Artikli sisukord
RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE
Sellele ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teatada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4.8.
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Lyfnua 45 mg õhukese polümeerikattega tabletid
2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab gefapiksanttsitraati koguses, mis vastab 45 mg gefapiksandile (gefapixantum).
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
3. RAVIMVORM
Õhukese polümeerikattega tablett (tablett)
Roosa ümmargune kumer 10 mm tablett, mille ühel küljel on pimetrükk „777“ ja teine külg on sile.
4. KLIINILISED ANDMED
4.1 Näidustused
Lyfnua on näidustatud ravile allumatu või ebaselge põhjusega kroonilise köha raviks täiskasvanutel.
4.2 Annustamine ja manustamisviis
Annustamine
Gefapiksandi soovitatav annus on üks 45 mg tablett, mis võetakse suukaudselt kaks korda ööpäevas koos toiduga või ilma.
Vahelejäänud annus Patsiente tuleb juhendada, et kui neil jääb annus võtmata, tuleb neil võtmata jäänud annus vahele jätta ning jätkata tavapärase skeemiga. Patsiendid ei tohi võtta järgmisel korral kahekordset annust ega määratud annusest suuremat annust.
Patsientide erirühmad
Eakad (≥ 65-aastased) Eakatel patsientidel ei ole vaja annust kohandada (vt lõigud 5.1 ja 5.2).
Teadaolevalt eritub gefapiksant olulisel määral neerude kaudu. Kuna eakatel patsientidel on suurem tõenäosus neerufunktsiooni vähenemiseks, võib neil patsientidel olla suurem risk kõrvaltoimete tekkeks gefapiksandi kasutamisel. Algse annustamissageduse määramisel tuleb olla ettevaatlik.
Neerukahjustus Raske neerukahjustusega patsientidel (hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiirus (estimated glomerular filtration rate, eGFR) < 30 ml/min/1,73 m2), kes ei vaja dialüüsi, on vaja annust kohandada. Annust tuleb vähendada ühe 45 mg tabletini, mis võetakse üks kord ööpäevas.
Kerge või mõõduka neerukahjustusega (eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m2) patsientidel ei ole vaja annust kohandada. Lõppstaadiumis neeruhaigusega dialüüsi vajavate patsientide kohta ei ole piisavalt andmeid annustamissoovituste andmiseks (vt lõik 5.2).
Maksakahjustus Maksakahjustusega patsiente ei ole uuritud, kuid arvestades asjaolu, et maksametabolism on gefapiksandi vähetähtis eritumistee, ei ole annust vaja kohandada (vt lõik 5.2). Lapsed Puudub Lyfnua asjakohane kasutus lastel (alla 18-aastased) ravile allumatu või ebaselge põhjusega kroonilise köha näidustusel.
Manustamisviis
Suukaudne. Tabletid tuleb neelata tervetena, neid võib võtta koos toiduga või ilma. Patsiente tuleb juhendada, et tablette ei tohi murda, purustada ega närida.
4.3 Vastunäidustused
Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Obstruktiivne uneapnoe
Mõõduka kuni raske obstruktiivse uneapnoega (obstructive sleep apnea, OSA, n = 19) patsientidel, kes ei kasutanud positiivset hingamisteede rõhku (positive airway pressure, PAP), seostati 180 mg gefapiksandi manustamist õhtuti enne magamaminekut väiksema keskmise hapnikuosarõhuga (SaO ) ja suurema SaO < 90% keskmise ajaprotsendiga kõigis une staadiumides võrreldes platseeboga. Nende leidude kliiniline tähendus 45 mg gefapiksandi võtmisel kaks korda ööpäevas ravile allumatu kroonilise köha (refractory chronic cough, RCC) või ebaselge põhjusega kroonilise köhaga (unexplained chronic cough, UCC) patsientidel, kellel on kaasuv OSA, on teadmata. OSAga patsientidel tuleb kaaluda sobivat OSA ravi, enne kui alustatakse ravi gefapiksandiga. Ülitundlikkus Gefapiksant sisaldab sulfoonamiidrühma, kuid ei ole sulfonüülarüülamiin. Gefapiksanti ei ole uuritud patsientidel, kellel on anamneesis ülitundlikkus sulfoonamiidi suhtes, seetõttu ei saa välistada ristuvat ülitundlikkust sulfoonamiidi ülitundlikkusega. Gefapiksanti peab kasutama ettevaatusega patsientidel, kellel on teadaolevalt ülitundlikkus sulfoonamiidide suhtes.
Äge alumiste hingamisteede infektsioon Patsientidel, kellel tekib äge alumiste hingamisteede infektsioon, tuleb hinnata ravi gefapiksandiga ja seda individuaalselt kohandada (vt lõik 5.1).
Maitsetundlikkusega seotud kõrvaltoimed
Kliinilistes uuringutes teatati väga sageli maitsetundlikkusega seotud kõrvaltoimetest. Enamikul patsientidel lahenesid need kõrvaltoimed peagi pärast gefapiksandi kasutamise lõpetamist (aja mediaan 5 päeva). Mõnedel patsientidel püsisid need kõrvaltoimed rohkem kui aasta pärast ravi lõpetamist (vt lõik 4.8).
Abiained
Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.
4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
In vitro uuringute (vt lõik 5.2) põhjal viidi läbi asjakohased kliinilised koostoimeuuringud ja kliiniliselt olulisi koostoimeid ei tuvastatud.
Lapsed
Koostoimeuuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.
4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine
Rasedus
Gefapiksandi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Loomkatsed ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Ettevaatusena on parem vältida Lyfnua kasutamist raseduse ajal ja fertiilses eas naistel, kes ei kasuta rasestumisvastaseid vahendeid.
Imetamine
Olemasolevad farmakodünaamilised/toksikoloogilised andmed loomadel on näidanud, et gefapiksant eritub rinnapiima (vt lõik 5.3). Riski vastsündinutele/imikutele ei saa välistada.
Rinnaga toitmise katkestamine või Lyfnuaga ravi katkestamine/ravist hoidumine tuleb otsustada, arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.
Fertiilsus
Puuduvad andmed gefapiksandi toime kohta inimese fertiilsusele. Rottidel ei mõjutanud ravi gefapiksandiga paaritumist ega fertiilsust (vt lõik 5.3).
4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Gefapiksant ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Üksikjuhtudel võib pärast gefapiksandi manustamist esineda pearinglust, mis võib mõjutada autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.
4.8 Kõrvaltoimed
Ohutusprofiili kokkuvõte
Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed olid düsgeusia (41%), ageusia (15%) ja hüpogeusia (11%).
Kõrvaltoimete loetelu tabelina
Gefapiksandi ohutust hinnati kahes III faasi kliinilises uuringus (COUGH-1 ja COUGH-2) kestusega 52 nädalat, milles osales kokku 1369 RCC või UCC-ga patsienti, keda raviti gefapiksandiga (15 mg või 45 mg kaks korda ööpäevas) (vt lõik 5.1). Ohutust toetasid kaks 12-nädalast IIIb faasi kliinilist uuringut. Neisse uuringutesse kaasati veel 391 RCC või UCC-ga patsienti, keda raviti gefapiksandiga (45 mg kaks korda ööpäevas), sh 185 naissoost patsienti, kellel oli köhast tingitud stress-kusepidamatus (cough induced stress urinary incontinence, C-SUI).
Kõrvaltoimed, millest teatati gefapiksandi kasutamisel kliinilistes uuringutes, on loetletud alljärgnevas tabelis vastavalt MedDRA organsüsteemi klassile ja esinemissagedusele. Esinemissagedused on defineeritud kui väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000) ja väga harv (< 1/10 000).
Tabel 1. Kõrvaltoimed
Organsüsteemi klass Kõrvaltoimed Infektsioonid ja infestatsioonid Sage Ülemiste hingamisteede infektsioon Ainevahetus- ja toitumishäired Sage Vähenenud söögiisu Närvisüsteemi häired Väga sage Düsgeusia*, Sage Maitsetundlikkuse häire, Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Sage Köha , Seedetrakti häired Sage Iiveldus, Psühhiaatrilised häired Sage Unetus Neerude ja kuseteede häired Aeg-ajalt Kuseteede kivi, *Düsgeusiat kirjeldati sageli kui kibedat maitset, metallimaitset või soolast maitset. †Peavalust teatati IIIb faasi kliinilises uuringus C-SUI-ga naissoost patsientidel. ‡Köha hõlmab teateid köha „halvenemise“, „ägenemise“, „tugevnemise“ või „suurenemise“ kohta. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Maitsetundlikkusega seotud kõrvaltoimed Enamikul maitsetundlikkusega seotud kõrvaltoimetega (düsgeusia, ageusia, hüpogeusia ja maitsetundlikkuse häire) patsientidest algasid kõrvaltoimed 9 päeva jooksul pärast gefapiksandiga ravi alustamist; enamasti olid need tugevuselt kerged (65%) kuni mõõdukad (32%). Maitsetundlikkusega seotud kõrvaltoimed lahenesid 96%-l patsientidest, sealhulgas 25%-l teatati lahenemisest viimase gefapiksandi annuse manustamise ajal või enne seda. Maitsetundlikkusega seotud kõrvaltoimed püsisid kauem kui üks aasta pärast ravi lõpetamist 1,6%-l (7/447) patsientidest gefapiksandi rühmas ja 12,8%-l (6/47) patsientidest platseeborühmas. Ravi lõpetamiseni viinud kõrvaltoimeid esines 22%-l gefapiksandiga ravi saanud patsientidest. Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimeteks, mis viisid ravi lõpetamiseni, olid düsgeusia (9%) ja ageusia (4%).
Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine
Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.
4.9 Üleannustamine
Kliinilises uuringus 8 terve isikuga, kellele manustati gefapiksandi annust 1800 mg kaks korda ööpäevas (40 korda suurem kui inimese soovitatav annus) kuni 14 päeva, leiti uuritavate uriinis gefapiksandist moodustunud kristalle. Neerude ja kuseteede kahjustusele viitavaid tõendeid ei täheldatud.
III faasi uuringute jooksul kirjeldatud üleannustamise juhtude puhul kõrvaltoimetest ei teatatud.
Üleannustamise korral tuleb jälgida patsienti kõrvaltoimete suhtes ja rakendada sobivaid toetavaid meetmeid. Gefapiksant on hemodialüüsi abil osaliselt organismist eemaldatav.
5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline rühm: teised köha pärssivad ained, ATC-kood: R05DB29
Toimemehhanism
Gefapiksant on retseptori P2X3 selektiivne antagonist. Gefapiksant toimib ka retseptori alatüübile P2X2/3. P2X3-retseptorid on ATP-sidemega ioonikanalid, mida leidub hingamisteedes uitnärvi sensoorsetes C-kiududes. C-närvikiud aktiveeruvad vastusena põletikule või keemilistele ärritajatele. Põletiku tingimustes vabastavad hingamisteede limaskestarakud ATP-d. Ekstratsellulaarse ATP seondumist P2X3-retseptoritele tajutakse C-kiudude poolt kahjustuse signaalina. C-kiudude aktiveerumine, mida patsient tunnetab köhimistungina, vallandab köharefleksi. Blokeerides ATP signaali P2X3-retseptorite kaudu, vähendatakse ekstratsellulaarse ATP poolt indutseeritud liigset sensoorse närvi aktivatsiooni ja liigset köha.
Kliiniline efektiivsus ja ohutus
Ravile allumatu või ebaselge põhjusega kroonilise köha uuringud objektiivse köhasageduse hindamiseks
Lyfnua efektiivsust ravile allumatu või ebaselge põhjusega kroonilise köha ravis uuriti kahes 52-nädalases mitmekeskuselises randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus täiskasvanutel, kellel oli kas ravile allumatu või ebaselge põhjusega krooniline köha. Ravile allumatut kroonilist köha (RCC, refractory chronic cough) defineeriti kui köha, mis oli seotud kaasuva haigusseisundiga (nt astma, gastroösofageaalne reflukshaigus või ülemiste hingamisteede köha sündroom), mis oli püsiv vaatamata piisavale kaasuva haigusseisundi ravile. Ebaselge põhjusega kroonilist köha (UCC, unexplained chronic cough) defineeriti kui köha, millel puudus seos kaasuva haigusseisundiga, kuigi patsiendi seisundit oli põhjalikult kliiniliselt hinnatud. Mõlema III faasi uuringu põhieesmärgiks oli hinnata Lyfnua efektiivsust 24 tunni köhasageduse vähendamisel võrreldes platseeboga. Teisesed eesmärgid olid köhimise sageduse vähendamine ärkveloleku ajal ja köhaspetsiifiline elukvaliteet. Mõlemas uuringus randomiseeriti patsiendid manustama kaks korda ööpäevas kas Lyfnua annuseid 45 mg, 15 mg või platseebot. Uuringus COUGH-1 (NCT03449134) oli esmane efektiivsuse periood 12 nädalat, millele järgnes pimendatud jätkuperiood kestusega 40 nädalat. Uuringus COUGH-2 (NCT03449147) oli esmane efektiivsuse periood 24 nädalat, millele järgnes pimendatud jätkuperiood kestusega 28 nädalat.
Uuringutesse COUGH-1 ja COUGH-2 kaasatud patsiendid olid sel ajal mittesuitsetajad, ei kasutanud angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitoreid, neil oli diagnoositud kas RCC või UCC ning nende krooniline köha oli kestnud kauem kui 1 aasta. Enamik patsientidest olid naised (75%), valgest rassist (80%) ja pärit Euroopast (53%), keskmise vanusega 58 aastat (vahemik 19…89); 7% patsientidest olid vanemad kui 75 aastat. Kokku 61,5%-l patsientidest oli diagnoositud RCC, 38,5%-l UCC ning kroonilise köha keskmine kestus oli 11 aastat. Köhimise sagedus
Uuringutes COUGH-1 ja COUGH-2 esines Lyfnua annusega 45 mg kaks korda ööpäevas ravitud patsientidel oluline vähenemine 24 tunni köhimise sageduses võrreldes platseeboga (tabel 2). 24 tunni köhimise sageduse vähenemist täheldati 4. nädalaks ning see püsis kogu esmase efektiivsusperioodi jooksul (12 nädalat uuringus COUGH-1 ja 24 nädalat uuringus COUGH-2; joonis 1).
Gefapiksanti 15 mg kaks korda ööpäevas saanud rühmas ei täheldatud 24 tunni köhimise sageduse olulist vähenemist kummaski uuringus.
Tabel 2. 24 tunni köhimise sageduse tulemused Lyfnua annusega 45 mg kaks korda ööpäevas (COUGH-1 ja COUGH-2)
N 243 243 439 435 Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja 24 tunni köhimise sagedus (köhimiste arv tunni kohta)
Ravieelne 18,24 22,83 18,55 19,48 (geomeetriline keskmine)
12. nädal (COUGH-1) või 24. nädal 7,05 10,33 6,83 8,34
(COUGH-2) (geomeetriline keskmine)
12. nädal (COUGH-1) või 24. nädal -61,35 -54,77 -63,17 -57,19
(COUGH-2) (vähenemise % võrreldes ravieelsega) Vähenemine võrreldes platseeboga -18,52 (-32,76; -1,28) -13,29 (vähenemise % ja 95% CI)† (-24,74; -0,10) p-väärtus 0,036 0,048 N = analüüsi kaasatud patsientide arv. CI = usaldusintervall. † Puuduvad algväärtused arvutati soo ja piirkonna alusel, millele järgnes puuduvate andmete mitmekordne imputeerimine (m = 50 imputeeritud andmestikku) kõigi järelkontrolli visiitide puhul, kasutades kovariaatidena ravi, sugu, piirkonda ja teisi järelkontrolli visiite. Pärast imputeerimist viidi läbi kovariatsiooni mudelanalüüs (ANCOVA) huvipakkuva ajahetke kohta ravi, algtaseme, soo ja piirkonna kovariaatide järgi kohandades.
Joonis 1. 24 tunni köhimise sageduse analüüs ajas Lyfnua annusega 45 mg kaks korda ööpäevas (COUGH-1 ja COUGH-2)
Köhaspetsiifiline elukvaliteet
COUGH-2 oli spetsiifilise ülesehitusega uuring Lyfnua mõju uurimiseks köhaspetsiifilisele elukvaliteedile võrreldes platseeboga, mõõdetuna Leicesteri köhaküsimustiku (Leicester Cough Questionnaire, LCQ) abil (võimalikud skoorid vahemikus 3…21, kus suurem skoor väljendab paremat elukvaliteeti). Kliiniliselt olulisena määratleti LCQ koguskoori paranemine ≥ 1,3 punkti võrra ravieelsega võrreldes. Uuringus COUGH-2 olid väljavaated köhaspetsiifilise elukvaliteedi kliiniliselt oluliseks paranemiseks märkimisväärselt paremad Lyfnua 45 mg ravirühmas võrreldes platseeborühmaga, vastavalt 24. nädalal mõõdetud tulemustele (vt tabel 3). Tabel 3. Köhaspetsiifiline elukvaliteet Lyfnua annusega 45 mg kaks korda ööpäevas (COUGH-2): patsientide osakaal, kellel esines 24. nädalal LCQ koguskoori suurenemine võrreldes algtasemega ≥ 1,3 punkti võrra
N 439 435 Küsimustikule vastanud patsiendid* (%) 75,7 68,1 Hinnanguline šansside suhe vs. platseebo (95% CI)† 1,46 (1,07; 1,99) Hinnanguline erinevus† vs. platseebo (95% CI)†† 7,63 (1,34; 13,76) p-väärtus† 0,016 N = patsientide arv, kelle kohta olid saadaval 24. nädala andmed; * vastanute protsent 24. nädalal. Vastanute arv arvutati mitme imputatsiooni keskmistamise teel; Lynua ja platseeborühmas oli vastavalt ligikaudu 332 ja 296 vastanut. CI = usaldusintervall. LCQ = Leicesteri köhaküsimustik. † Puuduvad algväärtused arvutati soo ja piirkonna alusel, millele järgnes puuduvate andmete mitmekordne imputeerimine (m = 50 imputeeritud andmestikku) kõigi järelkontrolli visiitide puhul, kasutades kovariaatidena ravi, sugu, piirkonda ja teisi järelkontrolli visiite. Pärast imputeerimist viidi läbi logistiline regressioon dihhotomiseeritud skooride kohta huvipakkuval ajahetkel ravi, LCQ algtaseme (pideva) koguskoori, soo ja piirkonna kovariaatide järgi kohandades. †† Põhineb bootstrap-meetodil.
Hiljuti alanud ravile allumatu või ebaselge põhjusega kroonilise köha uuringud patsientide kirjeldatud tulemuste hindamiseks
Lyfnua efektiivsust hiljuti alanud RCC või UCC-ga täiskasvanutel hinnati mitmekeskuselises randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus (NCT04193202). Hiljutist algust määratleti kui RCC või UCC kestust alates > 8 nädalast kuni < 12 kuuni. Uuringu esmane eesmärk oli tõestada Lyfnua efektiivsust köhaspetsiifilise elukvaliteedi parandamisel mõõdetuna 12. nädalal LCQ koguskoori muutusena algväärtusest. Patsiendid randomiseeriti saama kas Lyfnua annust 45 mg kaks korda ööpäevas või platseebot.
Uuringusse kaasatud patsiendid olid hetkeseisuga mittesuitsetajad, ei saanud ravi AKE inhibiitoritega, neil oli RCC või UCC diagnoos, köhatugevuse skoor ≥ 40 mm visuaalanaloogskaalal (VAS) ning nende krooniline köha oli kestnud < 12 kuud. Enamik patsientidest olid naised (65%), valge nahavärviga (72%), Euroopa päritolu (59%), keskmise vanusega 53 aastat (vahemik 18…83 aastat). Kokku 70,8%-l patsientidest oli diagnoositud RCC, 29,2%-l UCC ning kroonilise köha keskmine kestus oli 7,2 kuud.
Köhaspetsiifiline elukvaliteet Patsientidel, kes said ravi Lyfnua annusega 45 mg kaks korda ööpäevas, paranes LCQ koguskoor 12. nädalaks algväärtusega võrreldes oluliselt enam kui platseeborühmas (tabel 4).
Tabel 4. LCQ koguskoori analüüs Lyfnua annusega 45 mg kaks korda ööpäevas
Ravi N Algväärtuse 12. nädala Muutus algväärtusest Platseebo 199 11,30 (2,80) 14,73 (3,48) 3,59 (3,09; 4,09) Lyfnua 199 10,82 (3,08) 15,32 (3,91) 4,34 (3,84; 4,83) Ravi erinevus Hinnanguline erinevus ja (95% CI) p-väärtus Lyfnua vs. platseebo 0,75 (0,06; 1,44) 0,034 N = analüüsi kaasatud osalejate arv. CI = usaldusintervall. SD = standardhälve. LCQ = Leicesteri köhaküsimustik. LS = vähimruut *Arvutatud kui (12. nädal-algväärtus)/algväärtus ja põhineb kovariantsuse mudeli longituudanalüüsil, mis hõlmab ravivastusena saavutatud LCQ koguskoori muutust võrreldes algväärtusega igal algväärtuse järgsel visiidil (kuni 12. nädalani). Mudel sisaldab tingimusi järgmiste omaduste kohta: ravi, visiit, ravi ja visiidi suhe, sugu ja algtaseme LCQ koguskoor. Lapsed Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Lyfnuaga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta ebaselge põhjusega või kroonilise ravile allumatu köha ravi korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).
5.2 Farmakokineetilised omadused
Gefapiksandi farmakokineetikat on uuritud tervetel täiskasvanutel ja RCC või UCC-ga täiskasvanutel ning see oli neis kahes populatsioonis sarnane. Ravi korral 45 mg gefapiksandiga kaks korda ööpäevas on tasakaaluseisundi keskmine plasma AUC 4144 ng∙h/ml ja maksimaalne kontsentratsioon (C ) 531 ng/ml. Tasakaalukontsentratsioon saavutatakse 2 päeva jooksul 1,4…1,5-kordse akumulatsioonisuhtega. Imendumine
Pärast gefapiksandi suukaudset manustamist jäi aeg maksimaalse plasmakontsentratsioonini (T ) vahemikku 1…4 tundi. Ekspositsiooni suurenemised on annusega proportsionaalsed pärast korduvannuseid kuni 300 mg kaks korda ööpäevas. Gefapiksandi imendunud fraktsioon on vähemalt 78%.
Toidu mõju Võrreldes tühja kõhuga manustamisega ei olnud gefapiksandi ühekordse annuse 50 mg suukaudsel manustamisel koos standardse rasva- ja kaloririkka einega mõju gefapiksandi AUC või C -i väärtustele. Jaotumine Populatsiooni farmakokineetika analüüsi põhjal oli keskmine tasakaalukontsentratsiooni näiv jaotusruumala pärast 45 mg suukaudse annuse manustamist hinnanguliselt 138 l.
In vitro seondub gefapiksant vähesel määral plasma valkudega (55%) ja vere-plasma suhe on 1,1. Prekliiniliste andmete alusel on gefapiksandi KNSi sisenemine tagasihoidlik.
Biotransformatsioon
Maksametabolism on gefapiksandi vähetähtis eliminatsioonitee, hõlmates oksüdeerimist ja glükuroniseerimist. Pärast [14C]-gefapiksandi suukaudset manustamist leiti 14% manustatud annusest metaboliitidena uriinis ja roojas. Põhiline ravimiühend plasmas on muutumatu gefapiksant (87%) ning iga veres ringleva metaboliidi osa kogu tuvastatud radioaktiivsusest moodustab vähem kui 10%.
Eritumine
Renaalne eritumine on gefapiksandi põhiline eliminatsioonitee. See hõlmab nii passiivset renaalset filtratsiooni kui ka aktiivseid transpordimehhanisme. Gefapiksanti leitakse uriinist algse ravimina (~64%) või metaboliitidena (~12%), ülejäänu eritub roojaga algse ravimina (~20%) või metaboliitidena (~2%). Aktiivne renaalne sekretsioon moodustab hinnanguliselt ≤ 50% kogu eritumisest. In vitro on gefapiksant MATE1, MATE2K, P-gp ja BCRP transporterite substraat. Gefapiksandi terminaalne poolväärtusaeg (t ) on 6…10 tundi. Patsientide erirühmad
Neerukahjustus Renaalne eritumine on gefapiksandi peamine eliminatsioonitee. Kerge või mõõdukas neerukahjustus (eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m2) ei oma kliiniliselt olulist mõju gefapiksandi ekspositsioonile.
Ravile allumatu või ebaselge põhjusega kroonilise köhaga patsiente hõlmavas populatsiooni farmakokineetika analüüsis prognoositi gefapiksandi keskmise AUC ja C -i suurenemist vastavalt 89% ja 54% võrra raske neerukahjustuse (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) korral, võrreldes normaalse neerufunktsiooniga patsientidega. Et säilitada sarnaseid süsteemseid ekspositsioone kui normaalse neerufunktsiooniga patsientidel, on soovitatav kohandada annust (vt lõik 4.2). Maksakahjustus Maksametabolism on vähetähtis eliminatsioonitee. Enamus suukaudsest annusest leiti muutumatul kujul algse ravimina uriinist (64%) või roojast (20%). Suunatud uuringut maksakahjustusega isikutel ei tehtud, sest maksakahjustus ei mõjuta tõenäoliselt kliiniliselt olulisel määral ekspositsiooni (vt lõik 4.2). Vanuse, kehakaalu, soo, etnilise kuuluvuse ja rassi mõjud Populatsiooni farmakokineetika alusel ei ole vanusel, kehakaalul, sool, etnilisel kuuluvusel ja rassil kliiniliselt olulist mõju gefapiksandi farmakokineetikale.
Ravimi koostoimed
Teiste ravimpreparaatide mõju gefapiksandi farmakokineetikale Maksametabolism on gefapiksandi vähetähtis eliminatsioonitee, ning võimalus kliiniliselt oluliste ravimikoostoimete tekkeks gefapiksandi samaaegsel manustamisel koos tsütokroom P450 (CYP)
inhibiitorite või indutseerijatega või uridiin 5’-difosfoglükuroonhappe glükuronosüültransferaasi (UGT) ensüümidega on väike.
Samaaegne kasutamine koos prootonpumba inhibiitori omeprasooliga ei omanud kliiniliselt olulist mõju gefapiksandi farmakokineetikale.
In vitro uuringute alusel on gefapiksant mitme ravimi ja toksiinide ekstrusiooni transporteri 1 (MATE1), MATE2K, P-glükoproteiini (P-gp) ja rinnanäärmevähi resistentsusvalgu (BCRP) substraat. I faasi kliinilises uuringus suurendas MATE1/MATE2K inhibiitor pürimetamiini ühekordne annus gefapiksandi AUC-d 24% võrra (see kogus ei ole kliiniliselt oluline) ning ei mõjutanud gefapiksandi C -i. max Gefapiksandi mõju teiste ravimpreparaatide farmakokineetikale In vitro uuringute alusel on gefapiksandi potentsiaal põhjustada CYP inhibeerimist või induktsiooni väike ning seetõttu on ebatõenäoline, et gefapiksant mõjutaks teiste ravimite CYP-i poolt vahendatud metabolismi. Gefapiksant on MATE1, MATE2K ja orgaanilise anioone transportiva polüpeptiidi 1B1 (OATP1B1) ja OATP1B3 inhibiitor in vitro. Gefapiksandi manustamisel annuses 45 mg kaks korda ööpäevas on risk kliiniliselt oluliste ravimikoostoimete tekkeks nende transporterite inhibeerimise teel siiski väike. Gefapiksandi poolt orgaanilise katioonide transporter-1 (OCT1) in vitro inhibeerimise kliinilist tähtsust ei ole välja selgitatud. I faasi kliinilises uuringus ei mõjutanud korduvad gefapiksandi 45 mg annused OATP1B substraadi pitavastatiini ekspositsiooni.
5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Korduvtoksilisus
Katseloomadel, kellele manustati gefapiksanti, esines kristalluuriat ning kinnitust leidis, et enamus kuseteede kristallidest koosnes gefapiksantist.
Kuus kuud kestnud korduvtoksilisuse uuringus rottidel täheldati mikroskoopilisi muutusi neerudes (kristalse materjali olemasolu tõttu veninud tuubulid, tuubulite seina limaskestade epiteelirakkude degeneratsioon ja interstitsiaalkoe põletik), kusejuhas (laienemine ja põletik) ning kusepõies (üleminekurakkude hüperplaasia) 9 korda suurema kontsentratsiooni korral võrreldes maksimaalse soovitatava ööpäevase annusega inimestel.
Üheksa kuud kestnud suukaudse korduvtoksilisuse uuringus koertel täheldati ühel isasel koeral 35 korda suurema kontsentratsiooni puhul kui inimese maksimaalne soovitatav ööpäevane annus, uriinis kristalle, ja mikroskoopilises leius esines minimaalseid koldelisi tuubulite degeneratsioone, mis hõlmasid kohati kortikaalseid tuubuleid.
Kartsinogeensus
Gefapiksanti kartsinogeensuse uuringud rottidel (kestusega 2 aastat) ja rasH2-transgeensetel hiirtel (kestusega 6 kuud) ei näidanud mingeid tõendeid kartsinogeensest potentsiaalist (raviga seotud kasvajaid ei esinenud) kontsentratsioonide juures, mis ületasid 9-kordselt (rotid) ja 4-kordselt (hiired) ekspositsioone, mis saavutatakse inimese maksimaalse soovitatava ööpäevase annusega. Mutagenees
Gefapiksant ei olnud genotoksiline in vitro või in vivo uuringute seeriates, mis hõlmasid mikroobset mutageneesi testi, kromosomaalset aberratsiooni testi inimese perifeerse vere lümfotsüütides ja in vivo roti mikrotuumade testi.
Reproduktsioonitoksilisus
Loomade reproduktsiooniuuringutes ei näidanud gefapiksandi suukaudne manustamine tiinetele rottidele ja küülikutele organogeneesi perioodil mingeid tõendeid teratogeensusest ega embrüofetaalsest letaalsusest kontsentratsioonide (AUC) juures, mis ületasid 6-kordselt (rotid) ja 34- kordselt (küülikud) ekspositsioone, mis esinevad inimese maksimaalse soovitatava ööpäevase annuse puhul. Ekspositsioonide juures, mis ületasid ligikaudu 11-kordselt inimese maksimaalse soovitatava ööpäevase annuse puhul esinevat ekspositsiooni, täheldati rottide loodetel kerget kehakaalu vähenemist, mida seostati emaslooma toksilisusega. Uuringud tiinete rottide ja küülikutega näitasid, et gefapiksant kandub üle lootele, läbides platsentaarbarjääri; seejuures moodustavad plasmakontsentratsioonid lootel kuni 21% (rotid) ja 25% (küülikud) emasloomal 20. gestatsioonipäeval täheldatud kontsentratsioonidest.
Ühes laktatsiooni uuringus eritus gefapiksant imetavate rottide piima, kui seda manustati suukaudselt (ületades kuni 9-kordselt inimese maksimaalse soovitatava ööpäevase annuse korral esinevat ekspositsiooni) laktatsiooni 10. päeval. Kontsentratsioonid piimas ületasid 4 korda kontsentratsioone emaslooma plasmas üks tund pärast annustamist 10. laktatsioonipäeval. Puudusid toimed fertiilsusele, paaritumiskäitumisele või varajasele embrüo arengule, kui gefapiksanti manustati emastele ja isastele rottidele annustes, mis ületasid kuni 9-kordselt inimese maksimaalse soovitatava ööpäevase annuse korral esinevat ekspositsiooni.
6. FARMATSEUTILISED ANDMED
6.1 Abiainete loetelu
Tableti tuum
Kolloidne veevaba ränidioksiid (E551) Krospovidoon (E1202) Hüpromelloos (E464) Magneesiumstearaat (E470b) Mannitool (E421) Mikrokristalliline tselluloos (E460) Naatriumstearüülfumaraat
Tableti kate
Hüpromelloos (E464) Titaandioksiid (E171) Triatsetiin (E1518) Punane raudoksiid (E172) Karnauba vaha (E903)
6.2 Sobimatus
Ei kohaldata.
6.3 Kõlblikkusaeg
4 aastat.
6.4 Säilitamise eritingimused
See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.
6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
Läbipaistmatud valged PVC/PE/PVdC blistrid läbisurutava alumiiniumist kattekihiga. Pakendis on 28, 56 ja 98 õhukese polümeerikattega tabletti perforeerimata blistrites (14 tabletti ühe blistrilehe kohta) ja mitmikpakendites, mis sisaldavad 196 (2 pakendit, mõlemas 98) õhukese polümeerikattega tabletti perforeerimata blistrites. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.
6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks
Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.
7. MÜÜGILOA HOIDJA
Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Holland
8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/21/1613/001 EU/1/21/1613/002 EU/1/21/1613/003 EU/1/21/1613/004
9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV
Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 15. september 2023
10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.
A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)
B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD
C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED
D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD
A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA
Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress
Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Holland
B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD
Retseptiravim.
C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED
- Perioodilised ohutusaruanded
Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.
Müügiloa hoidja peab esitama asjaomase ravimi esimese perioodilise ohutusaruande 6 kuu jooksul pärast müügiloa saamist.
D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD
- Riskijuhtimiskava
Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.
Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:
- Euroopa Ravimiameti nõudel;
- kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.
VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED
VÄLISKARP
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Lyfnua 45 mg õhukese polümeerikattega tabletid gefapiksant gefapixantum
2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS
Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 45 mg gefapiksanti (tsitraadina).
3. ABIAINED
4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS
28 õhukese polümeerikattega tabletti 56 õhukese polümeerikattega tabletti 98 õhukese polümeerikattega tabletti
5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)
Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne
6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA
KÄTTESAAMATUS KOHAS
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)
8. KÕLBLIKKUSAEG
9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED
10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST
TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE
11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS
Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Holland
12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/21/1613/001 (28 õhukese polümeerikattega tabletti) EU/1/21/1613/002 (56 õhukese polümeerikattega tabletti) EU/1/21/1613/003 (98 õhukese polümeerikattega tabletti)
13. PARTII NUMBER
14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED
15. KASUTUSJUHEND
16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)
Lyfnua 45 mg
17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood
Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.
18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED
PC SN NN
VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED
MITMIKPAKENDI VÄLISKARP (SINISE RAAMIGA)
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Lyfnua 45 mg õhukese polümeerikattega tabletid gefapiksant gefapixantum
2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS
Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 45 mg gefapiksanti (tsitraadina).
3. ABIAINED
4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS
Mitmikpakend: 196 (2 pakendit, kummaski 98) õhukese polümeerikattega tabletti
5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)
Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne
6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA
KÄTTESAAMATUS KOHAS
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)
8. KÕLBLIKKUSAEG
9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED
10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST
TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE
11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS
Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Holland
12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/21/1613/004
13. PARTII NUMBER
14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED
15. KASUTUSJUHEND
16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)
Lyfnua 45 mg
17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood
Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.
18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED
PC SN NN
VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED
MITMIKPAKENDI VAHEKARP (ILMA SINISE RAAMITA)
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Lyfnua 45 mg õhukese polümeerikattega tabletid gefapiksant gefapixantum
2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS
Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 45 mg gefapiksanti (tsitraadina).
3. ABIAINED
4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS
98 õhukese polümeerikattega tabletti. Mitmikpakendi osa, ei saa müüa eraldi.
5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)
Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne
6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA
KÄTTESAAMATUS KOHAS
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)
8. KÕLBLIKKUSAEG
9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED
10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST
TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE
11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS
Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Holland
12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/21/1613/004
13. PARTII NUMBER
14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED
15. KASUTUSJUHEND
16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)
Lyfnua 45 mg
17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood
18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED
MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL
BLISTER
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Lyfnua 45 mg tabletid gefapiksant gefapixantum