RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Levosimendan Kalceks, 2,5 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks ml kontsentraati sisaldab 2,5 mg levosimendaani. Üks viaal 5 ml lahusega sisaldab 12,5 mg levosimendaani.

INN. Levosimendanum

Teadaolevat toimet omav abiaine Ravimpreparaat sisaldab 785 mg/ml etanooli (alkohol).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraat (steriilne kontsentraat). Selge kollane või oranž lahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Raske kroonilise südamepuudulikkuse dekompensatsiooni lühiajaline ravi, kui tavapärane ravi on ebapiisav ning vajalik on inotroopne toetus (vt lõik 5.1).

Levosimendan Kalceks on näidustatud täiskasvanutele.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Levosimendan Kalceks on ette nähtud kasutamiseks ainult haiglas. Seda tohib manustada haiglatingimustes, kus on olemas piisavad jälgimisvõimalused ja pädevus inotroopsete ainete kasutamiseks.

Annustamine Annus ja ravi kestus tuleb määrata individuaalselt patsiendi kliinilise seisundi ja ravivastuse põhjal.

Ravi tuleb alustada küllastusannusega 6...12 mikrogrammi/kg, mis infundeeritakse 10 minuti jooksul, sellele järgneb püsiinfusioon kiirusega 0,1 mikrogrammi/kg/min (vt lõik 5.1). Väiksem küllastusannus, 6 mikrogrammi/kg, on soovitatav patsientidele, kes saavad infusiooni alustamise ajal samaaegselt intravenoosselt vasodilataatoreid või inotroope või mõlemaid. Sellesse vahemikku jäävate suuremate küllastusannustega saavutatakse tugevam hemodünaamiline ravivastus, kuid sellega võib kaasneda mööduv kõrvaltoimete esinemissageduse suurenemine.

Patsiendi ravivastust tuleb hinnata küllastusannuse manustamise ajal või 30...60 minuti jooksul pärast annuse muutmist ja vastavalt kliinilisele näidustusele. Kui ravivastust peetakse liiga tugevaks (hüpotensioon, tahhükardia), siis võib infusioonikiirust vähendada annuseni 0,05 mikrogrammi/kg/min või infusiooni lõpetada (vt lõik 4.4). Kui algannus on patsiendile talutav ja

vajatakse tugevamat hemodünaamilist toimet, siis võib infusioonikiirust suurendada annuseni 0,2 mikrogrammi/kg/min.

Raske kroonilise südamepuudulikkuse dekompensatsiooniga patsientidel on soovitatav infusiooni kestus 24 tundi. Pärast levosimendaani infusiooni lõpetamist ei ole täheldatud mingeid nähtusid, mis viitaksid tolerantsuse kujunemisele või tagasilöögifenomenile. Hemodünaamiline toime püsib vähemalt 24 tundi ja seda võib täheldada veel kuni 9 päeva jooksul pärast 24-tunnise infusiooni lõpetamist (vt lõik 4.4).

Levosimendaani korduva manustamise kogemus on piiratud. Vasoaktiivsete ainete, sealhulgas inotroopsete ainete (välja arvatud digoksiin) samaaegse kasutamise kogemus on piiratud. Programmis REVIVE manustati juhul, kui vasoaktiivsed ained olid juba eelnevalt kasutusel, väiksem küllastusannus (6 mikrogrammi/kg) (vt lõigud 4.4, 4.5 ja 5.1).

Ravi jälgimine Vastavalt kehtivale kliinilisele tavale tuleb ravi ajal jälgida EKG-d, vererõhku ja südame löögisagedust ning mõõta erituva uriini kogust. Neid parameetreid on soovitatav jälgida veel vähemalt 3 päeva pärast infusiooni lõpetamist või kuni patsiendi kliiniliselt stabiilse seisundi saavutamiseni (vt lõik 4.4). Kerge kuni mõõduka neerukahjustuse või kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsiente on soovitatav jälgida vähemalt 5 päeva.

Erirühmad

Eakad Eakatel patsientidel ei ole vaja annust kohandada.

Neerukahjustus Kerge kuni mõõduka neerukahjustusega patsientidel tuleb Levosimendan Kalceksit kasutada ettevaatusega. Raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) ei tohi Levosimendan Kalceksit kasutada (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.2).

Maksakahjustus Kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel tuleb Levosimendan Kalceksit kasutada ettevaatusega, kuigi annuse kohandamine ei ole nende patsientide puhul ilmselt vajalik. Raske maksakahjustusega patsientidel ei tohi Levosimendan Kalceksit kasutada (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.2).

Lapsed Levosimendan Kalceksit ei tohi manustada lastele ega alla 18 aasta vanustele noorukitele (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Manustamisviis Intravenoosne. Levosimendan Kalceks tuleb enne manustamist lahjendada (vt lõik 6.6). Infusioonilahus on ette nähtud ainult intravenoosseks manustamiseks perifeerse või tsentraalse veenitee kaudu.

Järgnevas tabelis (tabel 1) on esitatud Levosimendan Kalceksi 0,05 mg/ml infusioonilahuse täpsed infusioonikiirused nii küllastusannuse kui ka säilitusannuse infusiooniks.

Tabel 1. Levosimendan Kalceksi 0,05 mg/ml infusioonilahuse infusioonikiirused

Patsiendi Küllastusannus manustatakse Püsiinfusiooni kiirus (ml/h) kehakaal infusioonina 10 minuti jooksul (kg) allpool näidatud infusioonikiirusega (ml/h) Küllastusannus Küllastusannus 0,05 0,1 0,2 6 mikrogrammi/ 12 mikrogrammi/ mikrogrammi/ mikrogrammi/ mikrogrammi/ kg kg kg minutis kg minutis kg minutis 40 29 58 2 5 10 50 36 72 3 6 12 60 43 86 4 7 14 70 50 101 4 8 17 80 58 115 5 10 19 90 65 130 5 11 22 100 72 144 6 12 24 110 79 158 7 13 26 120 86 173 7 14 29

Järgnevas tabelis (tabel 2) on esitatud Levosimendan Kalceksi 0,025 mg/ml infusioonilahuse täpsed infusioonikiirused nii küllastusannuse kui ka säilitusannuse infusiooniks.

Tabel 2. Levosimendan Kalceksi 0,025 mg/ml infusioonilahuse infusioonikiirused

Patsiendi Küllastusannus manustatakse Püsiinfusiooni kiirus (ml/h) kehakaal infusioonina 10 minuti jooksul (kg) allpool näidatud infusioonikiirusega (ml/h) Küllastusannus Küllastusannus 0,05 0,1 0,2 6 mikrogrammi/ 12 mikrogrammi mikrogrammi/ mikrogrammi/ mikrogrammi/ kg /kg kg minutis kg minutis kg minutis 40 58 115 5 10 19

50 72 144 6 12 24 60 86 173 7 14 29 70 101 202 8 17 34 80 115 230 10 19 38 90 130 259 11 22 43 100 144 288 12 24 48 110 158 317 13 26 53 120 173 346 14 29 58

4.3 Vastunäidustused

− Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. − Raske hüpotensioon ja tahhükardia (vt lõigud 4.4 ja 5.1). − Oluline mehaaniline obstruktsioon, mis mõjutab vatsakeste täituvust või väljavoolu või mõlemat. − Raske neerukahjustus (kreatiniini kliirens < 30 ml/min). − Raske maksakahjustus. − Anamneesis torsades de pointes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Levosimendaani esmane hemodünaamiline toime võib avalduda süstoolse ja diastoolse vererõhu languses; seetõttu tuleb levosimendaani kasutada ettevaatusega, kui patsiendil on ravieelselt madal

süstoolne või diastoolne vererõhk või kui on olemas hüpotensiivse episoodi risk. Sellistel patsientidel on soovitatav kasutada konservatiivsemaid annustamisskeeme. Arst peab annuse ja ravi kestuse kohandama vastavalt patsiendi seisundile ja ravivastusele (vt lõigud 4.2, 4.5 ja 5.1).

Raske hüpovoleemia tuleb korrigeerida enne levosimendaani manustamist. Kui täheldatakse suuri vererõhu või südame löögisageduse muutusi, tuleb infusioonikiirust vähendada või infusioon lõpetada.

Kõigi hemodünaamiliste toimete täpset kestust ei ole kindlaks tehtud, kuid üldjuhul püsivad hemodünaamilised toimed 7…10 päeva. See tuleneb osaliselt aktiivsete metaboliitide olemasolust, mis saavutavad maksimaalsed kontsentratsioonid plasmas ligikaudu 48 tundi pärast infusiooni lõpetamist. Pärast infusiooni lõpetamist on soovitatav mitteinvasiivne monitooring vähemalt 4…5 päeva jooksul. Monitooringut on soovitatav jätkata seni, kuni vererõhk enam ei lange ja hakkab uuesti tõusma. Kui esineb nähtusid, mis viitavad vererõhu edasisele langusele, võib vajalik jälgimisaeg olla pikem kui 5 päeva, aga kui patsient on kliiniliselt stabiilne, võib see aeg olla ka lühem kui 5 päeva. Kerge kuni mõõduka neerukahjustusega või kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel võib olla vajalik pikem jälgimisperiood.

Kerge kuni mõõduka neerukahjustusega patsientidel tuleb levosimendaani kasutada ettevaatusega. Andmed aktiivsete metaboliitide eritumise kohta halvenenud neerufunktsiooniga patsientidel on piiratud. Neerufunktsiooni kahjustuse tõttu võib suureneda aktiivsete metaboliitide kontsentratsioon, mis võib hemodünaamilisi toimeid tugevdada ja pikendada (vt lõik 5.2).

Kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel tuleb levosimendaani kasutada ettevaatusega. Maksafunktsiooni kahjustuse tõttu võib aktiivsete metaboliitide kontsentratsioon püsida kauem, mis võib hemodünaamilisi toimeid tugevdada ja pikendada (vt lõik 5.2). Levosimendaani infusioon võib põhjustada seerumi kaaliumikontsentratsiooni vähenemist. Seega tuleb seerumi väike kaaliumikontsentratsioon korrigeerida enne levosimendaani manustamist ning ravi ajal tuleb jälgida seerumi kaaliumisisaldust. Nagu teiste südamepuudulikkuse ravimitega, võib ka levosimendaani infusioonidega kaasneda hemoglobiini ja hematokriti vähenemine. Ettevaatlik tuleb olla patsientidega, kellel on isheemiline kardiovaskulaarne haigus koos kaasuva aneemiaga.

Levosimendaani infusiooni kasutamisel tuleb olla ettevaatlik patsientide puhul, kellel on tahhükardia, kodade fibrillatsioon koos suure vatsakeste frekventsiga või potentsiaalselt eluohtlik arütmia.

Levosimendaani korduva manustamise kogemus on piiratud. Vasoaktiivsete ainete, sealhulgas inotroopsete ainete (välja arvatud digoksiin) samaaegse kasutamise kogemus on piiratud. Kasu ja riski tuleb hinnata igal patsiendil individuaalselt.

Patsientidel, kellel on südameisheemia, pikenenud QTc-intervall (sõltumata etioloogiast) või kui samaaegselt manustatakse ravimeid, mis pikendavad QTc-intervalli, tuleb levosimendaani kasutada ettevaatusega ja hoolikalt EKG-d jälgides (vt lõik 4.9).

Levosimendaani kasutamist kardiogeense šoki korral ei ole uuritud. Puudub teave levosimendaani kasutamise kohta järgmiste seisundite korral: restriktiivne kardiomüopaatia, hüpertroofiline kardiomüopaatia, raske mitraalklapi puudulikkus, müokardi ruptuur, südametamponaad ja südame parema vatsakese infarkt.

Lastele ei tohi levosimendaani manustada, sest selle ravimi kasutamise kogemus lastel ja alla 18-aastastel noorukitel on väga vähene (vt lõik 5.2).

Levosimendaani kasutamise kogemus südamesiirdamist ootavatel raske südamepuudulikkusega patsientidel on piiratud.

Abiained

Ravimi annuse 20,86 mg (8,3 ml) manustamise tulemusel täiskasvanule kehakaaluga 70 kg on etanooli plasmakontsentratsioon 93 mg/kg, mis võib põhjustada veres alkoholi kontsentratsiooni suurenemist ligikaudu 15,5 mg 100 ml-s. Kuna ravimit manustatakse tavaliselt aeglaselt 24 tunni jooksul, võib alkoholi toime olla vähene.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Kehtiva kliinilise tava kohaselt tuleb levosimendaani kasutada ettevaatusega, kui seda kasutatakse koos teiste intravenoosselt manustatavate vasoaktiivsete ainetega, sest esineb võimalik suurenenud risk hüpotensiooni tekkeks (vt lõik 4.4).

Tervetel vabatahtlikel põhjustas levosimendaani manustamine koos isosorbiidmononitraadiga ortostaatilise hüpotensiivse reaktsiooni olulist tugevnemist.

Populatsiooni analüüsis ei täheldatud patsientidel, kes said digoksiini koos levosimendaani infusiooniga, farmakokineetilisi koostoimeid. Levosimendaani infusiooni saab beetablokaatoreid kasutavatel patsientidel kasutada, ilma et ravimi efektiivsus väheneks.

Levosimendaan on in vitro osutunud CYP2C8 inhibiitoriks ja seetõttu ei saa välistada, et levosimendaan võib suurendada samaaegselt manustatavate ravimite ekspositsiooni, mis metaboliseeruvad peamiselt CYP2C8 vahendusel. Seetõttu tuleks võimalusel vältida levosimendaani manustamist koos tundlike CYP2C8 substraatidega, nagu loperamiid, pioglitasoon, repagliniid ja ensalutamiid.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Levosimendaani kasutamise kohta rasedatel kogemused puuduvad. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Seetõttu tohib rasedatel levosimendaani kasutada vaid juhul, kui kasulik toime emale kaalub üles võimalikud riskid lootele.

Imetamine Ravimi turuletulekujärgsel kasutamisel imetavatelt naistelt saadud teave näitab, et levosimendaani aktiivsed metaboliidid OR-1896 ja OR-1855 erituvad rinnapiima ja on rinnapiimas tuvastatavad vähemalt 14 päeva pärast 24-tunnise levosimendaani infusiooni algust. Naised, kes saavad levosimendaani, et tohi last rinnaga toita, et ära hoida võimalike kardiovaskulaarsete kõrvaltoimete teket imikul. Fertiilsus Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ei ole asjakohane.

4.8 Kõrvaltoimed

Ägeda dekompenseeritud südamepuudulikkusega patsientidega tehtud platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes (programm REVIVE) esines 53%-l patsientidest kõrvaltoimeid, neist kõige sagedamad olid ventrikulaarne tahhükardia, hüpotensioon ja peavalu.

Ägeda dekompenseeritud südamepuudulikkusega patsientidega tehtud dobutamiinikontrolliga kliinilises uuringus (SURVIVE) esines 18%-l patsientidest kõrvaltoimeid, neist kõige sagedamad olid ventrikulaarne tahhükardia, kodade virvendus, hüpotensioon, ventrikulaarsed ekstrasüstolid, tahhükardia ja peavalu.

Järgmises tabelis (tabel 3) on kirjeldatud kõrvaltoimeid, mida täheldati 1%-l või rohkematel patsientidel kliinilistes uuringutes REVIVE I, REVIVE II, SURVIVE, LIDO, RUSSLAN, 300105 ja 3001024. Juhul kui mõne konkreetse nähu esinemissagedus konkreetses uuringus oli suurem kui teistes uuringutes, on tabelisse märgitud suurem esinemissagedus.

Kõrvaltoimed, millel on eeldatavasti vähemalt võimalik seos levosimendaani kasutamisega, on esitatud organsüsteemi klasside ja esinemissageduste kaupa, lähtudes järgmisest konventsioonist: väga sage (≥ 1/10) ja sage (≥ 1/100 kuni < 1/10).

Tabel 3. Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgsetes andmetes levosimendaaniga täheldatud kõrvaltoimete kokkuvõte

Organsüsteem Esinemissagedus Eelistermin Immuunsüsteemi häired Teadmata Ülitundlikkus

Ainevahetus- ja toitumishäired Sage Hüpokaleemia Psühhiaatrilised häired Sage Unetus Närvisüsteemi häired Väga sage Peavalu Südame häired Väga sage Ventrikulaarne tahhükardia Vaskulaarsed häired Väga sage Hüpotensioon Seedetrakti häired Sage Iiveldus Uuringud Sage Hemoglobiinisisalduse vähenemine

Turuletulekujärgsed kõrvaltoimed Turuletulekujärgselt on teatatud patsientidel levosimendaani manustamise ajal tekkinud ventrikulaarsest fibrillatsioonist. Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Levosimendaani üleannustamine võib esile kutsuda hüpotensiooni ja tahhükardia. Levosimendaani kliinilistes uuringutes on hüpotensiooni edukalt ravitud vasopressoritega (nt dopamiin südame paispuudulikkusega patsientidel ja noradrenaliin pärast südameoperatsiooni). Levosimendaani ravivastust võib piirata liigne südame täitumisrõhu langus, mida saab ravida parenteraalse vedeliku manustamisega. Suured annused (alates 0,4 mikrogrammi/kg/min) ja infusioonid kestusega üle 24 tunni suurendavad südame löögisagedust ja mõnikord on kaasnenud QTc-intervalli pikenemine. Levosimendaani üleannustamise korral tuleb rakendada pidevat EKG monitooringut, määrata korduvalt seerumi elektrolüütide sisaldus ja kasutada hemodünaamika invasiivset monitooringut. Levosimendaani üleannus põhjustab aktiivse metaboliidi kontsentratsiooni suurenemist plasmas, mis võib põhjustada tugevamalt väljendunud ja kestvamat toimet südame löögisagedusele, mille tõttu tuleb jälgimisperioodi vastavalt pikendada.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: südamehaiguste ravi, teised südametegevust stimuleerivad ained, ATC-kood: C01CX08

Farmakodünaamilised toimed Levosimendaan võimendab kontraktiilvalkude kaltsiumitundlikkust, seondudes südame troponiin C-ga kaltsiumsõltuval viisil. Levosimendaan suurendab kontraktsioonijõudu, kuid ei halvenda vatsakeste lõõgastumist. Lisaks sellele avab levosimendaan ATP-sensitiivsed kaaliumikanalid veresoonte silelihastes, indutseerides seeläbi vasodilatatsiooni suurema vastupanuga süsteemsetes arteriaalsetes veresoontes ja koronaararterites ning suurema mahuga süsteemsetes venoossetes veresoontes. Levosimendaan on in vitro selektiivne fosfodiesteraas III inhibiitor. Selle tähendus terapeutiliste kontsentratsioonide puhul on ebaselge. Levosimendaani positiivsed inotroopsed ja vasodilateerivad toimed annavad südamepuudulikkusega patsientidel tulemuseks suurenenud kontraktiilsusjõu ning vähendavad nii südame eel- kui ka järelkoormust, kahjustamata südame diastoolset funktsiooni. Pärast perkutaanset transluminaalset koronaarangioplastikat või trombolüüsi taasaktiveerib levosimendaan patsientide mittetöötava müokardi.

Hemodünaamika uuringud tervetel vabatahtlikel ning stabiilse ja ebastabiilse südamepuudulikkusega patsientidel on näidanud, et levosimendaani toime on annusest sõltuv nii intravenoosse küllastusannusena (3 mikrogrammi/kg kuni 24 mikrogrammi/kg) kui ka püsiinfusioonina (0,05...0,2 mikrogrammi/kg minutis) manustamisel. Platseeboga võrreldes suurendas levosimendaan südame minutimahtu, löögimahtu, väljutusfraktsiooni ja südame löögisagedust ning vähendas süstoolset vererõhku, diastoolset vererõhku, kopsukapillaaride kiilrõhku, rõhku paremas kojas ja perifeerset vaskulaarset resistentsust.

Levosimendaani infusioon parandab koronaarkirurgilisest protseduurist taastuvatel patsientidel verevarustust pärgarterites ja südamepuudulikkusega patsientidel müokardi perfusiooni. Need kasulikud toimed saavutatakse ilma südamelihase hapnikutarbe olulise suurenemiseta. Südame paispuudulikkusega patsientidel vähendab ravi levosimendaani infusiooniga märkimisväärselt ringleva endoteliin-1 sisaldust. Soovitatava infusioonikiiruse korral ei suurenda see katehhoolamiini sisaldust plasmas.

Kliinilised uuringud ägeda südamepuudulikkusega patsientidel Levosimendaani on kliinilistes uuringutes hinnatud rohkem kui 2800 südamepuudulikkusega patsiendil. Levosimendaani ohutust ja efektiivsust raske kroonilise südamepuudulikkuse ägeda dekompensatsiooni (acutely decompensated severe chronic heart failure, ADHF) ravis hinnati järgmistes randomiseeritud topeltpimedates, mitmes riigis korraldatud kliinilistes uuringutes. Programm REVIVE

REVIVE I Topeltpimedas platseebokontrolliga pilootuuringus, kus osales 100 ADHF-iga patsienti, kes said levosimendaani 24-tunnise infusioonina, täheldati levosimendaaniga ravitud patsientidel võrdluses platseebo pluss standardraviga soodsat ravivastust, mida mõõdeti kliinilise liittulemusnäitajaga.

REVIVE II Topeltpimedas platseebokontrolliga keskses uuringus 600 patsiendil, kellele manustati 10-minutiline küllastusannus 6…12 mg/kg ja seejärel uuringuplaani järgi levosimendaani annuse astmeline tiitrimine kuni annuseni 0,05…0,2 mikrogrammi/kg minutis kuni 24 tunni jooksul, näitas see kasulikku mõju ADHF-iga patsientide kliinilisele seisundile, kellel düspnoe püsis hoolimata intravenoossest diureetikumravist.

Kliiniline programm REVIVE oli üles ehitatud levosimendaani pluss standardravi ning platseebo pluss standardravi efektiivsuse võrdlemiseks ADHF-i ravis.

Uuringusse kaasamise kriteeriumid olid hospitaliseerimine ADHF-i tõttu, vasaku vatsakese väljutusfraktsioon eelneva 12 kuu jooksul 35% või vähem ning düspnoe rahuolekus. Lubatud oli kõigi eelnevate ravimite kasutamise jätkamine, välja arvatud intravenoosne milrinoon. Uuringust väljajätmise kriteeriumid olid raske obstruktsioon vatsakeste väljavooluteedes, kardiogeenne šokk, süstoolne vererõhk ≤ 90 mm Hg või südame löögisagedus ≥ 120 lööki minutis (püsiv vähemalt viie minuti jooksul) või kopsude mehaanilise ventilatsiooni vajadus.

Esmase tulemusnäitaja andmed tõestasid, et suuremal osal patsientidest liigitati seisund paranenuks ja väiksemal osal halvenenuks (p-väärtus 0,015), mõõdetuna kliinilise liittulemusnäitajana, mis peegeldas püsivat kasu kliinilisele seisundile kolmes ajapunktis: kuus tundi, 24 tundi ja viis päeva. Võrreldes platseebo pluss standardraviga vähenes märkimisväärselt B-tüüpi natriureetilise peptiidi sisaldus, mida mõõdeti 24 tunni pärast ja viie päeva jooksul (p-väärtus = 0,001).

90. päeval oli suremuse määr levosimendaani rühmas veidi suurem kui kontrollrühmas, kuigi mitte statistiliselt olulisel määral (15% vs. 12%). Post hoc analüüsides tuvastati suremuse riski suurendavate teguritena ravieelsed süstoolse vererõhu väärtused < 100 mm Hg või diastoolse vererõhu väärtused < 60 mm Hg.

SURVIVE Topeltpimedas, topeltimiteeritud meetodil läbi viidud paralleelrühmadega mitmekeskuselises uuringus, kus võrreldi levosimendaani ja dobutamiini, hinnati 180 päeva suremust 1327-l ADHF-iga patsiendil, kes vajasid lisaravi pärast ebapiisavat ravivastust intravenoossetele diureetikumidele või vasodilataatoritele. Patsiendirühm oli üldjoontes sarnane uuringus REVIVE II osalenud patsientidega. Kuid sellesse uuringusse kaasati ka patsiendid, kellel ei olnud anamneesis südamepuudulikkust (nt äge müokardiinfarkt), samuti patsiendid, kes vajasid kopsude mehaanilist ventilatsiooni. Ligikaudu 90% patsientidest kaasati uuringusse rahuoleku düspnoe tõttu.

Uuringu SURVIVE tulemused ei näidanud 180. päeval üldsuremuses statistiliselt olulist erinevust levosimendaani ja dobutamiini vahel {riskitiheduste suhe = 0,91 (95% usaldusvahemik [0,74; 1,13], p-väärtus 0,401)}. Siiski oli 5. päeva suremuse osas arvuline paremus levosimendaani kasuks (levosimendaan 4% vs. dobutamiin 6%). See paremus püsis 31-päevase perioodi jooksul (levosimendaan 12% vs. dobutamiin 14%) ja oli enam väljendunud neil isikutel, kes said algselt raviks beetablokaatoreid. Mõlemas ravirühmas olid ravieelselt madala vererõhuga patsientide suremuse määrad kõrgemad võrreldes nendega, kelle ravieelne vererõhk oli kõrgem. LIDO On tõestatud, et levosimendaan põhjustab annusest sõltuvat südame minutimahu ja löögimahu suurenemist ning annusest sõltuvat kopsukapillaaride kiilrõhu, keskmise arteriaalse vererõhu ja totaalse perifeerse resistentsuse vähenemist. Topeltpimedas mitmekeskuselises uuringus 203 patsiendil, kellel oli raske südamepuudulikkus koos väikese minutimahuga (väljutusfraktsioon ≤ 0,35, südameindeks < 2,5 l/min/m2, kopsukapillaaride kiilrõhk (pulmonary capillary wedge pressure, PCWP) > 15 mm Hg) ja vajadus inotroopse toe järele, manustati uuritavatele levosimendaani (küllastusannus 24 mikrogrammi/kg 10 minuti jooksul ja seejärel püsiinfusioon annuses 0,1…0,2 mikrogrammi/kg/min) või dobutamiini (5…10 mikrogrammi/kg/min) 24 tunni jooksul. Südamepuudulikkuse etioloogia oli 47%-l patsientidest isheemiline, 45%-l patsientidest oli idiopaatiline dilatatiivne kardiomüopaatia. 76%-l patsientidest oli rahuoleku düspnoe. Peamised uuringust väljajätmise kriteeriumid olid süstoolne vererõhk alla 90 mm Hg ja südame löögisagedus üle 120 löögi minutis. Peamine tulemusnäitaja oli südame minutimahu suurenemine ≥ 30% võrra koos PCWP samaaegse vähenemisega ≥ 25% võrra 24 tunni pärast. See saavutati 28%-l levosimendaaniga ravitud patsientidest võrreldes 15%-ga pärast ravi dobutamiiniga (p = 0,025). Pärast ravi levosimendaaniga paranes düspnoe skoor 68%-l sümptomaatilistest patsientidest võrreldes 59%-ga pärast ravi dobutamiiniga. Väsimuse skoorid paranesid levosimendaani ja dobutamiini ravi korral vastavalt 63% ja 47%. Üldsuremuse määr 31. päeval oli levosimendaaniga ravitud patsientide seas 7,8% ja dobutamiiniga ravitutel 17%.

RUSSLAN Edasises topeltpimedas mitmekeskuselises uuringus hinnati peamiselt ohutust, 504 ägeda müokardiinfarkti järgselt dekompenseerunud südamepuudulikkusega patsienti, kellel peeti vajalikuks inotroopset toetust, said 6 tunni jooksul raviks levosimendaani või platseebot. Ravirühmade vahel ei leitud olulisi erinevusi hüpotensiooni ja isheemia esinemissageduses.

Uuringute LIDO ja RUSSLAN retrospektiivsel analüüsil ei leitud kahjulikku toimet elulemusele kuni 6 kuu jooksul.

Kliinilised uuringud kardiokirurgias Allpool on kirjeldatud kahte suurimat platseebokontrolliga uuringut.

LEVO-CTS Topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus 882 patsiendil, kellele tehti südameoperatsioon, alustati ravi levosimendaaniga (0,2 mikrogrammi/kg/min 60 minuti jooksul, seejärel 0,1 mikrogrammi/kg/min 23 tunni jooksul) anesteesia induktsiooni ajal nendel patsientidel, kellel operatsioonieelne vasaku vatsakese väljutusfraktsioon oli 35% või vähem. Uuringuga ei õnnestunud saavutada esmaseid liittulemusnäitajaid. Neljaosaline esmane tulemusnäitaja (surm 30. päevaks, neeruasendusravi 30. päevaks, perioperatiivne müokardiinfarkt 5. päevaks või mehaanilise kardiaalse abiseadme kasutamine 5. päevaks) ilmnes 24,5%-l levosimendaani rühmas ja 24,5%-l platseebo rühmas (kohandatud riskisuhe 1,00; 99% usaldusvahemik, 0,66 kuni 1,54). Kaheosaline esmane tulemusnäitaja (surm 30. päevaks või mehaanilise kardiaalse abiseadme kasutamine 5. päevaks) ilmnes 13,1%-l levosimendaani rühmas ja 11,4%-l platseebo rühmas (kohandatud riskisuhe 1,18; 96% usaldusvahemik, 0,76 kuni 1,82). 90. päevaks oli surnud 4,7% levosimendaani rühmast ja 7,1% platseebo rühmast (kohandamata riskisuhe 0,64; 95% usaldusvahemik, 0,37 kuni 1,13). Hüpotensiooni täheldati 36%-l levosimendaani rühmast ja 33%-l platseebo rühmast. Kodade virvendusarütmiat täheldati 38%-l levosimendaani rühmast ja 33%-l platseebo rühmast.

LICORN Uuringuarsti algatatud, mitmekeskuseline, randomiseeritud, platseebokontrolliga topeltpime kliiniline uuring, kuhu kaasati 336 täiskasvanud patsienti, kellel oli LVEF ≤ 40% ja plaanis aortokoronaarne šunteerimine (klapioperatsiooniga või ilma). Pärast anesteesia induktsiooni manustati 24 tunni vältel levosimendaani infusiooni annuses 0,1 mikrogrammi/kg/min (ilma küllastusannuseta). Peamine tulemus koosnes katehhoolamiini infusioonist üle 48 tunni, vajadusest kasutada postoperatiivsel perioodil vereringe mehaanilisi abivahendeid või vajadusest neeruasendusraviks. Esmane tulemusnäitaja saavutati 52%-l levosimendaani saanud patsientidest ja 61%-l platseebot saanud patsientidest (absoluutne riski erinevus –7%; 95% usaldusvahemik, –17% kuni 3%). Hinnanguline 10% riski vähenemine oli seotud peamiselt katehhoolamiini infusiooni vajadusega 48. tunniks. 180. päevaks oli suremus levosimendaani rühmas 8% ja platseebo rühmas 10%. Hüpotensiooni täheldati 57%-l levosimendaani rühmast ja 48%-l platseebo rühmast. Kodade virvendusarütmiat täheldati 50%-l levosimendaani rühmast ja 40%-l platseebo rühmast.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Üldine Terapeutilises annusevahemikus 0,05...0,2 mikrogrammi/kg/min on levosimendaani farmakokineetika lineaarne.

Jaotumine Levosimendaani jaotusruumala (Vss) on ligikaudu 0,2 l/kg. Levosimendaan seondub 97...98% ulatuses plasmavalkudega, peamiselt albumiiniga. OR-1855 ja OR-1896 keskmised valkudega seonduvuse väärtused patsientidel olid vastavalt 39% ja 42%.

Biotransformatsioon Levosimendaan metaboliseerub täielikult ning muutumatul kujul lähteravimit eritub uriini ja väljaheitega ebaolulises koguses. Levosimendaan metaboliseerub peamiselt konjugatsiooni teel

tsükliliseks või N-atsetüülitud tsüsteinüülglütsiiniks ja tsüsteiini konjugaatideks. Ligikaudu 5% annusest metaboliseerub soolestikus, redutseerudes aminofenüülpüridasinooniks (OR-1855), mis pärast tagasiimendumist metaboliseerub N-atsetüültransferaasi vahendusel aktiivseks metaboliidiks OR-1896. Atsetüülimisaste organismis on geneetiliselt määratud. Kiiretel atsetüülijatel on metaboliit OR-1896 kontsentratsioon veidi suurem kui aeglastel atsetüülijatel. Kuid soovitatavate annuste kasutamisel see kliinilisi hemodünaamilisi toimeid ei mõjuta.

Pärast levosimendaani manustamist on süsteemses vereringes ainsad olulised määratavad metaboliidid OR-1855 ja OR-1896. In vivo saavutavad need metaboliidid tasakaalu atsetüülimise ja deatsetüülimise metaboolsete radade läbimisel, mida reguleerib polümorfne ensüüm N-atsetüültransferaas-2. Aeglaste atsetüülijate organismis domineerib metaboliit OR-1855, samas kui kiirete atsetüülijate organismis on ülekaalus metaboliit OR-1896. Kokkuvõttes on nende kahe metaboliidi ekspositsioonide summa ühesugune nii aeglastel kui kiiretel atsetüülijatel ning hemodünaamiliste toimete erinevusi nende kahe rühma vahel ei ole. Ravimi prolongeeritud hemodünaamilist toimet (kestab 7…9 päeva pärast 24-tunnise levosimendaani infusiooni lõpetamist) peetakse just neile kahele metaboliidile omaseks.

In vitro uuringud on näidanud, et soovitatavates annustes kasutamisel saavutatavate kontsentratsioonidega ei inhibeeri levosimendaan ja selle metaboliidid OR-1855 ja OR-1896 isoensüüme CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ega CYP3A4. Lisaks ei inhibeeri levosimendaan CYP1A1 ning OR-1855 ja OR-1896 ei inhibeeri kumbki CYP2C8 ega CYP2C9. Levosimendaan on in vitro osutunud CYP2C8 inhibiitoriks (vt lõik 4.5). Ravimite koostoimete uuringute tulemused inimestel varfariini, felodipiini ja itrakonasooliga kinnitasid, et levosimendaan ei inhibeeri CYP3A4 ega CYP2C9 ning CYP3A inhibiitorid ei mõjuta levosimendaani metabolismi.

Eritumine Kliirens on ligikaudu 3,0 ml/min/kg ja poolväärtusaeg ligikaudu 1 tund. 54% annusest eritub uriiniga ja 44% roojaga. Rohkem kui 95% annusest eritub ühe nädala jooksul. Uriiniga eritub ebaoluline kogus (< 0,05% annusest) levosimendaani muutumatul kujul. Ringlevad metaboliidid OR-1855 ja OR-1896 moodustuvad ja erituvad aeglaselt. Maksimaalne kontsentratsioon plasmas saabub ligikaudu 2 päeva pärast levosimendaani infusiooni lõpetamist. Metaboliitide poolväärtusajad on ligikaudu 75...80 tundi. Levosimendaani aktiivsed metaboliidid OR-1855 ja OR-1896 läbivad konjugatsiooni või renaalse filtratsiooni ning erituvad peamiselt uriiniga.

Erirühmad

Lapsed ja noorukid Levosimendaani ei tohi manustada lastele ega noorukitele (vt lõik 4.4). Piiratud andmed näitavad, et lastel (vanuses 3 kuud kuni 6 aastat) on pärast levosimendaani ühekordse annuse manustamist selle farmakokineetika samasugune nagu täiskasvanutel. Aktiivse metaboliidi farmakokineetikat ei ole lastel uuritud.

Neerukahjustus Levosimendaani farmakokineetikat on uuritud eri raskusastmega neerukahjustusega patsientidel, kellel ei olnud südamepuudulikkust. Kerge kuni mõõduka neerukahjustusega isikutel ja hemodialüüsipatsientidel oli ekspositsioon levosimendaaniga sarnane, kuid raske neerukahjustusega isikutel võib ekspositsioon olla veidi väiksem.

Võrreldes tervete isikutega oli raske neerukahjustusega isikutel ja hemodialüüsipatsientidel levosimendaani vaba fraktsioon veidi suurenenud ning metaboliitide (OR-1855 ja OR-1896) AUC-d olid kuni 170% suuremad. Kerge ja mõõduka neerukahjustuse mõju OR-1855 ja OR-1896 farmakokineetikale on eeldatavasti väiksem kui raskel neerukahjustusel.

Levosimendaan ei ole dialüüsitav. Kuigi OR-1855 ja OR-1896 on dialüüsitavad, on nende dialüüsi kliirensid aeglased (ligikaudu 8…23 ml/min) ja 4-tunnise dialüüsiseansi netomõju metaboliitide üldisele ekspositsioonile on väike.

Maksakahjustus Kerge või mõõduka maksatsirroosiga isikutel ei leitud tervete isikutega võrreldes mingeid erinevusi levosimendaani farmakokineetikas ega valkudega seonduvuses.

Levosimendaani, OR-1855 ja OR-1896 farmakokineetika oli sarnane tervetel isikutel ja mõõduka maksakahjustusega (Childi-Pugh' klass B) isikutel, välja arvatud OR-1855 ja OR-1896 eritumise poolväärtusajad, mis olid mõõduka maksakahjustuse korral veidi pikenenud.

Populatsiooni analüüs ei ole näidanud vanuse, etnilise päritolu ega soo mõju levosimendaani farmakokineetikale. Sama analüüs näitas siiski, et levosimendaani jaotusruumala ja kogukliirens sõltuvad patsiendi kehakaalust.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Üldise toksilisuse ja genotoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud ravimi lühiajalisel kasutamisel kahjulikku toimet inimesele.

Loomkatsetes ei olnud levosimendaan teratogeenne, kuid põhjustas roti ja küüliku loodete luustumisastme üldist vähenemist ja küülikutel supraoktsipitaalse luu arenguanomaaliaid. Levosimendaani manustamine emastele rottidele enne tiinust ja tiinuse varases järgus vähendas viljakust (vähenes kollaskehade ja implantatsioonide arv) ning põhjustas arengutoksilisust (vähendas pesakondade arvukust ning suurendas varajaste resorbeerumiste arvu ja implantatsioonijärgset hukku). Neid toimeid täheldati kliinilise ekspositsiooni puhul. Loomkatsetes leiti, et levosimendaan eritub emaslooma piima.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Povidoon K 12 Sidrunhape Veevaba etanool

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega ega lahjenditega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

18 kuud.

Kõlblikkusaeg pärast lahjendamist Ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 24 tunni jooksul temperatuuril 2...8 °C ja 25 °C. Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja. Ravimit võib säilitada kuni 24 tundi temperatuuril 2...8 °C.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 °C...8 °C).

Kontsentraadi värvus võib säilitamise ajal muutuda oranžiks, aga selle toime ei vähene, ja juhul, kui säilitamistingimustest on kinni peetud, võib ravimit kasutada kuni näidatud kõlblikkusaja lõpuni.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi lahjendamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

5 ml lahus värvitus klaasist viaalis, mis on suletud bromobutüülkummist punnkorgi, alumiiniumist lukustusrõnga ja eemaldatava plastist kattekorgiga. Viaalid on pakendatud välispakenditesse.

Pakendi suurused: 1 või 4 viaali

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Ainult ühekordseks kasutamiseks.

Avatud ravimpreparaat tuleb kohe ära kasutada. Kogu allesjäänud ravim tuleb hävitada.

Levosimendan Kalceks 2,5 mg/ml infusioonilahuse kontsentraati peab lahjendama kontsentratsioonini, mis ei ületa 0,05 mg/ml, nagu on juhendatud allpool. Vastasel korral võib lahus muutuda läbipaistmatuks ja tekkida sade.

0,025 mg/ml kontsentratsiooniga infusiooniks tuleb segada 5 ml Levosimendan Kalceks 2,5 mg/ml infusioonilahuse kontsentraati 500 ml 5% glükoosi või 0,9% naatriumkloriidi infusioonilahusega. 0,05 mg/ml kontsentratsiooniga infusiooniks tuleb segada 10 ml Levosimendan Kalceks 2,5 mg/ml infusioonilahuse kontsentraati 500 ml 5% glükoosi või 0,9% naatriumkloriidi infusioonilahusega.

Nagu teisigi parenteraalselt manustatavaid ravimeid, kontrollida lahust visuaalselt enne ravimi manustamist, et selles ei esineks tahkeid osakesi ega värvuse muutust.

Sama infusioonisüsteemiga ühendatult võib levosimendaaniga samaaegselt manustada järgmisi ravimpreparaate. − Furosemiid 10 mg/ml. − Digoksiin 0,25 mg/ml. − Glütserüültrinitraat 0,1 mg/ml.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

AS KALCEKS Krustpils iela 71E, Rīga, LV-1057, Läti Tel: +371 67083320 E-post: See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

8. MÜÜGILOA NUMBER

1055222

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 07.03.2022 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 15.09.2026

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

September 2026