RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Klabax, 500 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

1 tablett sisaldab 500 mg klaritromütsiini.

INN. Clarithromycinum.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett. Helekollast värvi, ovaalse kujuga kaksikkumer õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on ühele poole poolitusjoont pressitud märgistus “C” ja teisele poole märgistus „2” ning mille mõlemad küljed on piki poolitusjoont sälgustatud. Tableti saab jagada võrdseteks annusteks.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Klaritromütsiin on näidustatud täiskasvanutele ja üle 12-aastastele lastele. Klaritromütsiinile tundlike mikroorganismide poolt põhjustatud infektsioonid: kroonilise bronhiidi ägenemine, pneumoonia, tonsillofarüngiit, sinusiit, naha ja pehmete kudede infektsioon, otiit (alternatiivina penitsilliinallergia korral), erütrasm, legionelloos, klamüdioos, atüüpiline mükobakterioos, mükoplasmoos, läkaköha, difteeria, kampülobakterioos, Helicobacter pylori infektsiooniga seotud peptilise haavandi kombineeritud ravi.

Antimikroobsete ravimite määramisel ja kasutamisel tuleb järgida kohalikke kehtivaid juhendeid. Kliiniliselt oluline toimespekter. Bordetella, Campylobacter, Chlamydia, Corynebacterium diphtheriae, Corynebacterium minutissimum, Helicobacter pylori, Haemophilus influenzae (esineb resistentseid tüvesid), Legionella, Moraxella catarrhalis, Mycobacterium avium complex, Mycoplasma, Staphylococcus (esineb resistentseid tüvesid), Streptococcus (välja arvatud penitsilliinresistentne Streptococcus pneumoniae), Streptococcus pyogenes (esineb resistentseid tüvesid), Ureaplasma urealyticum.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Täiskasvanud ja üle 12-aastased lapsed Tavaline soovitatav klaritromütsiini annus täiskasvanutele ja üle 12-aastastele lastele on 250 mg kaks korda ööpäevas. Raskemate infektsioonide korral võib annust suurendada 500 mg-ni kaks korda ööpäevas. Tavaline ravi kestus on 5…14 päeva, v.a olmetekkese pneumoonia ja sinusiidi ravi, mis kestab 6…14 päeva.

Mükobakteriaalsete infektsioonidega patsiendid Soovitatav annus mükobakteriaalse infektsiooniga täiskasvanutele on 500 mg kaks korda ööpäevas.

Dissemineerunud MAC (Mycobacterium avium complex) infektsiooni ravi AIDSiga patsientidel tuleb jätkata seni, kuni täheldatakse kliinilist ja bakterioloogilist kasu. Klaritromütsiini tuleb kasutada koos teiste antimükobakteriaalsete ravimitega. Mittetuberkuloossete mükobakteriaalsete infektsioonide ravi tuleb jätkata vastavalt arsti otsusele.

Soovitatav klaritromütsiini annus MAC (Mycobacterium avium complex) infektsiooni profülaktikaks täiskasvanutele on 500 mg kaks kord ööpäevas.

H. pylori eradikatsioon kaksteistsõrmikuhaavandiga patsientidel (täiskasvanud) Kolmikravi (7...14 päeva) Üks Klabax 500 mg õhukese polümeerikattega tablett kaks korda ööpäevas koos 30 mg lansoprasooliga kaks korda ööpäevas ja 1000 mg amoksitsilliiniga kaks korda ööpäevas 7…14 päeva jooksul.

Kolmikravi (7 päeva) Üks Klabax 500 mg õhukese polümeerikattega tablett kaks korda ööpäevas ja 30 mg lansoprasooli kaks korda ööpäevas koos 400 mg metronidasooliga kaks korda ööpäevas 7 päeva jooksul.

Kolmikravi (7 päeva) Üks Klabax 500 mg õhukese polümeerikattega tablett kaks korda ööpäevas ja 40 mg omeprasooli üks kord ööpäevas koos 1000 mg amoksitsilliiniga kaks korda ööpäevas või 400 mg metronidasooliga kaks korda ööpäevas 7 päeva jooksul.

Kolmikravi (10 päeva) Üks Klabax 500 mg õhukese polümeerikattega tablett kaks korda ööpäevas antakse koos 20 mg omeprasooliga kaks korda ööpäevas ja 1000 mg amoksitsilliiniga kaks korda ööpäevas 10 päeva jooksul.

Neerukahjustusega patsiendid Neerukahjustusega patsientidel, kellel on kreatiniini kliirens alla 30 ml/min, tuleb klaritromütsiini annust vähendada poole võrra, st 250 mg-ni üks kord ööpäevas või raskemate infektsioonide korral 250 mg-ni kaks korda ööpäevas. Nendel patsientidel ei tohi ravi kesta kauem kui 14 päeva.

Lapsed (alla 12-aastased) Klaritromütsiini toimeainet kiiresti vabastavate tablettide kasutamist alla 12-aastastel lastel ei ole uuritud. 6 kuu kuni 12 aasta vanustel lastel on kliinilised uuringud läbi viidud klaritromütsiini pediaatrilise suspensiooniga. Seetõttu tuleb alla 12-aastastel lastel kasutada klaritromütsiini pediaatrilist suspensiooni (suukaudse suspensiooni graanuleid). Eakad Eakatel on annustamine samasugune nagu täiskasvanutel.

Klaritromütsiini võib anda sõltumata toidukordadest, kuna toit ei mõjuta ravimi biosaadavust.

Manustamisviis Suukaudne.

4.3 Vastunäidustused

Klaritromütsiin on vastunäidustatud patsientidele, kellel esineb ülitundlikkus toimeaine, makroliidantibiootikumide või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Klaritromütsiini ja tungaltera alkaloidide (nt ergotamiini või dihüdroergotamiini) samaaegne manustamine on vastunäidustatud, sest see võib põhjustada ergotamiini mürgistust (vt lõik 4.5).

Klaritromütsiini ja lomitapiidi samaaegne manustamine on vastunäidustatud (vt lõik 4.5).

V016 2

Klaritromütsiini samaaegne manustamine koos suukaudse midasolaamiga on vastunäidustatud (vt lõik 4.5).

Vastunäidustatud on klaritromütsiini samaaegne kasutamine koos järgmiste toimeainetega: astemisool, tsisapriid, domperidoon, pimosiid ja terfenadiin, sest see võib põhjustada QT-intervalli pikenemist ning südame rütmihäireid, sh ventrikulaarne tahhükardia, vatsakeste fibrillatsioon ja torsade de pointes (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Klaritromütsiini ei tohi manustada patsientidele, kellel on esinenud QT-intervalli pikenemine (kaasasündinud või dokumenteeritud omandatud QT-intervalli pikenemine) või ventikulaarne arütmia, sh torsade de pointes (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Vastunäidustatud on klaritromütsiini samaaegne manustamine koos tikagreloori, ivabradiini või ranolasiiniga.

Klaritromütsiini ei tohi kasutada koos HMG-CoA reduktaasi inhibiitoritega (statiinid), mis metaboliseeritakse suurel määral CYP3A4 poolt (lovastatiin või simvastatiin), kuna esineb müopaatia, sh rabdomüolüüsi suurenenud tekkerisk (vt lõik 4.4).

Nagu ka teiste tugevate CYP3A4 inhibiitorite puhul, ei tohi klaritromütsiini kasutada patsientidel, kes võtavad kolhitsiini (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Klaritromütsiini ei tohi anda patsientidele, kellel on elektrolüütide tasakaalu häired (hüpokaleemia või hüpomagneseemia - riski tõttu pikenenud QT-intervalli tekkeks).

Klaritromütsiini ei tohi kasutada patsientidel, kellel on raske maksapuudulikkus kombinatsioonis neerukahjustusega.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Mis tahes antibakteriaalse ravi, sh klaritromütsiini kasutamine Helicobacter pylori infektsiooni raviks võib põhjustada ravimiresistentsete mikroorganismide teket. Arst ei tohi klaritromütsiini välja kirjutada rasedatele naistele, ilma kasu ja riske hoolikalt kaalumata, eriti esimese kolme raseduskuu jooksul.

Pikaajaline klaritromütsiini kasutamine võib sarnaselt teiste antibiootikumidega põhjustada mittetundlike bakterite ja seente arengut. Superinfektsiooni korral tuleb alustada sobivat ravi.

Klaritromütsiin metaboliseerub peamiselt maksa kaudu. Seetõttu tuleb olla ettevaatlik klaritromütsiini kasutamisel maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel. Samuti tuleb rakendada ettevaatust klaritromütsiini manustamisel mõõduka kuni raske neerukahjustusega patsientidele. Klaritromütsiini kasutamisel on teatatud maksafunktsiooni kahjustusest, sealhulgas maksaensüümide aktiivsuse suurenemisest ning hepatotsellulaarsest ja/või kolestaatilisest hepatiidist koos ikterusega või ilma. Need maksafunktsiooni häired võivad olla rasked ja on üldiselt pöörduvad. Mõnel juhul on teatatud surmaga lõppenud maksapuudulikkusest, mis üldiselt olid seotud olemasoleva tõsise põhihaiguse ja/või samaaegsete ravimite kasutamisega. Patsiente tuleb teavitada, et nad lõpetaksid ravi ja pöörduksid oma arsti poole, kui neil tekivad maksahaiguse sümptomid, nt isutus, kollasus, tume uriin, kihelus või hellus kõhus.

Peaaegu kõigi antibiootikumide (sh makroliidide) puhul on teatatud pseudomembranoossest koliidist, mis võib ulatuda raskuselt kergest kuni eluohtlikuni. Peaaegu kõigi antibiootikumide (sh klaritromütsiin) kasutamisel on teatatud Clostridium difficile’ga seotud kõhulahtisusest (CDAD), mis võib raskusastmelt ulatuda kergest kõhulahtisusest surmaga lõppeva koliidini. Ravi antibakteriaalsete ainetega muudab käärsoole normaalset mikrofloorat, mis võib viia Clostridium difficile ülekasvuni. Kõigil patsientidel, kellel tekib pärast antibiootikumide kasutamist kõhulahtisus, tuleb arvestada võimaliku CDAD-ga. Vajalik on hoolikas meditsiiniline anamnees, sest CDAD tekkest on teatatud

V016 3

isegi rohkem kui kaks kuud pärast antibakteriaalsete ravimite manustamist.

Kolhitsiin Turuletulekujärgselt on klaritromütsiini ja kolhitsiini samaaegsel kasutamisel teatatud kolhitsiini toksilisest toimest, eriti eakatel patsientidel; mõned neist juhtudest esinesid neerupuudulikkusega patsientidel. On teatatud mõnede sellise patsientide surmajuhtudest (vt lõik 4.5). Klaritromütsiini ja kolhitsiini samaaegne manustamine on vastunäidustatud (vt lõik 4.3.).

Klaritromütsiini ja triasolobensodiasepiinide, nt triasolaami ja intravenoosse või oromukosaalse midasolaami samaaegsel manustamisel on soovitatav ettevaatus (vt lõik 4.5).

Kardiovaskulaarsed kõrvaltoimed Makroliidide (sealhulgas klaritromütsiiniga) ravimisel on täheldatud QT-intervalli pikenemist, peegeldades mõju südame repolarisatsioonile, mis tekitab südame rütmihäire ja torsade de pointes’i tekkimise ohu (vt lõik 4.8). QT-intervalli pikenemise ja ventrikulaarsete arütmiate (sh torsade de pointes) suurenenud riski tõttu on klaritromütsiini kasutamine vastunäidustatud patsientidel, kes võtavad astemisooli, tsisapriidi, domperidooni, pimosiidi ja terfenadiini; hüpokaleemiaga patsientidel; ja patsientidel, kellel on anamneesis QT-intervalli pikenemine või ventrikulaarne südame rütmihäire (vt lõik 4.3).

Peale selle tuleb klaritromütsiini kasutada ettevaatusega järgmistel juhtudel.

• Patsiendid, kellel on pärgarteri haigus, raske südamepuudulikkus, juhtehäired või kliiniliselt

oluline bradükardia.

• Patsiendid, kes võtavad muid teadaolevalt QT-intervalli pikenemist põhjustavaid ravimeid, mis ei

ole vastunäidustatud.

Epidemioloogilised uuringud, milles on hinnatud kardiovaskulaarsete kõrvaltoimete ohtu makroliidide kasutajatel, on olnud varieeruvate tulemustega. Mõnes ülevaateuuringus on siiski tuvastatud harva lühiajalist arütmia, müokardiinfarkti ja kardiovaskulaarse suremuse riski seoses makroliididega (sh klaritromütsiiniga). Klaritromütsiini määramisel patsiendile tuleb kaaluda nii neid leide kui ka ravist tulenevat kasu.

Pneumoonia Streptococcus pneumoniae suureneva resistentsuse tõttu makroliidide suhtes on tähtis, et klaritromütsiini väljakirjutamisel olmetekkese pneumoonia raviks on teostatud tundlikkuse uuring. Haiglatekkese pneumoonia korral tuleb klaritromütsiini kasutada kombinatsioonis täiendavate sobivate antibiootikumidega.

Kerge kuni mõõduka raskusega naha ja pehmete kudede infektsioonid Neid põhjustavad enamasti Staphylococcus aureus ja Streptococcus pyogenes, mis mõlemad võivad olla makroliidide suhtes resistentsed. Seetõttu on tähtis, et oleks teostatud tundlikkuse uuring. Juhul kui ei saa kasutada beetalaktaamantibiootikume (nt allergia korral), võib esmavaliku ravimiks olla mõni muu antibiootikum, nt klindamütsiin. Praegu arvatakse, et makroliidid mõjutavad vaid mõningaid naha ja pehmete kudede infektsioonide tekitajaid nagu Corynebacterium minutissimum (erütrasmi tekitaja) või acne vulgaris’e ja roospõletiku tekitajaid ning neid kasutatakse juhul kui penitsilliinravi ei saa kasutada. Raskete ägedate ülitundlikkusreaktsioonid (nt anafülaksia), raskete naha kõrvaltoimete (nt ägeda generaliseerunud eksantematoosse pustuloosi (AGEP)), Stevensi-Johnsoni sündroomi, toksilise epidermaalse nekrolüüsi ning ravimist tingitud, koos eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega esineva lööbe (DRESS) puhul tuleb klaritromütsiiniga ravi otsekohe lõpetada ja alustada kiiresti sobivat ravi.

Klaritromütsiini tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kes saavad samaaegselt ravi preparaatidega, mis indutseerivad tsütokroomi CYP3A4 ensüümi (vt lõik 4.5).

Tähelepanelik tuleb olla ka võimaliku klaritromütsiini ja teiste makroliidantibiootikumide, samuti linkomütsiini ja klindamütsiini ristuva resistentsuse suhtes.

V016 4

HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid (statiinid) Klaritromütsiini samaaegne kasutamine lovastatiini või simvastatiiniga on vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Klaritromütsiini tuleb kasutada ettevaatusega, kui samaaegselt kasutatakse statiine. On teatatud rabdomüolüüsist patsientidel, kes võtsid neid ravimeid samaaegselt. Patsiente tuleb jälgida müopaatia nähtude ja sümptomite suhtes.

Olukorras, kus klaritromütsiini ja statiini samaaegset kasutamist ei saa vältida, on soovitatav määrata statiin väikseimas võimalikus annuses. Tuleb kaaluda statiini annuse kohandamist või CYP3A metabolismist mittesõltuva statiini (nt fluvastatiini või pravastatiini) kasutamist (vt lõik 4.5).

Suukaudsed hüpoglükeemilised ained/insuliin Klaritromütsiini kasutamine koos suukaudsete hüpoglükeemiliste ainete (nt sulfonüüluurea preparaadid) ja/või insuliiniga võib põhjustada olulist hüpoglükeemiat. Soovitatav on hoolikalt jälgida glükoosi taset.

Suukaudsed antikoagulandid Klaritromütsiini ja varfariini samaaegsel manustamisel esineb risk rahvusvahelise normaliseeritud suhte (INR) ja protrombiini aja väärtuse oluliseks suurenemiseks ja tõsiseks verejooksuks. Kui patsiendid saavad korraga klaritromütsiini ja suukaudseid antikoagulante, tuleb sageli kontrollida INR ja protrombiini aega. Klaritromütsiini manustamisel koos otsese toimega suukaudsete antikoagulantidega, nagu dabigatraan, rivaroksabaan, apiksabaan või edoksabaan, tuleb rakendada ettevaatust, eriti suurenenud verejooksuriskiga patsientidel (vt lõik 4.5).

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tableti kohta, see tähendab on põhimõtteliselt naatriumivaba.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Järgmiste ravimite kasutamine on rangelt vastunäidustatud võimalike raskete ravimi koostoimete tõttu.

Tsisapriid, pimosiid, domperidoon, astemisool ja terfenadiin Klaritromütsiini ja tsisapriidi samaaegselt saavatel patsientidel on teatatud tsisapriidi sisalduse suurenemisest. See võib põhjustada QT-intervalli pikenemist ja südame rütmihäireid, sh ventrikulaarset tahhükardiat, vatsakeste fibrillatsiooni ja torsade de pointes’i. Sarnaseid toimeid on täheldatud patsientidel, kes võtavad samaaegselt klaritromütsiini ja pimosiidi (vt lõik 4.3). On teatatud, et makroliidid muudavad terfenadiini metabolismi, mis põhjustab terfenadiini sisalduse suurenemist, mis mõnikord on seotud südame rütmihäirete, nagu QT-intervalli pikenemise, ventrikulaarse tahhükardia, vatsakeste fibrillatsiooni ja torsade de pointes’iga (vt lõik 4.3). Ühes uuringus 14 tervel vabatahtlikul põhjustas klaritromütsiini ja terfenadiini samaaegne manustamine terfenadiini happelise metaboliidi sisalduse kahe- kuni kolmekordse suurenemise seerumis ja QT intervalli pikenemise, mis ei põhjustanud kliiniliselt märgatavat toimet. Sarnaseid toimeid on täheldatud astemisooli ja teiste makroliidide samaaegsel manustamisel.

Tungaltera alkaloidid Turuletulekujärgsed teated näitavad, et klaritromütsiini samaaegne manustamine ergotamiini või dihüdroergotamiiniga on seotud ergotamiini ägeda toksilisusega, mida iseloomustavad vasospasm ja isheemia jäsemetes ning teistes kudedes, sh kesknärvisüsteemis. Klaritromütsiini ja nende ravimite samaaegne manustamine on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Suukaudne midasolaam Suukaudse midasolaami manustamisel koos klaritroütsiiniga (500 mg kaks korda ööpäevas) suurenes midasolaami kontsentratsioonikõvera alune pindala (AUC) 7 korda. Suukaudse midasolaami ja

V016 5

klaritromütsiini samaaegne manustamine on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid (statiinid) Klaritromütsiini samaaegne kasutamine lovastatiini või simvastatiiniga on vastunäidustatud (vt lõik 4.3), sest need statiinid metaboliseeritakse CYP3A4 poolt ja samaaegne ravi klaritromütsiiniga suurendab nende ainete kontsentratsiooni plasmas, mis omakorda suurendab müopaatia tekkeriski, sh rabdomüolüüsi tekkeriski. On teatatud rabdomüolüüsist patsientidel, kes võtsid neid ravimeid samaaegselt. Kui ravi klaritromütsiiniga ei ole võimalik vältida, tuleb ravi ajaks peatada lovastatiini või simvastatiini kasutamine.

Klaritromütsiini tuleb kasutada ettevaatusega, kui samaaegselt kasutatakse statiine. Olukorras, kus klaritromütsiini ja statiini kooskasutamist ei saa vältida, on soovitatav määrata statiin väikseimas võimalikus annuses. Kaaluda tuleks CYP3A metabolismist mitte sõltuva statiini (nt fluvastatiini) kasutamist. Patsiente tuleb jälgida müopaatia nähtude ja sümptomite suhtes.

Lomitapiid Klaritromütsiini ja lomitapiidi samaaegne manustamine on vastunäidustatud transaminaaside aktiivsuse olulise suurenemise võimaluse tõttu (vt lõik 4.3).

Teiste ravimite toime klaritromütsiinile

Ravimid, mis indutseerivad CYP3A4 (nt rifampitsiin, fenütoiin, karbamasepiin, fenobarbitaal, liht- naistepuna ürt), võivad indutseerida klaritromütsiini metabolismi. Selle tagajärjeks võib olla klaritromütsiini subterapeutiline kontsentratsioon, mis viib toime nõrgenemiseni. Lisaks võib osutuda vajalikuks CYP3A indutseerija taseme jälgimine plasmas, kuna see võib olla suurenenud klaritromütsiini inhibeeriva toime tõttu CYP3A4 suhtes (vt ka manustatava CYP3A4 kohta vastavat tooteinfot). Rifabutiini ja klaritromütsiini samaaegne manustamine põhjustas rifabutiini sisalduse suurenemist ja klaritromütsiini sisalduse vähenemist seerumis koos suurenenud riskiga uveiidi tekkeks.

Järgmised ravimid mõjutavad teadaolevalt või arvatavalt klaritromütsiini tsirkuleerivat kontsentratsiooni; nõutav on klaritromütsiini annuse kohandamine või alternatiivse ravi kaalumine.

Efavirens, nevirapiin, rifampitsiin, rifabutiin ja rifapentiin Tsütokroom P450 metabolismisüsteemi tugevad indutseerijad, nt efavirens, nevirapiin, rifampitsiin, rifabutiin ja rifapentiin võivad kiirendada klaritromütsiini metabolismi ja seeläbi vähendada klaritromütsiini sisaldust plasmas, suurendades ka mikrobioloogiliselt aktiivse metaboliidi 14-OH- klaritromütsiini sisaldust. Kuna klaritromütsiini ja 14-OH-klaritromütsiini mikrobioloogiline toime erinevate bakterite suhtes on erinev, võib klaritromütsiini manustamine koos ensüümi indutseerijatega kahjustada soovitavat ravitoimet. Etraviriin Etraviriini toimel ekspositsioon klaritromütsiinile vähenes, kuid aktiivse metaboliidi 14-OH- klaritromütsiini kontsentratsioon organismis suurenes. Kuna 14-OH-klaritromütsiini aktiivsus Mycobacterium aviumi kompleksi (MAC) suhtes on vähenenud, võib see mõjutada üldist toimet selle patogeeni suhtes. Seetõttu tuleks MAC ravides kaaluda klaritromütsiini asemel alternatiivset ravi.

Flukonasool 200 mg flukonasooli üks kord ööpäevas samaaegne manustamine 500 mg klaritromütsiiniga kaks korda ööpäevas 21 tervele vabatahtlikule viis klaritromütsiini keskmise minimaalse tasakaalukontsentratsiooni (C ) ja kontsentratsioonikõvera aluse pindala (AUC) suurenemiseni vastavalt 33% ja 18% võrra. Samaaegne flukonasooli manustamine ei mõjutanud märkimisväärselt aktiivse metaboliidi 14-OH-klaritromütsiini tasakaalukontsentratsioone. Klaritromütsiini annuse kohandamine ei ole vajalik. Ritonaviir

V016 6

Farmakokineetiline uuring näitas, et samaaegne 200 mg ritonaviiri iga 8 tunni järel ja 500 mg klaritromütsiini iga 12 tunni järel manustamine põhjustas klaritromütsiini metabolismi märkimisväärse inhibeerimise. Samaaegsel manustamisel ritonaviiriga suurenes klaritromütsiini C 31%, C suurenes 182% ja AUC suurenes 77%. Täheldati 14-OH-klaritromütsiini moodustumise olulist täielikku inhibeerimist. Klaritromütsiini laia terapeutilise vahemiku tõttu ei ole normaalse neerufunktsiooniga patsientidel annuse vähendamine vajalik. Neerukahjustusega patsientidel tuleb siiski arvestada järgmiste annuste kohandamistega:

• patsientidel, kellel Cl on 30 kuni 60 ml/min, tuleb klaritromütsiini annust vähendada 50%;
• patsientidel, kellel Cl <30 ml/min, tuleb klaritromütsiini annust vähendada 75%;
• klaritromütsiini annuseid, mis ületavad 1 g ööpäevas ei tohi koos ritonaviiriga manustada.

Sarnaseid annuse kohandamisi tuleb kaaluda neerufunktsiooni langusega patsientidel, kui ritonaviiri kasutatakse farmakokineetilise võimendajana koos teiste HIV proteaasi inhibiitoritega, sh atasanaviiriga ja sakvinaviiriga (vt allpool lõik „Kahesuunalised ravimkoostoimed“). Klaritromütsiini toime teistele ravimitele CYP3A-põhised koostoimed Teadaolevalt CYP3A inhibeeriva klaritromütsiini samaaegne manustamine ravimitega, mis peamiselt metaboliseeritakse CYP3A vahendusel, võib põhjustada ravimi kontsentratsioonide suurenemisi, mis võivad tugevdada või pikendada samaaegselt kasutatava ravimi ravi- ja kõrvaltoimeid. Klaritromütsiini kasutamine on vastunäidustatud patsientidel, kes saavad CYP3A substraate astemisooli, tsisapriidi, domperidooni, pimosiidi ja terfenadiini QT-intervalli pikenemise ja südame rütmihäirete, sealhulgas ventrikulaarse tahhükardia, vatsakeste fibrillatsiooni ja torsade de pointes’i riski tõttu (vt lõigud 4.3 ja 4.4). Klaritromütsiini kasutamine on vastunäidustatud ka tungaltera alkaloidide, suukaudse midasolaami, peamiselt CYP3A4 kaudu metaboliseeruvate HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite (nt lovastatiin ja simvastatiin), kolhitsiini, tikagreloori, ivabradiini ja ranolasiiniga (vt lõik 4.3). Klaritromütsiini tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kes saavad ravi teiste ravimitega, mis on teadaolevalt CYP3A ensüümi substraadid, eeskätt juhul kui CYP3A substraadil on kitsas ohutusvahemik (nt karbamasepiin) ja/või substraati metaboliseeritakse suurel määral selle ensüümi poolt. Patsientidel, kes saavad samaaegselt klaritromütsiini, tuleb kaaluda annuse kohandamist ja võimalusel tuleb hoolikalt jälgida peamiselt CYP3A vahendusel metaboliseeritavate ravimite kontsentratsioone seerumis.

Järgmised ravimid või ravimirühmad metaboliseeritakse teadaolevalt või arvatavalt sama CYP3A isoensüümi vahendusel (kuid see loetelu ei ole täielik): alprasolaam, karbamasepiin, tsilostasool, tsüklosporiin, disopüramiid, ibrutiniib, metüülprednisoloon, midasolaam (intravenoosselt), omeprasool, suukaudsed antikoagulandid (nt varfariin, rivaroksabaan, apiksabaan), atüüpilised antipsühhootikumid (nt kvetiapiin), kinidiin, rifabutiin, sildenafiil, siroliimus, takroliimus, triasolaam ja vinblastiin. Ravimid, mis toimivad sarnase mehhanismiga tsütokroom P450 süsteemi teiste isoensüümide vahendusel, on fenütoiin, teofülliin ja valproaat. Antiarütmikumid On turuletulekujärgseid teateid torsades de pointes’i tekkimisest klaritromütsiini samaaegsel kasutamisel koos kinidiini või disopüramiidiga. Klaritromütsiini samaaegsel manustamisel koos nende ravimitega tuleb elektrokardiogrammil jälgida QT intervalli pikenemist. Klaritromütsiin ravi ajal tuleb jälgida kinidiini ja disopüramiidi taset seerumis.

On turuletulekujärgseid teateid hüpoglükeemia tekkimisest klaritromütsiini samaaegsel manustamisel koos disopüramiidiga. Seetõttu on vajalik jälgida veresuhkru sisaldust, kui samaaegselt manustatakse klaritromütsiini ja disopüramiidi.

Suukaudsed hüpoglükeemilised ained/insuliin

V016 7

Teatud hüpoglükeemilised ravimid nagu nategliniid ja repagliniid võivad põhjustada CYP3A inhibeeriva klaritromütsiini samaaegsel kasutamisel hüpoglükeemiat. Soovitatav on glükoositaseme hoolikas jälgimine.

Omeprasool Tervetele täiskasvanutele manustati klaritromütsiini (500 mg iga 8 tunni järel) kombinatsioonis omeprasooliga (40 mg ööpäevas). Omeprasooli tasakaalukontsentratsioon plasmas suurenes samaaegsel klaritromütsiini manustamisel (C , AUC , ja t suurenesid vastavalt 30%, 89% ja 34% võrra). Mao pH 24 tunni keskmine väärtus oli 5,2, kui omeprasooli manustati ainsa ravimina ning 5,7, kui omeprasooli manustati koos klaritromütsiiniga. Sildenafiil, tadalafiil ja vardenafiil Kõik need fosfodiesteraasi inhibiitorid metaboliseeritakse vähemalt osaliselt CYP3A vahendusel ja klaritromütsiini samaaegne manustamine võib CYP3A inhibeerida. Klaritromütsiini manustamine koos sildenafiili, tadalafiili või vardenafiiliga võib tõenäoliselt põhjustada fosfodiesteraasi inhibiitori suurenenud ekspositsiooni. Sildenafiili, tadalafiili ja vardenafiili annuste vähendamist peaks kaaluma, kui neid ravimeid manustatakse koos klaritromütsiiniga.

Teofülliin, karbamasepiin Kliiniliste uuringute tulemused näitavad mõõdukat, ent statistiliselt olulist (p≤0,05) tsirkuleeriva teofülliini või karbamasepiini taseme tõusu, kui üht neist ravimitest manustatakse koos klaritromütsiiniga. Võib kaaluda annuse vähendamist.

Tolterodiin Tolterodiini esmane metabolismi rada on tsütokroom P450 2D6 isovormi (CYP2D6) kaudu. Siiski on CYP2D6-vabas populatsiooni alamrühmas identifitseeritud metabolismi rada CYP3A kaudu. Selles populatsiooni alamrühmas põhjustab CYP3A inhibeerimine märgatavalt kõrgemaid tolterodiini kontsentratsioone seerumis. CYP3A inhibiitorite, nt klaritromütsiini olemasolul võib CYP2D6 aeglaselt metaboliseerival populatsioonil osutuda vajalikuks tolterodiini annust vähendada.

Triasolobensodiasepiinid (nt alprasolaam, midasolaam, triasolaam) Intravenoosse midasolaami koosmanustamisel klaritromütsiini tablettidega (500 mg kaks korda ööpäevas) suurenes midasolaami AUC 2,7 korda. Kui intravenoosset midasolaami manustatakse koos klaritromütsiiniga, tuleb patsienti annuse kohandamiseks hoolikalt jälgida. Midasolaami manustamine oromukosaalselt, mis võimaldab vahele jätta ravimi presüsteemse eliminatsiooni etapi, annab tõenäoliselt pigem samasuguseid koostoimeid nagu täheldatud pärast midasolaami intravenoosset manustamist, mitte selliseid nagu pärast suukaudset manustamist. Samu ettevaatusabinõusid tuleb rakendada ka teistele bensodiasepiinidele, mis metaboliseeruvad CYP3A vahendusel, sh triasolaam ja alprasolaam. Bensodiasepiinide korral, mille eliminatsioon ei sõltu CYP3A-st (temasepaam, nitrasepaam, lorasepaam), ei ole kliiniliselt olulised koostoimed klaritromütsiiniga tõenäolised. Klaritromütsiini ja triasolaami samaaegsel kasutamisel on esinenud turuletulekujärgseid teateid ravimite koostoimetest ja toimetest kesknärvisüsteemile (KNS) (nt somnolentsus ja segasus). Soovitatav on patsiente KNS-i farmakoloogiliste toimete suhtes jälgida. Otsese toimega suukaudsed antikoagulandid (OSAK-id) OSAK dabigatraan ja edoksabaan on väljavoolu transportija P-glükoproteiini (P-gp) substraadid. Rivaroksabaan ja apiksabaan metaboliseeritakse CYP3A4 vahendusel ning need on samuti P-gp substraadid. Klaritromütsiini manustamisel kombinatsioonis nende ravimitega tuleb rakendada ettevaatust, eriti suurenenud verejooksuriskiga patsientidel (vt lõik 4.4).

Teised ravimite koostoimed

Hüdroksüklorokviin ja klorokviin Patsientidel, kes saavad neid ravimeid, mis teadaolevalt pikendavad QT-intervalli, tuleb klaritromütsiini kasutada ettevaatusega, kuna see võib põhjustada südame rütmihäireid ja tõsiseid kardiovaskulaarseid kõrvaltoimeid.

V016 8

Kolhitsiin Kolhitsiin on CYP3A ja väljavoolu transporteri P-glükoproteiini (Pgp) substraat. Teadaolevalt inhibeerivad klaritromütsiin ja teised makroliidid CYP3A ja Pgp. Klaritromütsiini ja kolhitsiini samaaegsel manustamisel võib Pgp-i ja/või CYP3A inhibeerimine klaritromütsiini poolt viia kolhitsiini suurenenud ekspositsioonini (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Digoksiin Digoksiin on väljavoolu transporteri P-glükoproteiini (Pgp) substraat. Teadaolevalt inhibeerib klaritromütsiin Pgp. Kui klaritromütsiini manustatakse koos digoksiiniga, võib Pgp inhibeerimine klaritromütsiini poolt viia digoksiini ekspositsiooni suurenemiseni. Turuletulekujärgse järelevalve käigus on samuti teatatud suurenenud digoksiini kontsentratsioonidest seerumis samaaegselt klaritromütsiini ja digoksiini saavatel patsientidel. Mõnedel patsientidel on avaldunud digoksiini toksilisuse kliinilised nähud, sh potentsiaalselt surmaga lõppevad arütmiad. Kui patsiendid saavad korraga digoksiini ja klaritromütsiini, peab hoolikalt jälgima digoksiini kontsentratsioone seerumis.

Zidovudiin Klaritromütsiini tablettide ja zidovudiini samaaegne suukaudne manustamine HIV-infektsiooniga täiskasvanud patsientidele võib põhjustada zidovudiini tasakaalukontsentratsioonide vähenemist. Kuna klaritromütsiin ilmselt takistab samaaegselt manustatud suukaudse zidovudiini imendumist, saab seda koostoimet peaaegu täielikult vältida, jättes klaritromütsiini ja zidovudiini annuste manustamise vahele 4-tunnised intervallid. Siiani ei näi see koostoime ilmnevat HIV-infektsiooniga lastel, kes võtavad klaritromütsiini suspensiooni koos zidovudiini või dideoksüinosiiniga. Antud koostoime on vähetõenäoline, kui klaritromütsiini manustatakse intravenoosse infusiooni teel.

Fenütoiin ja valproaat On esinenud spontaanseid või kirjandusallikate teateid koostoimetest CYP3A4 inhibiitorite, sh klaritromütsiini ja ravimite vahel, mis teadaolevalt ei metaboliseeru CYP3A4 kaudu (nt fenütoiin ja valproaat). Nende ravimite puhul on soovitatav määrata nende ravimite sisaldust seerumis, kui neid manustatakse samaaegselt klaritromütsiiniga. Teatatud on suurenenud kontsentratsioonidest seerumis.

Koostoimed klaritromütsiini ja teiste ravimite vahel

Atasanaviir Klaritromütsiin ja atasanaviir on mõlemad CYP3A substraadid ja inhibiitorid, ning esineb tõendeid kahesuunalisest ravimite koostoimest. Klaritromütsiini (500 mg kaks korda ööpäevas) ja atasanaviiri (400 mg üks kord ööpäevas) samaaegse manustamise tagajärjel suurenes kahekordselt klaritromütsiini ekspositsioon ja 14-OH-klaritromütsiini ekspositsioon vähenes 70%, koos atasanaviiri AUC suurenemisega 28%. Klaritromütsiini laia terapeutilise vahemiku tõttu ei ole normaalse neerufunktsiooniga patsientidel annuse kohandamine vajalik. Mõõduka neerufunktsiooniga patsientidel (kreatiniini kliirens 30...60 ml/min) peab klaritromütsiini annust vähendama 50% võrra. Patsientidel, kellel on kreatiniini kliirens <30 ml/min, peab klaritromütsiini annust vähendama 75% võrra, kasutades sobivat klaritromütsiini ravimvormi. Suuremaid klaritromütsiini annuseid kui 1000 mg ööpäevas ei tohi koos proteaasi inhibiitoritega manustada. Kaltsiumikanali blokaatorid Klaritromütsiini ja kaltsiumikanali blokaatorite, mis metaboliseeruvad CYP3A4 vahendusel (nt verapamiil, amlodipiin, diltiaseem) samaaegsel manustamisel on soovitav ettevaatus hüpotensiooni riski tõttu. Klaritromütsiin ja ka kaltsiumikanali blokaatorid võivad koosmõju tõttu suurendada mõlema ravimi plasmakontsentratsiooni. Patsientidel, kes võtavad klaritromütsiini ja verapamiili, on täheldatud hüpotensiooni, bradüarütmiat ja laktatsidoosi.

Itrakonasool Klaritromütsiin ja itrakonasool on mõlemad CYP3A substraadid ja inhibiitorid, mis viib kahesuunalisele ravimite koostoimele. Klaritromütsiin võib suurendada itrakonasooli sisaldust plasmas, samas kui itrakonasool võib suurendada klaritromütsiini sisaldust plasmas. Itrakonasooli ja

V016 9

klaritromütsiini samaaegselt võtvaid patsiente tuleb hoolikalt jälgida tugevnenud või pikenenud farmakoloogilise toime nähtude või sümptomite suhtes.

Sakvinaviir Klaritromütsiin ja sakvinaviir on mõlemad CYP3A substraadid ja inhibiitorid, ning esineb tõendeid kahesuunalisest ravimite koostoimest. Klaritromütsiini (500 mg kaks korda ööpäevas) ja sakvinaviiri (pehmed želatiinkapslid, 1200 mg kolm korda ööpäevas) samaaegne manustamine 12 tervele vabatahtlikule põhjustas vastavalt 177% ja 187% kõrgemad tasakaaluseisundi kontsentratsioonikõvera aluse pindala (AUC) ja maksimaalse kontsentratsiooni (C ) väärtused kui sakvinaviiri manustamisel üksinda. Klaritromütsiini AUC ja C väärtused olid ligikaudu 40% kõrgemad kui klaritromütsiini manustamisel üksinda. Kahe ravimi samaaegsel manustamisel piiratud aja jooksul uuritud annustes/ravimvormides ei ole annuse kohandamine vajalik. Vaatlusandmed ravimite koostoimete uuringutest, kus ravimvormina kasutati pehmet želatiinkapslit, ei pruugi olla ülekantavad sakvinaviiri kasutamisest tulenevatele toimetele, kasutades kõva želatiinkapsli ravimvormi. Vaatlusandmed ainult sakvinaviiriga teostatud ravimite koostoimete uuringutest ei pruugi olla ülekantavad kõrvaltoimetele, mida on täheldatud sakvinaviir-/ritonaviirravi korral. Kui sakvinaviiri manustatakse koos ritonaviiriga, peab arvestama ritonaviiri võimaliku toimega klaritromütsiinile. (Vt ülal – Ritonaviir). Kortikosteroidid Klaritromütsiini samaaegsel manustamisel peamiselt CYP3A vahendusel metaboliseeritavate süsteemsete ja sissehingatavate kortikosteroididega tuleb kortikosteroidide võimaliku süsteemse saadavuse suurenemise tõttu rakendada ettevaatust. Samaaegsel kasutamisel tuleb patsienti tähelepanelikult jälgida süsteemse kortikosteroidi kõrvaltoimete tekke suhtes.

4.6 Fertiilus, rasedus ja imetamine

Rasedus Klaritromütsiini ohutus raseduse ajal ei ole tõestatud. Loomkatsete ja kliinilise kogemuse käigus saadud tulemuste põhjal ei saa välistada kõrvaltoimete võimalust embrüo/loote arengule. Mõned vaatlusuuringud, milles hinnati klaritromütsiini ekspositsiooni raseduse esimesel ja teisel trimestril, näitasid suurenenud raseduse katkemise riski võrreldes antibiootikumide mittekasutamisega või teiste antibiootikumide kasutamisega samal ajavahemikul. Saadaolevad epidemioloogilised uuringud, milles vaadeldi suurte kaasasündinud väärarengute riski makroliidide, sh klaritromütsiini kasutamisel raseduse ajal, annavad vastuolulisi tulemusi. Seetõttu ei ole kasutamine raseduse ajal soovitatav ilma kasu ja riski hoolika kaalumiseta. Imetamine Klaritromütsiini ohutus rinnaga toitmise ajal imikule ei ole tõestatud. Klaritromütsiin eritub väikeses koguses inimese rinnapiima. Hinnanguliselt satub ainult rinnapiimatoidul oleva imiku organismi ligikaudu 1,7% emale kehakaalu järgi määratud klaritromütsiini annusest.

Fertiilsus Rottide fertiilsusuuringutes ei ole kahjulikku toimet täheldatud (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Puuduvad andmed klaritromütsiini toime kohta autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Nende tegevuste puhul tuleb arvestada võimalike kõrvaltoimete tekkega, nagu pearinglus, peapööritus, segasus ja desorienteeritus.

4.8 Kõrvaltoimed

Kõige sagedamad ja harilikumad klaritromütsiinravi kõrvaltoimed nii täiskasvanutel kui lastel on kõhuvalu, kõhulahtisus, iiveldus, oksendamine ja maitsetundlikkuse muutused. Need kõrvaltoimed on tavaliselt kerged ja on vastavuses makroliidantibiootikumide teadaoleva ohutusprofiiliga.

V016 10

Kliiniliste uuringute jooksul puudusid olulised erinevused seedetrakti nende kõrvaltoimete esinemissageduses sõltumata sellest, kas patsiendirühmas esines mükobakteriaalset infektsiooni või mitte.

Järgnevas tabelis on esitatud kõrvaltoimed, millest teatati kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgse kogemuse jooksul klaritromütsiini toimeainet kiiresti vabastavate tablettide, suukaudse suspensiooni graanulite, süstelahuse pulbri, ja toimeainet modifitseeritult vabastavate tablettidega.

Kõrvaltoimed, mille põhjuslikku seost klaritromütsiiniga peeti vähemalt võimalikuks, on esitatud vastavalt organsüsteemi klassile ja esinemissagedusele, kasutades järgmist konventsiooni: väga sage (≥1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100) ja teadmata (kõrvaltoimed, millest on teatatud turuletulekujärgselt; esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduste rühmas on kõrvaltoimed esitatud tõsiduse vähenemise järjekorras, kui tõsidust oli võimalik hinnata.

Organsüsteemi Väga Sage Aeg-ajalt Teadmata* klass sage ≥ 1/100 kuni ≥ 1/1000 kuni (ei saa hinnata Infektsioonid ja Tselluliit1, Pseudomembranoosne infestatsioonid kandidiaas, koliit, Vere ja Leukopeenia, Agranulotsütoos, lümfisüsteemi neutropeenia4, trombotsütopeenia häired trombotsüteemia3, Immuunsüsteemi Anafülaktoidne Anafülaktiline häired5 reaktsioon1, reaktsioon, Ainevahetus- ja Isutus, vähenenud toitumishäired söögiisu Psühhiaatrilised Unetus Ärevus, närvilisus3, Psühhootiline häire, häired närvivapustus3 segasusseisund, Närvisüsteemi Düsgeusia, Teadvuse kaotus1, Krambid, ageusia, häired peavalu düskineesia1, parosmia, anosmia, Kõrva ja Peapööritus, Kurtus labürindi häired kuulmiskahjustus, Südame häired Südameseiskus1, Torsade de pointes, V016 11

Vaskulaarsed Vasodilatatsioon1 Verejooks häired Respiratoorsed, Astma1, rindkere ja ninaverejooks2, mediastiinumi kopsuemboolia1 häired Seedetrakti Kõhulahtisus, Ösofagiit1, Äge pankreatiit, keele häired oksendamine, gastroösofageaalne värvuse muutus, Maksa ja Maksa- Kolestaas4, Maksapuudulikkus, sapiteede häired funktsiooni hepatiit4, alaniin- hepatotsellulaarne Naha ja Lööve, Bulloosne Stevensi-Johnsoni nahaaluskoe liighigistamine dermatiit1, kihelus, sündroom, toksiline häired urtikaaria, epidermaalne Lihaste, luustiku Lihasspasmid3, Rabdomüolüüs2,**, ja sidekoe häired lihas-skeleti jäikus1, müopaatia Neerude ja Kreatiniini Neerupuudulikkus, kuseteede häired sisalduse interstitsiaalne nefriit Üldised häired ja Süstekoha Valu süstekohal1, Halb enesetunne4, manustamiskoha flebiit1 põletik püreksia3, asteenia, reaktsioonid süstekohal1 valu rinnus4, Uuringud Albumiini- INR suurenemine, V016 12

1 Kõrvaltoimetest teatati ainult süstelahuse pulbri ravimvormi puhul 2 Kõrvaltoimetest teatati ainult toimeainet modifitseeritult vabastavate tablettide ravimvormi puhul 3 Kõrvaltoimetest teatati ainult suukaudse suspensiooni graanulite ravimvormi puhul 4 Kõrvaltoimetest teatati ainult toimeainet kiiresti vabastavate tablettide ravimvormi puhul

* Kuna nendest kõrvaltoimetest teatati vabatahtlikult teadmata suurusega populatsioonis, ei ole alati võimalik usaldusväärselt hinnata nende esinemissagedust või kindlaks teha ravimi ekspositsiooni põhjuslikku seost. Patsiendi ekspositsioon on hinnanguliselt suurem kui 1 miljard patsienti klaritromütsiini ravipäeva.

** Mõnel rabdomüolüüsist teatatud juhul manustati klaritromütsiini samaaegselt teiste ravimitega, mis teadaolevalt on seotud rabdomüolüüsiga (nt statiinid, fibraadid, kolhitsiin või allopurinool).

Eeldatakse, et kõrvaltoimete esinemissagedus, tüübid ja raskusaste on lastel sarnane täiskasvanutel täheldatuga.

Immunosupressiooniga patsiendid AIDS-iga ja teiste immunosupressiooniga patsientide mükobakteriaalsete infektsioonide ravimisel suurte annuste klaritromütsiiniga pika aja jooksul oli tihti raske eristada kõrvaltoimeid, mis võisid olla tingitud klaritromütsiini manustamisest, inimese immuunpuudulikkuse viiruse (HIV) haiguse tunnustest või samaaegsest haigestumisest.

Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimeteks täiskasvanud patsientidel, kes said ööpäevaseid koguannuseid 1000 mg ja 2000 mg klaritromütsiini, olid iiveldus, oksendamine, maitsetundlikkuse häired, kõhuvalu, kõhulahtisus, lööve, kõhupuhitus, peavalu, kõhukinnisus, kuulmishäired, seerumi glutamaat-oksaloatsetaadi transaminaasi (SGOT) ja seerumi glutamaat-püruvaadi transaminaasi (SGPT) tõus. Vähese sagedusega lisaks esinevad kõrvaltoimed olid düspnoe, unetus ja suukuivus.

Nendel immunosupressiooniga patsientidel hinnati laboratoorsete analüüside tulemusi spetsiaalse testiga, analüüsides neid väärtusi väljaspool tõsise kõrvalekalde taset (st äärmiselt kõrge või madal piir).Nende kriteeriumide alusel esines ligikaudu 2% kuni 3% sellistest patsientidest, kes said ööpäevas 1000 mg klaritromütsiini, tõsiseid SGOT ja SGPT väärtuste kõrvalekaldeid ning valgevereliblede ja vereliistakute ebanormaalselt madalaid väärtusi. Väiksemal osal patsientidel nendes annustamisrühmades olid tõusnud ka vere uurea sisaldus veres. Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid Teadete alusel võib oodata, et klaritromütsiini suurte annuste sissevõtmisel tekivad seedetrakti sümptomid. Ühel patsiendil, kellel oli anamneesis bipolaarne meeleoluhäire, ilmnesid 8 mg klaritromütsiini sissevõtmisel vaimsed häired, paranoiline käitumine, hüpokaleemia ja hüpokseemia.

V016 13

Üleannustamisega kaasnevaid kõrvaltoimeid tuleb ravida imendumata ravimi kiire kõrvaldamise ja toetavate meetmetega. Nagu ka teiste makroliidide puhul, ei mõjuta hemodialüüs või peritoneaaldialüüs klaritromütsiini kontsentratsiooni vereseerumis.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: antibakteriaalsed ained süsteemseks kasutamiseks, makroliidid ATC-kood: J01FA09.

Klaritromütsiin on poolsünteetiline erütromütsiin A derivaat.

Toimemehhanism Klaritromütsiini antibakteriaalne toime põhineb seondumisel tundlike bakterite 50S ribosomaalsete alaühikutega ning valgusünteesi inhibeerimisel.

In vitro tingimustes on klaritromütsiin näidanud suurepärast toimet nii bakterite standardtüvede kui ka kliiniliste isolaatide suhtes. Klaritromütsiinil on tugev toime väga erinevatesse aeroobsetesse ja anaeroobsetesse Gram-positiivsetesse ja Gram-negatiivsetesse mikroorganismidesse. Üldiselt on klaritromütsiini minimaalsed inhibeerivad kontsentratsioonid (MIC) kaks korda madalamad kui erütromütsiinil.

Klaritromütsiini esmasel maksapassaažil tekkiv 14-hüdroksümetaboliit omab samuti antibakteriaalset aktiivsust. Selle metaboliidi MIC on enamike mikroorganismide suhtes sama suur või 2 korda suurem kui klaritromütsiini oma, kuid H. influenzae suhtes on 14-hüdroksümetaboliit 2 korda aktiivsem.

In vitro uuringud näitavad ka klaritromütsiini väga tugevat toimet Legionella pneumophila ja Mycoplasma pneumoniae vastu. Klaritromütsiinil on Helicobacter pylori bakteritsiidne toime ja see toime on neutraalses keskkonnas tugevam kui happelises keskkonnas. In vitro ja in vivo uuringute andmed näitavad selle antibiootikumi aktiivsust Mycobacterium genus kliiniliselt oluliste mikroorganismide vastu. In vitro uuringud on näidanud Enterobacteriaceae perekonna, Pseudomonas genus ja teiste gramnegatiivsete batsillide, mis ei fermenteeri laktoosi, tundlikkust klaritromütsiini suhtes.

Klaritromütsiini suhtes in vitro ja in vivo tundlikud mikroorganismid on loetletud allpool. Aeroobsed Gram-positiivsed bakterid: Staphylococcus aureus (metitsilliintundlik), Streptococcus pyogenes (A-rühma beetahemolüütilised streptokokid), Streptococcus (Diplococcus) pneumoniae, Listeria monocytogenes.

Aeroobsed Gram-negatiivsed bakterid: Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella (Branhamella) catarrhalis, Neisseria gonorrrhoeae, Legionella pneumophila.

Teised mikroorganismid: Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae (TWAR).

Mükobakterid: Mycobacterium leprae, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium avium complex (MAC), mis hõlmab: Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare.

Beeta-laktamaasi tootmine ei mõjuta tavaliselt klaritromütsiini aktiivsust.

Märkus. Enamik metitsilliini ja oksatsilliini suhtes resistentseid Staphylococci tüvesid on resistentsed ka klaritromütsiini suhtes.

Mikroaerofiilsed bakterid: Helicobacter pylori.

V016 14

Uuringud on näidanud, et järgmised organismid on klaritromütsiini suhtes in vitro vastuvõtlikud, kuid nende uuringute kliinilist tähtsust ei ole nõuetekohaselt dokumenteeritud kliinilised uuringud kinnitanud:

Aeroobsed grampositiivsed bakterid: Streptococcus agalactiae, Streptococcus (rühm C, F, G), Streptococcus viridans.

Aeroobsed gramnegatiivsed bakterid: Bordetella pertussis, Pasteurella multocida.

Anaeroobsed grampositiivsed bakterid: Clostridium perfringens, Peptococcus niger, Propionibacterium acnes.

Anaeroobsed gramnegatiivsed bakterid: Bacteroides melaninogenicus.

Muud bakterid: Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum, Campylobacter jejuni.

Klaritromütsiini mikrobioloogiliselt aktiivne metaboliit inimestel on 14-OH-klaritromütsiin. See metaboliit toimib enamikule bakteritele sama tugevusega kui lähteaine või kuni 2 korda nõrgem; ainult H. influenzae vastu on see kaks korda tugevam. Lähteaine ja 14-OH-klaritromütsiin näitavad sõltuvalt tüve tüübist aditiivset või sünergistlikku toimet H. influenzae vastu in vitro ja in vivo. Mitmetes katseloomadega nakatumise mudelites on klaritromütsiin leitud 2...10 korda tugevam kui erütromütsiin. Näiteks hiirtel oli klaritromütsiin efektiivsem kui erütromütsiin S. pneumoniae, S. aureus, S. pyogenes ja H. influenzae põhjustatud süsteemsete infektsioonide, nahaaluse abstsessi ja hingamisteede infektsioonide korral. Legionella bacilli nakatunud merisigadel oli see toime rohkem väljendunud – intraperitoneaalselt manustatud klaritromütsiin annuses 1,6 mg/kg/ööpäevas oli efektiivsem kui erütromütsiin annuses 50 mg/kg/ööpäevas.

Resistentsuse mehhanism S. pneumoniae, S. pyogenes ja S. aureus omandatud makroliidresistentsust vahendavad peamiselt üks kahest mehhanismist (st erm ja mef või msr). Antibakteriaalse ravimi seondumist ribosoomidega takistab ribosoomi metüülimine ensüümi (erm) poolt. Teise võimalusena võib aktiivne rakust välja transportmehhanism (mef või msr) takistada antibakteriaalse ravimi jõudmist sihtmärgini, ribosoomi, pumbates antibakteriaalset ravimit rakust välja. Moraxella või Haemophilus spp. omandatud resistentsuse mehhanisme ei ole tuvastatud. Makroliidiresistentsuse mehhanismid on võrdselt tõhusad 14 ja 15 süsiniku laktoonitsükliga makroliidide, nagu erütromütsiin, klaritromütsiin, roksitromütsiin ja asitromütsiin, vastu. Penitsilliiniresistentsuse ja makroliidresistentsuse mehhanismid ei ole omavahel seotud. Tähelepanu tuleb pöörata erm-vahendatud ristresistentsusele makroliidide, nagu klaritromütsiin, vahel ja linkosamiidid, nagu linkomütsiin ja klindamütsiin.

Tundlikkustestide piirväärtused European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) on toimeaine klaritomütsiin jaoks kehtestanud tundlikkuse testimise MIK (minimaalne inhibeeriv kontsentratsioon) tõlgendamise kriteeriumid ja need on loetletud siin: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum- inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx

Valitud liikide omandatud resistentsuse määrad võivad erinevates geograafilistes piirkondades ja erinevatel ajaperioodidel erineda ning soovitatav on hankida teavet konkreetse piirkonna resistentsuse kohta, eriti raskete infektsioonide ravimisel. Vajadusel tuleks konsulteerida ekspertidega, kui resistentsuse levimus teatud piirkonnas on nii kõrge, et ravimi kasulikkus vähemalt teatud tüüpi infektsioonide korral on küsitav.

V016 15

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Klaritromütsiini kineetikat suukaudsel manustamisel on põhjalikult uuritud märkimisväärsel hulgal loomaliikidel ja täisealistel inimestel. Need uuringud näitavad, et klaritromütsiin imendub kiiresti. Tablettide absoluutne biosaadavus on ligikaudu 50%. Puuduvad tõendid kumuleerumise kohta ja metabolism ei muutu pärast mitme annuse manustamist. Toidu olemasolu seedetraktis vahetult enne manustamist suurendab klaritromütsiini biosaadavust keskmiselt 25%. See tõus on siiski väike ega ole soovitatavate annuste korral kliiniliselt oluline. Seega võib klaritromütsiini manustada söögiaegadest sõltumata.

Jaotumine, biotransformatsioon, eritumine

In vitro In vitro uuringud näitavad, et klaritromütsiini seonduvus inimese plasmavalkudega on kontsentratsioonide 0,45...4,5 mikrogrammi/ml puhul ligikaudu 70%. 45,0 mikrogrammi/ml puhul 41%-ni langenud seonduvus lubab oletada, et seondumiskohad võivad küllastuda, kuid seda on ette tulnud ainult terapeutilisest annusest palju suurema ravimikontsentratsiooni puhul.

In vivo Loomkatsete tulemused näitavad, et klaritromütsiin jaotub laialdaselt kõigisse kudedesse, v.a kesknärvisüsteem, sealjuures on ravimi kontsentratsioonid kudedes mitu korda suuremad kui plasmas. Suuremat kontsentratsiooni leiti kopsudes ja maksas: kudede ja plasma suhe 10...20.

Terved inimesed Pärast 250 mg annuse suukaudset manustamist kaks korda ööpäevas saavutatakse tasakaalukontsentratsioon 2-3 päeva pärast. Tasakaalukontsentratsiooni seisundis on klaritromütsiini keskmine maksimaalne plasmakontsentratsioon ligikaudu 1 μg/ml ja 14-OH-klaritromütsiini kontsentratsioon 0,6 μg/ml. Lähteaine ja aktiivse metaboliidi poolväärtusajad on vastavalt 3...4 tundi ja 5...6 tundi. Klaritromütsiini suukaudsel manustamisel annuses 500 mg kaks korda ööpäevas saavutati pärast viiendat annust maksimaalsed ravimi ja aktiivse metaboliidi kontsentratsioonid (C ). Pärast viiendat ja seitsmendat annust olid klaritromütsiini keskmised C väärtused vastavalt 2,7 ja 2,9 μg/ml ning 14-OH-klaritromütsiini puhul vastavalt 0,88 ja 0,83 μg/ml. Pärast 500 mg annuse manustamist oli klaritromütsiini poolväärtusaeg 4,5...4,8 tundi ja poolväärtusaeg 14-hüdroksümetaboliit 6,9...8,7 tundi. On näidatud, et kui tasakaalukontsentratsioon on saavutatud, ei suurenda annuse suurendamine 14- OH-klaritromütsiini kontsentratsiooni, vaid selle poolestusaega. Klaritromütsiini ja selle metaboliidi sisaldus suureneb. Need mittelineaarsed muutused klaritromütsiini farmakokineetilistes parameetrites koos 14-hüdroksüülimis- ja N-demetülatsiooniproduktide moodustumise vähenemisega näitavad, et ravimi metabolismi mittelineaarne kulg on pärast suurte annuste manustamist rohkem väljendunud. Klaritromütsiin metaboliseerub maksas. Pärast 250 mg või 1,2 g ühekordset suukaudset manustamist klaritromütsiin, eritub vastavalt 37,9% või 46% manustatud annusest uriiniga ja 40,2% või 29,1% väljaheitega. Patsiendid Klaritromütsiin ja tema 14-hüdroksümetaboliit jaotuvad kiiresti keha kudedesse ja vedelikesse. Vähesed andmed piiratud arvult patsientidelt näitavad, et pärast suukaudset klaritromütsiini manustamist ei saavutata tserebrospinaalvedelikus märkimisväärset kontsentratsiooni (st liikvoris ainult 1…2% seerumikontsentratsioonist normaalse hematoentsefaalse barjääriga patsientidel). Kudedes on ravimikontsentratsioon üldiselt suurem kui seerumis. Allpool on esitatud näited koe- ja seerumikontsentratsioonist.

V016 16

Koe tüüp Kude (µg/g) Seerum (µg/ml) Kurgumandlid 1,6 0,8 Kops 8,8 1,7

Maksapuudulikkus Uuringus, milles võrreldi tervete täiskasvanute rühma maksapuudulikkusega patsientide rühmaga, manustati 250 mg klaritromütsiini manustati kaks korda ööpäevas kahe päeva jooksul ja ühekordse annusena 250 mg kolmandal päeval. Mõlemas rühmas ei esinenud olulisi erinevusi klaritromütsiini tasakaalukontsentratsiooni plasmakontsentratsiooni ja ravimi kogukliirensi vahel. 14-hüdroksümetaboliidi tasakaalukontsentratsioonid olid aga maksapuudulikkusega patsientide rühmas oluliselt madalamad. Maksa 14-OH-klaritromütsiini moodustumise vähenemist kompenseeris osaliselt renaalse kliirensi suurenemine, mille tulemuseks oli võrreldav tasakaalukontsentratsioon maksakahjustusega patsientidel ja tervetel isikutel. See uuring näitab, et mõõduka kuni raske maksakahjustusega, kuid normaalse neerufunktsiooniga patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Neerupuudulikkus Klaritromütsiini farmakokineetilisi parameetreid võrreldi pärast 500 mg annuste korduvat suukaudset manustamist normaalse neerufunktsiooniga ja neerupuudulikkusega patsientidele. Neeruhaigusega patsientidel täheldati klaritromütsiini ja selle 14-hüdroksümetaboliidi kahjustust, plasmakontsentratsiooni suurenemist, poolväärtusaega, C , C ja AUC. Kelim väärtus ja uriinieritus vähenesid. The nende parameetrite erinevus korreleerus neerukahjustuse astmega, st mida raskem on neerukahjustus, seda olulisem on erinevus (vt lõik 4.2). Eakad patsiendid Uuringud viidi läbi, et võrrelda klaritromütsiini ohutust ja farmakokineetilist profiili pärast 500 mg annuste korduvat suukaudset manustamist tervetele eakatele meestele ja naistele ning tervetele noortele meestele. Eakate rühmas oli ravimi ja selle metaboliidi plasmakontsentratsioon kõrgem ja eritumine aeglasem kui noorte rühmas. Siiski ei olnud kahe rühma vahel erinevusi, kui renaalne kliirens oli korrelatsioonis kreatiniini kliirensiga. Uuringud näitavad, et kõik klaritromütsiini metabolismi muutused organismis sõltuvad neerufunktsioonist, mitte vanusest.

Mycobacterium avium’i põhjustatud infektsioonid Klaritromütsiini ja selle metaboliidi tasakaalukontsentratsioonid täiskasvanud inimese immuunpuudulikkuse korral viirusega (HIV) nakatunud patsiendid, keda raviti klaritromütsiiniga annuses 500 mg iga 12 tunni järel, olid sarnased tervetel isikutel täheldatuga. Siiski põhjustab Mycobacterium avium’i põhjustatud infektsioonide raviks vajalike suuremate annuste manustamine selle, et klaritromütsiini plasmakontsentratsioon võib olla palju suurem kui tavaliste annuste manustamise järgselt. Täiskasvanud HIV-nakkusega patsientidel, kes võtsid 1 grammi ja 2 grammi klaritromütsiini ööpäevas jagatuna kaheks annuseks, oli C tasakaalukontsentratsiooni faasis vastavalt 2...4 μg/ml ja 5...10 μg/ml. Eliminatsiooni poolväärtusaeg oli pärast nende suuremate annuste manustamist pikem, võrreldes tervetel isikutel tavaliselt kasutatavate annustega. Suurenenud plasmakontsentratsioon ja pikem poolväärtusaeg tulenevad klaritromütsiini farmakokineetika mittelineaarsest kulgemisest. Kombineeritud ravi omeprasooliga Uuriti kolm korda ööpäevas annuses 500 mg klaritromütsiini ja 40 mg üks kord ööpäevas manustatud omeprasooli farmakokineetikat. Kui ainult klaritromütsiini manustati iga 8 tunni järel, oli keskmine C tasakaalukontsentratsioon ligikaudu 3,8 μg/ml ja C ligikaudu 1,8 μg/ml. AUC väärtus oli max min 0-8 22,9 μg·h/ml. T ja poolväärtusaeg olid vastavalt 2,1 tundi ja 5,3 tundi. max Samas uuringus, kui klaritromütsiini manustati koos omeprasooliga, täheldati AUC ja omeprasooli poolväärtusaja pikenemist. Omeprasooli keskmine AUC oli 89% kõrgem ja keskmine harmooniline T väärtus 34% kõrgem, kui omeprasooli manustati koos klaritromütsiiniga, võrreldes väärtustega, 1/2 mis määrati omeprasooli eraldi manustamisel. V016 17

Siiski olid klaritromütsiini C , C ja AUC tasakaalukontsentratsiooni faasis vastavalt 10%, 27% ja 15% võrra kõrgemad võrreldes väärtustega, mis saadi klaritromütsiini manustamisel koos platseeboga. Tasakaaluseisundis, 6 tundi pärast manustamist, klaritromütsiini kontsentratsioon mao limaskestas oli klaritromütsiini pluss omeprasooli rühmas ligikaudu 25 korda kõrgem kui ainult klaritromütsiini rühmas. Kuus tundi pärast manustamist oli klaritromütsiini keskmine kontsentratsioon mao koes ligikaudu 2 korda kõrgem, kui klaritromütsiini manustati koos omeprasooliga, kui klaritromütsiini manustamisel koos platseeboga.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Ägeda, subkroonilise ja korduvtoksilisuse uuringud Uuringud suu kaudu manustatava klaritromütsiiniga on läbi viidud hiirtel, rottidel, koertel ja ahvidel. Manustamise kestus varieerus ühekordsest suukaudsest annusest kuni korduva suukaudse manustamiseni 6 järjestikuse kuu jooksul.

Hiirte ja rottide ägeda toksilisuse uuringutes suri pärast annuse 5 g/kg sondiga manustamist üks rott, kuid mitte ükski hiir. Keskmine surmav annus oli suurem kui suurim võimalik manustamise annus (5 g/kg).

Klaritromütsiin ei avaldanud kahjulikke toimeid primaatidel, kes said 100 mg/kg ööpäevas 14 järjestikusel päeval või 35 mg/kg ööpäevas 1 kuu jooksul. Sarnaselt ei täheldatud kahjulikke toimeid rottidel 1 kuu jooksul annuse 75 mg/kg/ööpäevas, 3 kuu jooksul annuse 35 mg/kg/ööpäevas või 6 kuu jooksul annuse 8 mg/kg/ööpäevas manustamisel. Koerad olid klaritromütsiini suhtes tundlikumad, taludes ilma kahjulike toimeteta 14 päeva jooksul 50 mg/kg/ööpäevas, 1 ja 3 kuu jooksul 10 mg/kg/ööpäevas ja 6 kuud 4 mg/kg/ööpäevas.

Nendes ülalkirjeldatud uuringutes olid toksiliste annuste peamised kliinilised tunnused oksendamine, nõrkus, vähenenud toidutarbimine ja kehakaalu tõus, süljeeritus, dehüdratsioon ja hüperaktiivsus. Kaks kümnest ahvist, kes said 28 päeva jooksul 400 mg/kg/ööpäevas, surid 8. ravipäeval. Mõned ellujäänud ahvid väljutasid üksikutel kordadel kollaseks värvunud väljaheiteid. Kõigil loomaliikidel on toksiliste annuste korral põhiline sihtorgan maks. Kõigi liikide hepatotoksilisuse areng oli tuvastatav aluselise fosfataasi, alaniini ja aspartaataminotransferaasi, gamma-glutamüültransferaasi ja/või laktaatdehüdrogenaasi seerumikontsentratsioonide varajase tõusuga. Ravimi katkestamisel üldjuhul need näitajad taastusid normaalse kontsentratsioonini või selle suunas. Muud koed, mida erinevates uuringutes harvemini mõjutati, olid magu, harknääre ja teised lümfoidsed koed ning neerud. Raviannustega sarnaste annuste manustamisel esines silma sidekesta injektsiooni ja lakrimatsiooni ainult koertel. Ülisuure annuse juures (400 mg/kg/ööpäevas) tekkis mõnel koeral ja ahvil sarvkesta läbipaistmatus ja/või ödeem.

Fertiilsus, reproduktiivsus ja teratogeensus Fertiilsus- ja reproduktiivsusuuringud isaste ja emaste rottidega on näidanud, et ööpäevane annus 150...160 mg/kg/ööpäevas ei põhjusta kahjulikke toimeid innatsüklile, fertiilsusele, viljastumisele ning järglaste arvule ja elujõulisusele. Kahes teratogeensuse uuringus rottidel (Wistar (p.o.) ja Sprague- Dawley (p.o. ja i.v.)), ühes uuringus Uus-Meremaa valgetel küülikutel ja ühes uuringus makaakidel ei täheldatud klaritromütsiini teratogeenset toimet. Ainult ühes lisauuringus Sprague-Dawley rottidega sarnaste annuste ja põhimõtteliselt sarnaste tingimuste korral esines kardiovaskulaarsete kõrvalekallete väga väike, statistiliselt ebaoluline esinemissagedus (6%). Need kõrvalekalded näisid olevat tingitud geneetiliste muutuste spontaansest avaldumisest koloonias. Kahes hiirtega läbi viidud uuringus täheldati suulaelõhede muutuvat esinemissagedust (3...30%) pärast annuste manustamist, mis olid 70 korda suuremad kui tavapärane ööpäevase annuse ülemine vahemik (500 mg kaks korda ööpäevas) inimestel, viidates emasloomale ja lootele avalduvale toksilisusele, kuid mitte teratogeensusele.

V016 18

On näidatud, et klaritromütsiin põhjustab ahvidel embrüonaalset kadu, kui seda manustada alates 20. tiinusspäevast umbes 10 korda üle inimese tavapärase päevaannuse ülemisest vahemikust (500 mg kaks korda päevas). Seda toimet on seostatud ravimi toksilisusega emasloomale väga suurtes annustes. Täiendav uuring tiinete ahvidega annustes, mis olid ligikaudu 2,5 kuni 5 korda suuremad kavandatud maksimaalsest ööpäevasest annusest, ei näidanud embrüole erilist ohtu.

Dominantne letaalne test hiirtel, kellele manustati 1000 mg/kg/ööpäevas (ligikaudu 70 korda suurem inimese maksimaalsest kliinilisest ööpäevasest annusest), oli igasuguse mutageense toime suhtes selgelt negatiivne ning uuringus rottidega, keda raviti annusega 500 mg/kg/ööpäevas (ligikaudu 35 korda suurem kui inimese maksimaalne kliiniline ööpäevane annus) 80 päeva jooksul, ei ilmnenud kahjulikku toimet isasloomade viljakusele pikaajalisel suures annuses klaritromütsiini kasutamisel.

Mutageensus Mutageensuseuuringud (Ames’i test) ei ole näidanud klaritromütsiini mutageenset potentsiaali ravimikontsentratsioonides 25 mcg/Petri tassi kohta või vähem. Kontsentratsioonil 50 mcg oli ravim toksiline kõigi testitud tüvede puhul.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu: mikrokristalliline tselluloos naatriumkroskarmelloos povidoon magneesiumstearaat talk veevaba kolloidne ränidioksiid steariinhape.

Tableti kate: Opadry 20H 52875: hüpromelloos hüdroksüpropüültselluloos propüleenglükool vanilliin titaandioksiid talk kinoliinkollane (E104).

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi. Hoida originaalpakendis niiskuse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

V016 19

Õhukese polümeerikattega tabletid on pakendatud alumiinium blisterribadesse (PVC-PVdC).

Blistrid on pappkarpides.

Pakendis on 10 või 14 tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V. Polarisavenue 87 2132JH Hoofddorp Madalmaad

8. MÜÜGILOA NUMBER

441304

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 26.03.2004 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 7.06.2013

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Aprill 2026

V016 20