta VTE tekkes ühene seisukoht puudub.

Nagu kõikidel postoperatiivsetel patsientidel, tuleb rakendada profülaktilisi meetmeid, et vältida operatsioonijärgset VTE-d. Kui plaanilise operatsiooni järel on ette näha pikaajalist liikumatust, on soovitav hormoonasendusravi 4...6 nädalat enne operatsiooni ajutiselt katkestada. Ravi tohib alustada, kui liikuvus on täielikult taastunud.

Naistele, kelle anamneesis ei ole VTE-d esinenud, kuid kelle esimese astme sugulasel on esinenud noores eas venoosne trombemboolia, võib pakkuda sõeluuringut pärast hoolikat nõustamist seoses piirangutega (ainult osa trombofiilsetest defektidest avastatakse uuringu käigus).

Kui trombofiilne defekt avastatakse perekondlikust venoossest trombembooliast eraldi või defekt on raskekujuline (nt antitrombiini, S-valgu või C-valgu puudulikkus või kombineeritud defektid), on HAR vastunäidustatud.

Pidevat antikoagulantravi saavatel naistel tuleb hoolikalt kaaluda HARi kasu-riski suhet.

Kui VTE tekib ravi käigus, tuleb ravimi kasutamine lõpetada. Patsiendid peavad olema teadlikud trombemboolia võimalikest sümptomitest (jala valulik turse, äkki tekkiv valu rinnus, hingeldus) ja nende tekkimisel kohe arsti poole pöörduma.

Südame isheemiatõbi

Randomiseeritud kontrollitud uuringud ei ole kinnitanud östrogeen-progestageeni või ainult östrogeeni sisaldava HARi kasutamise kaitsvat mõju müokardiinfarkti suhtes naistel, kellel esineb või ei esine südame isheemiatõbe.

Östrogeen-progestageen kombinatsiooni HARi kasutamisel on südame isheemiatõve suhteline risk veidi suurenenud. Kuna südame isheemiatõve absoluutse riski lähteväärtus sõltub selgelt east, on südame isheemiatõve juhtude arv tervetel menopausile lähenevatel naistel östrogeen-progestageen kombinatsiooni kasutamisel väga väike, kuid tõuseb vanuse suurenedes. Isheemiline insult

Östrogeen-progestageen kombinatsioon ja ainult östrogeeni sisaldav ravi on seotud isheemilise insuldi riski 1,5-kordse suurenemisega. Suhteline risk ei muutu sõltuvalt east ega menopausi kestusest. Kuna aga insuldi tekkerisk sõltub east, siis HARi kasutavate naiste üldine risk insuldi tekkeks vanuse tõustes suureneb (vt lõik 4.8).

Hüpotüroidism

Patsientidel, kes vajavad türoidhormooni asendusravi tuleb HARi kasutamisel regulaarselt kontrollida türoidhormooni funktsiooni, veendumaks, et nende türoidhormooni tasemed püsivad lubatud piirides.

Muud seisundid

Östrogeenid võivad põhjustada vedelikupeetust, mistõttu tuleb hoolikalt jälgida südame- või neerufunktsioonihäiretega patsiente.

Varasema hüpertriglütserideemiaga naisi tuleks östrogeeni sisaldava või kombineeritud hormoonasendusravi ajal pidevalt jälgida, kuna harvadel juhtudel on kirjeldatud sellises seisundis

patsientidele östrogeenide manustamisel olulist plasma triglütseriidide tõusu, mis põhjustas pankreatiidi teket.

Eksogeensed östrogeenid võivad esile kutsuda või süvendada päriliku ja omandatud angioödeemi sümptomeid.

Östrogeenid suurendavad türoksiini siduva globuliini (TBG, thyroid binding globulin) hulka, mis viib kilpnäärmehormoonide (mõõdetud valgule seotud joodina), T4 (mõõdetud kolonnkromatograafial või radioimmuunanalüüsil) või T3 (mõõdetud radioimmuunanalüüsil) sisalduse tõusule vereringes. T3 resiini haare on vähenenud, mis viitab TBG tõusule. Vaba T3 ja T4 kontsentratsioonid ei muutu. Seerumis võib suureneda ka teiste sidumisvalkude, näiteks kortikoide siduva globuliini (CBG, corticoid binding globulin) ja suguhormoone siduva globuliini (SHBG, sex-hormone-binding globulin) sisaldus. See põhjustab vastavalt kortikosteroidide ja suguhormoonide koguse suurenemist vereringes. Vabade või bioloogiliselt aktiivsete hormoonide kontsentratsioonid ei muutu. Tõusta võib teiste plasmavalkude (angiotensinogeeni/reniini substraat, alfa-1-antitrüpsiin ja tseruloplasmiin) sisaldus.

HAR ei paranda kognitiivset funktsiooni. On mõningaid tõendeid võimaliku dementsuse riski suurenemise kohta naistel, kes alustavad pidevat kombineeritud või ainult östrogeene sisaldava HARi kasutamist pärast 65. eluaastat.

ALAT aktiivsuse tõus

Kliinilistes uuringutes patsientidel, keda raviti C-hepatiidi viiruse (HCV) infektsiooni tõttu kombinatsioonraviga (ombitasviir/paritapreviir/ritonaviir koos dasabuviiriga või ilma), esines enam kui viiekordselt normi ülemist piiri ületavat ALAT aktiivsuse tõusu oluliselt sagedamini naistel, kes kasutasid etünüülöstradiooli sisaldavaid ravimeid, nagu kombineeritud hormonaalsed kontratseptiivid (KHK). Lisaks täheldati ALAT aktiivsuse tõusu ka glekapreviiri/pibrentasviiriga ravitud naistel, kes kasutasid etünüülöstradiooli sisaldavaid ravimeid, nagu KHK-d. Seevastu naistel, kes kasutasid ravimeid, mis sisaldasid etünüülöstradiooli asemel muud östrogeeni (nt östradiool), oli ALAT aktiivsuse tõusu esinemissagedus sarnane naistega, kes östrogeene ei kasutanud. Kuid kuna selliseid teisi östrogeene kasutanud naisi oli piiratud hulgal, on vajalik ettevaatus Kliogest’i manustamisel koos kombineeritud raviskeemiga, mis sisaldab ombitasviiri/paritapreviiri/ritonaviiri koos dasabuviiriga või ilma või glekapreviiri/pibrentasviiri. Vt lõik 4.5.

Kliogest tabletid sisaldavad laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatuse, täieliku laktaasipuudulikkuse või glükoosi-galaktoosi imendumishäiretega patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Östrogeenide ja progestageenide metabolismi võivad kiirendada ravimite ainevahetuses osalevate ensüümide (täpsemalt tsütokroom P450 ensüümide) aktiivsust indutseerivad ravimid, nt antikonvulsandid (fenobarbitaal, fenütoiin, karbamasepiin) ja infektsioonivastased ravimid (rifampitsiin, rifabutiin, nevirapiin, efavirens). Ritonaviiri, telapreviiri ja nelfinaviiri (ehkki tuntud kui tugevad inhibiitorid) samaaegsel kasutamisel steroidhormoonidega ilmnevad, vastupidi, indutseerivad omadused. Liht-naistepunaürti (Hypericum perforatum) sisaldavate taimsete preparaatide manustamine võib aktiveerida östrogeenide ja progestageenide metabolismi.

Kliiniliselt võib östrogeenide ja progestageenide aktiveerunud metabolism põhjustada toime vähenemist ja menstruatsioonitsükli muutusi.

Östrogeeni sisaldava HAR toime teistele ravimitele

On näidatud, et östrogeene sisaldavad hormonaalsed rasestumisvastased vahendid vähendavad lamotrigiiniga koosmanustamisel märkimisväärselt lamotrigiini plasmakontsentratsiooni selle glükuronisatsiooni esilekutsumise tõttu. See võib vähendada kontrolli krambihoogude tekke üle. Kuigi

võimalikke koostoimeid hormoonasendusravi ja lamotrigiini vahel ei ole uuritud, on sarnase koostoime esinemine oodatav, mis võib viia krambihoogude kontrolli vähenemiseni naistel, kes kasutavad neid ravimeid koos.

Farmakodünaamilised koostoimed

Kliinilistes uuringutes patsientidel, keda raviti HCV-infektsiooni tõttu kombinatsioonraviga (ombitasviir/paritapreviir/ritonaviir koos dasabuviiriga või ilma; glekapreviir/pibrentasviir), esines enam kui viiekordselt normi ülemist piiri ületavat ALAT aktiivsuse tõusu oluliselt sagedamini naistel, kes kasutasid etünüülöstradiooli sisaldavaid ravimeid, nagu kombineeritud hormonaalsed kontratseptiivid (KHK). Seevastu naistel, kes kasutasid ravimeid, mis sisaldasid etünüülöstradiooli asemel muud östrogeeni (nt östradiool), oli ALAT aktiivsuse tõusu esinemissagedus sarnane naistega, kes östrogeene ei kasutanud. Kuid kuna selliseid teisi östrogeene kasutanud naisi oli piiratud hulgal, on vajalik ettevaatus Kliogest’i manustamisel koos kombineeritud raviskeemiga, mis sisaldab ombitasviiri/paritapreviiri/ritonaviiri koos dasabuviiriga või ilma või glekapreviiri/pibrentasviiri (vt lõik 4.4).

Östrogeenid võivad mõjutada mõnede laboratoorsete analüüside tulemusi, nagu näiteks glükoosi tolerants- või türoidfunktsiooni testid.

Kliogest’i toimeainete sisaldust vereseerumis võivad tõsta ka maksa mikrosomaalsete ensüümide aktiivsust pärssivad ravimid (nt ketokonasool).

Tsüklosporiiniga koosmanustamine võib tsüklosporiini maksas toimuva metabolismi aeglustumise tõttu põhjustada tsüklosporiini, kreatiniini ja transaminaasi taseme tõusu veres.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Kliogest ei ole raseduse ajal näidustatud. Kui rasestumine toimub ravi ajal, tuleb Kliogest-ravi kohe lõpetada.

Piiratud arvu raseduste jälgimisel kogutud kliiniliste andmete põhjal on lootel täheldatud noretisterooni kõrvaltoimete teket. Suukaudseks kontratseptsiooniks ja hormoonasendusraviks kasutatavatest tavalistest annustest suuremate annuste puhul täheldati naissoost loodete maskulinisatsiooni. Enamiku epidemioloogiliste uuringute tulemused ei ole seni näidanud teratogeenset või fetotoksilist toimet, kui östrogeene või progestageene manustati teadmata raseduse ajal.

Imetamine

Kliogest ei ole imetamise ajal näidustatud.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Kliogest’il ei ole toimet autojuhtimise või masinate käsitsemise võimele.

4.8 Kõrvaltoimed

Kliiniline kogemus

Kõige sagedamini Kliogest-ravi ajal kirjeldatud kõrvaltoimed olid vereeritus tupest ja rindade valulikkus/tundlikkus, mida kirjeldati ligikaudu 10%...30% patsientidest. Vereeritus tupest tekkis tavaliselt esimestel ravikuudel. Rindade valulikkus möödus tavaliselt pärast mõnekuulist ravi. Järgnevas tabelis on toodud üldhinnangu järgi võimalikult ravimiga seotud kõrvaltoimed, mida on täheldatud

randomiseeritud kliiniliste uuringute käigus Kliogest’i või sarnast HAR-preparaati saanud patsientidel kõrgema esinemissagedusega kui platseebo manustajatel:

Organsüsteemi Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv klass ≥1/10 ≥ 1/100; <1/10 ≥1/1000; <1/100 ≥1/10 000; <1/1000 Infektsioonid ja Genitaalne kandidiaas infestatsioonid või vaginiit, vt ka Immuunsüsteemi Ülitundlikkus, vt häired ka “Naha ja Ainevahetus- ja Vedelikupeetus, vt ka toitumishäired “Üldised häired ja Psühhiaatrilised Depressioon või Närvilisus häired depressiooni Närvisüsteemi Peavalu, migreen või häired migreeni ägenemine Vaskulaarsed Pindmine Kopsuemboolia, häired tromboflebiit süvaveenide Seedetrakti Iiveldus Kõhupuhitus või häired Kõhuvalu, -gaasid Naha ja Alopeetsia, nahaaluskoe hirsutism või kahjustused akne Lihaste, luustiku Seljavalu ja sidekoe Jalakrambid kahjustused Reproduktiivse Rindade Rindade turse või süsteemi ja tundlikkus või suurenemine rinnanäärme valulikkus Müoomisõlmede häired suurenemine või Üldised häired ja Perifeersed tursed Ravimi manustamiskoha ebaefektiivsus reaktsioonid Uuringud Kehakaalu tõus

Turuletulekujärgne kogemus

Lisaks ülalpool toodud ravimi kõrvaltoimetele, on järgnevalt toodud spontaanselt teatatud kõrvaltoimed, mis on üldhinnangu põhjal võimalikult seotud Kliogest’i raviga. Spontaanselt teavitati kõrvaltoimetest väga harva (< 1/10 000, teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)). Kõigist turuletulekujärgsel perioodil esinevatest ravimi kõrvaltoimetest, eriti tavalistest ja hästituntud kõrvaltoimetest, ei teatata alati. Toodud esinemissagedusi tuleb vastavalt sellele tõlgendada.

• Hea- ja pahaloomulised kasvajad (sh tsüstid ja polüübid): endomeetriumivähk.
• Immuunsüsteemi häired: üldised ülitundlikkusreaktsioonid (nt anafülaktiline reaktsioon/šokk).
• Psühhiaatrilised häired: unetus, ärevus, libiido langus, libiido tõus.
• Närvisüsteemi häired: pearinglus, ajuinsult.
• Silma kahjustused: nägemishäired.
• Südame häired: müokardiinfarkt.
• Vaskulaarsed häired: hüpertensiooni süvenemine.
• Seedetrakti häired: düspepsia, oksendamine.
• Maksa ja sapiteede häired: sapipõiehaigus, sapikivitõbi, sapikivitõve ägenemine, sapikivide taasteke.
• Naha ja nahaaluskoe kahjustused: seborröa, nahalööve, angioneurootiline ödeem.
• Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired: endomeetriumi hüperplaasia, vulvovaginaalne pruritus.
• Uuringud: kehakaalu langus, vererõhu tõus.

Östrogeeni/progestageeni raviga seoses on kirjeldatud muid kõrvaltoimeid:

• Naha ja nahaaluskoe kahjustused: kloasm, multiformne erüteem, nodoosne erüteem, vaskulaarne purpur.
• Arvatav dementsus üle 65-aastastel (vt lõik 4.4).
• Kuivsilmsus.
• Muutused pisarakile koostises.

Rinnanäärmevähi risk

Enam kui 5 aastat östrogeen-progestageen kombineeritud ravi saanud naistel on täheldatud rinnanäärmevähi riski kuni 2-kordset suurenemist.

Ainult östrogeenravi kasutajatel on risk madalam, kui östrogeen-progestageen kombinatsiooni kasutajatel.

Riski tase sõltub kasutamise kestusest (vt lõik 4.4).

Suurima randomiseeritud platseebokontrollitud uuringu (WHI Study) ja mahukaima prospektiivsete epidemioloogiliste uuringute metaanalüüsi tulemustel põhinevad absoluutse riski hinnangud on esitatud allpool. Prospektiivsete epidemioloogiliste uuringute mahukaim metaanalüüs

Hinnanguline rinnanäärmevähi lisarisk pärast 5-aastast ravi naistel kehamassiindeksiga 27 (kg/m²) Vanus HARi Esinemissagedus 1000 Riskisuhe Lisajuhud 1000 HAR kasutaja alguses HAR mittekasutaja kohta kohta pärast 5 aastat

(aastates) 5 aasta jooksul (50…54 a)*

50 13,3 1,2 2,7

50 13,3 1,6 8,0

* Tavapärane esinemissagedus 2015. aastal Inglismaal naistel kehamassiindeksiga 27 (kg/m²) Märkus: Kuna rinnanäärmevähi esinemissagedus erineb EL riikides, muutub rinnanäärmevähi lisajuhtude arv samuti proportsionaalselt.

Hinnanguline rinnanäärmevähi lisarisk pärast 10-aastast ravi naistel kehamassiindeksiga 27 (kg/m²) Vanus HARi Esinemissagedus 1000 Riskisuhe Lisajuhud 1000 HAR kasutaja

alguses HAR mittekasutaja kohta kohta pärast 10 aastat (aastates) 10 aasta jooksul (50…59 a)*

50 26,6 1,3 7,1

50 26,6 1,8 20,8

* Tavapärane esinemissagedus 2015. aastal Inglismaal naistel kehamassiindeksiga 27 (kg/m²) Märkus: Kuna rinnanäärmevähi esinemissagedus erineb EL riikides, muutub rinnanäärmevähi lisajuhtude arv samuti proportsionaalselt. US WHI uuringud – rinnanäärmevähi lisarisk pärast 5 aastast kasutamist Vanusevahemik Esinemissagedus 1000 Riskisuhe ja Lisajuhud 1000 HAR

(aastad) naise kohta platseebo 95% CI kasutaja kohta 5 aasta rühmas 5 aasta jooksul jooksul (95% CI)

50...79 21 0,8 (0,7...1,0) -4 (-6...0)*

50...79 17 1,2 (1,0...1,5) 4 (0...9)

* WHI uuringus emakata naised, kellel rinnanäärmevähi risk ei suurenenud. ** Ravi esimese 5 aasta jooksul riski suurenemist ei esinenud, kui analüüsiti naisi, kes varem ei olnud HAR kasutanud. Pärast 5 aastat oli risk suurem kui mittekasutajatel. Endomeetriumivähi risk

Endomeetriumivähi risk on ligikaudu 5-l HARi mittekasutaval emakaga naisel 1000-st.

Emakaga naistel ei ole soovitav kasutada ainult östrogeeni sisaldavat HARi, kuna see suurendab endomeetriumivähi riski (vt lõik 4.4).

Sõltuvalt ainult östrogeeni sisaldava ravi kestusest ja östrogeeni annusest, varieerub epidemioloogilistes uuringutes endomeetriumivähi riski suurenemine vahemikus 5 kuni 55 lisajuhtu iga 1000 naise kohta vanuses 50…65. Progestageeni lisamine ainult östrogeeni sisaldavale ravile vähemalt 12 päeval tsükli jooksul võib ennetada riski suurenemist. Million Women Study uuringus ei esinenud kombineeritud HARi (järjestikuline või pidev) kasutamisel 5 aasta jooksul endomeetriumivähi riski suurenemist (RR 1,0 (0,8...1,2)).

Munasarjavähi risk

Ainult östrogeeni või östrogeen-progestageeni kombinatsiooni sisaldavat hormoonasendusravi on seostatud munasarjavähi diagnoosimise riski vähese suurenemisega (vt lõik 4.4).

Metaanalüüs, mis hõlmas 52 epidemioloogilist uuringut, näitas munasarjavähi suuremat riski käesoleval ajal hormoonasendusravi saavatel naistel võrreldes naistega, kes ei ole kunagi hormoonasendusravi saanud (RR 1,43; 95% usaldusvahemik 1,31–1,56). 50…54-aastastel naistel, kes on saanud hormoonasendusravi 5 aastat, tähendab see umbes üht munasarjavähi lisajuhtu 2000 kasutaja kohta. 50…54-aastastel naistel, kes ei saa hormoonasendusravi, diagnoositakse 5-aastase perioodi vältel munasarjavähk umbes kahel naisel 2000-st.

Venoosse trombemboolia risk

HARi seostatakse venoosse trombemboolia (VTE) 1,3...3-kordse suhtelise riski suurenemisega, sh süvaveenide tromboos või kopsuemboolia. Selliste juhtude esinemissagedus on tõenäolisem HARi kasutamise esimesel aastal (vt lõik 4.4). WHI uuringu tulemused on esitatud allpool:

WHI uuringud – VTE lisarisk pärast 5 aastast kasutamist Vanusevahemik Esinemissagedus 1000 Riskisuhe ja Lisajuhud 1000 HAR (aastad) naise kohta platseebo 95% CI kasutaja kohta 5 aasta rühmas 5 aasta jooksul jooksul (95% CI)

50...59 7 1,2 (0,6...2,4) 1 (-3...10)

50...59 4 2,3 (1,2...4,3) 5 (1...13)

*Uuring emakata naistel

Südame isheemiatõve risk

Südame isheemiatõve risk on vähesel määral suurenenud kombineeritud östrogeen-progestageen HARi kasutajatel vanuses üle 60 eluaasta (vt lõik 4.4).

Isheemilise insuldi risk

Ainult östrogeeni sisaldava ja östrogeen-progestageenravi kasutamist on seostatud isheemilise insuldi suhtelise riski 1,5-kordse suurenemisega. HARi kasutamise ajal hemorraagilise insuldi risk ei ole suurenenud. Suhteline risk ei sõltu vanusest ega kasutamise ajast, kuid riski lähteväärtus on selgelt vanusest sõltuv. HARi kasutavatel naistel suureneb üldine insuldi risk vanuse suurenedes (vt lõik 4.4).

WHI kombineeritud uuringud – isheemilise insuldi* lisarisk 5 aastase kasutamise jooksul Vanusevahemik Esinemissagedus 1000 Riskisuhe ja Lisajuhud 1000 HAR (aastad) naise kohta platseebo 95% CI kasutaja kohta 5 aasta rühmas 5 aasta jooksul jooksul (95% CI)

50...59 8 1,3 (1,1...1,6) 3 (1...5)

* Isheemilist ja hemorraagilist insulti ei eristatud

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Suukaudsete östrogeenide üleannustamise sümptomiteks on rindade tundlikkus, iiveldus, oksendamine ja/või metrorraagia. Progestageeni üleannustamine võib põhjustada depressiivset meeleolu, kurnatust, aknet ja hirsutismi. Ravi on sümptomaatiline.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Gestageenide ja östrogeenide fikseeritud kombinatsioonid. ATC kood: G03FA01.

Östradiool: toimeaine 17β-östradiool on keemiliselt ja bioloogiliselt identne inimese endogeense östradiooliga. Östradiool kompenseerib östrogeenide sekretsiooni menopausijärgset vähenemist ja leevendab sellest tingitud sümptomeid.

Östrogeen hoiab ära menopausi- või ovariektoomiajärgse luumassi vähenemise.

Noretisteroonatsetaat: sünteetiline progestageen, mille toime on sarnane progesteroonile (looduslik naissuguhormoon). Kuna östrogeenid soodustavad emakalimaskesta kasvu, suureneb ainult östrogeenide kasutamisel risk endomeetriumi hüperplaasia ja -vähi tekkeks. Progestageeni lisamine raviskeemi vähendab östrogeenist tingitud riski endomeetriumi hüperplaasia tekkeks naistel, kellel ei ole emakat eemaldatud.

Menopausi sümptomite taandumine saavutatakse esimestel ravinädalatel.

Kliogest on hormoonasendusraviks mõeldud kombineeritud preparaat, mille kasutamise eesmärgiks on hoida ära sekventsiaalse ehk tsüklilise HAR-ga seostatud regulaarse menstruatsioonitaolise verejooksu teket. Amenorröad (puudub vereeritus ja määrimine) täheldati 10…12-kuulise ravi vältel 94% naistest. Esimese kolme ravikuu ajal esines vereeritus ja/või määrimine 30% naistest ja 10…12-kuulise ravi ajal 6% naistest.

Menopausijärgset östrogeenipuudust seostatakse luukoe ainevahetuse kiirenemisega ja luumassi vähenemisega. Östrogeenide toime luu mineraalsele tihedusele on annusest sõltuv. Kaitsetoime kestab senikaua, kuni ravi jätkub. Pärast hormoonasendusravi lõpetamist kulgeb luumassi vähenemine samas tempos kui ravi mittesaanud naistel. WHI-uuringu ja uuringute metaanalüüside andmetel väheneb naistel, kes kasutavad HARi, östrogeene üksi või kombinatsioonis progestageeniga (manustatuna valdavalt tervetele naistele), reieluukaela piirkonna, lülisamba ja teiste osteoporootiliste luumurdude risk. HAR võib luumurde ära hoida ka madala luutihedusega ja/või kindlakstehtud osteoporoosiga naistel, kuid selle kohta on tõendusmaterjal piiratud.

Kliogest’i mõju luu mineraalsele tihedusele hinnati kaheaastases randomiseeritud topeltpimedas platseeboga kontrollitud uuringus, kus osalesid menopausijärgses eas naised (n=327, kellest 48 manustas Kliogest’i). Kõik naised said lisaks 1000 mg kaltsiumi ööpäevas. Kliogest hoidis olulisel määral ära luumassi kao lülisamba nimmepiirkonnas, puusaluus, kodarluu distaalses osas ja kogu luustikus, võrreldes platseebo manustajatega, kes said lisaks samuti kaltsiumi. Varajases menopausijärgses eas (1…5 aastat pärast menopausi) naistel oli luu mineraalse tiheduse protsentuaalne muutus algväärtusega võrreldes lülisamba nimmeosas, reieluukaela piirkonnas ja reieluu trohhanteri piirkonnas vastavalt 5,4±0,7%, 2,9±0,8% ja 5,0±0,9%. Nende naiste osakaal, kelle luu mineraalne tihedus püsis Kliogest’i manustamise ajal sama või tõusis, oli kaheaastase ravi järel 91%.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Suu kaudu manustatav mikroniseeritud 17β-östradiool imendub seedetraktist kiiresti. Ta läbib ulatusliku esmase metabolismi maksas ja teistes siseorganites. Maksimaalne kontsentratsioon plasmas (ligikaudu 44 pg/ml (161 pmol/l); vahemikus 30...53 pg/ml (110…194 pmol/l)) saabub 6 tunni jooksul pärast Kliogest’i manustamist. 17β-östradiooli poolväärtusaeg on ligikaudu 18 tundi. Vereringes on ta seotud SHBG-ga (37%) ja albumiiniga (61%), vaba fraktsiooni suurus on ainult 1...2%. 17β-östradiooli metabolism toimub põhiliselt maksas ja soolestikus, kuid ka sihtorganites, mille käigus tekivad väheaktiivsed või inaktiivsed metaboliidid, sealhulgas östroon, katehhoolöstrogeenid, mitmed östrogeensulfaadid ja glükuroniidid. Östrogeenid erituvad sapiga, hüdrolüüsitakse ja reabsorbeeritakse (enterohepaatiline ringe), ning erituvad peamiselt uriiniga bioloogiliselt inaktiivsel kujul.

Noretisteroonatsetaat imendub suu kaudu manustatuna kiiresti ja transformeerub noretisterooniks (NET). Esmane metabolism toimub maksas ja teistes siseorganites. 1 mg annuse manustamise järel saabub maksimaalne kontsentratsioon plasmas (ligikaudu 9 ng/ml (30 nmol/l); vahemikus 6...11 ng/ml (20...37 nmol/l)) ühe tunni jooksul. Noretisterooni poolväärtusaeg on ligikaudu 10 tundi. Noretisteroon seondub SHBG-ga (36%) ja albumiiniga (61%). Tähtsaimad metaboliidid on 5-dihüdronoretisterooni ja tetrahüdronoretisterooni isomeerid, mis erituvad peamiselt uriiniga sulfaat- või glükuroniidkonjugaatidena.

Noretisteroonatsetaat ei mõjuta östradiooli farmakokineetikat.

Eakatel patsientidel ei ole farmakokineetilisi omadusi uuritud.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Östradiooli ja noretisteroonatsetaadi toksilisuse profiil on hästi teada. Puuduvad prekliinilised andmed, mis oleksid ravimi määrajale vajalikud lisaks ravimi omaduste kokkuvõtte teistes alalõikudes toodud andmetele.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti tuum: Laktoosmonohüdraat, maisitärklis, hüdroksüpropüültselluloos, talk, magneesiumstearaat.

Polümeerikate: Hüpromelloos, triatsetiin ja talk.

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

4 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Mitte hoida külmkapis. Hoida sisepakend välispakendis, valguse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

1 x 28 tabletti või 3 x 28 tabletti kalenderkettaga pakendis.

28 tabletti sisaldaval kalenderkettaga pakendil on kolm osa:

• värvilisest läbipaistmatust polüpropüleenist alus;

• läbipaistvast polüstüreenist ümmargune kate;
• värvilisest läbipaistmatust polüstüreenist südamikskaala.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Novo Nordisk A/S DK-2880 Bagsværd Taani

8. MÜÜGILOA NUMBER

204998

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 19.06.1998 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 10.06.2011

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

September 2024