Pakendi infoleht: teave kasutajale

Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.
• Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Losmina ja milleks seda kasutatakse

Losmina sisaldab toimeainet nimetusega naatriumenoksapariin, mis on madalmolekulaarne hepariin. Losmina toimib kahel viisil:

1) peatab olemasolevate trombide (soonesiseste verehüüvete) suurenemise. See aitab teie

organismil neid lõhustada ja peatada teile kahju tekitamise;

2) takistab trombide teket teie veres.

Losmina’t võib kasutada:

• teie veres olevate trombide raviks;
• trombide tekke takistamiseks järgnevates olukordades: − enne ja pärast operatsiooni; − kui teil on äge haigus ja teie liikuvus on piiratud; − kui teil on olnud verehüüve, mis tekkis vähktõve tõttu – uute verehüüvete ennetamiseks; − kui teil on ebastabiilne stenokardia (seisund, mil teie süda ei saa piisavalt verd); − pärast südameinfarkti;

• trombide tekke takistamiseks teie dialüüsiaparaadi voolikus (kasutatakse raske neeruhaigusega inimestel).

2. Mida on vaja teada enne Losmina kasutamist

Losmina’t ei tohi kasutada

• kui olete naatriumenoksapariini või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline. Allergianähud on muuhulgas lööve, neelamis- või hingamisprobleemid, huulte-, näo-, kõri- või keeleturse.
• kui olete hepariini või teiste madalmolekulaarsete hepariinide, nagu nadropariin, tinsapariin või

daltepariin suhtes allergiline.

• kui teil on olnud hepariinile reaktsioon, mis põhjustas hüübimisega seotud vererakkude (vereliistakute) järsu vähenemise - seda reaktsiooni nimetatakse hepariini esilekutsutud trombotsütopeeniaks - eelneval 100 päeva jooksul või teie veres on enoksapariini vastased antikehad.
• kui teil on tugev veritsus või kõrge veritsusriskiga seisund (nt maohaavand, hiljutine aju- või silmade operatsioon), k.a. hiljutine ajuverejooksuga insult.
• kui te kasutate Losmina’t teie kehas olevate trombide raviks ja järgmise 24 tunni jooksul on kavas spinaal- või epiduraalanesteesia või lumbaalpunktsioon.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Losmina’t ei tohi kasutada vaheldumisi teiste madalmolekulaarsete hepariinide gruppi kuuluvate ravimitega, sest need ei ole täpselt ühesugused ning nende aktiivsus ja kasutusjuhised on erinevad.

Enne Losmina kasutamist pidage nõu oma arsti või apteekriga

• kui teil on kunagi olnud reaktsioon hepariinile, mis on põhjustanud teie vereliistakute arvu järsu vähenemise,
• kui teile on kavas spinaal- või epiduraalanesteesia või lumbaalpunktsioon (vt „Operatsioonid ja anesteetikumid“): tuleb arvestada viivitusega Losmina kasutamise ja selle protseduuri vahel,
• kui teile on paigaldatud südameklapp,
• kui teil on endokradiit (südame sisekestapõletik),
• kui teil on olnud maohaavand,
• kui teil on hiljuti olnud insult,
• kui teil on kõrge vererõhk,
• kui teil on suhkurtõbi või suhkurtõvest tingitud probleemid silmade veresoontega (nimetatakse diabeetiliseks retinopaatiaks),
• kui teil on hiljuti olnud silmade- või ajuoperatsioon,
• kui te olete eakas (vanem kui 65 aastat) ja eriti, kui olete vanem kui 75 aastat,
• kui teil on probleeme neerudega,
• kui teil on probleeme maksaga,
• kui te olete ala- või ülekaaluline,
• kui teie vere kaaliumisisaldus on kõrge (seda saab kontrollida vereanalüüsiga),
• kui te kasutate hetkel veritsust mõjutavaid ravimeid (vt allpool lõik – „Muud ravimid ja Losmina“).

Enne selle ravimi manustamise alustamist ja kasutamise käigus teatud ajavahemike järel võidakse teile teha vereanalüüse kontrollimaks verehüübimisega seotud rakkude (vereliistakute) ja kaaliumi sisaldust veres.

Lapsed ja noorukid Enoksapariini ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel ei ole veel tõestatud.

Muud ravimid ja Losmina Teatage oma arstile või apteekrile, kui te kasutate või kavatsete kasutada mis tahes muid ravimeid.

• Varfariin – kasutatakse vere vedeldamiseks,
• Atsetüülsalitsüülhape (samuti tuntud kui aspiriin), klopidogreel või teised ravimid, mis peatavad veres trombide teket (vt ka lõik 3 „Antikoagulantravi muutmine“),
• Dekstraani süstid – kasutatakse vere asendajana,
• Ibuprofeen, diklofenak, ketorolak või teised ravimid, mida tuntakse mittesteroidsete põletikuvastaste ainetena ja kasutatakse valu ning turse raviks artriidi ja teiste haigusseisundite korral,

• Prednisoloon, deksametasoon või teised ravimid, mida kasutatakse astma, reumatoidartriidi ja teiste haigusseisundite raviks,
• Vere kaaliumisisaldust tõstvad ravimid, nt kaaliumisoolad, vedelikku väljutavad ravimid (diureetikumid), mõned südameprobleemide ravimid.

Operatsioonid ja anesteetikumid Kui teil seisab ees seljaajuvedeliku proovi võtmine või operatsioon, mille käigus kasutatakse epiduraal- või spinaalanesteesiat, rääkige oma arstile, et kasutate Losmina’t. Vt lõik “Losmina’t ei tohi kasutada”. Samuti rääkige oma arstile, kui teil on probleeme selgrooga või teil on kunagi teostatud lülisamba operatsioon.

Rasedus ja imetamine Kui te olete rase, arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arsti või apteekriga. Kui te olete rase ja teil on mehaaniline südameklapp, võib teil olla suurenenud risk trombide tekkeks. Teie arst peab teiega sel teemal nõu.

Kui te imetate või kavatsete imetada, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arstiga.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Losmina ei mõjuta autojuhtimise ja masinate käsitsemiste võimet.

On soovitatav, et tervishoiutöötaja dokumenteerib teie kasutatava ravimi nimetuse ja partii numbri haiguslukku.

Losmina sisaldab naatriumi Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuses, see tähendab põhimõtteliselt “naatriumivaba”.

3. Kuidas Losmina’t kasutada

Kasutage seda ravimit alati täpselt nii, nagu teie arst või apteeker on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Ravimi saamine

• Tavaliselt manustab teile Losmina’t arst või meditsiiniõde. Põhjuseks on see, et seda tuleb süstida.
• Kui te lähete koju, võib olla vajalik jätkata Losmina kasutamist ja manustada seda ise (vt allolevaid juhiseid, kuidas seda teha).
• Losmina’t manustatakse tavaliselt naha alla süstides (subkutaanselt).
• Losmina’t võib manustada süstina veeni (intravenoosselt) pärast teatud tüüpi infarkti või operatsiooni.
• Losmina’t võib lisada dialüüsiseansi alguses organismist väljuvasse (arteriaalsesse) voolikusse.

Ärge süstige Losmina’t lihasesse.

Kui palju ravimit teile manustatakse

• Teie arst otsustab, kui palju Losmina’t teile määrata. Annus sõltub kasutamise põhjusest.
• Kui teil on probleeme neerudega, võidakse teile määrata väiksem Losmina annus.

1. Teie veres olevate trombide (verehüüvete) ravi

• Tavaline annus on 150 RÜ (1,5 mg) teie kehakaalu iga kilogrammi kohta igas ööpäevas või 100 RÜ (1 mg) teie kehakaalu iga kilogrammi kohta kaks korda ööpäevas. Teie arst otsustab, kui kaua peab Losmina’t kasutama.

2. Veres trombide tekke takistamiseks järgnevates olukordades

❖ Operatsioon või piiratud liikuvuse periood haiguse tõttu

• Annus sõltub sellest, kui tõenäoline on trombide teke. Teile manustatakse 2000 RÜ (20 mg) või 4000 RÜ (40 mg) Losmina’t igas ööpäevas.

• Kui te lähete operatsioonile, siis esimene süst tehakse teile tavaliselt 2 tundi või 12 tundi enne operatsiooni. Kui teie liikuvus on haiguse tõttu piiratud, manustatakse teile tavaliselt 4000 RÜ (40 mg) Losmina’t igas ööpäevas. Teie arst otsustab, kui kaua peab Losmina’t kasutama.

❖ Pärast südameinfarkti Losmina’t võib kasutada kahte eri tüüpi infarkti korral, mida nimetatakse STEMI (ST-elevatsiooniga müokardiinfarkt) või NSTEMI (ST-elevatsioonita müokardiinfarkt). Teile manustatava Losmina annus sõltub teie vanusest ja sellest, milline südameinfarkt teil oli.

NSTEMI tüüpi infarkt:

• Tavaline annus on 100 RÜ (1 mg) kehakaalu iga kilogrammi kohta iga 12 tunni järel. Tavaliselt palub arst teil lisaks võtta atsetüülsalitsüülhapet (aspiriin). Teie arst otsustab, kui kaua peab Losmina’t kasutama.

STEMI tüüpi infarkt, kui olete alla 75-aastane:

• Algannus 3000 RÜ (30 mg) Losmina’t manustatakse teile veenisisese süstina. Samal ajal manustatakse teile Losmina’t ka nahaaluse süstina (subkutaanne süst). Tavaline annus on 100 RÜ (1 mg) kehakaalu iga kilogrammi kohta iga 12 tunni järel. Tavaliselt palub arst teil lisaks võtta atsetüülsalitsüülhapet (aspiriin). Teie arst otsustab, kui kaua peab Losmina’t kasutama.

STEMI tüüpi infarkt, kui olete 75-aastane või vanem:

• Tavaline annus on 75 RÜ (0,75 mg) kehakaalu iga kilogrammi kohta iga 12 tunni järel. Esimese kahe süstiga manustatud maksimaalne Losmina annus on 7500 RÜ (75 mg). Teie arst otsustab, kui kaua peab Losmina’t kasutama.

Patsientidele, kellel on operatsioon, mida nimetatakse perkutaanseks koronaarinterventsiooniks: sõltuvalt sellest, millal viimati Losmina’t manustati, võib teie arst enne perkutaanset koronaarinterventsiooni otsustada manustada Losmina lisaannuse. See tehakse veenisisese süstina.

3. Teie dialüüsiaparaadi voolikutes trombide tekke takistamine

• Tavaline annus on 100 RÜ (1 mg) kehakaalu iga kilogrammi kohta. Losmina lisatakse dialüüsiseansi alguses organismist väljuvasse (arteriaalsesse) voolikusse. Annuse toime on tavaliselt piisav 4-tunniseks seansiks. Siiski võib arst vajadusel manustada järgneva annuse 50 RÜ kuni 100 RÜ/kg (0,5...1 mg/kg) kehakaalu iga kilogrammi kohta.

Süstli kasutamisjuhend

Losmina süstimine iseendale Kui suudate endale ise seda ravimit süstida, näitab arst või meditsiiniõde teile, kuidas seda teha. Ärge proovige end ise süstida, kui te ei ole vastavat väljaõpet saanud. Kui te ei ole kindel, kuidas toimida, pidage viivitamatult nõu oma arsti või meditsiiniõega. Õigesti naha alla (subkutaanselt) süstimine aitab vähendada valu ja verevalumit süstekohal.

Enne Losmina süstimist iseendale

• Koguge kokku vajalikud asjad: süstel, alkoholilapp või seep ja vesi, ja teravate asjade mahuti.
• Kontrollige ravimi kõlblikkusaega. Ärge kasutage ravimit, kui kõlblikkusaeg on möödas.
• Kontrollige, et süstel ei ole vigastatud ning et selles olev lahus on selge. Kui ei ole, kasutage teist

süstlit.

• Veenduge, et te teate, kui palju te peate endale süstima.
• Kontrollige oma kõhtu, kas eelmine süst on põhjustanud punetust, nahavärvi muutust, turset, eritist

või on ikka veel valus. Kui nii on, pidage nõu oma arsti või meditsiiniõega.

Juhised Losmina süstimise kohta iseendale (Juhised ilma ohutussüsteemita süstlite jaoks)

Süstekoha ettevalmistamine

1) Valige süstepiirkond kõhu eesseina paremal või vasakul pool. See peab olema vähemalt 5

sentimeetri kaugusel nabast külje suunas.

• Ärge süstige ennast 5 sentimeetri ümbrusesse nabast või armidest ja verevalumitest. Vahetage süstekohta kõhu vasakul ja paremal küljel sõltuvalt sellest, kuhu te viimati süstisite.

2) Peske käed. Puhastage (ärge hõõruge) süstepiirkond alkoholilapiga või seebi ja veega.

3) Istuge või lamage lõõgastunult mugavas asendis. Veenduge, et te näete süstepiirkonda.

Poollamavat asendit võimaldav tugitool, lamamistool või patjadega toestatud voodipealne on sobivaimad.

Annuse valimine

1) Eemaldage süstlilt ettevaatlikult nõelakate. Visake nõelakate ära.

• Ärge suruge kolvile enne süstimist, et eemaldada süstlist õhumulle. See võib põhjustada ravimikadu. Pärast seda, kui olete nõelakatte eemaldanud, ärge laske nõelal millegi vastu puutuda. See tagab, et nõel jääb puhtaks (steriilseks).

2) Kui süstlis olev ravimikogus juba vastab teile määratud annusele, siis ei ole vaja annust

kohandada. Olete nüüd süstimiseks valmis.

3) Kui annus sõltub teie kehakaalust, võib olla vajalik kohandada süstlas olevat ravimikogust teile

määratud annusega vastavaks. Sellisel juhul võite väljutada üleliigse ravimikoguse, hoides süstlit nõelaga allapoole (et hoida õhumullid süstlis) ning väljutades ülemäärase koguse mahutisse.

4) Nõela otsa võib ilmuda tilk. Kui nii juhtub, eemaldage tilk enne süstimist, koputades süstlile,

mille nõel on suunatud allapoole. Olete nüüd süstimiseks valmis. Süstimine

1) Hoidke süstlit käes, millega te kirjutate (nagu pliiatsit). Teise käega pigistage õrnalt kõhunaha

puhastatud piirkonda nimetissõrme ja pöidla vahel, et tekiks nahavolt.

• Te peate hoidma nahavolti sõrmede vahel kogu süstimise ajal.

2) Hoidke süstlit nii, et nõel on suunatud otse alla (naha suhtes risti, 90-kraadise nurga all). Torgake

nõel kogu pikkuses nahavoldi sisse.

3) Suruge kolb pöidlaga alla. See surub ravimi kõhunahaalusesse rasvkoesse. Süstige ära kogu

süstlis olev ravim.

4) Eemaldage nõel süstekohast, tõmmates selle otse välja. Suunake nõel endast ja teistest eemale.

Nüüd võite vabastada nahavoldi sõrmede vahelt.

Kui te olete lõpetanud

1) Ärge hõõruge süstekohta pärast süstimist, et vältida verevalumi teket.

2) Pange kasutatud süstel teravate asjade mahutisse. Sulgege mahuti kaas tihedalt ning asetage

mahuti laste eest varjatud ja kättesaamatusse kohta. Kui mahuti saab täis, vabanege sellest ohutult, nagu arst või apteeker on juhendanud. Ärge visake seda olmeprügi hulka.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele. Kui teil on tunne, et annus on liiga suur (nt te kogete ootamatut verejooksu) või liiga nõrk (teile tundub, et ravim ei toimi), pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Juhised ohutussüsteemiga süstlite jaoks

Süstekoha ettevalmistamine

1) Valige süstepiirkond kõhu eesseina paremal või vasakul pool. See peab olema vähemalt 5

sentimeetri kaugusel nabast külje suunas.

• Ärge süstige ennast 5 sentimeetri ümbrusesse nabast või armidest ja verevalumitest. Vahetage süstekohta kõhu vasakul ja paremal küljel sõltuvalt sellest, kuhu te viimati süstisite.

2) Peske käed. Puhastage (ärge hõõruga) süstepiirkond alkoholilapiga või seebi ja veega.

3) Istuge või lamage lõõgastunult mugavas asendis. Veenduge, et te näete süstepiirkonda.

Poollamavat asendit võimaldav tugitool, lamamistool või patjadega toestatud voodipealne on sobivaimad.

Annuse valimine

1) Eemaldage süstlilt ettevaatlikult nõelakate. Visake nõelakate ära.

• Ärge suruge kolvile enne süstimist, et eemaldada süstlist õhumulle. See võib põhjustada ravimikadu. Pärast seda, kui olete nõelakatte eemaldanud, ärge laske nõelal millegi vastu puutuda. See tagab, et nõel jääb puhtaks (steriilseks).

2) Kui süstlis olev ravimikogus juba vastab teile määratud annusele, siis ei ole vaja annust

kohandada. Olete nüüd süstimiseks valmis.

3) Kui annus sõltub teie kehakaalust, võib olla vajalik kohandada süstlas olevat ravimikogust teile

määratud annusega vastavaks. Sellisel juhul võite väljutada üleliigse ravimikoguse, hoides süstlit nõelaga allapoole (et hoida õhumullid süstlis) ning väljutades ülemäärase koguse mahutisse.

4) Nõela otsa võib ilmuda tilk. Kui nii juhtub, eemaldage tilk enne süstimist, koputades süstlile,

mille nõel on suunatud allapoole. Olete nüüd süstimiseks valmis.

Süstimine

1) Hoidke süstlit käes, millega te kirjutate (nagu pliiatsit). Teise käega pigistage õrnalt kõhunaha

puhastatud piirkonda nimetissõrme ja pöidla vahel, et tekiks nahavolt.

• Te peate hoidma nahavolti sõrmede vahel kogu süstimise ajal.

2) Hoidke süstlit nii, et nõel on suunatud otse alla (naha suhtes risti, 90-kraadise nurga all). Torgake

nõel kogu pikkuses nahavoldi sisse.

3) Suruge kolb pöidlaga alla. See surub ravimi kõhunahaalusesse rasvkoesse. Süstige ära kogu

süstlis olev ravim.

4) Eemaldage nõel süstekohast, tõmmates see otse välja, hoides sõrm kolvivardal. Suunake nõel

kasutajast ja teistest kohalviibijatest eemale. Ohutusseadme süsteem aktiveerub vajutades tugevalt kolvivardale. Kaitsev kate liigub automaatselt nõelale ja on kuulda klõpsu, mis kinnitab seadme aktiveerumist. Nüüd võite vabastada nahavoldi sõrmede vahelt.

Kui te olete lõpetanud

1) Ärge hõõruge süstekohta pärast süstimist, et vältida verevalumi teket.

2) Pange kasutatud süstel tervate asjade mahutisse. Sulgege mahuti kaas tihedalt ning asetage mahuti

laste eest varjatud ja kättesaamatusse kohta. Kui mahuti saab täis, vabanege sellest ohutult, nagu arst või apteeker on juhendanud.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

Kui teil on tunne, et annus on liiga suur (nt te kogete ootamatut verejooksu) või liiga nõrk (teile tundub, et ravim ei toimi), pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Antikoagulantravi muutmine

• Üleminek Losmina’lt verevedeldajatele nimetusega K-vitamiini antagonistid (nt varfariin) Teie arst palub teil teha vereanalüüsi, mida nimetatakse INR’ks ja ütleb teile, millal on kohane lõpetada ravi Losmina’ga.

• Üleminek verevedeldajatelt nimetusega K-vitamiini antagonistid (nt varfariin) Losmina’le Lõpetage K-vitamiini antagonistide kasutamine. Teie arst palub teil teha vereanalüüsi, mida nimetatakse INR’ks ja ütleb teile, millal on kohane alustada ravi Losmina’ga.

• Üleminek Losmina’lt ravile suukaudsete otseste antikogulantidega Lõpetage Losmina kasutamine. Alustage suukaudse otsese antikoagulantide manustamist 0...2 tundi enne seda, kui oleksite saanud järgmise süsti, edasi jätkake tavalisel moel.

• Üleminek ravilt suukaudsete otseste antikogulantidega Losmina’le Lõpetage suukaudse otsese antikoagulandi võtmine. Ärge alustage ravi Losmina’ga, kuni viimasest suukaudse otsese antikoagulandi annusest on möödunud 12 tundi.

Kui te kasutate Losmina’t rohkem, kui ette nähtud Kui te arvate, et manustasite liiga palju või liiga vähe Losmina’t, rääkige sellest viivitamatult oma arstile, meditsiiniõele või apteekrile, isegi kui teil ei ole probleemseid nähte. Kui laps süstib või neelab kogemata Losmina’t, viige ta viivitamatult erakorralise meditsiini osakonda.

Kui te unustate Losmina’t kasutada Kui olete annuse süstimise unustanud, tehke seda niipea, kui teile meelde tuleb. Ärge süstige endale samal päeval kahekordset annust, kui annus jäi eelmisel korral manustamata. Päeviku pidamine aitab vältida annuste vahele jätmist.

Kui te lõpetate Losmina kasutamise Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. On oluline jätkata Losmina süstimist, kuni teie arst otsustab ravi peatada. Kui te lõpetate ravimi manustamise, võib tekkida tromb, mis võib olla väga ohtlik.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Nagu teisedki sarnased ravimid (verehüübivust vähendavad ravimid), võib ka Losmina põhjustada veritsusi, mis võivad olla potentsiaalselt eluohtlikud. Mõnel juhul ei pruugi veritsus olla ilmne.

Kui te kogete mis tahes veritsust, mis ei peatu ise või te kogete liigse veritsuse nähte (ebatavaline nõrkus, väsimus, kahvatus, peapööritus, peavalu või seletamatu turse), konsulteerige viivitamatult oma arstiga. Teie arst võib otsustada teid tähelepanelikumalt jälgida või muuta teie ravimit.

Lõpetage enoksapariini kasutamine ja pöörduge viivitamatult arsti poole, kui täheldate mõnda alljärgnevatest sümptomitest:

• raske allergilise reaktsiooni mis tahes nähud (nagu hingamisraskused, huulte, suu, kõri või

silmade turse).

• punetav, ketendav laialtlevinud lööve nahaaluste muhukeste ja villidega, millega kaasneb palavik Üldjuhul tekivad sümptomid ravi alguses (äge generaliseerunud eksantematoosne pustuloos).

Rääkige otsekohe oma arstiga,

• kui teil on mingeid märke veresoone ummistumisest trombi tõttu, näiteks kramplik valu, punetus, kuumatunne või turse ühel jalal – need on süvaveeni tromboosi sümptomid; õhupuudus, valu rinnus, minestamine või veriköha – need on kopsuarteri trombemboolia sümptomid;
• kui teil on valulik lööve või tumepunased täpid naha all, mis ei lähe neile vajutades ära.

Teie arst võib paluda teil teha vereanalüüse, et kontrollida trombotsüütide arvu.

Võimalike kõrvaltoimete üldine loetelu: Väga sage (võib esineda enam kui ühel inimesel 10-st):

• veritsus,
• maksaensüümide aktiivsuse tõus.

Sage (võib esineda kuni ühel inimesel 10-st):

• teil tekib tavapärasest kergemini verevalumeid; selle põhjuseks võib olla trombotsüütide vähesus veres,
• roosad laigud teie nahal; need ilmuvad suurema tõenäosusega Losmina süstimise piirkonnas,
• nahalööve (nõgestõbi, urtikaaria),
• sügelev punetav nahk,
• verevalumid või valu süstekohal,
• vähenenud vere punaliblede arv,
• kõrge vereliistakute arv veres,
• peavalu.

Aeg-ajalt (võib esineda kuni ühel inimesel 100-st):

• äge tugev peavalu; see võib olla ajuverejooksu märk,
• helluse ja turse tunne maos; teil võib olla maoverejooks,
• suur punane ebaregulaarse kujuga nahakahjustus koos villidega või ilma,
• nahaärritus (paikne ärritus),
• märkate naha või silmade kollasust ja uriini värv tumeneb; see võib olla maksaprobleem.

Harv (võib esineda kuni ühel inimesel 1000-st):

• raskekujuline allergiline reaktsioon; sümptomid võivad sisaldada: lööve, neelamis- või hingamisprobleemid, huulte, näo, kõri või keeleturse,
• vere kaaliumisisalduse suurenemine; see on tõenäolisem inimestel, kellel on neerudega probleeme või kellel on diabeet; arst saab seda kontrollida vereanalüüsiga,
• vere eosinofiilide arvu suurenemine; arst saab seda kontrollida vereanalüüsiga,
• juuste väljalangemine,
• osteoporoos (seisund, mille korral teil on suurem tõenäosus luumurdudeks) pärast pikaajalist kasutamist,
• surin, tuimus ja lihasnõrkus (eriti madalamates kehaosades), kui teil on olnud spinaalpunktsioon või spinaalanesteesia,
• kadunud kontroll põie või soole üle (te ei saa kontrollida, mil peate minema WC-sse),

• kõva mass või muhk süstekohal.

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada www.ravimiamet.ee kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Losmina’t säilitada

Hoida temperatuuril kuni 25 °C. Mitte lasta külmuda.

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud sildil. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

Ärge kasutage seda ravimit, kui täheldate, et süstel on kahjustatud või lahuse välimuses on mis tahes muutuseid.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Losmina sisaldab

• Toimeaine on naatriumenoksapariin. Üks süstel sisaldab naatriumenoksapariini 2000 RÜ anti-Xa aktiivsusega (ekvivalentne 20 mg) 0,2 ml süstevees. Üks süstel sisaldab naatriumenoksapariini 4000 RÜ anti-Xa aktiivsusega (ekvivalentne 40 mg) 0,4 ml süstevees. Üks süstel sisaldab naatriumenoksapariini 6000 RÜ anti-Xa aktiivsusega (ekvivalentne 60 mg) 0,6 ml süstevees. Üks süstel sisaldab naatriumenoksapariini 8000 RÜ anti-Xa aktiivsusega (ekvivalentne 80 mg) 0,8 ml süstevees. Üks süstel sisaldab naatriumenoksapariini 10000 RÜ anti-Xa aktiivsusega (ekvivalentne 100 mg) 1 ml süstevees.
• Teine koostisosa on süstevesi.

Kuidas Losmina välja näeb ja pakendi sisu Losmina on selge, värvitu kuni kahvatukollane süstelahus I tüüpi klaasist süstlis, millele on kinnitatud nõel, koos klorobutüülkummist korgi ja koos automaatse ohutusseadmega või ilma. Pakendi suurused:

Losmina 2000 RÜ (20 mg)/0,2 ml süstelahus süstlis mõõteskaalata 0,5 ml süstlis. Pakendid 2, 6, 10, 20 või 50 süstliga. Losmina 4000 RÜ (40 mg)/0,4 ml süstelahus süstlis mõõteskaalata 0,5 ml süstlis. Pakendid 2, 6, 10, 20, 30 või 50 süstliga. Losmina 6000 RÜ (60 mg)/0,6 ml süstelahus süstlis 1 ml gradueeritud süstlis. Pakendid 2, 6, 10, 12, 20, 24, 30 või 50 süstliga. Losmina 8000 RÜ (80 mg)/0,8 ml süstelahus süstlis 1 ml gradueeritud süstlis. Pakendid 2, 6, 10, 12, 20, 24, 30 või 50 süstliga. Losmina 10000 RÜ (100 mg)/1 ml süstelahus süstlis 1 ml gradueeritud süstlis. Pakendid 2, 6, 10, 12, 20, 24, 30 või 50 süstliga.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Mõnedel pakendi suurustel on süstlid koos automaatse ohutusseadmega.

Müügiloa hoidja ja tootja Müügiloa hoidja Laboratorios Farmacéuticos ROVI, S.A.

Julián Camarillo, 35 28037 – Madrid Hispaania

Tootja ROVI Pharma Industrial Services, S.A. Julián Camarillo, 35 28037 – Madrid Hispaania

See ravim on saanud müügiloa Euroopa Majanduspiirkonna liikmesriikides ja Ühendkuningriigis (Põhja-Iirimaal) järgmiste nimetustega: Austria, Taani, Soome, Saksamaa, Norra, Rootsi: Enoxaparin Becat Belgia, Prantsusmaa, Luksemburg, Holland: Enoxaparine Becat Hispaania, Portugal, Itaalia: Enoxaparina Rovi Kreeka: Enoxaparin Rovi Sloveenia: Enoksaparin Rovi Bulgaaria, Tšehhi, Eesti, Horvaatia, Ungari, Läti, Poola, Rumeenia, Slovakkia: Losmina Iirimaa, Ühendkuningriik (Põhja-Iirimaa): Arovi

Infoleht on viimati uuendatud detsembris 2024.

Muud teabeallikad Täpne teave selle ravimi kohta on Ravimiameti kodulehel: http://www.ravimiamet.ee/.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Losmina 2000 RÜ (20 mg)/0,2 ml süstelahus süstlis Losmina 4000 RÜ (40 mg)/0,4 ml süstelahus süstlis Losmina 6000 RÜ (60 mg)/0,6 ml süstelahus süstlis Losmina 8000 RÜ (80 mg)/0,8 ml süstelahus süstlis Losmina 10 000 RÜ (100 mg)/1 ml süstelahus süstlis

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

2000 RÜ (20 mg)/0,2 ml Üks süstel sisaldab naatriumenoksapariini 2000 RÜ anti-Xa aktiivsusega (ekvivalentne 20 mg) 0,2 ml süstevees. 4000 RÜ (40 mg)/0,4 ml Üks süstel sisaldab naatriumenoksapariini 4000 RÜ anti-Xa aktiivsusega (ekvivalentne 40 mg) 0,4 ml süstevees. 6000 RÜ (60 mg)/0,6 ml Üks süstel sisaldab naatriumenoksapariini 6000 RÜ anti-Xa aktiivsusega (ekvivalentne 60 mg) 0,6 ml süstevees. 8000 RÜ (80 mg)/0,8 ml Üks süstel sisaldab naatriumenoksapariini 8000 RÜ anti-Xa aktiivsusega (ekvivalentne 80 mg) 0,8 ml süstevees. 10 000 RÜ (100 mg)/1 ml Üks süstel sisaldab naatriumenoksapariini 10 000 RÜ anti-Xa aktiivsusega (ekvivalentne 100 mg) 1 ml süstevees.

INN. Enoxaparinum natricum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

Naatriumenoksapariin on bioloogiline aine, mis saadakse sea soole limaskestast pärit hepariini bensüülestri derivaadi leeliselisel depolümerisatsioonil.

3. RAVIMVORM

Süstelahus süstlis (süstevedelik). Selge, värvitu kuni kahvatukollane lahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Täiskasvanud − Venoosse trombemboolia profülaktika mõõduka ja kõrge riskiga kirurgilist ravi saavatel patsientidel, eriti ortopeedilises või üldkirurgias, k.a onkoloogilises kirurgias; − venoosse trombemboolia profülaktika ägeda haigusega (nt südamepuudulikkus, hingamispuudulikkus, raske infektsioon või reumaatiline haigus) ja vähenenud liikuvuse tõttu venoosse trombemboolia suurenenud riskiga patsientidel; − süvaveeni tromboosi ja kopsuarteri trombemboolia ravi, v.a tõenäoliselt trombolüütilist või kirurgilist ravi vajav kopsuarteri trombemboolia;

− süvaveeni tromboosi ja kopsuarteri trombemboolia pikendatud raviks ja nende retsidiivide ennetamiseks aktiivse vähktõvega patsientidel; − trombide tekke ennetamine kehavälises vereringes hemodialüüsi ajal; − äge koronaarsündroom: − ebastabiilse stenokardia ja ST-elevatsioonita müokardiinfarkti ravi, kombinatsioonis suukaudse atsetüülsalitsüülhappega;

− ST-elevatsiooniga ägeda müokardiinfarkti ravi, k.a medikamentoosset ravi saavad või järgneva perkutaanse koronaarinterventsiooni patsiendid.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Venoosse trombemboolia profülaktika mõõduka ja kõrge riskiga kirurgilist ravi saavatel patsientidel Patsientide individuaalset tromboosiriski on võimalik hinnata, kasutades valideeritud riskikihitamise mudelit.

• Mõõduka trombembooliariskiga patsientidel on soovituslik naatriumenoksapariini annus 2000 RÜ (20 mg), manustatuna subkutaanse süstina üks kord ööpäevas. Mõõduka riskiga kirurgilise ravi korral on osutunud tõhusaks ja turvaliseks naatriumenoksapariini 2000 RÜ (20 mg) manustamise alustamine preoperatiivselt (2 tundi enne kirurgiat). Mõõduka riskiga patsientidel tuleb ravi naatriumenoksapariiniga jätkata minimaalselt 7...10 päeva, olenemata taastumisest (nt liikuvus). Jätkata profülaktikat, kuni patsiendi liikuvus pole enam märgatavalt vähenenud.
• Kõrge trombembooliariskiga patsientidel on soovituslik naatriumenoksapariini annus 4000 RÜ (40 mg) manustatuna subkutaanse süstina üks kord ööpäevas, alustades ravi eelistatult 12 tundi enne kirurgilist ravi. Juhul kui tekib vajadus alustada naatriumenoksapariini preoperatiivse profülaktikaga varem kui 12 tundi enne kirurgiat (nt kõrge riskiga patsiendid, kes ootavad edasilükatud ortopeedilist kirurgiat), tuleb viimane süst manustada hiljemalt kui 12 tundi enne kirurgiat ja ravi jätkata 12 tundi pärast kirurgiat. − Ulatusliku ortopeedilise kirurgilise ravi läbinud patsientidel on soovitatav tromboosi pikendatud profülaktika kuni 5 nädalat. − Venoosse trombemboolia kõrge riskiga patsientidel, kes on läbinud kõhu- või vaagnapiirkonna vähkkasvaja kirurgilise ravi, on soovitatav tromboosi pikendatud profülaktika kuni 4 nädalat.

Venoosse trombemboolia profülaktika mittekirurgilist ravi saavatel patsientidel Naatriumenoksapariini soovituslik annus on 4000 RÜ (40 mg), manustatuna subkutaanse süstina üks kord ööpäevas. Ravi naatriumenoksapariiniga määratakse vähemalt 6...14 päevaks, olenemata taastumisest (nt liikuvusest). Üle 14 päeva kestva ravi kasu ei ole kindlaks tehtud.

Süvaveeni tromboosi ja kopsuarteri trombemboolia ravi Naatriumenoksapariini võib manustada subkutaanse süstina üks kord ööpäevas 150 RÜ/kg (1,5 mg/kg) või kaks korda ööpäevas 100 RÜ/kg (1 mg/kg). Arst peab valima annustamisskeemi individualiseeritud hinnangu põhjal, mis hõlmab trombembooliariski ja veritsusriski. Venoosse tromemboolia madala retsidiiviriskiga tüsistusteta patsientidele tuleb valida raviskeem 150 RÜ/kg (1,5 mg/kg) üks kord ööpäevas. Kõigil teistel (rasvunud, sümptomaatilise kopsuarteri trombemboolia, vähi, korduva venoosse trombemboolia või proksimaalse (vena iliaca) tromboosiga) patsientidel tuleb kasutada raviskeemi 100 RÜ/kg (1 mg/kg), manustatuna kaks korda ööpäevas.

Ravi naatriumenoksapariiniga määratakse keskmiselt 10 päevaks. Sobival ajal tuleb alustada suukaudset antikoagulantravi (vt lõik 4.2 „Naatriumenoksapariini ja suukaudsete antikogulantide üleminek ühelt teisele“).

Süvaveeni tromboosi ja kopsuarteri trombemboolia pikendatud ravi ja nende retsidiivide ennetamise korral aktiivse vähktõvega patsientidel peavad arstid hoolikalt hindama patsiendi individuaalset trombemboolia- ja veritsusriski.

Soovitatav annus on 100 RÜ/kg (1 mg/kg), mida manustatakse subkutaansete süstetena kaks korda ööpäevas 5 kuni 10 päeva, seejärel 150 RÜ/kg (1,5 mg/kg) subkutaansete süstetena üks kord ööpäevas kuni 6 kuud. Pideva antikoagulantravi kasulikkust tuleb pärast 6-kuulist ravi uuesti hinnata.

Trombide tekke ennetamine hemodialüüsi ajal Soovitatav annus on 100 RÜ/kg (1 mg/kg) naatriumenoksapariini. Hemorraagia kõrge riskiga patsientidel tuleb annust langetada kuni 50 RÜ/kg (0,5 mg/kg) kahe vaskulaarse juurdepääsutee või 75 RÜ/kg (0,75 mg/kg) ühe vaskulaarse juurdepääsutee korral.

Naatriumenoksapariini tuleb manustada dialüüsiseansi alguses dialüüsiringe arteriaalsesse harusse. Annuse toime on tavaliselt piisav 4-tunniseks seansiks; fibriinikogumite leidmisel, nt tavalisest pikema seansi järgselt, võib siiski manustada järgneva annuse 50 RÜ kuni 100 RÜ/kg (0,5...1 mg/kg).

Hemodialüüsi seansi ajal naatriumenoksapariini profülaktikaks või raviks kasutamise kohta andmed puuduvad.

Äge koronaarsündroom: ebastabiilse stenokardia ja ST-elevatsioonita müokardiinfarkti (Non ST- segment elevation myocardial infarction, NSTEMI) ning ägeda ST-elevatsiooniga müokardiinfarkti (ST-segment elevation myocardial infarction, STEMI) ravi

• Soovitatav annus ebastabiilse stenokardia ja NSTEMI ravis on 100 RÜ/kg (1 mg/kg) naatriumenoksapariini subkutaanse süstina iga 12 tunni järel, manustatuna koos antiagregantidega. Ravi peab kestma vähemalt 2 päeva ja jätkuma kuni kliinilise stabiliseerumiseni. Tavaline ravikestus on 2 kuni 8 päeva. Kõigile vastunäidustuseta patsientidele on soovitatav atsetüülsalitsüülhappe algannus 150...300 mg suu kaudu (atsetüülsalitsüülhapet mittekasutanud patsientidel) ja pikaajaline säilitusannus 75...325 mg ööpäevas sõltumata ravistrateegiast.

• Ägeda STEMI ravis on soovitatav naatriumenoksapariini annus ühekordse intravenoosse boolusena 3000 RÜ (30 mg) ja lisaks 100 RÜ/kg (1 mg/kg) subkutaanselt, millele järgneb 100 RÜ/kg (1 mg/kg) manustatuna subkutaanselt iga 12 tunni järel (maksimaalselt 10 000 RÜ (100 mg) iga esimese kahe subkutaanse annuse kohta). Vastunäidustuste puudumisel tuleb kaasuvalt määrata kohane ravi antiagregantidega, nt atsetüülsalitsüülhapet (75...325 mg üks kord ööpäevas) suu kaudu. Soovitatav ravi kestus on 8 päeva või haiglast väljakirjutamine (ükskõik kumb saabub esimesena). Naatriumenoksapariini tuleb manustada 15 minutit enne ja 30 minutit pärast (fibriinspetsiifilist või mitte-fibriinspetsiifilist) trombolüütilist ravi. − ≥ 75-aastaste patsientidele annustamiseks vt lõik 4.2 „Eakad”. − Perkutaanse koronaarinterventsiooni (PTKA) korral ei ole naatriumenoksapariini täiendav annus vajalik, kui viimane subkutaanne manustamine toimus vähem kui 8 tundi enne balloonlaiendamist. Kui viimane subkutaanne süst tehti enam kui 8 tundi enne balloonlaiendamist, tuleb intravenoosse boolusena manustada 30 RÜ/kg (0,3 mg/kg) naatriumenoksapariini.

Lapsed Naatriumenoksapariini ohutus ja efektiivsus lastel ei ole veel tõestatud.

Eakad Neerutalitluse kahjustuseta eakad ei vaja ühelgi näidustusel annuse vähendamist, v.a STEMI (vt allpool „Neerukahjustus” ja lõik 4.4). ≥ 75-aastastel eakatel ei tohi ägeda STEMI ravis kasutatada intravenoosset boolust. Algannus on subkutaanselt 75 RÜ/kg (0,75 mg/kg) iga 12 tunni järel (maksimaalselt 7500 RÜ (75 mg) mõlema kahe esimese subkutaanse annuse kohta, millele järgneb ülejäänud subkutaansete annustena 75 RÜ/kg (0,75 mg/kg)). Kahjustunud neerutalitlusega eakatele annustamise kohta vt allpool „Neerukahjustus“ ja lõik

4.4).

Maksakahjustus Maksakahjustusega patsientide kohta on andmed puudulikud (vt lõigud 5.1 ja 5.2) ja neile patsientidele ravimi manustamisel tuleb olla ettevaatlik (vt lõik 4.4).

Neerukahjustus (vt lõigud 4.4 ja 5.2)

• Raske neerukahjustus

Puudulike andmete tõttu ei soovitata naatriumenoksapariini kasutada lõppstaadiumis neeruhaiguse korral (kreatiniini kliirens < 15 ml/min), v.a trombide tekke ennetamiseks kehavälises vereringes hemodialüüsi ajal.

Annustamine raske neerukahjustusega patsientidele (kreatiniini kliirens 15...30 ml/min):

Näidustus Annustamisskeem Venoosse trombemboolia profülaktika 2000 RÜ (20 mg) subkutaanselt üks kord ööpäevas.

Süvaveeni tromboosi ja kopsuarteri trombemboolia 100 RÜ/kg (1 mg/kg) kehakaalu kohta subkutaanselt üks ravi kord ööpäevas. Süvaveeni tromboosi ja kopsuarteri trombemboolia 100 RÜ/kg (1 mg/kg) kehakaalu kohta subkutaanselt pikendatud ravi üks kord ööpäevas. Ebastabiilse stenokardia ja NSTEMI ravi 100 RÜ/kg (1 mg/kg) kehakaalu kohta subkutaanselt üks Ägeda STEMI ravi (< 75-aastased patsiendid) 1 x 3000 RÜ (30 mg) intravenoosse boolusena pluss

Ägeda STEMI ravi (>75-aastased patsiendid) Intravenoosse booluseta 100 RÜ/kg (1 mg/kg) kehakaalu

Soovitatud annuse kohandamist ei rakendata hemodialüüsi näidustusel.

• Kerge ja mõõdukas neerukahjustus

Ehkki annuse kohandamist ei soovitata patsientide neerutalitluse mõõduka (kreatiniini kliirens 30…50 ml/min) ja kerge (kreatiniini kliirens 50…80 ml/min) kahjustuse korral, on soovitatav hoolikas kliiniline jälgimine.

Manustamisviis Losmina’t ei tohi manustada intramuskulaarselt.

Naatriumenoksapariini tuleb manustada subkutaanse süstina kirurgilisele ravile järgneva trombemboolia profülaktikaks, süvaveeni tromboosi ja kopsuarteri trombemboolia raviks, süvaveeni tromboosi ja kopsuarteri trombemboolia pikendatud raviks aktiivse vähktõvega patsientidel, süvaveeni tromboosi ja kopsuarteri trombemboolia raviks, ebastabiilse stenokardia ja ST-elevatsioonita müokardiinfarkti (NSTEMI) raviks.

• Ägeda ST-elevatsiooniga müokardiinfarkti (STEMI) ravi algab intravenoosse boolusena, millele koheselt järgneb subkutaanne süst.
• Trombide tekke ennetamiseks kehavälises vereringes hemodialüüsi ajal manustatakse seda dialüüsiringe arteriaalsesse harusse.

Ühekordne süstel on valmis koheseks kasutamiseks.

• Subkutaanse süstimise tehnika

Eelistatud on lamava patsiendi süstimine. Naatriumenoksapariin manustatakse sügava subkutaanse

süstina.

Süstli kasutamisel ei tohi ravimikao vältimiseks õhumulli enne välja suruda. Kasutage gradueeritud süstlit, kui süstitava ravimi annus vajab kehakaalu järgi kohandamist, eemaldades vajaliku annuse saavutamiseks ülejäägi enne süstimist. Arvestage, et vahel ei ole täpse annuseni jõudmine süstli gradueeringu tõttu võimalik ja sellistel juhtudel tuleb annus ümmardada lähimani.

Manustada tuleb vaheldumisi vasakule ja paremale anterolateraalsesse või posterolateraalsesse kõhupiirkonda.

Nõel kogu pikkuses tuleb sisestada vertikaalselt pöidla ja nimetissõrme vahel hoitavasse nahavolti. Nahavolti ei vabastata enne süsti lõpuleviimist. Ärge hõõruge süstekohta pärast manustamist.

Automaatse ohutussüsteemiga varustatud süstlite puhul: ohutussüsteemi vallandumine toimub süstimise lõpus (vt juhiseid lõik 6.6).

Isemanustamise korral peab patsient järgima ravimi pakendisse lisatud infolehe juhiseid.

• Intravenoosse boolusena süstimine (ainult ägeda STEMI näidustusel):

Ägeda STEMI korral peab ravi algama intravenoosse boolusena, millele koheselt järgneb subkutaanne süst. Naatriumenoksapariin tuleb manustada veenisiseselt. Teda ei tohi teiste ravimitega segada või koos manustada. Vältimaks naatriumenoksapariini võimalikku segunemist teiste ravimitega tuleb valitud intravenoosne manustamistee enne ja pärast naatriumenoksapariini boolusena manustamist läbi loputada piisava koguse füsioloogilise või glükoosilahusega. Naatriumenoksapariini võib ohutult manustada koos 0,9% füsioloogilise lahuse või 5% glükoosilahusega.

− Esmane 3000 RÜ (30 mg) boolus Esmaseks 3000 RÜ (30 mg) booluseks kasutatakse naatriumenoksapariini gradueeritud süstlit, eemaldades liigse mahu, jättes süstlisse ainult 3000 RÜ (30 mg). Seejärel saab annuse 3000 RÜ (30 mg) süstida otse veeni.

− Täiendav boolus perkutaanse koronaarinterventsiooni (PTKA) korral, kui viimane subkutaanne manustamine toimus enam kui 8 tundi enne balloonlaiendamist Perkutaanset koronaarinterventsiooni läbitegevatele patsientidele tuleb manustada täiendavalt intravenoosse boolusena 30 RÜ/kg (0,3 mg/kg), kui viimane subkutaanne manustamine toimus enam kui 8 tundi enne balloonlaiendamist.

Väikse süstitava koguse täpsuse tagamiseks on soovitatav ravim lahjendada kuni 300 RÜ/ml (3 mg/ml). 300 RÜ/ml (3 mg/ml) lahuse saamiseks naatriumenoksapariini 6000 RÜ (60 mg) süstlit kasutades on soovitav kasutada 50 ml infusioonikotti (st kasutades kas 0,9% füsioloogilist lahust või 5% glükoosilahust) järgnevalt: Tõmmake süstlasse infusioonikotist 30 ml ja väljutage see. Süstige kogu naatriumenoksapariini 6000 RÜ (60 mg) süstli sisu infusioonikotti jäänud 20 ml juurde. Segage ettevaatlikult koti sisu. Tõmmake vajalik kogus lahjendatud lahust süstlasse intravenoosseks manustamiseks.

Pärast lahjendatud lahuse valmistamist saab süstitava koguse arvutada kasutades järgnevat valemit: [lahjendatud lahuse kogus (ml) = patsiendi kaal (kg) x 0,1] või allolevat tabelit. Lahjendatud lahus on soovitatav valmistada vahetult enne kasutamist.

Intravenoosselt süstitav kogus pärast lahjendamist kontsentratsioonini 300 RÜ (3 mg)/ml

Kehakaal Vajalik annus Süstitav kogus lahjendatuna lõpliku kg RÜ mg ml

45 1350 13,5 4,5 50 1500 15 5 55 1650 16,5 5,5 60 1800 18 6

65 1950 19,5 6,5 70 2100 21 7 75 2250 22,5 7,5 80 2400 24 8 85 2550 25,5 8,5 90 2700 27 9 95 2850 28,5 9,5 100 3000 30 10 105 3150 31,5 10,5 110 3300 33 11 115 3450 34,5 11,5

120 3600 36 12 125 3750 37,5 12,5 130 3900 39 13 135 4050 40,5 13,5 140 4200 42 14 145 4350 43,5 14,5 150 4500 45 15

• Arteriaalsesse harusse süstimine:

Trombide tekke ennetamiseks kehavälises vereringes manustatakse hemodialüüsi ajal dialüüsiringe arteriaalsesse harusse.

Naatriumenoksapariini ja suukaudsete antikoagulantide üleminek ühelt teisele

• Naatriumenoksapariini ja K-vitamiini antagonistide üleminek ühelt teisele

K-vitamiini antagonistide toime jälgimiseks tuleb tõhustada kliinilist jälgimist ja laboriuuringuid (protrombiini aeg, mida väljendatakse INR-väärtusena (International Normalized Ratio)). Intervalli tõttu enne K-vitamiini antagonisti maksimaalse toime saavutamist tuleb INR soovitud terapeutilises vahemikus hoidmiseks jätkata naatriumenoksapariini püsiva annuse manustamist nii kaua kui vajalik, mille tunnuseks on kahe järjestikuse testi tulemused. Kui patsient kasutab K-vitamiini antagonisti, tuleb selle manustamine lõpetada ja esimene naatriumenoksapariini annus manustustada siis, kui INR langeb allapoole terapeutilist vahemikku.

• Naatriumenoksapariini ja otseste suukaudsete antikoagulantide üleminek ühelt teisele

Kui patsient saab ravi naatriumenoksapariiniga, tuleb selle manustamine lõpetada ja alustada suukaudse antikoagulandiga 0...2 tundi enne järgmist plaanilist naatriumenoksapariini manustamist vastavalt suukaudse antikoagulandi kasutusjuhendile. Kui patsient saab ravi suukaudse antikoagulandiga, tuleb naatriumenoksapariini esimene annus manustada sel ajal, mil oleks võetud järgmine suukaudse antikoagulandi annus.

Spinaal/epiduraalanesteesia või lumbaalpunktsiooni korral annustamine Juhul kui arst otsustab manustada antikoagulanti epiduraal- või spinaalanesteesia/analgeesia või lumbaalpunktsiooni foonil, on soovitatav tähelepanelik neuroloogiline jälgimine neuraksiaalse hematoomi riski tõttu (vt lõik 4.4).

• Profülaktikaks kasutatavad annused Tuleb hoida vähemalt 12-tunnine punkteerimisvaba vahemik naatriumenoksapariini viimase profülaktilise annuse ja nõela või kateetri asetamise vahel. Jätkuprotseduurideks tuleb enne kateetri eemaldamist samuti järgida vähemalt 12-tunnist edasilükkamist.

Patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on 15...30 ml/min, tuleb kaaluda aja kahekordistamist vähemalt 24 tunnini enne punkteerimist, kateetri asetamist või eemaldamist. Naatriumenoksapariini 2000 RÜ (20 mg) manustamise alustamine 2 tundi enne operatsiooni ei ole neuraksiaalse anesteesiga kokkusobiv.

• Raviannused Naatriumenoksapariini viimase raviannuse ja nõela või kateetri asetamise vahel peab hoidma vähemalt 24-tunnise punkteerimisvaba vahemiku (vt lõik 4.3). Jätkuprotseduurideks tuleb enne kateetri eemaldamist samuti järgida vähemalt 24-tunnist edasilükkamist. Patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on 15...30 ml/min, tuleb kaaluda aja kahekordistamist vähemalt 48 tunnini enne punkteerimist, kateetri asetamist või eemaldamist. Patsientidel, kes saavad annuseid kaks korda ööpäevas (kas 75 RÜ/kg (0,75 mg/kg) kaks korda ööpäevas või 100 RÜ/kg (1 mg/kg) kaks korda ööpäevas) tuleb naatriumenoksapariini teine annus vahele jätta, et võimaldada enne kateetri asetamist või eemaldamist piisavat ajavahet.

Anti-Xa tase on neil ajahetkedel endiselt tuvastatav ja need viivitused ei garanteeri neuraksiaalse hematoomi vältimist. Naatriumenoksapariini mittekasutamist tuleb samuti kaaluda vähemalt 4 tundi pärast spinaal- või epiduraalpunktsiooni või pärast kateetri eemaldamist. Viivitus peab põhinema kasu ja riski hindamisel kaaludes nii tromboosi- ja verejooksuriski protseduuri ja patsiendi riskifaktorite kontekstis.

4.3 Vastunäidustused

Naatriumenoksapariin on vastunäidustatud patsientidele, kellel on:

• ülitundlikkus naatriumenoksapariini, hepariini või selle derivaatide, k.a. teiste madalmolekulaarsete hepariinide või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes;
• hepariinist tingitud immuunvahendatud trombotsütopeenia viimase 100 päeva jooksul või antikehad vereringes (vt lõik 4.4 );
• kliiniliselt oluline aktiivne veritsus ja kõrgenenud verejooksuriskiga seisund, k.a hiljutine hemorraagiline insult, seedetrakti haavand, kõrge veritsusriskiga maliigne kasvaja, hiljutine aju-, seljaaju- või silmakirurgia, teadaolev või kahtlustatav söögitoru vaariks, arteriovenoosne malformatsioon, vaskulaarne aneurüsm või suur intraspinaalne või intratserebraalne vaskulaarne hälve;
• spinaal- või epiduraalanesteesia või lokaalne anesteesia, kui naatriumenoksapariini on kasutatud raviks eelneva 24 tunni jooksul (vt lõik 4.4).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

• Jälgitavus

Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida.

• Üldised

Naatriumenoksapariini ei tohi kasutada vaheldumisi (ühik ühiku vastu) teiste madalmolekulaarsete hepariinidega. Need ravimid erinevad tootmisprotsessi, molekulaarkaalu, spetsiifilise anti-Xa ja anti-IIa aktiivsuse, ühikute, annustamise ja kliinilise efektiivsuse ning ohutuse poolest. Selle tulemusel on erinev ka farmakokineetika ja seotud bioloogiline aktiivsus (nt antitrombiini aktiivsus ja trombotsüütide interaktsioonid). Seetõttu on vajalik eritähelepanu ja iga konkreetse ravimpreparaadi kasutamisjuhiste järgimine.

• Hepariinist tingitud trombotsütopeenia (>100 päeva)

Naatriumenoksapariini kasutamine on vastunäidustatud patsientidel, kellel on viimase 100 päeva jooksul olnud hepariinist tingitud immuuntekkeline trombotsütopeenia või on vereringes antikehad (vt lõik 4.3). Antikehad võivad vereringes püsida mitu aastat. Naatriumenoksapariini tuleb äärmise ettevaatusega kasutada patsientidel, kellel on olnud (>100 päeva) hepariinist tingitud trombotsütopeenia ilma antikehadeta vereringes. Otsus naatriumenoksapariini kasutamiseks tuleb sel juhul teha ainult pärast hoolikat riski hindamist ja hepariini mittesisaldavate

ravialternatiivide kaalumist (e.g. naatriumdanaparoid või lepirudiin).

• Trombotsüütide arvu jälgimine

Vähktõvega patsientidel, kelle trombotsüütide arv on < 80 g/l, saab antikoaguleerivat ravi kaaluda vaid juhupõhiselt ning soovitatav on hoolikas jälgimine. Madalmolekulaarste hepariinidega eksisteerib samuti antikehade vahendatud hepariinist tingitud trombotsütopeenia. Kui trombotsütopeenia tekib, siis ilmneb see tavaliselt 5...21. päeval pärast naatriumenoksapariiniga ravi alustamist. Hepariinist tingitud trombotsütopeenia risk on kõrgem patsientidel pärast operatsiooni ja peamiselt pärast südamekirurgiat ning vähiga patsientidel. Seetõttu on soovitav trombotsüütide arvu määramine enne naatriumenoksapariiniga ravi alustamist ja seejärel regulaarselt ravi jooksul. Kui ilmneb hepariinist tingitud trombotsütopeenia kliinilisi sümptomeid (iga uus arteriaalse ja/või venoosse trombemboolia episood, iga valulik nahakahjustus süstekohal, iga allergiline või anafülaktiline reaktsioon ravi ajal), tuleb mõõta trombotsüütide arvu. Patsiendid peavad olema teadlikud, et need sümptomid võivad ilmneda ja kui see juhtub, tuleb neil teavitada enda perearsti. Kui praktikas on kinnitust saanud trombotsüütide arvu märkimisväärne vähenemine (30...50% algväärtusest), tuleb ravi naatriumenoksapariiniga koheselt lõpetada ja patsient üle viia alternatiivsele antikoagulantravile, mis ei ole hepariin.

• Hemorraagia

Nagu teiste antikoagulantide kasutamisel, võib veritsus tekkida mis tahes kohas. Veritsuse ilmnemisel tuleb uurida selle põhjust ja rakendada asjakohast ravi. Nagu iga teist antikoagulanti, tuleb naatriumenoksapariini kasutada ettevaatusega võimaliku suurema veritsusriskiga seisundite korral, nagu:

• kahjustunud hemostaas, anamneesis maohaavand, äsjane isheemiline insult, raske arteriaalne hüpertensioon, äsjane diabeetiline retinopaatia, neuro- või oftalmoloogiline kirurgiline ravi, kaasuv ravi hemostaasi mõjutavate ravimitega (vt lõik 4.5).

• Laboriuuringud

Venoosse trombemboolia profülaktilistes annustes ei mõjuta naatriumenoksapariin märkimisväärselt veritsusaega ja verehüübivuse ülduuringuid ega trombotsüütide agregatsiooni või fibrinogeeni seonduvust trombotsüütidega. Suuremate annuste korral kasvab aktiveeritud osalise tromboplastiini aeg (activated partial thromboplastin time, aPTT) ja võib ilmneda aktiveeritud hüübimisaeg (activated clotting time, ACT). aPTT ja ACT pikenemine ei ole lineaarselt seotud naatriumenoksapariini antitrombootilise aktiivsuse suurenemisega ja on seetõttu sobimatud ning ebausaldusväärsed naatriumenoksapariini atiivsuse jälgimiseks.

• Spinaal/epiduraalanesteesia või lumbaalpunktsioon

Spinaal/epiduraalanesteesiat või lumbaalpunktsiooni ei tohi teostada 24 tunni jooksul pärast naatriumenoksapariini raviannuste manustamisest (vt lõik 4.3). Spinaal/epiduraalanesteesia või lumbaalpunktsiooni ja naatriumenoksapariini samaaegsel kasutamisel on teatatud neuraksiaalse hematoomi juhtudest, mis on põhjustanud pikaajalise või püsiva halvatuse. Naatriumenoksapariini annustamisskeemi korral 4000 RÜ (40 mg) ööpäevas või vähem on need juhud olnud harvad. Taoliste juhtude risk on kõrgem operatsioonijärgselt epiduraalkateetrite kasutamisel, kooskasutamisel hemostaasi mõjutavate ravimitega, näiteks mittesteroidsed põletikuvastased ained (MSPVA-d), traumaatilise või korduva epiduraal- või spinaalpunktsiooni korral või patsientidel, kellel on anamneesis lülisamba kirurgia või lülisamba deformatsioon.

Naatriumenoksapariini ja epiduraal- või spinaalanesteesia/analgeesia või lumbaalpunktsiooni kooskasutamisega seotud võimaliku veritsusriski vähendamiseks tuleb arvestada naatriumenoksapariini

farmakokineetilist profiili (vt lõik 5.2). Kõige parem on epiduraalkateeter asetada või eemaldada või lumbaalpunktsioon teha siis, kui naatriumenoksapariini hüübimisvastane toime on madal; siiski ei ole teada iga patsiendi piisavalt madala hüübimisvastase toimeni jõudmise täpne ajastus. Täiendav kaalutlemine on vajalik patsientidel, kellel kreatiniini kliirens on 15...30 ml/minutis, sest neil on naatriumenoksapariini eliminatsioon aeglustunud (vt lõik 4.2).

Juhul, kui arst otsustab manustada antikoagulanti epiduraal- või spinaalanesteesia/analgeesiaga või lumbaalpunktsiooni foonil, on soovitatav sage jälgimine, et tuvastada neuroloogiliste kahjustuste iga nähtu ja sümptomit, nagu selja keskjoone valu, sensoorsed ja motoorsed häired (alajäsemete tuimus või nõrkus), soole ja/või põie düsfunktsioon. Patsiente tuleb õpetada koheselt teavitama mis tahes ülaloleva nähu või sümptomi kogemisest. Spinaalse hematoomi nähtude või sümptomite kahtlusel tuleb alustada kiire diagnoosimise ja raviga, k.a seljaaju dekompressiooni kaalumine, isegi juhul, kui selline ravi ei pruugi ennetada või tagasi pöörata neuroloogilist tüsistust.

• Nahanekroos/naha vaskuliit

Madalmolekulaarsete hepariinidega on teatatud nahanekroosist ja naha vaskuliidist ning ravi tuleb sel juhul koheselt lõpetada.

• Perkutaansed koronaarsed resvaskulariseerimise protseduurid

Ebastabiilse stenokrdia, NSTEMI ja ägeda STEMI ravi käigus vaskulaarsete invasiivsete tegevuste järgse veritsusriski vähendamiseks tuleb täpselt kinni pidada naatriumenoksapariini annustamisintervallist. Pärast perkutaanset koronaarinterventsiooni on tähtis saavutada punkteerimise kohas hemostaas. Kanüüli võib kohe eemaldada, kui kasutatakse sulgemisseadet. Juhul kui kasutatakse manuaalset kompressioonmeetodit, tuleb kanüül eemaldada 6 tundi pärast naatriumenoksapariini viimast intravenoosset või subkutaanset süstimist. Naatriumenoksapariiniga ravi jätkamisel tuleb järgmine plaaniline annus manustada mitte varem kui 6...8 tundi pärast kanüüli eemaldamist. Protseduuripaika tuleb jälgida veritsuse või hematoomi moodustamise nähtude osas.

• Äge infektsioosne endokardiit

Ägeda infektsioosse endokardiidiga patsientidel ei ole hepariini kasutamine tavaliselt soovitatav ajuhemorraagia ohu tõttu. Kui sellist kasutamist peetakse hädavajalikuks, tuleb otsus teha pärat hoolikat individuaalset kasu ja riski hindamist.

• Südameklapi mehaaniline protees

Naatriumenoksapariini kasutamist tromboosi profülaktikaks südameklapi mehaanilise proteesiga patsientidel ei ole küllaldaselt uuritud. Südameklapi proteesi tromboosi üksikjuhtumitest on teatatud südameklapi mehaanilise proteesiga patsientidel, kes kasutasid naatriumenoksapariini tromboosi profülaktikaks. Nende juhtumite hindamist kitsendavad segavad tegurid, k.a. põhihaigus ja ebapiisavad kliinilised andmed. Mõned neist juhtudest olid rasedatel, kellel tromboos põhjustas ema ja loote surma.

• Rasedad südameklapi mehaanilise proteesiga

Naatriumenoksapariini kasutamist tromboosi profülaktikaks südameklapi mehaanilise proteesiga rasedatel ei ole küllaldaselt uuritud. Südameklapi mehaanilise proteesiga rasedate kliinilises uuringus, kus trombemboolia riski vähendamiseks manustati natriumenoksapariini (100 RÜ/kg (1 mg/kg) kaks korda ööpäevas) tekkis kahel naisel kaheksast südameklapi blokaadini viinud verehüüve, mis põhjustas ema ja loote surma. Südameklapi mehaanilise proteesiga rasedate kohta on mõned turuletulekujärgsed isoleeritud teated naatriumenoksapariini manustamise ajal tekkinud klapi tromboosist. Südameklapi mehaanilise proteesiga rasedatel võib olla kõrgem trombemboolia risk.

• Eakad

Eakatel ei ole profülaktiliste annuste kasutamisel täheldatud suuremat soodumust veritsusele. Raviannuste kasutamisel võib eakatel patsientidel (eriti 80-aastastel ja vanematel) olla kõrgem veritsustüsistuste risk. Soovitatav on tähelepanelik kliiniline jälgimine ja üle 75-aastastel võib ST- elevatsiooniga müokardiinfarkti ravis kaaluda annuse vähendamist (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

• Neerukahjustus

Neerukahjustusega patsientidel on naatriumenoksapariini suurem süsteemne saadavus, mis suurendab veritsusriski. Neil patsientidel on soovitatav tähelepanelik kliiniline jälgimine ja kaaluda tuleb anti-Xa aktiivsuse mõõtmist (vt lõigud 4.2 ja 5.2). Naatriumenoksapariini ei ole soovitatav kasutada lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel (kreatiniini kliirens <15 ml/min) andmete ebapiisavuse tõttu selles populatsioonis, v.a trombide tekke ennetamine kehavälises vereringes hemodialüüsi ajal. Raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 15...30 ml/min) patsientidel on naatriumenoksapariini süsteemse saadavuse märkimisväärse suurenemise tõttu soovitatav profülaktiliste ja raviannuste kohandamine (vt lõik 4.2). Mõõduka (kreatiniini kliirens 30...50 ml/min) ja kerge (kreatiniini kliirens 50...80 ml/min) neerukahjustuse korral ei ole vajalik annust kohandada.

• Maksakahjustus

Suurenenud veritsusriski tõttu tuleb naatriumenoksapariini maksakahjustusega patsientidel kasutada ettevaatlikult. Anti-Xa taseme jälgimisel põhinevad annuse kohandamised maksatsirroosiga patsientidel on ebausaldusväärsed ja ei ole soovitatavad (vt lõik 5.2).

• Madal kehakaal

Naatriumenoksapariini profülaktilise (kehakaalule kohandamata) annuse puhul on madala kehakaaluga naistel (<45 kg) ja meestel (<57 kg) täheldatud suuremat süsteemset saadavust, mis võib põhjustada suuremat veritsusriski. Seetõttu on neil patsientidel soovitav tähelepanelik kliiniline jälgimine (vt lõik 5.2).

• Rasvunud patsiendid

Rasvunud patsientidel on trombemboolia risk kõrgem. Rasvunud patsientide (KMI >30 kg/m2) prfülaktiliste annuste ohutus ja efektiivsus ei ole täielikult kindlaks määratud ja annuse kohandamise osas puudub konsensus. Neid patsiente tuleb tähelepanelikult uurida tromemboolia nähtude ja sümptomite osas.

• Hüperkaleemia

Hepariin võib pärssida aldosterooni sekretsiooni neerupealistes, mis võib põhjustada hüperkaleemiat (vt lõik 4.8), eriti diabeediga, kroonilise neerupuudulikkusega, eelneva metaboolse atsidoosiga, teadaolevalt kaaliumi taset tõstvaid ravimeid kasutavatel patsientidel (vt lõik 4.5). Vere kaaliumisisaldust tuleb regulaarselt jälgida, eriti riskiga patsientidel.

Äge generaliseerunud eksantematoosne pustuloos Enoksapariini raviga seonduvalt on teatatud ägeda generaliseerunud eksantematoosse pustuloosi juhtudest, mille esinemissagedus on teadmata. Ravimi määramisel tuleb patsiendile anda ülevaade asjaomastest nähtudest ja sümptomitest ning patsienti tuleb hoolikalt jälgida võimalike nahareaktsioonide suhtes. Reaktsioonidele viitavate nähtude ja sümptomite tekkimisel tuleb enoksapariini manustamise viivitamatult katkestada ning kaaluda alternatiivset ravi (vastavalt vajadusele).

Naatriumisisaldus Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuses, see tähendab põhimõtteliselt “naatriumivaba”.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Kaasuv ravi ei ole soovitav

• Ravimid, mis mõjutavad hemostaasi (vt lõik 4.4)

Enne ravi alustamist naatriumenoksapariiniga on soovitatav hemostaasi mõjutavate ainete kasutamine lõpetada, kui need pole rangelt näidustatud. Kui kombinatsioon on näidustatud, tuleb naatriumenoksapariini kasutada asjakohase tähelepaneliku kliinilise ja laboratoorse jälgimise all. Need ained hõlmavad selliseid ravimeid, nagu:

• süsteemsed salitsülaadid, põletikuvastases annuses atsetüülsalitsüülhape ja

mittesteroidsed põletikuvastased ained (MSPVA), k.a ketorolak;

• teised trombolüütikumid (nt alteplaas, reteplaas, streptokinaas, tenekteplaas, urokinaas) ja antikogulandid (vt lõik 4.2).

Kaasuv ravi ettevaatusega Koos naatriumenoksapariiniga võib ettevaatusega manustada järgnevaid ravimeid.

• Teised hemostaasi mõjutavad ravimid, nt trombotsüütide agregatsiooni inhibiitorid, k.a atsetüülsalitsüülhape antiagregantses annuses (kardioprotektsioon), klopidogreel, tiklopidiin ja glükoproeteiin IIb/IIIa antagonistid näidustuna ägeda koronaarsündroomi korral veritsusriski tõttu; dekstraan 40; süsteemsed glükokortikoidid.

• Kaaliumisisaldust suurendavad ravimid

Vere kaaliumisisaldust suurendavaid ravimeid võib naatriumenoksapariiniga kaasuvalt manustada hoolikal kliinilisel ja laboratoorsel jälgimisel (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Puuduvad tõendid selle kohta, et enoksapariin läbib inimesel raseduse teisel ja kolmandal trimestril platsentaarbarjääri. Esimese trimestri kohta andmed puuduvad. Loomkatsed ei ole näidanud fetotoksilisust või teratogeensust (vt lõik 5.3). Loomkatsete andmed on näidanud, et enoksapariin läbib platsentat minimaalselt. Naatriumenoksapariini tohib raseduse ajal kasutada ainult juhul, kui arst on tuvastanud selge vajaduse. Naatriumenoksapariini kasutavaid rasedaid tuleb tähelepanelikult jälgida veritsuse või ülemäärase antikogulatsiooni tunnuste osas ja neid tuleb hoiatada verejooksu ohust. Üldiselt näitavad andmed, et rasedatel ei ole tõendeid verejooksu, trombotsütopeenia või osteoporoosi suurenenud riskist võrreldes mitterasedatega, v.a südameklapi mehaanilise proteesiga rasedad (vt lõik 4.4).

Kui planeeritakse epiduraalanesteesiat, on soovitatav ravi naatriumenoksapariiniga enne katkestada (vt lõik 4.4).

Imetamine Ei ole teada, kas naatriumenoksapariin eritub muutumatult inimese rinnapiima. Imetavatel rottidel on enoksapariini või tema metaboliitide sisaldus piimas väga madal. Naatriumenoksapariini suukaudne imendumine on ebatõenäoline. Losmina’t võib kasutada imetamise ajal.

Fertiilsus Kliinilisi andmeid naatriumenoksapariini mõjust fertiilsusele ei ole. Loomkatsed ei ole näidanud mingit mõju fertiilsusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Naatriumenoksapariin ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Naatriumenoksapariini on hinnatud rohkem kui 15 000 patsiendil, kellele manustati kliinilistes uuringutes naatriumenoksapariini. See hõlmas 1776 trombembooliliste tüsistuste riskiga patsienti venoosse trombemboolia profülaktikaks pärast ortopeedilist või kõhuoperatsiooni; 1169 ägeda mittekirurgilise haiguse tõttu tõsise liikumispiiranguga patsienti süvaveeni tromboosi profülaktikaks; 559 patsienti süvaveenitromboosi (kopsuarteri trombembooliaga või ilma) raviks; 1578 patsienti ebastabiilse stenokardia ja Q-sakita müokardiinfarkti raviks ja 10 176 patsienti ägeda STEMI raviks.

Naatriumenoksapariini annustamisskeem nende uuringute ajal erineb tulenevalt näidustustest. Kirurgia järgse või mittekirurgilise ägeda liikumist piirava haigusega patsientide süvaveeni tromboosi profülaktiline annus oli 4000 RÜ s.c. üks kord ööpäevas. Süvaveeni tromboosi raviks koos kaasuva kopsuarteri trombembooliaga või ilma manustati patsientidele naatriumenoksapariini kas 100 RÜ/kg (1 mg/kg) s.c. iga 12 tunni järel või 150 RÜ/kg (1,5 mg/kg) s.c. annusena üks kord ööpäevas. Ebastabiilse stenokardia ja Q-sakita müokardiinfarkti ravi kliinilistes uuringutes olid annused 100 RÜ/kg (1 mg/kg) s.c. iga 12 tunni järel ja ägeda STEMI ravi kliinilises uuringus oli naatriumenoksapariini annustamisskeem 3000 RÜ (30 mg) i.v. boolusena ja seejärel 100 RÜ/kg (1 mg/kg) s.c. iga 12 tunni järel.

Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed kliinilistes uuringutes olid verejooksud, trombotsütopeenia ja trombotsütoos (vt lõik 4.4 ja „Valitud kõrvaltoimete kirjeldus“ allpool).

Enoksapariini ohutusprofiil süvaveenitromboosi ja kopsuarteri trombemboolia pikendatud ravi korral aktiivse vähktõvega patsientidel on sarnane ohutusprofiiliga süvaveeni tromboosi ja kopsuarteri trombemboolia ravi korral.

Enoksapariini raviga seonduvalt on teatatud ägeda generaliseerunud eksantematoosse pustuloosi juhtudest (vt lõik 4.4).

Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelina Teised kliinilistes uuringutes täheldatud ja turuletulekujärgselt teatatud kõrvaltoimed on üksikasjalikult välja toodud allpool (*näitab turuletulekujärgselt teatatud kõrvaltoimeid). Esinemissagedused on defineeritud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000) või teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas organsüsteemi klassis on kõrvaltoimed esitatud tõsiduse kahanemise järjekorras.

Vere ja lümfisüsteemi häired

• Sage: verejooks, hemorraagiline aneemia*, trombotsütopeenia, trombotsütoos,
• Harv: eosinofiilia*,
• Harv: immunoallergilise trombotsütopeenia juhud koos tromboosiga; mõni neist tromboosidest tüsistus organi infarkti või jäseme isheemiaga (vt lõik 4.4).

Immuunsüsteemi häired

• Sage: allergiline reaktsioon,
• Harv: anafülaktiline/anafülaktoidne reatsioon, k.a šokk*.

Närvisüsteemi häired

• Sage: peavalu*.

Vaskulaarsed häired

• Harv: spinaalne hematoom* (või neuraksiaalne hematoom). Need reaktsioonid on põhjustanud erineva raskusastmega neuroloogilisi kahjustusi, k.a pikaajaline või püsiv halvatus (vt lõik 4.4).

Maksa ja sapiteede häired

• Väga sage: maksaensüümide aktiivsuse suurenemine (peamiselt transaminaasid > 3 korra suuremad normi ülempiirist),
• Aeg-ajalt: hepatotsellulaarne maksakahjustus *,
• Harv: kolestaatiline maksakahjustus*.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

• Sage: urtikaaria, sügelus, erüteem,
• Aeg-ajalt: villiline dermatiit,
• Harv: alopeetsia*,
• Harv: tavaliselt süstekohal ilmnev naha vaskuliit*, nahanekroos* (neile nähtustele eelneb

tavaliselt purpura või infiltreeritud ja valulikud erütematoossed naastud). Sõlmed süstekohas* (põletikulised sõlmed, mis ei ole tsüstilise ümbrisega enoksapariin ). Need lahenevad mõne päevaga ja ei tohi põhjustada ravi katkestamist,

• Teadmata: äge generaliseerunud eksantematoosne pustuloos.

Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused

• Harv: pikaajalisele (üle 3 kuu kestvale) ravile järgnev osteoporoos*.

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

• Sage: süstekoha hematoom, süstekoha valu, teised süstekoha reaktsioonid (nt turse, verejooks, ülitundlikkus, põletik, mass, valu või reaktsioon),
• Aeg-ajalt: paikne ärritus, nahanekroos süstekohas.

Uuringud

• Harv : hüperkaleemia* (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Verejooksud Nende hulka on arvatud suured verejooksud, millest on teatatud kuni 4,2 % patsientidest (kirurgilised patsiendid). Mõned juhud on lõppenud surmaga. Kirurgilistel patsientidel hinnati hemorraagilised tüsistused suureks: (1) kui verejooks põhjustas olulise kliinilise juhu, või (2) kui kaasnes hemoglobiini väärtuse vähenemine ≥ 2 g/dl või osutus vajalikuks verekomponentide 2 või enama ühiku ülekanne. Retroperitoneaalsed ja intrakraniaalsed verejooksud arvestati alati suurtena. Nagu ka teiste antikoagulantide puhul, võib hemorraagia ilmneda järgmiste riskifaktorite esinemisel: näiteks veritsuskalduvusega organkahjustused, invasiivsed protseduurid või kaasuv ravi hemostaasi mõjutavate ravimitega (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Organsüsteemi Kirurgiliste Mitte- Süvaveeni Süvaveeni Ebastabiilse Ägeda STEMI klass patsientide kirurgiliste tromboosiga tromboosi ja stenokardia ja Q- patsientide ravi profülaktika patsientide patsientide ravi kopsuarteri sakita Vere ja Väga sage: Sage: Väga sage: Sageb: verejooks Sage: Sage: lümfisüsteemi verejooks α verejooks α verejooks α verejooks α Verejooks α häired Harv: Aeg-ajalt: Harv: Aeg-ajalt: retro- intrakraniaalne retro- intrakraniaalne peritoneaalne verejooks, peritoneaalne verejooks, verejooks retroperitoneaalne verejooks retroperitoneaalne α: nt hematoom, ekhümoos mujal kui süstekohas, haavahematoom, hematuuria, ninaverejooks ja seedetrakti verejooks. b: esinemissagedus põhineb retrospektiivsel registriuuringul, mis hõlmab 3526 patsienti (vt lõik 5.1) Trombotsütopeenia ja trombotsütoos Organsüsteemi Kirurgiliste Mitte- Süvaveeni Süvaveeni Ebastabiilse Ägeda STEMI klass patsientide kirurgiliste tromboosiga tromboosi ja stenokardia ja Q- patsientide ravi profülaktika patsientide patsientide ravi kopsuarteri sakita

Vere ja Väga sage: Aeg-ajalt: Väga sage: Teadmata: Aeg-ajalt: Sage: lümfisüsteemi trombotsütoosβ trombotsüto- trombotsütoos β trombotsütopee trombotsüto- trombotsütoosβ häired peenia nia peenia trombotsüto- Sage: Sage: peenia trombotsüto- trombotsüto- peenia peenia Väga harv: β: trombotsüütide arv on suurenenud > 400 g/l Lapsed Naatriumenoksapariini ohutus ja efektiivsus lastel ei ole kindlaks tehtud (vt lõik 4.2).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Nähud ja sümptomid Naatriumenoksapariini juhuslik üleannustamine pärast intravenoosset, ekstrakorporaalset või subkutaanset manustamist võib viia hemorraagiliste tüsistusteni. Isegi suurte suukaudsete annuste manustamisel on vähetõenäoline, et naatriumenoksapariin imendub.

Ravi Hüübimisvastast toimet saab suures osas neutraliseerida protamiini aeglase intravenoosse süstimisega. Protamiini annus sõltub süstitud naatriumenoksapariini annusest; 1 mg protamiini neutraliseerib 100 RÜ (1 mg) naatriumenoksapariini hüübimisvastase toime, kui naatriumenoksapariini manustati eelneva 8 tunni jooksul. Kui naatriumenoksapariini manustamisest on möödas enam kui 8 tundi või kui peetakse vajalikuks korrata protamiini manustamist, tuleb 100 RÜ (1mg) naatriumenoksapariini kohta arvestada 0,5 mg protamiini. Kui naatriumenoksapariini manustamisest on möödas enam kui 12 tundi, pole protamiini vaja manustada. Siiski ei ole võimalik isegi protamiini suurte annustega naatriumenoksapariini anti-Xa aktiivsust täielikult neutraliseerida (maksimaalselt ligikaudu 60%; vt protamiini soolade väljakirjutamise infot).

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: tromboosivastased ained, hepariini rühm, ATC-kood: B01AB05.

Losmina on bioloogiliselt sarnane ravimpreparaat. Täpne teave on kättesaadav Ravimiameti kodulehel.

Farmakodünaamilised toimed Enoksapariin on madalmolekulaarne hepariin keskmise molekulkaaluga ligikaudu 4500 daltonit, milles on lahutatud tavahepariini antitrombootililised ja hüübimisvastased toimed. Toimeaine on naatriumisoolana.

In vitro puhastatud süsteemis on naatriumenoksapariinil kõrge anti-Xa aktiivsus (ligikaudu 100 RÜ/mg) ja madal anti-IIa ehk antitrombiini aktiivsus (ligikaudu 28 RÜ/mg), suhtega 3,6. Seda hüübimisvastast aktiivsust vahendab antitrombiin III (ATIII), mille tulemuseks on antitrombootiline toime inimesel.

Lisaks anti-Xa/IIa aktiivsusele on kindlaks tehtud enoksapariini täiendavad antitrombootilised ja põletikuvastased omadused tervetel isikutel, patsientidel ning mittekliinilistes mudelites. Need toimed

on muuhulgas ATIII-sõltuv teiste hüübimisfaktorite, nt faktor VIIa, pärssimine, endogeense koefaktori juhtetee inhibiitori (Tissue Factor Pathway Inhibitor, TFPI) vabanemise induktsioon ning von Willebrandi faktori vähenenud vabanemine veresoonte endoteelist vereringesse. Nimetatud faktorid aitavad teadaolevalt kaasa enoksapariini üldisele antitrombootilisele toimele. Profülaktilise kasutamise korral ei mõjuta naatriumenoksapariin oluliselt aPTT-d; raviotstarbelisel kasutamisel võib aPTT pikeneda kontrollväärtusega võrreldes 1,5…2,2 korda maksimaalse toime ajal.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Venoosse trombemboolia profülaktika kirurgiliste protseduuride ajal

• Venoosse trombemboolia pikendatud profülaktika pärast ortopeedilist kirurgiat

Puusaliigese proteesimise järgse pikendatud profülaktika topeltpimemeetodil uuringus juhuslikustati 179 patsienti, kellel ei olnud venoosset trombembooliat eelnevalt ravitud ning said hospitaliseerimise ajal ravi enoksapariiniga annuses 4000 RÜ (40 mg) s.c., hospitaliseerimisjärgselt saama ravi enoksapariiniga annuses 4000 RÜ (40 mg) s.c. üks kord ööpäevas (n=90) või platseebot (n=89) 3 nädalat. Süvaveenitromboosi tekkesagedus oli naatriumenoksapariini rühmas oluliselt madalam kui platseeborühmas; kopsuarteri trombembooliast ei teatatud. Ühtegi suurt verejooksu ei tekkinud. Efektiivsuse andmed on esitatud järgnevas tabelis.

Kõik pikendatud profülaktilist ravi 90 (100) 89 (100) saanud patsiendid Venoosne trombemboolia kokku 6 (6,6) 18 (20,2)

• Süvaveenitromboos kokku (%) 6 (6,6)* 18 (20,2)
• Proksimaalne süvaveenitromboos (%) 5 (5,6)# 7 (8,8)

* p-väärtus, võrreldes platseeboga =0,008 # p-väärtus platseeboga võrreldes =0,537

Teises topeltpimemeetodil uuringus juhuslikustati 262 patsienti, kellel ei olnud venoosset trombembooliat ning kellele paigaldati puusaliigese protees ja said hospitaliseerimise ajal ravi enoksapariiniga 4000 RÜ (40 mg) s.c., hospitaliseerimisjärgselt saama ravi enoksapariiniga annuses 4000 RÜ (40 mg) s.c. üks kord ööpäevas (n=131) või platseebot (n=131) 3 nädalat. Sarnaselt eelmise uuringuga oli venoosse trombemboolia tekkesagedus pikendatud profülaktika perioodil naatriumenoksapariiniga ravitutel oluliselt madalam kui platseebot saanutel nii venoosse trombemboolia osas kokku (naatriumenoksapariiniga 21 (16%) versus platseeboga 45 (34,4%); p=0,001) ning proksimaalse süvaveenitromboosi osas (naatriumenoksapariiniga 8 (6,1%) versus platseeboga 28 (21,4%); p≤0,001). Suuremate veritsuste erinevust naatriumenoksapariini ja platseeborühmade vahel ei täheldatud.

• Süvaveenitromboosi pikendatud profülaktika pärast onkoloogilist kirurgiat

Mitmekeskuseline uuring võrdles topeltpimemeetodil naatriumenoksapariini neljanädalase ja ühenädalase profülaktilise manustamise efektiivsust ja ohutust 332 patsiendil, kes said kõhuõõne või vaagnapiirkonna pahaloomulisel kasvaja elektiivset kirurgilist ravi. Patsientidele manustati naatriumeneoksapariini 4000 RÜ (40 mg) s.c. üks kord ööpäevas 6 kuni 10 päeva, misjärel nad jagati juhuvalikuna saama ravi naatriumenoksapariiniga või platseebot järgnevad 21 päeva. Patsientidele tehti bilateraalne venograafia vahemikus 25. kuni 31. päev või varem, kui tekkisid venoosse trombemboolia sümptomid. Patsiente jälgiti kolm kuud. Neljanädalane profülaktika naatriumenoksapariiniga pärast kõhuõõne või vaagnapiirkoona pahaloomulise kasvaja kirurgilist ravi vähendas olulisel määral venograafiliselt diagnoositud tromboosi tekkesagedust, võrreldes ühenädalase naatriumenoksapariini profülaktikaga. Venoosse trombemboolia määrad topeltpimeda faasi lõpus olid 12,0% (n=20) platseeborühmas ja 4,8% (n=8) naatriumenoksapariini rühmas; p=0,02. Erinevus püsis pärast 3 kuud (13,8% vs 5,5% (n=23 vs 9); p=0,01. Veritsuste ja teiste tüsistuste määrad topeltpime- ja järelkontrolliperioodil ei erinenud.

Venoosse trombemboolia profülaktika mittekirurgilistel patsientidel, kelle liikuvus on eeldatavasti piiratud ägeda haiguse tõttu Topeltpimemeetodil, mitmekeskuselises, paralleelrühmadega uuringus võrreldi naatriumenoksapariini 2000 RÜ (20 mg) või 4000 RÜ (40 mg) s.c. üks kord ööpäevas platseeboga süvaveeni tromboosi profülaktikas mittekirurgilistel patsientidel, kelle liikuvus oli ägeda haiguse tõttu tõsiselt piiratud (määratletud kui kõndimisdistants <10 meetrit ≤3 päeva jooksul). Uuring hõlmas patsiente, kellel oli südamepuudulikkus (NYHA klass III või IV), äge hingamispuudulikkus või tüsistunud krooniline hingamispuudulikkus, äge infektsioon või reumaatiline haigus koos vähemalt ühe kaasuva venoosse trombemboolia ohuteguriga (vanus ≥75 aastat, pahaloomuline kasvaja, eelnev venoosne trombemboolia, rasvumine, veenilaiendid, hormoonravi, krooniline südame- või hingamispuudulikkus). Kokku kaasati uuringusse 1102 patsienti, kellest sai ravi 1073 patsienti. Ravi kestis 6 kuni 14 päeva (mediaanne kestus 7 päeva). Manustatuna annuses 4000 RÜ (40 mg) s.c. üks kord ööpäevas, vähendas naatriumenoksapariin oluliselt venoosse trombemboolia tekkesagedust platseeboga võrreldes. Efektiivsusandmed on esitatud järgnevas tabelis.

Kõik ravitud mittekirurgilised patsiendid ägeda haiguse ajal Venoosne trombemboolia kokku (%) 43 (15,0) 16 (5,5)* 43 (14,9)

• Süvaveenitromboos kokku (%) 43 (15,0) 16 (5,5) 40 (13,9)
• Proksimaalne süvaveenitromboos (%) 13 (4,5) 5 (1,7) 14 (4,9)

Venoosse trombemboolia juhud hõlmavad süvaveeni tromboosi, kopsuarteri trombembooliat ja surmajuhte, mille põhjus oli arvatavalt trombemboolia * p-väärtus platseeboga võrreldes =0,0002 Ligikaudu 3 kuud pärast uuringusse kaasamist oli venoosse trombemboolia tekkesagedus naatriumenoksapariini 4000 RÜ (40 mg) ravirühmas endiselt oluliselt madalam kui platseeborühmas. Platseeborühmas oli veritsuste üldmäär 8,6% ja suurte veritsuste määr 1,1%, naatriumenoksapariini 2000 RÜ (20 mg) ravirühmas vastavalt 11,7% ja 0,3% ning naatriumenoksapariini 4000 RÜ (40 mg) ravirühmas vastavalt 12,6% ja 1,7%.

Süvaveenitromboosi ravi kaasuva kopsuarteri trombemboolia korral või ilma selleta Mitmekeskuselises paralleelrühmadega uuringus juhuslikustati 900 patsienti, kellel oli alajäseme äge süvaveenitromboos koos kopsuarteri trombembooliaga või ilma, haiglaravile naatriumenoksapariiniga annuses 150 RÜ/kg (1,5 mg/kg) s.c. üks kord ööpäevas, 100 RÜ/kg (1 mg/kg) s.c. iga 12 tunni järel või hepariini boolusena 5000 RÜ i.v., millele järgnes püsiinfusioon, mis hoidis aPTT vahemikus 55 kuni 85 sekundit. Kokku juhuslikustati uuringus 900 patsienti, kes kõik said ravi. Kõikidele patsientidele manustati ka naatriumvarfariini (annust kohandati vastavalt protrombiini ajale, et saavutada rahvusvahelise normaliseeritud suhtarvu (INR) väärtus 2,0 kuni 3,0); manustamist alustati ajavahemikus kuni 72 tundi pärast ravi alustamist naatriumenoksapariini või hepariiniga ning kestusega 90 päeva. Naatriumenoksapariini või hepariini manustati vähemalt 5 päeva ja kuni INR sihtväärtuse saavutamiseni naatriumvarfariiniga. Mõlemad naatriumenoksapariini raviskeemid vähendasid korduva venoosse trombemboolia (süvaveenitromboos ja/või kopsuarteri trombemboolia) riski tavapärase hepariini raviga samaväärselt. Efektiivsusandmed on esitatud järgnevas tabelis.

Kõik ravitud patsiendid süvaveenitromboosiga koos kopsuarteri trombembooliaga või ilma Venoosne trombemboolia kokku (%) 13 (4,4)* 9 (2,9)* 12 (4,1)

• Süvaveenitromboos kokku (%) 11 (3,7) 7 (2,2) 8 (2,8)
• Proksimaalne 9 (3,0) 6 (1,9) 7 (2,4) süvaveenitromboos (%)
• Kopsuarteri trombemboolia (%) 2 (0,7) 2 (0,6) 4 (1,4)

Venoosse trombemboolia juhud hõlmavad süvaveeni tromboosi ja/või kopsuarteri trombembooliat *Venoosse trombemboolia erinevuste 95% usaldusvahemikud olid järgmised:

• naatriumenoksapariin üks kord ööpäevas vs hepariin (-3,0 kuni 3,5)
• naatriumenoksapariin iga 12 tunni järel vs hepariin (-4,2 kuni 1,7)

Suurte veritsuste määr oli naatriumenoksapariini rühmas 150 RÜ/kg (1,5 mg/kg) üks kord ööpäevas 1,7%, naatriumenoksapariini rühmas 100 RÜ/kg (10 mg/kg) kaks korda ööpäevas 1,3% ja hepariini rühmas 2,1%. Süvaveeni tromboosi ja kopsuarteri trombemboolia pikendatud ravi ja nende retsidiivide ennetamine aktiivse vähktõvega patsientidel

Piiratud arvu patsientidega tehtud kliinilistes uuringutes on süvaveenitromboosi retsidiividest teatamise määrad enoksapariiniga ravitud patsientidel, kes said ravimit üks või kaks korda ööpäevas 3 kuni 6 kuud, võrreldavad varfariini saanud patsientidega.

Efektiivsust reaalsetes tingimustes hinnati 4451-st sümptomaatilise süvaveenitromboosi ja aktiivse vähktõvega patsiendist koosnevas kohordis, mis koostati süvaveenitromboosi ja teiste trombootiliste seisunditega patsientide paljurahvuselise registri RIETE alusel. 3526 patsiendile manustati subkutaanselt enoksapariini kuni 6 kuud ja 925 patsiendile manustati subkutaanselt tinsapariini või daltepariini. 3526-st enoksapariiniga ravitud patsiendist 891 patsienti said algse ravina 1,5 mg/kg üks kord ööpäevas ja pikendatud ravi kuni 6 kuud (ainult üks kord ööpäevas), 1854 patsienti said algse raviskeemina 1,0 mg/kg kaks korda ööpäevas ja pikendatud ravi kuni 6 kuud (ainult kaks korda ööpäevas) ning 687 patsienti said algse ravina 1,0 mg/kg kaks korda ööpäevas ja seejärel 1,5 mg/kg üks kord ööpäevas (kaks korda ööpäevas – üks kord ööpäevas) pikendatud ravina kuni 6 kuud. Ravi keskmine kestus ja kestuse mediaan kuni raviskeemi muutmiseni olid vastavalt 17 päeva ja 8 päeva. Kahes ravirühmas puudusid olulised erinevused süvaveenitromboosi retsidiivide määras (vt tabel), kusjuures enoksapariin vastas eelnevalt määratletud mittehalvemuse kriteeriumile 1,5 (asjakohastele kaasmuutujatele kohandatud riskitiheduste suhe (HR) 0,817, 95% CI: 0,499…1,336). Kahes ravirühmas puudusid statistiliselt olulised erinevused suurte (fataalsete või mittefataalsete) veritsuste ja igal põhjusel surma suhtelises riskis (vt tabel).

Tabel. Efektiivsuse ja ohutuse tulemusnäitajad uuringus RIETECAT Tulemusnäitaja Süvaveenitromboosi retsidiiv Suur veritsus 111 (3.1%) 18 (1.9%) 1.522, [ 0.899-2.577] Mitte-suur veritsus 87 (2.5%) 24 (2.6%) 0.881, [0.550-1.410] Surm igal põhjusel 666 (18.9%) 157 (17.0%) 0.974, [ 0.813-1.165]

Allpool on ülevaade uuringus RIETECAT kasutatud raviskeemide tulemusnäitajatest 6-kuulise ravi lõpetanute seas:

Tabel. 6 kuu tulemusnäitajad 6-kuulise ravi lõpetanud patsientidel, erinevate raviskeemide alusel Enoksap Enoksapariin, kõik raviskeemid ariin Enoksap Enoksap Kõik ariin ariin raviskee Kaks Ühelt Tulemusnäit kord Kahelt Rohkem aarsed mid korda korralt aja ööpäevas korralt kui üks hepariinid N (%) (95% ööpäevas muutus CI) ühele N=1432 N=529 N=14 Süvaveenitro 70 (4.9%) 33 (7.4%) 22 (4.2%) 10 (2.5%) 1 (7.1%) 4 (10.3%) mboosi (3.8%- (5.0%- (2.5%- (0.9%- (0%- (0.3%- retsidiiv 6.0%) 9.9%) 5.9%) 4.0%) 22.6%) 20.2%) Suur veritsus 31 (7.0%) 52 (9.8%) 21 (5.2%) 1 (7.1%) 6 (15.4%) (7.8%) 18 (4.2%) (fataalne ja (4.6%- (7.3%- (3.0%- (0%- (3.5%- (6.4%- (2.3%-6.1%) mittefataalne) 9.4%) 12.4%) 7.3%) 22.6%) 27.2%) 9.1%) Kliiniliselt oluline 87 (6.1%) 26 (5.9%) 33 (6.2%) 23 (5.7%) 1 (7.1%) 4 (10.3%) mittesuur (4.8%- (3.7%- (4.2%- (3.4%- (0%- (0.3%- veritsus 7.3%) 8.0%) 8.3%) 7.9%) 22.6%) 20.2% significance 666 175 323 146 16 Surm igal (46.5%) (39.4%) (61.1%) (36.0%) (41.0%) 157 (36.7%) põhjusel (43.9%- (34.9%- (56.9%- (31.3%- (24.9%- (32.1%-41.3%) 49.1%) 44.0%) 65.2%) 40.6%) 57.2%) Fataalse kopsuarteri tromb embo 48 (3.4%) 7 (1.6%) 35 (6.6%) 5 (1.2%) 1 (2.6%) olia või (2.4%- (0.4%- (4.5%- (0.2%- (0%- fataalse 4.3%) 2.7%) 8.7%) 2.3%) 7.8%) veritsusega seotud surm * Kõik andmed 95% CI-ga Ebastabiilse stenokardia ja ST-elevatsioonita müokardiinfarkti ravi Suur mitmekeskuseline uuring kaasas 3171 patsienti ebastabiilse stenokardia või Q-sakita müokardiinfarkti ägedas faasis, kes juhuslikustati saama ravi naatriumenoksapariiniga 100 RÜ/kg (1 mg/kg) s.c. iga 12 tunni järel või fraktsioneerimata hepariiniga i.v. aPTT alusel kohandatud annuses, koos atsetüülsalitsüülhappega (100 kuni 325 mg üks kord ööpäevas). Patsiente pidi ravima haiglas minimaalselt 2 päeva ja maksimaalselt 8 päeva, kuni kliinilise seisundi stabiliseerumiseni, revaskularisatsiooniprotseduurini või haiglast väljakirjutamiseni. Patsiente pidi jälgima kuni 30 päeva. Võrreldes hepariiniga, vähendas naatriumenoksapariin oluliselt stenokardiast, müokardiinfarktist ja surmast koosneva kombineeritud tulemusnäitaja tekkesagedust, mis langes 14. päeval tasemelt 19,8% tasemele 16,6% (suhtelise riski vähenemine 16,2%). See kombineeritud tulemusnäitaja langus püsis pärast 30 päeva (tasemelt 23,3% tasemele 19,8%; suhtelise riski langus 15%). Suuremate verejooksude osas oluline erinevus puudus, kuid s.c. süstekoha verejooks oli sagedasem. ST-segmendi elevatsiooniga müokardiinfarkti (STEMI) ravi Suures mitmekeskuselises uuringus juhuslikustati 20479 fibrinolüütiliseks raviks sobivat STEMI patsienti saama ravi kas naatriumenoksapariiniga ühekordse i.v. boolusena 3000 RÜ (30 mg) pluss 100 RÜ/kg (1 mg/kg) s.c., misjärel 100 RÜ/kg (1 mg/kg) s.c. iga 12 tunni järel või fraktsioneerimata hepariiniga i.v. 48 tunni vältel aPTT alusel kohandatud annuses. Kõik patsiendid said lisaks ravi atsetüülsalitsüülhappega vähemalt 30 päeva. Naatriumenoksapariini annustamisstrateegiat kohandati

raske neerukahjustusega patsientidel ja patsientidel vanuses üle 75 aasta. Naatriumenoksapariini s.c. süstimist jätkati kuni haiglast väljakirjutamiseni või maksimaalselt kuni kaheksa päeva (kumb enne saavutati). 4716 patsiendil teostati perkutaanne koronaarinterventsioon pimemeetodil manustatud antitrombootilise uuringuravimi toel. Seetõttu pidi naatriumenoksapariiniga ravi saavatel patsientidel teostama PTKA naatriumenoksapariini ravi foonil (ravimit vahetamata), kasutades eelmistel uuringutel põhinevat raviskeemi, st täiendavaid annuseid manustamata, kui viimasest s.c. manustamisest kuni balloonlaienduseni oli kulunud alla 8 tunni, või manustades naatriumenoksapariini 30 RÜ/kg (0,3 mg/kg) i.v. boolusena, kui viimasest s.c. manustamisest kuni balloonlaienduseni oli kulunud üle 8 tunni. Fraktsioneerimata hepariiniga võrreldes vähendas naatriumenoksapariin oluliselt esmase liittulemusnäitaja (surm mis tahes põhjusel või korduv müokardiinfarkt) tekkesagedust esimese 30 päeva jooksul pärast juhuslikustamist (9,9% naatriumenoksapariini rühmas, võrreldes 12,0% fraktsioneerimata hepariini rühmas, suhtelise riski vähenemisega 17% (p<0,001). Ravi kasulikkus naatriumenoksapariiniga mitme efektiivsusnäitaja suhtes ilmnes 48 tunni möödudes, mil korduva müokardiinfarkti suhteline risk oli 35% väiksem, võrreldes fraktsioneerimata hepariiniga (p<0,001). Naatriumenoksapariini kasulik toime esmase tulemusnäitaja suhtes oli järjepidev kõigis olulistes alarühmades, k.a. vanus, sugu, infarkti lokalisatsioon, varasemalt diagnoositud diabeet, varasem müokardiinfarkt, manustatud fibrinolüütilise ravimi tüüp ja uuringuravimi manustamiseni kulunud aeg. Ravi naatriumenoksapariiniga oli oluliselt kasulikum kui ravi fraktsioneerimata hepariiniga patsientidel, kellele teostati perkutaanne koronaarinterventsioon 30 päeva jooksul alates juhuslikustamisest (suhtelise riski vähenemine 23%) või medikamentoosselt ravitud patsientidel (suhtelise riski vähenemine 15%, p=0,27 koostoime kohta). Surmast, korduvast müokardiinfarktist või intrakraniaalsest hemorraagiast koosneva 30 päeva liittulemusnäitaja (kliinilise netokasu mõõt) esinemissagedus oli oluliselt madalam (p<0,0001) naatriumenoksapariini rühmas (10,1%), võrreldes fraktsioneerimata hepariini rühmaga (12,2%), mis tähendab suhtelise riski vähenemist 17% naatriumenoksapariini kasuks. Suurte veritsuste tekkesagedus 30. päeval oli oluliselt (p<0,0001) kõrgem naatriumenoksapariini rühmas (2,1%) kui hepariinirühmas (1,4%). Gastrointestinaalse veritsuse tekkesagedus oli kõrgem naatriumenoksapariini rühmas (0,5%) kui hepariinirühmas (0,1%), aga intrakraniaalse veritsuse tekkesagedus oli sama (naatriumenoksapariiniga 0,8% versus hepariiniga 0,7%). Esimese 30 päeva jooksul täheldatud naatriumenoksapariini kasulik toime esmasele tulemusnäitajale püsis 12-kuulise järelkontrolli perioodi vältel.

Maksakahjustus Kirjanduse andmetel on naatriumenoksapariin 4000 RÜ (40 mg) efektiivne ja ohutu portaalveeni tromboosi profülaktikas tsirroosiga patsientidel (Child-Pugh klass B…C). Peab märkima, et kirjandusandmed võivad olla piiratud. Maksakahjustusega patsientide ravimisel peab olema ettevaatlik, sest neil patsientidel on suurem soodumus veritseda (vt lõik 4.4) ning vormikohaseid annustamisuuringuid ei ole tsirroosiga patsientidel (Child-Pugh klaasid A, B ja C) tehtud.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Üldine iseloomustus Naatriumenoksapariini farmakokineetilisi parameetreid on hinnatud peamiselt anti-Xa ja anti-IIa aktiivsuse muutuste alusel vereplasmas pärast soovitatud annuste ühekordset ja korduvat s.c. manustamist ning pärast ühekordset i.v. manustamist. Anti-Xa ja anti IIa farmakokineetilise aktiivsuse kvantiteeti määrati valideeritud amidolüütilisel meetodil.

Imendumine Naatriumenoksapariini absoluutne biosaadavus pärast s.c. manustamist on anti-Xa aktiivsuse põhjal peaaegu 100%.

Saab kasutada erinevaid annuseid, ravimvorme ja annustamisskeeme. Keskmist maksimaalset anti-Xa aktiivsust täheldatakse ligikaudu 3…5 tundi pärast s.c. süsti ja see saavutab taseme 0,2, 0,4, 1,0 ja 1,3 anti-Xa RÜ/ml pärast ühekordset s.c. manustamist vastavalt annustes

2000 RÜ, 4000 RÜ, 100 RÜ/kg ja 150 RÜ/kg (20 mg, 40 mg, 1 mg/kg ja 1,5 mg/kg).

Pärast 3000 RÜ (30 mg) manustamist i.v. boolusena, millele järgnes kohe 100 RÜ/kg (1 mg/kg) s.c. iga 12 tunni järel, oli esialgne maksimaalne anti-Xa aktiivsus 1,16 RÜ/ml (n=16) ja keskmine süsteemne saadavus 88% püsikontsentratsioonist. Püsikontsentratsioon saavutatakse teisel ravipäeval.

Pärast korduvat s.c. manustamist 4000 RÜ (40 mg) üks kord ööpäevas ja 150 RÜ/kg (1,5 mg/kg) üks kord ööpäevas tervetele vabatahtlikele, saavutatakse püsikontsentratsioon 2. päeval, mil naatriumenoksapariini süsteemse saadavuse määr on ligikaudu 15% kõrgem kui pärast ühekordset annust. Pärast korduvat s.c. manustamist 100 RÜ/kg (1 mg/kg) kaks korda ööpäevas saavutatakse püsikontsentratsioon 3…4. päeval; keskmine süsteemne saadavus on siis ligikaudu 65% kõrgem kui pärast ühekordset manustamist ning keskmine maksimaalne ja madalaim anti-Xa aktiivsus on vastavalt ligikaudu 1,2 ja 0,52 RÜ/ml.

Süstitava lahuse maht ja annus kontsentratsioonivahemikus 100…200 mg/ml ei mõjutanud farmakokineetilisi näitajaid tervetel vabatahtlikel. Naatriumenoksapariini farmakokineetika on soovituslikus annusevahemikus ilmselt lineaarne. Patsientidevaheline ja patsiendikohane varieeruvus on vähene. Pärast korduvat s.c. manustamist kuhjumist ei toimu.

Pärast s.c. manustamist on anti-IIa aktiivsus vereplasmas ligikaudu kümme korda madalam kui anti-Xa aktiivsus. Keskmist maksimaalset anti-IIa aktiivsust täheldatakse ligikaudu 3…4 tundi pärast s.c. süsti ning see saavutab taseme 0,13 RÜ/ml pärast 100 RÜ/kg (1 mg/kg) korduvat manustamist kaks korda ööpäevas ja 0,19 RÜ/ml pärast 150 RÜ/kg (1,5 mg/kg) korduvat manustamist kaks korda ööpäevas.

Jaotumine Naatriumenoksapariini anti-Xa aktiivsuse jaotusruumala on ligikaudu 4,3 liitrit ja on lähedane veremahule.

Biotransformatsioon Naatriumenoksapariini peamine biotransformatsioon toimub maksas desulfatsiooni ja/või depolümerisatsiooni teel madala molekulkaaluga liikideks, millel on palju väiksem bioloogiline aktiivsus.

Eritumine Naatriumenoksapariin on aeglase kliirensiga ravim, vereplasma keskmise anti-Xa kliirensiga 0,74 l/h pärast 150 RÜ/kg (1,5 mg/kg) 6-tunnist i.v. infusiooni. Eliminatsioon on ilmselt monofaasiline ja poolväärtusaeg on ligikaudu 5 tundi pärast ühekordset s.c. manustamist kuni ligikaudu 7 tundi pärast korduvat manustamist. Aktiivsete fragmentide renaalne kliirens on ligikaudu 10% manustatud annusest ning neerude kaudu eritub aktiivsete ja mitte-aktiivsete fragmentidena kokku 40% annusest.

Patsientide erirühmad Eakad Populatsioonifarmakokineetika analaüüsi põhjal ei erine normaalse neerutalitluse korral naatriumenoksapariini farmakokineetiline profiil eakatel isikutel nooremate omast. Neerutalitlus nõrgeneb vananedes, mistõttu võib naatriumenoksapariini eliminatsioon eakatel patsientidel olla aeglasem (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Maksakahjustus Uuringus kaugelearenenud tsirroosiga patsientidega, kellele manustati naatriumenoksapariini 4000 RÜ (40 mg) üks kord ööpäevas, langes anti-Xa aktiivsus sõltuvalt maksakahjustuse süvenemisest ja raskusastmest (hinnatuna Child-Pugh klassifikatsiooni põhjal). Langust seostati ennekõike ATIII taseme langusega tulenevalt ATIII sünteesi vähenemisest maksakahjustusega patsientidel.

Neerukahjustus

Püsikontsentratsioonil on anti-Xa plasmakliirensi ja kreatiniini kliirensi vahel lineaarne sõltuvus, mis viitab naatriumenoksapariini kliirensi aeglustumisele puuduliku neerutalitlusega patsientidel. Pärast 4000 RÜ (40 mg) korduvat manustamist s.c. üks kord ööpäevas on anti-Xa tase, mida kajastab püsikontsentratsiooni AUC, kerge neerukahjustuse (kreatiniini kliirens 50…80 ml/min) ja mõõduka neerukahjustuse (kreatiniini kliirens 30…50 ml/min) korral marginaalselt suurenenud. Raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens <30 ml/min) patsientidel suureneb püsikontsentratsiooni AUC pärast 4000 RÜ (40 mg) korduvat manustamist s.c. üks kord ööpäevas märkimisväärselt, keskmiselt 65% võrra (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Hemodialüüs Pärast naatriumenoksapariini ühekordset manustamist 25 RÜ, 50 RÜ, või 100 RÜ/kg (0,25; 0,50 või 1,0 mg/kg) i.v. oli farmakokineetika ilmselt kontrollpopulatsiooniga sarnane, kuid AUC oli kaks korda kõrgem kui kontrollrühmas.

Kehakaal Pärast korduvat manustamist 150 RÜ/kg (1,5 mg/kg) üks kord ööpäevas, oli püsikontsentratsiooni anti- Xa aktiivsuse keskmine AUC tervetel ülekaalulistel vabatahtlikel (kehamassi indeks 30…48 kg/m2) marginaalselt kõrgem kui mitterasvunud kontrollisikutel, kusjuures maksimaalne anti-Xa aktiivsus vereplasmas ei tõusnud. Ülekaalulistel isikutel on s.c. manustamise korral annusele kohandatud kliirens aeglasem.

Kui manustati kehakaalule mittekohandatud annust, leiti, et pärast 4000 RÜ (40 mg) ühekordset manustamist s.c. oli anti-Xa süsteemne saadavus väikesekaalulistel naistel (<45 kg) 52% suurem ja väikesekaalulistel meestel (<57 kg) 27% suurem kui normaalse kehakaaluga kontrollisikutel (vt lõik 4.4).

Farmakokineetilised/farmakodünaamilised toimed Naatriumenoksapariini ja trombolüütikumide koosmanustamisel ei täheldatud mingeid farmakokineetilisi koostoimeid.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Subkutaanse toksilisuse loomkatsetes rottide ja koertega annuses 15 mg/kg ööpäevas 13 nädalat ning s.c. ja i.v. toksilisuse loomkatsetes rottide ja ahvidega 10 mg/kg ööpäevas 26 nädalat ei leitud lisaks naatriumenoksapariini hüübimisvastasele toimele tõendeid kõrvaltoimete kohta.

Naatriumenoksapariinil puudus mutageenne toime in vitro katsetes, k.a Ames’i test ja hiire lümfoomiraku jätkumutatsiooni katses ning klastogeenne toime in vitro inimese lümfotsüüdi kromosomaalse aberratsiooni katses ja in vivo roti luuüdi kromosomaalse aberratsiooni katses.

Naatriumenoksapariini manustamisel 30 mg/kg ööpäevas s.c. loomkatses tiinetele rottidele ja küülikutele ei leitud mingeid tõendeid teratogeense või fetotoksilise toime kohta. Naatriumenoksapariinil s.c. annusest kuni 20 mg/kg ööpäevas puudus toime isaste ja emaste rottide fertiilsusele või reproduktiivsusele.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Süstevesi

6.2 Sobimatus

Subkutaanne süstimine Mitte segada teiste ravimitega.

Intravennoosne (boolusena) süstimine (ainult ägeda STEMI näidustusel): Naatriumenoksapariini võib ohutult manustada koos 0,9% füsioloogilise lahuse või 5% glükoosi lahusega (vt lõik 4.2).

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25 °C. Mitte lasta külmuda.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Süstelahus I tüüpi klaasist süstlis, millele on kinnitatud nõel, koos klorobutüülkummist korgi ja koos või ilma automaatse ohutusseadmeta. Süstleid hoitakse plastalusel ja pappkarpis.

Losmina 2000 RÜ (20 mg)/0,2 ml süstelahus süstlis 0,2 ml süstelahust mõõteskaalata 0,5 ml süstlis. Pakendid 2, 6, 10, 20 või 50 süstliga. Losmina 4000 RÜ (40 mg)/0,4 ml süstelahus süstlis 0,4 ml süstelahust mõõteskaalata 0,5 ml süstlis. Pakendid 2, 6, 10, 20, 30 või 50 süstliga. Losmina 6000 RÜ (60 mg)/0,6 ml süstelahus süstlis 0,6 ml süstelahust 1 ml gradueeritud süstlis. Pakendid 2, 6, 10, 12, 20, 24, 30 või 50 süstliga. Losmina 8000 RÜ (80 mg)/0,8 ml süstelahus süstlis 0,8 ml süstelahust 1 ml gradueeritud süstlis. Pakendid 2, 6, 10, 12, 20, 24, 30 või 50 süstliga. Losmina 10000 RÜ (100 mg)/1 ml süstelahus süstlis 1 ml süstelahust 1 ml gradueeritud süstlis. Pakendid 2, 6, 10, 12, 20, 24, 30 või 50 süstliga.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Süstel on kasutusvalmis (vt lõik 4.2). Ohutusseadme süsteemiga süstla nõel tuleb kasutajast ja teistest kohalviibijatest eemale suunata. Ohutusseadme süsteem aktiveerub, vajutades tugevalt kolvivardale. Kaitsev kate liigub automaatselt nõelale ja on kuulda klõpsu, mis kinnitab seadme aktiveerumist. Losmina süstlid on ühekordseks kasutamiseks – kasutamata lahus tuleb ära visata. Kontrollida kõlblikkusaega pakendil või süstlil. Kui kõlblikkusaeg on ületatud, ei tohi ravimit kasutada. Veenduda, et süstel ei ole kahjustatud ning lahus on selge ja ei sisalda tahkeid osakesi. Kui süstel on kahjustatud või lahus ei ole selge, kasutada teist süstlit. Pärast kasutamist tuleb süstel koheselt ära visata lähimasse teravatele esemetele (nõelte) mõeldud prügikasti. Prügikasti kaas tuleb tihedalt sulgeda ja prügikast hoida lastele kättesaamatus kohas.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Laboratorios Farmacéuticos ROVI, S.A. Julián Camarillo, 35 28037 – Madrid Hispaania

8. MÜÜGILOA NUMBRID

2000 RÜ: 943517 4000 RÜ: 943617 6000 RÜ: 943717 8000 RÜ: 943817 10 000 RÜ: 943917

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 03.07.2017 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 09.05.2022

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Detsember 2024

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on kättesaadav Ravimiameti kodulehel: http://www.ravimiamet.ee/.