RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Lamotrigine Desitin 20 mg/ml suukaudne suspensioon

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks milliliiter suukaudset suspensiooni sisaldab 20 mg lamotrigiini. INN: Lamotriginum.

Teadaolevat toimet omavad abiained: Üks milliliiter suukaudset suspensiooni sisaldab 1,8 mg metüülparahüdroksübensoaati (E218), 0,2 mg propüülparahüdroksübensoaati (E216), 0,0011 mg bensoehapet (E210) ja 0,676 mg naatriumi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Suukaudne suspensioon.

Valge kuni valkjas maasikalõhnaline suspensioon.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Epilepsia

Täiskasvanud ning 13-aastased ja vanemad noorukid

• Täiendav ravi või monoteraapia partsiaalsete ja generaliseerunud hoogude, sh toonilis- kloonilised hood, korral.
• Lennox-Gastaut’ sündroomiga seotud hood. Täiendava ravimina Lennox-Gastaut’ sündroomi korral ravi alustamisel võib seda kasutada esmase epilepsiavastase ravimina.

2...12-aastased lapsed ja noorukid

• Täiendav ravi partsiaalsete ja generaliseerunud hoogude, sh toonilis-kloonilised hood ja Lennox-Gastaut’ sündroomiga seotud hood, korral.
• Monoteraapia tüüpiliste absanside korral.

Bipolaarne häire

Täiskasvanud alates 18 aasta vanusest

• Depressiivsete episoodide profülaktika bipolaarse meeleoluhäirega patsientidel, kellel esinevad valdavalt depressiivsed episoodid (vt lõik 5.1).

Lamotrigiin ei ole näidustatud maniakaalsete või depressiivsete episoodide akuutraviks.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Ravi uuesti alustamine Lamotrigine Desitin’iga ravi uuesti alustamisel patsientidel, kes on ravi mis tahes põhjusel katkestanud, tuleb hinnata annuse järk-järgulise suurendamise vajadust säilitusannuseni, kuna lamotrigiini suurte algannuste ja soovitatud annuste kiirema suurendamisega on seotud tõsise lööbe oht (vt lõik 4.4). Mida pikem aeg on möödunud eelmise annuse manustamisest, seda enam peab kaaluma tiitrimist säilitusannuseni. Kui aeg lamotrigiini ärajätmisest ületab viiekordset poolväärtusaega (vt lõik 5.2), on üldjuhul vajalik Lamotrigine Desitin’i annuse suurendamine säilitusannuseni vastavalt ettenähtud skeemile.

Ravi Lamotrigine Desitin’iga ei soovitata uuesti alustada patsientidel, kes on ravi katkestanud eelneva lamotrigiini raviga seotud lööbe tõttu, välja arvatud juhul, kui oodatav kasu ületab märgatavalt võimalikud ohud.

Epilepsia Järgnevalt on toodud annuse suurendamise soovitused ja säilitusannused täiskasvanutele ja üle 13-aastastele noorukitele (tabel 1) ning 2...12-aastastele lastele ja noorukitele (tabel 2). Lööbe tekkimise ohu tõttu ei tohi algannust ületada ning edasist annust suurendada kiiremini kui soovitatud (vt lõik 4.4).

Kui samaaegselt kasutatavad epilepsiavastased ravimid jäetakse ära või teised epilepsiavastased ravimid lisatakse lamotrigiini sisaldavatele raviskeemidele, tuleb arvestada selle võimaliku mõjuga lamotrigiini farmakokineetikale (vt lõik 4.5).

Tabel 1. Täiskasvanud ja noorukid alates 13 aasta vanusest – soovitatav raviskeem epilepsia korral

Raviskeem Nädalad 1 + 2 Nädalad 3 + 4 Tavaline säilitusannus Monoteraapia 25 mg ööpäevas 50 mg ööpäevas (üks 100...200 mg ööpäevas

Täiendav ravi KOOS valproaadiga (lamotrigiini glükuronidatsiooni inhibiitor – vt lõik 4.5) Seda raviskeemi 12,5 mg 25 mg ööpäevas (üks 100...200 mg ööpäevas tuleb kasutada koos ööpäevas kord ööpäevas) (üks kord ööpäevas või kahe eraldi valproaadiga, (manustades annusena) hoolimata teiste 25 mg ülepäeva) ravimite Soovitud tulemuse saavutamiseks võib samaaegsest annust suurendada maksimaalselt kasutamisest 25...50 mg kaupa iga 1…2 nädala Täiendav ravi ILMA valproaadita ja KOOS lamotrigiini glükuronidatsiooni indutseerivate ravimitega (vt lõik 4.5)

Seda raviskeemi 50 mg ööpäevas 100 mg ööpäevas 200...400 mg ööpäevas (kahe eraldi tuleb kasutada ilma (üks kord (kahe eraldi annusena) annusena) valproaadita, kuid ööpäevas) koos järgmiste Soovitud tulemuse saavutamiseks võib ravimitega: annust suurendada maksimaalselt fenütoiin kuni optimaalse ravivastuse karbamasepiin saavutamiseni fenobarbitaal primidoon Soovitud ravivastuse saavutamiseks rifampitsiin on mõned patsiendid vajanud 700 mg lopinaviir/ritonaviir ööpäevas Täiendav ravi ILMA valproaadi ja ILMA lamotrigiini glükuronidatsiooni indutseerivate ravimiteta (vt lõik 4.5) Seda raviskeemi 25 mg ööpäevas 50 mg ööpäevas (üks 100...200 mg ööpäevas tuleb kasutada koos (üks kord kord ööpäevas) (üks kord ööpäevas või kahe eraldi teiste ravimitega, ööpäevas) annusena) mis ei inhibeeri ega indutseeri oluliselt Soovitud tulemuse saavutamiseks võib lamotrigiini annust suurendada maksimaalselt glükuronidatsiooni 50…100 mg kaupa iga 1…2 nädala Patsientidel, kes kasutavad ravimeid, mille farmakokineetilised koostoimed lamotrigiiniga on siiani teadmata (vt lõik 4.5), on soovitatav kasutada koos valproaadiga annustamise skeemi. Tabel 2. 2...12-aastased lapsed – soovitatav raviskeem epilepsia korral (ööpäevane koguannus mg/kg kehakaalu kohta ööpäevas)

Raviskeem Nädalad 1 + 2 Nädalad 3 + 4 Tavaline säilitusannus Monoteraapia tüüpiliste 0,3 mg/kg 0,6 mg/kg 1...15 mg/kg ööpäevas absanside korral ööpäevas (üks ööpäevas (üks (üks kord ööpäevas või kahe eraldi Täiendav ravi KOOS valproaadiga (lamotrigiini glükuronidatsiooni inhibiitor – vt lõik 4.5) Seda raviskeemi tuleb 0,15 mg/kg 0,3 mg/kg 1...5 mg/kg ööpäevas kasutada koos valproaadiga ööpäevas* (üks ööpäevas (üks (üks kord ööpäevas või kahe eraldi hoolimata teiste ravimite kord ööpäevas) kord ööpäevas) annusena) samaaegsest kasutamisest Täiendav ravi ILMA valproaadita ja KOOS lamotrigiini glükuronidatsiooni indutseerivate ravimitega (vt lõik 4.5)

Seda raviskeemi tuleb 0,6 mg/kg 1,2 mg/kg 5...15 mg/kg ööpäevas kasutada ilma ööpäevas (kahe ööpäevas (kahe (üks kord ööpäevas või kahe eraldi valproaadita, kuid koos eraldi annusena) eraldi annusena) annusena) järgmiste ravimitega: fenütoiin võib annust suurendada karbamasepiin maksimaalselt 1,2 mg/kg ööpäevas fenobarbitaal kaupa iga 1…2 nädala tagant kuni primidoon optimaalse ravivastuse rifampitsiin saavutamiseni; maksimaalne lopinaviir/ritonaviir säilitusannus on 400 mg ööpäevas Täiendav ravi ILMA valproaadi ja ILMA lamotrigiini glükuronidatsiooni indutseerivate ravimiteta (vt lõik 4.5) Seda raviskeemi tuleb 0,3 mg/kg 0,6 mg/kg 1...10 mg/kg ööpäevas kasutada koos teiste ööpäevas (üks ööpäevas (üks (üks kord ööpäevas või kahe eraldi ravimitega, mis ei kord ööpäevas kord ööpäevas annusena) inhibeeri ega indutseeri või kahe eraldi või kahe eraldi oluliselt lamotrigiini annusena) annusena) Soovitud tulemuse saavutamiseks glükuronidatsiooni võib annust suurendada Patsientidel, kes kasutavad ravimeid, mille farmakokineetilised koostoimed lamotrigiiniga on siiani teadmata (vt lõik 4.5), on soovitatav kasutada koos valproaadiga annustamise skeemi. * Kui valproaati võtvatel patsientidel on arvutatud ööpäevane annus 1 mg või rohkem, kuid alla 2 mg, võib esimese kahe nädala jooksul võtta 2 mg lamotrigiini vaheldumisi. Kui valproaati võtvatel patsientidel on arvutatud ööpäevane annus alla 1 mg, ei tohi Lamotrigine Desitin’i manustada.

Et tagada terapeutilise annuse jätkuv kasutamine, tuleb kontrollida lapse kehakaalu ning kehakaalu suurenemisel annust muuta. On tõenäoline, et 2...6-aastased patsiendid vajavad soovitatava annusevahemiku suurimat säilitusannust.

Kui täiendava raviga saavutatakse kontroll epilepsiahoogude üle, võib samaaegselt kasutatavad epilepsiavastased ravimid ära jätta ja jätkata Lamotrigine Desitin’i kasutamist monoteraapiana.

Alla 2-aastased lapsed Vähe on andmeid lamotrigiini efektiivsuse ja ohutuse kohta täiendava ravimina 1 kuu kuni 2 aasta vanustel partsiaalsete hoogudega lastel (vt lõik 4.4). Puuduvad andmed alla 1 kuu vanuste laste kohta. Seetõttu ei soovitata Lamotrigine Desitin’i kasutada alla 2 aasta vanustel lastel. Kui kliinilise vajaduse korral raviotsus siiski tehakse, vt lõigud 4.4, 5.1 ja 5.2.

Bipolaarne häire Järgnevates tabelites on toodud annuse suurendamise soovitused ja säilitusannused täiskasvanutele alates 18 aasta vanusest. Üleminekuskeem sisaldab lamotrigiini annuse järk-järgulist suurendamist stabiilse säilitusannuseni kuue nädala jooksul (tabel 3), misjärel võib teiste psühhotroopsete ja/või epilepsiavastaste ravimite kasutamise lõpetada, kui see on kliiniliselt näidustatud (tabel 4). Järgnevalt on toodud ka annuse kohandamise soovitused pärast teiste psühhotroopsete ja/või epilepsiavastaste ravimite lisamist (tabel 5). Lööbe tekkimise ohu tõttu ei tohi algannust ületada ning edasist annust suurendada kiiremini kui soovitatud (vt lõik 4.4).

Tabel 3. Täiskasvanud alates 18. eluaastast – annuse suurendamise soovitused stabiilse ööpäevase säilitusannuseni bipolaarse häire ravis

Raviskeem Nädalad 1 + 2 Nädalad 3 + 4 Nädal 5 Stabiilne sihtannus Lamotrigiini monoteraapia VÕI täiendav ravi ILMA valproaadi ja ILMA lamotrigiini glükuronidatsiooni indutseerivate ravimiteta (vt lõik 4.5) Seda raviskeemi tuleb 25 mg 50 mg 100 mg 200 mg ööpäevas – kasutada koos teiste ööpäevas (üks ööpäevas (üks ööpäevas (üks tavaline sihtannus ravimitega, mis ei inhibeeri kord ööpäevas) kord ööpäevas kord optimaalse ravivastuse ega indutseeri oluliselt või kahe eraldi ööpäevas või saavutamiseks lamotrigiini annusena) kahe eraldi (üks kord ööpäevas või glükuronidatsiooni annusena) kahe eraldi annusena)

Täiendav ravi KOOS valproaadiga (lamotrigiini glükuronidatsiooni inhibiitor – vt lõik 4.5) Seda raviskeemi tuleb 12,5 mg 25 mg 50 mg 100 mg ööpäevas – kasutada koos valproaadiga ööpäevas ööpäevas (üks ööpäevas (üks tavaline sihtannus hoolimata teiste ravimite (manustades kord ööpäevas) kord optimaalse ravivastuse samaaegsest kasutamisest 25 mg ööpäevas või saavutamiseks

Täiendav ravi ILMA valproaadita ja KOOS lamotrigiini glükuronidatsiooni indutseerivate ravimitega (vt lõik 4.5) Seda raviskeemi tuleb 50 mg 100 mg 200 mg 300 mg ööpäevas 6. kasutada ilma valproaadita, ööpäevas (üks ööpäevas (kahe ööpäevas nädalal, mida vajadusel kuid koos järgmiste kord ööpäevas) eraldi (kahe eraldi suurendatakse tavalise ravimitega: annusena) annusena) sihtannuseni 400 mg fenütoiin saavutada optimaalne karbamasepiin ravivastus fenobarbitaal (kahe eraldi annusena) primidoon rifampitsiin lopinaviir/ritonaviir Patsientidel, kes kasutavad ravimeid, mille farmakokineetilised koostoimed lamotrigiiniga on siiani teadmata (vt lõik 4.5), on soovitatav kasutada koos valproaadiga annustamise skeemi. * Stabiilne sihtannus muutub sõltuvalt kliinilisest ravivastusest

Tabel 4. Täiskasvanud alates 18 aasta vanusest – stabiilne ööpäevane säilitusannus pärast samaaegselt kasutatud ravimite ärajätmist bipolaarse häire ravis Kui stabiilne ööpäevane säilitusravi sihtannus on saavutatud, võib teised ravimid ära jätta vastavalt alljärgnevatele juhistele.

Raviskeem Praegu 1. nädal 2. nädal Alates 3. nädalast* Valproaadi ärajätmine (lamotrigiini glükuronidatsiooni inhibiitor – vt lõik 4.5), sõltuvalt lamotrigiini algannusest Valproaadi ärajätmisel 100 mg 200 mg Jätkata selle annuse kasutamist kahekordistada stabiilne annus, ööpäevas ööpäevas (200 mg ööpäevas) (kahe eraldi mitte suurendades annust kiiremini annusena) kui 100 mg nädalas

Lamotrigiini glükuronidatsiooni indutseerivate ravimite ärajätmine (vt lõik 4.5), sõltuvalt lamotrigiini algannusest Seda raviskeemi tuleb kasutada 400 mg 400 mg 300 mg 200 mg ööpäevas järgmiste ravimite ärajätmise ööpäevas ööpäevas ööpäevas korral: 300 mg 300 mg 225 mg 150 mg ööpäevas fenütoiin 200 mg 200 mg 150 mg 100 mg ööpäevas karbamasepiin ööpäevas ööpäevas ööpäevas fenobarbitaal primidoon rifampitsiin lopinaviir/ritonaviir Ravimite ärajätmine, mis EI inhibeeri ega indutseeri oluliselt lamotrigiini glükuronidatsiooni (vt lõik 4.5) Seda raviskeemi tuleb kasutada Jätkata annuse järk-järgulise suurendamise tulemusena saavutatud siis, kui ära jäetakse teised sihtannuse kasutamist (200 mg ööpäevas; kahe eraldi annusena) ravimid, mis ei inhibeeri ega (annusevahemik 100...400 mg ööpäevas) indutseeri oluliselt lamotrigiini glükuronidatsiooni Patsientidel, kes kasutavad ravimeid, mille farmakokineetilised koostoimed lamotrigiiniga on siiani teadmata (vt lõik 4.5), on soovitatav alguses jätkata lamotrigiini manustamist seni kasutatud annuses ja kohandada lamotrigiini ravi kliinilise ravivastuse alusel. * Vajadusel võib annust suurendada 400 mg-ni ööpäevas Tabel 5. Täiskasvanud alates 18. eluaastast – lamotrigiini ööpäevase annuse korrigeerimine pärast teiste ravimite lisamist bipolaarse häire ravis

Puudub lamotrigiini ööpäevase annuse korrigeerimise kliiniline kogemus teiste ravimite lisamise järgselt. Kuid koostoimeuuringute põhjal võib anda järgmised soovitused:

Raviskeem Praegu kasutatav 1. nädal 2. nädal Alates 3. nädalast

Valproaadi lisamine (lamotrigiini glükuronidatsiooni inhibiitor – vt lõik 4.5), sõltuvalt lamotrigiini algannusest Seda raviskeemi tuleb kasutada 200 mg ööpäevas 100 mg Jätkata selle annuse valproaadi lisamisel hoolimata teiste ööpäevas kasutamist (100 mg ööpäevas) ravimite samaaegsest kasutamisest 300 mg ööpäevas 150 mg Jätkata selle annuse Lamotrigiini glükuronidatsiooni indutseerivate ravimite lisamine patsientidel, kes EI kasuta valproaati (vt lõik 4.5), sõltuvalt lamotrigiini algannusest Seda raviskeemi tuleb kasutada 200 mg ööpäevas 200 mg 300 mg 400 mg ööpäevas järgmiste ravimite lisamisel, ilma ööpäevas ööpäevas valproaadita: 150 mg ööpäevas 150 mg 225 mg 300 mg ööpäevas fenütoiin 100 mg ööpäevas 100 mg 150 mg 200 mg ööpäevas karbamasepiin ööpäevas ööpäevas fenobarbitaal primidoon rifampitsiin lopinaviir/ritonaviir Ravimite lisamine, mis EI inhibeeri ega indutseeri oluliselt lamotrigiini glükuronidatsiooni (vt lõik 4.5) Seda raviskeemi tuleb kasutada siis, Jätkata annuse järk-järgulise suurendamise tulemusena kui lisatakse teised ravimid, mis ei saavutatud sihtannuse kasutamist (200 mg ööpäevas; inhibeeri ega indutseeri oluliselt annusevahemik 100...400 mg ööpäevas) lamotrigiini glükuronidatsiooni Patsientidel, kes kasutavad ravimeid, mille farmakokineetilised koostoimed lamotrigiiniga on siiani teadmata (vt lõik 4.5), on soovitatav kasutada koos valproaadiga annustamise skeemi.

Lamotrigine Desitin’i ärajätmine bipolaarse häirega patsientidel Kliiniliste uuringute käigus ei suurenenud lamotrigiini manustamise järsul lõpetamisel kõrvaltoimete esinemissagedus, raskusaste ega tüüp võrreldes platseeboga. Seetõttu võivad patsiendid Lamotrigine Desitin’i kasutamise lõpetada ilma annust järk-järgult vähendamata.

Lapsed ja alla 18-aastased noorukid Lamotrigine Desitin’i ei soovitata kasutada lastel vanuses alla 18 aasta, sest randomiseeritud uuringus ei ilmnenud olulist efektiivsust ja suurenes teatamine suitsidaalsest käitumisest (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Üldised annustamissoovitused patsientide erirühmades

Naised, kes kasutavad hormonaalseid kontratseptiive Etünüülöstradiooli/levonorgestreeli (30 mikrogrammi/150 mikrogrammi) kombinatsiooni kasutamisel suureneb lamotrigiini kliirens ligikaudu kaks korda, mille tagajärjel väheneb lamotrigiini kontsentratsioon. Tiitrimise järgselt võidakse vajada lamotrigiini (kuni kaks korda) suuremaid säilitusannuseid, et saavutada maksimaalne ravivastus. Tabletivaba nädala jooksul on täheldatud lamotrigiini kontsentratsiooni kahekordistumist. Ei saa välistada annusega seotud kõrvaltoimete teket. Seetõttu tuleb kaaluda esimese valikuna kontratseptsiooni kasutamist, mille puhul ei ole tabletivaba nädalat (näiteks pidevalt kasutatavad hormonaalsed kontratseptiivid või mittehormonaalsed meetodid; vt lõigud 4.4 ja 4.5). Hormonaalsete kontratseptiivide kasutuselevõtmine patsientidel, kes juba saavad lamotrigiini säilitusannuseid ning EI kasuta lamotrigiini glükuronidatsiooni indutseerivaid ravimeid Lamotrigiini säilitusannust on vaja enamikel juhtudel suurendada kuni kaks korda (vt lõigud 4.4 ja 4.5). Soovitatav on alates hormonaalse kontratseptiivi kasutuselevõtmisest suurendada lamotrigiini annust 50...100 mg päevas igal nädalal, vastavalt individuaalsele kliinilisele ravivastusele. Annust ei

tohi suurendada kiiremini, välja arvatud juhul, kui seda toetab kliiniline ravivastus. Kaaluda võib lamotrigiini kontsentratsiooni määramist seerumis enne ja pärast hormonaalsete kontratseptiivide kasutuselevõtmist, kinnitamaks lamotrigiini algkontsentratsiooni püsimist. Vajadusel tuleb annust kohandada. Naistel, kes kasutavad hormonaalseid rasestumisvastaseid meetodeid, mis sisaldavad ühte inaktiivse ravi („tabletivaba”) nädalat, tuleb lamotrigiini kontsentratsiooni seerumis määrata aktiivse ravi 3. nädalal, st tabletitsükli päevadel 15...21. Seetõttu tuleb kaaluda esimese valikuna kontratseptsiooni kasutamist, mille puhul ei ole tabletivaba nädalat (näiteks pidevalt kasutatavad hormonaalsed kontratseptiivid või mittehormonaalsed meetodid; vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Hormonaalsete kontratseptiivide kasutamise lõpetamine patsientidel, kes juba saavad lamotrigiini säilitusannuseid ning EI kasuta lamotrigiini glükuronidatsiooni indutseerivaid ravimeid Lamotrigiini säilitusannust on vaja enamikel juhtudel vähendada kuni 50% (vt lõigud 4.4 ja 4.5). Soovitatav on lamotrigiini ööpäevast annust järk-järgult vähendada 50...100 mg kaupa nädalas (kiirusega, mis ei ületa 25% ööpäevasest koguannusest nädalas) 3 nädala jooksul, kui kliinilise ravivastuse põhjal ei ole vajalik teisiti. Kaaluda võib lamotrigiini kontsentratsiooni määramist seerumis enne ja pärast hormonaalsete kontratseptiivide kasutamise lõpetamist, kinnitamaks lamotrigiini algkontsentratsiooni püsimist. Naistel, kes soovivad lõpetada hormonaalsete rasestumisvastaste meetodite kasutamist, mis sisaldavad ühte inaktiivse ravi („tabletivaba”) nädalat, tuleb lamotrigiini kontsentratsiooni seerumis määrata aktiivse ravi 3. nädalal, st tabletitsükli päevadel 15...21. Proove lamotrigiini sisalduse määramiseks pärast rasestumisvastaste tablettide püsivat ärajätmist ei tohi võtta esimesel nädalal pärast tablettide kasutamise lõpetamist.

Lamotrigiini ravi alustamine patsientidel, kes juba kasutavad hormonaalseid kontratseptiive Annuse suurendamisel peab järgima tavalisi tabelites toodud soovitusi.

Hormonaalsete kontratseptiivide kasutamise alustamine ja lõpetamine patsientidel, kes juba saavad lamotrigiini säilitusannuseid ja KASUTAVAD lamotrigiini glükuronidatsiooni indutseerivaid ravimeid Lamotrigiini soovitatava säilitusannuse kohandamine ei pruugi olla vajalik.

Kasutamine koos teiste östrogeeni sisaldavate preparaatidega Muu östrogeeni sisaldav ravi (näiteks hormoonasendusravi) võib mõjutada lamotrigiini toimet. Seetõttu võib läbi viia lamotrigiini efektiivsuse hoolikat kliinilist jälgimist, sealhulgas mõõta lamotrigiini kontsentratsiooni, millest vajadusel lähtuda võimaliku annuse kohandamise puhul (vt lõik 4.4).

Kasutamine koos atasanaviiri/ritonaviiriga Kui lamotrigiin lisatakse juba kasutatavale ravile atasanaviiri/ritonaviiriga, ei peaks olema vajadust muuta lamotrigiini annuse järk-järgulise suurendamise soovitusi. Patsientidel, kes juba võtavad lamotrigiini säilitusannuseid ning ei võta glükuronidatsiooni indutseerijaid, võib atasanaviiri/ritonaviiri lisamisel olla vajalik lamotrigiini annust suurendada või atasanaviiri/ritonaviiri ärajätmise korral annust vähendada. Enne ning 2 nädala jooksul pärast atasanaviiri/ritonaviiriga ravi alustamist või lõpetamist tuleb jälgida lamotrigiini plasmakontsentratsiooni, et hinnata, kas on vaja kohandada lamotrigiini annust (vt lõik 4.5). Kasutamine koos lopinaviiri/ritonaviiriga Kui lamotrigiin lisatakse juba kasutatavale ravile lopinaviiri/ritonaviiriga, ei peaks olema vajadust muuta lamotrigiini annuse järk-järgulise suurendamise soovitusi. Patsientidel, kes juba võtavad lamotrigiini säilitusannuseid ning ei võta glükuronidatsiooni indutseerijaid, võib lopinaviiri/ritonaviiri lisamisel olla vajalik lamotrigiini annust suurendada või lopinaviiri/ritonaviiri ärajätmise korral annust vähendada. Enne ning 2 nädala jooksul pärast lopinaviiri/ritonaviiriga ravi alustamist või lõpetamist tuleb jälgida lamotrigiini plasmakontsentratsiooni, et hinnata, kas on vaja kohandada lamotrigiini annust (vt lõik 4.5).

Eakad (üle 65-aastased) Soovitatud annuseid ei ole vaja kohandada. Lamotrigiini farmakokineetika ei ole selles vanuserühmas oluliselt erinev mitte-eakate täiskasvanute omast (vt lõik 5.2).

Neerukahjustus Neerupuudulikkusega patsientidele tuleb Lamotrigine Desitin’i manustada ettevaatusega. Lõppstaadiumis neerupuudulikkusega patsientidel sõltub lamotrigiini algannus samaaegselt kasutatavatest ravimitest; oluliselt langenud neerufunktsiooni korral võivad efektiivselt toimida ka väiksemad säilitusannused (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Maksakahjustus Algannuseid, vahepealseid ja säilitusannuseid tuleb üldjuhul vähendada ligikaudu 50% mõõduka (Childi-Pugh’ klass B) ja 75% raske (Childi-Pugh’ klass C) maksakahjustusega patsientidel. Vahepealseid ja säilitusannuseid tuleb kohandada vastavalt kliinilisele ravivastusele (vt lõik 5.2).

Manustamisviis

Ainult suukaudseks kasutamiseks.

Suukaudset suspensiooni tuleb enne kasutamist vähemalt 10 sekundit korralikult loksutada.

Annustamisseade:

Vanus Kehakaal (aastates) (kg) 0,15 mg/kg 0,3 mg/kg 0,6 mg/kg 1 mg/kg 1,2 mg/kg 5 mg/kg 10 mg/kg

2 11,5 0,1* 0,2* 0,3* 0,6* 0,7* 2,9** 5,8# 3 13,9 0,1* 0,2* 0,4* 0,7* 0,8* 3,5** 7,0***

4 16,1 0,1* 0,2* 0,5* 0,8* 1,0* 4,0** 8,1## 5 18,2 0,1* 0,3* 0,5* 0,9* 1,1** 4,6** 9,1## 6 20,2 0,2* 0,3* 0,6* 1,0* 1,2** 5,1# 10,1##

7 22,4 0,2* 0,3* 0,7* 1,1** 1,3** 5,6# 11,2## 8 25 0,2* 0,4* 0,8* 1,3** 1,5** 6,3## 12,5*** 9 28,2 0,2* 0,4* 0,8* 1,4** 1,7** 7,1## 14,1## 10 31,9 0,2* 0,5* 1,0* 1,6** 1,9** 8,0*** 16,0***

11 37 0,3* 0,6* 1,1** 1,9** 2,2** 9,3## 18,5*** 12 41,5 0,3* 0,6* 1,2** 2,1** 2,5** 10,4## 20,8##

13...17 12,5 mg 25 mg 50 mg 100 mg 200 mg 500 mg 700 mg aastased (ml) 0,625 ml* 1,25 ml* 2,5 ml** 5 ml** 10 ml*** 25 ml*** 35 ml*** 18 ja >18 12,5 mg 25 mg 50 mg 100 mg 150 mg 200 mg 225 mg 300 mg 400 mg aastased (ml) 0,625 ml* 1,25 ml* 2,5 ml** 5 ml** 7,5 ml*** 10 ml*** 11,25 ml## 15ml*** 20ml***

*Kasutada 1 ml süstalt **Kasutada 5 ml süstalt ***Kasutada 20 ml süstalt #Kasutada 1 ml ja 5 ml süstalt ##Kasutada 1 ml ja 20 ml süstalt

Annus üle 50 mg tuleb manustada üks kord ööpäevas või kaheks jagatud annusena.

Mõnele patsiendile võivad olla manustamiseks sobivamad teised ravimi tugevused.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Nahalööve Kirjeldatud on nahareaktsioone, mis on üldjuhul tekkinud esimese kaheksa nädala jooksul pärast lamotrigiiniga ravi alustamist. Enamik nahalööbeid on kerged ja taanduvad iseeneslikult, kuid täheldatud on ka raskeid nahalööbeid, mis vajasid hospitaliseerimist ja lamotrigiini ärajätmist. Nendeks on olnud potentsiaalselt eluohtlikud lööbed, nagu Stevensi-Johnsoni sündroom (SJS), toksiline epidermaalne nekrolüüs (TEN) ning ravimireaktsioon eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS), mida teatakse ka kui ülitundlikkuse sündroomi (hypersensitivity syndrome, HSS) (vt lõik 4.8).

Uuringutes osalenud täiskasvanud epilepsiaga patsientidel, kes kasutasid lamotrigiini soovitatavates annustes, on tõsiste nahalöövete esinemissagedus ligikaudu 1 juhtum 500-st. Ligikaudu pooled neist on olnud Stevensi-Johnsoni sündroomi juhud (1 juhtum 1000-st). Kliinilistes uuringutes on bipolaarse häirega patsientidel tekkinud tõsiseid nahalööbeid sagedusega ligikaudu 1 juhtum 1000-st.

Lastel on tõsiste nahalöövete tekkerisk suurem kui täiskasvanutel. Olemasolevad andmed mitmetest uuringutest näitavad, et lastel on hospitaliseerimist nõudvate löövete esinemissagedus 1:300 kuni 1:100.

Lastel võib lööbe algstaadium sarnaneda infektsiooniga. Arst peab arvestama võimaliku reaktsiooniga lamotrigiini suhtes lastel, kellel tekib nahalööve koos palavikuga esimese kaheksa ravinädala jooksul.

Lisaks on nahalööbe tekkimise üldine risk tugevalt seotud järgnevaga:

• lamotrigiini algannus on liiga suur või suurendatakse annust liiga kiiresti (vt lõik 4.2)
• valproaadi samaaegne kasutamine (vt lõik 4.2).

Ettevaatlik peab olema ka ravimi manustamisel patsientidele, kellel on anamneesis teiste epilepsiavastaste ravimite suhtes tekkinud allergiline reaktsioon või lööve, kuna nendel patsientidel oli mittetõsise lööbe esinemissagedus pärast lamotrigiini manustamist ligikaudu kolm korda suurem võrreldes teiste patsientidega. HLA-B*1502 alleeli kandlus Aasia (peamiselt Hiina ja Tai) päritolu isikutel on näidanud, et see on seotud SJS/TEN-i tekkeriskiga lamotrigiiniga ravi korral. Kui on teada, et need patsiendid on HLA- B*1502 suhtes positiivsed, tuleb lamotrigiini kasutamist hoolikalt kaaluda. Kõikidel lööbega patsientidel (lapsed ja täiskasvanud) tuleb kohe teha läbivaatus ning ravi Lamotrigine Desitin’iga kohe lõpetada, välja arvatud juhul, kui lööve ei ole selgelt ravimiga seotud. Lamotrigine Desitin’iga ravi ei soovitata uuesti alustada patsientidel, kes on ravi katkestanud eelneva lamotrigiini raviga seotud lööbe tõttu, välja arvatud juhul, kui oodatav kasu ületab selgelt võimalikud ohud. Kui patsiendil tekib seoses lamotrigiini raviga SJS, TEN või DRESS, ei tohi sellel patsiendil enam kunagi lamotrigiini uuesti kasutada.

Lööve võib olla ka DRESS-i, mida nimetatakse ka ülitundlikkussündroomiks, üks sümptomeid. Seda seisundit iseloomustavad mitmesugused süsteemsed sümptomid, sh palavik, lümfadenopaatia, näo turse, vere-, maksa- ja neerunäitajate kõrvalekalded ning aseptiline meningiit (vt lõik 4.8). Sündroom võib olla erineva kliinilise raskusega ning võib harva lõppeda dissemineeritud intravaskulaarse koagulatsiooni ja hulgiorganpuudulikkusega. Tähtis on märkida, et varajased ülitundlikkuse ilmingud (nt palavik, lümfadenopaatia) võivad esineda ka ilma lööbeta. Selliste sümptomite tekkimisel peab patsiendi kohe läbi vaatama ning kuni etioloogia on ebaselge, tuleb ravi Lamotrigine Desitin’iga katkestada.

Aseptiline meningiit oli ravimi katkestamisel enamikul juhtudest pöörduv, kuid tekkis teatud juhtudel lamotrigiini reekspositsiooni korral uuesti. Reekspositsioon põhjustas sümptomite kiire taastekke ning sageli olid sümptomid raskemad. Lamotrigiini kasutamist ei tohi uuesti alustada patsientidel, kellel ravi on katkestatud varasema lamotrigiini raviga seotud aseptilise meningiidi tõttu.

Samuti on teatatud lamotrigiini kasutamisega seotud valgustundlikkusreaktsioonidest (vt lõik 4.8). Mitmel juhul tekkis reaktsioon suure annuse korral (vähemalt 400 mg), pärast annuse suurendamist või kiiret ülestiitrimist. Kui valgustundlikkuse sümptomitega (nt liigne päikesepõletus) patsiendil kahtlustatakse lamotrigiiniga seotud valgustundlikkust, tuleb kaaluda ravi katkestamist. Kui ravi jätkamist lamotrigiiniga peetakse kliiniliselt põhjendatuks, tuleb patsiendile selgitada, et ta väldiks otsest päikesekiirgust ja tehislikku UV-kiirgust ning kasutaks kaitsemeetmeid (nt kaitsvate rõivaste ja päikesekreemi kasutamine).

Hemofagotsütaarne lümfohistiotsütoos (HLH) Lamotrigiini kasutavatel patsientidel on teatatud HLH esinemist (vt lõik 4.8). HLH-d iseloomustavad nähud ja sümptomid on näiteks palavik, lööve, neuroloogilised sümptomid, hepatosplenomegaalia, lümfadenopaatia, tsütopeeniad, seerumi kõrge ferritiinisisaldus, hüpertriglütserideemia ning maksafunktsiooni ja koagulatsiooni kõrvalekalded. Sümptomid tekivad tavaliselt 4 nädala jooksul alates ravi alustamisest. HLH võib olla eluohtlik.

Patsiente tuleb teavitada HLH-ga seotud sümptomitest ja soovitada otsida kohe meditsiinilist abi, kui neil esineb ravi ajal lamotrigiiniga mainitud sümptomeid.

Patsiente, kellel tekivad sellised nähud ja sümptomid, tuleb kohe hinnata ning kaaluda HLH diagnoosi. Lamotrigiini kasutamine tuleb kohe lõpetada, välja arvatud juhul, kui haiguse põhjus on teisiti seletatav.

Kliiniline halvenemine ja suitsiidirisk Suitsiidimõtteid ja suitsidaalset käitumist on kirjeldatud patsientidel, keda on epilepsiavastaste ravimitega ravitud erinevatel näidustustel. Epilepsiavastaste ravimitega läbi viidud randomiseeritud platseebokontrollitud uuringute metaanalüüs näitas väikest suitsidaalsete mõtete ja käitumise riski suurenemist. Sellise riski mehhanismid ei ole teada ja olemasolevad andmed ei välista suurenenud riskivõimalust ka lamotrigiini kasutamisel.

Seetõttu tuleb patsiente jälgida suitsidaalsete mõtete ja käitumise ilmingute suhtes ning rakendada vastavat ravi. Patsiente (ja nende hooldajaid) tuleb teavitada vajadusest pöörduda arsti poole, kui tekivad suitsidaalsed mõtted või käitumine. Bipolaarse häirega patsientidel võivad depressiivsed sümptomid süveneda ja/või suitsidaalsus ilmneda vaatamata sellele, kas nad võtavad ravimeid (sealhulgas Lamotrigine Desitin) bipolaarse häire raviks. Seetõttu tuleb bipolaarse häire raviks Lamotrigine Desitin’i saavaid patsiente hoolega jälgida kliinilise halvenemise (kaasa arvatud uute sümptomite teke) ja suitsidaalsuse suhtes, eriti ravi alguses või annuse muutmisel. Teatud patsientidel (sh varem esinenud suitsidaalse käitumise või suitsiidimõtetega patsiendid, noored täiskasvanud ja enne ravi alustamist märkimisväärsete suitsiidimõtetega patsiendid) võib olla suurem risk suitsiidimõtete või –katsete tekkeks ning neid tuleb ravi ajal hoolikalt jälgida.

Raviskeemi muutmist, sh ravimi võimalikku ärajätmist tuleb kaaluda patsientidel, kellel ilmneb kliiniline halvenemine (kaasa arvatud uute sümptomite teke) ja/või suitsiidimõtted/suitsidaalne käitumine, eriti kui need sümptomid on tõsised, tekivad järsku või ei olnud seotud patsiendi esmaste sümptomitega.

Hormonaalsed kontratseptiivid

Hormonaalsete kontratseptiivide mõju lamotrigiini toimele Etünüülöstradiooli/levonorgestreeli (30 mikrogrammi/150 mikrogrammi) kombinatsiooni kasutamisel suureneb lamotrigiini kliirens ligikaudu kaks korda, mille tagajärjel väheneb lamotrigiini kontsentratsioon (vt lõik 4.5). Lamotrigiini kontsentratsiooni langust on seostatud kontrolli

kadumisega krambihoogude üle. Tiitrimise järgselt vajatakse enamikel juhtudel lamotrigiini (kuni kaks korda) suuremaid säilitusannuseid, et saavutada maksimaalne ravivastus. Hormonaalsete kontratseptiivide kasutamise lõpetamisel võib lamotrigiini kliirens poole võrra väheneda. Lamotrigiini kontsentratsiooni suurenemisega võivad kaasneda annusega seotud kõrvaltoimed. Patsiente tuleb selles suhtes jälgida.

Naistel, kes ei kasuta lamotrigiini glükuronidatsiooni indutseerivat ravimit ja kasutavad hormonaalset rasestumisvastast meetodit, mille kasutamisel on üks inaktiivse ravi (nt „tabletivaba”) nädal, leiab selle nädala jooksul aset lamotrigiini kontsentratsiooni järk-järguline mööduv suurenemine (vt lõik 4.2). Sellised lamotrigiini kontsentratsiooni muutused võivad olla seotud kõrvaltoimetega. Seetõttu tuleb kaaluda esimese valikuna kontratseptsiooni kasutamist, mille puhul ei ole tabletivaba nädalat (näiteks pidevalt kasutatavad hormonaalsed kontratseptiivid või mittehormonaalsed meetodid).

Koostoimeid teiste suukaudsete kontratseptiivide või teiste östrogeeni sisaldavate raviskeemide (nt hormoonasendusravi) ja lamotrigiini vahel ei ole uuritud, kuigi need võivad sarnaselt mõjutada lamotrigiini farmakokineetilisi näitajaid.

Lamotrigiini toime hormonaalsete kontratseptiivide toimele 16 terve vabatahtliku osalusega koostoimeuuring on näidanud, et lamotrigiini ja hormonaalse kontratseptiivi (etünüülöstradiooli/levonorgestreeli kombinatsioon) kooskasutamisel tekib levonorgestreeli kliirensi mõõdukas suurenemine ning muutub FSH ja LH sisaldus seerumis (vt lõik 4.5). Nende muutuste mõju munasarjade ovulatoorsele aktiivsusele on teadmata. Samas ei saa välistada, et need muutused võivad põhjustada rasestumisvastase meetodi toime vähenemist mõnedel patsientidel, kes saavad hormoonpreparaate koos lamotrigiiniga. Seetõttu palutakse patsientidel koheselt teatada menstruaaltsükli muutustest, kaasa arvatud tsüklivälistest verejooksudest.

Dihüdrofolaadi reduktaas Lamotrigiin on nõrk dihüdrofoolhappe reduktaasi inhibiitor, seepärast peab pikaajalise ravi korral arvestama selle võimaliku sekkumisega folaadi ainevahetusse (vt lõik 4.6). Siiski ei ole lamotrigiini pikaajaline manustamine inimesele kuni ühe aasta jooksul põhjustanud olulisi muutusi hemoglobiinisisalduses, erütrotsüütide keskmise mahu osas või seerumi ja erütrotsüütide folaadisisalduses. Erütrotsüütide folaadisisaldus ei muutunud ka kuni 5-aastase manustamise jooksul.

Neerupuudulikus Lamotrigiini plasmakontsentratsioon ei muutunud märkimisväärselt ühe annuse manustamisel lõppstaadiumis neerupuudulikkusega patsientidele. Siiski võib oodata glükuroniidmetaboliidi kumulatsiooni ning seetõttu tuleb neerupuudulikkusega patsiente ravida ettevaatusega. Patsiendid, kes kasutavad teisi lamotrigiini sisaldavaid ravimeid Lamotrigine Desitin’i ei tohi määrata ilma arstiga konsulteerimata patsiendile, kes juba kasutab mõnda teist lamotrigiini sisaldavat ravimit.

Brugada-tüüpi EKG ning muud südame rütmi- ja erutusjuhtehäired Lamotrigiiniga ravitud patsientidel on teatatud arütmogeensetest ST-T kõrvalekalletest ja tüüpilisest Brugada-tüüpi EKG mustrist.

In vitro leidude põhjal võib südamehaigusega patsientidel lamotrigiin terapeutiliselt olulistes kontsentratsioonides potentsiaalselt aeglustada ventrikulaarset ülejuhet (QRS-kompleksi laienemine) ja esile kutsuda proarütmia. Lamotrigiin toimib nagu nõrk IB klassi antiarütmikum, millega kaasneb võimalik risk tõsiste või fataalsete kardiaalsete sündmuste tekkeks. Seda riski võib veelgi suurendada teiste naatriumikanali blokaatorite samaaegne kasutamine (vt lõik 5.3). Põhjalikus QT uuringus ei aeglustanud lamotrigiin terapeutilistes annustes kuni 400 mg ööpäevas ventrikulaarset ülejuhet (QRS- kompleksi laienemine) ega põhjustanud QT-intervalli pikenemist tervetel isikutel. Lamotrigiini kasutamist tuleb hoolega kaaluda patsientidel, kellel on kliiniliselt oluline strukturaalne või funktsionaalne südamehaigus, näiteks Brugada sündroom või muud südame kanalopaatiad, südamepuudulikkus, isheemiline südamehaigus, atrioventrikulaarne blokaad või ventrikulaarsed

arütmiad. Kui lamotrigiini kasutamine nendel patsientidel on kliiniliselt põhjendatud, tuleb enne lamotrigiiniga ravi alustamist kaaluda kardioloogi konsultatsiooni.

Laste areng Puuduvad andmed lamotrigiini mõju kohta laste kasvule, sugulisele küpsemisele ning kognitiivsele, emotsionaalsele ja käitumise arengule.

Epilepsiaga seotud ettevaatusabinõud Nagu ka teiste epilepsiavastaste ravimite puhul, võib Lamotrigine Desitin’i ravi järsk katkestamine esile kutsuda krambihoogude taastumise. Kui ravimi manustamist ei ole vaja tekkinud kõrvaltoime (nt nahalööve) tõttu järsku lõpetada, tuleb seda teha annust järk-järgult kahe nädala jooksul vähendades.

Kirjanduses on teateid selle kohta, et rasked krambihood, sh epileptiline staatus, võivad põhjustada rabdomüolüüsi, mitmete organite funktsioonihäireid ja dissemineeritud intravaskulaarset koagulatsiooni, mis võib mõnikord lõppeda surmaga. Sarnaseid juhte on esinenud seoses lamotrigiini kasutamisega.

Tekkida võib krambihoogude sageduse kliiniliselt oluline halvenemine paranemise asemel. Patsientidel, kelle esineb rohkem kui ühte tüüpi krambihoogusid, tuleb ühte tüüpi hoogudele täheldatud kasu kaaluda teist tüüpi hoogude halvenemise vastu.

Müokloonilised krambihood võivad lamotrigiini toimel halveneda.

On viiteid, et ravivastus kombinatsioonis ensüüme indutseerivate ravimitega on väiksem kui kombinatsioonis ensüüme mitteindutseerivate epilepsiavastaste ravimitega. Selle põhjus on ebaselge.

Lastel, kes saavad lamotrigiini tüüpiliste absanside raviks, ei pruugi efektiivsus püsida kõikidel patsientidel.

Bipolaarse häirega seotud ettevaatusabinõud Lapsed ja alla 18-aastased noorukid Ravi antidepressantidega seostatakse suurenenud riskiga suitsiidimõtete ja suitsidaalse käitumise tekkeks depressiooni ja teiste psühhiaatriliste häiretega lastel ja noorukitel.

Abiained: Ravimpreparaat sisaldab metüülparahüdroksübensoaati (E218) ja propüülparahüdroksübensoaati (E216), mis võivad põhjustada allergilisi reaktsioone (võimalik, et hilinenult). Ravimpreparaat sisaldab naatriumi Ravimpreparaat sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi 5 ml annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

Ravimpreparaat sisaldab 0,0011 mg bensoehapet ühes milliliitris.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

Lamotrigiini metabolismis osalevad ensüümid on uridiin-5’-disfosfo (UDP)-glükuronüültransferaasid (UGTd). Glükuronidatsiooni indutseerivad või inhibeerivad ravimid võivad seetõttu mõjutada lamotrigiini näilist kliirensit. Tugevad või mõõdukad tsütokroom P450 3A4 (CYP3A4) ensüümi indutseerijad, mis teadaolevalt indutseerivad ka UGT ensüüme, võivad samuti kiirendada lamotrigiini metabolismi. Puuduvad tõendid selle kohta, et lamotrigiin põhjustab kliiniliselt olulist tsütokroom P450 ensüümide induktsiooni või pärssimist. Lamotrigiin võib indutseerida oma enda ainevahetust, kuid selle efekt on tagasihoidlik ja tõenäoliselt ei oma olulist kliinilist tähtsust.

Tabelis 6 on loetletud ravimid, millel on kliiniliselt oluline toime lamotrigiini kontsentratsioonile. Nende ravimite spetsiifilised annustamisjuhised on toodud lõigus 4.2. Lisaks on selles tabelis loetletud ravimid, millel on näidatud vähest või puuduvat mõju lamotrigiini kontsentratsioonile. Selliste ravimite samaaegsel manustamisel ei eeldata tavaliselt mingit kliinilist tagajärge. Siiski tuleb arvestada patsientidega, kelle epilepsia on lamotrigiini kontsentratsiooni kõikumiste suhtes eriti tundlik..

Tabel 6. Ravimite toime lamotrigiini kontsentratsioonile

Ravimid, mis tõstavad Ravimid, mis langetavad Ravimid, mille mõju lamotrigiini kontsentratsiooni lamotrigiini kontsentratsiooni lamotrigiini Valproaat Atasanaviir/ritonaviir* Aripiprasool

* Annustamisjuhised vt lõik 4.2 ning hormonaalseid rasestumisvastaseid vahendeid kasutavate naiste puhul vt ka lõik 4.4

Koostoimed epilepsiavastaste ravimitega Valproaat, mis inhibeerib lamotrigiini glükuronidatsiooni, aeglustab lamotrigiini metabolismi ning pikendab lamotrigiini poolväärtusaega ligikaudu kaks korda. Patsientidel, kes saavad samaaegset ravi valproaadiga, tuleb kasutada sobivat raviskeemi (vt lõik 4.2).

Teatud tsütokroom P450 ensüüme indutseerivad antiepileptilised ravimid (nt fenütoiin, karbamasepiin, fenobarbitaal ja primidoon) indutseerivad ka UGT ensüüme ja seetõttu kiirendavad lamotrigiini metabolismi. Patsientidel, kes saavad samaaegset ravi fenütoiini, karbamasepiini, fenobarbitaali või primidooniga, tuleb kasutada sobivat raviskeemi (vt lõik 4.2).

Karbamasepiini kasutavatel patsientidel on lamotrigiiniga ravi alustamise järgselt tekkinud kesknärvisüsteemi sümptomid, sh pearinglus, ataksia, diploopia, ähmane nägemine ja iiveldus. Need kõrvaltoimed taanduvad enamasti karbamasepiini annuse vähendamisel. Sarnast toimet täheldati ka tervetel täiskasvanud vabatahtlikel lamotrigiini ja okskarbasepiini kasutamisel, kuid annuse vähendamise mõju ei ole uuritud.

Kirjanduses on teateid lamotrigiini kontsentratsiooni vähenemise kohta selle manustamisel koos okskarbasepiiniga. Kuid prospektiivses uuringus tervete täiskasvanud vabatahtlikega, kes manustasid 200 mg lamotrigiini ja 1200 mg okskarbasepiini, ei mõjutanud okskarbasepiin lamotrigiini metabolismi ning vastupidi. Seetõttu tuleb patsientidel, kes saavad samaaegset ravi okskarbasepiiniga, kasutada raviskeemi, kus lamotrigiini manustatakse täiendava ravimina ilma valproaadi ja ilma lamotrigiini glükuronidatsiooni indutseerivate ravimiteta (vt lõik 4.2).

Tervete vabatahtlikega läbi viidud uuringus ei avaldanud felbamaadi (1200 mg kaks korda ööpäevas) ja lamotrigiini (100 mg kaks korda ööpäevas 10 päeva jooksul) koosmanustamine kliiniliselt olulist toimet lamotrigiini farmakokineetikale.

Lamotrigiini ja gabapentiini kombinatsiooni või lamotrigiini eraldi manustamisel saadud plasmakontsentratsioonide retrospektiivse analüüsi põhjal ei mõjuta gabapentiin lamotrigiini kliirensit.

Levetiratsetaami ja lamotrigiini võimalikke koostoimeid hinnati platseebokontrollitud kliinilistes uuringutes läbi viidud plasmakontsentratsioonide määramise põhjal. Vastavalt saadud andmetele ei mõjuta lamotrigiin levetiratsetaami farmakokineetikat ning vastupidi.

Pregabaliini (200 mg 3 korda ööpäevas) samaaegne manustamine ei mõjutanud lamotrigiini püsikontsentratsiooni seisundi minimaalset plasmakontsentratsiooni. Lamotrigiini ja pregabaliini vahel ei esine farmakokineetilisi koostoimeid.

Topiramaadi manustamine ei mõjutanud lamotrigiini plasmakontsentratsiooni. Lamotrigiini manustamine põhjustas topiramaadi plasmakontsentratsiooni 15% suurenemist.

Epilepsiaga patsientide uuringus ei esinenud zonisamiidi (200...400 mg ööpäevas) ja lamotrigiini (150...500 mg ööpäevas) 35-päevase koosmanustamise ajal olulisi muutusi lamotrigiini farmakokineetikas.

Partsiaalsete krambihoogudega patsientidel läbi viidud platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes ei mõjutanud lakosamiidi (200 mg, 400 mg või 600 mg ööpäevas) samaaegne manustamine lamotrigiini plasmakontsentratsiooni.

Partsiaalsete ja primaarselt generaliseerunud toonilis-klooniliste krambihoogudega patsientidel läbi viidud kolmest platseebokontrolliga kliinilisest uuringust, mis hindasid perampaneeli kasutamist täiendava ravina, saadud andmete koondanalüüsi põhjal suurenes perampaneeli suurima uuritud annuse (12 mg ööpäevas) toimel lamotrigiini kliirens vähem kui 10% võrra.

Kuigi on kirjeldatud teiste epilepsiavastaste ravimite plasmakontsentratsiooni muutusi, ei ole kontrollitud uuringud tõestanud, et lamotrigiin mõjutaks samaaegselt manustatavate epilepsiavastaste ravimite plasmakontsentratsiooni. In vitro uuringud näitavad, et lamotrigiin ei takista teiste epilepsiavastaste ravimite seondumist valkudega.

Koostoimed teiste psühhotroopsete ravimitega 2 g veevaba liitiumglükonaadi manustamisel kaks korda ööpäevas kuue päeva jooksul 20 tervele isikule samaaegselt 100 mg lamotrigiiniga ööpäevas ei mõjutanud liitiumi farmakokineetikat. Bupropiooni korduvatel suukaudsetel annustel puudus statistiliselt oluline mõju lamotrigiini ühekordse annuse farmakokineetikale 12 uuritud isikul ning täheldati vaid vähest lamotrigiinglükuroniidi AUC suurenemist.

Uuringus tervete täiskasvanud vabatahtlikega vähenesid 15 mg olansapiini toimel lamotrigiini AUC ja C keskmiselt vastavalt 24% ja 20%. 200 mg lamotrigiini ei mõjutanud olansapiini max farmakokineetikat. 14 tervel täiskasvanud vabatahtlikul puudus lamotrigiini 400 mg korduvatel suukaudsetel ööpäevastel annustel kliiniliselt oluline mõju 2 mg risperidooni ühekordse annuse farmakokineetikale. Risperidooni (2 mg) ja lamotrigiini koosmanustamise järgselt kirjeldas 14-st vabatahtlikust 12 somnolentsuse esinemist. Risperidooni monoteraapia rühmas (n = 20) esines üks juhtum ning lamotrigiini monoteraapia rühmas mitte ühtegi.

Uuringus, kus 18 esimest tüüpi bipolaarse häirega täiskasvanud patsienti said püsiannuses lamotrigiini (100...400 mg ööpäevas), suurendati aripiprasooli annuseid 7 päeva jooksul 10 mg-st ööpäevas sihtannuseni 30 mg ööpäevas, mille kasutamist üks kord ööpäevas jätkati veel 7 päeva jooksul.

Täheldati lamotrigiini maksimaalse plasmakontsentratsiooni (C ) ja AUC keskmist vähenemist ligikaudu 10% võrra. In vitro uuringud näitasid, et lamotrigiini esmase metaboliidi, 2-N-glükuroniidi, moodustumist inhibeerisid vaid vähesel määral amitriptüliin, bupropioon, klonasepaam, haloperidool või lorasepaam. Samuti näitasid need uuringud, et lamotrigiini metabolismi ei inhibeeri tõenäoliselt klosapiin, fluoksetiin, fenelsiin, risperidoon, sertraliin või trasodoon. Lisaks näitas bufuralooli metabolismi uuring inimese maksa mikrosoomidega, et lamotrigiin ei vähenda nende ravimite kliirensit, mis metaboliseeruvad peamiselt CYP2D6 vahendusel.

Koostoimed hormonaalsete kontratseptiividega Hormonaalsete kontratseptiivide toime lamotrigiini farmakokineetikale Uuringus 16 vabatahtliku naisega, kes manustasid 30 mikrogrammi etünüülöstradiooli/150 mikrogrammi levonorgestreeli kombineeritud suukaudsete rasestumisvastaste tablettidena, täheldati lamotrigiini suukaudse kliirensi ligikaudu 2-kordset suurenemist, mille tagajärjel vähenesid lamotrigiini AUC ja C vastavalt 52% ja 39%. Lamotrigiini kontsentratsioon seerumis suurenes inaktiivse ravi (sh „tabletivaba”) nädala jooksul ligikaudu 2-kordseks võrreldes samaaegse hormoonraviga (vt lõik 4.4). Üksnes hormonaalsete kontratseptiivide kasutamise tõttu ei ole vaja lamotrigiini soovitatavaid annuse suurendamise juhiseid vaja muuta, kuid enamikel juhtudel on vaja lamotrigiini säilitusannust suurendada või vähendada hormonaalsete kontratseptiivide kasutuselevõtmisel või ärajätmisel (vt lõik 4.2). Lamotrigiini toime hormonaalsete kontratseptiivide farmakokineetikale Uuringus 16 vabatahtliku naisega, kes manustasid püsivalt 300 mg lamotrigiini, ei täheldatud muutusi etünüülöstradiooli (kombineeritud suukaudsete rasestumisvastaste tablettide komponent) farmakokineetikas. Täheldati levonorgestreeli suukaudse kliirensi tagasihoidlikku suurenemist, mille tagajärjel vähenesid levonorgestreeli AUC ja C vastavalt 19% ja 12%. Seerumi FSH, LH ja östradiooli sisalduse mõõtmine uuringu ajal näitas mõningat munasarjade hormonaalse aktiivsuse suurenemist üksikutel naistel, kuigi seerumi progesteroonisisalduse mõõtmine näitas, et ühelgi 16-st naisest ei toimunud ovulatsiooni. Teadmata on mõju, mida avaldavad levonorgestreeli kliirensi vähene suurenemine ning FSH ja LH sisalduse muutused seerumis munasarjade ovulatoorsele aktiivsusele (vt lõik 4.4). Ei ole uuritud lamotrigiini muude kui 300 mg ööpäevaste annuste toimet ning teiste naissuguhormoonide preparaatidega ei ole uuringuid läbi viidud. Koostoimed teiste ravimitega Uuringus kümne meessoost vabatahtlikuga leiti, et rifampitsiin suurendab lamotrigiini kliirensit ja vähendab poolväärtusaega, sest indutseerib glükuronidatsioonis osalevaid maksaensüüme. Samaaegset rifampitsiini ravi saavatel patsientidel tuleb kasutada sobivat raviskeemi (vt lõik 4.2). Tervete vabatahtlikega läbi viidud uuringus vähendas lopinaviiri/ritonaviiri manustamine glükuronidatsiooni indutseerimise tõttu lamotrigiini plasmakontsentratsiooni poole võrra. Patsientidel, kes saavad samaaegset ravi lopinaviiri/ritonaviiri kombinatsiooniga, tuleb kasutada sobivat raviskeemi (vt lõik 4.2).

Tervete täiskasvanud vabatahtlikega läbi viidud uuringus viis atasanaviiri/ritonaviiri (300 mg/100 mg) manustamine 9 päeva vältel lamotrigiini (ühekordne 100 mg annus) plasma AUC ja C väärtuste vähenemiseni keskmiselt vastavalt 32% ja 6% võrra. Patsientidel, kes saavad samaaegset ravi atasanaviiri/ritonaviiriga, tuleb kasutada sobivat raviskeemi (vt lõik 4.2). Uuring tervete täiskasvanud vabatahtlikega näitas, et paratsetamool 1 g (neli korda ööpäevas) vähendas lamotrigiini plasma AUC ja C väärtusi keskmiselt vastavalt 20% ja 25%. Andmed in vitro uuringust näitavad, et potentsiaalselt kliiniliselt olulistes kontsentratsioonides on lamotrigiin, kuid mitte N(2)-glükuroniidmetaboliit, orgaanilise transportsüsteemi 2 (OCT 2) inhibiitor. Need andmed näitavad, et lamotrigiin on OCT 2 inhibiitor, IC50 väärtus on 53,8 μM. Lamotrigiini koosmanustamine neerude kaudu erituvate ravimitega, mis on OCT 2 substraadid (nt metformiin, gabapentiin ja varenikliin), võib põhjustada nende ravimite plasmakontsentratsioonide suurenemist.

Selle leiu kliiniline tähtsus ei ole veel täpselt kindlaks määratud, kuid ettevaatus on vajalik neid ravimeid samaaegselt manustavate patsientide puhul.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Epilepsiavastaste ravimitega seotud riskid üldiselt Rasestumisvõimelised naised peavad saama nõuandeid spetsialistilt. Kui naine planeerib rasedust, tuleb üle vaadata tema epilepsiavastane ravi. Epilepsiavastast ravi saavatel naistel tuleb vältida ravi järsku katkestamist, kuna see võib põhjustada krambihoogude taastumist ja tõsiseid tagajärgi naisele ja sündimata lapsele. Igal võimalikul juhul tuleb eelistada monoteraapiat, sest ravi mitme epilepsiavastase ravimiga võib võrreldes monoteraapiaga olla seotud suurema riskiga kaasasündinud väärarengute tekkeks, sõltuvalt samaaegselt kasutatavatest epilepsiavastastest ravimitest.

Lamotrigiiniga seotud riskid

Rasedus Suur hulk andmeid rasedate naiste kohta, kes said raseduse esimesel trimestril lamotrigiini monoteraapiat (üle 8700 naise), ei näita suurte kaasasündinud väärarengute, kaasa arvatud suulaelõhede, riski olulist suurenemist. Loomkatsetes on ilmnenud arengutoksilisus (vt lõik 5.3).

Kui Lamotrigine Desitin’i kasutamine raseduse ajal on vajalik, soovitatakse kasutada väikseimat võimalikku raviannust.

Lamotrigiinil on vähene dihüdrofoolhappe reduktaasi inhibeeriv toime, mistõttu võib foolhappe sisalduse vähenemise tagajärjel teoreetiliselt suureneda risk embrüo/loote kahjustuse tekkeks. Kaaluda võib foolhappe manustamist raseduse planeerimise ajal ja raseduse alguses.

Raseduse ajal toimuvad füsioloogilised muutused võivad mõjutada lamotrigiini kontsentratsiooni ja/või ravitoimet. Kirjeldatud on lamotrigiini plasmakontsentratsiooni vähenemist raseduse ajal, millega kaasneb võimalik risk krambihoogude tekkeks. Pärast sünnitust võib lamotrigiini kontsentratsioon kiiresti suureneda, millega kaasneb risk annusega seotud kõrvaltoimete tekkeks. Seetõttu tuleb lamotrigiini kontsentratsiooni seerumis kontrollida enne rasedust, selle ajal ja pärast seda, samuti vahetult pärast sünnitust. Vajadusel tuleb annust korrigeerida, et säilitada lamotrigiini samasugune kontsentratsioon seerumis nagu enne rasedust, või korrigeerida annust kliinilise ravivastuse järgi. Lisaks tuleb pärast sünnitust jälgida annusega seotud kõrvaltoimete teket. Imetamine Kirjeldatud on lamotrigiini eritumist rinnapiima väga erinevates kontsentratsioonides, mille tulemusena on lamotrigiini sisaldus imiku veres moodustanud kuni ligikaudu 50% ravimi sisaldusest ema veres. Seetõttu võib mõnede rinnapiimatoidul imikute seerumis lamotrigiini kontsentratsioon saavutada taseme, mille juures ilmnevad farmakoloogilised toimed.

Kaaluda tuleb rinnaga toitmisest saadavat potentsiaalset kasu ja kõrvaltoimete võimalikku riski lapsel. Kui naine otsustab lamotrigiini ravi ajal last rinnaga toita, tuleb last jälgida kõrvaltoimete suhtes, nagu sedatsioon, lööve ja vähene kaaluiive.

Fertiilsus Loomkatsetes ei mõjutanud lamotrigiin loomade fertiilsust (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Kuna kõikidele epilepsiavastastele ravimitele reageerimine on individuaalselt erinev, peavad epilepsia raviks Lamotrigine Desitin’i kasutavad patsiendid autojuhtimise ja epilepsiaga seotud küsimustes nõu pidama oma arstiga.

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Kaks vabatahtlikega läbi viidud uuringut on näidanud, et lamotrigiini toime sensomotoorsele koordinatsioonile, silmaliigutustele ja tasakaalule ning subjektiivsed sedatiivsed toimed ei olnud erinevad platseebost. Lamotrigiini kliinilistes uuringutes on teatatud neuroloogilistest kõrvaltoimetest, nagu pearinglus ja kahelinägemine. Seetõttu peavad patsiendid enne autojuhtimist või masinatega töötamist hindama, kuidas ravi Lamotrigine Desitin’iga neile mõjub.

4.8 Kõrvaltoimed

Epilepsia ja bipolaarse häire näidustusega seotud kõrvaltoimed tuginevad olemasolevatele kontrollitud kliinilistest uuringutest ja muu kliinilise kasutamiskogemuse käigus saadud andmetele ning on loetletud alltoodud tabelis. Esinemissageduse kategooriad on saadud kontrollitud kliinilistest uuringutest (epilepsia monoteraapia (tähistatud märgiga †) ja bipolaarne häire (tähistatud märgiga §)). Kui esinemissageduse kategooriad erinevad epilepsia ja bipolaarse häire kliiniliste uuringute andmete vahel, esitatakse kõige konservatiivsem esinemissagedus. Ent kui puuduvad kontrollitud kliiniliste uuringute andmed, tuginevad esinemissageduse kategooriad muu kliinilise kasutamiskogemuse käigus saadud andmetele.

Kõrvaltoimed on klassifitseeritud järgmiselt: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10 000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Organsüsteemi klass Kõrvaltoime Sagedus Vere ja lümfisüsteemi häired Hematoloogilised muutused1, sh neutropeenia, Väga harv

Immuunsüsteemi häired Ülitundlikkussündroom2 Väga harv

Psühhiaatrilised häired Agressiivsus, ärrituvus Sage

Närvisüsteemi häired Peavalu†§ Väga sage

Silma kahjustused Kahelinägemine†, ähmane nägemine† Aeg-ajalt Seedetrakti häired Iiveldus†, oksendamine†, kõhulahtisus†, suukuivus§ Sage Maksa ja sapiteede häired Maksapuudulikkus, maksafunktsiooni häired4, Väga harv Naha ja nahaaluskoe Nahalööve5†§ Väga sage kahjustused

Lihaste, luustiku ja sidekoe Artralgia§ Sage kahjustused Luupusetaolised reaktsioonid Väga harv Neerude ja kuseteede häired Tubulointerstitsiaalne nefriit, tubulointerstitsiaalse Teadmata Üldised häired ja Väsimus†, valu§, seljavalu§ Sage manustamiskoha reaktsioonid

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus 1 Hematoloogilised muutused ja lümfadenopaatia võivad olla seotud või mitte olla seotud ravimireaktsiooniga eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega (DRESS)/ülitundlikkussündroomiga (vt lõik 4.4 ning „Immuunsüsteemi häired“). 2 Nahalöövet on kirjeldatud ka selle sündroomi (DRESS) osana. Seda seisundit iseloomustavad

mitmesugused süsteemsed sümptomid, sh palavik, lümfadenopaatia, näo turse ning vere-, maksa- ja neerunäitajate kõrvalekalded. Sündroom võib olla erineva kliinilise raskusega ning väga harva lõppeda dissemineeritud intravaskulaarse koagulatsiooni ja hulgiorganpuudulikkusega. Tähtis on märkida, et ülitundlikkuse varajased ilmingud (nt palavik, lümfadenopaatia) võivad esineda ka ilma lööbeta. Selliste sümptomite tekkimisel peab patsiendi kohe läbi vaatama ning kuni etioloogia on ebaselge, tuleb ravi Lamotrigine Desitin’iga katkestada (vt lõik 4.4). 3 Neid toimeid on kirjeldatud muu kliinilise kogemuse käigus. On kirjeldatud, et lamotrigiin võib olemasoleva Parkinsoni tõvega patsientidel põhjustada parkinsonismi sümptomite süvenemist, ning üksikjuhtudel ekstrapüramidaalnähtusid ja koreoatetoosi patsientidel, kellel nimetatud haigust ei esine.

4 Maksafunktsiooni häired esinevad tavaliselt seoses ülitundlikkusreaktsioonidega, kuid üksikjuhtudel on neid kirjeldatud ilma väljendunud ülitundlikkusnähtudeta.

5 Täiskasvanutega läbi viidud kliinilistes uuringutes tekkisid nahalööbed 8...12% lamotrigiini võtnud patsientidest ja 5...6% platseebot võtnutest. Nahalööbe tõttu tuli lamotrigiini ravi katkestada 2% patsientidest. Lööve, mis on tavaliselt makulopapuloosne, tekib üldjuhul kaheksa nädala jooksul pärast ravi alustamist ja taandub Lamotrigine Desitin’i ravi ärajätmisel (vt lõik 4.4).

Kirjeldatud on tõsiseid potentsiaalselt eluohtlikke nahalööbeid, sealhulgas Stevensi-Johnsoni sündroomi ja toksilist epidermaalset nekrolüüsi (Lyelli sündroom) ning ravimireaktsiooni eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega (DRESS). Kuigi enamik kõrvaltoimeid taandub lamotrigiini ravi lõpetamise järgselt, tekib osadel patsientidel pöördumatu armistumine ning kirjeldatud on üksikuid sellega seotud surmajuhtusid (vt lõik 4.4).

Nahalööbe tekkimise üldine risk on tugevalt seotud järgnevaga:

• lamotrigiini algannus on liiga suur või suurendatakse annust liiga kiiresti (vt lõik 4.2)
• valproaadi samaaegne kasutamine (vt lõik 4.2).

Pikka aega lamotrigiiniga ravi saanud patsientide kohta on teateid luu mineraalse tiheduse vähenemise, osteopeenia, osteoporoosi ja luumurdude esinemisest. Toimemehhanism, mille kaudu lamotrigiin luu ainevahetust mõjutab, ei ole välja selgitatud.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid Teatatud on lamotrigiini ägedast üleannustamisest (sh surmaga lõppenud juhtudest), kus manustati maksimaalsest terapeutilisest annusest 10...20 korda suurem annus. Üleannustamise korral on tekkinud nüstagm, ataksia, teadvushäired, grand mal tüüpi krambid ja kooma. Üleannustamise järgselt on täheldatud ka QRS-kompleksi laienemist (intraventrikulaarse ülejuhte aeglustumine) ja QT-intervalli pikenemist. QRS-kompleksi kestuse pikenemist üle 100 msek võib seostada raskema mürgistusega.

Ravi Üleannustamise korral tuleb haige hospitaliseerida ning tagada vajalik toetav ravi. Vajadusel rakendada meetmeid ravimi imendumise vähendamiseks (aktiivsöe manustamine). Edasine ravi sõltub kliinilisest näidustusest, võttes arvesse võimalikku toimet südame erutusjuhtele (vt lõik 4.4). Naatriumvesinikkarbonaadile ebapiisavalt reageeriva kardiotoksilisuse raviks võib kaaluda intravenoosse lipiidravi kasutamist. Puudub hemodialüüsi kasutamise kogemus üleannustamise ravis. Kuuel neerupuudulikkusega vabatahtlikul eemaldati 4 tundi kestva hemodialüüsi käigus organismist 20% lamotrigiinist (vt lõik 5.2).

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: epilepsiavastased ained, teised epilepsiavastased ained, ATC-kood: N03AX09.

Toimemehhanism Farmakoloogiliste uuringute tulemused näitavad, et lamotrigiin toimib voltaažist sõltuvatele naatriumikanalitele. Ravim pärsib neuronite püsivat korduvat stimulatsiooni ja takistab glutamaadi (neuromediaator, millel on tähtis roll epilepsiahoogude tekkes) vabanemist. Need toimed aitavad tõenäoliselt kaasa lamotrigiini krambivastasele toimele.

Lamotrigiini terapeutilise toime mehhanism bipolaarse häire korral ei ole kindlaks tehtud, kuigi toime voltaažist sõltuvatele naatriumikanalitele on tõenäoliselt tähtis.

Farmakodünaamilised toimed Ravimite toimete hindamiseks kesknärvisüsteemile läbi viidud uuringute käigus manustasid terved vabatahtlikud 240 mg lamotrigiini. Tulemused ei erinenud platseebost, kuid nii 1000 mg fenütoiini kui ka 10 mg diasepaami manustamine kahjustasid oluliselt sensomotoorset koordinatsiooni ja silmaliigutusi, põhjustasid tasakaaluhäireid ja subjektiivseid sedatiivseid toimeid. Teises uuringus kahjustas ühekordne karbamasepiini suukaudne annus 600 mg oluliselt sensomotoorset koordinatsiooni ja silmaliigutusi, samuti vähendas keha valitsemist ja tõstis südame

löögisagedust. 150 mg ja 300 mg lamotrigiini manustamisel saadud tulemused ei erinenud platseebo puhul täheldatust.

Lamotrigiini toime uuring südame erutusjuhtele Tervete täiskasvanud vabatahtlikega läbi viidud uuringus hinnati lamotrigiini korduvannuste (kuni 400 mg ööpäevas) toimet südame erutusjuhtele 12 lülitusega EKG põhjal. Lamotrigiinil ei olnud kliiniliselt olulist mõju QT-intervallile võrreldes platseeboga.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Meeleoluepisoodide vältimine bipolaarse häirega patsientidel Lamotrigiini efektiivsust meeleoluepisoodide vältimisel bipolaarse häirega patsientidel on hinnatud kahes uuringus.

Uuring SCAB2003 oli mitmekeskuseline, topeltpime, topelt-imiteeritud, platseebo ja liitiumiga kontrollitud randomiseeritud uuring, kus hinnati fikseeritud annuste kasutamist depressiooni ja/või mania kordumise pikaajaliseks vältimiseks bipolaarse häirega patsientidel, kellel oli hiljuti olnud või esines praegu depressiivne episood. Pärast seisundi stabiliseerimist lamotrigiini monoteraapia või täiendava raviga randomiseeriti patsiendid ühte viiest ravirühmast: lamotrigiin (50, 200, 400 mg ööpäevas), liitium (kontsentratsioon seerumis 0,8...1,1 mmol/l) või platseebo maksimaalselt 76 nädala (18 kuu) jooksul. Esmane tulemusnäitaja oli „aeg sekkumiseni meeleoluepisoodi tõttu”, kus sekkumisteks olid täiendav farmakoteraapia või elekterkrampravi (EKR). Uuring SCAB2006 oli sarnase ülesehitusega nagu uuring SCAB2003, kuid erines uuringust SCAB2003 selle poolest, et hinnati lamotrigiini erinevaid annuseid (100...400 mg ööpäevas) ning see uuring hõlmas bipolaarse häirega patsiente, kellel oli hiljuti olnud või esines praegu maniakaalne episood. Tulemused on toodud tabelis 7.

Tabel 7. Kokkuvõte uuringute tulemustest, mis hindasid lamotrigiini efektiivsust meeleoluepisoodide vältimisel bipolaarse häirega patsientidel

Episoodita patsientide „osakaal” 76. nädalal Kaasamise Depressiivne episood Maniakaalne episood kriteeriumid Ilma sekkumiseta 0,22 0,21 0,12 0,17 0,24 0,04 p-väärtus (log rank test) Ilma depressioonita 0,51 0,46 0,41 0,82 0,71 0,40 p-väärtus (log rank test) Ilma maniata 0,70 0,86 0,67 0,53 0,64 0,37 p-väärtus (log rank test) Esimese depressiivse episoodi tekkimiseni kulunud aja ja esimese mania/hüpomania või segatüüpi episoodi tekkimiseni kulunud aja toetavas analüüsis oli lamotrigiiniga ravitud patsientidel oluliselt pikem aeg esimese depressiivse episoodi tekkimiseni kui platseebot saanud patsientidel ning ravi erinevus mania/hüpomania või segatüüpi episoodi tekkimiseni kulunud aja suhtes ei olnud statistiliselt oluline.

Lamotrigiini efektiivsust kombinatsioonis meeleolu stabiliseerivate ravimitega ei ole piisavalt uuritud.

Lapsed

1...24 kuu vanused lapsed Täiendava ravi efektiivsust ja ohutust partsiaalsete krambihoogude korral 1...24 kuu vanustel patsientidel on hinnatud väikeses topeltpimedas platseebokontrollitud uuringus. Ravi alustati 177 lapsel, kellel kasutati 2...12-aastastele lastele soovitatavaga sarnast annuse suurendamise skeemi. Lamotrigiini 2 mg tabletid on väikseim saadaolev tugevus, seetõttu kohandati tavalist annustamisskeemi mõnel juhul tiitrimisfaasi käigus (näiteks manustades 2 mg tableti ülepäeviti, kui arvutatud annus oli alla 2 mg). Ravimi sisaldust seerumis mõõdeti teise annuse suurendamise nädala lõpus ning seejärel annust kas vähendati või ei suurendatud, kui kontsentratsioon ületas 0,41 µg/ml, mis on täiskasvanutel sellel ajahetkel oodatav kontsentratsioon. 2. nädala lõpus vajasid mõned patsiendid annuse vähendamist kuni 90%. 38 ravile reageerinud patsienti (krambihoogude sageduse > 40% vähenemine) randomiseeriti saama platseebot või jätkama lamotrigiini kasutamist. Ravi ebaõnnestumise sagedus platseeborühmas oli 84% (16/19) ja lamotrigiini rühmas 58% (11/19). Erinevus ei olnud statistiliselt oluline: 26,3%, CI95% -2,6%, 50,2%, p = 0,07.

Kokku 256 last vanuses 1...24 kuud on saanud lamotrigiini annusevahemikus 1...15 mg/kg ööpäevas kuni 72 nädala jooksul. 1 kuu kuni 2 aasta vanustel lastel oli lamotrigiini ohutusprofiil sarnane vanemate laste omale, välja arvatud see, et krambihoogude kliiniliselt olulist halvenemist (>= 50%) kirjeldati sagedamini alla 2-aastastel lastel (26%) vanemate lastega võrreldes (14%).

Lennox-Gastaut’ sündroom Puuduvad andmed monoteraapia kohta Lennox-Gastaut’ sündroomiga seotud krambihoogude korral.

Meeleoluhäire episoodide vältimine lastel (vanuses 10...12 aastat) ja noorukitel (vanuses 13...17 aastat) Mitmekeskuselises paralleelsete rühmadega platseebokontrolliga topeltpimedas randomiseeritud uuringus hinnati lamotrigiini toimeainet kiiresti vabastava ravimvormi efektiivsust ja ohutust selle kasutamisel täiendava säilitusravina, et edasi lükata meeleoluhäire episoode mees- ja naissoost lastel ning noorukitel (vanuses 10...17 aastat), kellel oli diagnoositud I tüüpi bipolaarne häire ja kes olid saavutanud remissiooni või paranenud bipolaarsest episoodist ravi ajal lamotrigiiniga kombinatsioonis samaaegselt kasutatava antipsühhootikumi või teiste meeleolu stabiliseerivate ravimitega. Esmase efektiivsuse analüüsi tulemus (aeg bipolaarse episoodi tekkeni) ei saavutanud statistilist olulisust (p = 0,0717), seega efektiivsust ei tõestatud. Lisaks näitasid ohutustulemused suitsidaalsest käitumisest teatamise suurenemist lamotrigiiniga ravitud patsientide seas: 5% (4 patsienti) lamotrigiini rühmas ja 0 platseebo rühmas (vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Lamotrigiin imendub seedetraktist kiiresti ja täielikult, läbimata oluliselt esmast maksapassaaži. Maksimaalne kontsentratsioon plasmas saabub ligikaudu 2,5 tundi pärast lamotrigiini suu kaudu manustamist. Lamotrigiini manustamisel koos toiduga pikeneb vähesel määral maksimaalse kontsentratsiooni saabumise aeg, kuid imendumise ulatus ei muutu. Maksimaalne stabiilne plasmakontsentratsioon varieerub indiviiditi, kuid ühe isiku kontsentratsioonid üldjuhul ei erine.

Jaotumine Lamotrigiin seondub plasmavalkudega ligikaudu 55% ulatuses, kuid on vähetõenäoline, et plasmavalkudest vabanemine põhjustaks toksilisi toimeid.

Jaotusruumala on 0,92...1,22 l/kg.

Biotransformatsioon On kindlaks tehtud, et lamotrigiini metabolismi eest vastutavad ensüümid on UDP- glükuronüültransferaasid.

Lamotrigiin indutseerib vähesel määral (sõltuvalt annusest) iseenda metabolismi. Puuduvad andmed, et lamotrigiin mõjutaks teiste epilepsiavastaste ravimite farmakokineetikat, samuti ei ole tõenäolised

koostoimed lamotrigiini ja ravimite vahel, mis metaboliseeruvad tsütokroom P450 ensüümide vahendusel.

Eritumine Lamotrigiini plasmakliirens tervetel isikutel on ligikaudu 30 ml/min. Lamotrigiini kliirens on peamiselt metaboolne, millele järgneb glükuroniidiga konjugeeritud materjali eritumine uriiniga. Alla 10% eritub muutumatul kujul uriiniga. Ainult ligikaudu 2% lamotrigiiniga seotud materjalist eritub roojaga. Kliirens ja poolväärtusaeg ei sõltu manustatud annuse suurusest. Plasma poolväärtusaeg tervel isikul on ligikaudu 33 tundi (vahemik 14...103 tundi). Uuringus Gilbert’i sündroomiga patsientidel vähenes lamotrigiini keskmine kliirens 32% võrreldes tervete kontrollrühmaga, kuid väärtused jäävad vahemikku, mida esineb üldpopulatsioonis.

Lamotrigiini poolväärtusaeg sõltub suurel määral samaaegselt kasutatavatest ravimitest. Keskmine poolväärtusaeg väheneb ligikaudu 14 tunnini, kui lisaks manustatakse glükuronidatsiooni indutseerivaid ravimeid, nt karbamasepiini või fenütoiini, ning pikeneb ligikaudu 70 tunnini, kui lisaks manustatakse ainult valproaati (vt lõik 4.2).

Lineaarsus Lamotrigiini farmakokineetika on lineaarne kuni suurima ühekordse uuritud annuseni 450 mg.

Patsientide erirühmad

Lapsed Kehakaalu järgi kohandatud kliirens on lastel suurem kui täiskasvanutel, saavutades kõrgeimad väärtused alla 5-aastastel lastel. Lamotrigiini poolväärtusaeg on lastel harilikult lühem (ligikaudu 7 tundi), kui ravile lisatakse ensüüme indutseerivad ravimid, nagu karbamasepiin või fenütoiin, ning pikeneb keskmiselt 45…50 tunnini, kui lisatakse ainult valproaat (vt lõik 4.2).

Lapsed vanuses 2...26 kuud 143 lapsel vanuses 2...26 kuud (kehakaal 3...16 kg) vähenes kliirens sama kehakaaluga suuremate lastega võrreldes, kes said sarnaseid suukaudseid annuseid kehakaalu kg kohta kui üle 2-aastased lapsed. Keskmine poolväärtusaeg oli 23 tundi ensüüme indutseerivat ravi saavatel alla 26 kuu vanustel lastel, 136 tundi koos valproaadiga manustamisel ja 38 tundi ensüüme indutseerivaid/inhibeerivaid ravimeid mitte saanud lastel. 2...26 kuu vanuste laste rühmas oli suukaudse kliirensi individuaalne varieeruvus suur (47%). Kontsentratsioon seerumis jäi 2...26 kuu vanustel lastel üldiselt samasse vahemikku nagu suurematel lastel, kuigi kõrgemaid C väärtusi täheldatakse tõenäoliselt mõnedel lastel, kelle kehakaal on alla 10 kg. Eakad Populatsioonipõhise (samades uuringutes osalenud vanu ja noori epilepsiahaigeid hõlmava) farmakokineetilise analüüsi tulemused näitasid, et lamotrigiini kliirens ei muutunud kliiniliselt olulisel määral. Pärast ühekordsete annuste manustamist vähenes kliirens 12% väärtusest 35 ml/min 20- aastastel väärtuseni 31 ml/min 70-aastastel. Kliirensi langus pärast 48 ravinädalat oli 10%, vahe noorte ja eakate rühmade vahel oli 41…37 ml/min. Lisaks uuriti 12-l tervel eakal lamotrigiini farmakokineetikat pärast ühekordse 150 mg annuse manustamist. Keskmine kliirensi väärtus eakatel (0,39 ml/min/kg) jääb keskmiste kliirensi väärtuste vähemikku (0,31…0,65 ml/min/kg), mis saadi üheksa uuringu põhjal mitte-eakate täiskasvanutega, kellele manustati ühekordne annus (30…450 mg) lamotrigiini. Neerukahjustus 12-le kroonilise neerupuudulikkusega vabatahtlikule ja 6-le hemodialüüsi saavale isikule manustati ühekordse annusena 100 mg lamotrigiini. Keskmine kliirens oli kroonilise neerupuudulikkusega patsientidel 0,42 ml/min/kg, hemodialüüsitavatel patsientidel kahe hemodialüüsi vahel 0,33 ml/min/kg ja hemodialüüsi ajal 1,57 ml/min/kg, samal ajal kui tervetel vabatahtlikel oli see näitaja 0,58 ml/min/kg. Keskmine plasma poolväärtusaeg oli 42,9 tundi (krooniline neerupuudulikkus), 57,4 tundi (hemodialüüside vahel) ja 13,0 tundi (hemodialüüsi ajal) ning 26,2 tundi tervetel vabatahtlikel. Keskmiselt ligikaudu 20% (vahemik = 5,6…35,1) organismis esinevast lamotrigiinist

elimineeriti 4-tunnise hemodialüüsi jooksul. Sellel patsiendirühmal sõltub lamotrigiini algannus samaaegselt kasutatavatest ravimitest; oluliselt langenud neerufunktsiooni korral tuleb vähendada lamotrigiini säilitusannust (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Maksakahjustus Lamotrigiini ühekordse annuse farmakokineetilises uuringus osales 24 erineva raskusastmega maksakahjustusega patsienti ja 12 tervet isikut kontrollrühmas. Lamotrigiini keskmine kliirens oli 0,31, 0,24 või 0,10 ml/min/kg vastavalt A, B või C raskusastmega (Childi-Pugh’ klassifikatsiooni järgi) maksakahjustuse korral, võrreldes 0,34 ml/min/kg tervetel kontrollrühma isikutel. Mõõduka või raske maksakahjustusega patsientidel peab lamotrigiini alg-, vahepealset ja säilitusannust üldjuhul vähendama (vt lõik 4.2).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse ja kartsinogeensuse prekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse uuringutes närilistel ja küülikutel ei täheldatud kliinilise ekspositsiooniga sarnaste või väiksemate ekspositsiooni väärtuste puhul ravimi teratogeenset toimet, kuid ilmnes loote kehakaalu vähenemine ja skeleti aeglustunud luustumine. Kuna suuremaid ekspositsiooni väärtusi ei olnud loomadel võimalik uurida emaslooma mürgistuse raskuse tõttu, ei ole lamotrigiini teratogeenset potentsiaali iseloomustatud kliinilisest ekspositsioonist suuremate väärtuste puhul.

Rottidel täheldati nii loote kui postnataalse suremuse tõusu, kui lamotrigiini manustati tiinuse lõpuosas ja varasel postnataalsel perioodil. Neid toimeid täheldati kliinilise ekspositsiooniga madalamate väärtuste puhul.

Noortel rottidel täheldati mõju õppimisvõimele Bieli labürinditestis, balanopreputsiaalse eraldumise ja tupe arengu vähest aeglustumist ning vähenenud postnataalset kaaluiivet F1 loomadel ekspositsiooni väärtuste puhul, mis olid väiksemad terapeutilisest ekspositsioonist täiskasvanud inimestel, mis põhines keha pindalal.

Loomkatsetes ei ilmnenud viljakuse langust lamotrigiini toimel. Rottidel vähenes lamotrigiini toimel foolhappe tase loote organismis. Foolhappe defitsiit on seotud suurenenud riskiga kaasasündinud väärarengute tekkeks nii loomadel kui inimestel. Lamotrigiin põhjustas annusega seotud hEGR kanali nn sabavoolu inhibeerimist inimese embrüo neerurakkudes. IC50 oli ligikaudu üheksa korda kõrgem maksimaalsest terapeutilisest vaba ravimi kontsentratsioonist. Lamotrigiin ei põhjustanud loomadel QT pikenemist ekspositsiooni väärtuste puhul, mis olid ligikaudu kaks korda suuremad maksimaalsest terapeutilisest vaba ravimi kontsentratsioonist. Tervete täiskasvanud vabatahtlikega läbi viidud kliinilises uuringus puudus lamotrigiinil kliiniliselt oluline toime QT-intervallile (vt lõik 5.1).

In vitro uuringud näitavad, et terapeutiliselt olulistes kontsentratsioonides avaldab lamotrigiin IB klassi antiarütmilist toimet. See inhibeerib inimese südame naatriumikanaleid kiire onset ja offset kineetika ning tugeva sõltuvusega pingest, mis on kooskõlas teiste IB klassi antiarütmikumidega. Põhjalikus QT uuringus ei aeglustanud lamotrigiini terapeutilised annused ventrikulaarset ülejuhet (QRS-kompleksi laienemine) tervetel isikutel, kuid kliiniliselt olulise strukturaalse või funktsionaalse südamehaigusega patsientidel võib lamotrigiin potentsiaalselt aeglustada ventrikulaarset ülejuhet (QRS-i laienemine) ja esile kutsuda proarütmia (vt lõik 4.4).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Metüülparahüdroksübensoaat (E218) Propüülparahüdroksübensoaat (E216) Simetikooni emulsioon [sisaldab bensoehapet (E210), puhastatud vett, madala volatiilsusega simetikooni vaheühendit, polüoksüetüleensorbitaantristearaati, metüültselluloosi, polü(etüleenoksiid)stearaati, glütserüülstearaati, ksantaankummi, sorbiinhapet, väävelhapet 98%] Karbomeer 974P Glütserool Naatriumsahhariin Naatriumhüdroksiidi 1N lahus (pH reguleerimiseks) Maasika lõhna- ja maitseaine [sisaldab propüleenglükooli (E1520)] Puhastatud vesi

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimit segada teiste ravimitega ega manustada toitmissondide kaudu.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat Pärast esmast avamist: 60 päeva.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Merevaigukollane klaaspudel (III tüüp), millel on võltsimiskindel lastekindel valge plastkork, mis koosneb polüpropüleenist sisekihist, polüetüleenist väliskihist ja vahtpolüetüleenist (EPE) tihend.

Iga pakend sisaldab kolme suusüstalt ja ühte adapterit. Süstlad on järgmised: 1 ml suusüstal 0,1 ml gradueeringuga ja 0,01 ml skaalajaotisega, 5 ml suusüstal 0,5 ml gradueeringuga ja 0,1 ml skaalajaotisega ning 20 ml suusüstal 1 ml gradueeringuga ja 0,5 ml skaalajaotisega. Suusüstlad koosnevad polüpropüleenist silindrist ja polüetüleenist kolvist.

Pakendi suurus: 300 ml suukaudne suspensioon.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Desitin Arzneimittel GmbH Weg beim Jäger 214 22335 Hamburg – Saksamaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

1233025

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 06.01.2026

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Jaanuar 2026