Näidustus: Skisofreenia. Bipolaarne häire - bipolaarse häirega seotud mõõdukas kuni raske mania episood; - bipolaarse häirega seotud depressiooni episood; - mania või depressiooni episoodide retsidiivide vältimine bipolaarse häirega patsientidel, kes on eelnevalt allunud kvetiapiinravile.

õhukese polümeerikattega tablett (25mg)

Pakendi infoleht: teave kasutajale

Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
• Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Ketipinor ja milleks seda kasutatakse

Ketipinor sisaldab toimeainet kvetiapiini. See kuulub antipsühhootikumideks nimetatavate ravimite gruppi. Ketipinori võib kasutada erinevate vaimse tervise häirete raviks, nagu

• Bipolaarne depressioon: kui te tunnete ennast kurvana. Võite tunda depressiooni, süütunnet, energiapuudust, söögiisu kaotust või unehäireid.
• Mania: kui te tunnete ülemäärast erutust, ülevust, ärevust, entusiasmi või olete hüperaktiivne või teie otsustusvõime on vähenenud, te võite olla agressiivne või segaduses.
• Skisofreenia: kui te kuulete või tunnete asju, mida tegelikult ei ole, usute asju, mis ei vasta tõele või olete ebatavaliselt kahtlustav, murelik, segaduses, tunnete süütunnet, olete pinges või masendunud.

Isegi teie enesetunde paranedes võib arst jätkata ravi Ketipinoriga.

2. Mida on vaja teada enne Ketipinori võtmist

Ketipinori ei tohi võtta

• kui olete kvetiapiini või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline.
• kui te võtate mõnda järgnevatest ravimitest: teatud HIV-ravimid, asooli tüüpi ravimid (seenevastased ravimid), erütromütsiin või klaritromütsiin (infektsioonivastased ravimid), nefasodoon (antidepressant).

Kui te ei ole kindel, rääkige enne Ketipinori võtmist oma arsti või apteekriga.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne Ketipinori võtmist pidage nõu oma arsti või apteekriga:

• kui teil on depressioon või muud seisundid, mida ravitakse antidepressantidega. Nende ravimite kasutamisel koos Ketipinoriga võib tekkida serotoniinisündroom, mis on potentsiaalselt eluohtlik seisund (vt „Muud ravimid ja Ketipinor“);
• kui teil või mõnel teie lähisugulasel on või on olnud probleeme südamega, nt südame rütmihäired, südamelihase kahjustus või põletik südames või kui te kasutate ravimeid, mis võivad mõjutada teie südamerütmi;
• kui teil on madal vererõhk;
• kui teil on olnud ajurabandus, eriti kui olete kõrges vanuses;
• kui teil on maksaprobleeme;
• kui teil on kunagi esinenud tõmblusi (krambihood);
• kui teil on diabeet või risk haigestuda diabeeti. Sellisel juhul võib arst Ketipinori võtmise ajal kontrollida teie veresuhkru näitajaid;
• kui teil on olnud vähene valgete vererakkude arv (see võis, kuid ei pruukinud olla põhjustatud ravimitest);
• kui te olete kõrges vanuses ja teil on Parkinsoni tõbi/parkinsonism;
• kui te olete kõrges vanuses ja teil on diagnoositud dementsus (ajutalitluse halvenemine). Sellisel juhul, ei tohi Ketipinori kasutada, kuna sarnased ravimid nagu Ketipinor võivad eakatel dementsusega inimestel suurendada ajurabanduse tekkeohtu ning üksikjuhtudel surmaohtu;
• kui teil või kellelgi teie pereliikmetest on diagnoositud trombe (verehüübed), kuna seda tüüpi ravimeid on seostatud trombide tekkimisega;
• kui teil on või on olnud lühiajalist hingamispeetust tavapärase ööune ajal (nn uneapnoe) ja te kasutate ravimeid, mis aeglustavad normaalset ajuaktiivsust (depressandid);
• kui teil on või on olnud seisund, mille korral te ei saa kusepõit täielikult tühjendada (kusepeetus), teil on eesnäärme suurenemine, soolesulgus või silma siserõhu tõus. Mõnikord võivad neid seisundeid põhjustada ravimid (nn antikolinergikud), mis mõjutavad närvirakkude talitlust teatud haigusseisundite korral;
• kui teil on olnud probleeme alkoholi või ravimite kuritarvitamisega.

Teatage viivitamatult oma arstile, kui teil tekib pärast Ketipinori võtmist midagi järgnevast:

• samaaegselt palavik, tugev lihasjäikus, higistamine või teadvuse hägunemine (häire, mida nimetatakse „maliigne neuroleptiline sündroom“). Vaja võib minna kohest arstiabi;
• kontrollile mittealluvad liigutused, peamiselt näos või keeles;
• pearinglus või tugev unisus. See võib suurendada õnnetuste ohtu (kukkumist) eakatel patsientidel;
• tõmblused (krambihood);
• pikaajaline ja valulik erektsioon (priapism);
• kiire ja ebaregulaarne südametöö isegi rahuolekus, südamepekslemine, hingamisprobleemid, valu rindkeres või seletamatu väsimus. Arst peab teie südant kontrollima ja vajaduse korral teid viivitamata kardioloogi juurde suunama.

Need tervisehäired võivad olla tingitud seda tüüpi ravimist.

Teatage oma arstile nii kiiresti kui võimalik, kui teil on tekkinud:

• palavik, gripilaadsed sümptomid, kurguvalu või mõni muu infektsioon, sest selle põhjuseks võib olla valgete vereliblede väga väike hulk. Võimalik, et seetõttu tuleb ravi Ketipinoriga lõpetada ja/või alustada seisundi ravi;
• kõhukinnisus koos püsiva kõhuvaluga või kõhukinnisus, mis ei leevendu raviga, sest see võib viia tõsisema soolte ummistuse kujunemiseni;
• suitsiidimõtted (enesetapumõtted) ja depressiooni halvenemine. Kui teil on depressioon, võivad teil aeg-ajalt tekkida mõtted enesevigastamisest või enesetapust.

Selliseid mõtteid võib rohkem olla ravi alguses, kuna sellise ravi puhul kulub alati tükk aega enne, kui see toimima hakkab, tavaliselt kaks nädalat, aga ka rohkem. Need mõtted võivad tugevneda ka juhul kui te järsku lõpetate oma ravimi võtmise. Need mõtted tekivad tõenäolisemalt siis, kui te olete noor täiskasvanu. Kliinilistest uuringutest pärit teave on näidanud, et alla 25-aastastel noortel depressiooniga täiskasvanutel on tõusnud risk suitsiidimõteteks ja/või enesetapule suunatud käitumiseks.

Ükskõik millal teil tekivad mõtted enese vigastamisest või tapmisest, rääkige kohe oma arstiga või minge kohe haiglasse. Te võite abi saada sellest, kui räägite oma sõbrale või pereliikmele teid tabanud depressioonist ning palute temal pakendi infoleht läbi lugeda. Te võite neil paluda endale öelda, kui nende meelest teie depressioon süveneb või kui nad on mures mingite muutuste pärast teie käitumises.

Rasked naha kõrvaltoimed Selle ravimi kasutamisel on väga harva teatatud rasketest naha kõrvaltoimetest, mis võivad olla eluohtlikud või lõppeda surmaga. Nendeks võivad olla:

• Stevensi-Johnsoni sündroom (SJS), laiaulatuslik nahalööve villide ja naha koorumisega, eeskätt suu, nina, silmade ja suguelundite piirkonnas;
• toksiline epidermaalne nekrolüüs (TEN), palju raskem vorm, mis põhjustab laialdast naha irdumist;
• eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega ravimireaktsioon (DRESS), mille korral esinevad gripilaadsed sümptomid koos lööbe, palaviku ja suurenenud lümfisõlmedega ning kõrvalekalletega vereanalüüsi tulemustes (sh vere valgeliblede arvu suurenemine (eosinofiilia) ja maksaensüümide aktiivsuse suurenemine);
• äge generaliseerunud eksantematoosne pustuloos (AGEP), väikesed mädavillid;
• multiformne erüteem (EM), nahalööve koos punaste sügelevate ebaregulaarsete laikudega.

Lõpetage Ketipinori kasutamine ja pöörduge otsekohe oma arsti poole või otsige arstiabi, kui teil tekivad need sümptomid.

Kehakaalu suurenemine Ketipinori võtvatel patsientidel võib kehakaal tõusta. Te peaksite koos arstiga oma kehakaalu regulaarselt kontrollima.

Lapsed ja noorukid Ketipinor ei ole ette nähtud kasutamiseks lastel ja alla 18-aastastel noorukitel.

Muud ravimid ja Ketipinor Teatage oma arstile või apteekrile, kui te võtate, olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes muid ravimeid. Ärge võtke Ketipinori, kui te võtate juba mõnda järgmistest ravimitest:

• teatud HIV-ravimid,
• asooli tüüpi ravimid (seenhaiguste ravimid),
• erütromütsiin või klaritromütsiin (infektsioonivastased ravimid),
• nefasodoon (antidepressant).

Teavitage oma arsti, kui te kasutate mõnda järgnevatest ravimitest:

• antidepressandid. Neil ravimitel võib olla koostoimeid Ketipinoriga ja teil võivad tekkida näiteks järgmised sümptomid: lihaste, sealhulgas silmalihaste tahtmatud rütmilised kokkutõmbed, erutus, hallutsinatsioonid, kooma, liigne higistamine, värinad, ülemäärased refleksid, suurenenud lihaspinge, kehatemperatuur üle 38 °C (serotoniinisündroom). Nende sümptomite tekkimisel võtke ühendust oma arstiga,
• epilepsiavastased ravimid (nt fenütoiin või karbamasepiin),

• kõrge vererõhu ravimid,
• barbituraadid (unetuse raviks),
• tioridasiin või liitium (teine antipsühhootiline ravim),
• ravimid, mis mõjutavad südame rütmi, nt ravimid, mis võivad põhjustada elektrolüütide tasakaaluhäireid (kaaliumi või magneesiumi madal tase), nagu diureetikumid („veetabletid“) või teatud antibiootikumid (infektsioonivastased ravimid),
• ravimid, mis võivad põhjustada kõhukinnisust,
• ravimid (nn antikolinergikud), mis mõjutavad närvirakkude talitlust teatud haigusseisundite korral.

Enne kui te lõpetate mõne oma ravimi võtmise, pidage nõu oma arstiga.

Ketipinor koos toidu, joogi ja alkoholiga

• Ketipinori võib võtta koos toiduga või ilma.
• Ketipinori kasutamise ajal peate vältima alkoholi tarbimist, kuna koos alkoholiga kasutamine võib teid uniseks muuta.
• Ärge võtke Ketipinori koos greibimahlaga, kuna see võib mõjutada ravimi toimet.

Rasedus ja imetamine Kui te olete rase, imetate või arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arsti või apteekriga.

Raseduse ajal ei tohi te Ketipinori võtta ilma eelnevalt oma arstiga nõu pidamata. Kui te toidate last rinnaga, ei tohi te Ketipinori võtta.

Vastsündinutel, kelle emad on kasutanud Ketipinori raseduse viimasel trimestril (viimasel kolmel raseduskuul), võib esineda järgmisi sümptomeid, mida võib pidada ärajätunähtudeks: värisemine, lihasjäikus ja/või -nõrkus, unisus, erutus, hingamisprobleemid ja söömisraskused. Kui teie lapsel tekib mõni neist sümptomitest, peate te võib-olla pöörduma arsti poole.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Teie tabletid võivad teid uniseks muuta. Ärge juhtige autot ega kasutage masinaid või mehhanisme enne, kui teate, kuidas ravim teid mõjutab.

Mõju skriininganalüüsidele, mille abil kontrollitakse uriinis ainete esinemist Kui teil on vaja teha uriinianalüüs ainete sisalduse kontrollimiseks, võib Ketipinori võtmise tõttu juhtuda, et teatud meetodite kasutamisel saadakse metadooni või teatud depressiooniravimite (tritsüklilised antidepressandid) määramisel valepositiivsed tulemused, vaatamata sellele, et te ei ole võtnud metadooni ega tritsüklilisi antidepressante. Sel juhul tehakse täpsema meetodi abil korduv analüüs. Teised abiained Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

3. Kuidas Ketipinori võtta

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst või apteeker on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Täpse algannuse otsustab teie arst. Ravimi ööpäevane säilitusannus sõltub teie haigusest ning vajadusest, olles tavaliselt 150 mg ja 800 mg vahel.

• Tabletti tuleb võtta üks kord ööpäevas enne magamaminekut või kaks korda ööpäevas,

sõltuvalt haiguse raskusastmest.

• Neelake tabletid alla tervelt koos veega.
• Tablette võib võtta koos toiduga või ilma.
• Ärge jooge greipfruudimahla, kui te võtate Ketipinori. See võib mõjutada ravimi toimet.
• Ravimi manustamist ei tohi ise lõpetada ka siis, kui tunnete end hästi. Ravi lõpetamise üle otsustab teie arst.

Maksaprobleemid Kui teil on probleeme maksaga, võib arst muuta teie annust.

Eakad patsiendid Kui olete eakas, võib arst muuta teie annust.

Kasutamine lastel ja noorukitel Ketipinori ei tohi kasutada lastel ja alla 18-aastastel noorukitel.

Kui te võtate Ketipinori rohkem, kui ette nähtud Kui te olete sisse võtnud rohkem tablette, kui arst määras, võite te muutuda uniseks, tunda pearinglust ja südame rütmihäireid. Võtke viivitamatult ühendust oma arstiga või pöörduge lähima haigla erakorralise meditsiini osakonda. Võtke Ketipinori tabletid endaga kaasa.

Kui te unustate Ketipinori võtta Kui te olete ühe manustamiskorra unustanud, võtke ravim niipea, kui see teile meenub. Kui on peaaegu käes aeg võtta järgmine annus, oodake see ära. Ärge võtke kahekordset annust, kui annus jäi eelmisel korral võtmata.

Kui te lõpetate Ketipinori võtmise Kui te lõpetate järsku Ketipinori võtmise, võivad teil tekkida unehäired (insomnia), iiveldus või peavalu, kõhulahtisus, oksendamine, pearinglus või ärrituvus. Arst võib soovitada teil ravi lõpetamisel annust vähendada järk-järgult.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki. Väga sage (võivad mõjutada enam kui 1 inimest 10-st):

• pearinglus (võib põhjustada kukkumist), peavalu, suukuivus;
• unisus (võib Ketipinori manustamist jätkates mööduda) (võib põhjustada kukkumist);
• ärajätusümptomid (ilmnevad Ketipinor-ravi katkestamise järgselt), sh võimetus magada (insomnia), iiveldus, peavalu, kõhulahtisus, oksendamine, pearinglus ja ärrituvus. Soovitatav on järkjärguline ravi lõpetamine 1...2 nädala vältel;
• kehakaalu tõus;
• ebaloomulikud lihasliigutused. Siia kuuluvad raskus lihasliigutuse alustamisel, värisemine, rahutus või valutu lihasjäikus;
• muutused teatud rasvade (triglütseriidid ja üldkolesterool) kontsentratsioonides veres.

Sage (võivad mõjutada kuni 1 inimest 10-st):

• südame löögisageduse tõus;
• südame tagumise tunne, hüppab või jätab lööke vahele;
• kõhukinnisus, maoärritus (seedehäire);

• nõrkustunne;
• käte või jalgade turse;
• vererõhu langus püsti tõusmisel. See võib tekitada pearinglust või minestamist (võib põhjustada kukkumist);
• veresuhkru sisalduse tõus;
• hägune nägemine;
• ebaharilikud unenäod ja õudusunenäod;
• näljatunne;
• ärritunud olek;
• kõne- ja keelelised häired;
• enesetapumõtted ja depressiooni süvenemine;
• hingeldus;
• oksendamine (enamasti eakatel);
• palavik;
• kilpnäärmehormooni sisalduse muutused veres;
• teatud tüüpi vererakkude hulga vähenemine;
• maksaensüümide aktiivsuse tõus veres;
• hormoon prolaktiini sisalduse suurenemine veres. Hormoon prolaktiini sisalduse suurenemine võib harvadel juhtudel põhjustada järgmist: meestel ja naistel rinnanäärmete turset ja ootamatut rinnapiima teket, naistel menstruatsioonide ärajäämist või ebaregulaarset menstruaaltsüklit.

Aeg-ajalt (võivad mõjutada kuni 1 inimest 100-st):

• tõmblused või krambihood;
• allergilised reaktsioonid, sh kühmud, nahaturse ja suuümbruse turse;
• ebamugavustunne jalgades (nn rahutute jalgade sündroom);
• neelamisraskus;
• tahtmatud liigutused, peamiselt näos või keelel;
• seksuaalne düsfunktsioon;
• suhkurtõbi;
• muutused südame elektrilises aktiivsuses, mis on nähtavad EKG-s (QT-intervalli pikenemine);
• normaalsest aeglasem südame löögisagedus, mis võib esineda ravi alustamisel ning millega võib kaasneda madal vererõhk ja minestamine;
• raskendatud urineerimine;
• minestamine (võib põhjustada kukkumisi);
• ninakinnisus;
• punaste vereliblede hulga vähenemine;
• naatriumisisalduse vähenemine veres;
• olemasoleva diabeedi ägenemine;
• segaduses olek.

Harv (võivad mõjutada kuni 1 inimest 1000-st):

• samaaegselt esinevad palavik, higistamine, lihasjäikus, äärmine unisus või minestamine (häire, mida nimetatakse „maliigne neuroleptiline sündroom“);
• naha ja silmade kollasus (kollatõbi);
• maksapõletik (hepatiit);
• kauakestev ja valulik erektsioon (priapism);
• rinnanäärmete turse ja ootamatu rinnapiima teke (galaktorröa);
• menstruatsioonitsükli häired;
• verehüübed (trombid) veenides, eriti jalaveenides (sümptomiteks on jalgade turse, valu ja punetus), mis võivad liikuda mööda veresooni kopsudesse, põhjustades valu rindkeres ja hingamisraskust. Selliste sümptomite ilmnemisel pöörduge kohe arsti poole;

• unes kõndimine, rääkimine, söömine või teised tegevused;
• kehatemperatuuri langemine (hüpotermia);
• kõhunäärmepõletik;
• seisund (nn metaboolne sündroom), mille korral võib teil esineda kombinatsioon 3-st või enamast järgmisest nähust: kõhupiirkonnas rasvade ladestumine, veres nn hea kolesterooli (HDL-kolesterool) sisalduse vähenemine, veres teatud tüüpi rasvade - triglütseriidide - sisalduse suurenemine, kõrge vererõhk ja veresuhkru sisalduse suurenemine;
• kombinatsioon palavikust, gripilaadsetest sümptomitest, kurguvalust või muudest infektsioonidest koos valgete vereliblede äärmise vähesusega, seisund, mida nimetatakse agranulotsütoosiks;
• soolte ummistus;
• veres kreatiinfosfokinaasi sisalduse suurenemine (see aine pärineb lihastest).

Väga harv (võivad mõjutada kuni 1 inimest 10 000-st):

• raskekujuline nahalööve, villid või punased laigud nahal;
• raskekujuline allergiline reaktsioon (anafülaksia), mis võib põhjustada hingamisraskust või šokki;
• kiirelt tekkiv nahaturse, tavaliselt silmade, huulte ja neelu piirkonnas (angioödeem);
• tõsine seisund, mille korral tekivad villid nahal, suus, silmades ja suguelunditel (Stevensi- Johnsoni sündroom). Vt lõik 2;
• uriini väljutava hormooni liigne sekretsioon;
• skeletilihaste kiire lagunemine ja kaasnev lihasvalu (rabdomüolüüs).

Teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel):

• punaste ebakorrapäraste laigukestega nahalööve (multiformne erüteem);
• äkki tekkiv väikeste pustulitega (valge/kollase vedelikuga täitunud väikesed villid) kaetud punetav nahalööve (äge generaliseerunud eksantematoosne pustuloos, AGEP). Vt lõik 2;
• tõsine, äkki tekkiv allergiline reaktsioon sümptomitega, nagu palavik ja villid nahal ning naha koorumine (toksiline epidermaalne nekrolüüs). Vt lõik 2;
• eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega ravimireaktsioon (DRESS), mille korral esinevad gripilaadsed sümptomid koos lööbe, palaviku ja suurenenud lümfisõlmedega ning kõrvalekalletega vereanalüüsi tulemustes (sh vere valgeliblede arvu suurenemine (eosinofiilia) ja maksaensüümide aktiivsuse suurenemine). Vt lõik 2;
• südamelihase häire (kardiomüopaatia);
• südamelihase põletik (müokardiit);
• veresoonte põletik (vaskuliit), sageli koos väikestest punastest või lilladest kühmudest nahalööbega;
• vastsündinud lastel, kelle emad kasutasid raseduse ajal Ketipinori, võivad tekkida ärajätusümptomid;
• insult.

Ketipinor kuulub ravimite rühma, mis võivad põhjustada südame rütmihäireid, mis võivad olla tõsised ning rasketel juhtudel lõppeda surmaga.

Mõned kõrvaltoimed on tuvastatavad ainult vereanalüüsi kaudu. Näiteks teatud rasvade (triglütseriidid ja üldkolesterool) või veresuhkru sisalduse muutused, kilpnäärme hormoonide sisalduse muutus veres, maksaensüümide aktiivsuse suurenemine, teatud vererakkude arvu vähenemine, punaste vererakkude hulga vähenemine veres, vere kreatiinfosfokinaasi (lihastes olev aine) sisalduse suurenemine, naatriumisisalduse vähenemine veres ning hormoon prolaktiini sisalduse suurenemine veres. Harvadel juhtudel võib hormoon prolaktiini sisalduse suurenemine veres põhjustada:

• naistel ja meestel rinnanäärmete turset ja ootamatut rinnapiima teket,
• naistel menstruatsiooni puudumist või ebaregulaarsust.

Vastavalt vajadusele võib arst määrata teile aeg-ajalt vereanalüüse.

Täiendavad kõrvaltoimed lastel ja noorukitel Lastel ja noorukitel võib esineda sarnaseid kõrvaltoimeid täiskasvanutega.

Järgnevaid kõrvaltoimeid on täheldatud sagedamini lastel ja noorukitel või ei ole neid täiskasvanutel esinenud.

Väga sage (võivad mõjutada enam kui 1 inimest 10-st):

• hormoon prolaktiini taseme tõus veres. Harvadel juhtudel võib hormoon prolaktiini sisalduse suurenemine põhjustada: poisslastel ja tütarlastel rinnanäärmete turset ja ootamatut eritist rinnast, tütarlastel menstruaaltsükli kadumist või ebaregulaarsust;
• söögiisu tõus;
• oksendamine;
• ebanormaalsed lihaste liigutused. Siia hulka kuuluvad raskused lihaste liigutuste alustamisel, värisemine, rahutus või lihasjäikus ilma valuta;
• vererõhu tõus.

Sage (võivad mõjutada kuni 1 inimest 10-st):

• nõrkustunne, minestamine (võib põhjustada kukkumisi);
• ninakinnisus;
• ärritunud olek.

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada www.ravimiamet.ee kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Ketipinori säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud pakendil. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

See ravim ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Ketipinor sisaldab

• Toimeaine on kvetiapiin. Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 25 mg kvetiapiini (fumaraadina).
• Teised koostisosad tableti sisus on: mikrokristalliline tselluloos, naatriumkroskarmelloos, povidoon (K30) ja magneesiumstearaat. Tableti kattes on: Opadry II (sisaldab osaliselt hüdrolüüsitud polüvinüülalkoholi, makrogooli, talki, titaandioksiidi ja raudoksiide).

Kuidas Ketipinor välja näeb ja pakendi sisu Ketipinor 25 mg on pruun/tumeroosa, ümmargune, kumer, õhukese polümeerikattega tablett läbimõõduga 6 mm, sissepressitud märge „OR41“ ühel küljel ja teine külg on sile.

Tabletid on blistris, mis on pakendatud pappkarpidesse. Pakendis on 100 tabletti.

Müügiloa hoidja ja tootja Teisese müügiloa hoidja UAB „Lex ano“, Naugarduko g. 3, LT-03231 Vilnius, Leedu

Tootja Orion Corporation Orion Pharma, Orionintie 1, FI-02200 Espoo, Soome või Orion Corporation Orion Pharma, Joensuunkatu 7, FI-24100 Salo, Soome

Ümberpakendaja Lietuvos ir Norvegijos UAB „Norfachema“, Vytauto g. 6, LT-55175 Jonava, Leedu või UAB „ENTAFARMA“, Klonėnų vs. 1, LT-19156 Širvintų r. sav., Leedu

Infoleht on viimati uuendatud veebruaris 2025.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Ketipinor 25 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 25 mg kvetiapiini (fumaraadina). INN. Quetiapinum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett).

Pruun/tumeroosa, ümmargune, kumer, õhukese polümeerikattega tablett, diameeter 6 mm, sissepressitud märge „OR41“ ühel küljel ja teine külg on sile.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Skisofreenia.

Bipolaarne häire

• bipolaarse häirega seotud mõõdukas kuni raske mania episood;
• bipolaarse häirega seotud depressiooni episood;
• mania või depressiooni episoodide retsidiivide vältimine bipolaarse häirega patsientidel, kes on eelnevalt allunud kvetiapiini ravile.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Igale näidustusele vastab erinev annustamisskeem. Seetõttu tuleb veenduda, et patsiendid saavad aru oma seisundile vastavast õigest annustamisest.

Ketipinori võib võtta koos toiduga või ilma.

Täiskasvanud Skisofreenia ravi Skisofreenia raviks tuleb Ketipinori manustada kaks korda ööpäevas. Ööpäevane koguannus esimesel neljal ravipäeval on 50 mg (1. päev), 100 mg (2. päev), 200 mg (3. päev) ja 300 mg (4. päev). Alates 4. päevast suurendatakse annust kuni tavalise toimiva annuseni 300...450 mg ööpäevas. Sõltuvalt patsiendi ravivastusest ja ravimi taluvusest võib annust reguleerida vahemikus 150...750 mg ööpäevas.

Bipolaarse häirega seotud mõõduka kuni raske mania episoodi ravi

Bipolaarse häirega seotud mania episoodide raviks tuleb Ketipinori manustada kaks korda ööpäevas. Ööpäevane koguannus esimesel neljal ravipäeval on 100 mg (1. päev), 200 mg (2. päev), 300 mg (3. päev) ja 400 mg (4. päev). Edasine annuse reguleerimine kuni 800 mg ööpäevas 6. päevaks peab toimuma annuse suurendamisega mitte rohkem kui 200 mg ööpäevas kaupa.

Sõltuvalt patsiendi ravivastusest ja ravimi taluvusest võib annust kohandada vahemikus 200...800 mg ööpäevas. Tavaliselt on toimiv annus vahemikus 400...800 mg ööpäevas.

Bipolaarse häirega seotud depressiivsete episoodide ravi Ketipinori tuleb manustada üks kord ööpäevas enne magamaminekut. Esimesel neljal ravipäeval on ööpäevane koguannus 50 mg (1. päev), 100 mg (2. päev), 200 mg (3. päev) ja 300 mg (4. päev). Soovitatav ööpäevane annus on 300 mg. Kliinilistes uuringutes ei täheldatud 600 mg saaval grupil mingit lisakasu võrreldes 300 mg grupiga (vt lõik 5.1). Üksikutele patsientidele võib sobida 600 mg annus. 300 mg suuremaid annuseid peab määrama bipolaarse häire ravis kogenud arst. Kliinilised uuringud on näidanud, et üksikutel patsientidel, kellel on probleem ravimtaluvusega, võib kaaluda annuse langetamist kuni 200 mg ööpäevas.

Bipolaarse häire retsidiivide vältimine Bipolaarse häirega seotud mania, segatüüpi või depressiivsete episoodide retsidiivide vältimiseks tuleb patsientidel, kellel on ilmnenud ravivastus kvetiapiini ravile ägeda bipolaarse häire korral, jätkata ravi samas annuses. Sõltuvalt individuaalse patsiendi ravivastusest ja taluvusest võib annust kohandada vahemikus 300...800 mg ööpäevas, jaotatuna kaheks osaks. Oluline on, et säilitusravis kasutatakse väikseimat efektiivset annust.

Eakad Nagu teisigi antipsühhootikume, peab ka kvetiapiini eakatel patsientide raviks kasutama ettevaatlikult, eriti ravi algperioodil. Annuse tiitrimise kiirus võib olla vajadusel aeglasem ja ööpäevane terapeutiline annus madalam kui noorematel patsientidel, sõltuvalt konkreetse patsiendi ravivastusest ja ravimi taluvusest. Võrreldes nooremate patsientidega oli eakatel uuritavatel kvetiapiini keskmine plasmakliirens langenud 30...50%.

Üle 65-aastastel patsientidel, kes põevad bipolaarse häirega seotud depressiivset episoodi, ei ole ravimi toimet ja ohutust hinnatud.

Lapsed Kvetiapiin ei ole soovitatav kasutamiseks lastel ja alla 18-aastastel noorukitel, kuna puuduvad andmed, mis toetaksid selle kasutamist antud vanuserühmas. Saadaolevad andmed platseebokontrollitud kliinilistest uuringutest on toodud lõikudes 4.4, 4.8, 5.1 ja 5.2. Neerukahjustus Annuse kohandamine ei ole neerukahjustusega patsientidel vajalik.

Maksakahjustus Kvetiapiin metaboliseerub ulatuslikult maksas. Seetõttu tuleb kvetiapiini ordineerida ettevaatusega patsientidele, kellel teadaolevalt on maksakahjustus, seda eriti ravi alustamisel. Maksakahjustusega patsientidel tuleb ravi alustada annusega 25 mg ööpäevas. Annust võib iga päev suurendada 25...50 mg kaupa kuni toimiva annuseni, sõltuvalt patsiendi ravivastusest ning ravimi taluvusest.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Samaaegne kooskasutamine tsütokroom P450 3A4 inhibiitoritega, nagu HIV-proteaasi inhibiitorid, asool-

antifungaalsed ained, erütromütsiin, klaritromütsiin ja nefasodoon, on vastunäidustatud (vt lõik 4.5).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kuna kvetiapiinil on mitu näidustust, tuleb tähelepanu pöörata ohutusalasele teabele, mis on seotud patsiendi diagnoosi ja manustatava annusega.

Lapsed Kvetiapiin ei ole soovitatav kasutamiseks lastel ja alla 18-aastastel noorukitel, kuna puuduvad andmed, mis toetaksid kasutamist antud vanuserühmas. Kliinilistes uuringutes kvetiapiiniga on ilmnenud, et lisaks täiskasvanutel tuvastatud ohutusandmestikule (vt lõik 4.8), tekkisid teatud kõrvaltoimed lastel ja noorukitel sagedamini kui täiskasvanutel (söögiisu tõus, prolaktiini seerumi taseme tõus, oksendamine, riniit ja minestus) või olid ravimi mõjud lastel ja noorukitel teistsugused kui täiskasvanutel (ekstrapüramidaalsed sümptomid ja ärrituvus) ning teatati ühest kõrvaltoimest, mida varasemates täiskasvanuid hõlmanud uuringutes ei olnud tekkinud (vererõhu tõus). Lastel ja noorukitel on täheldatud ka kilpnäärme talitluse testides muutusi.

Lisaks ei ole uuritud pikaajalise kvetiapiini ravi (enam kui 26 nädalat) ohutust ja mõju kasvule ja küpsemisele. Andmed pikaajalise mõju kohta kognitiivsele ja käitumuslikult arengule puuduvad.

Skisofreenia, bipolaarse mania ja bipolaarse depressiooni diagnoosiga lapsi ja noorukeid hõlmanud platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes ilmnes, et kvetiapiini rühmas esines sagedamini ekstrapüramidaalseid sümptomeid (EPS) võrreldes kontrollrühmaga (vt lõik 4.8).

Suitsiid/suitsiidimõtted või kliiniline halvenemine Bipolaarse häirega seotud depressioon on seotud suitsiidimõtete, enesevigastamise ja suitsiidide (suitsiidiga seotud juhtumid) suurenenud riskiga. Risk püsib arvestatava remissiooni saabumiseni. Kuna paranemine võib saabuda hiljem kui ravi esimestel nädalatel, tuleb patsiente selle ajani hoolikalt jälgida. Üldiselt on teada, et suitsiidirisk võib tõusta paranemise algstaadiumis.

Lisaks tuleb arstidel arvestada suitsiidiga seotud juhtumite tõusnud riskiga kvetiapiini ravi järsul katkestamisel ravitava haigusega seotud riskitegurite tõttu.

Ka teised psühhiaatrilised seisundid, mida ravitakse kvetiapiiniga, võivad olla seotud suitsiidijuhtumite suurenenud riskiga. Lisaks võivad need seisundid kaasuda depressioonile. Seetõttu tuleb depressiooniga patsientide ravimisel rakendatavaid abinõusid kasutada ka teiste psühhiaatriliste seisunditega patsientide korral.

Patsientidel, kellel on anamneesis suitsiidiga seotud juhtumid või kes väljendavad olulisel määral suitsiidiga seotud mõtteid enne ravi algust, on suurem risk suitsidaalseteks mõteteks või suitsiidikatseteks, mistõttu neid peab ravi ajal hoolikalt jälgima. Depressioonivastast ravi saavate psühhiaatriliste seisunditega täiskasvanud patsientide platseebokontrolliga kliiniliste uuringute meta-analüüsis ilmnes riski tõus suitsidaalseks käitumiseks depressioonivastaste ravimite rühmas alla 25-aastastel patsientidel võrreldes platseeboga.

Koos medikamentoosse raviga tuleb rakendada patsientide, kindlasti kõrgesse riskirühma kuuluvate patsientide hoolikat jälgimist eriti ravi alguses ja annuse muutmisel. Patsiente (ja nende hooldajaid) tuleb teavitada vajadusest tähele panna iga kliinilist halvenemist, suitsidaalset käitumist või suitsidaalseid mõtteid ja ebatavaliseks muutunud käitumist ning vajadusest selliste tunnuste ilmnemisel kohe arstiabi otsida. Lühemaajalistes platseebokontrollitud kliinilistes uuringutes bipolaarse häirega depressiivsete

patsientide hulgas ilmnes ravirühma noortel täiskasvanud patsientidel (nooremad kui 25-aastased), keda raviti kvetiapiiniga, suurenenud risk suitsiidiga seotud sündmusteks võrreldes platseeboga (vastavalt 3,0% ja 0%). Populatsioonipõhises retrospektiivses uuringus kvetiapiini kasutamise kohta depressiooniga patsientide raviks näidati enesevigastamise ja suitsiidi riski suurenemist 25…64- aastastel patsientidel, kellel puudus enesevigastamise anamnees kvetiapiini kasutamisel koos teiste antidepressantidega.

Metaboolne risk Kliinilistes uuringutes on täheldatud riski metaboolse profiili halvenemiseks, sh muutused kehakaalus, vere glükoosi- (vt hüperglükeemia) ja rasvade sisalduses, mistõttu patsiendi metaboolsed parameetrid peavad olema välja selgitatud ravi alustamise hetkeks ning neid näitajaid tuleb ka ravi kestel regulaarselt kontrollida. Nende parameetrite halvenemisel rakendatakse kliinilisele seisundile vastavat ravi (vt ka lõik 4.8).

Ekstrapüramidaalsed sümptomid Platseebokontrollitud kliinilistes uuringutes bipolaarse häirega depressiivsete episoodidega täiskasvanud patsientidel seostati kvetiapiini ekstrapüramidaalsete sümptomite (EPS) esinemissageduse suurenemisega võrreldes platseebogrupi patsientidega (vt lõigud 4.8 ja 5.1).

Kvetiapiini kasutamist on seostatud akatiisia kujunemisega, mida iseloomustab subjektiivne ebamugavustunne või rahutus ja liikumisvajadus, millega sageli kaasneb võimetus rahulikult istuda või seista. See ilmneb kõige tõenäolisemalt ravi esimestel nädalatel. Patsientidele, kellel need sümptomid tekivad, võib annuse suurendamine olla kahjulik.

Tardiivne düskineesia Kui ilmnevad tardiivse düskineesia nähud ja sümptomid, tuleb kaaluda Ketipinori annuse vähendamist või ravi katkestamist. Pärast ravi katkestamist võivad tardiivse düskineesia sümptomid süveneda või isegi esmakordselt tekkida (vt lõik 4.8).

Unisus ja pearinglus Kvetiapiini ravi on seostatud unisuse ja sellega seotud sümptomitega, nagu sedatsioon (vt lõik 4.8). Bipolaarse depressiooniga patsiente hõlmanud kliinilistes uuringutes tekkis unisus tavaliselt ravi esimesel 3 päeval ning oli tavaliselt kerge kuni mõõduka raskusega. Tugevat unisust kogevad patsiendid võivad vajada sagedasemat kontakti arstiga vähemalt 2 nädala jooksul alates unisuse tekkimisest või seni kuni haigussümptomid kaovad ning võib mõelda ravi katkestamisele.

Ortostaatiline hüpotensioon Kvetiapiini ravi on seostatud ortostaatilise hüpotensiooni ja sellega seotud pearinglusega (vt lõik 4.8), mis sarnaselt unisusega tekib tavaliselt esmase annuse tiitrimise perioodil. Eriti eakatel võib seetõttu tekkida rohkem õnnetusi (kukkumised). Seetõttu peavad patsiendid olema tähelepanelikud, kuni nad on teadlikud ravimi võimalikest toimetest.

Ketipinori peab kasutama ettevaatlikult patsientidel, kellel on teadaolevalt kardiovaskulaarseid haigusi, tserebrovaskulaarseid haigusi või muid hüpotensiooni põhjustavaid seisundeid. Ortostaatilise hüpotensiooni esinemisel tuleb kaaluda annuse vähendamist või annuse aeglasemat suurendamist, seda eeskätt olemasoleva kardiovaskulaarse haigusega patsientidel.

Uneapnoe sündroom Kvetiapiini kasutavatel patsientidel on teatatud uneapnoe sündroomist. Kvetiapiini tuleb ettevaatusega kasutada patsientidel, kes saavad samaaegset ravi kesknärvisüsteemi depressantidega ja kellel on uneapnoe anamneesis või on selle tekkerisk tõusnud, nt ülekaalu/rasvumise tõttu või meessoost patsientidel.

Krambihood Kontrollitud kliinilistes uuringutes ei ole leitud erinevust krambihoogude esinemissageduses kvetiapiini või platseebot saanud patsientide vahel. Puuduvad andmed krambihoogude sageduse kohta patsientidel, kellel on esinenud krambihooge. Nagu ka teiste antipsühhootiliste preparaatidega, soovitatakse olla tähelepanelik, kui ravitakse patsiente, kellel on esinenud krambihooge (vt lõik 4.8).

Maliigne neuroleptiline sündroom Antipsühhootilist ravi, sh ravi kvetiapiiniga (vt lõik 4.8) on seostatud maliigse neuroleptilise sündroomiga. Kliinilised sümptomid on hüpertermia, muutused vaimses seisundis, lihaste jäikus, autonoomne ebastabiilsus ja suurenenud kreatiinfosfokinaas. Sellisel juhul tuleb ravi Ketipinoriga katkestada ning määrata vajalik ravi.

Serotoniinisündroom Ketipinori samaaegsel manustamisel teiste serotonergiliste ainetega, näiteks MAO inhibiitorite, selektiivsete serotoniini tagasihaarde inhibiitorite (SSRI), serotoniini ja norepinefriini tagasihaarde inhibiitorite (SNRI) või tritsükliliste antidepressantidega, võib tekkida serotoniinisündroom, mis on potentsiaalselt eluohtlik seisund (vt lõik 4.5).

Kui samaaegne ravi teiste serotonergiliste ainetega on kliiniliselt vajalik, on soovitatav patsienti hoolikalt jälgida, eriti ravi alustamisel ja annuse suurendamisel. Serotoniinisündroomi sümptomiteks võivad olla vaimse seisundi muutused, autonoomne ebastabiilsus, neuromuskulaarsed häired ja/või seedetrakti sümptomid.

Serotoniinisündroomi kahtluse korral tuleb kaaluda olenevalt sümptomite raskusest annuse vähendamist või ravi lõpetamist.

Raske neutropeenia ja agranulotsütoos Kvetiapiini kliinilistes uuringutes on esinenud rasket neutropeeniat (neutrofiilide arv < 0,5 x 109/l). Enamik raske neutropeenia juhte on esinenud kvetiapiini ravi alguse esimesel paaril kuul. Selget korrelatsiooni annusega ei ole täheldatud. Turuletulekujärgselt lõppesid mõned juhud patsiendi surmaga. Neutropeenia tekkimise võimalikud riskifaktorid on juba eelnevalt madal valgete vereliblede arv (white blood cell, WBC) ja ravimtekkelise neutropeenia esinemine haigusloos. Siiski esines seisund mõnel juhul ka patsientidel, kellel eelnevad riskitegurid puudusid. Kvetiapiini manustamise peab lõpetama, kui patsiendi neutrofiilide arv on < 1,0 x 109/l. Patsiente tuleb jälgida infektsiooni nähtude ja sümptomite suhtes ning kontrollima neutrofiilide arvu (kuni see tõuseb üle 1,5 x 109/l) (vt lõik 5.1).

Patsientidel, kellel tekib infektsioon või palavik (eriti juhul, kui selged soodustavad tegurid puuduvad), tuleb arvestada võimaliku neutropeeniaga ja seda tuleb ravida vastavalt kliinilistele näidustustele.

Patsiente tuleb teavitada, et nad otsekohe informeeriksid arsti, kui neil mis tahes ajahetkel Ketipinori ravi ajal tekivad nähud/sümptomid, mis võivad viidata agranulotsütoosile või infektsioonile (nt palavik, nõrkus, letargia või kurguvalu). Sellistel patsientidel tuleb kohe määrata WBC hulk ja neutrofiilide absoluutarv, eriti juhtudel, kui soodustavaid tegureid ei olnud.

Antikolinergilised (muskarinergilised) toimed Norkvetiapiinil, kvetiapiini aktiivsel metaboliidil, on mõõdukas kuni tugev afiinsus mitme muskariinretseptori alatüübi suhtes. See soodustab antikolinergilisi toimeid peegeldavate kõrvaltoimete teket kvetiapiini kasutamisel soovitatud annuses, kui seda kasutatakse samaaegselt muu antikolinergilist toimet omava raviga ja üleannustamise korral. Kvetiapiini tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kes saavad antikolinergilise (muskariinse) toimega ravimeid. Kvetiapiini

tuleb ettevaatusega kasutada patsientidel, kellel esineb või on esinenud kusepeetus, kliiniliselt oluline eesnäärme hüpertroofia, soolesulgus või sellele lähedane seisund, silma siserõhu tõus või kitsanurga glaukoom (vt lõigud 4.5, 4.8, 5.1 ja 4.9).

Koostoimed Vt lõik 4.5.

Kvetiapiini samaaegne kasutamine tugevate maksaensüümide indutseerijatega, nagu karbamasepiin või fenütoiin, vähendab oluliselt kvetiapiini plasmakontsentratsioone, mis võib mõjutada kvetiapiini terapeutilist efektiivsust. Kvetiapiini ordineeritakse maksaensüümide indutseerijat kasutavatele patsientidele ainult juhul, kui kvetiapiini ravist saadav kasu on suurem kui maksaensüümide indutseerija kasutamise katkestamisest tulenevad riskid. Igasugused muutused maksaensüümide indutseerija kasutamises tuleb teha järk-järgult ning vajadusel see asendada mitteindutseerijatega (nt naatriumvalproaat).

Kehakaal Kvetiapiiniga ravi saanud patsiendid on teatanud kehakaalu tõusust; seda tuleb jälgida ja sellega tegeleda vastavalt kasutatud antipsühhootikumide ravijuhistele (vt lõigud 4.8 ja 5.1).

Hüperglükeemia Harva on teatatud hüperglükeemiast ja/või suhkurtõve avaldumisest või ägenemisest, mis aeg-ajalt võib olla seotud ketoatsidoosi või koomaga, sealhulgas üksikute surmlõppega juhtudega (vt lõik 4.8). Mõnedel juhtudel on kehakaal tõusnud enne ravi, mis võib olla predisponeeriv tegur. Vastavalt kasutatud antipsühhootikumide ravijuhistele on soovitatav vastav kliiniline jälgimine. Antipsühhootikumidega, sealhulgas kvetiapiiniga, ravitud patsiente tuleb jälgida hüperglükeemia nähtude suhtes (nagu polüdipsia, polüuuria, polüfaagia ja nõrkus) ning suhkurtõvega patsiente või patsiente, kellel on suhkurtõve riskitegurid, tuleb regulaarselt jälgida vereglükoosi kontrolli halvenemise suhtes. Kehakaalu tuleb regulaarselt mõõta.

Lipiidid Kliinilistes uuringutes kvetiapiiniga on esinenud triglütseriidide, LDL-kolesterooli ja üldkolesterooli taseme tõusu ning HDL-kolesterooli taseme langust (vt lõik 4.8). Lipiidide taseme muutusi tuleb ravida vastavalt sellealastele ravijuhistele.

QT-intervalli pikenemine Kliinilistes uuringutes ja kasutamisel vastavalt ravimi omaduste kokkuvõttes antud soovitustele ei kaasnenud kvetiapiini kasutamisega püsiva QT-intervalli absoluutset pikenemist. Turuletulekujärgselt on teateid QT-intervalli pikenemisest kvetiapiini kasutamisel terapeutilistes annustes (vt lõik 4.8) ning üleannustamisel (vt lõik 4.9). Nii nagu teiste antipsühhootikumidega, tuleb ka kvetiapiini määramisel olla ettevaatlik kardiovaskulaarset haigust põdevate või teadaoleva perekondliku QT-intervalli pikenemisega patsientide puhul. Ettevaatlik tuleb olla ka kvetiapiini määramisel koos teiste QT-intervalli pikendavate ravimitega või samaaegselt neuroleptikumidega, eeskätt eakatele, kaasasündinud pikenenud QT-intervalli sündroomiga, südame paispuudulikkusega, südame hüpertroofiaga, hüpokaleemiaga või hüpomagneseemiaga patsientidele (vt lõik 4.5). Kardiomüopaatia ja müokardiit Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt on teatatud müokardiidi ja kardiomüopaatia juhtudest (vt lõik 4.8). Patsientidel, kellel kahtlustatakse müokardiiti või kardiomüopaatiat, tuleb kaaluda kvetiapiini ravi katkestamist.

Rasked naha kõrvaltoimed Kvetiapiini ravi ajal on väga harva teatatud rasketest naha kõrvaltoimetest (severe cutaneous adverse reactions, SCARs), sealhulgas Stevensi-Johnsoni sündroomist (SJS), toksilisest epidermaalsest nekrolüüsist (TEN), ägedast generaliseerunud eksantematoossest pustuloosist (acute

generalized exanthematous pustulosis, AGEP), multiformsest erüteemist (erythema multiforme, EM) ning eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega ravimireaktsioonist (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS), mis võivad olla eluohtlikud või lõppeda surmaga. Rasked naha kõrvaltoimed avalduvad tavaliselt ühe või mitme järgmise sümptomina: laialdane nahalööve, mis võib olla sügelev või seotud pustulitega, eksfoliatiivne dermatiit, palavik, lümfadenopaatia ja võimalik eosinofiilia või neutrofiilia. Enamik neist reaktsioonidest ilmnesid 4 nädala jooksul pärast ravi alustamist kvetiapiiniga, mõned DRESS-i reaktsioonid tekkisid 6 nädala jooksul pärast ravi alustamist kvetiapiiniga. Kui ilmuvad sellistele rasketele reaktsioonidele viitavad tunnused ja sümptomid, peab ravi kvetiapiiniga kohe lõpetama ja kaaluma alternatiivset ravi.

Ravi katkestamine Kvetiapiini järsu katkestamise järel on kirjeldatud ägedaid ärajätusümptomeid, nagu unetus, iiveldus, peavalu, kõhulahtisus, oksendamine, pearinglus ja ärrituvus. Soovitatav on ravi katkestada järk-järgult ühe kuni kahe nädala jooksul (vt lõik 4.8).

Dementsusega seotud psühhoosidega eakad patsiendid Kvetiapiin ei ole näidustatud dementsusega seotud psühhooside raviks.

Mõnede atüüpiliste antipsühhootikumidega tehtud randomiseeritud platseebokontrolliga uuringutes on leitud ligikaudu kolmekordselt tõusnud riski tserebrovaskulaarsete kõrvaltoimete tekkeks dementsetel patsientidel. Põhjust riski suurenemiseks ei ole kindlaks tehtud. Teiste antipsühhootikumide või teiste patsiendirühmade korral ei saa välistada suurenenud riski. Kvetiapiini tuleb kasutada ettevaatusega insuldi riskiteguritega patsientidel.

Atüüpiliste antipsühhootikumidega teostatud uuringute meta-analüüsis leiti, et dementsusega seotud psühhoosiga eakatel patsientidel on tõusnud risk suremusele võrreldes platseeboga. Kahes selles populatsioonis läbi viidud 10-nädalases platseebokontrolliga kvetiapiini uuringus (n = 710; keskmine vanus: 83 aastat, vanusevahemik: 56...99 aastat) oli suremus kvetiapiini kasutanutel 5,5% ning platseeborühmas 3,2%. Nendes uuringutes osalenud surid erinevatel põhjustel, mis olid kooskõlas eeldatuga selles populatsioonis.

Parkinsoni tõvega/parkinsonismiga eakad patsiendid Populatsioonipõhine retrospektiivne kvetiapiini uuring depressiooniga patsientidel näitas suurenenud surma riski kvetiapiini kasutamisel > 65 aasta vanustel patsientidel. Seda seost ei leitud, kui Parkinsoni tõvega patsiendid kõrvaldati analüüsist. Kvetiapiini määramisel eakatele Parkinsoni tõvega patsientidele tuleb olla ettevaatlik. Düsfaagia Kvetiapiini kasutamisel on teatatud düsfaagiast (vt lõik 4.8). Kvetiapiini peab ettevaatusega kasutama aspiratsioonipneumoonia kõrgenenud riskiga patsientidel.

Kõhukinnisus ja soolte obstruktsioon Kõhukinnisus on üks soolte obstruktsiooni riskiteguritest. Kvetiapiini kasutamisel on teatatud kõhukinnisusest ja soolte obstruktsioonist (vt lõik 4.8). See hõlmab ka surmaga lõppenud juhtusid patsientide seas, kellel oli suurem risk soolte obstruktsiooni tekkeks, kaasa arvatud need, kes said raviks mitmeid soole motoorikat vähendavaid ravimeid ja/või ei teavitanud arsti oma kõhukinnisuse sümptomitest. Soolte obstruktsiooni/iileusega patsientide ravi peab toimuma hoolika jälgimise all erakorralise meditsiini osakonnas.

Venoosne trombemboolia (VTE) Seoses antipsühhootiliste ravimitega on täheldatud venoosse trombemboolia (VTE) juhte. Sageli kaasnevad antipsühhootilist ravi saavatel patsientidel VTE riskifaktorid, mistõttu tuleb enne

kvetiapiini ravi ja ravi ajal VTE võimalikud riskifaktorid identifitseerida ning tarvitusele võtta ennetavad meetmed.

Pankreatiit Kliiniliste uuringute vältel ning turuletulekujärgselt on teatatud pankreatiidist. Turuletulekujärgsete teadete hulgas esines paljudel patsientidel pankreatiidiga seostatavaid riskifaktoreid, nagu triglütseriidide kõrgenenud tase veres (vt lõik 4.4), sapikivid ja alkoholi tarvitamine, ehkki riskitegureid kõigil juhtudel ei esinenud.

Väärkasutus ja kuritarvitamine On saadud teateid väärkasutuse ja kuritarvitamise kohta. Ettevaatus on vajalik ravimi väljakirjutamisel anamneesis alkoholi või ravimite kuritarvitamisega patsientidele.

Lisateave Andmed kvetiapiini kombineerimise kohta divalproeksi või liitiumpreparaadiga ägeda mõõduka kuni raske mania episoodide ravis on piiratud; siiski ilmnes, et kombineeritud ravi taluti hästi (vt lõigud 4.8. ja 5.1). Uuringu andmetele tuginedes ilmnes 3. nädalal täiendav toime.

Abiained Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Kuna kvetiapiin toimib otseselt kesknärvisüsteemile, tuleb kvetiapiini kasutamisel koos teiste kesknärvisüsteemile mõjuvate ravimite ja alkoholiga olla ettevaatlik.

Kvetiapiini kasutamisel kombinatsioonis serotonergiliste ravimitega, näiteks MAO inhibiitorite, selektiivsete serotoniini tagasihaarde inhibiitorite (SSRI), serotoniini ja norepinefriini tagasihaarde inhibiitorite (SNRI) või tritsükliliste antidepressantidega, tuleb olla ettevaatlik potentsiaalselt eluohtliku seisundi, serotoniinisündroomi, tekkimise riski suurenemise tõttu (vt lõik 4.4).

Ettevaatlik tuleb olla kvetiapiini manustamisel patsientidele, kes saavad muud antikolinergilise (muskariinse) toimega ravi (vt lõik 4.4). Tsütokroom P450 (CYP) 3A4 on ensüüm, mis otseselt osaleb tsütokroom P450 vahendusel toimuvas kvetiapiini metabolismis. Koostoime uuringus tervetel vabatahtlikel põhjustas kvetiapiini (annuses 25 mg) samaaegne manustamine CYP3A4 inhibiitori ketokonasooliga 5...8-kordset kvetiapiini AUC tõusu. Seetõttu on vastunäidustatud kvetiapiini kasutamine samaaegselt koos CYP3A4 inhibiitoritega. Samuti ei soovitata kvetiapiini ravi ajal tarbida greibimahla.

Kvetiapiini farmakokineetika hindamiseks läbiviidud mitmekordsete annustega uuringus, kus kvetiapiini manustati enne ravi karbamasepiiniga (tuntud maksaensüümide indutseerija) ja selle ravi ajal, tõstis karbamasepiini samaaegne manustamine oluliselt kvetiapiini kliirensit. See kliirensi tõus vähendas kvetiapiini süsteemset toimet (mõõdetuna AUC-ga) keskmiselt 13% võrra võrreldes kvetiapiini manustamisega eraldi, kusjuures mõne patsiendi puhul on täheldatud ka suuremat toimet. Sellise koostoime tulemusena võivad tekkida madalamad ravimi kontsentratsioonid plasmas, mis võib mõjutada kvetiapiini ravi tõhusust. Kvetiapiini ja fenütoiini (teine mikrosoomne ensüümide indutseerija) koosmanustamine on põhjustanud kvetiapiini kliirensi tõusu ligikaudu 450% võrra. Kvetiapiini kasutatakse maksaensüümide indutseerijat kasutavatel patsientidel ainult sel juhul, kui kvetiapiini ravist saadav kasu on suurem kui maksaensüümide indutseerija kasutamise katkestamisest tulenevad riskid. On oluline, et kõik muutused ravis maksaensüümide indutseerijatega on järkjärgulised ja vajadusel võib selle ravimi asendada mitteindutseerijaga (nt

naatriumvalproaat) (vt lõik 4.4).

Kvetiapiini farmakokineetika ei muutunud oluliselt samaaegsel kasutamisel antidepressantide imipramiiniga (tuntud CYP2D6 inhibiitor) või fluoksetiiniga (tuntud CYP3A4 ja CYP2D6 inhibiitor).

Kvetiapiini farmakokineetika ei muutunud oluliselt samaaegsel kasutamisel antipsühhootikumide risperidooni või haloperidooliga. Kvetiapiini ja tioridasiini samaaegne kasutamine on siiski põhjustanud kvetiapiini kliirensi tõusu ligikaudu 70%.

Kvetiapiini farmakokineetika ei muutunud samaaegsel kasutamisel tsimetidiiniga.

Liitiumi farmakokineetika ei muutunud samaaegsel kasutamisel kvetiapiiniga.

Täiskasvanud akuutse maniaga patsientidel läbi viidud 6-nädalases randomiseeritud uuringus liitiumi ja kvetiapiini toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettidega versus platseebo ja kvetiapiini toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettidega täheldati, et ekstrapüramidaalsete nähtude (eeskätt treemori), somnolentsuse ja kehakaalu suurenemise esinemissagedus oli suurem lisaravimina liitiumi kasutanute rühmas võrreldes lisaravimina platseebot kasutanutega (vt lõik 5.1).

Naatriumvalproaadi ja kvetiapiini samaaegne kasutamine ei ole põhjustanud kliiniliselt olulist muutust farmakokineetikas. Retrospektiivses uuringus, kus lastele ja noorukitele manustati valproaati, kvetiapiini või mõlemat, esines kombinatsioonrühmas leukopeeniat ja neutropeeniat sagedamini võrreldes monoteraapia rühmadega.

Tavaliselt kasutatavate kardiovaskulaarsete ravimitega ei ole ametlikke koostoime uuringuid tehtud.

Ettevaatust tuleb rakendada, kui kvetiapiini kasutatakse samaaegselt koos ravimitega, mis teadaolevalt pikendavad QT-intervalli või põhjustavad elektrolüütide tasakaalu häireid.

Kvetiapiini ravi kasutanud patsientidel on saadud valepositiivseid tulemusi metadooni ja tritsükliliste antidepressantide määramisel ensüümimmunoloogilisel meetodil. Soovitatav on kinnitada küsitava väärtusega immunoloogilise uuringu tulemused sobival kromatograafilisel meetodil.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Esimene trimester Mõõdukas hulk rasedate kohta avaldatud andmeid (st 300 kuni 1000 raseda andmed), sh üksikteated ja mõningad jälgimisuuringud, näitavad, et kvetiapiin ei suurenda väärarengute riski. Kõigi olemasolevate andmete alusel ei ole siiski võimalik teha lõplikke järeldusi. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Seetõttu tohib kvetiapiini kasutada raseduse ajal üksnes tingimusel, et ravist saadav kasu kaalub üles võimalikud riskid. Kolmas trimester Vastsündinutel, kes on raseduse kolmanda trimestri jooksul kokku puutunud antipsühhootikumidega (sh kvetiapiin), esineb sündimise järel risk kõrvaltoimete tekkeks, nagu ekstrapüramidaalsed ja/või ärajätusümptomid, mille raskus ja kestus võivad varieeruda. On teatatud agiteeritusest, hüpertooniast, hüpotooniast, treemorist, unisusest, respiratoorsest distressist ja toitmisraskustest. Seetõttu tuleb vastsündinuid hoolikalt jälgida.

Imetamine

Tuginedes väga vähestele avaldatud andmetele, mis käsitlevad kvetiapiini eritumist inimese rinnapiima, võib öelda, et kvetiapiini eritumine raviannuste kasutamisel näib olevat ebaühtlane. Kuna puuduvad täpsemad andmed, siis tuleb otsustada rinnaga toitmise katkestamine või Ketipinoriga ravi katkestamine, arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.

Fertiilsus Kvetiapiini mõju inimese viljakusele ei ole hinnatud. Rottidel täheldati prolaktiini taseme tõusuga seotud mõjusid, kuid need ei ole vahetult ülekantavad inimestele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Kuna kvetiapiin mõjutab primaarselt kesknärvisüsteemi, võib selle kasutamine häirida tähelepanu nõudvaid tegevusi. Seepärast soovitatakse patsientidel mitte juhtida mootorsõidukeid või töötada masinatel niikaua, kuni individuaalne tundlikkus ravimile on selgunud.

4.8 Kõrvaltoimed

Kvetiapiini kõige sagedamini (≥ 10%) teatatud kõrvaltoimed on unisus, pearinglus, peavalu, suukuivus, ärajätu- (katkestus-) sümptomid, seerumis triglütseriidide taseme tõus, üldkolesterooli taseme tõus (ülekaalukalt LDL-kolesterooli arvelt), HDL-kolesterooli sisalduse vähenemine, kehakaalu suurenemine, hemoglobiinisisalduse vähenemine ja ekstrapüramidaalsed sümptomid.

Kvetiapiini raviga seotud kõrvaltoimete esinemissagedused on toodud allolevas tabelis (tabel 1) vastavalt formaadile, mis on soovitatud CIOMS (Council for International Organizations of Medical Sciences III töögrupp; 1995) poolt.

Tabel 1 Kvetiapiini raviga seotud kõrvaltoimed

Kõrvaltoimete esinemissagedused on esitatud järgnevalt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100, < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000, < 1/100), harv (≥ 1/10 000, < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Organ- Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Väga harv Teadmata süsteemi klass Vere ja Hemoglobiini Leukopeenia1, 28, Neutropeenia1, Agranulo- lümfisüsteemi taseme neutrofiilide trombotsüto- tsütoos26 häired langus22 arvu langus, peenia, Immuun- Ülitundlikkus Anafü- süsteemi (sh allergilised laktiline häired naha- reaktsioon5 Endokriin- Hüperprolakti- Vaba T 3 taseme Anti- süsteemi neemia15, üld T 4 langus24, hüpo- diureetilise häired taseme langus24, türeoidism21 hormooni

Ainevahetus- Seerumi Söögiisu Hüpo- Metaboolne ja toitumis- triglütseriidide suurenemine, natreemia19, sündroom29 häired taseme vere glükoosi- suhkurtõbi1, 56, tõus10, 30, sisalduse tõus olemasoleva üldkolesterooli hüper- suhkurtõve taseme tõus glükeemilise halvenemine (peamiselt tasemeni6, 30 LDL-koleste- rool)11, 30, HDL- kolesterooli taseme langus17, 30, kehakaalu tõus8, 30 Psühhiaatri- Ebatavalised Somnambu- lised häired unenäod ja lism ja Närvisüsteemi Pearinglus4,16, Düsartria Krambihood1, häired unisus2,16, rahutute peavalu, ekstra- jalgade püramidaalsed sündroom, sümptomid 1, 21 tardiivne Südame Tahhükardia4, QT-intervalli Kardio- häired palpitatsioonid23 pikenemine1, 12, 18 müopaatia ja Silma Hägune kahjustused nägemine Vaskulaarsed Ortostaatiline Venoosne Insult33 häired hüpotensioon4, 16 tromb- Respira- Düspnoe23 Riniit toorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Seedetrakti Suukuivus Kõhukinnisus, Düsfaagia7 Pankreatiit1, häired düspepsia, soolte Maksa ja Seerumi Seerumi Ikterus5, sapiteede alaniinamino- aspartaatamino- hepatiit häired transferaasi transferaasi

Naha ja Angio- Toksiline nahaaluskoe ödeem5, epidermaalne kahjustused Stevensi- nekrolüüs, Lihaste, Rabdo- luustiku ja müolüüs sidekoe kahjustused Neerude ja Kusepeetus kuseteede häired Rasedus, Ravimi ärajätu- sünnitus- sündroom järgsed ja vastsündinul31 perinataalsed seisundid Reproduktiiv- Seksuaal- Priapism, se süsteemi ja düsfunktsioon galaktorröa, rinnanäärme rinna- häired näärmete Üldised Ärajätu Kerge asteenia, Maliigne häired ja (katkestamis-) perifeerne neuro- manustamis- nähud1, 9 ödeem, leptiline koha ärrituvus, sündroom1, reaktsioonid püreksia hüpotermia Uuringud Vere (1) Vt lõik 4.4. (2) Unisus võib ilmneda esimesel kahel ravinädalal ja üldiselt möödub kvetiapiin-ravi jätkudes. (3) Mõnedel kvetiapiini kasutanud patsientidest on täheldatud seerumi transaminaaside (ALAT, ASAT) või gamma-GT kontsentratsiooni asümptomaatilist tõusu (nihe normaaltasemelt kuni > 3 x ULN ükskõik mis ajal) veres. Need tõusud on tavaliselt kvetiapiini ravi jätkumisel pöörduvad. (4) Nagu ka teiste alfa1-adrenoretseptoreid blokeerivate omadustega antipsühhootikumide kasutamisel, võib kvetiapiiniga tavaliselt kaasneda pearingluse, tahhükardia ja mõnedel patsientidel teadvusekaotusega kulgev ortostaatiline hüpotensioon, eriti ravi alguses ravimi tiitrimise perioodil (vt lõik 4.4). (5) Loetletud kõrvaltoimete esinemissagedus põhineb ainult turuletulekujärgsetel andmetel. (6) Vähemalt ühel korral leitud vere glükoosisisaldus ≥ 126 mg/dl (≥ 7,0 mmol/l) (ilma söömata) või ≥ 200 mg/dl (≥ 11,1 mmol/l) (eelnevalt söönud patsiendil). (7) Düsfaagia sageduse tõus kvetiapiini rühmas võrreldes kontrollrühmaga ilmnes ainult bipolaarse depressiooni kliinilistes uuringutes.

(8) Kehakaalu tõus ≥ 7% algväärtusest. Esineb tavaliselt esimestel ravinädalatel täiskasvanutel. (9) Ägeda faasi monoravi ja platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes, milles hinnati ravi katkestamise sümptomeid, ilmnesid järgmised ärajätusümptomid: unetus, iiveldus, peavalu, kõhulahtisus, oksendamine, pearinglus ja ärrituvus. Nende reaktsioonide sagedus vähenes oluliselt ühe nädala jooksul pärast ravi katkestamist. (10) Triglütseriidid ≥ 200 mg/dl (≥ 2,258 mmol/l) (≥ 18-aastased patsiendid) või ≥ 150 mg/dl (≥ 1,694 mmol/l) (< 18- aastased patsiendid) vähemalt ühel korral. (11) Kolesterool ≥ 240 mg/dl (≥ 6,2064 mmol/l) (≥ 18-aastased patsiendid) või ≥ 200 mg/dl (≥ 5,172 mmol/l) (< 18- aastased patsiendid) vähemalt ühel korral. Väga sageli on registreeritud LDL-kolesterooli tõusu ≥ 30 mg/dl (≥ 0,769 mmol/l). Kirjeldatud taseme tõusuga patsientide keskmine muutus oli 41,7 mg/dl (≥ 1,07 mmol/l). (12) Vt tekst allpool. (13) Trombotsüütide väärtus ≤ 100 x 109/l vähemalt ühel korral. (14) Kliiniliste uuringute kõrvaltoimete teatiste alusel vere kreatiinfosfokinaasi tõus ei ole seotud neuroleptilise maliigse sündroomiga. (15) Prolaktiini tase (> 18-aastased patsiendid): > 20 μg/l (> 869,56 pikomooli/l) meestel; > 30 μg/l (> 1304,34 pikomooli/l) naistel sõltumata ajahetkest. (16) Võib põhjustada kukkumisi. (17) HDL-kolesterool: < 40 mg/dl (1,025 mmol/l) meestel; < 50 mg/dl (1,282 mmol/l) naistel sõltumata ajahetkest. (18) Patsientide hulk, kellel ilmnes QT nihe väärtustelt < 450 msek väärtustele ≥ 450 msek, kusjuures tõus oli ≥ 30 msek. Kvetiapiini platseebokontrolliga uuringutes oli kliiniliselt olulise tasemega nihkega patsientide keskmine hulk ning keskmine muutus sarnased kvetiapiini- ning kontrollrühmas. (19) Vähemalt ühel juhul muutus > 132 mmol/l kuni ≤ 132 mmol/l. (20) Kvetiapiini ravi ajal või vahetult pärast ravi lõpetamist on teatatud suitsiidimõtetest ja suitsidaalsest käitumisest (vt lõigud 4.4 ja 5.1). (21) Vt lõik 5.1 (22) Hemoglobiini vähenemine väärtuseni ≤ 13 g/dl (8,07 mmol/l) meestel; ≤ 12 g/dl (7,45 mmol/l) naistel leiti 11% kvetiapiini ravi kasutanud patsientidel vähemalt ühel korral kõikides, sealhulgas avatud pikendatud uuringutes. Nendel patsientidel oli hemoglobiini väärtuse suurim vähenemine mistahes ajahetkel 1,50 g/dl. (23) Need teatised esinesid sageli tahhükardia, pearingluse, ortostaatilise hüpotensiooni ja/või kaasuva südame/respiratoorse haigusega. (24) Kõigis uuringutes põhineb normaalse algtaseme nihkele potentsiaalselt olulise kliinilise muutuseni ükskõik mis ajal algtaseme järgselt. Nihked üld T4, vaba T4, üld T3 ja vaba T3 osas on defineeritud kui < 0,8 x LLN (pmol/l) ja nihked TSH osas > 5 mIU/l ükskõik mis ajal. (25) Põhineb oksendamise sagenemisel eakatel patsientidel (≥ 65-aastased). (26) Aluseks on nihked neutrofiilide osas algtasemelt ≥ 1,5 x 109/l kuni väärtuseni < 0,5 x 109/l ükskõik mis ajal ravi jooksul ja raske neutropeeniaga (< 0,5 x 109/l) ning infektsiooniga patsiendid kõigis kvetiapiini kliinilistes uuringutes (vt lõik 4.4). (27) Kõigis uuringutes põhineb normaalse algtaseme nihkele potentsiaalselt olulise kliinilise muutuseni ükskõik mis ajal algtaseme järgselt. Nihked eosinofiilide osas on defineeritud kui > 1 x 109 rakku/l ükskõik mis ajal. (28) Kõigis uuringutes põhineb normaalse algtaseme nihkele potentsiaalselt olulise kliinilise muutuseni ükskõik mis ajal algtaseme järgselt. Nihked vere valgeliblede osas on defineeritud kui ≤ 3 x 109 rakku/l ükskõik mis ajal. (29) Põhineb metaboolse sündroomi kõrvaltoimete teatistel kvetiapiini kõigist kliinilistest uuringutest. (30) Mõnel patsiendil täheldati kliinilistes uuringutes rohkem kui ühe metaboolse näitaja (kehakaal, vere glükoosisisaldus, lipiidide tase) halvenemist (vt lõik 4.4). (31) Vt lõik 4.6. (32) Võib esineda ravi alustamisel või peagi pärast seda ning sellega võivad kaasneda hüpotensioon ja/või sünkoop. Esinemissageduse aluseks on kõrvaltoimete teatised bradükardia kohta ning sellega sarnased juhud kvetiapiini kõigis kliinilistes uuringutes. (33) Põhineb ühel retrospektiivsel mitterandomiseeritud epidemioloogilisel uuringul. Neuroleptiliste ainete kasutamisel on teatatud QT-intervalli pikenemisest, ventrikulaarsest rütmihäirest, ebaselge põhjusega äkksurmast, südameseiskusest ning Torsade de Pointes’st. Seda peetakse neuroleptikumide klassiefektiks. Kvetiapiini raviga seoses on teatatud rasketest nahaga seotud kõrvaltoimetest (SCAR), sealhulgas Stevensi-Johnsoni sündroomist (SJS), toksilisest epidermaalsest nekrolüüsist (TEN) ning eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega ravimireaktsioonist (DRESS). Lapsed Täiskasvanutel ilmnenud ülalkirjeldatud kõrvaltoimed võivad ilmneda ka lastel ja noorukitel. Järgnevas tabelis on toodud kõrvaltoimed, mis laste ja 10...17-aastaste noorukite seas võivad ilmneda sagedamini kui täiskasvanute seas või mida täiskasvanutel ei ole kirjeldatud.

Tabel 2 Kvetiapiiniga seostatud kõrvaltoimed lastel ja noorukitel, mis ilmnevad sagedamini kui täiskasvanute seas või mida täiskasvanutel ei ole kirjeldatud

Kõrvaltoimete esinemissagedused on esitatud järgnevalt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100, < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000, < 1/100), harv (≥ 1/10 000, < 1/1000) ja väga harv (< 1/10 000).

Organsüsteemi klass Väga sage Sage Endokriinsüsteemi häired Prolaktiini taseme tõus1 Ainevahetus- ja toitumishäired Suurenenud söögiisu Närvisüsteemi häired Ekstrapüramidaalsed sümptomid3, 4 Minestus Vaskulaarsed häired Vererõhu tõus2 Respiratoorsed, rindkere ja Riniit mediastiinumi häired Seedetrakti häired Oksendamine Üldised häired ja Ärrituvus3 manustamiskoha reaktsioonid (1) Prolaktiini tase (< 18-aastased patsiendid): > 20 μg/l (> 869,56 pikomooli/l) noormeestel; > 26 μg/l (> 1130,428 pikomooli/l) tütarlastel sõltumata ajahetkest. Prolaktiini taseme tõus > 100 μg/l ilmnes vähem kui 1% patsientidest. (2) Kahes lühiajalises (3...6 nädalat) laste ja noorukite platseebokontrollitud kliinilises uuringus täheldatud vererõhu normväärtuste muutused (vastavalt USA Rahvusliku Terviseinstituudi kriteeriumidele) või tõus > 20 mmHg (süstoolne) või > 10 mmHg (diastoolne) sõltumata ajahetkest. (3) Märkus: sagedus on võrdne täiskasvanute kõrvaltoime sagedusega, kuid laste ja noorukite puhul võib seostada teistsuguste kliiniliste järelmõjudega kui täiskasvanutel. (4) Vt lõik 5.1.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid Sümptomid, mis reeglina üleannustamisel esinevad, on ravimi teadaolevad farmakoloogilised liialdunud toimed, nagu uimasus ja sedatsioon, tahhükardia, hüpotensioon ja antikolinergilised toimed. Üleannustamine võib põhjustada QT-intervalli pikenemist, krampe, epileptilist seisundit, rabdomüolüüsi, respiratoorset distressi, kusepeetust, segasust, deliiriumi ja/või agiteeritust, koomat ja surma. Eelneva raske kardiovaskulaarse haigusega patsientidel võib üleannustamise nähtude risk olla suurem (vt lõik 4.4, Ortostaatiline hüpotensioon). Üleannustamise ravi Kvetiapiinile ei ole spetsiifilist antidooti. Raske mürgituse korral tuleb arvestada mitmete ravimite mõju võimalusega ning soovitatav on intensiivravi, kaasa arvatud patsiendi hingamisteede avamine ja ventileerimine, et tagada piisav hapnikuvarustus ning kardiovaskulaarsüsteemi jälgimine ja toetamine.

Avaldatud kirjanduse alusel võib deliiriumis ja agiteeritud patsiente ning selget antikolinergilist sündroomi ravida füsostigmiiniga annuses 1…2 mg (EKG pidevmonitooringu tingimustes). See ei ole soovitatav standardravi, sest füsostigmiinil võib olla negatiivne toime südame elektrilisele

juhtivusele. Füsostigmiini kasutamine on lubatud, kui EKG-l ei esine aberratsioone. Ärge kasutage füsostigmiini, kui esineb düsrütmiaid, mis tahes astme südameblokaad või QRS-saki laienemine.

Kuna üledoosi imendumise vältimist ei ole veel uuritud, võib raskekujuline mürgistus olla maoloputuse näidustuseks, seda tingimusel, et maoloputus teostatakse ühe tunni jooksul pärast ravimi sissevõtmist. Tuleb kaaluda aktiivsöe manustamist.

Kvetiapiini üleannustamisel tuleb refraktoorset hüpertensiooni ravida sobivate meetmetega, nagu intravenoosse vedeliku ja/või sümpatomimeetiliste ainetega. Vältida tuleb epinefriini ja dopamiini, kuna tulenevalt kvetiapiini poolt indutseeritud alfablokaadist võib beetastimulatsioon hüpotensiooni võimendada.

Pidev meditsiiniline järelevalve ja jälgimine on vajalik kuni patsiendi taastumiseni.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: psühholeptikumid, diasepiinid, oksasepiinid ja tiasepiinid, ATC kood: N05AH04.

Toimemehhanism Kvetiapiin on atüüpiline antipsühhootikum. Kvetiapiin ja aktiivne inimplasma metaboliit, norkvetiapiin toimivad laia neurotransmitterite retseptorite spektrile. Kvetiapiin ja norkvetiapiin on afiinsed ajus asuvatele serotoniini (5HT ) retseptorite ja dopamiini D - ja D -retseptorite suhtes. Kvetiapiini kliiniliste antipsühhootiliste omaduste ja madala ekstrapüramidaalsete kõrvaltoimete (EPS) esinemissageduse aluseks peetakse retseptorite antagonismi kombinatsiooni, mille selektiivsus on 5HT2-retseptorite suhtes suurem kui D2-retseptorite suhtes, kui võrrelda tüüpiliste antipsühhootikumidega. Kvetiapiin ja norkvetiapiin ei oma olulist afiinsust bensodiasepiini retseptoritele, kuid on suure afiinsusega histaminergiliste ja adrenergiliste alfa-1-retseptorite suhtes ja mõõduka afiinsusega adrenergiliste alfa-2-retseptorite suhtes. Kvetiapiinil on madal aktiivsus või puudub see täiesti muskariinretseptorite suhtes, samal ajal kui norkvetiapiin omab mõõdukat kuni kõrget afiinsust mitmete muskariinretseptorite suhtes, mis võib selgitada antikolinergilisi (muskariinseid) toimeid. Norkvetiapiinile omased NET inhibeerimine ja osaliselt agonistlik toime 5HT1A kohtadel soodustavad Ketipinori terapeutilist toimet antidepressandina. Farmakodünaamilised toimed Kvetiapiini efektiivsus on kinnitust leidnud antipsühhootilist aktiivsust uurivates, nt tingitud hoidumise katsetes. Ravim pärsib samuti dopamiini retseptorite agonistide toimet mõõdetuna nii käitumuslikult kui elektrofüsioloogiliselt ja suurendab dopamiini metaboliitide kontsentratsiooni, mis on D -retseptori blokaadi neurokeemiliseks tõenduseks. Ekstrapüramidaalsündroomi (EPS) tekkevõimalust uurivate loomkatsete põhjal võib eristada kvetiapiini tüüpilistest antipsühhootikumidest ja liigitada selgelt atüüpiliste antipsühhootikumide hulka. Korduval manustamisel ei põhjusta kvetiapiin dopamiin D -retseptorite ülitundlikkust. Toimivates dopamiini D -retseptoreid blokeerivates annustes põhjustab kvetiapiin ainult nõrka katalepsiat. Korduval manustamisel on kvetiapiin näidanud selektiivsust limbilise süsteemi suhtes, põhjustades depolariseerivat blokaadi mesolimbilisetes, mitte aga nigrostriataalsetes dopamiini sisaldavates neuronites. Nii pärast akuutset kui ka korduvat manustamist avaldab kvetiapiin haloperidooliga sensibiliseeritud või ravim-naiivsetel Cebus ahvidel minimaalset düstoonilist kalduvust (vt lõik 4.8).

Kliiniline efektiivsus

Skisofreenia Kolm skisofreeniaga patsientidel teostatud platseebokontrollitud uuringut, milles kasutati erinevaid kvetiapiini annuseid, ei leidnud mingeid erinevusi kvetiapiini- ja platseeborühmade vahel ekstrapüramidaalsete kõrvaltoimete esinemissageduses või antikolinergiliste lisaravimite kasutamises. Ühes platseebokontrollitud uuringus, kus kasutati kvetiapiini fikseeritud annuseid vahemikus 75…750 mg ööpäevas, ei esinenud mingeid erinevusi kvetiapiini ja platseeboga ravitud rühmades ekstrapüramidaalsete kõrvaltoimete esinemissageduse või antikolinergiliste lisaravimite kasutamise osas. Kliinilistes pimeuuringutes ei ole tõestatud pikaajalise kvetiapiini toimeainet kiiresti vabastavate tablettide ravi efektiivsust skisofreenia retsidiivide profülaktikas. Skisofreeniahaigetega läbiviidud avatud uuringutes säilis esialgse ravivastusega patsientidel kvetiapiini manustamise jätkumisel ravi efektiivsus, mis näitab, et pikaajaline ravi on efektiivne.

Bipolaarne häire Neljas platseebokontrollitud kliinilises uuringus, millest kahes kasutati kvetiapiini monoteraapiana ja kahes kvetiapiini kombinatsioonis liitiumi või naatriumvalproaadiga, hinnati kvetiapiini annuseid kuni 800 mg ööpäevas mõõdukate kuni raskete mania episoodide ravis. Kvetiapiini ja platseeboga ravitud rühmade vahel ei esinenud ekstrapüramidaalsete sümptomite sageduse või antikolinergiliste lisaravimite kasutamise osas erinevusi.

Kaks uuringut mõõdukate kuni raskete mania episoodidega patsientidel leidsid, et kvetiapiin monoteraapiana oli platseebost efektiivsem mania sümptomite vähendamisel pärast 3. ja 12. nädalat. Praegusel hetkel puuduvad kvetiapiini efektiivsuse pikaajaliste uuringute tulemused mania või depressiivsete episoodide profülaktikas. Olemas on piiratud andmed 3- ja 6-nädalasest uuringust kvetiapiini kasutamise kohta kombinatsioonis divalproeksi või liitiumiga mõõdukate kuni raskete akuutsete mania episoodide ravis. Kombineeritud ravi oli siiski hästi talutav. Uuringu andmed näitasid aditiivseid toimeid 3. ravinädalal. Teises uuringus ei leitud mingeid aditiivseid toimeid 6. ravinädalal. Keskmine kvetiapiini annus ravile vastajate viimasel ravinädalal oli ligikaudu 600 mg ööpäevas ja ligikaudu 85% ravile vastajatest said ööpäevast annust vahemikus 400…800 mg.

Neljas 8-nädalases kliinilises uuringus kvetiapiiniga I või II tüüpi bipolaarse häirega mõõduka kuni raske depressiivse episoodiga patsientide hulgas oli toimeainet kiiresti vabastav kvetiapiin annuses 300 mg ja 600 mg oluliselt parem platseebost olulistes tulemusnäitajates: keskmine MADRS-skaala tulemuse paranemine ning vähemalt 50% MADRS kogupunktisumma paranemine võrreldes algtasemega. Toime ulatus ei erinenud 300 mg annust toimeainet kiiresti vabastavaid tablette ning 600 mg annust saavate patsientide vahel.

Nendest uuringutest kahe pikendusfaasis ilmnes, et 300 mg või 600 mg toimeainet kiiresti vabastavate tablettide annusega ravivastuse saanud patsientide pikaajaline ravi oli platseeboraviga võrreldes efektiivne depressiooni sümptomite, kuid mitte mania sümptomite osas.

Kahes retsidiivide ennetamise uuringus, kus mania, depressiooni või segatüüpi episoodidega patsientidel hinnati kvetiapiini koosmõju meeleolu stabiliseerivate ravimitega, pikendas kvetiapiin aega järgmise (depressiooni, segatüüpi või mania episoodi) retsidiivini paremini kui meeleolu stabiliseeriv ravim eraldi. Kvetiapiini manustati kaks korda päevas koguannuses 400...800 mg ööpäevas kombineerituna liitiumpreparaadi või valproaadiga. Täiskasvanud, akuutse maniaga patsientidel läbi viidud 6-nädalases randomiseeritud uuringus liitiumi ja kvetiapiini toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettidega või platseebo ja kvetiapiini toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettidega oli YMRS keskmise paranemise erinevus 2,8 punkti lisaravimina liitiumi kasutanute rühma kasuks võrreldes lisaravimina

platseebot kasutanutega ja protsentuaalne erinevus ravile allunute hulgas (defineeriti YMRS ravieelse skoori 50%-lise paranemisena) oli 11% (79% lisaravimina liitiumi kasutanute rühmas ja 68% lisaravimina platseebot kasutanute rühmas).

Ühes pikaajalises (ravi kestus kuni kaks aastat) retsidiivide ennetamise uuringus, mis viidi läbi mania, segatüüpi või depressiooni episoodidega patsientide hulgas, leiti, et kvetiapiin pikendas aega mistahes meeleoluhäireni (mania, segatüüpi või depressioon) paremini kui platseebo I tüüpi bipolaarse häirega patsientidel. Meeleoluhäirega patsientide hulk oli vastavalt 91 (22,5%) kvetiapiini rühmas, 208 (51,5%) platseebo rühmas ning 95 (26,1%) liitiumi ravirühmas. Kvetiapiinile ravivastuse andnud patsientide kohta ilmnes, et üleminek liitiumi ravile ei olnud seotud aja pikenemisega meeleoluhäire retsidiivini võrreldes patsientidega, kes jätkasid ravi kvetiapiiniga.

Kliinilised uuringud on näidanud, et kvetiapiin on tõhus skisofreenia ja mania ravis manustatuna kaks korda ööpäevas, vaatamata kvetiapiini ligikaudu 7-tunnisele farmakokineetilisele poolväärtusajale. Seda on hiljem kinnitanud andmed positronemissioontomograafia (PET) uuringust, mis näitasid, et kvetiapiini seonduvus 5HT2- ja D -retseptoritega säilub kuni 12 tundi. Üle 800 mg ööpäevas annuste ohutust ja efektiivsust ei ole hinnatud. Kliiniline ohutus Lühiajalistes platseebokontrollitud kliinilistes uuringutes, mis hõlmasid skisofreenia ning bipolaarse mania diagnoosiga patsiente, oli ekstrapüramidaalsete sümptomite summaarne sagedus sarnane platseebole (skisofreenia: 7,8% kvetiapiini ja 8,0% kontrollrühmas; bipolaarne mania: 11,2% kvetiapiini ja 11,4% kontrollrühmas). Lühiajalistes platseebokontrollitud kliinilistes uuringutes, mis hõlmasid bipolaarse depressiooni ja depressiooni patsiente, tekkis ekstrapüramidaalseid sümptomeid enam kvetiapiini rühmas kui kontrollrühmas. Lühiajalistes platseebokontrollitud kliinilistes uuringutes, mis hõlmasid bipolaarse depressiooni diagnoosiga patsiente, oli ekstrapüramidaalsete sümptomite summaarne sagedus 8,9% kvetiapiini ja 3,8% kontrollrühmas. Lühiajalistes platseebokontrolliga depressiooni monoravi uuringutes oli ekstrapüramidaalsete sümptomite summaarne sagedus 5,4% pika toimeajaga kvetiapiini rühmas ja 3,2% platseebo rühmas. Depressiooniga eakatel patsientidel läbiviidud lühiajalistes platseebokontrolliga monoravi uuringutes oli ekstrapüramidaalsete sümptomite summaarne sagedus 9,0% pika toimeajaga kvetiapiini rühmas ja 2,3% platseebo rühmas. Nii bipolaarse depressiooni kui depressiooni korral oli üksikute kõrvaltoimete esinemus (nt akatiisia, ekstrapüramidaalhäire, treemor, düskineesia, düstoonia, rahutus, tahtmatud lihastõmblused, psühhomotoorne hüperaktiivsus ja lihasrigiidsus) üldiselt madal ja ei ületanud 4% üheski ravirühmas.

Lühiajalistes (3…8 nädalat) platseebokontrolliga uuringutes kvetiapiini fikseeritud annustega (50…800 mg ööpäevas) tõusis kvetiapiini ravi saavatel patsientidel kehakaal keskmiselt 0,8 kg (50 mg ööpäevas) kuni 1,4 kg (600 mg ööpäevas) (väiksem tõus 800 mg annuste korral) võrreldes 0,2 kg kontrollrühmas. Kvetiapiini ravi saavate patsientide osakaal, kelle kehakaal tõusis ≥ 7% kehakaalust, oli 5,3% (50 mg ööpäevas) kuni 15,5% (400 mg ööpäevas) (väiksem tõus 600 mg ja 800 mg annuste korral) võrreldes 3,7% kontrollrühmas.

Täiskasvanud, akuutse maniaga patsientidel läbi viidud 6-nädalases randomiseeritud uuringus liitiumi ja kvetiapiini toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettidega versus platseebo ja kvetiapiini toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettidega leiti, et kvetiapiini toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettide ja liitiumi kombinatsioon annab rohkem kõrvaltoimeid (63% võrreldes 48%-ga kvetiapiini toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettide ja platseebo kombinatsiooni korral). Ohutustulemused näitavad ekstrapüramidaalsete sümptomite suuremat esinemissagedust (16,8% lisaravimina liitiumi kasutanute rühmas ja 6,6% lisaravimina platseebot kasutanute rühmas), enamasti oli tegemist treemoriga, millest teatati 15,6%-l lisaravimina liitiumi

kasutanute rühmas ja 4,9%-l lisaravimina platseebot kasutanute rühmas. Somnolentsuse esinemissagedus oli suurem lisaravimina liitiumi kasutanute rühmas (12,7%) võrreldes kvetiapiini toimeainet prolongeeritult vabastavaid tablette ja lisaks platseebot kasutanute rühmaga (5,5%). Lisaks esines ravi lõpetamisel lisaravimina liitiumi kasutanute rühmas protsentuaalselt rohkematel patsientidel (8,0%) kehakaalu suurenemist vähemalt 7% võrra võrreldes lisaravimina platseebot kasutanutega (4,7%).

Pikemaajalistes retsidiivide ennetamise uuringutes oli avatud uuringuperiood (4…36 nädalat), mille jooksul patsiente raviti kvetiapiiniga ning sellele järgnes randomiseeritud ärajätuperiood, mille jooksul patsiente randomiseeriti kvetiapiini või platseebo rühma. Kvetiapiini rühma randomiseeritud patsientide keskmine kehakaalu tõus avatud perioodi jooksul oli 2,56 kg ning randomiseeritud perioodi 48. nädalaks 3,22 kg võrreldes avatud uuringuperioodiga. Kontrollrühma patsientide keskmine kehakaalu tõus avatud perioodi jooksul oli 2,39 kg ning randomiseeritud perioodi 48. nädalaks 0,89 kg võrreldes avatud uuringuperioodiga.

Dementsusega seotud psühhoosiga eakatel patsientidel teostatud platseebokontrolliga uuringutes ei erinenud haigestumus ajuveresoonkonnaga seotud kõrvaltoimetesse 100 patsiendiaasta kohta kvetiapiini ning platseebo rühma vahel.

Platseebokontrolliga kliinilistes monoteraapia uuringutes langes neutrofiilide väärtus alla 1,5 x 109/l 1,9%-l patsientidest, kelle algne neutrofiilide väärtus oli vähemalt 1,5 x 109/l, võrreldes 1,5%-ga kontrollrühmas. Neutrofiilide väärtuse langus vahemikku 0,5 kuni 1,0 x 109/l esines 0,2%-l patsientidest kvetiapiini rühmas kui ka kontrollrühmas. Kõikides kliinilistes uuringutes (platseebokontrollitud, avatud, aktiivne võrdlev uuring; patsientidel, kellel neutrofiilide algväärtus oli ≥ 1,5 x 109/l), langes vähemalt üks kord neutrofiilide väärtus alla 1,5 x 109/l 2,9%-l patsientidest ja alla 0,5 x 109/l 0,21%-l patsientidest kvetiapiini rühmas.

Kvetiapiini ravi on seostatud väikeste annustega türoidhormooni tasemete langemisega. TSH langes 3,2%-l kvetiapiini rühmas võrreldes 2,7%-ga kontrollrühmas. Kliiniliselt olulist T või T ja TSH taseme langust nendes uuringutes täheldati harva ja kilpnäärme hormooni taseme muutusi ei seostatud kliiniliste sümptomitega hüpertüreoidismi tekkega. Üld T ja vaba T vähenemine oli maksimaalne esimese 6 nädala kvetiapiini ravi jooksul, seejuures 4 4 ei täheldatud pikaajalise ravi puhul vähenemist. 2/3 juhtudel seostati kvetiapiini ravi lõpetamist vastupidiste toimetega üld ja vaba T toimetele, sõltumata ravi kestusest. Kae/läätsehägusus Kliinilises uuringus, milles uuriti võrdlevalt kvetiapiini ja risperidooni omadust tekitada kaed skisofreenia ja skisoafektiivse häirega patsientidel, leiti, et kvetiapiin (annus 200...400 mg ööpäevas) ei tekitanud risperidoonist (annus 2…8 mg ööpäevas) rohkem läätsehägususe astme tõusu – vastavalt 4% vs. 10%, vähemalt 21 kuud eksponeeritud olnud patsientidel. Lapsed Kliiniline efektiivsus Kvetiapiini efektiivsust ja ohutust uuriti 3-nädalases kontrollitud uuringus mania patsientidel (n = 284 USA patsienti, 10...17-aastased). Ligikaudu 45% patsientidest oli kaasuvaks diagnoosiks ADHD. Lisaks viidi läbi 6-nädalane platseebokontrolliga uuring skisofreenia patsientidel (n = 222, 13...17-aastased). Mõlemast uuringust jäeti välja patsiendid, kellel teadaolevalt puudus ravivastus kvetiapiinile. Ravi kvetiapiiniga alustati annuses 50 mg ööpäevas, 2. päeval suurendati seda 100 mg-ni ööpäevas, mille järel annus tiitriti eesmärkannuseni (mania 400...600 mg ööpäevas; skisofreenia 400...800 mg ööpäevas) 100 mg annuste kaupa ööpäevas, mis olid jaotatud kahele või kolmele manustamiskorrale.

Mania uuringus oli vähimruutude keskmine muutus algväärtusest YMRS koguskooris (aktiivravi ja platseeborühma vahe) -5,21 (kvetiapiin 400 mg ööpäevas) ja -6,56 (kvetiapiin 600 mg ööpäevas). Ravivastusega (YMRS paranemine ≥ 50%) patsientide hulk oli 64% 400 mg ööpäevas annuse rühmas, 58% 600 mg ööpäevas annuse rühmas ja 37% platseeborühmas.

Skisofreenia uuringus oli vähimruutude keskmine muutus algväärtusest PANSS koguskooris (aktiivravi ja platseeborühma vahe) -8,16 (kvetiapiin 400 mg ööpäevas) ja -9,29 (kvetiapiin 800 mg ööpäevas). Kvetiapiin väikeses (400 mg ööpäevas) ega suures (800 mg ööpäevas) annuses ei osutunud efektiivsemaks platseebost, arvestades ravivastuse (≥ 30% vähenemine algväärtusest PANSS koguskooril) saanud patsientide hulka protsentides. Suuremad annused andsid tulemuseks madalama ravivastuse määra nii mania kui skisofreenia puhul.

Kolmandas lühiajalises platseebokontrolliga monoteraapia uuringus kvetiapiini toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettidega, mis viidi läbi bipolaarse depressiooniga lastel ja noorukitel (vanuses 10…17 eluaastat), efektiivsust ei tõestatud.

Selles vanuserühmas puuduvad andmed toime püsimise ja retsidiivide ennetamise kohta.

Kliiniline ohutus Eespool kirjeldatud kvetiapiini lühiajalistes pediaatrilistes uuringutes olid EPS esinemissagedused aktiivravi vs platseebo puhul skisofreenia uuringus 12,9% vs. 5,3%, bipolaarse mania uuringus 3,6% vs. 1,1% ja bipolaarse depressiooni uuringus 1,1% vs. 0%. Kehakaalu suurenemist vähemalt 7% võrreldes ravieelsega esines aktiivravi vs platseebo puhul skisofreenia ja bipolaarse mania uuringutes 17% vs. 2,5% patsientidest ja bipolaarse depressiooni uuringus 13,7% vs. 6,8% patsientidest. Suitsiidiga seotud sündmuste esinemissagedused aktiivravi vs platseebo puhul olid skisofreenia uuringus 1,4% vs. 1,3%, bipolaarse mania uuringus 1,0% vs. 0% ja bipolaarse depressiooni uuringus 1,1% vs. 0%. Bipolaarse depressiooni uuringu ravijärgse pikendatud jälgimisfaasi jooksul esines kahel patsiendil kaks suitsiidiga seotud sündmust; üks neist patsientidest oli sündmuse toimumise ajal veel ravil kvetiapiiniga.

Pikaajaline ohutus 26-nädalasest avatud lühiajaliste uuringute pikendusfaasist (n = 380 patsienti), milles kasutati kvetiapiini paindlikku annnustamist (400...800 mg ööpäevas), saadi täiendavaid ohutusandmeid. Lastel ja noorukitel teatati vererõhu tõusust; lastel ja noorukitel ilmnes söögiisu tõus, ekstrapüramidaalsed sümptomid ja prolaktiini taseme tõus seerumis sagedamini kui täiskasvanud patsientidel (vt lõigud 4.4 ja 4.8). Mis puudutab kehakaalu suurenemist, siis kliiniliselt olulise muutusena määratleti kehamassiindeksi (KMI) suurenemine vähemalt 0,5 standard-deviatsiooni võrra ravieelsega võrreldes. Patsientidest, kes said raviks kvetiapiini vähemalt 26 nädala jooksul, vastas sellele tingimusele 18,3%.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Kvetiapiin on suukaudsel manustamisel hästi imenduv ja metaboliseerub ulatuslikult. Toidu samaaegne manustamine ei mõjuta kvetiapiini biosaadavust oluliselt. Aktiivse metaboliidi norkvetiapiini maksimaalne molaarne kontsentratsioon pärast tasakaalu-kontsentratsiooni saavutamist moodustab 35% kvetiapiini omast. Kvetiapiini ja norkvetiapiini farmakokineetika on soovitatavate annuste vahemikus lineaarne. Jaotumine Kvetiapiin seondub ligikaudu 83% ulatuses plasmavalkudega.

Biotransformatsioon Kvetiapiin metaboliseerub suurel määral maksas. Uriini ja väljaheitega eritub muutumatult vähem kui 5% radioaktiivselt märgistatud kvetiapiini. In vitro katsed tõestasid, et CYP3A4 on tähtsaim ensüüm, mis vastutab kvetiapiini tsütokroom P450 kaudu vahendatud metabolismi eest. Norkvetiapiin moodustub ning elimineeritakse põhiliselt CYP3A4 vahendusel.

Ligikaudu 73% radioaktiivsest ravimist eritus uriiniga ja 21% väljaheitega.

Kvetiapiin ja mitmed tema metaboliidid (kaasaarvatud norkvetiapiin) osutusid in vitro inimtsütokroom P450 isoensüümide 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 ja 3A4 nõrkadeks inhibiitoriteks. In vitro ilmneb CYP pärssimine alles 5...50 korda kõrgema kontsentratsiooni juures kui see saavutatakse soovitatava annuse (300…800 mg ööpäevas) manustamisel inimestele. Tuginedes neile in vitro uuringute tulemustele, on ebatõenäoline, et kvetiapiini ja teiste ravimite koosmanustamine põhjustab kliiniliselt olulist teise ravimi tsütokroom P450 poolt vahendatud metabolismi pärssimist. Loomkatsetest ilmneb, et kvetiapiin võib indutseerida tsütokroom P450 ensüüme. Psühhootilistel patsientidel läbiviidud spetsiaalses koostoimete uuringus ei leitud tsütokroom P450 aktiivsuse tõusu.

Eritumine Kvetiapiini ja norkvetiapiini poolväärtusajad plasmas on vastavalt ligikaudu 7 ja 12 tundi. Molaarselt arvutatuna eritub uriiniga vähem kui 5% vabast kvetiapiinist ja inimese plasmas leiduvast aktiivsest metaboliidist norkvetiapiinist.

Patsientide erigrupid

Sugu Kvetiapiini farmakokineetika ei erine meestel ja naistel.

Eakad Kvetiapiini keskmine kliirens eakatel on ligikaudu 30...50% madalam kui täiskasvanuil vanuses 18...65 eluaastat.

Neerukahjustus Kvetiapiini keskmine plasma kliirens vähenes ligikaudu 25% raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens vähem kui 30 ml/min/1,73 m2), kuid indiviiditi on kliirensi väärtused samas vahemikus, mis tervetel isikutel. Maksakahjustus Kvetiapiini keskmine plasmakliirens on maksakahjustusega patsientidel (stabiilne alkohoolne tsirroos) vähenenud ligikaudu 25%. Kuna kvetiapiin metaboliseerub ulatuslikult maksas, võib maksakahjustusega patsientidel eeldada kõrgeid plasmakontsentratsioone ja vajalikuks võib osutuda annuse kohandamine (vt lõik 4.2).

Lapsed Farmakokineetilised andmed pärinevad 9 lapselt vanuses 10…12 aastat ning 12 noorukilt, kes said kvetiapiini säilitusravi annuses 400 mg kaks korda ööpäevas. Tasakaalukontsentratsiooni saavutamise järgselt sarnanes kvetiapiini plasmakontsentratsioon lastel ja noorukitel (10…17- aastased) täiskasvanute omaga, kuigi C lastel oli täiskasvanutel registreeritud vahemiku ülaosas. Aktiivse metaboliidi, norkvetiapiini, AUC ja C olid lastel täiskasvanute vastavatest näitajatest kõrgemad, vastavalt ligikaudu 62% ja 49% (10…12-aastased) ning 28% ja 14% (13…17-aastased).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Arvukates in vitro ja in vivo genotoksilisuse uuringutes ei ole genotoksilisust ilmnenud.

Katseloomadel esinesid kliiniliselt olulises ulatuses alljärgnevad kõrvalekalded, mida pikaajalised kliinilised uuringud ei ole tänaseks kinnitanud.

Rottidel täheldati pigmendi sadestumist kilpnäärmes, Cynomolgus ahvidel kilpnäärme follikulaarsete rakkude hüpertroofiat, plasma T3 tasemete alanemist, hemoglobiinisisalduse vähenemist ning punaste ja valgete vereliblede arvu vähenemist; koertel silmaläätse läbipaistmatust ning kaed (kae/läätse hägustumise kohta vt lõik 5.1).

Embrüofetaalse toksilisuse uuringutes leiti küülikute loodetel suurenenud esinemissagedusega karpaal/tarsaal fleksuuri. See kõrvaltoime esines koos emaslooma väljendunud kõrvaltoimetega, nagu vähenenud kehakaalu juurdekasv. Need toimed avaldusid emasloomade ekspositsioonide juures, mis olid sarnased või veidi suuremad kui inimestel maksimaalsete raviannuste kasutamisel. Selle leiu tähendus inimestele on teadmata.

Fertiilsusuuringutes rottidel täheldati isasloomade fertiilsuse marginaalset vähenemist, innaperioodide vaheaegade pikenemist, prekoitaalsete ajavahemike pikenemist ja tiinuste määra vähenemist. Need toimed olid tingitud prolaktiini taseme tõusust ja ei ole vahetult ülekantavad inimesele liikidevaheliste erinevuste tõttu reproduktiivkäitumise hormonaalses kontrollis.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu Mikrokristalliline tselluloos Naatriumkroskarmelloos Povidoon (K30) Magneesiumstearaat

Tableti kate Opadry II: osaliselt hüdrolüüsitud polüvinüülalkohol, makrogool, talk, titaandioksiid ja raudoksiidid.

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

PVC/PVDC/alumiiniumblistrid. Blistrid on pakendatud pappkarpidesse. Pakendis on 100 tabletti.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. TEISESE MÜÜGILOA HOIDJA

UAB „Lex ano“ Naugarduko g. 3 LT-03231 Vilnius Leedu

8. TEISESE MÜÜGILOA NUMBER

1189725

9. TEISESE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE KUUPÄEV

25.02.2025

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

veebruar 2025