RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Levodopa/Carbidopa Orion 250 mg/25 mg tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks tablett sisaldab 250 mg levodopat ja karbidopamonohüdraati koguses, mis vastab 25 mg karbidopale. INN: Levodopum, carbidopum.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Tablett.

Valge kuni valkjas ovaalne tablett, pikkusega 16 mm ja laiusega 8 mm, mille ühel küljel on poolitusjoon ja märgistus „LC 250“. Tableti saab jagada võrdseteks annusteks.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Parkinsoni tõve ravi täiskasvanutel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Karbidopa/levodopa optimaalne ööpäevane annus tuleb määrata igale patsiendile individuaalselt hoolika tiitrimise teel. Karbidopa ja levodopa suhe preparaadi tablettides on 1 : 10 (25 mg/250 mg). Annuste jaoks, mida ei ole võimalik selle ravimpreparaadiga saavutada, on saadaval levodopat ja karbidopat sisaldavad teised ravimpreparaadid.

Üldised kaalutlused. Annus tuleb kohandada individuaalselt patsiendi vajaduse järgi. Võimalik, et tuleb kohandada nii individuaalset annust kui ka annustamise sagedust.

Uuringud on näidanud, et karbidopa inhibeerib perifeerse dopadekarboksülaasi funktsiooni ööpäevaste annustega ligikaudu 70…100 mg. Patsientidel, kelle karbidopa annus on sellest väiksem, on suurem tõenäosus iivelduse ja oksendamise tekkeks.

Ravimi manustamise ajal võib jätkata tavapäraste parkinsonismivastaste ravimite (välja arvatud ainult levodopa) manustamist, kuid on võimalik, et nende annust peab kohandama.

Tavaline algannus. Soovitatav algannus on 100 mg levodopa/25 mg karbidopa üks tablett kolm korda ööpäevas. Karbidopa ööpäevane annus on sel juhul 75 mg. Annust võib suurendada, lisades vastavalt vajadusele kas iga päev või igal teisel päeval ühe tableti, kuni ööpäevane koguannus vastab 25 mg karbidopa/100 mg levodopa kaheksale levodopa/karbidopa 25 mg/100 mg tabletile.

Et hõlbustada annuse individuaalset kohandamist patsiendi vajaduste järele, võib kasutada 12,5 mg karbidopa/50 mg levodopa tablette.

Kui kasutatakse 12,5 mg karbidopa/50 mg levodopa tablette, võib ravi alustada ühe tabletiga kolm või neli korda ööpäevas. Sedasi ei pruugi patsient siiski saada optimaalset karbidopa kogust, mida ta vajab. Annust võib suurendada ühe tableti võrra iga päev või igal teisel päeval kuni koguannuseni kaheksa tabletti (kaks tabletti neli korda ööpäevas).

Ravivastust on täheldatud ühe päeva jooksul, mõnikord juba pärast ühte annust. Täielikult toimiv annus saavutatakse tavaliselt seitsme päeva jooksul, võrreldes nädalate või kuudega ainult levodopa kasutamisel.

Säilitusravi. Ravi tuleb kohandada individuaalselt vastavalt soovitud ravivastusele. Levodopa perifeerse dopadekarboksüleerimise optimaalseks inhibeerimiseks vajalik karbidopa annus on vähemalt 70…100 mg ööpäevas.

Vajadusel võib 100 mg levodopa/25 mg karbidopa tablettide annust suurendada ühe tableti võrra iga päev või igal teisel päeval maksimaalselt kaheksa tabletini ööpäevas. Kui patsient vajab rohkem levodopat, tuleb üle minna 25 mg/250 mg tablettidele annuses üks tablett kolm või neli korda ööpäevas. Vajadusel võib 25 mg/250 mg tablettide annust suurendada ühe tableti võrra iga päev või igal teisel päeval kuni maksimaalselt kaheksa tabletini ööpäevas. Kogemus ööpäevaste koguannustega, mis ületavad 200 mg karbidopat, on piiratud.

Ravi lõpetamine. Kui on vaja ajutiselt katkestada ravi levodopa/karbidopaga, näiteks enne anesteesiat, tuleb tavalisele ööpäevasele annusele üle minna niipea kui suukaudne manustamine on taas võimalik.

Lapsed Ohutus ja efektiivsus lastel ei ole tõestatud, seetõttu ei ole soovitatav kasutada levodopa/karbidopat alla 18-aastastel lastel.

Manustamisviis Suukaudne

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. Mitteselektiivsete monoamiini oksüdaasi (MAO) inhibiitorite kasutamine koos levodopa/karbidopaga on vastunäidustatud. MAO inhibiitorite kasutamise peab lõpetama vähemalt kaks nädalat enne ravi alustamist levodopa/karbidopaga. Levodopa/karbidopat võib tootja soovitatud annuses manustada samal ajal MAO-B inhibiitoritega (nt selegiliinvesinikkloriid) (vt lõik 4.5 „Muud ravimid“.)

Seisundid, mille puhul adrenergilised ained on vastunäidustatud, näiteks feokromotsütoom, hüpertüreoos, Cushingi sündroom, rasked kardiovaskulaarsed haigused.

Levodopa/karbidopat ei tohi manustada patsientidele, kellel on suletudnurga glaukoom.

Kuna levodopa võib aktiveerida pahaloomulise melanoomi, ei tohi levodopa/karbidopat kasutada patsientidel, kellel on kahtlaseid diagnoosimata nahakahjustusi või kellel on olnud melanoom.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Levodopa/karbidopat ei ole soovitatav kasutada ravimitest põhjustatud ekstrapüramidaalsete sümptomite raviks.

Nagu levodopa, võib ka levodopa/karbidopa põhjustada tahtmatuid liigutusi ja psühhiaatrilisi häireid.

Arvatakse, et need toimed on tingitud peaaju dopamiinisisalduse suurenemisest, ning levodopa/karbidopaga ravi jätkamine võib põhjustada sümptomite kordumist. Sellistel juhtudel võib olla vajalik annuse vähendamine. Kõiki patsiente tuleb hoolikalt jälgida vaimsete muutuste, algava depressiooni ja sellega seotud suitsidaalse kalduvuse suhtes. Anamneesis või käesoleva psühhoosiga patsiente tuleb ravida ettevaatusega.

Psühhofarmakoloogiliste ravimite samaaegsel kasutamisel levodopa/karbidopa tablettidega tuleb rakendada ettevaatust (vt lõik 4.5).

Levodopa/karbidopa kasutamisel peab olema ettevaatlik, kui patsiendil on raske kardiovaskulaarne või kopsuhaigus, bronhiaalastma, neeru-, maksa- või endokrinoloogiline haigus või anamneesis peptiline haavand (seedetrakti ülaosa veritsuse riski tõttu) või krambihood.

Sarnaselt levodopaga tuleb rakendada ettevaatust levodopa/karbidopa manustamisel patsientidele, kellel on hiljuti olnud müokardiinfarkt ja kellel on kodade, vatsakeste või nodaalseid arütmiaid. Sellistel juhtudel tuleb südamefunktsiooni jälgida eriti hoolikalt ravi alustamisel ja annuse kohandamise ajal.

Levodopa/karbidopat tuleb kasutada ettevaatusega kroonilise avatudnurga glaukoomiga patsientidel, tingimusel, et silma siserõhk on hästi ravitud ning ravi ajal jälgitakse hoolikalt silma siserõhu muutusi.

Parkinsonismivastaste ravimite järsul ärajätmisel on täheldatud maliigsele neuroleptilisele sündroomile sarnanevat sündroomi, mis hõlmab lihasjäikust, kõrgenenud kehatemperatuuri, vaimseid muutusi ja seerumi kreatiinfosfokinaasi väärtuse suurenemist. Seetõttu peab levodopa/karbidopa annuse järsu vähendamise või ravi katkestamise korral patsiendi seisundit hoolikalt jälgima, eriti juhul kui patsient kasutab neuroleptikume.

Päevane unisus ja uinumisepisoodid. Levodopa kasutamisega seoses on täheldatud somnolentsust ja uinumisepisoode (vt lõik 4.8). Väga harvadel juhtudel on teatatud äkkuinumise episoodidest päevasel ajal, mis jäävad mõnel juhul märkamata või on hoiatusmärkideta. Patsiente tuleb sellest teavitada ning soovitada neil olla ettevaatlik, kui nad juhivad autot või töötavad masinatega levodopa ravi ajal. Patsiendid, kellel on esinenud somnolentsust ja/või äkkuinumise episoode, peavad hoiduma mootorsõidukite juhtimisest ja masinate käsitsemisest.

Sarnaselt levodopaga on pikaajalise ravi puhul soovitatav regulaarselt jälgida maksa, hematopoeetilist, kardiovaskulaarset ja neerufunktsiooni (vt lõik 4.8). Üldanesteesia vajaduse korral võib ravi levodopa/karbidopaga jätkata seni, kuni haige tohib suu kaudu manustada vedelikke ja ravimeid. Kui ravi katkestatakse, võib tavapärase ööpäevase annuse võtmisega jätkata niipea, kui patsient on taas võimeline ravimeid suukaudselt võtma.

Melanoom. Epidemioloogilised uuringud näitavad, et Parkinsoni tõvega patsientidel on (ligikaudu 2…6 korda) suurem risk melanoomi tekkeks võrreldes üldpopulatsiooniga. Ei ole uuritud, kas suurenenud risk tuleneb Parkinsoni tõvest või muudest teguritest nagu Parkinsoni tõve raviks kasutatavad ravimid.

Eespool mainitud põhjustel soovitatakse patsientidel ja tervishoiutöötajatel kontrollida tihti ja regulaarselt patsiendi nahka mis tahes melanoomi nähtude suhtes, kui patsient kasutab levodopa/karbidopat ükskõik millisel näidustusel. Ideaalis võiks patsiendile naha regulaarset ülevaatust teha spetsialist (näiteks dermatoloog).

Dopamiini düsregulatsiooni sündroom (DDS) on sõltuvushäire, mida on täheldatud mõnedel levodopa/karbidopa kombinatsiooniga ravitud patsientidel ja mis põhjustab ravimi liigtarvitamist. Enne ravi alustamist tuleb patsiente ja hooldajaid hoiatada DDS-i tekkeriski suhtes (vt ka lõik 4.8).

Impulsikontrolli häired. Patsienti tuleb regulaarselt jälgida, et tuvastada mis tahes impulsikontrolli häireid (vt lõik 4.8). Patsiente ja nende hooldajaid tuleb teavitada, et patsientidel, kes kasutavad

dopamiini agonisti või teisi levodopat sisaldavaid dopaminergilisi ravimeid nagu levodopa/karbidopa, võivad esineda impulsikontrolli häire käitumuslikud sümptomid (näiteks patoloogiline hasartmängurlus, libiido suurenemine, hüperseksuaalsus, kompulsiivne kulutamine või ostlemine, söömissööstud ja kompulsiivne söömine). Selliste sümptomite tekkimisel on soovitatav ravi üle vaadata.

Ortostaatiline hüpotensioon. Levodopa/karbidopa võib põhjustada ortostaatilist hüpotensiooni. Seetõttu peab olema ettevaatlik levodopa/karbidopa manustamisel patsientidele, kes võtavad teisi ravimeid, mille kasutamisel võib tekkida ortostaatiline hüpotensioon (vt ka lõigud 4.5 ja 4.8).

Abiaine Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Levodopa/karbidopa manustamisel kombinatsioonis järgmiste ravimitega tuleb rakendada ettevaatust.

Antidepressandid Monoamiini oksüdaasi inhibiitorid on levodopa/karbidopaga ravi saavatele patsientidele vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Mõnedel harvadel juhtudel on levodopa/karbidopa samaaegset kasutamist tritsükliliste antidepressantidega seostatud kõrvaltoimetega, nagu hüpertensioon ja liigutushäired.

Hüpertensioonivastased ained Levodopa/karbidopa lisamisel hüpertensioonivastaseid ravimeid kasutavate patsientide raviskeemi on esinenud sümptomaatilist posturaalset hüpotensiooni. Seetõttu võib olla vajalik kohandada hüpertensioonivastase ravimi annust enne karbidopa/levodopaga ravi alustamist.

Rauapreparaadid Uuringud on näidanud karbidopa ja/või levodopa biosaadavuse vähenemist, kui seda võetakse koos raudsulfaadi või raudglükonaadiga. Seetõttu peab levodopa/karbidopat ja rauapreparaate manustama võimalikult suure ajalise vahega.

Antikolinergilised ained Antikolinergilised ained võivad toimida levodopaga sünergistlikult, vähendades treemorit. Sellegipoolest võib kombinatsiooni kasutamine süvendada patoloogilisi tahtmatuid liigutusi. Antikolinergilised ained võivad vähendada levodopa toimet, aeglustades selle imendumist. Võimalik, et tuleb kohandada levodopa/karbidopa annust. COMT inhibiitorid (tolkapoon, entakapoon) COMT (katehhool-O-metüültransferaas) inhibiitorite ja levodopa/karbidopa samaaegne kasutamine võib suurendada levodopa biosaadavust. Võimalik, et tuleb kohandada levodopa/karbidopa annust.

Muud ravimid Dopamiini D2-retseptori antagonistid Dopamiini D2-retseptori antagonistid (nt fenotiasiinid, butürofenoonid ja risperidoon) ja isoniasiid võivad vähendada levodopa ravitoimet. Lisaks on leitud, et fenütoiin ja papaveriin tühistavad levodopa kasuliku toime Parkinsoni tõve ravis. Patsiente, kes võtavad selliseid ravimeid koos karbidopa/levodopaga, peab hoolikalt jälgima ravivastuse vähenemise suhtes.

Levodopa/Carbidopa Orion’i võib manustada parkinsonismiga patsientidele, kes võtavad püridoksiinvesinikkloriidi (B -vitamiin) sisaldavaid vitamiinipreparaate. Amantadiinil on levodopaga sünergiline toime ja see võib suurendada levodopaga seotud kõrvaltoimeid. Võimalik, et tuleb kohandada levodopa/karbidopa annust.

Sümpatomimeetikumid võivad suurendada levodopaga seotud kardiovaskulaarseid kõrvaltoimeid.

Dopamiini puudust põhjustavate ravimite (nt reserpiin ja tetrabenasiin) ja teiste monoamiinide samaaegne kasutamine levodopa/karbidopaga ei ole soovitatav.

Tõsine ortostaatiline hüpotensioon Selegiliini ja karbidopa-levodopa preparaatide samaaegse kasutamisega on seostatud tõsist ortostaatilist hüpotensiooni, mida ei saa omistada levodopa/karbidopale.

Kuna levodopa konkureerib teatavate aminohapetega, võib valgurikas dieet vähendada selle imendumist.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Levodopa/karbidopa mõju inimese rasedusele on teadmata, kuid nii levodopa, karbidopa kui ka levodopa kombinatsioonid on küülikutel põhjustanud vistseraalseid ja luustiku väärarendeid (vt lõik 5.3). Levodopa/karbidopa manustamine fertiilses eas naistele nõuab seega ravimi võimaliku kasu kaalumist võrreldes riskidega raseduse puhul.

Imetamine Ei ole teada, kas karbidopa eritub rinnapiima. Levodopa puhul on kirjeldatud eritumist rinnapiima ühes uuringus, kus Parkinsoni tõvega imetav ema sai ravi levodopaga. Kuna paljud ravimid erituvad rinnapiima ja võivad lapsel põhjustada tõsiseid kõrvaltoimeid, tuleb otsustada, kas jätkata imetamist või lõpetada ravi levodopa/karbidopaga, võttes arvesse ravi kasu naisele.

Fertiilsus Loomkatsetes ei täheldatud kahjulikke toimeid karbidopa manustamisel ainsa ravimina või koos levodopaga. Vt ka lõik 5.3.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Levodopa/karbidopa võib põhjustada kõrvaltoimeid, nagu pearinglus ja unisus, mis võivad mõjutada patsiendi autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet (vt ka lõik 4.8).

Patsientidele, keda ravitakse levodopaga ning kellel esineb somnolentsust ja/või äkkuinumise episoode, tuleb soovitada, et nad hoiduksid autojuhtimisest või tegevustest (nt masinate käsitsemine), kus tähelepanuvõime vähenemine võib seada neid või teisi inimesi tõsise vigastuse või surma ohtu, kuni korduvad uinumise episoodid ja somnolentsus on taandunud (vt ka lõik 4.4).

4.8 Kõrvaltoimed

Levodopa/karbidopaga ravi saavatel patsientidel sagedamini esinevad kõrvaltoimed on seotud dopamiini tsentraalse neurofarmakoloogilise toimega. Neid kõrvaltoimeid saab tavaliselt vähendada annuse vähendamise teel. Kõige sagedamad kõrvaltoimed on liigutushäired, nagu lihastoonuse häired, mis avalduvad korealaadsete ja teiste tahtmatute liigutustena, ning iiveldus. Lihastõmbluste ja blefarospasmi teke võivad olla varased märgid, mis viitavad vajadusele kaaluda annuse vähendamist.

Väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Teised kliinilistes uuringutes või kliinilise kasutamise kestel teatatud kõrvaltoimed on järgmised:

Organsüsteemi klass Esinemissagedus Kõrvaltoime Infektsioonid ja infestatsioonid Väga sage Kuseteede infektsioonid Vere ja lümfisüsteemi häired Harv Leukopeenia, hemolüütiline ja

Organsüsteemi klass Esinemissagedus Kõrvaltoime Ainevahetus- ja toitumishäired Sage Isutus Psühhiaatrilised häired Sage Hallutsinatsioonid, Närvisüsteemi häired Väga sage Liigutushäired (meenutavad Südame häired Sage Palpitatsioonid Vaskulaarsed häired Sage Ortostaatilised toimed nagu Respiratoorsed, rindkere ja Sage Hingeldus mediastiinumi häired Seedetrakti häired Sage Iiveldus, oksendamine, Naha ja nahaaluskoe Aeg-ajalt Nõgestõbi kahjustused Harv Sügelus, Henochi-Schönleini Lihaste, luustiku ja sidekoe Aeg-ajalt Lihastõmblused kahjustused Neerude ja kuseteede häired Harv Tume uriin Üldised häired ja Sage Valu rinnus manustamiskoha reaktsioonid

MedDRA teised kõrvaltoimed, mida on täheldatud seoses levodopa või levodopa/karbidopa kombinatsiooni raviga ning mis võivad esineda levodopa/karbidopa ravi korral, on järgmised:

Organsüsteemi klass Kõrvaltoime Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad Pahaloomuline melanoom (vt lõik 4.3) (sealhulgas tsüstid ja polüübid) Psühhiaatrilised häired Unetus, ärevus, eufooria, desorientatsioon,

Närvisüsteemi häired Vähenenud tähelepanu, agiteeritus, kibe maitse Silma kahjustused Diploopia, hägune nägemine, laienenud pupillid, Vaskulaarsed häired Kuumahood, õhetus Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Kähe hääl, hingamisrütmi muutused, luksumine Seedetrakti häired Suukuivus, suurenenud süljevool, Naha ja nahaaluskoe kahjustused Suurenenud higistamine Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Lihasspasmid, trism Neerude ja kuseteede häired Uriinipeetus, uriinipidamatus Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired Priapism Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Jõuetus, haigusetunne, tursed, nõrkus, kurnatus, Uuringud Kehakaalu suurenemine või vähenemine

Organsüsteemi klass Kõrvaltoime Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused Kukkumisoht Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Toksilisus: 2-aastasele manustatud 100 mg ei põhjustanud mingeid sümptomeid pärast aktiivsöe manustamist. Täiskasvanule manustatud 5 g põhjustas mõõduka intoksikatsiooni.

Sümptomid: Iiveldus, oksendamine, rahutus, motoorne rahutus, agiteeritus, düskineesiad, korealaadsed liigutused, hallutsinatsioonid, krambihood, siinustahhükardia, hüpertensioon (koos võimaliku järgneva posturaalse hüpotensiooniga) ja elektrolüütide tasakaaluhäired. Mõnedel juhtudel rabdomüolüüs ja neerupuudulikkus.

Ravi: Levodopa/karbidopa ägeda üleannustamise ravi on põhimõtteliselt samasugune kui levodopa ägeda üleannustamise korral, kuid püridoksiin ei vähenda efektiivselt levodopa/karbidopa toimet.

Tuleb alustada EKG-monitoorimist ja jälgida patsienti hoolikalt võimalike arütmiate tekke suhtes, vajadusel manustada sobivaid antiarütmikume. Arvestada tuleb võimalust, et patsient on lisaks selle preparaadi tablettidele võtnud ka teisi ravimeid. Senini puuduvad andmed dialüüsi efektiivsuse kohta, mistõttu selle tähtsus üleannustamise ravis on teadmata.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: parkinsonismivastased ained, dopa ja selle derivaadid, ATC-kood: N04BA02.

Toimemehhanism Levodopa/karbidopa on kombinatsioon karbidopast, aromaatsete aminohapete dekarboksülaasi inhibiitorist, ja levodopast, dopamiini metaboolsest lähteainest, mida kasutatakse Parkinsoni tõve raviks. Levodopa/karbidopa on efektiivne paljude Parkinsoni tõve sümptomite, eriti lihasjäikuse ja bradükineesia leevendamisel. Levodopa/karbidopa vähendab Parkinsoni tõvega tihti kaasuvat treemorit, neelamisraskusi, süljevoolu ja posturaalset ebastabiilsust. Parkinsoni tõve sümptomeid on seostatud dopamiinivarude tühjenemisega peaaju juttkehas (corpus striatum). Levodopa leevendab Parkinsoni tõve sümptomeid, dekarboksüleerudes peaajus dopamiiniks.

Pärast suukaudset manustamist dekarboksüleeritakse levodopa ekstratserebraalsetes kudedes kiiresti dopamiiniks ja ainult väike kogus levodopat jõuab kesknärvisüsteemi muutumatul kujul. Seetõttu on piisava ravivastuse saavutamiseks tarvis manustada suuri levodopa annuseid lühikeste intervallide järel. See põhjustab tihti mitmesuguseid kõrvaltoimeid, millest osa on tingitud ekstratserebraalsetes kudedes moodustuvast dopamiinist.

Karbidopa, mis ei läbi hematoentsefaalbarjääri, inhibeerib levodopa dekarboksüleerimist ekstratserebraalsetes kudedes, suurendades levodopa kogust, mis transporditakse peaajusse ja muundatakse seejärel dopamiiniks. Kuna levodopa/karbidopa vähendab mõningaid kõrvaltoimeid, mis tekivad levodopa monoteraapia korral, on levodopa/karbidopa abil võimalik leevendada Parkinsoni tõve sümptomeid rohkematel patsientidel.

Farmakodünaamilised toimed Karbidopa dekarboksülaasi inhibeeriv toime piirdub ekstratserebraalsete kudedega, mistõttu karbidopa ja levodopa kombinatsiooni kasutamisel on peaajusse jõudev levodopa kogus suurem. Karbidopa ja levodopa samaaegsel manustamisel oli levodopa kontsentratsioon plasmas märkimisväärselt suurem kui sama annuse levodopa manustamisel ainsa ravimina, samas kui levodopa kahe peamise metaboliidi dopamiini ja homovanilliinhappe plasmakontsentratsioonid vähenesid märkimisväärselt.

Levodopa/karbidopa kombinatsiooni karbidopa komponent ei vähenda levodopa tsentraalsest toimest tingitud kahjulikke mõjusid. Kuna levodopa/karbidopa võimaldab peaajusse jõuda suuremal kogusel levodopal, seda eriti juhul kui iiveldus ja oksendamine ei ole annust piiravad tegurid, võivad teatud tsentraalsed kõrvaltoimed, nt düskineesiad tekkida levodopa/karbidopa ravi ajal väiksemate annustega ja varem kui levodopa ravi korral.

Püridoksiinvesinikkloriidi (B -vitamiin) 10…25 mg suukaudsete annuste puhul on leitud, et see tühistab kiiresti levodopa antiparkinsonistliku toime. Püridoksiinvesinikkloriid (B -vitamiin) kiirendab teatavasti levodopa metabolismi dopamiiniks perifeersetes kudedes, kuid karbidopa takistab seda toimet. Uuringus, kus karbidopa ja levodopa kombinatsiooni saavatele patsientidele manustati 100…500 mg püridoksiini ööpäevas, ei täheldatud terapeutilise toime tühistamist. Lapsed Juhised laste ravi kohta vt lõik 4.2.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Poolväärtusaeg. Levodopa poolväärtusaeg plasmas on ligikaudu 50 minutit. Karbidopa ja levodopa samaaegsel manustamisel pikeneb levodopa poolväärtusaeg ligikaudu 1,5 tunnini.

Toime algus standardannuste kasutamisel. Ravivastust on täheldatud ühe päeva jooksul, mõnikord juba pärast ühte annust. Täielik ravitoime saavutatakse tavaliselt seitsme päeva jooksul.

Biotransformatsioon

Karbidopa metabolism. Radiomärgistatud karbidopa suukaudsel manustamisel tervetele isikutele ja Parkinsoni tõvega patsientidele saavutati radioaktiivsuse tipptase plasmas tervetel isikutel 2…4 tunni jooksul ja patsientidel 1,5…5 tunni jooksul. Mõlemas rühmas eritusid uriiniga ja roojaga ligikaudu võrdsed kogused.

Uriini metaboliitide võrdlus tervete isikute ja patsientide puhul näitas, et ravimpreparaat metaboliseerus mõlemas rühmas samas ulatuses. Praktiliselt muutumatu ravimina eritus uriiniga 7 tunni jooksul 35% kogu uriiniga eritunud radioaktiivsusest. Pärast seda eritusid ainult metaboliidid. Hüdrasiine ei leitud.

Inimese organismis tuvastatud metaboliidid on alfa-metüül-3-metoksü-4-hüdroksüfenüülpropioonhape ja alfa-metüül-3,4-dihüdroksüfenüülpropioonhape. Uuringutes moodustasid need vastavalt 14% ja 10% eritunud radioaktiivsete metaboliitide üldkogusest. Lisaks tuvastati kaks vähemtähtsat metaboliiti; ühte neist määratleti kui 3,4-dihüdrofenüülatsetooni ja teist määratleti esialgu N-metüülkarbidopana. Mõlemad moodustasid vähem kui 5% uriiniga eritunud metaboliitide üldkogusest. Muutumatu karbidopa eritus samuti uriiniga. Konjugaate ei leitud.

Levodopa metabolism. Levodopa imendub seedetraktist kiiresti ja metaboliseerub ulatuslikult. Moodustub enam kui 30 metaboliiti, kuid peamised metabolismisaadused on dopamiin, adrenaliin ja noradrenaliin ning seejärel dihüdroksüfenüüläädikhape, homovanilliinhape ja vanillmandelhape. Plasmas ja tserebrospinaalvedelikus on leitud 3-O-metüüldopat. Selle tähendus on teadmata.

Radioaktiivse levodopa üksikannuste manustamisel tühja kõhuga Parkinsoni tõvega patsientidele saabub radioaktiivsuse maksimaalne plasmakontsentratsioon 1,5…2 tunniga ja see on veel mõõdetav 4…6 tunni pärast. Maksimaalse kontsentratsiooni ajal moodustavad radioaktiivsusest 30% katehhoolamiinid, 15% dopamiin ja 10% dopa. Radioaktiivsed ühendid erituvad kiiresti uriiniga, kolmandik manustatud annusest on sedastatav uriinis 2 tunniga. 80…90% uriiniga erituvatest metaboliitidest moodustavad fenüülkarboksüülhapped, peamiselt homovanilliinhape. 24 tunni pärast moodustab leitud radioaktiivsusest 1…2% dopamiin ja vähem kui 1% adrenaliin, noradrenaliin ja muutumatul kujul levodopa.

Karbidopa mõju levodopa metabolismile. Tervete isikutega tehtud uuringutes suurendas karbidopa platseeboga võrreldes levodopa plasmakontsentratsiooni statistiliselt olulisel määral. Seda toimet on täheldatud nii karbidopa manustamisel enne levodopat kui ka mõlema toimeaine samaaegsel manustamisel. Ühes uuringus suurendas eelravi karbidopaga levodopa üksikannuse plasmakontsentratsiooni 5 korda ning pikendas levodopa plasmakontsentratsiooni määratavuse aega 4 tunnilt 8 tunnini. Sarnased tulemused saadi uuringutes, kus neid toimeaineid manustati samaaegselt.

Ühes uuringus, kus Parkinsoni tõvega patsientidele manustati karbidopat ja seejärel märgistatud levodopa üksikannus, suurenes levodopast tulenenud koguplasma radioaktiivsuse poolväärtusaeg 3 tunnilt 15 tunnini. Karbidopa suurendas muutumatust levodopast tuleneva radioaktiivsuse osakaalu vähemalt 3 korda. Karbidopa eelravi vähendas dopamiini ja homovanilliinhappe sisaldust plasmas ja uriinis.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Toksilisuse uuringud. Suukaudselt manustatud karbidopa LD väärtus on 1750 mg/kg täiskasvanud emastel hiirtel, 4810 mg/kg noortel täiskasvanud emastel rottidel ja 5610 mg/kg noortel täiskasvanud isastel rottidel. Suukaudselt manustatud karbidopa äge toksilisus on hiljuti võõrutatud ja täiskasvanud rottidel sarnane, kuid on toksilisem vastsündinud rottidel. Uuringutes oli ravimi toime hiirtel ja rottidel sarnane, põhjustades silmalaugude ptoosi, ataksiat ja vähenenud aktiivsust. Hiirtel täheldati hingamissageduse vähenemist. Loomad surid tavaliselt 12 tunni jooksul, kuid mõningaid surmajuhte täheldati kuni 12 päeva hiljem. Suukaudselt manustatud levodopa LD väärtus varieerub alates 800 mg/kg, mida täheldati vastsündinud isastel ja emastel rottidel, kuni 2260 mg/kg, mida täheldati noortel täiskasvanud emastel rottidel. Loomkatsetes põhjustas levodopa häälitsemist, ärrituvust, erutust, ataksiat ja suurenenud aktiivsust, millele järgnes aktiivsuse vähenemine 1…2 tunni jooksul. Loomad surid tavaliselt 30 minuti kuni 12 tunni jooksul, kuid mõningaid surmajuhte täheldati kuni 5 päeva hiljem. Suukaudselt manustatud karbidopa ja levodopa erinevate kombinatsioonide LD väärtused hiirtel varieeruvad alates 1930 mg/kg (karbidopa/levodopa suhe 1 : 1) kuni 3270 mg/kg (karbidopa/levodopa suhe 1 : 3). Arvud näitavad karbidopa/levodopa koguannust. Uuringutes täheldatud LD väärtused, mida täheldati suhtega 1 : 3, ei muutunud oluliselt suhetega 1 : 4, 1 : 5 ja 1 : 10. Suhted 1 : 3, 1 : 4, 1 : 5 ja 1 : 10 olid vähem toksilised kui suhted 1 : 1 ja 1 : 2. Toksilisuse sümptomiteks olid saba vertikaalne asend, piloerektsioon, ataksia, lakrimatsioon ja suurenenud aktiivsus. 1500 mg/kg ja

suuremate annuste puhul täheldati kloonilisi krampe ja suurenenud ärrituvust. 4120 mg/kg ja suuremate annuste puhul täheldati pea ja keha suure amplituudiga treemoreid. 4120…5780 mg/kg annuste puhul surid loomad tavaliselt 30 minuti kuni 12 tunni jooksul ning 2940 mg/kg annuse puhul täheldati surma kuni 12 päeva hiljem.

Suukaudselt manustatud karbidopa korduvtoksilisust on uuritud üheaastastes uuringutes ahvidel ja 96-nädalastes uuringutes rottidel ööpäevaste annustega 25…135 mg/kg. Ahvidel ei täheldatud ravimi toimeainele omistatavaid toimeid. Kõigis annuserühmades esines mõnedel rottidel atooniat. Suurimat annust saanud rottide rühmas oli neerude keskmine kaal oluliselt suurem kui võrdlusrühmas, kuid seda tulemust seletavaid makroskoopilisi ega mikroskoopilisi muutusi ei leitud. Ekspositsioonist tingitud histoloogilisi muutusi ei leitud. Rottide 96-nädalases uuringus ei mõjutanud karbidopa kasvajatüüpe ega kasvajate esinemissagedust.

Koertel põhjustas karbidopa püridoksiinivaegust, mis oli välditav püridoksiini samaaegse manustamisega.

Välja arvatud koertel täheldatud püridoksiinivaegus, ei ole karbidopa puhul täheldatud hüdrasiiniga seotud toksilisust.

Kui karbidopat ja levodopat manustati suukaudselt kolmes erineva suhtega annuses ahvidele 54 nädala jooksul ja rottidele 106 nädala jooksul, olid esmased füüsilised mõjud tingitud ravimi toimeainete farmakoloogilisest toimest. Uuringus kasutatud annused olid (karbidopa/levodopa) 10/20 mg/kg, 10/50 mg/kg ja 10/100 mg/kg ööpäevas. 10/20 mg/kg ööpäevase annuse puhul ei täheldatud selgeid füüsilisi toimeid.

Ahvidel täheldati hüperaktiivsust ööpäevaste annustega 10/50 mg/kg ja 10/100 mg/kg. Ööpäevase annusega 10/100 mg/kg püsis hüperaktiivsus 32 nädalat, kuid 10/50 mg/kg ööpäevase annuse puhul vähenes see uuringu jätkudes ja 14 nädala pärast seda enam ei täheldatud. Ööpäevase annusega 10/100 mg/kg täheldati kuni 22. uuringunädalani vähenenud lihaskoordinatsiooni ja lihasnõrkust. Patoloogia uuringutes morfoloogilisi muutusi ei täheldatud.

Rottidel, kes said karbidopa ja levodopa kombinatsiooni 10/50 mg/kg või 10/100 mg/kg ööpäevas, täheldati vähenenud aktiivsust ja ebaloomulikku kehaasendit. Viimane annus põhjustas ülemäärast süljeeritust. Kaalu juurdekasv aeglustus. Kahel rotil, kellele manustati 26 nädala jooksul annust 10/100 mg/kg ööpäevas, täheldati patoloogiauuringutes submaksillaarsete adenotsüütide kerget hüpertroofiat. Ühelgi annusetasemel ei täheldatud histomorfoloogilisi muutusi pärast 54. nädalat ja 106. nädalat. Süljenäärme adenotsüütide hüpertroofiat täheldati rottidel, kes said kas kombineeritud preparaati lühemat aega suuremates annustes või ainult levodopat. Teratogeensuse uuringud ja reproduktsiooni uuringud. Karbidopa ei põhjustanud hiirtel ega rottidel väärarenguid ööpäevastes annustes 120 mg/kg.

Levodopa põhjustas küülikutel vistseraalseid ja luustiku väärarenguid ööpäevastes annustes 125 mg/kg ja 250 mg/kg.

Karbidopa ja levodopa kombinatsioon ööpäevastes annustes 25/250…100/500 mg/kg ei põhjustanud väärarendeid hiirtel, kuid küülikutel tekkisid vistseraalsed ja luustiku väärarendid, mis olid kvantitatiivselt ja kvalitatiivselt sarnased ainult levodopast põhjustatud väärarenditega.

Karbidopa suukaudsed ööpäevased annused 30 mg/kg, 60 mg/kg või 120 mg/kg ei mõjutanud rottide reproduktsioonikäitumist, viljakust ega järglaste elujõulisust. Suurim annus põhjustas isastel loomadel kaalu juurdekasvu mõõdukat hilinemist.

Karbidopa ja levodopa kombinatsioon ööpäevastes annustes 10/20 mg/kg, 10/50 mg/kg või 10/100 mg/kg ei kahjustanud emaste ega isaste rottide viljakust, reproduktiivsust ega järglaste kasvamist ja elujõulisust.

Kartsinogeensuse uuringud. Uuringus, kus rottidele manustati 96 nädala jooksul karbidopa suukaudseid ööpäevaseid annuseid 25 mg/kg, 45 mg/kg või 135 mg/kg, ei esinenud olulisi erinevusi suremuses või kasvajate esinemissageduses ravimit saanud rottide ja kontrollrühma rottide vahel.

Uuringutes manustati rottidele suukaudselt 106 nädala jooksul karbidopa ja levodopa kombinatsiooni (10/20 mg/kg, 10/50 mg/kg või 10/100 mg/kg ööpäevas). Ravimit saanud rottidel ei esinenud kontrollrühma rottidega võrreldes mingit mõju suremusele, kasvajate esinemissagedusele ega kasvajatüüpidele.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Naatriumkroskarmelloos Magneesiumstearaat Maisitärklis Mannitool (E421) Povidoon

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

HDPE pudel lapse- ja võltsimiskindla PP korgiga

Pakendi suurus: 100 tabletti.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Orion Corporation Orionintie 1 FI-02200 Espoo Soome

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

1156224

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 02.07.2024

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Detsember 2024