RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Lokelma 5 g suukaudse suspensiooni pulber Lokelma 10 g suukaudse suspensiooni pulber

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Lokelma 5 g suukaudse suspensiooni pulber

Üks kotike sisaldab 5 g naatriumtsirkooniumtsüklosilikaati. Üks 5 g kotike sisaldab ligikaudu 400 mg naatriumi.

Lokelma 10 g suukaudse suspensiooni pulber

Üks kotike sisaldab 10 g naatriumtsirkooniumtsüklosilikaati. Üks 10 g kotike sisaldab ligikaudu 800 mg naatriumi.

3. RAVIMVORM

Suukaudse suspensiooni pulber

Valge kuni hall pulber.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Lokelma on näidustatud hüperkaleemia raviks täiskasvanud patsientidel (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Korrektsioonifaas Lokelma soovitatav algannus on 10 g manustatuna kolm korda ööpäevas suukaudselt vesisuspensioonina. Normokaleemia saavutamisel tuleb edaspidi järgida säilitusravi režiimi (vt allpool).

Harilikult saavutatakse normokaleemia 24…48 tunni jooksul. Kui patsientidel esineb hüperkaleemia ka pärast 48 tunni möödumist ravi algusest, võib sama režiimiga jätkata veel 24 tundi. Kui normokaleemiat ei saavutata ka pärast 72 tunni möödumist ravi algusest, tuleb kaaluda muude raviviiside kasutuselevõttu.

Säilitusfaas Normokaleemia saavutamisel tuleb tuvastada Lokelma väikseim efektiivne annus, mis on vajalik hüperkaleemia taastekke vältimiseks. Soovitatav algannus on 5 g üks kord ööpäevas, normaalse kaaliumisisalduse säilitamiseks võib vajaduse korral kohandada annust suuremaks kuni 10 g üks kord ööpäevas või väiksemaks – 5 g ülepäeviti. Säilitusannus ei tohi ületada 10 g ööpäevas.

Ravi jooksul tuleb regulaarselt jälgida seerumi kaaliumisisaldust (vt lõik 4.4).

Unustatud annus

Kui patsient on unustanud annuse võtmata, tuleb teda teavitada, et ta manustaks järgmise annuse senise raviskeemi järgi tavapärasel ajal.

Patsientide erirühmad Neerukahjustusega patsiendid Neerukahjustusega patsientide puhul, kes ei saa kroonilist hemodialüüsi, ei pea tavalisi annuseid kohandama.

Dialüüsi saavatele patsientidele tohib Lokelmat manustada ainult dialüüsivabadel päevadel. Soovitatav algannus on 5 g üks kord ööpäevas. Normokaleemia (4,0...5,0 mmol/l) saavutamiseks võib annust üks kord nädalas suuremaks või väiksemaks tiitrida, lähtudes pärast pikka dialüüsidevahelist intervalli määratud dialüüsieelsest kaaliumisisaldusest seerumis. Annust võib ühenädalaste intervallidega 5 g kaupa kohandada kuni 15 g annuseni üks kord ööpäevas dialüüsivabadel päevadel. Annuse kohandamise ajal on soovitatav seerumi kaaliumisisaldust kontrollida üks kord nädalas; pärast normokaleemia saavutamist tuleb kaaliumisisaldust regulaarselt kontrollida (nt üks kord kuus või sagedamini, lähtudes kliinilistest otsustest, sh arvestades muutusi toiduga saadava kaaliumi koguses või seerumi kaaliumisisaldust mõjutavaid ravimeid).

Maksakahjustusega patsiendid Maksakahjustusega patsientide puhul ei pea tavalisi annuseid kohandama.

Eakad Sellele populatsioonile ei ole spetsiaalseid annustamis-ja manustamisjuhiseid soovitatud.

Lapsed Ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel vanuses <18 aastat ei ole veel tõestatud. Andmed ei ole saadaval.

Manustamisviis

Suukaudne.

Kogu kotikes(t)e sisu tuleb enne manustamist kallata joogiklaasi, milles on ligikaudu 45 ml vett ja hoolikalt segada. Maitseta vedelik tuleb manustada kohe, kuni see on veel hägune. Pulber ei lahustu. Kui pulber settib, tuleb vedelikku uuesti segada ja manustada. Vajadusel loputage klaasi rohkema veega, et tagada kogu annuse sisse võtmine.

Suspensiooni võib sisse võtta koos toiduga või ilma.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Seerumi kaaliumisisaldus

Seerumi kaaliumisisaldust tuleb jälgida kliinilise näidustuse olemasolul, sh siis, kui on muudetud seerumi kaaliumisisaldust mõjutavaid ravimeid (nt reniini-angiotensiini-aldosteroonisüsteemi (RAAS) inhibiitorid või diureetikumid) ja pärast Lokelma annuse kohandamist.

Jälgimise sagedus sõltub mitmetest teguritest, sealhulgas teistest ravimitest, kroonilise neeruhaiguse progresseerumisest ja kaaliumisisaldusest toidus.

Hüpokaleemia

Täheldatud on hüpokaleemiat (vt lõik 4.8). Sellistel juhtudel võib keskmise kuni raske hüpokaleemia vältimiseks olla vajalik annuse kohandamine, nagu on kirjeldatud säilitusravi annustamise lõigus. Raske hüpokaleemiaga patsientidel tuleb Lokelma manustamine katkestada ja patsiendi seisundit uuesti hinnata.

Olemasoleva südamepuudulikkuse süvenemine

Olemasoleva südamepuudulikkusega patsiente, eriti neid, kellel suurenenud naatriumitarbimine võib viia vedeliku ülekoormuse ja dekompensatsiooni tekkeni, tuleb jälgida süveneva südamepuudulikkuse ilmingute suhtes. Nendeks võivad olla hingelduse süvenemine, tursed ja kiire kehakaalu suurenemine ning neid tuleb ravida vastavalt kliinilisele tavapraktikale (vt lõik 4.8).

QT-intervalli pikenemine

Hüperkaleemia korrigeerimise käigus võib täheldada QT-intervalli pikenemist füsioloogilise reaktsioonina seerumi kaaliumisisalduse langusele.

Koostoime oht röntgenikiirtega

Naatriumtsirkooniumtsüklosilikaat võib olla röntgenikiirtele läbipaistmatu. Patsiendile kõhuõõneröntgenit tegevad radiograafid peavad sellega arvestama.

Sooleperforatsioon

Sooleperforatsiooni risk Lokelma kasutamisel on hetkel teadmata. Kuna kaaliumi siduvate ainete, sealhulgas Lokelma, kasutamisel on teatatud sooleperforatsioonist, tuleb erilist tähelepanu pöörata sooleperforatsiooniga seotud nähtudele ja sümptomitele. Naatriumisisaldus

Ravim sisaldab ligikaudu 400 mg naatriumi ühes 5 g annuses, mis on võrdne 20%-ga WHO poolt soovitatud naatriumi maksimaalsest ööpäevasest kogusest täiskasvanutel, s.o 2 g. Lokelmat peetakse suure naatriumisisaldusega ravimiks. Seda tuleb eriti arvestada madala soolasisaldusega dieedi korral.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Teiste ravimite toime naatriumtsirkooniumtsüklosilikaadile

Naatriumtsirkooniumtsüklosilikaat ei ole kehas imenduv ega metaboliseeritav, seega ei peaks teised ravimid mõjutama naatriumtsirkooniumtsüklosilikaadi farmakoloogilist toimet.

Naatriumtsirkooniumtsüklosilikaadi toime teistele ravimitele

Kuna naatriumtsirkooniumtsüklosilikaat ei ole kehas imenduv, metaboliseeritav ega seostu olulisel määral teiste ravimitega, on selle mõju teiste ravimite toimele piiratud. Naatriumtsirkooniumtsüklosilikaat võib tänu vesinikioonide absorbeerimise võimele mööduvalt suurendada mao happesust ning põhjustada muutusi samal ajal manustatavate pH-sõltuva biosaadavusega ravimite lahustuvuses ja imendumise kineetikas. Tervetel patsientidel läbi viidud ravimite koostoimeuuring, kus uuriti naatriumtsirkooniumtsüklosilikaadi koosmanustamist amlodipiini, klopidogreeli, atorvastatiini, furosemiidi, glipisiidi, varfariini, losartaani või levotüroksiiniga, ei andnud kliiniliselt olulisi tulemusi ravimite koostoime osas. Sarnaselt dabigatraani samaaegse manustamisega koos teiste maohappe modifikaatoritega olid dabigatraani C ja AUC väärtused ligikaudu 40% madalamad, kui seda manustati koos naatriumtsirkooniumtsüklosilikaadiga.

Ühegi nimetatud ravimi korral ei ole vajalik annuse kohandamine või ajaline intervall ravimite manustamiste vahel. Samas tuleb naatriumtsirkooniumtsüklosilikaati manustada vähemalt kaks tundi enne või kaks tundi pärast selliseid suukaudseid ravimeid, millel on kliiniliselt oluline mao pH-st sõltuv biosaadavus.

Sellised ravimid, mida tuleb manustada kaks tundi enne või pärast naatriumtsirkooniumtsüklosilikaati, et vältida mao suurenenud pH-st tingitud võimalikku koostoimet, on asooli tüüpi seenevastased ravimid (ketokonasool, itrakonasool ja posakonasool), HIV-i vastased ained (atasanaviir, nelfinaviir, indinaviir, ritonaviir, sakvinaviir, raltegraviir, ledipasviir ja rilpiviriin) ja türosiinkinaasi inhibiitorid (erlotiniib, dasatiniib ja nilotiniib).

Naatriumtsirkooniumtsüklosilikaati võib samal ajal kasutada ilma ajalise intervallita ravimite manustamise vahel koos suukaudsete ravimitega, mille biosaadavus ei ole pH-st sõltuv.

Teises tervetel vabatahtlikel läbiviidud ravimite koostoimeuuringus vähendas Lokelma 15 g manustamine koos 5 mg takroliimusega takroliimuse AUC ja C väärtusi vastavalt 37% ja 29%. Seetõttu tuleb takroliimust võtta vähemalt 2 tundi enne või pärast Lokelma manustamist. Samas uuringus ei näidanud Lokelma ja tsüklosporiini koosmanustamine kliiniliselt olulist koostoimet.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Naatriumtsirkooniumtsüklosilikaadi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Loomkatsed ei näita otsest ega kaudset kahjulikku toimet paljunemisvõimele (vt lõik 5.3). Ettevaatusabinõuna on soovitatav vältida Lokelma kasutamist raseduse jooksul.

Imetamine

Rottide postnataalses uuringus ei mõjutanud ema kokkupuude naatriumtsirkooniumtsüklosilikaadiga sünnijärgset arengut. Oma füüsikalis-keemiliste omaduste tõttu ei ole naatriumtsirkooniumtsüklosilikaat võimeline süsteemselt imenduma ja ei eritu eeldatavasti rinnapiima. Ei ole ette näha mingit mõju vastsündinule/väikelapsele, sest naatriumtsirkooniumtsüklosilikaadi süsteemne toime imetavale naisele on peaaegu olematu. Lokelmat võib imetamise ajal kasutada.

Fertiilsus

Puuduvad andmed inimestel naatriumtsirkooniumtsüklosilikaadi toime kohta fertiilsusele. Rottidel ei olnud naatriumtsirkooniumtsüklosilikaadiga ravil mingit mõju fertiilsusele.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Lokelma ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige sagedamini täheldatud kõrvaltoimed olid hüpokaleemia (4,1%) ja tursega seotud sümptomid (5,7%).

Kahes Lokelma avatud kliinilises uuringus kestusega kuni üks aasta teatasid 874 osalejaga uuringu läbiviijad järgmistest ravimiga seotud sümptomitest: seedetrakti sümptomid [kõhukinnisus (2,9%), kõhulahtisus (0,9%), kõhuvalu/kõhupuhitus (0,5%), iiveldus (1,6%) ja oksendamine (0,5%)] ja ülitundlikkusreaktsioonid [lööve (0,3%) ja sügelus (0,1%)]. Need sümptomid olid oma raskusastmelt kerged kuni mõõdukad, mitte ühestki sümptomist ei teatatud kui raskest, ja enamasti möödusid need

ravi jätkamisel. Uuringu avatud ülesehituse tõttu ei ole võimalik lõplikult kindlaks teha põhjuslikku seost sümptomite ja Lokelma vahel.

Valdavalt asiaatidest koosneva elanikkonnaga riikides läbi viidud kliinilistes uuringutes tekkis Lokelmaga ravitud dialüüsi mittesaavatel patsientidel kõhukinnisus, mille hinnanguline esinemissagedus oli 8,9% ning mis taandus annuse kohandamise või ravi lõpetamise järgselt.

Lokelma kolme platseebokontrolliga kliinilise uuringu, mis viidi läbi dialüüsi mittesaavatel patsientidel, koondanalüüsi põhjal tekkis mõnel olemasoleva südamepuudulikkusega patsiendil südamepuudulikkuse süvenemine, mille esinemissagedus Lokelma puhul oli 13,6% (30/220) ja platseebo puhul 5,7% (12/209). Enamik juhtudest taandus sobiva kliinilise raviga ja ravi Lokelmaga ei olnud vaja lõpetada (vt lõik 4.4).

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Lokelma ohutusprofiili hinnati 1760 patsienti hõlmanud kliinilistes uuringutes, neist 507 patsienti said ravimit ühe aasta jooksul.

Kontrollitud uuringute jooksul ja turuletulekujärgsetes aruannetes täheldatud kõrvaltoimed on välja toodud tabelis 1. Allpool loetletud kõrvaltoimed on klassifitseeritud esinemissageduse ja organsüsteemi klasside alusel. Kõrvaltoimete esinemissagedus on määratletud järgmiselt. Väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 1. Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgsetes aruannetes avaldunud kõrvaltoimete loetelu Organsüsteemi klass Väga sage Sage Ainevahetus- ja toitumishäired Hüpokaleemia

Seedetrakti häired Kõhukinnisus Üldised häired ja manustamiskoha Tursega seotud sümptomid reaktsioonid Südame häired Olemasoleva

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Hüpokaleemia

Kliinilistes uuringutes tekkis 4,1%-il Lokelmaga ravitud patsientidest hüpokaleemia seerumi kaaliumisisaldusega alla 3,5 mmol/l, mis leevendus annuse kohandamisel või Lokelma kasutamise lõpetamisel.

Tursega seotud sümptomid

Tursega seotud sümptomitest, sh vedelikupeetus, üldine turse, hüpervoleemia (ebanormaalne vererohkus), lokaalne turse, turse, perifeerne turse ja perifeerne paistetus, teatas 5,7% Lokelmat kasutavatest patsientidest. Sümptomeid täheldati vaid säilitusravi faasis ja avaldusid üldjuhul patsientidel, keda raviti 15 g annusega. Kuni 53% sümptomitest saadi kontrolli alla diureetilise ravi alustamise või diureetikumi annuse kohandamise abil, ülejäänud ei vajanud ravi.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Naatriumtsirkooniumtsüklosilikaadi üleannus võib põhjustada hüpokaleemiat. Seerumi kaaliumisisaldust tuleb jälgida ja vajaduse korral täiendavalt kaaliumi manustada.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kõik teised raviained; ained hüperkaleemia ja hüperfosfateemia raviks, ATC-kood: V03AE10

Toimemehhanism

Naatriumtsirkooniumtsüklosilikaat on ühtlase mikropoorse struktuuriga mitteimenduv mittepolümeerne anorgaaniline pulber, mis eelistatult seob kaaliumi vahetusena naatriumi või vesiniku katioonide vastu. Naatriumtsirkooniumtsüklosilikaat on suure selektiivsusega kaaliumioonide suhtes, isegi teiste katioonide, näiteks kaltsiumi ja magneesiumi juuresolekul in vitro. Naatriumtsirkooniumtsüklosilikaat seob kaaliumit kogu seedetrakti ulatuses ja vähendab vaba kaaliumi kontsentratsiooni seedetrakti valendikus, vähendades seega seerumi kaaliumisisaldust ning suurendades kaaliumi eritumist väljaheite kaudu, mis leevendab hüperkaleemiat.

Farmakodünaamilised toimed

Naatriumtsirkooniumtsüklosilikaat hakkab seerumi kaaliumisisaldust vähendama juba 1 tund pärast sissevõtmist ning normokaleemia võib tüüpilisel juhul olla saavutatav 24...48 tunni jooksul. Naatriumtsirkooniumtsüklosilikaat ei mõjuta seerumi kaltsiumi- või magneesiumikontsentratsiooni ega naatriumi eritumist uriini kaudu. Seerumi kaaliumisisalduse algtaseme ja toime tugevuse vahel on tihe seos; patsientidel, kellel algne seerumi kaaliumisisaldus on suurem, toimub ka seerumi kaaliumisisalduse vähenemine suuremal määral. Seerumi kaaliumikontsentratsiooni vähenemise tulemusena väheneb ka kaaliumi eritumine uriini kaudu. Uuring, mille käigus manustati tervetele uuritavatele Lokelmat 5 g või 10 g üks kord ööpäevas, näitas, et lisaks annusest sõltuvale seerumi kaaliumisisalduse vähenemisele ja üleüldisele kaaliumi eritumise vähenemisele uriini kaudu suurenes keskmine kaaliumi eritumine väljaheite kaudu. Statistiliselt olulisi muutusi naatriumi eritumises uriini kaudu ei täheldatud.

Läbi ei ole viidud uuringuid, mis tooks välja naatriumtsirkooniumtsüklosilikaadi farmakodünaamika manustamisest koos toiduga või ilma.

On näidatud, et naatriumtsirkooniumtsüklosilikaat seob ka ammooniumit in vitro ja in vivo, eemaldades seega ammooniumi ning suurendades seerumi bikarbonaadisisaldust. Lokelmaga ravitud patsientidel suurenes organismi bikarbonaadisisaldus 1,1 mmol/l ühe 5 g annuse korral ööpäevas, 2,3 mmol/l ühe 10 g annuse korral ööpäevas ja 2,6 mmol/l ühe 15 g annuse korral ööpäevas võrreldes platseebot saanud keskmise suurenemisega 0,6 mmol/l. Tingimustes, kus teisi reniini ja aldosterooni mõjutavaid tegureid ei kontrollitud, muutis Lokelma annusest sõltumatult keskmist seerumi aldosteroonisisaldust (vahemikus –30% kuni –31%) võrreldes platseeborühmaga (+14%). Püsivat mõju süstoolsele ja diastoolsele vererõhule ei ole täheldatud.

Lisaks täheldati vere jääklämmastiku (blood urea nitrogen, BUN) keskmise sisalduse vähenemist 5 g (1,1 mg/dl) ja 10 g (2,0 mg/dl) ravimit kolm korda ööpäevas võtvates rühmades võrreldes vähese keskmise suurenemisega platseeborühmas (0,8 mg/dl) ning väikese annuse naatriumtsirkooniumtsüklosilikaati saanute rühmas (0,3 mg/dl). Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Lokelma kaaliumisisaldust vähendavat mõju on näidatud kolmes randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus hüperkaleemiaga patsientidel. Kõigis kolmes uuringus uuriti Lokelma esialgset mõju hüperkaleemiale 48-tunnise perioodi jooksul ja kahes uuringus hinnati ka saavutatud normokaleemia püsivust. Säilitusravi uuringutesse kaasati patsiendid, kellel esines krooniline neeruhaigus (58%), südamepuudulikkus (10%), diabeet (62%) või kes said ravi RAAS-i inhibiitoriga (68%). Peale selle hinnati kahes avatud säilitusravi uuringus Lokelma pikaajalise kasutamise ohutust. Neis viies uuringus osalenud Lokelmat saanud 1760 patsiendist 507 said ravimit vähemalt 360 päeva. Lisaks uuriti Lokelma efektiivsust ja ohutust topeltpimedas, platseebokontrolliga uuringus, kus osales 196 kroonilist hemodialüüsi saavat hüperkaleemiaga patsienti, kes said 8 nädalat Lokelma annuseid. Uuringute käigus vähendas Lokelma seerumi kaaliumisisaldust ja säilitas seerumi normaalse kaaliumisisalduse olenemata hüperkaleemia põhjustest, vanusest, soost, rassist, kaasuvatest haigustest või RAAS-inhibiitorite samaaegsest kasutamisest. Toitumispiiranguid ei rakendatud, patsientidel paluti jätkata oma harilike toitumisharjumustega ilma eriliste muudatusteta.

Uuring 1

Kahefaasiline platseebokontrolliga korrektsiooni ja säilitusravi uuring Kaheosaline topeltpime randomiseeritud platseebokontrolliga kliiniline uuring hõlmas 753 hüperkaleemiaga (5 kuni ≤ 6,5 mmol/l, keskmise algse kaaliumisisaldusega 5,3 mmol/l) patsienti (keskmine iga 66 aastat, vahemikus 22…93 aastat), kelle hulgas esines kroonilise neeruhaiguse, südamepuudulikkuse ja diabeediga ning RAAS-inhibiitorravi saavaid patsiente. Korrektsioonifaasis randomiseeriti patsiendid saama Lokelmat (1,25 g, 2,5 g, 5 g või 10 g) või platseebot kolm korda ööpäevas esimese 48 tunni jooksul (tabel 2).

Tabel 2. Korrektsioonifaas (uuring 1): normokaleemiliste patsientide protsent pärast 48-tunnist ravi Lokelmaga

N 158 154 141 157 143 Algne seerumi kaaliumisisaldus, mmol/l 5,3 5,4 5,4 5,3 5,3

Normokaleemilised pärast 48 tundi, % 48 51 68 78 86 p-väärtus vs. platseebo NS < 0,001 < 0,001 < 0,001

NS: ei ole oluline

Kolm korda ööpäevas manustatud 10 g annus Lokelmat vähendas seerumi kaaliumisisaldust 48 tunniga –0,7 mmol/l võrra (p < 0,001 vs. platseebo); statistiliselt olulist 14%-list kaaliumisisalduse vähenemist täheldati 1 tund pärast esimese annuse manustamist. Algse suurema kaaliumisisaldusega patsientide ravivastus Lokelmale oli parem. Ravieelse üle 5,5 mmol/l kaaliumisisaldusega (keskmine algtase 5,8 mmol/l) patsientide puhul oli keskmine 48 tunni järgne vähenemine 1,1 mmol/l, samas kui 5,3 mmol/l või algse väiksema kaaliumisisaldusega patsientide puhul oli keskmine vähenemine suurima annuse korral 0,6 mmol/l.

Patsiendid, kes saavutasid normokaleemia Lokelma korrektsioonifaasi jooksul, randomiseeriti uuesti saama üks kord ööpäevas platseebot või üks kord ööpäevas Lokelmat samal määral kui korrektsioonifaasis kolm korda ööpäevas saadud annus (tabel 3).

Tabel 3. Säilitusfaas (12 päeva, uuring 1): normokaleemiliste päevade keskmine arv

Korrektsioonifaasi Lokelma n Päeva n Päeva annus

1,25 g kolm korda ööpäevas 41 7,6 49 7,2 NS 2,5 g kolm korda ööpäevas 46 6,2 54 8,6 0,008

5 g kolm korda ööpäevas 68 6,0 64 9,0 0,001 10 g kolm korda ööpäevas 61 8,2 63 10,2 0,005

NS: ei ole oluline

Säilitusfaasi lõpus, kui Lokelma manustamine lõpetati, jõudis keskmine kaaliumisisaldus ligikaudu algse sisalduseni.

Uuring 2

Mitmefaasiline platseebokontrolliga säilitusravi uuring koos avatud uuringu lisafaasiga Uuringu korrektsioonifaasis said 258 hüperkaleemiaga patsienti (keskmine algne sisaldus 5,6, vahemikus 4,1…7,2 mmol/l) 10 g Lokelmat manustatuna kolm korda ööpäevas 48 tunni jooksul. Kaaliumisisalduse vähenemist täheldati 1 tund pärast esimese 10 g Lokelma annuse manustamist. Keskmine normokaleemia saavutamiseks vajaminev aeg oli 2,2 tundi, 24 tunniga oli normokaleemia saavutanud 66% ja 48 tunniga 88% patsientidest. Raske hüperkaleemiaga patsientide ravivastus oli parem; seerumi kaaliumisisaldus vähenes seerumi algse kaaliumisisaldusega < 5,5, 5,5…5,9 ja ≥ 6 mmol/l patsientidel vastavalt 0,8, 1,2 ja1,5 mmol/l.

Normokaleemia saavutanud patsiendid (kaaliumisisaldus vahemikus 3,5…5 mmol/l) randomiseeriti topeltpimedal meetodil saama kolme erinevat Lokelma annust [5 g (n = 45), 10 g (n = 51), või 15 g (n = 56)] või platseebot (n = 85) manustatuna kord ööpäevas 28 päeva jooksul (topeltpime randomiseeritud ärajätufaas).

Isikute osakaal keskmise seerumi kaaliumisisaldusega < 5,1 mmol/l uuringu 8. kuni 29. päeval (kolmenädalane periood) oli suurem üks kord ööpäevas 5 g, 10 g ja 15 g Lokelmat saanute rühmas (vastavalt 80%, 90% ja 94%) võrreldes platseeborühmaga (46%). Üks kord ööpäevas 5 g, 10 g ja 15 g Lokelmat saanute rühmas ja platseeborühmas vähenes seerumi kaaliumisisaldus keskmiselt vastavalt 0,77 mmol/l, 1,10 mmol/l, 1,19 mmol/l ja 0,44 mmol/l ning normokaleemia säilitanud isikute osakaal oli see vastavalt 71%, 76%, 85% ja 48%.

Lokelma tiitrimisega (avatud) säilitusravi faasi tulemused: 123 patsienti osales 11-kuulises avatud uuringufaasis. Isikute osakaal seerumi keskmise kaaliumisisaldusega < 5,1 mmol/l oli 88%, keskmine kaaliumisisaldus seerumis oli 4,66 mmol/l ning seerumi kaaliumisisalduse mõõtmisel oli alla 3,5 mmol/l jääva seerumi kaaliumisisalduse osakaal vähem kui 1% vahemikus 3,5…5,1 mmol/l 77% või vahemikus 3,5…5,5 mmol/l 93% sõltumata teistest seerumi kaaliumisisaldust mõjutavatest teguritest. Ravi lõpetati uuringu lõpus (365. päev).

Kaplan-Meieri meetodil hinnatud relapsi tekkeaeg säilitusravi faasis sõltus annusest, 5 g annuse juures jäi relapsi tekkeaja mediaan vahemikku 4…21 päeva sõltuvalt seerumi algsest kaaliumisisaldusest. Seerumi kaaliumisisaldust tuleb korrapäraselt jälgida ja Lokelma annust kohandada, nagu on kirjeldatud lõigus 4.2.

Joonisel 1 on kujutatud keskmist seerumi kaaliumisisaldust uuringu korrektsiooni- ja säilitusravi faasis. Joonis 1. Korrektsiooni- ja säilitusravi faasid (uuring 2): keskmine seerumi kaaliumisisaldus uuringu vältel koos 95% usaldusvahemikega (CI)

Exit = viimane visiit ühe päeva jooksul pärast viimase annuse manustamist, EOS = uuringu lõpp (7 päeva +/– 1 päev pärast viimast annust) * Manustati kolm korda ööpäevas

Uuring 3

Hüperkaleemia ja kroonilise neeruhaigusega patsientide uuring Topeltpime platseebokontrolliga suurenevate annustega uuring hõlmas 90 patsienti (60 Lokelmat saavat patsienti, 30 kontrolli), kelle algtaseme hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiirus (eGFR) oli vahemikus 30…60 ml / min /1,73 m2 ja kellel esines hüperkaleemia (algne seerumi kaaliumisisaldus seerumis 5,2 mmol/l vahemiku 4,6…6 mmol/l). Patsiendid randomiseeriti saama Lokelma suurenevaid annuseid (0,3 g, 3 g või 10 g) või platseebot manustatuna kahe kuni nelja ööpäeva jooksul kolm korda ööpäevas koos toiduga. Esmaseks tulemusnäitajaks oli seerumi kaaliumisisalduse muutuse määr võrreldes algtasemega esimesel 2 ravipäeval. Efektiivsuse esmane tulemusnäitaja võrreldes platseeboga saavutati uuringus 3 g ja 10 g Lokelma annustega. Lokelma 10 g ja 3 g annused vähendasid keskmist maksimaalset kaaliumisisaldust vastavalt 0,92 mmol/l ja 0,43 mmol/l. Ööpäeva jooksul kogutud uriini analüüs näitas, et Lokelma vähendas uriinis sisalduva kaaliumi sisaldust 15,8 mmol / 24 h algtasemest, samas kui platseeborühmas märgati suurenemist 8,9 mmol / 24 h (p < 0,001). Naatriumi eritamine võrreldes platseeboga ei muutunud (10 g, suurenes 25,4 mmol / 24 h võrreldes suurenemisega 36,9 mmol / 24 h platseeborühmas (NS)).

Uuring 4

Kahefaasiline mitmekeskuseline erinevate annustega avatud ohutuse ja efektiivsuse uuring Selles uuringus hinnati Lokelma pikaajalisi (kuni 12 kuud) toimeid 751 hüperkaleemiaga patsiendil (algtaseme keskmine kaaliumisisaldus 5,59 mmol/l; vahemik 4,3…7,6 mmol/l). Kaasuvad haigused olid krooniline neeruhaigus (65%), melliitdiabeet (64%), südamepuudulikkus (15%) ja hüpertensioon (83%). Diureetikume ja RAAS-i inhibiitoreid kasutas vastavalt 51% ja 70% patsientidest.

Korrektsioonravi faasis manustati Lokelmat annuses 10 g kolm korda ööpäevas vähemalt 24 tunni ja maksimaalselt 72 tunni vältel. Patsiendid, kellel saavutati 72 tunni vältel normokaleemia (3,5…5,0 mmol/l, kaasaarvatud), kaasati uuringu säilitusravi faasi. Kõik patsiendid said säilitusravi faasis Lokelmat algannuses 5 g üks kord ööpäevas, annust võidi suurendada sõltuvalt tiitrimisskeemist 5 g kaupa üks kord ööpäevas (kõige rohkem 15 g üks kord ööpäevas) või vähendada (kõige vähem 5 g ülepäeviti).

Normokaleemia saavutati pärast 24, 48 ja 72 tunni pikkust korrektsioonravi faasi vastavalt 494/748 (66%), 563/748 (75%) ja 583/748 (78%) patsientidest ning keskmine seerumi kaaliumisisalduse vähenemine oli vastavalt 0,81 mmol/l, 1,02 mmol/l ja 1,10 mmol/l pärast 24 tundi (n = 748), 48 tundi (n = 104) ja 72 tundi (n = 28). Normokaleemia sõltus algtaseme kaaliumi kontsentratsioonist: patsientidel, kellel oli algtasemel tegemist kõige suurema kaaliumi kontsentratsiooniga, märgati ka suurimat langust pärast uuringuravimi võtmise alustamist, aga seejuures väikseim normokaleemia saavutanud patsientide osakaal. Algtaseme seerumi kaaliumisisaldus oli ≥ 6,0 mmol/l 126 patsiendil (algtaseme keskmine kaaliumisisaldus 6,28 mmol/l). Nendel patsientidel oli korrektsioonravi faasi lõpus keskmine vähenemine 1,37 mmol/l.

Tabel 4. Korrektsioonravi faas (uuring 4): patsientide osakaal, kelle seerumi kaaliumi kontsentratsioonid olid vahemikus 3,5 ja 5,0 mmol/l (kaasaarvatud) või vahemikus 3,5 ja 5,5 mmol/l (kaasaarvatud), korrektsioonravi faasi päevade kaupa – ITT populatsioon Korrektsioonravi faas Seerumi kaaliumisisaldus 3,5– Seerumi kaaliumisisaldus 3,5– (KF) 5,0 mmol/l (kaasaarvatud) 5,5 mmol/l (kaasaarvatud) KF pärast 24 tundi 494/748 0,660 0,625; 0,694 692/748 0,925 0,904; 0,943 KF pärast 48 tundi 563/748 0,753 0,720; 0,783 732/748 0,979 0,965; 0,988 KF pärast 72 tundi / KF viimane Märkus. Ühe patsiendi kohta oli olemas annustamise järgne väärtus, mis oli võetud enam kui üks päev pärast viimase annuse manustamist. Seetõttu vastas nimetatud patsient korrektsioonravi faasi ITT populatsiooni tingimustele, aga nimetatud ajapunk jäeti analüüsist välja. Normokaleemia püsis ajal, mil patsiendid said ravimit ja keskmine seerumi kaaliumisisaldus suurenes pärast ravimi kasutamise lõpetamist. Nendest patsientidest, kes kasutasid algtasemel RAAS-i inhibiitoreid, ei katkestanud 89% ravi RAAS-i inhibiitoriga ja 74% sai säilitusravi faasis jätkata ravi sama annusega, ning patsientidest, kes algtasemel ei kasutanud RAAS-i inhibiitoreid, oli 14% võimeline alustama ravi RAAS-i inhibiitoritega. Säilitusravi faasis püsis normokaleemia vaatamata RAAS-i inhibiitorite kasutamisele 75,6%-il patsientidest. Joonisel 2 on esitatud keskmised seerumi kaaliumisisaldused uuringu korrektsioonravi faasis ja säilitusravi faasis.

Joonis 2: 12-kuulise avatud uuringu (uuring 4) korrektsioon- ja säilitusravi faasid – keskmine seerumi kaaliumisisaldus koos 95% usaldusvahemikega (CI)

CPBL = korrektsioonravi faasi algtase, MPBL = säilitusravi faasi algtase Exit = viimane visiit ühe päeva jooksul pärast viimase annuse manustamist, EOS = uuringu lõpp (7 päeva +/– 1 päev pärast viimast annust)

Uuring 5

Randomiseeritud, topeltpime, platseebokontrolliga uuring kroonilist hemodialüüsi saavatel patsientidel Selles uuringus randomiseeriti 196 patsienti (keskmine vanus 58 aastat, vahemik 20 kuni 86 aastat), kellel oli lõppstaadiumis neeruhaigus ja kes olid vähemalt 3 kuud stabiilselt saanud dialüüsi ning kellel oli püsiv dialüüsieelne hüperkaleemia, saama dialüüsivabadel päevadel üks kord ööpäevas kas Lokelmat 5 g või platseebot. Seerumi kaaliumisisalduse keskmine väärtus randomiseerimisel oli Lokelma rühmas 5,8 mmol/l (vahemik 4,2...7,3 mmol/l) ja platseeborühmas 5,9 mmol/l (vahemik 4,2...7,3 mmol/l). Et saavutada annuse kohandamise perioodil (esimesed 4 nädalat) dialüüsieelne seerumi kaaliumisisaldus 4,0...5,0 mmol/l, võib annust kord nädalas 5 g kaupa kohandada kuni annuseni 15 g üks kord ööpäevas, lähtudes pärast pikka dialüüsidevahelist intervalli määratud dialüüsieelsest seerumi kaaliumisisaldusest. Annuse juurde, milleni oli jõutud annuse kohandamise perioodi lõpuks, jäädi järgnevaks neljanädalaseks hindamisperioodiks. Annuse kohandamise perioodi lõpuks sai 37%, 43% ja 19% patsientidest Lokelmat 5 g, 10 g ja 15 g. Ravivastuse saavutanud patsiente (määratletud kui osalejad, kellel vähemalt kolmel dialüüsravil neljast püsis pärast pikka dialüüsidevahelist intervalli määratud dialüüsieelne seerumi kaaliumisisaldus vahemikus 4,0 kuni 5,0 mmol/l ja kes hindamisperioodi ajal päästvat ravi ei saanud, oli Lokelma rühmas 41% ja platseeborühmas 1% (p < 0,001) (vt joonis 3). Post hoc analüüsides oli nende kordade arv, kui patsientidel oli hindamisperioodi ajal pärast pikka dialüüsidevahelist intervalli määratud seerumi kaaliumisisaldus vahemikus 4,0 kuni 5,0 mmol/l, suurem Lokelma rühmas. Kõigil neljal visiidil jäid väärtused sellesse vahemikku Lokelma rühmas 24%-l patsientidest ja platseeborühmas mitte ühelgi. Post hoc analüüs näitas, et nende patsientide osakaal, kellel kolmel dialüüsravil neljast püsis pärast pikka dialüüsidevahelist intervalli määratud dialüüsieelne seerumi kaaliumisisaldus vahemikus 3,5 kuni 5,5 mmol/l, oli Lokelma rühmas 70% ja platseeborühmas 21%.

Ravi lõpus oli dialüüsijärgne keskmine seerumi kaaliumisisaldus Lokelma rühmas 3,6 mmol/l (vahemik 2,6...5,7 mmol/l) ja platseeborühmas 3,9 mmol/l (vahemik 2,2...7,3 mmol/l). Lokelma ja platseeborühmade vahelisi erinevusi dialüüsidevahelises kaaluiibes ei olnud. Dialüüsidevaheline

kaaluiive oli määratletud kui dialüüsieelne kehakaal miinus pärast eelmist dialüüsiseanssi määratud dialüüsijärgne kehakaal ning see mõõdeti pärast pikka dialüüsidevahelist intervalli.

Joonis 3. Keskmine dialüüsieelne seerumi kaaliumisisaldus kroonilist dialüüsi saavatel patsientidel aja jooksul

I C % ,s im u r e e s s u d la s is im u ila )l/lo m am Platseebo K ( Sõelumine (päev) Annuse kohandamine Hindamine JK (päev) Osalejad (päev) (päev) Lokelma (n) Platseebo oo JK = järelkontrolli periood Esitatud veatulbad vastavad 95% usaldusintervallidele. n = patsientide arv, kelle konkreetse visiidi kaaliumisisalduse väärtus ei puudu. Uuring 6 - PRIORITIZE HF See oli randomiseeritud topeltpime platseebokontrolliga uuring, mille eesmärk oli hinnata, kas Lokelmat sisaldava raviskeemi kasutamisel on võimalik reniini-angiotensiini-aldosterooni süsteemi inhibeeriva (RAASi) ravi annust suurendada 3 kuu jooksul järk-järgult eesmärkannuseni võrreldes platseeboga patsientidel, kellel on südamepuudulikkus ja hüperkaleemia või suur risk hüperkaleemia tekkeks. Uuringu esmane tulemusnäitaja oli järgmisesse nelja kategooriasse kuuluvate uuritavate osakaal 3 kuu möödudes: angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorite (AKEi)/angiotensiini retseptorite blokaatori (ARB)/angiotensiini retseptori/neprilüsiini inhibiitorite (ARNI) mittekasutamine või kasutamine väiksemas kui eesmärkannuses ja mineralokortikoidi retseptorite antagonisti (MRA) mittekasutamine; AKEi/ARB/ARNI kasutamine eesmärkannuses ja MRA mittekasutamine; MRA kasutamine väiksemas kui eesmärkannuses; MRA kasutamine eesmärkannuses. Patsiendid, kellel oli New Yorgi Südameassotsiatsiooni (NYHA) II…IV klassi südamepuudulikkus, vasaku vatsakese väljutusfraktsioon (LVEF) ≤ 40%, eGFR 20...59 ml/min/1,73 m2 ja seerumi kaaliumisisaldus 4,0...5,5 mmol/l, randomiseeriti (vahekorras 1 : 1) saama 3 kuu jooksul Lokelmat või platseebot. RAASi annuse suurendamine ravijuhendites soovitatud annusteni oli soovitatav, kuid mitte kohustuslik, ning paralleelselt tiitriti Lokelma või platseebo annust, et vältida hüperkaleemia teket. Uuring lõpetati ennetähtaegselt COVID-19 pandeemia ajal, kuna raskendatud oli osalejate värbamine ja piisava ohutusseire tagamine, kui patsiendid ei saanud osaleda uuringuvisiitidel ja neile ei saanud teha laborianalüüse. Selle tulemusena randomiseeriti 182 patsienti kavandatud 280 patsiendi asemel. Uuringu ennetähtaegne lõpetamine välistab kindlate järelduste tegemise esmase tulemusnäitaja ja teiste efektiivsusnäitajate kohta. Uuring 7 – REALIZE-K See oli IV faasi prospektiivne topeltpime randomiseeritud ravi jätkamise/lõpetamise uuring, mille eesmärk oli kindlaks teha Lokelma efektiivsus ja ohutus MRA ravi optimeerimisel vähenenud

väljutusfraktsiooniga südamepuudulikkusega patsientidel. Esmane tulemusnäitaja oli optimaalse ravivastuse esinemine, mida määratleti kui seerumi kaaliumisisaldust normivahemiku piirides (3,5...5,0 mmol/l) spironolaktooni ≥ 25 mg ööpäevase annuse kasutamisel ilma vajaduseta hüperkaleemia päästeravi järele. Sellesse uuringusse kaasati väljakujunenud südamepuudulikkuse diagnoosiga täiskasvanud, kelle haiguse kestus oli ≥ 3 kuud ja LVEF ≤ 40% koos NYHA II...IV klassi sümptomitega, kes said ravi AKEi/ARB/ARNI ja beetaadrenoblokaatoriga (kui ei olnud vastunäidustatud) stabiilses annuses ≥ 4 nädala jooksul. Osalemine oli lubatud neile, kes ei saanud ravi MRA-ga ja kes said spironolaktooni või eplerenooni annuses < 25 mg üks kord ööpäevas.

Patsiendid läbisid skriiningu ja alustasid avatud sissejuhatavat perioodi, kus oli kaks kohorti. Kohorti 1 kuulusid patsiendid, kellel esinesid väljendunud hüperkaleemia tunnused (määratleti kui seerumi kaaliumisisaldust 5,1...5,9 mmol/l) ja eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m2. Selle kohordi patsiendid said Lokelmat kaaliumisisalduse korrigeerimiseks normivahemiku piiridesse, misjärel alustati ravi spironolaktooniga või suurendati selle annust vastavalt uuringuplaanile. Kohorti 2 kuulusid patsiendid, kellel oli suur risk hüperkaleemia tekkeks (määratleti kui varasemat seerumi kaaliumisisaldust > 5,0 mmol/l eelneva 36 kuu jooksul ja eGFR-i ≥ 30 ml/min/1,73 m2 VÕI seerumi kaaliumisisaldust 4,5...5,0 mmol/l ja eGFR-i 30...60 ml/min/1,73 m2 VÕI seerumi kaaliumisisaldust 4,5...5,0 mmol/l ja vanust > 75 aastat). Nendel patsientidel alustati ravi spironolaktooniga või tiitriti selle annust eesmärkannuse suunas; need, kellel tekkis hüperkaleemia, said Lokelmat kaaliumisisalduse korrigeerimiseks normivahemiku piiridesse, samal ajal kui need, kellel 4 nädala jooksul hüperkaleemiat ei tekkinud, eemaldati uuringust.

Selles uuringus viis Lokelma kasutamine esmase tulemusnäitaja ehk optimaalse ravivastuse suurema esinemiseni võrreldes platseeboga (OR 4,45 [95% CI 2,89...6,86], p < 0,001, hinnangulised protsendid 71% vs. 36%). Need tulemused olid samasugused ka siis, kui randomiseerimise ajal 15 g Lokelmat saanud patsiendid jäeti analüüsist välja. Lokelma toimel paranesid platseeboga võrreldes ka teisesed tulemusnäitajad: normokaleemia esinemine spironolaktooni randomiseeritud annuse kasutamisel ilma vajaduseta hüperkaleemia päästeravi järele (OR 4,58 [95% CI 2,78...7,55], p < 0,001; hinnangulised protsendid 58% vs. 23%); spironolaktooni ≥ 25 mg ööpäevase annuse kasutamine (OR 4,33 [95% CI 2,50...7,52], p < 0,001; hinnangulised protsendid 81% vs. 50%); aeg esimese hüperkaleemia episoodini (seerumi kaaliumisisaldus > 5,0 mmol/l) (HR 0,51 [95% CI 0,37...0,71], p < 0,001); ning aeg spironolaktooni annuse esimese vähendamise või ravi lõpetamiseni hüperkaleemia tõttu (HR 0,37 [95% CI 0,17...0,73], p = 0,006).

Uuring 8 – STABILIZE-CKD See oli III faasi randomiseeritud ravi jätkamise/lõpetamise topeltpime paralleelsete rühmadega platseebokontrolliga uuring, mille eesmärk oli hinnata, kas Lokelma lisaks AKEi/ ARB ravile on parem platseebost kroonilise neeruhaiguse progressiooni aeglustamisel aja jooksul hüperkaleemia või selle tekkeriskiga patsientidel. Esmased kaastulemusnäitajad olid eGFR-i kogukalle (randomiseerimisest kuni ravi lõpuni) ja eGFR-i hilisem kalle (12. randomiseerimisjärgsest nädalast kuni ravi lõpuni).

Uuringusse kaasati patsiendid, kellel oli eGFR 25...59 ml/min/1,73 m2, uriini albumiini ja kreatiniini suhe (uACR) 200...5000 mg/g ja hüperkaleemia (seerumi kaaliumisisaldus [sK+] > 5,0...≤ 6,5 mmol/l) piisava/piiratud AKEi/ARB ravi ajal või normokaleemia piiratud AKEi/ARB ravi ajal. Uuringust jäeti välja patsiendid, kellel oli skriiningu ajal NYHA III...IV klassi kongestiivne südamepuudulikkus või anamneesis raske või sümptomaatiline südamepuudulikkus.

Uuring sisaldas skriiningperioodi, alustamisperioodi (kuni 72-tunnise avatud Lokelma raviga osalejatele normokaleemia säilitamiseks või saavutamiseks), 3-kuulist sissejuhatavat perioodi (mille käigus loodeti suurendada lisinopriili või valsartaani annust maksimaalsete talutavate annusteni avatud kaaliumisisaldust vähendava ravi ajal Lokelmaga), algselt kavandatud 24-kuulist randomiseeritud pimendatud säilitusravi perioodi (1 : 1 pimeravi Lokelma või vastava platseeboga ning nii lisinopriili või valsartaani kui ka Lokelma/platseebo annuse tiitrimine ning jälgimine efektiivsuse ja ohutuse hindamise teel) ning järelkontrolli visiiti.

Uuring lõpetati ennetähtaegselt värbamisega seotud raskuste tõttu, mille tulemuseks oli vähendatud valimi suurus, kuhu kuulus 760 randomiseeritud patsienti kavandatud 1360 patsiendi asemel, ning lühendatud randomiseerimisjärgse järelkontrolli kestus (mediaan ~8...9 kuud kavandatud 24 kuu asemel). See välistab järelduste tegemise eGFR-i kalde ja neerunäitajate tõsise halvenemise kohta.

Lokelma platseebokontrolliga kliiniliste uuringute (PRIORITIZE-HF, REALIZE-K, STABILIZE-CKD), mis viidi läbi dialüüsi mittesaavatel patsientidel, koondanalüüsi põhjal esines Lokelma kasutamisel südamepuudulikkuse süvenemist rohkematel olemasoleva südamepuudulikkusega patsientidel, kui platseebot saanud patsientidel (vt lõik 4.8).

Lapsed

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada Lokelmaga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta hüperkaleemia näidustuse korral (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Naatriumtsirkooniumtsüklosilikaat on anorgaaniline, mittelahustuv ja ainevahetuses ensümaatiliselt lagundamatu ühend. Lisaks on kliinilised uuringud näidanud, et naatriumtsirkooniumtsüklosilikaat ei imendu süsteemselt. Rottidel läbi viidud in vivo massitasakaalu uuring näitas, et naatriumtsirkooniumtsüklosilikaat väljutati roojaga ja tõendeid süsteemse imendumise kohta ei leitud. Neid tegureid ja mittelahustuvust silmas pidades ei ole läbi viidud in vivo ega in vitro uuringuid selle toime kohta tsütokroom P450 (CYP450) ensüümidele või selle toime kohta transporterina.

Eritumine

Naatriumtsirkooniumtsüklosilikaat väljutatakse roojaga.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse, reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Puudub.

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

5 või 10 g pulbrit PET/alumiiniumist/LLDPE või PET/LDPE/alumiiniumist/EAA/LLDPE lamineeritud kotikestes.

Pakendi suurused: 3, 30 kotikest või mitmikpakendis 90 kotikest (kolm 30 kotikesega pakendit)

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Erinõuded hävitamiseks puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Rootsi

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/17/1173/001 EU/1/17/1173/002 EU/1/17/1173/003 EU/1/17/1173/004 EU/1/17/1173/007 EU/1/17/1173/009 EU/1/17/1173/010 EU/1/17/1173/012 EU/1/17/1173/013

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 22. märts 2018 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 15. veebruar 2023

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel https://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress

AstraZeneca AB Gärtunavägen SE-152 57 Södertälje Rootsi

AstraZeneca AB Karlebyhusentren Astraallen, SE-152 57 Södertälje Rootsi

Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Retseptiravim.

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Lokelma 5 g suukaudse suspensiooni pulber naatriumtsirkooniumtsüklosilikaat

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks kotike sisaldab 5 g naatriumtsirkooniumtsüklosilikaati. Suure naatriumisisaldusega – lisateavet vt pakendi infolehest.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Suukaudse suspensiooni pulber 3 kotikest 30 kotikest

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Rootsi

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

PET/alu/LLDPE kotikesed EU/1/17/1173/001 3 kotikest EU/1/17/1173/002 30 kotikest

PET/LDPE/alu/EAA/LLDPE kotikesed EU/1/17/1173/007 3 kotikest EU/1/17/1173/009 30 kotikest

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

lokelma 5 g

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

KOTIKESTE MITMIKPAKENDI VÄLISKARP – SINISE RAAMIGA

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Lokelma 5 g suukaudse suspensiooni pulber naatriumtsirkooniumtsüklosilikaat

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks kotike sisaldab 5 g naatriumtsirkooniumtsüklosilikaati. Suure naatriumisisaldusega – lisateavet vt pakendi infolehest.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Suukaudse suspensiooni pulber. Mitmikpakend: 90 kotikest (kolm 30 kotikesega pakendit)

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Rootsi

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/17/1173/013 Mitmikpakend: 90 kotikest (kolm 30 kotikesega pakendit)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

lokelma 5 g

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

KOTIKESTE MITMIKPAKENDI SISEKARP – ILMA SINISE RAAMITA

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Lokelma 5 g suukaudse suspensiooni pulber naatriumtsirkooniumtsüklosilikaat

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks kotike sisaldab 5 g naatriumtsirkooniumtsüklosilikaati. Suure naatriumisisaldusega – lisateavet vt pakendi infolehest.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Suukaudse suspensiooni pulber. 30 kotikest. Mitmikpakendi osa, ei tohi eraldi müüa.

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Rootsi

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/17/1173/013 Mitmikpakend: 90 kotikest (kolm 30 kotikesega pakendit)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

lokelma 5 g

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

KOTIKE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Lokelma 5 g suukaudse suspensiooni pulber naatriumtsirkooniumtsüklosilikaat Suukaudne

2. MANUSTAMISVIIS

Avamiseks lõigake kotike lahti. Enne kasutamist lugege pakendi infolehte.

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

Üks kotike sisaldab 5 g.

6. MUU

AstraZeneca

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Lokelma 10 g suukaudse suspensiooni pulber naatriumtsirkooniumtsüklosilikaat

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks kotike sisaldab 10 g naatriumtsirkooniumtsüklosilikaati. Suure naatriumisisaldusega – lisateavet vt pakendi infolehest.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Suukaudse suspensiooni pulber 3 kotikest 30 kotikest

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Rootsi

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

PET/alu/LLDPE kotikesed EU/1/17/1173/003 3 kotikest EU/1/17/1173/004 30 kotikest

PET/LDPE/alu/EAA/LLDPE kotikesed EU/1/17/1173/010 3 kotikest EU/1/17/1173/012 30 kotikest

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

lokelma 10 g

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

KOTIKE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Lokelma 10 g suukaudse suspensiooni pulber naatriumtsirkooniumtsüklosilikaat Suukaudne

2. MANUSTAMISVIIS

Avamiseks lõigake kotike lahti. Enne kasutamist lugege pakendi infolehte.

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

Üks kotike sisaldab 10 g.

6. MUU

AstraZeneca