Näidustus: LITAK on näidustatud karvrakulise leukeemia raviks.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

LITAK 2 mg/ml süstelahus

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga ml lahust sisaldab 2 mg kladribiini (2-CdA). Iga viaal sisaldab 5 ml lahuses 10 mg kladribiini.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahus.

Selge, värvitu lahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

LITAK on näidustatud karvrakulise leukeemia raviks.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi LITAKiga võib alustada üksnes vastava väljaõppe saanud arst, kellel on kogemusi pahaloomuliste kasvajate kemoteraapias.

Annustamine Karvrakulise leukeemia raviks soovitatakse LITAKit manustada 5 järjestikusel päeval subkutaansete boolussüstetena päevases annuses 0,14 mg/kg kehakaalu kohta.

Ülaltoodud annustamisest ei soovitata kõrvale kalduda.

Eakad patsiendid Kogemus üle 65-aastaste patsientide ravimisel on piiratud. Eakatel patsientidel tuleb ravi individuaalselt kohandada ja hoolikalt jälgida verepilti ning neeru- ja maksafunktsiooni näitajaid. Võimalikke raviga seonduvaid ohte tuleb igal konkreetsel juhul eraldi hinnata (vt lõik 4.4). Neeru- ja maksapuudulikkus Puuduvad andmed LITAKi kasutamise kohta neeru- või maksapuudulikkusega patsientidel. Mõõduka kuni raske neerupuudulikkuse (kreatiniini kliirens ≤ 50 ml/min) või mõõduka kuni raske maksapuudulikkuse (Child-Pugh’ klass ≥ 6) korral on LITAK vastunäidustatud (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.2).

Lapsed LITAKi kasutamine alla 18-aastastel lastel on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Manustamisviis LITAK tarnitakse valmis süstelahusena. Soovitatav annus tõmmatakse otse süstlasse ja süstitakse ilma edasise lahjendamiseta subkutaanse boolussüstena. Enne annustamist tuleks LITAKi lahust visuaalselt uurida, märkamaks sadet või värvimuutusi. LITAK tuleks enne manustamist toatemperatuurini soojendada.

Isemanustamine patsiendi poolt Patsient saab LITAKit ise manustada. Patsiente tuleks korralikult välja õpetada ning nõustada. Üksikasjalikud juhised on pakendi infolehel.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Rasedus ja imetamine.

Alla 18-aastased patsiendid.

Mõõdukas kuni raske neerupuudulikkus (kreatiniini kliirens ≤ 50 ml/min) või mõõdukas kuni raske maksapuudulikkus (Child-Pugh’ klass ≥ 6) korral (vt ka lõik 4.4).

Teiste müelosupressiivse toimega ravimite samaaegne kasutamine.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kladribiin on antineoplastilise ja immunosupressiivse toimega aine, mis võib esile kutsuda tõsiseid toksilisi kõrvaltoimeid, näiteks müelo- ja immunosupressiooni, kestvat lümfotsütopeeniat ja oportunistlikke infektsioone. Kladribiinravi saavaid patsiente tuleb hoolikalt jälgida hematoloogiliste ja mittehematoloogiliste toksiliste toimete suhtes.

Eriline ettevaatus ja võimaliku riski / oodatava kasu hoolikas hindamine on vajalik juhul, kui kladribiini on plaanis manustada patsientidele, kellel on tegemist suurenenud infektsiooniriskiga, väljendunud luuüdi puudulikkuse või infiltratsiooniga, eelneva müelosupressiivse raviga ning patsientidel, kellel kahtlustatakse või kellel on tegemist neeru- või maksapuudulikkusega. Aktiivse infektsiooniga patsientidel tuleb infektsioon enne kladribiinravi alustamist välja ravida. Ehkki antibiootikumide profülaktilist manustamist üldreeglina ei soovitata, võib see osutuda kasulikuks juba enne kladribiinravi olemasoleva immuunpuudulikkuse või agranulotsütoosiga patsientidel.

Tõsise toksilisuse ilmnemisel tuleb kaaluda ravi edasilükkamist või katkestamist, kuni sellega kaasnevad tüsistused taandarenevad. Infektsioonide korral tuleb vajadusel alustada antibakteriaalset ravi.

Et ära hoida transfusiooniga seotud võõrkeha-versus-peremeesorganism-tõbe (transfusion-related graft-versus-host disease – Ta-GVHD), on soovitatav kladribiinravi saavatele patsientidele manustada ainult eelnevalt kiiritatud rakulisi verekomponente/verepreparaate. Progresseeruv multifokaalne leukoentsefalopaatia (PML) Kladribiini kasutajatel on teatatud PML-i juhtudest, sealhulgas surmaga lõppenud juhtudest. PML-i tekkest on teatatud 6 kuud kuni mitu aastat pärast kladribiinravi. Neist mitmel juhul on teatatud seosest pikaajalise lümfopeeniaga. Uute või süvenevate neuroloogiliste, kognitiivsete või käitumuslike nähtude või sümptomitega patsientide puhul peab arst diferentsiaaldiagnostikas arvestama ka PML-i võimalust.

PML-i kahtluse korral soovitatavad uuringud on muu hulgas neuroloogi konsultatsioon, peaaju magnetresonantstomograafia ja liikvori analüüs JC-viiruse (JCV) DNA suhtes polümeraasi ahelreaktsiooni (PCR) meetodil või ajubiopsia koos JCV määramisega. JCV suhtes negatiivne PCR ei välista PML-i esinemist. Alternatiivse diagnoosi puudumisel on põhjendatud patsiendi edasine jälgimine ja hindamine. PML-i kahtlusega patsientidel ei tohi jätkata kladribiinravi.

Sekundaarsed kasvajad Nagu teised nukleosiidide analoogid, nii kutsub ka kladribiin esile müelosupressiooni ja väljendunud ning kestva immunosupressiooni. Nimetatud ravimite kasutamisel on täheldatud sekundaarseid kasvajaid. Sekundaarsed kasvajad võivad tekkida ka karvrakulise leukeemiaga patsientidel. Nende esinemissagedus kõigub suurtes piirides, jäädes vahemikku 2–21%. Kõige suurem sekundaarsete kasvajate tekkerisk on 2 aastat pärast diagnoosimist ning mediaan jääb 40 ja 66 kuu vahele. 5, 10 ja 15 aastat pärast karvrakulise leukeemia diagnoosimist on sekundaarsete kasvajate kumulatiivne esinemissagedus vastavalt 5%, 10–12% ja 13–14%. Kladribiinravi korral on sekundaarsete kasvajate esinemissagedus pärast 2,8–8,5-aastast mediaanset jälgimisperioodi vahemikus 0–9,5%. 232-l kümne aasta vältel LITAKiga ravitud karvrakulise leukeemiaga patsiendil oli sekundaarsete kasvajate summaarne esinemissagedus 3,4%. Kõige suuremat sekundaarsete kasvajate esinemissagedust (6,5%) täheldati 8,4-aastase mediaanse jälgimisperioodi korral. Seetõttu tuleb kladribiinravi saavaid patsiente sekundaarsete kasvajate suhtes regulaarselt kontrollida. Hematoloogiline mürgistus Esimestel ravikuudel on kõige sagedasemaks nähuks müelosupressioon, mistõttu võib osutuda vajalikuks erütrotsüütide või trombotsüütide massi transfusioon. Luuüdi depressiooni sümptomitega patsiente tuleb hoolikalt jälgida, sest neil võib eeldada luuüdi funktsiooni veelgi suuremat pärssumist. Ägeda infektsiooni korral või infektsiooni kahtlusel tuleb hoolikalt hinnata raviga seotud riski / oodatava kasu vahekorda. Tõsise müelotoksilisuse ja kestva immunosupressiooni oht on suurem patsientidel, kellel on tegemist haigusest tingitud luuüdi infiltratsiooniga või eelneva müelosupressiivse raviga. Sellistel juhtudel tuleb vähendada annust ja patsienti regulaarselt jälgida. Pantsütopeenia on tavaliselt mööduv ja luuüdi aplaasia intensiivsus sõltub annusest. Kladribiinravi ajal ja 6 kuu vältel pärast ravi lõppu võib eeldada oportunistlike infektsioonide sagenemist. Kladribiinravi ajal ja 2–4 kuu vältel pärast ravi lõppu tuleb regulaarselt ja hoolikalt jälgida perifeerse vere näitajaid, et kindlaks teha kladribiini võimalikke kõrvaltoimeid ja sellest tuleneda võivaid tüsistusi (aneemia, neutropeenia, trombotsütopeenia, infektsioonid, hemolüüs või verejooks) ning veenduda nendest paranemises. Karvrakulise leukeemia ravi saavatel patsientidel täheldatakse sageli teadmata põhjusega palavikku, see on enam väljendunud esimesel 4 ravinädalal. Febriilsete episoodide põhjusi tuleb püüda selgitada vastavate laboratoorsete ja radioloogiliste uuringute abil. Dokumenteeritava infektsiooniga on seotud siiski vaid alla 1/3 febriilsetest episoodidest. Palaviku korral, mis on tingitud infektsioonist või agranulotsütoosist, tuleb rakendada antibakteriaalset ravi.

Neeru- ja maksapuudulikkus Puuduvad andmed LITAKi kasutamise kohta neeru- või maksapuudulikkusega patsientidel. Vastav kliiniline kogemus on äärmiselt piiratud ja LITAKi kasutamise ohutus nimetatud patsientidel ei ole tõestatud (vt lõigud 4.3 ja 5.2). Teadaoleva või kahtlustatava neeru- või maksapuudulikkusega patsientide ravimisel tuleb olla ettevaatlik. Kõigil LITAKiga ravitavatel patsientidel tuleb vastava kliinilise näidustuse olemasolul regulaarselt kontrollida neeru- ja maksafunktsiooni näitajaid.

Eakad Eakaid patsiente tuleks ravida individuaalse hindamise ning verepildi ja neeru- ning maksafunktsioonide hoolika jälgimise alusel. Riski hinnatakse iga üksikjuhu puhul eraldi (vt lõik 4.2). Tuumori lüüsi sündroomi ennetamine Väljendunud kasvajalise protsessiga patsientidel tuleb 24 tundi enne kemoteraapia algust alustada profülaktilise allopurinoolraviga, et ära hoida seerumi kusihappesisalduse olulist suurenemist ja tagada organismi piisav või isegi suurem varustatus vedelikuga. Allopurinooli soovitatakse kahe nädala vältel manustada suukaudselt annuses 100 mg ööpäevas. Juhul kui seerumi kusihappesisaldus ületab normi piiri, võib allopurinooli ööpäevast annust suurendada kuni 300 mg.

Fertiilsus Kladribiinravi saanud meestele tuleks soovitada 6 kuu vältel pärast ravi lõppu last mitte eostada ja enne ravi alustamist konsulteerida oma sperma krüokonserveerimise otstarbekuse suhtes, sest kladribiinravi võib põhjustada viljatust (vt lõigud 4.6 ja 5.3).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Tingituna võimalikust hematoloogilise toksilisuse ja luuüdi supressiooni ohust, ei tohi kladribiini samaaegselt kasutada koos teiste müelosupressiivsete ravimitega. Kladribiini toimet teiste antineoplastiliste ravimite aktiivsusele ei ole in vitro (doksorubitsiin, vinkristiin, tsütarabiin, tsüklofosfamiid) ega ka in vivo täheldatud. Samas leiti in vitro uuringus ristuv resistentsus kladribiini ja lämmastikku sisaldavate sinepigaasi analoogide (kloormetiin) vahel; on kirjeldatud in vivo ristuvat reaktsiooni tsütarabiiniga, ilma et preparaatide toime oleks vähenenud. Tingituna sarnasest intratsellulaarsest metabolismist, võib esineda ristuv resistentsus teiste nukleosiidide analoogidega, näiteks fludarabiini ja 2’-deoksükoformütsiiniga. Seetõttu ei ole teiste nukleosiidide analoogide samaaegne kasutamine koos kladribiiniga soovitatav.

On leitud, et kortikosteroidid suurendavad tõsiste infektsioonide tekkeriski, kui neid kasutatakse koos kladribiiniga, seetõttu ei tohi kortikosteroide koos kladribiiniga kasutada.

Et võib eeldada koostoimeid ravimitega, mis fosforüülitakse raku sees (näiteks viirustevastased ravimid või adenosiidi kaasahaarde inhibiitorid), ei ole nende kasutamine samaaegselt koos kladribiiniga soovitatav.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Kladribiin põhjustab tõsiseid sünnidefekte, kui seda manustatakse raseduse ajal. Loomkatsetes ja in vitro uuringutes inimese rakuliinidega on kladribiin osutunud teratogeenseks ja mutageenseks. Kladribiin on raseduse korral vastunäidustatud.

Fertiilses eas naised peavad ravi ajal kladribiiniga ja 6 kuud pärast viimast kladribiini annust kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid. Kui naine peaks kladribiinravi ajal rasestuma, tuleb teda informeerida võimalikust ohust lootele.

Imetamine Piiratud andmed kõrvaltoimeteatistest on näidanud, et kladribiin eritub rinnapiima, kuid selle kogus ei ole veel piisavalt tõestatud. Võimalike tõsiste kõrvaltoimete tõttu imikule on imetamine kladribiiniga ravi ajal ja 6 kuud pärast viimast kladribiini annust vastunäidustatud.

Fertiilsus Kladribiini mõju fertiilsusele pole loomadel uuritud. Siiski, Macaca fascicularis’e liigi ahvidega läbiviidud toksilisuse uuring on näidanud, et kladribiin pärsib kiirelt tekkivate rakkude, kaasa arvatud testikulaarsete rakkude küpsemist. Toime inimese fertiilsusele pole teada. Antineoplastilistel ainetel nagu kladribiin, mis mõjutavad RNA, DNA ja valgusünteesi, võib olla kõrvalmõjusid inimese gametogeneesile (vt lõik 5.3). Kladribiiniga ravitud meestele tuleb soovitada kuni kuus kuud pärast ravi last mitte eostada ja saada ravieelselt nõustamist sperma krüokonserveerimise osas, kuna kladribiiniga ravi tõttu on võimalus viljatuse tekkeks (vt lõik 4.4).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

LITAK mõjutab tugevalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Juhul kui ilmnevad teatud kõrvaltoimed koos võimaliku mõjuga tegevusvõimele (nt pearinglus, mis on väga sage, või unisus, mis võib olla tingitud aneemiast, mis on väga sage) tuleks patsientidele soovitada autojuhtimisest või masinatega töötamisest hoiduda.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Väga sagedad kõrvaltoimed, mida täheldati kolmes erinevatel kasutamisnäidustustel kladribiiniga läbi viidud kliinilises uuringus kokku 279 patsiendil ja 62 patsiendil karvrakulise leukeemiaga, olid müelosupressioon, eriti raske neutropeenia (41%, 113/279, HCL 98% (61/62)), raske trombotsütopeenia (21%, 58/279, HCL 50% (31/62)) ja raske aneemia (14%, 21/150, HCL 55% (34/62)) ning raske immunosupressioon/lümfopeenia (63%, 176/279, HCL 95% (59/62)), infektsioonid (39%, 110/279, HCL 58% (36/62)) ja palavik (kuni 64%). 10–40%-l karvrakulise leukeemia patsientidest täheldatakse kladribiinravi ajal palavikku, mille korral ei õnnestu välja külvata haigustekitajat, samas kui muude kasvajate korral esineb palavikku harva. Nahalöövet (2–31%) esineb eelkõige kirjeldatud patsientidel, kellele on samaaegselt manustatud muid ravimeid, mis teadaolevalt põhjustavad nahalöövet (antibiootikumid ja/või allopurinool). Kladribiinravi ajal on täheldatud ka gastrointestinaalseid kõrvaltoimeid nagu iiveldus (5–28%), oksendamine (1–13%) ja kõhulahtisus (3–12%) ning jõuetus (2–48%), peavalu (1–23%) ja söögiisu vähenemine (1–22%). Tavaliselt ei põhjusta kladribiin juuste väljalangemist; kergekujulist ja mööduvat alopeetsiat on kirjeldatud üksnes neljal 523-st ravitud patsiendist, ent nende juhtude põhjuslik seos kladribiiniga ei ole selge.

Kõrvaltoimete loend tabelina Ära märgitud kõrvaltoimed on toodud allpool tabelis nende esinemissageduse ja elundkonna lõikes. Esinemissagedus on defineeritud alljärgnevalt: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10 000 kuni <1/1000) ja väga harv (<1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete põhjal). Kõrvaltoimete raskusastme kohta lugege tabeli all toodud tekstist.

Infektsioonid ja infestatsioonid Väga sage: infektsioonid* (näiteks pneumoonia, septitseemia*) Hea-, pahaloomulised ja Sage: sekundaarsed kasvajad* täpsustamata kasvajad (sealhulgas Harv: tuumori lüüsi sündroom* tsüstid ja polüübid) Vere ja lümfisüsteemi häired Väga sage: pantsütopeenia/müelosupressioon*, neutropeenia, Immuunsüsteemi häired Väga sage: immunosupressioon* Ainevahetus- ja toitumishäired Väga sage: söögiisu langus Närvisüsteemi häired Väga sage: peavalu, pearinglus Silma kahjustused Aeg-ajalt: konjunktiviit Südame häired Sage: tahhükardia, südamekahin, hüpotensioon, ninaverejooks, Vaskulaarsed häired Väga sage: purpura Respiratoorsed, rindkere ja Väga sage: ebatavaline hingamiskahin, ebatavaline rindkerekahin, mediastiinumi häired köha Seedetrakti häired Väga sage: iiveldus, oksendamine, kõhukinnisus, kõhulahtisus Maksa ja sapiteede häired Sage: vere bilirubiini ja transaminaaside sisalduse kerge ja mööduv Naha ja nahaaluskoe kahjustused Väga sage: lööve, lokaliseerunud eksanteem, diaforees Lihas-skeleti ja sidekoe Sage: müalgia, artralgia, artriit, luuvalu kahjustused Neerude ja kuseteede häired Harv: neerupuudulikkus Üldised häired ja Väga sage: reaktsioon süstekohas, palavik, jõuetus, külmavärinad, manustamiskoha reaktsioonid asteenia * - vt allpool toodud kirjeldust

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Mittehematoloogilised kõrvaltoimed Mittehematoloogilised kõrvaltoimed on üldreeglina kerge kuni keskmise raskusastmega. Iivelduse ravi antiemeetiliste preparaatidega ei ole tavaliselt vajalik. Naha ja nahaaluskoega seotud kõrvaltoimed on enamasti kerge kuni keskmise raskusastmega ja mööduva iseloomuga, taandarenedes tavaliselt 30- päevaste ravitsüklite vahelise perioodi vältel. Verepilt Et karvrakulise leukeemiaga patsientidel on tavaliselt tegemist vere vormelementide arvu vähenemisega, eriti neutrofiilsete leukotsüütide arvu vähenemisega veres, siis on enam kui 90%-l kladribiinravi saanud patsientidest täheldatud mööduvat tõsist neutropeeniat (< 1,0 x 109/l). Hemopoeetilise kasvufaktori kasutamine ei kiirenda tavaliselt neutrofiilsete leukotsüütide arvu normaliseerumist ega vähenda palavikuepisoodide esinemissagedust. Tõsist trombotsütopeeniat (< 50 x 109/l) on täheldatud 20–30% kõigist patsientidest. Ravi korral võib eeldada kuid kestvat lümfotsütopeeniat ja immunosupressiooni, mis suurendab infektsioonide tekkeriski. Tsütotoksiliste T- lümfotsüütide ja kehaomaste tapjarakkude arv normaliseerub 3–12 kuu vältel. T-abistaja (T-helper) rakkude ja B-lümfotsüütide arvu täielik taastumine võtab aega umbes 2 aastat. Kladribiin põhjustab CD4+ ja CD8+ T-lümfotsüütide arvu väljendunud ja kestvat vähenemist. Käesoleval ajal ei ole teada seda tüüpi immunosupressiooni võimalikud kaugtagajärjed.

Infektsioonid Harva on kirjeldatud pikaajalist ägedat lümfotsütopeeniat, millega ei ole siiski kaasnenud hilist tüüpi infektsioosseid komplikatsioone. Väga sagedasteks tõsisteks komplikatsioonideks, mis mõnedel juhtudel lõppevad surmaga, on oportunistlikud infektsioonid (nagu näiteks Pneumocystitis carinii ja Toxoplasmosa gondii poolt põhjustatud infektsioonid, listerioos, kandidoos, herpesviiruse infektsioonid, tsütomegaloviiruse infektsioon ja atüüpiliste mükobakterite poolt põhjustatud infektsioon). 40% patsientidest, kes said ühes ravitsüklis LITAKit annuses 0,7 mg/kg kohta, täheldati infektsioone. Need infektsioonid olid oma raskusastmelt tõsisemad kui infektsioonid, mida täheldati 27% patsientidest, keda raviti vähendatud annusega (0,5 mg/kg kohta ravitsüklis). Standardse annuseskeemi kasutamisel esines infektsioosseid tüsistusi 43%-l karvrakulise leukeemiaga patsientidest. Umbes 1/3 nimetatud infektsioonidest võib pidada tõsisteks infektsioonideks (näiteks septitseemia, pneumoonia). On andmeid vähemalt 10 ägeda autoimmuunse hemolüütilise aneemia juhtudest. Kõiki patsiente raviti edukalt kortikosteroididega.

Harvaesinevad tõsised kõrvaltoimed Harva on täheldatud selliseid tõsiseid kõrvaltoimeid nagu iileus, raske maksapuudulikkus, neerupuudulikkus, südamepuudulikkus, kodade fibrillatsioon, kardiaalne dekompensatsioon, apopleksia, neuroloogilised kõne- ja neelamishäired, tuumori lüüsi sündroom koos ägeda neerupuudulikkusega, transfusiooniga seotud võõrkeha-versus-peremeesorganism-tõbi (Ta-GVHD), Stevensi-Johnsoni sündroom / Lyelli sündroom (toksiline epidermaalne nekrolüüs), hemolüütiline aneemia, hüpereosinofiilia (koos erütematoosse nahalööbe, nahasügeluse ja näopiirkonna tursega). Surmajuhtum Enamik antud ravimiga seotud surmajuhtumeist on tulenenud infektsioossetest komplikatsioonidest. Harvematel juhtudel on kemoteraapia korral LITAKiga surma põhjuseks olnud sekundaarne kasvaja, aju- või südameinfarkt, mittekiiritatud verepreparaatide ülekandmisest tingitud võõrkeha-versus- peremeesorganism-tõbi ning tuumori lüüsi sündroom koos hüperurikeemia, metaboolse atsidoosi ja ägeda neerupuudulikkusega.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sagedasemateks täheldatud üleannustamise sümptomiteks on iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, raske luuüdi supressioon (sealhulgas aneemia, trombotsütopeenia, leukopeenia ja agranulotsütoos), äge neerupuudulikkus ja pöördumatu neuroloogiline toksilisus (paraparees/kvadriparees), Guillain- Barré sündroom ja Brown-Séquardi sündroom. Üksikutel patsientidel, keda on ravitud annustega, mis ületavad karvrakulise leukeemia ravis soovitatavad annused ≥ 4 korda, on kirjeldatud ägedat ja pöördumatut neuro- ja nefrotoksilisust. Spetsiifilist antidooti ei ole teada. Kladribiini üleannuse korral tuleb ravi kohe katkestada, patsienti hoolikalt jälgida ja rakendada vastavat toetavat ravi (vereülekanne, dialüüs, hemofiltratsioon, infektsioonivastane ravi). Patsiente, kes on saanud kladribiini üleannuse, tuleb hematoloogiliselt jälgida vähemalt 4 nädala vältel.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: puriini analoogid, ATC-kood: L01BB04

Kladribiin on puriinnukleosiidi analoog, mis toimib antimetaboliidina. Vesiniku asendamine klooriga positsioonis 2 eristab kladribiini kehaomasest ühendist 2’-deoksüadenosiinist ja muudab molekuli resistentseks deamiinimise suhtes adenosiini deaminaasi poolt.

Toimemehhanism Kladribiin on eelravim, mis parenteraalse manustamise järgselt jõuab kiiresti rakkudesse ja mis ensüüm deoksütsütidiin kinaasi (dCK) poolt fosforüülitakse intratsellulaarselt aktiivseks nukleotiidiks 2-kloordeoksüadenosiin-5’-trifosfaadiks (CdATP). Aktiivne CdATP kuhjub eelkõige rakkudes, kus dCK aktiivsus on kõrge ja deoksünukleotidaasi aktiivsus on madal – eelkõige lümfotsüütides ja teistes hemopoeetilistes rakkudes. Kladribiini tsütotoksilisus on annusest sõltuv. Kladribiin ei avalda erilist mõju mittehematoloogilistele kudedele, mis seletab ka kladribiini vähest mittehemopoeetilist toksilisust.

Erinevalt teistest nukleosiidide analoogidest avaldab kladribiin toksilist toimet nii kiirelt paljunevatesse rakkudesse kui ka puhkeolekus olevatesse rakkudesse. Kladribiin ei avaldanud tsütotoksilist toimet tihkete tuumorite rakuliinidele. Kladribiini toimemehhanism arvatakse olevat seotud CdATP lülitumisega DNA ahelatesse: uue DNA süntees jagunevates rakkudes on blokeeritud ja DNA reparatsioonimehhanism pärsitud, mistõttu rakus kuhjuvad DNA ahela katkemised ja väheneb NAD (nikotiinamiid adeniini dinukleotiid) ja ATP kontsentratsioon isegi puhkeolekus olevates rakkudes. Samuti inhibeerib CdATP ribonukleotiidi reduktaasi, see on ensüüm, mis on vastutav ribonukleotiidide konversiooni eest desoksüribonukleotiidideks. Raku surm järgneb raku energiaressursside ammendumise ja apoptoosi tagajärjel. Kliiniline efektiivsus Kliinilises uuringus, kus kasutati LITAKit subkutaanselt, raviti 63 karvrakulise leukeemia patsienti (30 äsja diagnoositud patsienti ja 30 haigushoo kordumisega või progresseeruva haigusega patsienti). Üldine vastusemäär oli 97% koos kauakestva remissiooniga, kusjuures 73% patsientidest olid täielikus remissioonis pärast nelja-aastast järelkontrolli.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Parenteraalsel manustamisel on kladribiini biosaadavus täielik: keskmine plasma kontsentratsioonikõvera alune pindala (AUC) on sarnane pärast pidevat või vahelduvat 2-tunnist intravenoosset infusiooni ja subkutaanset süstimist.

Jaotumine 0,14 mg/kg kladribiini annuse subkutaanse boolussüste järgselt saavutatakse maksimaalne plasmakontsentratsioon C 91 ng/ml keskmiselt 20 minuti pärast. Teises uuringus, milles kladribiini manustati annuses 0,10 mg/kg kehakaalu kohta päevas, oli maksimaalne plasmakontsentratsioon C pideva intravenoosse infusiooni korral 5,1 ng/ml (t : 12 tundi) võrreldes 51 ng/ml subkutaanse boolussüste järgselt (t : 25 minutit). Kladribiini intratsellulaarne kontsentratsioon ületab plasmakontsentratsiooni 128–375 korda. Kladribiini keskmine jaotusruumala on 9,2 l/kg. Kladribiini seonduvus plasmavalkudega on keskmiselt 25%, kuid eri isikutel võib see suurtes piirides kõikuda (5–50%). Biotransformatsioon Eelravim kladribiin metaboliseeritakse intratsellulaarselt valdavalt ensüüm deoksütsütidiini kinaasi poolt 2-kloordeoksüadenosiin-5’-monofosfaadiks, mis seejärel fosforüülitakse nukleosiid monofosfaadi kinaasi poolt difosfaadiks ja edasi nukleosiid difosfaadi kinaasi poolt aktiivseks metaboliidiks 2-kloordeoksüadenosiin-5’-trifosfaadiks (CdATP). Eritumine Farmakokineetilised uuringud inimestel on näidanud, et kladribiini plasmakontsentratsiooni kõver vastab 2- või 3-kambrilisele mudelile, kusjuures α- ja β-poolväärtusajad on keskmiselt vastavalt 35 minutit ja 6,7 tundi. Kladribiini plasmakontsentratsiooni bieksponentsiaalne vähenemine subkutaanse boolussüste järgselt on võrreldav eliminatsiooniparameetritega, mida täheldatakse 2- tunnise intravenoosse infusiooni järgselt, kusjuures algne ja terminaalne poolväärtusaeg on vastavalt umbes 2 tundi ja 11 tundi. Kladribiini nukleotiidide intratsellulaarne retentsiooniaeg in vivo on oluliselt pikem kui retentsiooniaeg plasmas. Leukeemilistes rakkudes on poolväärtusajaks t esialgselt mõõdetud 15 tundi ja järgnevalt enam kui 30 tundi. Kladribiin eritub peamiselt neerude kaudu. Metaboliseerumata kladribiin eritub neerude kaudu 24 tunni jooksul ning renaalne ekskretsioon moodustab 2-tunnise intravenoosse infusiooni ja subkutaanse manustamise korral vastavalt 15% ja 18% manustatud annusest. Ülejäänud annuse saatus ei ole teada. Keskmine plasmakliirens on ööpäevase annuse 0,10 mg/kg puhul intravenoosse infusiooni korral 794 ml/min ja subkutaanse boolussüste korral 814 ml/min. Patsientide erirühmad Neeru- ja maksapuudulikkus Kladribiini kasutamise kohta neeru- ja maksapuudulikkusega patsientidel puuduvad kliiniliste uuringute andmed (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Vastav kliiniline kogemus on äärmiselt piiratud ning LITAKi kasutamise ohutus nimetatud patsientidel ei ole tõestatud. Mõõduka kuni raske neerupuudulikkuse ja mõõduka kuni raske maksapuudulikkuse korral on LITAK vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Lapsed Lastel ei ole LITAKi kasutamist uuritud (vt lõik 4.2). Eakad Kogemus üle 65-aastaste patsientidega on piiratud. Eakatel patsientidel tuleb ravi individuaalselt kohandada ja hoolikalt jälgida verepilti ning neeru- ja maksafunktsiooni näitajaid.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Hiirtel on kladribiin mõõdukalt toksiline, LD intraperitoneaalsel manustamisel on 150 mg/kg kohta. Macaca fasicularis’e liigi ahvidel läbi viidud 7- ja 14-päevase pideva intravenoosse infusiooniga uuringutes olid toksilise toime sihtorganiteks immuunsüsteem (≥ 0,3 mg/kg/ööpäevas), luuüdi, nahk, limaskestad, närvisüsteem ja munandid (≥ 0,6 mg/kg/ööpäevas) ning neerud (≥ 1 mg/kg/ööpäevas). Juhul kui toksilised toimed ei osutunud fataalseteks, näitasid uuringud, et enamik või kõik nimetatud toimetest oleksid olnud ekspositsiooni katkestamisel aja jooksul mööduvad.

Hiirtel osutus kladribiin teratogeenseks, kui seda manustati 6.–15. gestatsioonipäeval ööpäevases annuses 1,5–3,0 mg/kg kohta. Annuses 1,5 mg/kg ja 3 mg/kg kohta täheldati toimet rinnaku luustumisprotsessile. Annuses 3 mg/kg kohta täheldati suurenenud resorptsiooni, maksa suuruse vähenemist, loodete kaalu vähenemist ja loodete arenguhäirete (pea, kere ja naha derivaadid) sagenemist. Küülikutel osutus kladribiin teratogeenseks, kui seda manustati 7.–19. gestatsioonipäeval ööpäevases annuses 3,0 mg/kg kohta. Nimetatud annuse juures täheldati raskeid jäsemeanomaaliaid ning loodete keskmise kaalu olulist vähenemist. Annuses 1 mg/kg kohta täheldati luustumise vähenemist. Kartsinogenees/mutagenees Pikaaegseid uuringuid loomadel kladribiini kartsinogeense potentsiaali hindamiseks ei ole läbi viidud. Olemasolevate andmete alusel ei ole võimalik anda hinnangut kladribiini kartsinogeense toime kohta inimesel.

Kladribiin on tsütotoksiline ravim, mis imetajate rakukultuurides on osutunud mutageenseks. Kladribiin lülitub DNA ahelatesse ning inhibeerib DNA sünteesi ja reparatsiooni. Kontsentratsioonis 5 nM ja 20 μM kutsub kladribiin erinevates normaalsetes ja leukeemilistes rakkudes ning rakuliinides esile DNA fragmenteerumise ja rakusurma.

Fertiilsus Kladribiini mõju viljakusele ei ole katseloomadel uuritud. Samas näitas Macaca fasicularis’e liigi ahvidel läbi viidud toksilisuse uuring, et kladribiin pärsib kiirelt paljunevate rakkude – sealhulgas munandirakkude – küpsemist. Kladribiini võimalik mõju inimese viljakusele ei ole teada. Antineoplastilised ained, sealhulgas kladribiin, mis häirivad DNA, RNA ja valkude sünteesi, avaldavad suure tõenäosusega ebasoodsat toimet inimese gametogeneesile (vt lõigud 4.4 ja 4.6).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Naatriumkloriid Naatriumhüdroksiid (pH reguleerimiseks) Soolhape (pH reguleerimiseks) Süstevesi

6.2 Sobimatus

LITAKit ei tohi teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

4 aastat.

Kui pakendi avamise meetodid ei välista mikrobioloogilise saastatuse ohtu, tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2°C…8°C).

Mitte lasta külmuda.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

10 ml I tüüpi klaasviaal kummist (bromobutüül) punnkorgi ja alumiiniumist kaitsekorgiga.

Pakendis on 1 või 5 viaali, mis sisaldavad 5 ml lahust. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kasutamisel tuleb järgida antineoplastilise toimega ravimite käsitsemise ja hävitamise protseduure. Tsütotoksiliste ravimite käsitsemisel tuleb olla ettevaatlik. Rasedad naised peavad vältima kokkupuudet selliste ravimitega. LITAKi käsitsemisel ja manustamisel on soovitatav kanda kindaid ja kaitseriietust. LITAKi kokkupuutel naha või limaskestadega tuleb vastavat piirkonda otsekohe rohke veega loputada.

Parenteraalselt manustatavate ravimite lahuseid tuleb enne manustamist visuaalselt uurida sademe või värvimuutuste suhtes.

Viaalid on mõeldud ühekordseks kasutamiseks. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Lipomed GmbH Hegenheimer Strasse 2 D-79576 Weil/Rhein Saksamaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/04/275/001 EU/1/04/275/002

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 14/04/2004 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 27/03/2009

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress

Lipomed GmbH Hegenheimer Strasse 2 D-79576 Weil/Rhein Saksamaa

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

Müügiloa hoidja peab informeerima Euroopa Komisjoni käesoleva otsusega loa saanud ravimite turustusplaanidest.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

Ei kohaldata.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISPAKEND (1 VIAALIGA PAKEND)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

LITAK 2 mg/ml süstelahus Kladribiin

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Iga ml süstelahust sisaldab 2 mg kladribiini 10 mg/5 ml

3. ABIAINED

Sisaldab naatriumkloriidi, naatriumhüdroksiidi (pH reguleerimiseks), soolhapet (pH reguleerimiseks) ja süstevett

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

1 viaal sisaldab 5 ml süstelahust

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Subkutaanne Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Tsütotoksiline. Erihoiatused käsitsemisel (vt pakendi infolehte)

Ühekordseks kasutamiseks

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis

Mitte lasta külmuda

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Lipomed GmbH Hegenheimer Strasse 2 D-79576 Weil/Rhein Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/04/275/001

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

Retseptiravim

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille’ mitte lisamiseks

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC: SN: NN:

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISPAKEND (5 VIAALIGA PAKEND)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

LITAK 2 mg/ml süstelahus Kladribiin

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Iga ml süstelahust sisaldab 2 mg kladribiini 10 mg/5 ml

3. ABIAINED

Sisaldab naatriumkloriidi, naatriumhüdroksiidi (pH reguleerimiseks), soolhapet (pH reguleerimiseks) ja süstevett

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

5 viaali, iga viaal sisaldab 5 ml süstelahust

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Subkutaanne

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Tsütotoksiline. Erihoiatused käsitsemisel (vt pakendi infolehte)

Ühekordseks kasutamiseks

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis

Mitte lasta külmuda

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Lipomed GmbH Hegenheimer Strasse 2 D-79576 Weil/Rhein Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/04/275/002

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

Retseptiravim

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille’ mitte lisamiseks

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC: SN: NN:

MINIMAALSED ANDMED MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

VIAALI ETIKETT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

LITAK 2 mg/ml süstelahus Kladribiin Subkutaanne

2. MANUSTAMISVIIS

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

10 mg/5 ml

6. MUU

Tsütotoksiline

Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on LITAK ja milleks seda kasutatakse

LITAK sisaldab toimeainena kladribiini. Kladribiin on tsütostaatiline aine. See mõjutab pahaloomuliste (vähkitekitavate) vere valgeliblede kasvu, millel on osa karvrakulises leukeemias. LITAKit kasutatakse selle haiguse ravimiseks.

2. Mida on vaja teada enne LITAKi kasutamist

Ärge kasutage LITAKit:

• kui te olete allergiline kladribiini või LITAKi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes;
• kui te olete rase või imetate last;
• kui te olete noorem kui 18-aastane;
• kui teil on mõõdukas või raske neeru- või maksapuudulikkus;
• kui te kasutate samaaegselt teisi ravimeid, mis mõjutavad vererakkude tootmist luuüdis (müelosupressioon)

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne LITAKi kasutamist pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Teatage kohe arstile või meditsiiniõele, kui millal tahes ravi ajal või pärast ravi esinevad teil: nägemise ähmastumine, nägemise kaotus või kahelinägemine, kõnehäired, jäsemete nõrkus, kõndimis- või tasakaaluhäired, püsiv tuimus, tundlikkuse vähenemine või kadumine, mälukaotus või segasusseisund. Need kõik võivad olla raske ja potentsiaalselt surmaga lõppeva ajuhaiguse, progresseeruva multifokaalse leukoentsefalopaatia (PML) sümptomid.

Kui teil esines neid sümptomeid juba enne kladribiinravi, teatage arstile nende sümptomite mis tahes muutustest.

Teatage oma arstile, kui teil esineb või kui teil on esinenud:

• maksa- või neeruhaigusi
• infektsioone  kui teil on infektsioon, siis ravitakse seda enne LITAKi kasutamist  kui märkate viiteid infektsioonidele (nagu gripisarnased sümptomid või palavik) LITAKiga ravi ajal või pärast seda, teavitage koheselt oma arsti.
• palavik

Enne ravi alustamist LITAKiga ja ravi ajal tehakse teile regulaarselt vereanalüüse, et veenduda, kas ravi alustamine või jätkamine ei kujuta teie jaoks mingit ohtu. Ravi ajal võib teie arst pidada vajalikuks teha teile vereülekandeid, et parandada vererakkude taset. Samuti kontrollitakse teie maksa- ja neerufunktsiooni.

Kui te soovite isaks saada, siis informeerige sellest oma arsti enne ravi alustamist LITAKiga. Lapse eostamine ei ole soovitatav ravi ajal ja vähemalt kuue kuu vältel pärast ravi lõppu LITAKiga. Teie arst võib soovitada sperma sügavkülmutamist (krüokonserveerimine).

Muud ravimid ja LITAK

Teatage oma arstile, kui te kasutate või olete hiljuti kasutanud mingeid muid ravimeid, kaasa arvatud ilma retseptita ostetud ravimeid. Kindlasti teatage oma arstile, kui kasutate ravimeid, mis sisaldavad:

• kortikosteroide, kasutatakse tavaliselt põletikuvastase ravimina
• viirusevastased ained, kasutatakse viirusinfektsioonide raviks.

Te ei tohi kasutada LITAKit koos teiste ravimitega, mis mõjutavad luuüdis vererakkude tootmist (müelosupressioon).

Rasedus ja imetamine Te ei tohi kasutada LITAKit, kui olete rase. Ravi ajal LITAKiga ja vähemalt kuus kuud pärast viimast LITAKi annust kasutage tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid. Kui te rasestute ravi ajal, informeerige sellest viivitamatult oma arsti.

Ravi ajal LITAKiga ja vähemalt kuus kuud pärast viimast LITAKi annust ei tohi last imetada.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine LITAK mõjutab tugevalt autojuhtimise ja masinatega töötamise võimet. Ärge juhtige autot ja ärge töötage masinatega, kui tunnete uimasust või pearinglust, mis võib tuleneda LITAKiga ravist tingitud väikesest vere punaliblede arvust.

3. Kuidas LITAKit kasutada

Kasutage LITAKit alati täpselt nii, nagu arst on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Ravimi annuse arvutab välja arst vastavalt teie kehakaalule ja selgitab teile detailsemat raviplaani. Soovitatav päevane annus on 0,14 mg/kg kehakaalu kohta viiel järjestikusel päeval (ühe ravimiga ravikuur).

LITAKit tuleb naha alla süstida (subkutaanne süste) iga päev enam-vähem ühel ja samal kellaajal. Kui te süstite LITAKit endale ise, siis esmalt õpetab teid arst või meditsiiniõde. Käesoleva infolehe lõpus on ära toodud detailsed juhendid süstimiseks.

Kusihappe liia vähendamiseks võite saada ka toimeainena allapurinooli sisaldavat ravimit.

Kui te kasutate rohkem LITAKit kui ette nähtud Juhul kui süstite vale koguse, teatage koheselt oma arstile.

Kui te unustate LITAKit kasutada Ärge süstige kahekordset annust, kui annus jäi eelmisel korral võtmata. Juhul kui unustasite süstida, teatage koheselt arstile. Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka LITAK põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki. Teatage koheselt oma arstile, kui teil LITAKiga ravi käigus või pärast seda esineb:

• mis tahes infektsioone (nagu gripisarnased sümptomid)
• palavik

Pahaloomuliste (vähkitekitavate) haiguste korduvat esinemist ei saa välistada. See tähendab, et teil kujuneb tulevikus veidi suurem oht haigestuda pahaloomulistesse haigustesse kui tervetel inimestel. See veidi suurem oht võib olla tingitud karvrakulisest leukeemiast või selle haiguse raviks kasutatud ravimeetoditest, sealhulgas LITAKist.

Esineda võivad järgmised kõrvaltoimed:

Väga sagedased kõrvaltoimed (võivad esineda rohkem kui 1 inimesel 10st)  Infektsioonid  Palavik  Teatud vere valgeliblede (neutrofiilid, lümfotsüüdid) ja vereliistakute madal arvukus vereanalüüsides  Vere punaliblede madal arvukus, mis võib põhjustada aneemiat, koos väsimuse ja uimasuse sümptomitega  Keha immuunsüsteemi nõrgenemine  Peavalu, uimasus  Ebatavaline hingamiskahin, ebatavaline rindkerekahin, köha  Üldine halb enesetunne, oksendamine, kõhukinnisus ja kõhulahtisus  Nahalööve, nahaturse, süstekoha punetus ja valulikkus, higistamine Nahareaktsioonid on tavaliselt kerged kuni mõõdukad ja taanduvad harilikult mõne päevaga  Jõuetus, külmavärinad, söögiisu vähenemine  Nõrkus

Sagedased kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1 inimesel 10st)  Pahaloomulise (vähkitekitava) haiguse korduv esinemine  Vereliistakute madal arvukus, mis võib põhjustada ebatavalist veritsemist (nt nina ja naha veritsemine)  Unetus, ärevus  Südame löögisageduse suurenemine, südamekahin, hüpotensioon, südamelihase isheemia  Õhupuudus, põletikulised tursekolded kopsus (kopsuinfiltraadid), suu ja keele limaskesta põletik  Kõhuvalu, gaasi liigne kogunemine maos ja soolestikus (kõhupuhitus), maksafunktsiooni laboratoorsete näitajate (bilirubiin ja transaminaasid) sisalduse kerge ja mööduv kõrgenemine  Nahasügelus, nõgeslööve, naha punetus ja valulikkus  Turse, üldine halb enesetunne, valu (lihase-, liigese- ja luuvalu)

Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kni 1 inimesel 100st)  Vere punaliblede lagunemisest põhjustatud aneemia  Unisus, naha tuimus ja kirvendus, nõrkus, letargia, perifeersete närvide häired, segadus, koordinatsioonihäire  Silmapõletik  Kurgupõletik  Veenipõletik  Tugev kehakaalu langus Harva esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1 inimesel 1000st)  Maksafunktsiooni halvenemine  Neerufunktsiooni halvenemine  Kasvaja ravi tõttu kasvajarakkude lagunemisest põhjustatud komplikatsioonid  Äratõukereaktsioon vereülekannete vastu  Teatud vere valgeliblede (eosinofiilid) kõrgem tase  Aju insult  Kõne- ja neelamishäired  Südameseiskumine  Ebaregulaarne südamerütm  Südame võimetus tagada piisavat vereringet  Sooleummistus  Tõsised allergilised nahareaktsioonid (Stevensi-Johnsoni sündroom või Lyelli sündroom).

Väga harva esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1 inimesel 10 000st)  Depressioon, epilepsiahoog  Silmalau paistetus  Veretromb kopsus  Sapipõie põletik  Organite funktsiooni halvenemine keha poolt suures koguses toodetud spetsiifilise aine (glükoproteiin) tõttu.

Kõrvaltoimetest teavitamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teavitada riikliku teavitussüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu. Teavitades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas LITAKit säilitada

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Hoida külmkapis (2°C…8°C). Mitte lasta külmuda. Ärge kasutage LITAKit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud viaali etiketil ja välispakendil pärast „Kõlblik kuni: / EXP“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

Kui pakendi avamise meetodid ei välista mikrobioloogilise saastatuse ohtu, tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja.

Ärge kasutage LITAKit, kui täheldate, et viaal on kahjustatud või et lahus pole selge ja sisaldab sadet.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida LITAK sisaldab

• Toimeaine on kladribiin. Iga ml lahust sisaldab 2 mg kladribiini. Iga viaal sisaldab 10 mg kladribiini 5 ml lahuses.
• Teised koostisosad on naatriumkloriid, naatriumhüdroksiid (pH reguleerimiseks), vesinikkloriidhape (pH reguleerimiseks) ja süstevesi.

Kuidas LITAK välja näeb ja pakendi sisu LITAK on saadaval klaasist viaalides, mis sisaldavad 5 ml selget värvitut süstelahust. Pakendi suurus 1 või 5 viaali. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja ja tootja Lipomed GmbH Hegenheimer Strasse 2 D-79576 Weil/Rhein Saksamaa

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja poole.

Infoleht on viimati uuendatud

Täpne teave selle ravimi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu.

SÜSTIMISE JUHISED

Käesolev lõik sisaldab informatsiooni LITAKi süstimise kohta. On oluline, et te ei püüaks ennast süstida enne, kui arst või meditsiiniõde on teid instrueerinud. Arst ütleb teile, kui palju LITAKit te vajate ja kui tihti ja millal te peate ennast süstima. LITAKit tuleb süstida koesse kohe naha alla (subkutaanne süste). Kui teil on süstimise osas mingeid küsimusi, palun pöörduge abi saamiseks arsti või meditsiiniõe poole.

LITAK on tsütotoksiline ja seetõttu tuleb seda ettevaatlikult käsitseda. Kui patsient ei süsti ise endale LITAKit, on LITAKi käsitsemisel ja manustamisel soovitatav kasutada ühekordseid kindaid ja kaitseriietust. Kui LITAK satub nahale või silma, loputage kokkupuutunud kohta koheselt suure koguse veega. Rasedad peavad LITAKiga kokkupuudet vältima.

Mida süstimiseks vaja on? Endale subkutaanse süste tegemiseks vajate:

• ühte LITAKi viaali (või kahte viaali, kui peate korraga süstima rohkem kui 5 ml).

Ärge kasutage viaale, mis on kahjustatud või kui lahus pole selge või kui see sisaldab sadet.

• ühte steriilset süstalt (näiteks 10 ml LUER-tüüpi süstal);

• ühte steriilset süstenõela (näiteks 0,5 x 19 mm, 25 G x ¾ ”);

• alkoholiga niisutatud vatitupse;

• torkekindlat konteinerit kasutatud süstla ohutuks kõrvaldamiseks.

Mida tuleb teha enne LITAKi subkutaanset süstimist?

1. Enne süstimist laske LITAKil toatemperatuurini soojeneda. 2. Peske hoolikalt käed.

3. Leidke mugav ja hästivalgustatud koht ning asetage kõik vajalik endale käeulatusse.

Kuidas süstal süstimiseks ette valmistatakse?

Enne LITAKi süstimist toimige alljärgnevalt.

1. Eemaldage LITAKi viaalilt punane kaitsekork. Ärge eemaldage viaali kummist punnkorki. Puhastage kummikorgi välispind alkoholiga niisutatud vatitupsuga. Eemaldage süstal ilma selle otsa puudutamata pakendist. Eemaldage süstenõel pakendist ja kinnitage see kindlalt süstla otsa. Eemaldage ilma süstenõela puudutamata nõela kate.

2. Suruge nõel läbi viaali kummist punnkorgi ja keerake viaal koos süstlaga teistpidi. Veenduge, et nõela ots oleks lahuses.

3. Tõmmake vajalik kogus LITAKit süstlakolbi väljapoole tõmmates süstlasse (teie arst ütleb teile, mitu milliliitrit LITAKit peate endale süstima).

4. Tõmmake nõel viaalist välja.

5. Veenduge, et süstlas ei oleks õhku: keerake süstlanõel ülespoole ja suruge õhk süstlast välja.

6. Kontrollige, et süstlas on õige kogus ravimit.

7. Süstige ravim kohe.

Kuhu LITAKit süstitakse?

Kuidas LITAKit süstitakse?

3. Tõmmake süstlakolbi pisut tagasi veendumaks, et nõel ei sattunud veresoonde. Juhul kui süstlasse tuleb verd, tõmmake nõel nahast välja ja proovige süstimist uuesti mõnes teises kohas.

4. Süstige lahust aeglaselt ja ühtlaselt umbes ühe minuti vältel, hoides nahka sõrmede vahel ja nõela nahaaluses koes.

5. Pärast süstimist eemaldage nõel.

6. Asetage kasutatud süstal torkekindlasse konteinerisse. Igaks süstimiseks kasutage uut süstalt ja nõela. Viaalid on mõeldud ühekordseks kasutamiseks. Järelejäänud lahus andke hävitamiseks oma arstile või apteekrile.

Kasutatud süstalde hävitamine

Asetage kasutatud süstal torkekindlasse konteinerisse ja hoidke neid laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Saatke torkekindlad konteinerid hävitamisele vastavalt arstilt, meditsiiniõelt või apteekrilt saadud juhistele.

Ärge visake süstlaid tavalisse prügikasti.

TEADUSLIKUD JÄRELDUSED JA MÜÜGILUBADE TINGIMUSTE MUUTMISE ALUSED

Teaduslikud järeldused

Võttes arvesse ravimiohutuse riskihindamise komitee hindamisaruannet kladribiini (välja arvatud hulgiskleroosi korral näidustatud ravimid) perioodiliste ohutusaruannete kohta, on ravimiohutuse riskihindamise komitee teaduslikud järeldused järgmised. Tuginedes teaduskirjandusest leitavatele andmetele kladribiini eritumise kohta rinnapiima, peab ravimiohutuse riskihindamise komitee kladribiini eritumist rinnapiima vähemalt võimalikuks. Ravimiohutuse riskihindamise komitee jõudis järeldusele et kladribiini sisaldavate ravimite (välja arvatud hulgiskleroosi korral näidustatud ravimid) ravimiteabes tuleb teha vastavad muudatused.

Olles läbi vaadanud ravimiohutuse riskihindamise komitee soovituse, nõustub inimravimite komitee ravimiohutuse riskihindamise komitee üldiste järelduste ja soovituse põhjendustega.

Müügilubade tingimuste muutmise alused

Kladribiini (välja arvatud hulgiskleroosi korral näidustatud ravimid) kohta tehtud teaduslike järelduste põhjal on inimravimite komitee arvamusel, et kladribiini sisaldavate ravimite (välja arvatud hulgiskleroosi korral näidustatud ravimid) kasulikkuse ja riski tasakaal ei muutu, kui ravimiteabes tehakse väljapakutud muudatused.

Inimravimite komitee soovitab muuta müügilubade tingimusi.