RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Lopinavir/Ritonavir Viatris 100 mg/25 mg õhukese polümeerikattega tabletid Lopinavir/Ritonavir Viatris 200 mg/50 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Lopinavir/Ritonavir Viatris 100 mg/25 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 100 mg lopinaviiri ja 25 mg ritonaviiri (farmakokineetiline tugevdaja). Lopinavir/Ritonavir Viatris 200 mg/50 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 200 mg lopinaviiri ja 50 mg ritonaviiri (farmakokineetiline tugevdaja).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett). Lopinavir/Ritonavir Viatris 100 mg/25 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Ligikaudu 15,0 mm×8,0 mm valge polümeerikattega ovaalne kaksikkumer viltuse otsaga tablett, mille ühele küljele on pressitud “MLR4” ja teine külg on tühi.

Lopinavir/Ritonavir Viatris 200 mg/50 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Ligikaudu 18,8 mm×10,0 mm valge polümeerikattega ovaalne kaksikkumer viltuse otsaga tablett, mille ühele küljele on pressitud “MLR3” ja teine külg on tühi.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Lopinaviir/ritonaviir on näidustatud kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ravimitega inimese immuunpuudulikkuse viiruse (HIV-1) infektsiooni raviks täiskasvanutele, noorukitele ja üle 2- aastastele lastele.

Lopinaviiri/ritonaviiri valik HIV-1-ga nakatunud ning varem proteaasi inhibiitoriteid manustanud patsientide ravimiseks peab baseeruma individuaalsel viiruse resistentsuse määramisel ja patsiendi ravianamneesil (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Lopinaviiri/ritonaviiri tohib välja kirjutada ainult hiv infektsiooni ravi alal kogenud arst.

Lopinaviiri/ritonaviiri tabletid peab tervelt alla neelama, neid ei tohi närida, murda või purustada.

Annustamine Täiskasvanud ja noorukid Lopinaviiri/ritonaviiri tablettide soovitatav standardannus on 400/100 mg (kaks 200/50 mg tabletti) kaks korda ööpäevas, manustatuna koos toiduga või ilma.

Juhul kui üks kord ööpäevas manustamist peetakse patsiendi toimetulekuks hädavajalikuks, võib täiskasvanud patsientidele lopinaviiri/ritonaviiri tablette manustada 800/200 mg (neli 200/50 mg tabletti) üks kord ööpäevas koos toiduga või ilma. Selline üks kord ööpäevas manustamine peab piirduma nende täiskasvanud patsientidega, kellel esineb vaid väga üksikuid proteaasi inhibiitoriga (PI) seotud mutatsioone (st vähem kui 3 PI mutatsiooni reas kliinilise uuringu tulemustes, vt lõik 5.1 populatsiooni täielikku kirjeldust) ning tuleb arvestada riskiga viroloogilise supressiooni väiksema püsivuse (vt lõik 5.1) ja kõhulahtisuse tekkeks (vt lõik 4.8) võrreldes soovitatava standardse manustamisega kaks korda ööpäevas. Lapsed (2-aastased ja vanemad) Lopinaviiri/ritonaviiri tablettide annust täiskasvanuile (400/100 mg kaks korda ööpäevas) võib kasutada lastel kehakaaluga 40 kg või rohkem või kehapindalaga (KP)* üle 1,4 m2. Manustamise kohta lastel kehakaaluga alla 40 kg või kehapindalaga vahemikus 0,5 ja 1,4 m2 ning kes on võimelised tablette neelama, lugege alltoodud annustamisjuhiseid (tabelid). Praegu olemasolevate andmete alusel ei tohi lopinaviiri/ritonaviiri manustada lastele üks kord ööpäevas (vt lõik 5.1).

Enne lopinaviiri/ritonaviiri 100/25 mg tablettide väljakirjutamist imikutele ja väikelastele tuleb hinnata nende võimet neelata terveid tablette. Imikute ja väikelaste puhul, kes ei suuda tablette neelata, tuleb kontrollida sobivamate lopinaviiri/ritonaviiri sisaldavate ravimvormide saadavust. Järgnevas tabelis on toodud lopinaviiri/ritonaviiri 100/25 mg tablettide annustamisjuhised, mis põhinevad kehakaalul ja -pindalal.

Annustamisjuhised lastele ilma kaasuva efavirensi või nevirapiinita* Kehakaal (kg) Kehapindala (m2) Soovitatav 100/25 mg tablettide arv 15…25  0,5…<0,9 2 tabletti (200/50 mg) > 25…35  0,9…< 1,4 3 tabletti (300/75 mg) > 35  1,4 4 tabletti (400/100 mg) *Kehakaalul põhinevad annustamissoovitused põhinevad piiratud andmetel.

Kui patsiendile on sobivam, võib lopinaviiri/ritonaviiri 200/50 mg tablette kasutada eraldi või kombinatsioonis lopinaviiri/ritonaviiri 100/25 mg tablettidega, soovitatava annuse saavutamiseks.

*Kehapindala on võimalik välja arvutada järgmise valemi alusel: KP (m2) =  (Pikkus (cm) X Kehamass (kg) / 3600)

Alla 2-aastased lapsed Lopinaviiri/ritonaviiri ja efektiivsus alla 2-aastastel lastel ei ole tõestatud. Praegu olemasolevad andmed on kirjeldatud lõigus 5.2, kuid annustamissoovitusi ei saa anda.

Samaaegne ravi: efavirens või nevirapiin Järgnevas tabelis on toodud lopinaviiri/ritonaviiri kehapindalal põhinevad annustamisjuhiseid lastele, kui neid kasutatakse kombinatsioonis efavirensi või nevirapiiniga.

Annustamisjuhised lastele efavirensi või nevirapiiniga kooskasutamisel Kehapindala (m2) Soovitatav lopinaviiri/ritonaviiri annus (mg) 2 korda ööpäevas*  0,5…< 0,8 200/50 mg tabletid  0,8…< 1,2 300/75 mg tabletid  1,2…< 1,4 400/100 mg tabletid * Tablette ei tohi närida, murda ega purustada. Lopinavir/Ritonavir Viatris 200/50 mg tablette võib kasutada eraldi või kombinatsioonis Lopinavir/Ritonavir Viatris 100/25 mg tablettidega soovitatava annuse saavutamiseks.

Maksakahjustus Kerge kuni mõõduka maksakahjustusega HIV-infektsiooniga patsientidel on täheldatud umbes 30%- list lopinaviiri mõju tõusu, kuid eeldatavalt ei oma see kliinilist tähtsust (vt lõik 5.2). Puuduvad andmed raske maksakahjustusega patsientide kohta. Nendele patsientidele ei tohi lopinaviiri/ritonaviiri manustada (vt lõik 4.3).

Neerukahjustus Kuna lopinaviiri ja ritonaviiri renaalne kliirens on tühine, ei ole neerukahjustusega patsientidel plasmatasemete tõusu oodata. Tulenevalt lopinaviiri ja ritonaviiri ulatuslikust seondumisest valkudega, on ebatõenäoline, et neid saab märkimisväärselt eemaldada hemodialüüsi või peritoneaaldialüüsiga. Rasedus ja sünnitusjärgne periood  Lopinaviiri/ritonaviiri annuste kohandamine raseduse ajal ja sünnitusjärgsel perioodil ei ole vajalik.  Lopinaviiri/ritonaviiri manustamine üks kord ööpäevas ei ole rasedate puhul soovitatav, sest puuduvad farmakokineetilised ja kliinilised andmed.

Manustamisviis

Lopinaviiri/ritonaviiri tablette manustatakse suukaudselt, need peab alla neelama tervelt, neid ei tohi närida, purustada ega murda. Lopinaviiri/ritonaviiri tablette võib võtta koos toiduga või ilma.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Raske maksapuudulikkus.

Lopinavir/Ritonavir Viatris tabletid sisaldavad lopinaviiri ja ritonaviiri, mis on mõlemad P450 isovormi CYP3A inhibiitorid. Lopinaviiri/ritonaviiri ei tohi kasutada samaaegselt selliste ravimpreparaatidega, mille kliirens sõltub suurel määral CYP3A-st ning mille plasmakontsentratsiooni suurenemisel võivad tekkida rasked ja/või eluohtlikud nähud. Sellisteks ravimiteks on näiteks:

Ravimiklass Ravimiklassi kuuluvad Põhjendus Samaaegsel kasutamisel suurenes ravimi kontsentratsioon Alfa -adrenoretseptori Alfusosiin Alfusosiini kontsentratsiooni suurenemine antagonist plasmas, mis võib põhjustada rasket Stenokardia ravim Ranolasiin Ranolasiini plasmakontsentratsiooni Antiarütmikumid Amiodaroon, Amiodarooni ja dronedarooni Antibiootikum Fusidiinhape Fusidiinhappe kontsentratsiooni suurenemine Vähivastased ained Neratiniib Neratiniibi plasmakontsentratsiooni Podagravastased Kolhitsiin Kolhitsiini kontsentratsiooni suurenemine ravimid plasmas. Võimalus tõsiste ja/või eluohtlike Antihistamiinid Astemisool, terfenadiin Astemisooli ja terfenadiini kontsentratsiooni Antipsühhootikumid/ Lurasidoon Lurasidooni plasmakontsentratsiooni neuroleptikumid suurenemine, mille tagajärjel võib suureneda Tungaltera alkaloidid Dihüdroergotamiin, Tungaltera derivaatide kontsentratsiooni

Ravimiklass Ravimiklassi kuuluvad Põhjendus Seedetrakti motiilsust Tsisapriid Tsisapriidi kontsentratsiooni suurenemine suurendavad ained plasmas. Seetõttu suurenenud risk sellest C-hepatiidi otsese Elbasviir/grasopreviir Suurenenud risk alaniintransaminaasi toimega (ALAT) tõusu tekkeks (vt lõik 4.5). viirusvastased ravimid Lipiidisisaldust muutvad ained HMG Co-A Lovastatiin, simvastatiin Lovastatiini ja simvastatiini kontsentratsiooni reduktaasi inhibiitorid suurenemine plasmas, seetõttu suurenenud Mikrosomaalse Lomitapiid Lomitapiidi kontsentratsiooni suurenemine triglütseriidide plasmas (vt lõik 4.5). ülekandevalgu (MTTP) inhibiitor Fosfodiesteraasi Avanafiil Avanafiili kontsentratsiooni suurenemine (PDE5) inhibiitorid plasmas (vt lõigud4.4 ja 4.5) Rahustid/uinutid Suukaudne midasolaam, Suukaudse midasolaami ja triasolaami Lopinaviir/ritonaviiri sisaldava ravimi tase väheneb Ravimtaimed Liht-naistepuna Liht-naistepuna (Hypericum perforatum)

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kaasuvate haigustega patsiendid

Maksakahjustus

Lopinaviiri/ritonaviiri ohutus ja efektiivsus väljendunud maksahäirete korral ei ole kindlaks tehtud. Lopinaviir/ritonaviir on vastunäidustatud raske maksakahjustusega patsientidel (vt lõik 4.3). Kroonilise B- või C-hepatiidi patsientidel, keda on ravitud kombineeritud retroviirusvastaste ravimitega, on suurenenud oht raskete ja potentsiaalselt eluohtlike hepaatiliste kõrvaltoimete tekkeks. Samaaegse B- või C-hepatiidi viirusvastase ravi korral lugege vastava ravimi omaduste kokkuvõtet.

Eelneva maksa düsfunktsiooniga patsientidel, k.a krooniline hepatiit, esineb kombineeritud retroviirusvastase ravi ajal sagedamini maksafunktsiooni häireid ning neid patsiente tuleb vastavalt tavapraktikale jälgida. Maksahaiguse halvenemisel tuleks nendel patsientidel kaaluda ravi katkestamist või lõpetamist. Teatatud on transaminaaside tõusust koos või ilma bilirubiini taseme tõusuta patsientidel, kes on nakatunud ainult HIV-1-ga ja keda on ravitud ekspositsioonijärgse profülaktika mõttes alates 7ndast päevast pärast lopinaviir/ritonaviiri ravi alustamist koos teiste retroviirusvastaste ainetega. Mõningatel juhtudel oli maksafunktsiooni häire tõsine.

Enne ravi alustamist lopinaviir/ritonaviiriga tuleks läbi viia vastavad laboratoorsed uuringud ning ravi ajal tuleks patsiente hoolikalt jälgida. Neerukahjustus

Kuna lopinaviiri ja ritonaviiri neerukliirens on praktiliselt olematu, ei tohiks neerukahjustuse korral ravimi kontsentratsioonid suureneda. Kuna nii lopinaviir kui ritonaviir on tugevasti seondunud vereplasma valkudega, ei ole nende oluline eritumine hemo- või peritoneaaldialüüsi käigus tõenäoline.

Hemofiilia

A- ja B-tüüpi hemofiiliaga patsientide ravimisel proteaasi inhibiitoritega on olnud teateid veritsuse tugevnemise, sealhulgas spontaansete subkutaansete hematoomide ja hemartrooside kohta. Mõningatele patsientidele manustati täiendavalt VIII hüübimisfaktorit. Enam kui pooltel teatatud juhtudest jätkati sellise ravikuuri ajal või pärast seda ka ravi proteaasi inhibiitoritega. Põhjusliku seose olemasolus ollakse kindlad, kuid toimemehhanismi ei ole olnud võimalik selgitada. Hemofiiliapatsiente tuleb veritsuse suurenemise ohust informeerida. Pankreatiit

Lopinaviiri/ritonaviiri saavatel patsientidel, ka neil, kellel kujunes välja hüpertriglütserideemia, on esinenud pankreatiiti. Enamikul sellistest patsientidest oli anamneesis varasemaid pankreatiidijuhte ja/või nad said kaasuva ravina selliseid preparaate, mis võivad põhjustada pankreatiiti. Märkimisväärne triglütseriidide taseme tõus on pankreatiidi kujunemise riskifaktoriks. Kaugelearenenud HIV-ga patsientidel võib samuti esineda triglütseriidide taseme tõusu ning tekkida pankreatiit. Pankreatiiti tuleks kahtlustada, kui tekivad kliinilised sümptomid (iiveldus, oksendamine, kõhuvalu) või ilmnevad pankreatiidile viitavad laboratoorsete näitajate (seerumi lipaasi või amülaasi aktiivsuse tõus) hälbed. Haiguse olemasolule viitavate nähtude ja sümptomitega patsientidel tuleks pankreatiidi diagnoosimisel ravi lopinaviiri/ritonaviiriga katkestada (vt lõik 4.8).

Põletikuline immuunrekonstitutsiooni sündroom

Raske immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võib kombineeritud retroviirusvastase ravi alustamise ajal tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või residuaalsetele oportunistlikele patogeenidele ja põhjustada tõsist kliinilise seisundi või sümptomite halvenemist. Tüüpiliselt on selliseid reaktsioone täheldatud paaril esimesel nädalal või kuul pärast kombineeritud retroviirusvastase ravi alustamist. Vastavad näited on tsütomegaloviiruse poolt põhjustatud retiniit, generaliseerunud ja/või fokaalsed mükobakteriaalsed infektsioonid ja Pneumocystis jiroveci pneumoonia. Hinnang tuleb anda mistahes põletikunähtudele ja vajadusel alustada ravi. Samuti on teatatud, et immuunrekonstitutsiooni tingimustes on esinenud autoimmuunhäireid (nt Graves’i tõbi ja autoimmuunhepatiit). Samas on aeg haiguse puhkemiseni varieeruv ning haigus võib ilmneda palju kuid pärast ravi alustamist.

Osteonekroos Kuigi osteonekroosi etioloogiat peetakse multifaktoriaalseks (hõlmates kortikosteroidide kasutamise, alkoholi tarvitamise, raske immunosupressiooni ja kõrge kehamassi indeksi), on teatatud haiguse esinemisest eriti kaugelearenenud HIV-haigusega ja/või pikaajalist kombineeritud retroviirusvastast ravi saanud patsientidel. Patsientidele tuleb soovitada otsida arstiabi, kui esineb liigesvalu, -jäikus või liikumisraskused.

PR intervalli pikenemine

Lopinaviir/ritonaviir on uuringutes mõnedel tervetel täiskasvanutel näidanud mõõdukat sümptomaatilist PR-intervalli pikendavat toimet. Harva on teatatud teise või kolmanda astme atrioventrikulaarse blokaadi esinemisest lopinaviir/ritonaviiri saavatel patsientidel, kellel on kaasnev strukturaalne südamehaigus või juhtesüsteemi häired või kes võtavad ravimeid, mis teadaolevalt pikendavad PR-intervalli (sh verapamiil või atasanaviir). Lopinaviiri/ritonaviiri tuleb sellistel patsientidel kasutada ettevaatusega (vt lõik 5.1). Kehakaal ja metaboolsed näitajad

Retroviirusvastase ravi ajal võib tekkida kehakaalu ning vere lipiidide- ja glükoosisisalduse suurenemine. Sellised muutused võivad olla osaliselt seotud haiguskontrolli ja eluviisiga. Lipiidide puhul on mõningatel juhtudel saadud tõendeid ravi mõju kohta, samal ajal kui kehakaalu puhul puuduvad kindlad tõendid, mis seostaksid seda vastava raviga. Vere lipiidide- ja glükoosisisalduse jälgimisel tuleb lähtuda kehtivatest HIV ravijuhistest. Lipiidide häireid tuleb ravida vastavalt kliinilisele vajadusele. Koostoimed teiste ravimitega

Lopinavir/Ritonavir Viatris tabletid sisaldavad lopinaviiri ja ritonaviiri, mis mõlemad on P450 isovormi CYP3A inhibiitorid. Suure tõenäosusega suurendab lopinaviir/ritonaviir peamiselt CYP3A kaudu metaboliseeruvate ravimite plasmakontsentratsiooni. Samaaegsel manustamisel võib nende ravimite plasmakontsentratsiooni tõus tugevdada või pikendada nende terapeutilist toimet ja kõrvaltoimeid (vt lõik 4.3 ja 4.5).

Tugevad CYP3A4 inhibiitorid (nagu proteaasi inhibiitorid) võivad suurendada ekspositsiooni bedakviliinile, mis võib tõsta bedakviliiniga seotud kõrvaltoimete riski. Seega tuleb hoiduda bedakviliini ja lopinaviiri/ritonaviiri kombinatsiooni kasutamisest. Juhul kui ravist saadav kasu kaalub siiski üles riskid, tohib bedakviliini koos lopinaviiri/ritonaviiriga manustada vaid ettevaatusega. Soovitatav on sagedasem elektrokardiogrammi tegemine ja transaminaaside aktiivsuse jälgimine (vt lõik 4.5 ja bedakviliini ravimi omaduste kokkuvõte). Delamaniidi manustamisel koos tugeva CYP3A inhibiitoriga (nt lopinaviir/ritonaviir) võib suureneda delamaniidi metaboliidi ekspositsioon, mida on seostatud QTc-intervalli pikenemisega. Seetõttu, kui osutub vajalikuks delamaniidi manustamine koos lopinaviiri/ritonaviiriga, on soovitatav väga sage

EKG monitooring kogu delamaniidi raviperioodi jooksul (vt lõik 4.5 ja delamaniidi ravimi omaduste kokkuvõte). Kolhitsiini ja tugevate CYP3A inhibiitoritega (nt ritonaviir) ravitud patsientidel on teatatud eluohtlikest ja surmaga lõppenud ravimite koostoimetest. Samaaegne manustamine kolhitsiiniga on neeru- je/või maksakahjustusega patsientidel vastunäidustatud (vt lõigud 4.3 ja 4.5).

Lopinaviiri/ritonaviiri kombinatsioon:

• tadalafiiliga, mille näidustuseks on pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon, ei ole soovitatav (vt lõik 4.5); riotsiguaadiga ei ole soovitatav (vt lõik 4.5); fusidiinhappega luu-liigese infektsioonide korral ei ole soovitatav (vt lõik 4.5); salmeterooliga ei ole soovitatav (vt lõik 4.5); rivaroksabaaniga ei ole soovitatav (vt lõik 4.5).

Lopinaviiri/ritonaviiri ja atorvastatiini kombinatsiooni ei soovitata kasutada. Kui atorvastatiini kasutamine on tingimata vajalik, tuleb kasutada atorvastatiini madalaimat annust koos hoolika ohutuse monitoorimisega. Kui lopinaviiri/ritonaviiri kasutatakse samaaegselt rosuvastatiiniga, tuleb ka seda teha ettevaatusega ja kaaluda annuste vähendamist. Kui on näidustatud ravi HMG-CoA reduktaasi inhibiitoritega, tuleks eelistada pravastatiini või fluvastatiini (vt lõik 4.5).

PDE5 inhibiitorid Patsientidele, kes saavad lopinaviiri/ritonaviiri, tuleb sildenafiili ja tadalafiili erektiilse düsfunktsiooni raviks määrata erilise ettevaatusega. Nende ravimite manustamine koos lopinaviiri/ritonaviiriga oodatavalt tõstab oluliselt nende kontsentratsioone ja võib põhjustada sellega seostatavaid kõrvaltoimeid, nagu hüpotensioon, minestus, nägemishäired ja pikenenud kestusega erektsioon (vt lõik 4.5). Avanafiili või vardenafiili ja lopinaviir/ritonaviiri kooskasutamine on vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni raviks määratud sildenafiili kasutamine koos lopinaviiri/ritonaviiriga on vastunäidustatud (vt lõik 4.3) Eriti ettevaatlik tuleb olla lopinaviiri/ritonaviiri ja QT-intervalli pikendava toimega ravimpreparaatide (kloorfeniramiin, kinidiin, erütromütsiin, klaritromütsiin) koosmanustamisel. Samaaegsel manustamisel võib lopinaviir/ritonaviir suurendada nende ravimite kontsentratsiooni ning selle kaudu tugevdada nende kardiaalseid kõrvaltoimeid. Prekliinilistes uuringutes on lopinaviiril/ritonaviiril täheldatud toimet südamele, seetõttu ei saa välistada lopinaviiri/ritonaviiri potentsiaalset toimet südamele (vt lõigud 4.8 ja 5.3). Lopinaviiri/ritonaviiri ja rifampitsiini koosmanustamine ei ole soovitatav. Rifampitsiini kasutamine samaaegselt lopinaviiri/ritonaviiriga põhjustab lopinaviiri kontsentratsiooni olulist langust ja pärsib märkimisväärselt lopinaviiri ravitoimet. Piisav lopinaviir/ritonaviir’i ravitoime on võimalik saavutada suurema lopinaviiri/ritonaviiri annuse manustamisega, kuid see on omakorda seotud kõrgema maksa- ning seedetrakti toksilisusega. Seetõttu peaks koosmanustamist vältima või kasutama ainult äärmise vajaduse korral (vt lõik 4.5).

Lopinaviiri/ritonaviiri ja flutikasooni või teiste CYP3A4 kaudu metaboliseeruvate glükokortikoidide, nt budesoniidi ja triamtsinolooni samaaegne kasutamine ei ole soovitatav, välja arvatud juhul, kui ravist saadav potentsiaalne kasu ületab kortikosteroidi süsteemsest toimest tuleneva ohu, sh Cushingi sündroom ja neerupealiste funktsiooni pärssimine (vt lõik 4.5). Muu

Lopinaviir/ritonaviir ei ravi HIV-ist või AIDS-ist terveks. Ka lopinaviiri/ritonaviiriga ravitavatel inimestel võivad areneda HIV haiguse ja AIDS-iga seotud infektsioonid ja haigused.

Lopinavir/Ritonavir Viatris sisaldab naatriumi Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Lopinavir/Ritonavir Viatris tabletid sisaldavad lopinaviiri ja ritonaviiri, mis on mõlemad in vitro P450 isovormi CYP3A inhibiitorid. Lopinaviiri/ritonaviiri samaaegne kasutamine koos peamiselt CYP3A kaudu metaboliseeruvate ravimpreparaatidega võib põhjustada nende plasmakontsentratsiooni tõusu, ning seetõttu tugevdada või pikendada nende ravitoimet ja kõrvaltoimed. Kliinilises kasutuses olevates kontsentratsioonides ei pärsi lopinaviir/ritonaviir CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 ega CYP1A2 (vt lõik 4.3). In vivo indutseerib lopinaviir/ritonaviir iseenda metabolismi ning suurendab mõningate tsütokroom P450 kaudu (sh CYP2C9 ja CYP2C19) ja glükuronisatsiooni teel metaboliseeruvate ravimite biotransformatsiooni. Selle tulemusel võib langeda samaaegselt manustatavate ravimite plasmakontsentratsioon ning väheneda nende efektiivsus.

Ravimpreparaadid, mille samaaegne kasutamine on spetsiifiliste koostoimete ulatuslikkuse ja võimalike raskete kõrvaltoimete tõttu vastunäidustatud, on loetletud lõigus 4.3.

Kõik koostoime uuringuid, kui ei ole teisiti märgitud, viidi läbi lopinaviiri/ritonaviiri kapslitega, millelopinaviiri saadavus on ligikaudu 20% väiksem kui 200/50 mg tablettidel. Teadaolevad ja teoreetilised koostoimed valitud retroviirusvastaste ja mitte-retroviirusvastaste ravimite vahel on toodud allolevas tabelis. Loend ei ole kõikehõlmav ega ulatuslik. Täpset teavet vt iga ravimi omaduste kokkuvõttest.

Koostoimete tabel

Koostoimed lopinaviiri/ritonaviiri ja samaaegselt manustatavate ravimite vahel on toodud allolevas tabelis (tõus on märgitud kui “↑”, langus kui “↓”, muutuseta kui “↔”, üks kord ööpäevas kui “QD”, kaks korda ööpäevas kui “BID” ja kolm korda ööpäevas kui "TID").

Välja arvatud juhul kui on öeldud teisiti, on alltoodud uuringutes kasutatud lopinaviir/ritonaviiri soovitatavat annust (so 400/100 mg kaks korda ööpäevas). Samaaegselt kasutatav Toime ravimi Kliinilised soovitused ravim terapeutilise kontsentratsioonile Lopinavir/Ritonavir Viatris’ega kasutusala järgi AUC, C , C koosmanustamise kohta Retroviirusvastased ained Nukleosiid/nukleotiid pöördtranskriptaasi inhibiitorid (NRTId) Lamivudiin Lopinaviir: ↔ Annuste kohandamine ei ole vajalik. Abakaviir, zidovudiin Abakaviir, zidovudiin: Abakaviiri ja zidovudiini vähenenud

Samaaegselt kasutatav Toime ravimi Kliinilised soovitused ravim terapeutilise kontsentratsioonile Lopinavir/Ritonavir Viatris’ega kasutusala järgi AUC, C , C koosmanustamise kohta Tenofoviirdisoproksiilfu Tenofoviir: Annuste kohandamine ei ole vajalik. maraat (DF), 300 mg QD AUC: ↑ 32% Kõrgemad tenofoviiri kontsentratsioonid (vastab 245 mg C : ↑ 51% kõrvaltoimeid, sh neerufunktsiooni tenofoviirdisoproksiilile) häireid. Mitte-nukleosiidsed pöördtranskriptaasi inhibiitorid (NNRTId) Efavirens, 600 mg QD Lopinaviir: Vt lõik 4.2 Lopinavir/Ritonavir Viatris’e Nevirapiin, 200 mg BID Lopinaviir: Vt lõik 4.2 Lopinavir/Ritonavir Viatris’e Etraviriin Etraviriin: Annuse kohandamine ei ole vajalik. (Lopinaviir/ritonaviir C : ↓ 45% tablett 400/100 mg BID) C : ↓ 30% Rilpiviriin Rilpiviriin: Lopinavir/Ritonavir Viatris’e (Lopinaviir/ritonaviir C : ↑ 74% rilpiviriini plasmakontsentratsiooni kapsel 400/100 mg BID) C : ↑ 29% tõusu, kuid annuse kohandamine ei ole HIV CCR5 antagonist Maravirok Maravirok: Koosmanustamisel Lopinavir/Ritonavir Integraasi inhibiitor

Samaaegselt kasutatav Toime ravimi Kliinilised soovitused ravim terapeutilise kontsentratsioonile Lopinavir/Ritonavir Viatris’ega kasutusala järgi AUC, C , C koosmanustamise kohta Raltegraviir Raltegraviir: Annuste kohandamine ei ole vajalik. Koosmanustamine teiste HIV proteaasi inhibiitoritega (PId) Vastavalt kehtivatele ravijuhistele ei ole kaksikravi proteaasi inhibiitoritega üldjuhul soovitatav. Fosamprenaviir/ Fosamprenaviir: Suuremate fosamprenaviiri annuste ritonaviir (700/100 mg amprenaviiri koosmanustamine (1400 mg BID) BID) kontsentratsioonid lopinaviir/ritonaviiriga (533/133 mg (Lopinaviir/ritonaviir saanud patsientidele põhjustas 400/100 mg BID) kombineeritud ravi korral seedetrakti või ja triglütseriidide taseme tõusu ilma Fosamprenaviir võrrelduna fosamprenaviir/ritonaviiri (1400 mg BID) tavaliste annuste kasutamisega. (Lopinaviir/ritonaviir ei ole soovitatav. 533/133 mg BID) Tipranaviir/ritonaviir Lopinaviir: Nende ravimite samaaegne manustamine (500/100 mg BID) AUC: ↓ 55% ei ole soovitatav. Mao happelisust vähendavad ravimid Omeprasool (40 mg QD) Omeprasool: ↔ Annuste kohandamine ei ole vajalik. Ranitidiin (150 mg Ranitidiin: ↔ Annuste kohandamine ei ole vajalik. üksikannus) Alfa1-adrenoretseptori antagonist Alfusosiin Alfusosiin: Lopinavir/Ritonavir Viatris’e

Samaaegselt kasutatav Toime ravimi Kliinilised soovitused ravim terapeutilise kontsentratsioonile Lopinavir/Ritonavir Viatris’ega kasutusala järgi AUC, C , C koosmanustamise kohta Analgeetikumid Fentanüül Fentanüül: Soovitatav on hoolikalt jälgida Stenokardia ravimid Ranolasiin CYP3A inhibeerimise tõttu Lopinavir/Ritonavir Viatris’e ja Antiarütmikumid Amiodaroon, Amiodaroon ja Lopinavir/Ritonavir Viatris’e dronedaroon dronedaroon: manustamine koos amiodarooni või Digoksiin Digoksiin: Juhul kui Lopinavir/Ritonavir Viatris’t ja Bepridiil, lidokaiin Bepridiil, lidokaiin Vajalik on ettevaatus ja võimalusel süsteemselt ja kinidiin süsteemselt, kinidiin: terapeutiline ravimi kontsentratsioonide Antibiootikumid

Samaaegselt kasutatav Toime ravimi Kliinilised soovitused ravim terapeutilise kontsentratsioonile Lopinavir/Ritonavir Viatris’ega kasutusala järgi AUC, C , C koosmanustamise kohta Klaritromütsiin Klaritromütsiin: Neerukahjustusega patsientide puhul Vähivastased ained ja kinaasi inhibiitorid Abematsikliib CYP3A inhibeerimise tõttu Abematsikliibi ja Lopinavir/Ritonavir Apalutamiid Apalutamiid on mõõdukas Lopinavir/Ritonavir Viatris’e Afatiniib Afatiniib: Afatiniibi manustamisel koos (ritonaviir 200 mg kaks C : ↑ olema ettevaatlik. Annuse kohandamise korda ööpäevas) soovitused leiate afatiniibi ravimi Tseritiniib Lopinaviiri/ritonaviiri Tseritiniibi manustamisel koos

Samaaegselt kasutatav Toime ravimi Kliinilised soovitused ravim terapeutilise kontsentratsioonile Lopinavir/Ritonavir Viatris’ega kasutusala järgi AUC, C , C koosmanustamise kohta Enamus türosiinkinaasi Enamus türosiinkinaasi Soovitatav on järgida nende vähivastaste inhibiitoreid nagu inhibiitoreid nagu dasatiniib ainete taluvust. dasatiniib, nilotiniib, ja nilotiniib, ning vinkristiin ja vinblastiin vinkristiin ja vinblastiin: Enkorafeniib Lopinaviiri/ritonaviiri Enkorafeniibi manustamine koos Fostamatiniib Fostamatiniibi metaboliidi Fostamatiniibi manustamine koos Ibrutiniib CYP3A inhibeerimise tõttu Ibrutiniibi samaaegne manustamine

Samaaegselt kasutatav Toime ravimi Kliinilised soovitused ravim terapeutilise kontsentratsioonile Lopinavir/Ritonavir Viatris’ega kasutusala järgi AUC, C , C koosmanustamise kohta Neratiniib CYP3A inhibeerimise tõttu Lopinavir/Ritonavir Viatris’e ja Venetoklaks CYP3A inhibeerimise tõttu CYP3A inhibeerimise tõttu Verehüübimist takistavad ained Varfariin Varfariin: INR (rahvusvaheline normaliseeritud Rivaroksabaan Rivaroksabaan: Lopinavir/Ritonavir Viatris’e ja (Ritonaviir 600 mg kaks C : ↑ 55% võib suurendada rivaroksabaani korda ööpäevas) CYP3A ja P-gp ekspositsiooni, mis võib suurendada Dabigatraaneteksilaat, Dabigatraaneteksilaat, Kui DOAC-d (direct oral anticoagulants, edoksabaan edoksabaan: DOAC), mida transpordib P-gp, kuid

Samaaegselt kasutatav Toime ravimi Kliinilised soovitused ravim terapeutilise kontsentratsioonile Lopinavir/Ritonavir Viatris’ega kasutusala järgi AUC, C , C koosmanustamise kohta Krambivastased ained Fenütoiin Fenütoiin: Fenütoiini koosmanustamisel Karbamasepiin ja Karbamasepiin: Karbamasepiini või fenobarbitaali fenobarbitaal seerumi kontsentratsioonid koosmanustamisel Lopinavir/Ritonavir

Samaaegselt kasutatav Toime ravimi Kliinilised soovitused ravim terapeutilise kontsentratsioonile Lopinavir/Ritonavir Viatris’ega kasutusala järgi AUC, C , C koosmanustamise kohta Lamotrigiin ja valproaat Lamotrigiin: Lopinavir/Ritonavir Viatris’e ja Antidepressandid ja anksiolüütikumid Trasodooni üksikannus Trasodoon: On teadmata, kas Lopinavir/Ritonavir (Ritonaviir, 200 mg BID) sarnast trasodooni ekspositsiooni tõusu. Seentevastased ravimid Ketokonasool ja Ketokonasool, itrakonasool: Ketokonasooli ja itrakonasooli kõrgete Itrakonasool seerumi kontsentratsioonid annuste kasutamist (> 200 mg ööpäevas) Vorikonasool Vorikonasool: Vorikonasooli ja ritonaviiri madala

Samaaegselt kasutatav Toime ravimi Kliinilised soovitused ravim terapeutilise kontsentratsioonile Lopinavir/Ritonavir Viatris’ega kasutusala järgi AUC, C , C koosmanustamise kohta Podagravastased ravimid Kolhitsiini üksikannus Kolhitsiin: Lopinavir/Ritonavir Viatris’e ja (Ritonaviir 200 mg kaks C : 1,8-kordne ↑ neeru- ja/või maksakahjustusega korda ööpäevas) Põhjuseks P-gp ja/või patsientidele on vastunäidustatud, sest Antihistamiinikumid Astemisool Seerumi kontsentratsioonid Lopinavir/Ritonavir Viatris’e ja Terfenadiin võivad suureneda, mille astemisooli või terfenadiini samaaegne Infektsioonivastased ained Fusidiinhape Fusidiinhape: Lopinavir/Ritonavir Viatris’e ja Mükobakterite-vastased ravimid

Samaaegselt kasutatav Toime ravimi Kliinilised soovitused ravim terapeutilise kontsentratsioonile Lopinavir/Ritonavir Viatris’ega kasutusala järgi AUC, C , C koosmanustamise kohta Bedakviliin Bedakviliin: Bedakviliiniga seotud kõrvaltoimete riski (ühekordne annus) AUC: ↑ 22% tõttu tuleb hoiduda bedakviliini ja (Lopinaviir/ritonaviir koosmanustamisest. Juhul kui ravist 400/100 mg kaks korda Pikaajalisel manustamisel saadav kasu kaalub üles riskid, tohib ööpäevas, korduvad koos bedakviliini koos Lopinavir/Ritonavir annused) lopinaviiri/ritonaviiriga Viatris’ega manustada vaid Delamaniid (100 mg Delamaniid: Kui vajalikuks osutub delamaniidi kaks korda ööpäevas) AUC: ↑ 22% manustamine koos Lopinavir/Ritonavir (Lopinaviir/ritonaviir DM-6705 (delamaniidi QTc-intervalli pikenemise ohu tõttu on 400/100 mg kaks korda aktiivne metaboliit): soovitatav väga sage EKG monitooring ööpäevas) AUC: ↑ 30% kogu delamaniidi raviperioodi jooksul (vt

Samaaegselt kasutatav Toime ravimi Kliinilised soovitused ravim terapeutilise kontsentratsioonile Lopinavir/Ritonavir Viatris’ega kasutusala järgi AUC, C , C koosmanustamise kohta Rifabutiin, 150 mg QD Rifabutiin (eelravim ja Lopinavir/Ritonavir Viatris’e Rifampitsiin Lopinaviir: Lopinavir/Ritonavir Viatris’e

Samaaegselt kasutatav Toime ravimi Kliinilised soovitused ravim terapeutilise kontsentratsioonile Lopinavir/Ritonavir Viatris’ega kasutusala järgi AUC, C , C koosmanustamise kohta Antipsühhootikumid Lurasidoon CYP3A inhibeerimise tõttu Samaaegne manustamine lurasidooniga Pimosiid CYP3A inhibeerimise tõttu Lopinavir/Ritonavir Viatris’e ja Kvetiapiin Lopinaviir/ritonaviiri Lopinavir/Ritonavir Viatris’e ja Bensodiasepiinid Midasolaam Suukaudselt manustatav Lopinavir/Ritonavir Viatris’t ei tohi Beeta2-adrenoretseptori antagonist (pikatoimeline) Salmeterool Salmeterool: Kombinatsiooni toime tagajärjel võib Kaltsiumikanali blokaatorid

Samaaegselt kasutatav Toime ravimi Kliinilised soovitused ravim terapeutilise kontsentratsioonile Lopinavir/Ritonavir Viatris’ega kasutusala järgi AUC, C , C koosmanustamise kohta Felodipiin, Nifedipiin, ja Felodipiin, nifedipiin, Kui neid ravimeid manustatakse koos Nikardipiin nikardipiin: Lopinavir/Ritonavir Viatris’ega, on Kortikosteroidid Deksametasoon Lopinaviir: Kui seda ravimit manustatakse koos Inhaleeritav, süstitav või Flutikasoonpropionaat, Kui flutikasoonpropionaati intranasaalne 50 g intranasaalselt 4 inhaleeritakse, on oodata tugevamat flutikasoonpropionaat, korda ööpäevas: toimet. Ritonaviiri ja intranasaalselt või budesoniid, plasmakontsentratsioonid ↑ inhaleeritavat flutikasoonpropionaati triamtsinoloon kortisooli tasemed ↓ 86% manustatavatel patsientidel on täheldatud Fosfodiesteraasi (PDE5) inhibiitorid Avanafiil Avanafiil: Avanafiili kasutamine koos (ritonaviir 600 mg kaks AUC: ↑ 13 korda Lopinavir/Ritonavir Viatris’ega on korda ööpäevas) Tulenevalt vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Samaaegselt kasutatav Toime ravimi Kliinilised soovitused ravim terapeutilise kontsentratsioonile Lopinavir/Ritonavir Viatris’ega kasutusala järgi AUC, C , C koosmanustamise kohta Tadalafiil Tadalafiil: Pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni Sildenafiil Sildenafiil: soovitatav. Vardenafiil Vardenafiil: Vardenafiiili kasutamine koos Tungaltera alkaloidid Dihüdroergotamiin, Seerumi kontsentratsioonid Lopinavir/Ritonavir Viatris’e ja ergonoviin, ergotamiin, võivad suureneda tulenevalt tungaltera alkaloidide samaaegne metüülergonoviin lopinaviiri/ritonaviiri manustamine on vastunäidustatud, sest Seedetrakti motiilsust suurendavad ained Tsisapriid Seerumi kontsentratsioonid Lopinavir/Ritonavir Viatris’e ja

Samaaegselt kasutatav Toime ravimi Kliinilised soovitused ravim terapeutilise kontsentratsioonile Lopinavir/Ritonavir Viatris’ega kasutusala järgi AUC, C , C koosmanustamise kohta HCV otsese toimega viirusvastased ained Elbasviir/grasopreviir Elbasviir: Lopinavir/Ritonavir Viatris’e ja (50/200 mg QD) AUC: ↑ 2,71 korda elbasviiri/grasopreviiri samaaegne Glekapreviir/ Seerumi kontsentratsioon Lopinavir/Ritonavir Viatris’e ja pibrentasviir võib suureneda P- glekapreviiri/pibrentasviiri samaaegne Sofosbuviir/velpatasviir/ Sofosbuviiri, velpatasviiri Lopinavir/Ritonavir Viatris’e ja voksilapreviir ja voksilapreviiri seerumi sofosbuviiri/ velpatasviiri/voksilapreviiri Taimsed ravimid

Samaaegselt kasutatav Toime ravimi Kliinilised soovitused ravim terapeutilise kontsentratsioonile Lopinavir/Ritonavir Viatris’ega kasutusala järgi AUC, C , C koosmanustamise kohta Liht-naistepuna Lopinaviir: Taimseid ravimeid, mis sisaldavad liht- (Hypericum perforatum) kontsentratsioonid võivad naistepuna, ei tohi kombineerida Immunosupressandid Tsüklosporiin, Siroliimus Tsüklosporiin, siroliimus Kuni ajani mil nende preparaatide (rapamütsiin), ja (rapamütsiin), takroliimus: plasmatasemed stabiliseeruvad, on Takroliimus Kontsentratsioonid võivad soovitatav sagedasem terapeutiline Lipiidide sisaldust langetavad ained Lovastatiin ja Lovastatiin, simvastatiin: Kuna HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite Simvastatiin märkimisväärselt tõusnud suuremad kontsentratsioonid võivad Lipiidisisaldust muutvad ained Lomitapiid CYP3A4 inhibiitorid Lopinavir/Ritonavir Viatris’e samaaegne

Samaaegselt kasutatav Toime ravimi Kliinilised soovitused ravim terapeutilise kontsentratsioonile Lopinavir/Ritonavir Viatris’ega kasutusala järgi AUC, C , C koosmanustamise kohta Atorvastatiin Atorvastatiin: Lopinavir/Ritonavir Viatris’e ja Rosuvastatiin, 20 mg QD Rosuvastatiin: Lopinavir/Ritonavir Viatris’e Fluvastatiin või Fluvastatiin, pravastatiin: Kui on näidustatud ravi HMG-CoA Pravastatiin Ei ole oodata kliiniliselt inhibiitoriga, on soovitatav fluvastatiini Opioidid Buprenorfiin, 16 mg QD Buprenorfiin: ↔ Annuste kohandamine ei ole vajalik. Metadoon Metadoon: ↓ Soovitatav on metadooni Suukaudsed rasestumisvastased vahendid Etünüülöstradiool Etünüülöstradiool: ↓ Juhul kui Lopinavir/Ritonavir Viatris’t

Samaaegselt kasutatav Toime ravimi Kliinilised soovitused ravim terapeutilise kontsentratsioonile Lopinavir/Ritonavir Viatris’ega kasutusala järgi AUC, C , C koosmanustamise kohta Suitsetamise lõpetamise abivahendid Bupropioon Bupropioon ja selle Kui Lopinavir/Ritonavir Viatris’e Kilpnäärme hormoonasendusravi Levotüroksiin Turuletulekujärgselt on Patsientidel, kes saavad ravi Vasodilataatorid Bosentaan Lopinaviir/ritonaviir: Lopinavir/Ritonavir Viatris’e Riotsiguaat Lopinaviiri/ritonaviiri Riotsiguaadi ja Lopinavir/Ritonavir Teised ravimid Tuginedes teadaolevatele ainevahetusprofiilidele, ei ole kliiniliselt olulised koostoimed oodatavad Lopinavir/Ritonavir Viatris’e ja dapsooni, trimetoprimi/sulfametoksasooli, asitromütsiini või flukonasooli puhul.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Otsustades kasutada retroviirusvastaseid aineid HIV infektsiooni raviks rasedatel naistel ning sellest tulenevalt HIV vertikaalse ülekandumise riski vähendamiseks vastsündinule, tuleb üldreeglina arvesse võtta loomkatsete andmeid ning kliinilist kogemust rasedatel, et iseloomustada ravi ohutust lootele.

Lopinaviiri/ritonaviiri toimet raseduse ajal hinnati rohkem kui 3000 naisel, sh rohkem kui 1000-l esimese trimestri jooksul.

Jaanuaris 1989 asutatud retroviirusvastaste ravimite rasedusregistri (Antiretroviral Pregnancy Registry) alusel läbi viidud turuletulekujärgse vaatluse käigus, milles kasutati enam kui 1000 lopinaviiri/ritonaviiri raseduse esimese trimestri jooksul kasutanud naise andmeid, ei täheldatud sünnidefektide suurenenud tekkeriski. Sünnidefektide esinemissagedus pärast ükskõik millisel trimestril toimunud kokkupuudet lopinaviiriga on võrreldav üldpopulatsioonis täheldatud esinemissagedusega. Tavapärasele etioloogiale viitavat sünnidefektide mustrit ei täheldatud. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Mainitud andmete alusel on väärarengute tekkerisk inimestel ebatõenäoline. Lopinaviiri võib raseduse ajal kasutada, kui see on kliiniliselt vajalik. Imetamine

Rottidel teostatud uuringud näitasid, et lopinaviir eritub rinnapiima. Ei ole teada, kas see ravim eritub rinnapiima. Üldreeglina ei soovitata HIV-infektsiooniga naistel last rinnaga toita, et vältida HIV-i ülekandumist.

Fertiilsus

Loomkatsed ei ole näidanud toimet fertiilsusele. Lopinaviiri/ritonaviiri toime kohta inimeste viljakusele andmed puuduvad.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Uuringuid ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole teostatud. Patsiente tuleb informeerida, et ravi ajal lopinaviiri/ritonaviiriga on teatatud iivelduse tekkimisest (vt lõik 4.8).

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Lopinaviiri/ritonaviiri ohutust on II-IV faasi kliinilistes uuringutes hinnatud rohkem kui 2600-l patsiendil, kelledest üle 700-l oli kasutatav annus 800/200 mg (6 kapslit või 4 tabletti) üks kord ööpäevas. Lisaks nukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitoritele (NRTId) kasutati mõnedes uuringutes lopinaviiri/ritonaviiri koos efavirensi või nevirapiiniga. Kõige sagedamini täheldatud kõrvaltoimed kliinilistes uuringutes olid kõhulahtisus, iiveldus, oksendamine, hüpertriglütserideemia ja hüperkolesteroleemia. Kõhulahtisuse risk võib olla suurem, kui lopinaviiri/ritonaviiri manustatakse üks kord ööpäevas. Kõhulahtisus, iiveldus, oksendamine võivad ilmneda ravi alguses, hüpertriglütserideemia ja hüperkolesteroleemia aga ravi lõpus. Raviga seotud kõrvaltoimete tõttu katkestas enneaegselt ravi 7% II-IV faasi uuringutes osalenud patsientidest.

On oluline märkida, et lopinaviiri/ritonaviiriga ravitud patsientidel on esinenud pankreatiiti, sealhulgas ka neil, kel kujunes hüpertriglütserideemia. Lisaks sellele esines harvadel juhtudel lopinaviiri/ritonaviiri ravi käigus PR-intervalli pikenemist (vt lõik 4.4). Kõrvaltoimete tabel

Kliiniliste uuringute käigus ja turuletulekujärgse kogemuse põhjal teatatud kõrvaltoimed täiskasvanutel ja lastel: Järgnevatest juhtudest on teavitatud kui kõrvaltoimetest. Sagedus hõlmab kõiki esinenud mõõduka kuni raske raskusastmega kõrvaltoimeid, hoolimata individuaalsetest põhjuse hinnangutest. Kõrvaltoimed on loetletud organsüsteemide kaupa. Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed

toodud tõsiduse vähenemise järjekorras: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Täiskasvanud patsientidel kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt avaldunud kõrvaltoimed Organsüsteemi klass Sagedus Kõrvaltoime Infektsioonid ja infestatsioonid Väga sage Ülemiste hingamisteede infektsioon Vere ja lümfisüsteemi häired Sage Aneemia, leukopeenia, neutropeenia, Immuunsüsteemi häired Sage Ülitundlikkus sh urtikaaria ja angioödeem Endokriinsüsteemi häired Aeg-ajalt Hüpogonadism Ainevahetus- ja toitumishäired Sage Vere glükoositaseme häired, sh Psühhiaatrilised häired Sage Ärevus Närvisüsteemi häired Sage Peavalu (sh migreen), neuropaatia (sh Silma kahjustused Aeg-ajalt Nägemishäire Kõrva ja labürindi kahjustused Aeg-ajalt Tinnitus, peapööritus Südame häired Aeg-ajalt Ateroskleroos nagu müokardi infarkt, Vaskulaarsed häired Sage Hüpertensioon Seedetrakti häired Väga sage Kõhulahtisus, iiveldus Maksa ja sapiteede häired Sage Hepatiit, sh ASAT, ALAT ja GGT Naha ja nahaaluskoe kahjustused Sage Näo kõhnumine, lööve, sh

Organsüsteemi klass Sagedus Kõrvaltoime Lihaste, luustiku ja sidekoe Sage Müalgia, lihas-skeleti valu, sh liigesevalu kahjustused ja seljavalu, lihaste häired nagu nõrkus ja Neerude ja kuseteede häired Aeg-ajalt Vähenenud kreatiniini kliirens, nefriit, Reproduktiivse süsteemi ja Sage Erektsioonihäire, menstruatsioonihäire, rinnanäärme häired amenorröa, menorraagia Üldised häired ja Sage Väsimus, sh asteenia manustamiskoha reaktsioonid 1 Vt lõik 4.4: lipiidide taseme tõus ja pankreatiit. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Ritonaviiri ja inhaleeritavat või intranasaalselt manustatavat flutikasoonpropionaati saavatel patsientidel on täheldatud Cushingi sündroomi; see peaks ilmnema ka teiste P450 3A kaudu metaboliseeruvate kortikosteroidide, nt budesoniidi kasutamisel ( vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Seoses proteaasi inhibiitoritega, eriti kombinatsioonis nukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitoritega, on teatatud kreatiinfosfokinaasi (KFK) taseme tõusust, müalgiast, müosiidist ja harva rabdomüolüüsist.

Metaboolsed näitajad Retroviirusvastase ravi ajal võib tekkida kehakaalu ning vere lipiidide- ja glükoosisisalduse suurenemine (vt lõik 4.4). Raske immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võib retroviirusvastase kombinatsioonravi alguses tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatiliste või residuaalsete oportunistlike infektsioonide suhtes. Samuti on teatatud autoimmuunhäiretest (nt Graves’i tõbi ja autoimmuunhepatiit). Samas on teatatud aeg haiguse puhkemiseni varieeruv ning haigus võib ilmneda palju kuid pärast ravi alustamist (vt lõik 4.4).

Teatatud on osteonekroosi juhtumitest, eriti patsientidel, kel esinevad üldtunnustatud riskifaktorid, kaugelearenenud HIV-haigus või kes on pikka aega saanud retroviirusvastast kombinatsioonravi. Selle kõrvaltoime esinemise sagedus on teadmata (vt. lõik 4.4). Lapsed

2-aastaste ja vanemate lastel puhul on ohutusprofiil olemuselt sarnane täiskasvanute puhul kehtivaga (vt Tabel lõigus b).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada (riikliku teavitamissüsteemi vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Praeguseks on andmeid lopinaviiri/ritonaviiri üleannustamise kohta inimestel vähe.

Koertel täheldatud kliinilised nähud olid: suurenenud süljeeritus, oksendamine ja kõhulahtisus/väljaheite muutused. Hiirtel, rottidel ja koertel täheldatud toksilisussümptomiteks olid aktiivsuse langus, ataksia, kõhnumine, dehüdratatsioon ja treemor. Spetsiifiline antidoot puudub. Lopinaviiri/ritonaviiri üleannustamise ravi seisneb üldistes toetavates meetmetes, sealhulgas tuleb jälgida elulisi funktsioone ning patsiendi kliinilist seisundit. Vajadusel võib imendumata toimeaine elimineerimiseks kutsuda esile oksendamist või teostada maoloputust. Samuti võib manustada aktiveeritud sütt. Kuna lopinaviir/ritonaviir seondub suures ulatuses proteiinidega, on tema oluline eritumine dialüüsil vähetõenäoline.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: viirusvastased ained süsteemseks kasutamiseks, viirusvastaste ainete kombinatsioonid HIV-infektsiooni raviks, ATC kood: J05AR10.

Toimemehhanism

Lopinaviiri/ritonaviiri viirusvastase toime tagab lopinaviir. Lopinaviir on HIV-1 ja HIV-2 proteaaside inhibiitor. HIV proteaaside inhibeerimise tulemusel takistatakse polüproteiini gag-pol lahtilõikamist, mistõttu tekib ebaküps, mitte-infektsioosne viirus.

Toimed elektrokardiogrammile QTcF intervalli hinnati randomiseeritud, platseebo- ja aktiivse kontrolliga (moksifloksatsiin 400 mg üks kord ööpäevas) ristuuringus 39-l tervel täiskasvanul kolmandal uuringupäeval kaheteistkümne tunni jooksul teostatud kümne mõõtmise käigus. Maksimaalsed keskmised (95%-lise ülemise usalduspiiriga) QTcF erinevused olid platseeboga võrreldes 3,6 (6,3) lopinaviir/ritonaviiril 400/100 mg kaks korda ööpäevas ja 13,1 (15,8) terapeutilist annust ületava 800/200 mg kaks korda ööpäevas puhul. Kõrge annuse lopinaviir/ritonaviiri (800/200 mg kaks korda ööpäevas) esilekutsutud QRS intervalli pikenemine 6 millisekundilt 9,5 millisekundile põhjustab QT pikenemist. Need kaks režiimi põhjustasid kolmandal uuringupäeval 1,5 ja 3 korda kõrgemat ravimi ekspositsiooni, kui on täheldatud soovitatud raviskeemi, lopinaviir/ritonaviir üks või kaks korda ööpäevas, järginutel tasakaalukontsentratsiooni tingimustes. Mitte ühelgi uuringus osalenul ei esinenud, võrreldes algtasemega, QTcF intervalli ≥ 60 ms pikenemist, mis oleks ületanud potentsiaalset kliiniliselt olulist 500 ms piiri. Samas uuringus lopinaviir/ritonaviiri saanud patsientidel ilmnes kolmandal uuringupäeval PR intervalli mõõdukas pikenemine. Keskmine PR muutus algtasemega võrreldes oli 11,6…24,4 ms 12 tunni jooksul pärast manustamist. Maksimaalne PR intervall oli 286 ms, ning ei täheldatud teise või kolmanda astme atrioventrikulaarse blokaadi esinemist (vt lõik 4.4).

Viirusvastane aktiivsus in vitro

Lopinaviiri in vitro viirusvastast toimet laboratoorsete HIV tüvede suhtes uuriti ägedalt infitseeritud lümfoblastilise rea rakkudel ning kliiniliste HIV tüvede suhtes perifeersest verest pärit lümfotsüütidel. Lopinaviiri keskmine IC viie erineva laboratoorse HIV-1 tüve vastu oli inimese seerumi puudumisel 19 nM. MT4 rakkudes paikneva HIV-1 tüve vastu oli lopinaviiri keskmine IC inimese seerumi puudumisel 17 nM ning 50% inimese seerumi juuresolekul 102 nM. Erinevate HIV-1 kliiniliste isolaatide suhtes oli lopinaviiri keskmine IC inimese seerumi puudumisel 6,5 nM.

Resistentsus In vitro resistentsuse valik In vitro on välja selekteeritud HIV-1 isolaate, mille tundlikkus lopinaviiri suhtes on vähenenud. HIV-1 on in vitro kultiveeritud koos lopinaviiriga ning lopinaviiri ja ritonaviiri kombinatsiooniga sellistes kontsentratsioonides, mis jäljendavad lopinaviiri/ritonaviiri ravi ajal esinevat plasmakontsentratsioonisuhete vahemikku. Kultuuridest isoleeritud viiruste geno- ja fenotüüpide analüüsil leiti, et ritonaviiri selliste kontsentratsioonisuhete juures ei mõjuta lopinaviir-resistentsete viirustüvede selekteerumist mõõdetaval määral. Kokkuvõtteks näitas in vitro fenotüüpide iseloomustamine ristuva resistentsuse esinemist lopinaviiri ja teiste proteaasi inhibiitorite vahel. Seega korreleerub viiruse tundlikkuse vähenemine lopinaviiri suhtes täielikult tundlikkuse vähenemisega ritonaviiri ja indinaviiri suhtes; täielikku korrelatsiooni ei esine aga lopinaviiri ning amprenaviri, sakvinaviiri ja nelfinaviiri tundlikkuse vähenemise osas. Resistentsuse analüüs patsientidel, kes ei ole varem retroviirusvastast (ARV) ravi saanud Kliiniliste uuringute käigus, kus analüüsiti piiratud hulka isolaate, ei tuvastatud retroviirusvastast ravi mittesaanud patsientidel resistentsuse valikut lopinaviiri suhtes ilma olulise resistentsuseta proteaasi inhibiitori suhtes algtasemel. Vaata pikemalt kliiniliste uuringute detailset kirjeldust.

Resistentsuse analüüs proteaasi inhibiitoriga (PI) ravitud patsientidel Lopinaviir-resistentsuse valimit patsientide hulgas, kellel eelnev ravi proteaasi inhibiitoriga ei olnud tulemust andnud, iseloomustati, analüüsides pikaajalisi isolaate 19-lt proteaasi inhibiitoritega ravitud patsiendilt kahest II faasi uuringust ja ühest III faasi uuringust, kellel oli kas puudulik viroloogiline supressioon või kellel esines viirusinfektsiooni taasteke pärast esialgset reageerimist lopinaviiri/ritonaviiri ravile ning kellel täheldati täiendavat in vitro resistentsust, kui testide väärtusi võrreldi enne ravi ja pärast infektsiooni taasteket (viimast defineeriti kui uue mutatsiooni ilmnemist või kahekordset muutust fenotüübi tundlikkuses lopinaviiri suhtes). Täiendav resistentsus tekkis kõige sagedamini patsientidel, kellelt enne ravi isoleeritud viirustel esines mitmeid proteaasi inhibiitoritega seotud mutatsioone, kuid tundlikkus lopinaviiri suhtes oli enne ravi vähenenud < 40 korda. Kõige sagedamini ilmnesid mutatsioonid V82A, I54V ja M46I. Täheldati ka mutatsioone L33F, I50V ja V32I koos mutatsiooniga I47V/A. 19-ne isolaadi IC oli võrreldes enne ravi täheldatuga suurenenud 4,3 korda (6,2-kordsest 43-kordseks, võrreldes metsikut tüüpi viirusega). Genotüübilised iseärasused korreleeruvad teiste proteaasi inhibiitorite abil välja selekteeritud viiruste fenotüübis ilmneva tundlikkuse nõrgenemisena lopinaviiri suhtes. Uuriti lopinaviiri viirusvastast toimet in vitro 112 kliinilisel isolaadil, mis olid võetud patsientidelt, kelle puhul ravi ühe või mitme proteaasi inhibiitoriga oli ebaõnnestunud. Sellest paneelist olid HIV-proteaasis toimunud mutatsioonidest seotud in vitro tundlikkuse langusega lopinaviiri suhtes järgmised mutatsioonid: L10F/i/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V ja L90M. Lopinaviiri keskmine EC erinevate tüvede vastu, millel esines 0…3, 4…5, 6…7 ja 8…10 mutatsiooni ülalmainitud aminohappelistes positsioonides, oli vastavalt 0,8; 2,7; 13,5; ja 44 korda kõrgem kui EC HIV algviirustüvede vastu. Kõigil 16 viirusel, millel esines enam kui 20-kordne tundlikkuse muutus, olid toimunud mutatsioonid positsioonides 10, 54, 63 pluss 82 ja/või 84. Lisaks sellele kandsid nad keskmiselt 3 mutatsiooni aminohapete positsioonides 20, 24, 46, 53, 71 ja 90. Lisaks ülalkirjeldatud mutatsioonidele on pärast infektsiooni taasteket lopinaviiri/ritonaviiri ravi saavatelt patsientidelt (keda eelnevalt raviti proteaasi inhibiitoritega) isoleeritud viirustel, mille tundlikkus lopinaviiri suhtes oli langenud, täheldatud ka mutatsioone V32I ja I47A ja lopinaviiri/ritonaviiri ravi saavatelt patsientidelt isoleeritud viirustel, mille tundlikkus lopinaviiri suhtes oli langenud, mutatsioone I47A ja L76V. Järeldused teatud kindlate mutatsioonide või mutatsioonimustrite tähtsuse kohta võivad täiendavate andmete saamisel muutuda ning resistentsustestide tulemuste analüüsimisel on soovitatav alati tutvuda kehtivate resistentsuse tõlgendamise süsteemidega. Lopinaviiri/ritonaviiri viirusvastane aktiivsus patsientidel, kellel ravi proteaasi inhibiitoritega ebaõnnestus

In vitro viiruse algse geno- ja fenotüübi alusel hinnati lopinaviir-tundlikkuse vähenemise kliinilise tähenduse välja selgitamiseks 56 patsiendil, kellel varem oli ravi mitme proteaasi inhibiitoriga ebaõnnestunud, viroloogilist reageerimist lopinaviiri/ritonaviiri ravile. Lopinaviiri EC väärtus 56 erineva algse viirustüve suhtes varieerus ulatuslikult võrreldes EC väärtusega metsikut tüüpi HIV suhtes – nende omavaheline suhe kõikus vahemikus 0,6…96-korda. 48-nädalase kombineeritud lopinaviiri/ritonaviiri, efavirens- ja nukleosiidse pöördtranskriptaasravi järel täheldati HIV RNA koopiaid  400 koopia/ml patsientidel järgmiselt: 93% (25/27) patsientidest lopinaviir-tundlikkuse vähenemine algväärtusest < 10 korra, 73% (11/15) 10…40 korda, ja 25% (2/8) > 40 korra. Lisaks sellele täheldati viroloogilist reageerimist 91% (21/23) patsientidel, kelle vähenenud in vitro lopinaviir-tundlikkusega viirustüve proteaasis oli 0…5 ülalkirjeldatud mutatsiooni, 71% (15/21), kel oli 6…7 mutatsiooni ning 33% (2/6) 8…10 mutatsiooniga tüve puhul. Kuna need patsiendid ei olnud varem saanud ravi lopinaviiri/ritonaviiri ega efavirensiga, võib osa viirusvastasest toimest omistada efavirensile, eriti nende patsientide puhul, kellel oli tegemist lopinaviiri suhtes tugevalt resistentsete viirustüvedega. Uuringus ei olnud kontrollrühma, kus oleks kombinatsioonist puudunud lopinaviir/ritonaviir. Ristuv resistentsus Teiste proteaasi inhibiitorite toime eelnevalt proteaasi inhibiitoreid saanud patsientidelt isoleeritud viirustesse, millel tekkis täiendav resistentsus lopinaviiri suhtes pärast lopinaviiri/ritonaviiri ravi: Ristuva resistentsuse olemasolu teiste proteaasi inhibiitorite suhtes analüüsiti 18-lt eelnevalt proteaasi inhibiitoreid saanud patsiendilt (kellel viirusinfektsioon tekkis uuesti) isoleeritud viirusel, mille resistentsuse areng ilmnes kolmes lopinaviiri/ritonaviiri II faasi uuringus ja ühes lopinaviiri/ritonaviiri III faasi uuringus. Nende 18-ne isolaadi puhul oli lopenaviiri keskmine IC vastavalt 6,9-kordne (enne ravi) ja 63-kordne (taastekkinud infektsioonide puhul), võrreldes metsikut tüüpi viirusega. Üldiselt uuesti tekkinud infektsioonide korral isoleeritud viirused kas säilitasid oma esialgse ristuva resistentsuse või arenes neil märkimisvääre ristuv resistentsus indinaviiri, sakvinaviiri ja atasanaviiri suhtes. Täheldati ka amprenaviiri toime tagasihoidlikku nõrgenemist – keskmine IC suurenes vastavalt 3,7 (enne ravi) kuni 8 korda (taastekkinud infektsioonide puhul isoleeritud viirustel). Enne ravi isoleeritud viirused säilitasid oma tundlikkuse tipranaviiri suhtes – keskmine IC suurenes vastavalt 1,9 korda (enne ravi isoleeritud viirustel) ja 1,8 korda (taastekkinud infektsioonide puhul isoleeritud viirustel), võrreldes metsikut tüüpi viirusega. Täiendava info saamiseks tipranaviiri kasutamise kohta lopinaviir-resistentsete HIV-1 infektsioonide ravis, sealhulgas eeldatavalt tundlike viiruste genotüüpide kohta, vt Aptivus’e ravimi omaduste kokkuvõtet. Kliinilised tulemused Lopinaviiri/ritonaviiri toimet (kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste preparaatidega) bioloogilistele markeritele (HIV RNA tasemele plasmas ja CD4+ T-rakkude arvule) on uuritud 48 kuni 360-nädalase kestusega kontrollitud kliinilistes lopinaviiri/ritonaviiri uuringutes. Kasutamine täiskasvanutel Patsiendid, kes pole retroviirusvastast ravi varem saanud Uuring M98-863 oli randomiseeritud, topelt-pime uuring 653-l varasemat retroviirusvastast ravi mitte- saanud patsiendil, milles uuritavaks ravimiks oli lopinaviir/ritonaviir (400/100 mg kaks korda ööpäevas) ja võrdlusravimiks nelfinaviir (750 mg kolm korda ööpäevas) koos stavudiini ja lamivudiiniga. Keskmine CD4+ T-rakkude algtase oli 259 rakku/mm3 (vahemikus 2…949 rakku/mm3) ja keskmine HIV-1 RNA algtase plasmas oli 4,9 log koopiat/ml (vahemikus 2,6…6,8 log koopiat/ml). Tabel 1

HIV RNA < 400 koopiat/ml* 75% 63% HIV RNA < 50 koopiat/ml*† 67% 52% Keskmine CD4+ T-rakkude arvu tõus 207 195 algtaseme suhtes (rakku/mm3) * ravikavatsuse alusel teostatud (ITT) analüüsid, kus puuduvate andmetega patsiente käsitletakse viroloogiliste ebaõnnestumistena † p< 0,001 113 nelfinaviiriga ja 74 lopinaviir/ritonaviir-kombinatsiooniga ravitud patsiendi puhul oli HIV RNA tase üle 400 koopia/ml ravi vältel 48. nädalast 96. nädalani. Resistentsuse uuringuteks õnnestus neist viirus isoleerida ja amplifitseerida 96-l nelfinaviiri saanud patsiendil ja 51-l lopinaviiri/ritonaviiri saanud patsiendil. Resistentsust nelfinaviiri suhtes, mida määratleti proteaaside D30N või L90M mutatsioonide olemasolu järgi, täheldati 41/96 (43%) patsientidest. Resistentsust lopinaviiri suhtes, mida määratleti kõigi proteaaside primaarsete või aktiivtsentri mutatsioonide olemasolu järgi (vt eespool), täheldati 0/51 (0%) patsientidest. Resistentsuse puudumist lopinaviiri suhtes kinnitasid ka fenotüübi analüüsid. Uuring M05-730 oli randomiseeritud, avatud, mitmekeskuseline uuring varem retroviirusvastast ravi mittesaanud 664 patsiendi hulgas, milles võrreldi raviskeeme lopinaviir/ritonaviir 800/200 mg üks kord ööpäevas koos tenofoviir DF-i ja emtritsitabiiniga ning lopinaviir/ritonaviir 400/100 mg kaks korda ööpäevas koos tenofoviir DF-i ja emtritsitabiiniga. Teadaoleva farmakokineetilise koostoime tõttu lopinaviiri/ritonaviiri ja tenofoviiri vahel (vt lõik 4.5) ei pruugi selle uuringu tulemused olla üldistatavad, kui lopinaviiri/ritonaviiri kasutatakse teistsuguse põhiskeemi järgi. Patsiendid randomiseeriti suhtes 1 : 1 saama lopinaviiri/ritonaviiri 800/200 mg üks kord ööpäevas (n = 333) või lopinaviiri/ritonaviiri 400/100 mg kaks korda ööpäevas (n = 331). Igas rühmas toimus omakorda jaotamine suhtes 1 : 1 (tablett või pehmekapsel). Patsientidele manustati tabletti või pehmet kapslit 8 nädalat, pärast mida manustati ülejäänud uuringu jooksul kõikidele patsientidele tabletti üks või kaks korda ööpäevas. Patsientidele manustati emtritsitabiini 200 mg üks kord ööpäevas ja tenofoviir DF-i 300 mg üks kord ööpäevas (vastab 245 mg tenofoviirdisoproksiilile). Üks kord ööpäevas annustamise korral demonstreeriti protokolli järgi määratletud mittehalvemust võrreldes annustamisega kaks korda ööpäevas, kui vastavate isikute (üks kord ööpäevas miinus kaks korda ööpäevas) proportsiooni erinevuse 95% usaldusintervalli alumine piir ei ületanud 48. nädalal –12%. Liitunute keskmine vanus oli 39 aastat (vahemik: 19 kuni 71); 75% olid heledanahalised ja 78% mehed. Keskmine algne CD4 + T-rakkude arv oli 216 rakku/mm3 (vahemik: 20 kuni 775 rakku/mm3) ja keskmine algne vereplasma HIV-1 RNA oli 5,0 log tükki/ml (vahemik: 1,7 kuni 7,0 log tükki/ml). Tabel 2 NC = ebaõnnestumine 257/333 251/331 1,3% 216/333 229/331 –4,3% Vaadeldud andmed 257/295 250/280 –2,2% 216/247 229/248 –4,9% Keskmine CD4+ T- 186 198 238 254 rakkude arvu tõus algtaseme suhtes (rakku/mm3) 96 nädala jooksul olid saadaval genotüübilise resistentsusanalüüsi tulemused mittetaieliku viroloogilise paranemisega 25 patsiendilt, kellele manustati ravimit üks kord ööpäevas, ja 26

patsiendilt, kellele manustati ravimit kaks korda ööpäevas. Üks kord ööpäevas ravimit saanute hulgas ei esinenud ühelgi patsiendil resistentsust lopinaviiri suhtes ja ravimit kaks korda ööpäevas saanute hulgas esines ühel patsiendil, kel esines märgatav resistentsus proteaasi inhibiitori suhtes algtasemel, täiendavalt resistentsus lopinaviiri suhtes. Püsivat viroloogilist ravivastust lopinaviiri/ritonaviiri suhtes (kombineeritult nukleosiidsete/nukleotiidsete pöördtranskriptaasi inhibiitoritega) on täheldatud ka väikeseulatuslikus II faasi uuringus (M97-720) 360-nädalase ravi kestel. Uuringus raviti algselt lopinaviiri/ritonaviiriga sadat patsienti (sh 51 patsienti, kes said 400/100 mg kaks korda ööpäevas ja 49 patsienti, kes said 200/100 mg kaks korda ööpäevas või 400/200 mg kaks korda ööpäevas). Kõik patsiendid viidi üle avatud uuringule lopinaviiri/ritonaviiri annusega 400/100 mg kaks korda ööpäevas 48. ja 72. nädala vahel. Kolmkümmend üheksa patsienti (39%) katkestasid uuringu, sh 16 (16%) katkestasid kõrvaltoimete tõttu, millest üks oli seotud surmaga. Uuringu lõpetas kuuskümmend üks patsienti (35 patsienti said soovitatud annust 400/100 mg kaks korda ööpäevas kogu uuringu jooksul). Tabel 3

HIV RNA < 400 koopiat/ml 61% HIV RNA < 50 koopiat /ml 59% Keskmine CD4+ T-rakkude arvu tõus algtaseme suhtes 501 (rakku/mm3)

360 nädala jooksul ravi saanud 19-l patsiendil 28-st, kelle HIV RNA tase oli suurem kui 400 koopiat/ml, edukalt läbi viidud genotüübi analüüs ei leidnud primaarseid ega aktiivtsentri punktmutatsioone (aminohapped positsioonides 8, 30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84 ja 90) ega ka proteaasi inhibiitori fenotüüpilist resistentsust. Patsiendid, kes on varem retroviirusvastast ravi saanud

M06-802 oli randomiseeritud avatud uuring, milles 599 tuvastatava viiruskoormusega isikul võrreldi käsiloleva viirusvastase ravi jooksul lopinaviir/ritonaviir tablettide ohutust, talutavust ja viirusvastast toimet annustatuna üks kord ööpäevas ja kaks korda ööpäevas. Patsiendid ei olnud varem saanud lopinaviiri/ritonaviiri ravi. Patsiendid randomiseeriti suhtes 1 : 1 saama lopinaviir/ritonaviir 800/200 mg üks kord ööpäevas (n = 300) või lopinaviir/ritonaviir 400/100 mg kaks korda ööpäevas (n = 299). Patsientidele manustati vähemalt kahte uurija valitud nukleosiidset/nukleotiidset pöördtranskriptaasi inhibiitorit. Hõlmatud populatsiooni kuulus mõõduka proteaasi inhibiitori (PI) ravi kogemusega isikuid, kusjuures rohkem kui pooled patsientidest ei olnud varem kunagi PI-ravi saanud ja ligikaudu 80% patsientidest esines viirustüvel vähem kui 3 PI mutatsiooni. Liitunud patsientide keskmine vanus oli 41 aastat (vahemik: 21 kuni 73); 51% olid heledanahalised ja 66% olid mehed. Keskmine algne CD4 + T-rakkude arv oli 254 rakku/mm3 (vahemik: 4 kuni 952 rakku/mm3) ja keskmine algne vereplasma HIV-1 RNA oli 4,3 log koopiat/ml (vahemik: 1,7 kuni 6,6 log koopiat/ml). Umbes 85%-l patsientidest oli viiruskoormus < 100 000 koopiat/ml. Tabel 4 Uuritavate viroloogiline ravivastus 48. nädalal, uuringus 802 NC = Ebaõnnestumine 171/300 (57%) 161/299 (53,8%) 3,2% Vaadeldud andmed 171/225 (76,0%) 161/223 (72,2%) 3,8%

Keskmine CD4+ T-rakkude 135 122 arvu tõus algtaseme suhtes (rakku/mm3) 48 nädala jooksul olid genotüübilise resistentsusanalüüsi tulemused saadaval mittetäieliku viroloogilise paranemisega 75 patsiendilt, kellele manustati ravimit üks kord ööpäevas, ja 75 patsiendilt, kellele manustati ravimit kaks korda ööpäevas. Üks kord ööpäevas ravimit saanute hulgas esines proteaasi inhibiitori primaarseid mutatsioone (koodonid 30, 32, 48, 50, 82, 84, 90) 6 patsiendil 75-st (8%), kaks korda ööpäevas ravimit saanute hulgas 12 patsiendil 77-st (16%).

Kasutamine lastel Uuring M98-940 oli avatud uuring, milles kasutati lopinaviiri/ritonaviiri suukaudset lahust 100 lapsel, kellest 44% ei olnud varem saanud ravi retroviirusvastaste ravimitega ja kellest 56% oli sellist ravi saanud. Ükski patsientidest ei olnud varem saanud ravi mitte-nukleosiidse pöördtranskriptaasi inhibiitoritega. Patsiendid randomiseeriti kas 230 mg lopinaviir/57,5 mg ritonaviir/m2-rühma või 300 mg lopinaviir/75 mg ritonaviir/m2-rühma. Varasemat ravi mittesaanud patsientidele manustati ka nukleosiidset pöördtranskriptaasi inhibiitorit. Varasemat viirusvastast ravi saanud patsientidele manustati nevirapiini koos kuni kahe nukleosiidse pöördtranskriptaasi inhibiitoriga. Nende kahe raviskeemi ohutust, efektiivsust ja farmakokineetilisi omadusi hinnati 3-nädalase ravi järel kõigil patsientidel. Seejärel jätkati kõigil patsientidel ravi skeemi 300 mg lopinaviir/75 mg ritonaviir/m2 alusel. Patsientide keskmine vanus oli 5 aastat (vahemik 6 kuud kuni 12 aastat). 14 patsienti olid nooremad kui 2 aastat ja 6 patsienti nooremad kui 1 aasta. Keskmine CD4+ T-rakkude algtase oli 838 rakku/mm3 ja keskmine HIV-1 RNA algtase 4,7 log koopiat/ml. Tabel 5 HIV RNA < 400 koopiat/ml 84% 75% Keskmine CD4+ T-rakkude arvu tõus 404 284 algtaseme suhtes (rakku/mm3) KONCERT/PENTA 18 on prospektiivne mitmekeskuseline randomiseeritud avatud uuring, milles hinnati kombineeritud retroviirusvastase ravi osana kehakaalu järgi arvestatud lopinaviiri/ritonaviiri 100/25 mg tablettide kahekordse ja ühekordse ööpäevase annustamise farmakokineetilist profiili, efektiivsust ja ohutust viroloogiliselt supresseeritud HIV-1 infektsiooniga lastel (n = 173). Lapsed olid sobivad, kui nad olid nooremad kui 18 aastat, nende kehakaal oli ≥ 15 kg, nad said kombineeritud retroviirusvastast ravi, mis sisaldas lopinaviiri/ritonaviiri, HIV-1 ribonukleiinhappe (RNA) näit oli < 50 tükki/ml vähemalt 24 nädala jooksul ning nad olid võimelised neelama tablette. Kaks korda ööpäevas annustamise efektiivsus ja ohutus (n = 87) lastel, kellele anti lopinaviiri/ritonaviiri 100/25 mg tablette, oli 48. nädalal kooskõlas eelnevate täiskasvanute ja laste uuringute efektiivsus- ja ohutusandmetega, kus lopinaviiri/ritonaviiri kasutati kaks korda ööpäevas. Patsientide protsent, kellel esines 48 järelkontrolli nädala jooksul kinnitatud viiruse hulga suurenemine ≥ 50 koopiat/ml, oli lopinaviiri/ritonaviiri tablette üks kord ööpäevas saanud lastel suurem (12%) kui patsientidel, kes said kaks korda ööpäevas (8%, p = 0,19), peamiselt madalama ravijärgimuse tõttu üks kord ööpäevas saanute rühmas. Efektiivsusandmeid, mis soosivad kaks korda ööpäevas annustamisrežiimi, toetab farmakokineetiliste parameetrite erinevus, mis oluliselt soosib kaks korda ööpäevas annustamisrežiimi (vt lõik 5.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Lopinaviiri ja ritonaviiri farmakokineetikat nende koosmanustamisel on uuritud tervetel täiskasvanud vabatahtlikel ja HIV-infektsiooniga patsientidel. Olulisi erinevusi nende kahe rühma vahel leitud ei ole. Lopinaviir metaboliseerub olulisel määral CYP3A kaudu. Ritonaviir inhibeerib lopinaviiri metabolismi ning suurendab sel viisil lopinaviiri kontsentratsiooni vereplasmas. Vaadates ristuv-

uuringuid, milles lopinaviiri/ritonaviiri manustatakse HIV-infektsiooniga patsientidele annuses 400/100 mg kaks korda ööpäevas, kujunes püsikontsentratsiooni tingimustes lopinaviiri plasmakontsentratsiooni väärtus 15…20 korda kõrgemaks kui ritonaviiri sama näitaja. Ritonaviiri tase vereplasmas oli vähem kui 7% sellest, mis kujunes ritonaviiri annustamisel 600 mg kaks korda ööpäevas. Lopinaviiri viirusvastane EC on in vitro umbes 10 korda madalam kui ritonaviiril. Seetõttu on lopinaviiri/ritonaviiri viirusvastane toime tingitud lopinaviirist. Imendumine Lopinaviir/ritonaviir 400/100 mg korduval manustamisel kaks korda ööpäevas, 2 nädala jooksul ilma dietaarsete piiranguteta kujunes lopinaviiri keskmiseks maksimaalseks plasmakontsentratsiooniks (C )  SD 12,35,4 μg/ml, mis saabus ligikaudu 4 tundi pärast manustamist. Keskmiselt oli max püsiseisundi madalaim kontsentratsioon enne hommikuse annuse manustamist 8,15,7 μg/ml. Lopinaviiri AUC oli 12 tunnise annustamisintervalli juures 113,260,5 g•h/ml. Lopinaviir+ritonaviir kombinatsioonpreparaadi absoluutset biosaadavust inimestel ei ole kindlaks tehtud. Toidu mõju suukaudsele imendumisele Lopinaviiri/ritonaviiri tablettide ühekordsel 400/100 mg annuse manustamisel pärast sööki (kõrge rasvasisaldusega, 872 kcal, sellest 56% rasvast), võrrelduna manustamisega tühja kõhuga ei olnud olulisi erinevusi C ja AUC . Seetõttu võib lopinaviiri/ritonaviiri tablette võtta koos söögiga või max inf ilma. Lopinaviiri/ritonaviiri tablettidel on näidatud ka väiksemaid erinevusi farmakokineetikas sõltuvalt toidust kui lopinaviiri/ritonaviiri pehmekapslitel. Jaotumine

Püsitingimustes on lopinaviir umbes 98…99% ulatuses seondunud vereseerumi valkudega. Lopinaviir seondub nii alfa-1-happelise glükoproteiiniga (alpha-1-acid glycoprotein, AAG) kui albumiiniga, kuid AAG suhtes on tal suurem afiinsus. Püsitingimustes, annustamisskeemi korral 400/100 mg lopinaviiri/ritonaviiri kaks korda ööpäevas, jääb lopinaviiri valkudega seonduvuse määr konstantseks ning selles osas ei ole erinevusi tervetel vabatahtlikel ja HIV infektsiooniga patsientidel. Biotransformatsioon

In vitro eksperimendid inimese maksarakkude mikrosoomidel on näidanud, et lopinaviir allub ennekõike oksüdatiivsele metabolismile. Lopinaviir metaboliseerub ulatuslikult maksas tsütokroom P450 süsteemis, pea täielikult CYP3A isosüümi kaudu. Ritonaviir on tugev CYP3A inhibiitor, mis inhibeerib lopinaviiri metabolismi ning suurendab seeläbi tema plasmaväärtust. Ühes 14C-lopinaviiriga inimestel teostatud uuringus leiti, et 89% vereplasmast määratud radioaktiivsusest oli tingitud ühekordse 400/100 mg lopinaviiri/ritonaviiri annuse manustamise järgselt lähteravimist. Inimesel on identifitseeritud vähemalt 13 lopinaviiri oksüdatiivset metaboliiti. Olulisemateks viirusvastase toimega metaboliitideks on 4-oksü- ja 4-hüdroksü-metaboliitide epimeeripaarid. Plasma üldradioaktiivsusest langeb neile aga väga väike osa. On leitud, et ritonaviir indutseerib metaboolseid ensüüme, mille tulemusel aktiveerub tema enda metabolism ning tõenäoliselt ka lopinaviiri metabolismi. Lopinaviiri annustamiseelsed kontsentratsioonid alanevad korduva manustamise käigus, stabiliseerudes ligikaudu 10 päeva kuni 2 nädala jooksul. Eritumine

Pärast 400/100 mg 14C-lopinaviir/ritonaviiri annuse manustamist on 14C-lopinaviirist umbes 10,4 2 ,3% leitav uriinist ning 82,6  2,5% roojast. Muutumatul kujul on lopinaviiri uriinist leitud 2,2% ja roojast 19,8% peroraalselt manustatud annusest. Korduva manustamise tingimustes eritub muutumatul kujul uriiniga vähem kui 3% annusest. Lopinaviiri efektiivne (maksimaalsest minimaalseni) poolväärtusaeg on 12 tunnise annustamisintervalli juures 5…6 tundi ning lopinaviiri peroraalne kliirens (CL/F) on 6…7 tundi.

Annustamine üks kord ööpäevas: üks kord ööpäevas manustatud lopinaviiri/ritonaviiri farmakokineetikat on hinnatud HIV-infektsiooniga patsientidel, kes ei ole varem retroviirusvastast ravi saanud. 800/200 mg lopinaviiri/ritonaviiri manustati raviskeemi osana üks kord ööpäevas kombinatsioonis koos 200 mg emtritsitabiini ja 300 mg tenofoviir DF-iga. 800/200 mg lopinaviiri/ritonaviiri korduval manustamisel üks kord ööpäevas, 2 nädala jooksul ilma dietaarsete piiranguteta (n = 16) kujunes lopinaviiri keskmiseks maksimaalseks plasmakontsentratsiooniks (C ) ± SD 14,8 ± 3,5 μg/ml, mis saabus ligikaudu 6 tundi pärast manustamist. Keskmiselt oli püsiseisundi madalaim kontsentratsioon enne hommikuse annuse manustamist 5,5 ± 5,4 μg/ml. Lopinaviiri AUC oli 24-tunnise annustamisintervalli juures keskmiselt 206,5 ± 89,7 μg h/ml. Võrreldes raviskeemiga kaks korda ööpäevas seostub üks kord ööpäevas annustamine väärtuste C /C vähenemisega ligikaudu 50%. min trough Andmed erinevatel patsiendirühmadel Lapsed Alla 2-aastaste laste kohta on farmakokineetilised andmed piiratud. Lopinaviiri/ritonaviiri 300/75 mg/ m2 ja 230/57,5 mg/ m2 suukaudse lahuse kaks korda ööpäevas annustamise farmakokineetikat on uuritud kokku 53 lapsel, vanuses 6 kuud kuni 12 aastat. Lopinaviiri/ritonaviiri 230/57,5 mg/m2 suukaudse lahuse kaks korda ööpäevas ilma nevirapiinita (n=12) annustamisel olid lopinaviiri püsiseisundi AUC, C ja C vastavalt 72,6 ± 31,1 μg•h/ml, 8,2 ± 2,9 μg/ml ja 3,4 ± 2,1 μg/ml. max min Lopinaviiri/ritonaviiri 300/75 mg/m2 suukaudse lahuse kaks korda ööpäevas nevirapiiniga (n=12) annustamisel olid lopinaviiri püsiseisundi AUC, C ja C vastavalt 85,8 ± 36,9 μg•h/ml, 10,0 ± 3,3 μg/ml ja 3,6 ± 3,5 μg/ml. Kaks korda ööpäevas 230/57,5 mg/m2 ilma nevirapiinita annustamise korral ja kaks korda ööpäevas 300/75 mg/m2 nevirapiiniga annustamisel kujunesid lopinaviiri plasmakontsentratsioonid sarnaseks neile, mis esinesid täiskasvanud patsientidel 400/100 mg kaks korda ööpäevas ilma nevirapiinita annustamise korral. Sugu, rass ja vanus Lopinaviiri/ritonaviiri farmakokineetikat eakatel ei ole uuritud. Täiskasvanud patsientidel ei ole vanusest või soost tingitud farmakokineetilisi erinevusi täheldatud. Rassist tingitud farmakokineetilisi erinevusi ei ole täheldatud. Rasedus ja sünnitusjärgne periood Ühte avatud farmakokineetilisse uuringusse kaasati 12 HIV-infektsiooniga rasedat, kellel raseduse gestatsioonivanus oli alla 20 nädala ja kes said kombineeritud retroviirusvastast ravi. Uuritavatele manustati algselt lopinaviiri/ritonaviiri annuses 400/100 mg (kaks 200/50 mg tabletti) kaks korda ööpäevas kuni gestatsioonivanuseni 30 nädalat. 30. gestatsiooninädalal suurendati annust 500/125 mg- ni (kaks 200/50 mg tabletti ja üks 100/25 mg tablett) kaks korda ööpäevas, millega jätkati, kuni uuritaval oli sünnitusest möödunud 2 nädalat. Lopinaviiri kontsentratsioone plasmas mõõdeti nelja 12- tunnise perioodi jooksul: teisel trimestril (20 kuni 24 gestatsiooninädalat), kolmandal trimestril enne annuse suurendamist (30 gestatsiooninädalat), kolmandal trimestril pärast annuse suurendamist (32 gestatsiooninädalat) ja 8 nädalat pärast sünnitust. Annuse suurendamine ei põhjustanud lopinaviiri kontsentratsiooni olulist suurenemist plasmas. Teises avatud farmakokineetilises uuringus osales 19 HIV-infektsiooniga rasedat. Neile manustati lopinaviiri/ritonaviiri annuses 400/100 mg kaks korda ööpäevas osana kombineeritud retroviirusvastasest ravist kogu raseduse ajal, alates viljastumiseelsest perioodist. Uuritavatelt koguti vereanalüüside seeriad annustamiseelselt ja teatud intervallide järel 12-tunniste perioodide jooksul 2. trimestril, 3. trimestril, sünnituse ajal ja 4 kuni 6 nädalat pärast sünnitust (naistel, kes jätkasid ravi ka pärast sünnitust) ning teostati farmakokineetiline analüüs lopinaviiri üld- ja seondumata kontsentratsioonide leidmiseks plasmas. Farmakokineetilised andmed, mis koguti kaks korda ööpäevas lopinaviiri/ritonaviiri 400/100 mg tablette saanud HIV-1 infektsiooniga rasedatelt, on esitatud tabelis 6 (vt lõik 4.2).

Tabel 6 Lopinaviiri farmakokineetiliste parameetrite keskmised (%CV) tasakaaluseisundis HIV- Farmakokineetiline 2. trimester 3. trimester Pärast sünnitust parameeter n = 17* n = 23 n = 17** AUC 68,7 (20,6) 61,3 (22,7) 94,3 (30,3) 0-12 μg•h/ml C 7,9 (21,1) 7,5 (18,7) 9,8 (24,3) max C μg /ml 4,7 (25,2) 4,3 (39,0) 6,5 (40,4) annustamiseelne * C : n = 18 max ** C : n = 16 annustamiseelne Neerupuudulikkus Lopinaviiri/ritonaviiri farmakokineetikat ei ole neerupuudulikkusega patsientidel uuritud. Kuna lopinaviiri neerukliirens praktiliselt puudub, siis ei ole neerupuudulikkuse puhul ravimi totaalse kliirensi langus tõenäoline. Maksapuudulikkus Lopinaviiri/ritonaviiri tasakaaluseisundi farmakokineetilised parameetrid HIV-infektsiooniga kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel olid võrreldavad vastavate parameetritega HIV- infektsiooniga normaalse maksafunktsiooniga patsientidel kroonilise annustamise uuringus, milles manustati lopinaviir/ritonaviir 400/100 mg kaks korda ööpäevas. Täheldati vähest (umbes 30%) lopinaviiri kontsentratsiooni tõusu organismis, mis eeldatavalt ei oma kliinilist tähtsust (vt lõik 4.2).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Korduvtoksilisuse uuringutes närilistel ja koertel leiti, et peamisteks sihtmärkorganiteks on maks, neerud, kilpnääre, põrn ja tsirkuleerivad vererakud. Maksas tekkisid muutused, mis väljendusid rakuturses koos keskse degeneratsiooniga. Kui eelnimetatud muutusi põhjustanud ekspositsioon ravimile oli võrreldav inimestel kliinilises praktikas esineva ekspositsiooniga või alla selle, ületasid katseloomadel kasutatud annused enam kui 6-kordselt inimestel kasutatavaid kliinilisi annuseid. Hiirtel, kellel ekspositsioon toimeainele ületas inimpraktikas esinevat vähemalt kahekordselt, esines kerget neerutorukeste degeneratsiooni. Rottidel ja koertel neerukahjustusi ei esinenud. Türoksiinitaseme langus seerumis põhjustas TSH vabanemise tõusu, sellest tulenes rottide kilpnäärme follikulaarrakkude hüpertroofia. Pärast ravimi manustamise lõpetamist need muutused taandusid ning hiirtel ja koertel ei esinenud neid üldse. Rottidel esines Coombs-negatiivset anisotsütoosi ja poikilotsütoosi, kuid hiirtel ja koertel seda ei esinenud. Rottidel esines põrna suurenemine koos histiotsütoosiga, aga teistel kasteloomaliikidel seda ei täheldatud. Närilistel esines vereseerumi kolesteroolitaseme tõus, koertel seda ei täheldatud, samal ajal oli ainult hiirtel tõusnud triglütseriidide tase. In vitro uuringutes kloonitud inimese südame kaaliumkanalitega (HERG) olid need inhibeeritud 30% ulatuses, kusjuures katsetes kasutati lopinaviiri/ritonaviiri kontsentratsioone, mis vastavad inimesel soovitatud maksimaalse terapeutilise annuse manustamise järgselt plasmas saadud seitsmekordsele kogu- ja viieteistkümnekordsele vabakontsentratsioonile. Vastupidiselt aga, sarnased lopinaviiri/ritonaviiri kontsentratsioonid ei põhjustanud repolarisatsiooni hilinemist koerte südame Purkinje kiududes. Lopinaviiri/ritonaviiri madalamad kontsentratsioonid ei põhjustanud olulist kaaliumi (HERG) liikumise blokaadi. Rottidel läbiviidud koejaotuvusuuringutes ei leitud toimeaine olulist kardiaalset retensiooni; 72-tunni AUC südames oli ligikaudu 50% plasmas mõõdetavast AUC- st. Seega oodatav lopinaviiri tase südames ei ole oluliselt kõrgem plasmatasemest. Koertel oli elektrokardiogrammil näha väljendunud U-laineid, PR-intervalli pikenemist ning bradükardiat. Nende nähtude aluseks arvatakse olevat elektrolüütide tasakaalu häired. Nende prekliiniliste andmete kliiniline tähendus pole teada, samas ei saa välistada preparaadi võimalikke kardiaalseid toimeid inimestel (vt ka lõik 4.4 ja 4.8).

Rottidel täheldati emasloomadele toksilistes annustes embrüo-fetotoksilisi toimeid (tiinuse katkemist, loote eluvõime vähenemist, loote kehamassi langust, skeleti anomaaliate esinemissageduse suurenemist) ning toksilist toimet postnataalsele arengule (järglaste langenud elulemust). Emale ja loote arengule toksiliste annuste puhul oli ekspositsioon lopinaviirile/ritonaviirile väiksem kui inimestel raviks kasutatavate annuste korral.

Pikaajalistes kartsinogeensusuuringutes hiirtel täheldati lopinaviiril/ritonaviiril mitte-genotoksilist, mitogeenset maksakasvajate teket soodustavat toimet, kuid ravimi ohutuse seisukohast inimestel loeti see üldjuhul väheoluliseks.

Rottidel teostatud kartsinogeensusuuringutes kasvajate teket soodustavat toimet ei täheldatud. In vitro ja in vivo testide-patareis, millesse kuulusid Ames’i bakteri pöördmutatsiooni test, hiire lümfoomirakkude test, hiire mikronukleuste test ja kromosomaalsete aberratsioonide test inimese lümfotsüütidel lopinaviiril/ritonaviiril mutageenset ja klastogeenset toimet ei täheldatud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu

Sorbitaanlauraat Kolloidne veevaba ränidioksiid Kopovidoon Naatriumstearüülfumaraat Polümeerikate

Hüpromelloos Titaandioksiid (E171) Makrogool Hüdroksüpropüültselluloos Talk Kolloidne veevaba ränidioksiid Polüsorbaat 80

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat

HDPE-pudel: pärast esmast avamist kasutada 120 päeva jooksul.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25 °C.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi esmast avamist, vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Lopinavir/Ritonavir Viatris 100 mg/25 mg õhukese polümeerikattega tabletid OPA/Al/PVC-alumiiniumblisterpakendid. Saadaolevad pakendi suurused:

• 60 (2 pakendit 30 tabletiga või 2 pakendit 30×1 üksikannusega) õhukese polümeerikattega tabletti.

HDPE pudel alumiiniumist induktsioontihendi ja desikandiga valge läbipaistmatu polüpropüleenist keeratava korgiga. Saadaolevad pakendi suurused:

• 1 pudel 60 õhukese polümeerikattega tabletiga.

Lopinavir/Ritonavir Viatris 200 mg/50 mg õhukese polümeerikattega tabletid OPA/Al/PVC-alumiiniumblisterpakendid. Saadaolevad pakendi suurused:

• 120 (4 pakendit 30 tabletiga või 4 pakendit 30×1 üksikannusega) või 360 (12 pakendit 30 tabletiga) õhukese polümeerikattega tabletti.

HDPE pudel alumiiniumist induktsioontihendi ja desikandiga valge läbipaistmatu polüpropüleenist keeratava korgiga. Saadaolevad pakendi suurused:

• 1 pudel 120 õhukese polümeerikattega tabletiga.
• Mitmikpakend 360 (3 pudelit 120 tabletiga) õhukese polümeerikattega tabletiga.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Viatris Limited Damastown Industrial Park, Mulhuddart, Dublin 15, DUBLIN Iirimaa

8. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/15/1067/001 EU/1/15/1067/002 EU/1/15/1067/003 EU/1/15/1067/004 EU/1/15/1067/005 EU/1/15/1067/006 EU/1/15/1067/007 EU/1/15/1067/008

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 14. jaanuar 2016 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 16. novembril 2020

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D) Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress

Mylan Hungary Kft H-2900 Komárom, Mylan utca 1 Ungari

Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

 Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

 Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Lisaks tuleb ajakohastatud riskijuhtimiskava esitada:  Euroopa Ravimiameti nõudel ;  kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISKARP BLISTRILE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Lopinavir/Ritonavir Viatris 200 mg/50 mg õhukese polümeerikattega tabletid lopinaviir/ritonaviir

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 200 mg lopinaviiri ja 50 mg ritonaviiri (farmakokineetiline tugevdaja).

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tablett

120 (4 pakendit 30 tabletiga) õhukese polümeerikattega tabletti 120×1 (4 pakendit 30×1 tabletiga) õhukese polümeerikattega tabletti 360 (12 pakendit 30 tabletiga) õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 25 °C.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Viatris Limited Damastown Industrial Park, Mulhuddart, Dublin 15, DUBLIN Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/15/1067/004 EU/1/15/1067/006 EU/1/15/1067/005

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Lopinavir/Ritonavir Viatris 200 mg/50 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

SISEMINE KARP BLISTRILE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Lopinavir/Ritonavir Viatris 200 mg/50 mg õhukese polümeerikattega tabletid lopinaviir/ritonaviir

2. TOIMEAINE SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 200 mg lopinaviiri ja 50 mg ritonaviiri (farmakokineetiline tugevdaja).

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tablett

30 õhukese polümeerikattega tabletti 30×1 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 25 °C.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Viatris Limited Damastown Industrial Park, Mulhuddart, Dublin 15, DUBLIN Iirimaa

12. MÜÜGILOA HOIDJA NUMBER

EU/1/15/1067/004 – 120 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/15/1067/006 – 120×1 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/15/1067/005 – 360 õhukese polümeerikattega tabletti

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTER

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Lopinavir/Ritonavir Viatris 200 mg/50 mg õhukese polümeerikattega tabletid lopinaviir/ritonaviir

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Viatris Limited

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

ÜKSIKANNUSELINE BLISTER

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Lopinavir/Ritonavir Viatris 200 mg/50 mg õhukese polümeerikattega tabletid lopinaviir/ritonaviir

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Viatris Limited

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PAPPKARP (PUDEL)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Lopinavir/Ritonavir Viatris 200 mg/50 mg õhukese polümeerikattega tabletid lopinaviir/ritonaviir

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 200 mg lopinaviiri ja 50 mg ritonaviiri (farmakokineetiline tugevdaja).

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tablett

120 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne. Ärge neelake kuivatusainet.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

Pärast esmast avamist kasutada 120 päeva jooksul.

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 25 °C.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Viatris Limited Damastown Industrial Park, Mulhuddart, Dublin 15, DUBLIN Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/15/1067/008

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Lopinavir/Ritonavir Viatris 200 mg/50 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PUDELI MITMIKPAKENDIT SISALDAV VÄLINE KARTONGIST KARP (SINISE RAAMIGA)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Lopinavir/Ritonavir Viatris 200 mg/50 mg õhukese polümeerikattega tabletid lopinaviir/ritonaviir

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 200 mg lopinaviiri ja 50 mg ritonaviiri (farmakokineetiline tugevdaja).

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tablett

Mitmikpakend: 360 (3 pudelit 120 tabletiga) õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne. Ärge neelake kuivatusainet.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

Pärast esmast avamist kasutada 120 päeva jooksul.

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 25 °C.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Viatris Limited Damastown Industrial Park, Mulhuddart, Dublin 15, DUBLIN Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/15/1067/007

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Lopinavir/Ritonavir Viatris 200 mg/50 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PUDELI MITMIKPAKENDIT SISALDAV SISEMINE KARTONGIST KARP (ILMA SINISE RAAMITA)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Lopinavir/Ritonavir Viatris 200 mg/50 mg õhukese polümeerikattega tabletid lopinaviir/ritonaviir

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 200 mg lopinaviiri ja 50 mg ritonaviiri (farmakokineetiline tugevdaja).

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tablett 120 õhukese polümeerikattega tabletti

Mitmikpakendi osa, ei tohi müüa eraldi.

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne. Ärge neelake kuivatusainet.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

Pärast esmast avamist kasutada 120 päeva jooksul.

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 25 °C.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Viatris Limited Damastown Industrial Park, Mulhuddart, Dublin 15, DUBLIN Iirimaa

12. MÜÜGILOA HOIDJA NUMBER

EU/1/15/1067/007

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PUDELI SILT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Lopinavir/Ritonavir Viatris 200 mg/50 mg õhukese polümeerikattega tabletid lopinaviir/ritonaviir

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 200 mg lopinaviiri ja 50 mg ritonaviiri (farmakokineetiline tugevdaja).

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tablett

120 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

Pärast esmast avamist kasutada 120 päeva jooksul.

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 25 °C.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Viatris Limited Damastown Industrial Park, Mulhuddart, Dublin 15, DUBLIN Iirimaa

12. MÜÜGILOA HOIDJA NUMBER

EU/1/15/1067/007 EU/1/15/1067/008

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Ei kohaldata.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

Ei kohaldata.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISKARP BLISTRILE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Lopinavir/Ritonavir Viatris 100 mg/25 mg õhukese polümeerikattega tabletid lopinaviir/ritonaviir

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 100 mg lopinaviiri ja 25 mg ritonaviiri (farmakokineetiline tugevdaja).

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tablett

60 (2 pakendit 30 tabletiga) õhukese polümeerikattega tabletti 60×1 (2 pakendit 30×1 tabletiga) õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 25 °C.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Viatris Limited Damastown Industrial Park, Mulhuddart, Dublin 15, DUBLIN Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/15/1067/001 EU/1/15/1067/002

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Lopinavir/Ritonavir Viatris 100 mg/25 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

SISEMINE KARP BLISTRILE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Lopinavir/Ritonavir Viatris 100 mg/25 mg õhukese polümeerikattega tabletid lopinaviir/ritonaviir

2. TOIMEAINE SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 100 mg lopinaviiri ja 25 mg ritonaviiri (farmakokineetiline tugevdaja).

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tablett

30 õhukese polümeerikattega tabletti 30×1 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 25 °C.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Viatris Limited Damastown Industrial Park, Mulhuddart, Dublin 15, DUBLIN Iirimaa

12. MÜÜGILOA HOIDJA NUMBER

EU/1/15/1067/001 – 60 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/15/1067/002 – 60×1 õhukese polümeerikattega tabletti

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTER

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Lopinavir/Ritonavir Viatris 100 mg/25 mg õhukese polümeerikattega tabletid lopinaviir/ritonaviir

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Viatris Limited

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

ÜKSIKANNUSELINE BLISTER

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Lopinavir/Ritonavir Viatris 100 mg/25 mg õhukese polümeerikattega tabletid lopinaviir/ritonaviir

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Viatris Limited

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PAPPKARP (PUDEL)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Lopinavir/Ritonavir Viatris 100 mg/25 mg õhukese polümeerikattega tabletid lopinaviir/ritonaviir

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 100 mg lopinaviiri ja 25 mg ritonaviiri (farmakokineetiline tugevdaja).

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tablett

60 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne. Ärge neelake kuivatusainet.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

Pärast esmast avamist kasutada 120 päeva jooksul.

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 25 °C.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Viatris Limited Damastown Industrial Park, Mulhuddart, Dublin 15, DUBLIN Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/15/1067/003

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Lopinavir/Ritonavir Viatris 100 mg/25 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PUDEL (SILT)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Lopinavir/Ritonavir Viatris 100 mg/25 mg õhukese polümeerikattega tabletid lopinaviir/ritonaviir

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 100 mg lopinaviiri ja 25 mg ritonaviiri (farmakokineetiline tugevdaja).

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tablett

60 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

Pärast esmast avamist kasutada 120 päeva jooksul.

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 25 °C.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Viatris Limited Damastown Industrial Park, Mulhuddart, Dublin 15, DUBLIN Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/15/1067/003

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Ei kohaldata.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

Ei kohaldata.