RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Lercaril, 20 mg/20 mg õhukese polümeerkattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 20 mg enalapriilmaleaati (vastab 15,29 mg enalapriilile) ja 20 mg lerkanidipiinvesinikkloriidi (vastab 18,88 mg lerkanidipiinile).

INN. Enalaprilum, lercanidipinum.

Teadaolevat toimet omav abiaine Üks tablett sisaldab 204 mg laktoosmonohüdraati.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett. Oranžid ümarad kaksikkumerad tabletid 12 mm suurusega.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Essentsiaalse hüpertensiooni ravi täiskasvanutel, kellel 20 mg enalapriili ja 20 mg lerkanidipiini eraldi manustamine on taganud piisava vererõhu languse.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Soovitatav annus on üks tablett üks kord ööpäevas, vähemalt 15 minutit enne sööki.

Eakad patsiendid Annus peab sõltuma patsiendi neerufunktsioonist (vt „Kasutamine neerukahjustuse korral“).

Neerukahjustus Lercaril on vastunäidustatud raske neerufunktsiooni kahjustusega (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) patsientidel või patsientidel, kes saavad hemodialüüsi (vt lõigud 4.3 ja 4.4). Eriti ettevaatlik tuleb olla ravi alustamisel kerge kuni mõõduka neerufunktsiooni häirega patsientidel.

Maksakahjustus Lercaril on vastunäidustatud raske maksafunktsiooni häire puhul. Eriti ettevaatlik tuleb olla ravi alustamisel kerge kuni mõõduka maksafunktsiooni häirega patsientidel.

Lapsed Puudub Lercaril’i asjakohane kasutamine lastel hüpertensiooni ravis.

Manustamisviis Enne ravimi käsitsemist või manustamist tuleb järgida ettevaatusabinõusid:

• Ravimit tuleb eelistatult manustada hommikul, vähemalt 15 minutit enne hommikusööki.

• Seda ravimit ei tohi manustada koos greibimahlaga (vt lõigud 4.3 ja 4.5).

4.3 Vastunäidustused

 Ülitundlikkus mis tahes AKE inhibiitori või dihüdropüridiini kaltsiumikanali blokaatori või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.  Anamneesis AKE-inhibiitor-raviga seotud angioödeem.  Pärilik või idiopaatiline angioödeem.  Raseduse teine ja kolmas trimester (vt lõigud 4.4 ja 4.6).  Vasaku vatsakese väljavoolutakistus.  Ravimata südame paispuudulikkus.  Ebastabiilne stenokardia või hiljutine (1 kuu jooksul) müokardiinfarkt.  Raske maksakahjustus.  Raske neerukahjustus (GFR < 30 ml/min), sh hemodialüüsitavad patsiendid.

 Koosmanustamine järgmiste ravimitega:  tugevatoimelised CYP3A4 inhibiitorid (vt lõik 4.5);  tsüklosporiin (vt lõik 4.5);  greipfruut või greibimahl (vt lõik 4.5).  Samaaegne kasutamine sakubitriili/valsartaani raviga. Enalapriili manustamist ei tohi alustada varem kui 36 tundi pärast sakubitriili/valsartaani viimast annust (vt ka lõigud 4.4 ja 4.5).

Lercaril’i samaaegne kasutamine aliskireeni sisaldavate ravimitega on vastunäidustatud suhkurtõve või neerukahjustusega (GFR <60 ml/min/1,73 m2) patsientidel (vt lõigud 4.5 ja 5.1).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Sümptomaatiline hüpotensioon Tüsistusteta hüpertensiivsetel patsientidel esineb sümptomaatilist hüpotensiooni harva. Hüpertensiivsetel patsientidel, kes saavad enalapriili, on sümptomaatilise hüpotensiooni teke tõenäolisem juhul, kui neil on vähenenud vedelikumaht, nt diureetilise ravi, piiratud soolatarbimise, dialüüsi, kõhulahtisuse või oksendamise tõttu (vt lõik 4.5). Südamepuudulikkusega patsientidel on, sõltumata seostuvast neerupuudulikkusest, täheldatud sümptomaatilist hüpotensiooni. Seda esineb kõige tõenäolisemalt raske südamepuudulikkusega patsientidel, mida kajastab suures koguses lingudiureetikumide kasutamine, hüponatreemia või neerufunktsiooni kahjustus. Neil patsientidel tuleb ravi alustada meditsiinilise järelevalve all ning neid patsiente tuleb hoolikalt jälgida iga kord, kui enalapriili ja/või diureetikumi annust muudetakse. Samad kaalutlused võivad kehtida südame isheemiatõvega või aju veresoonkonna haigusega patsientidele, kellel võib vererõhu ülemäärane langus põhjustada müokardiinfarkti või tserebrovaskulaarseid atakke. Hüpotensiooni tekkimisel tuleb patsient panna selili asendisse ja vajadusel manustada intravenoosse infusioonina füsioloogilist lahust. Mööduv hüpotensioon ei ole vastunäidustuseks edasiste annuste manustamisel; manustamine on tavaliselt probleemideta pärast seda, kui vererõhk on veremahu suurenemise järgselt tõusnud. Mõnel südamepuudulikkusega patsiendil, kellel on normaalne või madal vererõhk, võib süsteemne vererõhk enalapriili kasutamisel veelgi langeda. See toime on ootuspärane ja ei tingi tavaliselt ravi katkestamist. Kui hüpotensioon muutub sümptomaatiliseks, võib vajalikuks osutuda diureetikumi ja/või enalapriili annuse vähendamine ja/või katkestamine. Siinussõlme nõrkuse sündroom Lerkanidipiini tuleb manustada ettevaatusega siinussõlme nõrkuse sündroomiga (südamerütmurita) patsientidel.

Vasaku vatsakese funktsioonihäire ja isheemiline südamehaigus Ehkki hemodünaamiliselt kontrollitud uuringutes ei avaldunud ventrikulaarse funktsiooni kahjustust, tuleb vasaku vatsakese funktsioonihäirega patsientide ravimisel olla ettevaatlik.

Südame isheemiatõbi

Arvatakse, et mõned lühitoimelised dihüdropüridiinid võivad põhjustada kardiovaskulaarse riski suurenemist patsientidel, kes põevad südame isheemiatõbe. Kuigi lerkanidipiin on pikatoimeline, on nende patsientide puhul vajalik ettevaatus. Mõned dihüdropüridiinid võivad harva põhjustada prekordiaalset valu või stenokardiat. Mõningatel juhtudel võivad harva mõned dihüdropüridiinid põhjustada valu südameesises piirkonnas või stenokardiat. Väga harvadel juhtudel võib olemasoleva stenokardiaga patsientidel esineda nende haigushoogude esinemissageduse, kestuse või raskusastme suurenemine. Esineda võib isoleeritud müokardiinfarkti juhtumeid (vt lõik 4.8).

Neerukahjustus Eriti ettevaatlik tuleb olla enalapriiliga ravi alustamisel kerge kuni mõõduka neerukahjustusega patsientidel. Nende patsientide seerumi kaaliumi- ja kreatiniinitaseme rutiinne jälgimine on tavalise meditsiinilise järelevalve osa. Enalapriili kasutamisega seoses on teatatud neerupuudulikkuse juhtudest, seda peamiselt raske südamepuudulikkusega või olemasoleva neeruhaigusega, sh neeruarterite stenoosiga patsientidel. Kui enalapriili raviga seonduv neerupuudulikkus diagnoositakse kohe ja ravitakse asjakohaselt, on see tavaliselt pöörduv. Mõnel hüpertensiooniga patsiendil, kellel puudub olemasolev neeruhaigus, võib enalapriili kasutamine koos diureetikumiga tõsta vere kusihappe- ja kreatiniinitaset. Vajalikuks võib osutuda enalapriili annuse vähendamine ja/või diureetikumi katkestamine. Neil juhtudel tuleb kahtlustada võimalikku neeruarteri stenoosi (vt lõik 4.4 „Renovaskulaarne hüpertensioon“).

Renovaskulaarne hüpertensioon Kahepoolse neeruarteri stenoosi või ainsa funktsioneeriva neeru arteri stenoosiga patsientide ravimisel AKE-inhibiitoriga suureneb hüpotensiooni ja neerupuudulikkuse tekkimise oht. Neerufunktsiooni langusega võib kaasneda vaid kerge muutus seerumi kreatiniinitasemes. Neil patsientidel tuleb ravi alustada hoolika meditsiinilise järelevalve all väikeste annustega, annuste hoolika tiitrimise ning neerufunktsiooni jälgimisega.

Neerusiirdamine Lerkanidipiini või enalapriili kasutamise kohta hiljuti siirdatud neeruga patsientidel kogemused puuduvad. Ravi Lercaril’iga ei ole seetõttu soovitatav.

Maksapuudulikkus Maksa funktsioonihäirega patsientidel võib lerkanidipiini antihüpertensiivne toime võimenduda. Harva on AKE-inhibiitoreid seostatud sündroomiga, mis algab kolestaatilise ikteruse või hepatiidiga, areneb edasi fulminantseks maksanekroosiks ning lõpeb mõnikord surmaga. Selle sündroomi mehhanism ei ole teada. Patsientidel, kellel tekib ravi ajal AKE-inhibiitoritega ikterus või maksaensüümide aktiivsuse märkimisväärne tõus, tuleb AKE-inhibiitori kasutamine katkestada ning nad peavad jääma asjakohase meditsiinilise järelvalve alla. Peritoneaaldialüüs Peritoneaaldialüüsi patsientidel seostatakse hägusa kõhuõõnevedeliku tekkimist lerkanidipiiniga. Hägusus tuleneb suurenenud triglütseriidide kontsentratsioonist kõhuõõnevedelikus. Kuigi mehhanismi ei teata, kaob hägusus varsti pärast lerkanidipiini manustamise lõpetamist. See on oluline seos, mida märgata, kuna hägusat kõhuõõnevedelikku võidakse pidada infektsioosseks peritoniidiks, millega kaasneks tarbetu haiglaravi ja antibiootikumide manustamine.

Neutropeenia/agranulotsütoos AKE-inhibiitoreid kasutavatel patsientidel on esinenud neutropeeniat/agranulotsütoosi, trombotsütopeeniat ja aneemiat. Normaalse neerufunktsiooniga ja muude riskiteguriteta patsientidel esineb neutropeeniat harva. Enalapriili tuleb eriti ettevaatlikult kasutada veresoonte kollageenhaigusega või immunosupressiivset ravi, allopurinool- või prokaiinamiid-ravi saavatel patsientidel või mitme sellise riskiteguriga patsientidel, eriti kui nende neerufunktsioon on halvenenud. Mõnel neist patsientidest tekkis raske infektsioon, mis mõnedel juhtudel ei allunud intensiivsele antibiootikumravile. Enalapriili kasutamisel sellistel patsientidel on soovitatav

regulaarselt jälgida leukotsüütide arvu ja nõustada patsiente, et nad teataksid arstile mis tahes infektsiooninähust.

Ülitundlikkus/angioneurootiline ödeem AKE-inhibiitorite, sh enalapriiliga ravitud patsientidel on esinenud näo, jäsemete, huulte, keele, häälepilu ja/või kõri angioneurootilist ödeemi. See võib tekkida mis tahes ajal kogu ravi vältel. Sellisel juhul tuleb enalapriil-ravi kohe katkestada. Patsienti tuleb hoolikalt jälgida veendumaks, et kõik sümptomid on enne haiglast lahkumist täielik kadunud. Isegi juhtudel, kus esines ainult keele paistetus ilma respiratoorsete häireteta, võib vajalikuks osutuda pikemaajalisem jälgimine, kuna antihistamiin- ja kortikosteroidravi ei pruugi olla piisav. Väga harva on teatatud kõri- või keeleödeemiga seotud angioödeemist tingitud surmajuhtumitest. Patsientidel, kelle ödeem hõlmab keelt, häälepilu või kõri, võib tekkida hingamisteede obstruktsioon, seda eriti neil, kellel on anamneesis hingamisteede operatsioon. Kui ödeem hõlmab keelt, häälepilu või kõri, mis võib põhjustada hingamisteede obstruktsiooni, tuleb kohe alustada asjakohast ravi, mis võib hõlmata epinefriini lahuse 1:1000 (0,3...0,5 ml) subkutaanset manustamist, ja/või rakendada meetmeid hingamisteede vabastamiseks. Mustanahalistel patsientidel, keda ravitakse AKE-inhibiitoritega, on angioödeemi esinemissagedus suurem kui mittemustanahalistel.

Angioödeemi riski suurenemise tõttu on AKE inhibiitorite kasutamine koos sakubitriili/valsartaaniga vastunäidustatud. Ravi sakubitriili/valsartaaniga ei tohi alustada enne 36 tunni möödumist viimasest enalapriili annusest. Ravi enalapriiliga ei tohi alustada enne 36 tunni möödumist viimasest sakubitriili/valsartaani annusest (vt lõigud 4.3 ja 4.5).

AKE inhibiitorite kasutamine koos ratsekadotriili, mTOR-i inhibiitorite (nt siroliimus, everoliimus, temsiroliimus) ja vildagliptiiniga võib põhjustada suurenenud angioödeemi riski (nt hingamisteede või keele turse koos või ilma hingamisteede kahjustusega) (vt lõik 4.5). Patsientide puhul, kes tarvitavad juba AKE inhibiitoreid, tuleb olla ettevaatlik, kui alustatakse ravi ratsekadotriili, mTOR-i inhibiitorite (nt siroliimus, everoliimus, temsiroliimus) ja vildagliptiiniga.

Anafülaktoidsed reaktsioonid kiletiivaliste mürgi vastu desensibiliseerimise ajal Patsientidel, kes on kiletiivaliste mürgi vastu desensibiliseerimise ajal kasutanud AKE-inhibiitoreid, on harva esinenud eluohtlikke anafülaktoidseid reaktsioone. Nende reaktsioonide vältimiseks peatati enne iga desensibiliseerimist ajutiselt ravi AKE-inhibiitoritega.

Anafülaktoidsed reaktsioonid LDL afereesi ajal Patsientidel, keda on samaaegselt madala tihedusega lipoproteiinide (LDL) afereesiga (dekstraansulfaadiga) ravitud AKE-inhibiitoritega, on harva esinenud eluohtlikke anafülaktoidseid reaktsioone. Nende reaktsioonide vältimiseks peatati enne iga afereesi ajutiselt ravi AKE- inhibiitoritega. Hüpoglükeemia Diabeedihaigeid, keda ravitakse suukaudsete antidiabeetikumide või insuliiniga ja kes alustavad ravi AKE-inhibiitoritega, tuleb nõustada hoolikalt jälgima hüpoglükeemia nähte, seda eriti esimesel kooskasutamise kuul (vt lõik 4.5).

Köha AKE-inhibiitorite kasutamisel on esinenud köha. Iseloomulik on kuiv, püsiv köha, mis pärast ravi katkestamist kaob. AKE-inhibiitori poolt esilekutsutud köha tuleb arvesse võtta ka köha diferentsiaaldiagnostikas.

Operatsioonid/anesteesia Suurema operatsiooni või vererõhku alandavate ravimitega esilekutsutud anesteesia korral pärsib enalapriil angiotensiin II moodustumist, mis muidu järgneb kompensatoorsele reniini vabanemisele. Kui tekib hüpotensioon, mis leitakse olevat sellest mehhanismist põhjustatud, saab seda korrigeerida vedelikumahu suurendamisega.

Kaaliumisisaldus seerumis Kuna AKE inhibiitorid inhibeerivad aldosterooni vabanemist, võivad need põhjustada hüperkaleemiat. Patsientidel, kelle neerufunktsioon on normaalne, tavaliselt erilist mõju ei täheldata. Kui patsientidel, kelle neerufunktsioon on kahjustunud ja/või patsientidel, kes tarvitavad kaaliumilisandeid (sealhulgas soolaasendajad), kaaliumi säästvaid diureetikume, trimetoprimi või ko-trimoksasooli, mis on tuntud ka kui trimetoprim/sulfametoksasool, ja eriti aldosterooni antagoniste või angiotensiini retseptori blokaatoreid, võib tekkida hüperkaleemia. Patsientidel, kes kasutavad AKE inhibiitoreid, tuleb kaaliumi säästvaid diureetikume ja angiotensiini retseptori blokaatoreid kasutada ettevaatusega ning jälgida tuleb kaaliumisisaldust seerumis ja neerufunktsiooni (vt lõik 4.5).

Liitium Liitiumi ja enalapriili kombinatsiooni üldjuhul ei soovitata (vt lõik 4.5).

Reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) kahekordne blokaad On tõendeid, et AKE-inhibiitorite samaaegne kasutamine angiotensiin II retseptorite antagonistide või aliskireeniga suurendab hüpotensiooni, hüperkaleemia ja neerufunktsiooni halvenemise riski (sh äge neerupuudulikkus). Seetõttu ei ole RAAS-i kahekordne blokaad AKE-inhibiitori kombineerimisel angiotensiin II retseptori antagonisti või aliskireeniga soovitatav (vt lõigud 4.5 ja 5.1). Kui kahekordne blokaad on äärmiselt vajalik, peab see toimuma ainult arsti järelevalve all ja sellega peab kaasnema sage neerufunktsiooni, elektrolüütide sisalduse ja vererõhu jälgimine. Diabeetilise nefropaatiaga patsientidel on AKE-inhibiitorite ja angiotensiin II retseptori antagonistide samaaegne kasutamine vastunäidustatud.

CYP3A4 indutseerijad CYP3A4 indutseerijad, näiteks krambivastased ained (nt fenütoiin, karbamasepiin) ja rifampitsiin, võivad vähendada lerkanidipiini sisaldust plasmas ja seetõttu võib lerkanidipiini efektiivsus olla oodatust väiksem (vt lõik 4.5).

Etnilised eripärad Nagu teisedki AKE-inhibiitorid, võib enalapriil olla mustanahaliste patsientide vererõhu alandamisel vähem efektiivne kui mittemustanahalistel. Selle põhjus võib olla madala reniinitaseme suurem esinemissagedus mustanahaliste hüpertooniahaigete seas.

Rasedus Lercaril’i ei soovitata kasutada raseduse ajal. Ravi AKE-inhibiitoritega, nagu enalapriil, ei tohi alustada raseduse ajal. Välja arvatud juhud, kus jätkuv ravi AKE-inhibiitoriga on äärmiselt vajalik, tuleb rasedust planeerivad patsiendid üle viia alternatiivsele hüpertensioonivastasele ravile, mille ohutusprofiil on sobiv raseduse ajal kasutamiseks. Raseduse diagnoosimisel tuleb ravi AKE-inhibiitoritega kohe lõpetada ja vajadusel alustada alternatiivraviga (vt lõigud 4.3 ja 4.6). Lerkanidipiini kasutamine ei ole samuti soovitatav raseduse ajal ega naistel, kes plaanivad rasestuda (vt lõik 4.6). Imetamine Lercaril’i ei soovitata kasutada imetamise ajal (vt lõik 4.6).

Lapsed Selle ravimkombinatsiooni ohutus ja efektiivsus lastel ei ole tõestatud.

Alkohol Alkoholi tarvitamisest tuleb hoiduda, sest see võib tugevdada veresooni laiendavate antihüpertensiivsete ravimite toimet (vt lõik 4.5).

Laktoos Ravim sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi Lercaril’i kasutada.

Naatrium Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tableti kohta, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Lercaril’i antihüpertensiivset toimet võivad tugevdada teised vererõhku alandavad ravimid, nt diureetikumid, beetablokaatorid, alfablokaatorid ja teised ained.

Lisaks sellele on täheldatud järgmisi koostoimeid selle kombineeritud ravimi ühe või teise koostisosaga.

Enalapriilmaleaat

Ravimid, mis suurendavad angioödeemi riski AKE inhibiitorite samaaegne kasutamine koos sakubitriili/valsartaaniga on vastunäidustatud, kuna suureneb angioödeemi tekkeriski (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

AKE inhibiitorite samaaegne kasutamine ratsekadotriili, mTOR inhibiitorite (nt siroliimus, everoliimus, temsiroliimus) ja vildagliptiiniga võib põhjustada suurenenud angioödeemi riski (vt lõik 4.4).

Reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) kahekordne blokaad Kliiniliste uuringute andmed on näidanud, et reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) kahekordne blokaad kombinatsioonravil AKE-inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide või aliskireeniga on seotud kõrvalnähtude, nt hüpotensiooni, hüperkaleemia ja neerutalitluse languse (sh äge neerupuudulikkus) sagenemisega, võrreldes monoteraapiaga (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.1).

Kaaliumi säästvad diureetikumid, kaaliumi preparaadid või kaaliumi sisaldavad soolaasendajad Kuigi kaaliumi tase seerumis püsib tavaliselt normi piirides, siis mõnedel patsientidel, kes tarvitavad enalapriili, võib see põhjustada hüperkaleemiat. Kaaliumi säästvad diureetikumid (nt spironolaktoon, triamtereen või amiloriid), kaaliumi preparaadid või kaaliumi sisaldavad soolaasendajad võivad viia kaaliumisisalduse olulise tõusuni. Samuti tuleb olla ettevaatlik, kui enalapriili manustatakse koos teiste kaaliumisisaldust tõstvate ainetega, nagu trimetoprim ja kotrimoksasool (trimetoprim/sulfametoksasool), kuna trimetoprim käitub kui kaaliumisäästev diureetikum, näiteks amiloriid. Seetõttu ei soovitata enalapriili tarvitada koos eelpool mainitud ravimitega. Kui kooskasutamine on vajalik, tuleb neid kasutada ettevaatusega ja pidevalt jälgida kaaliumisisaldust seerumis. Tsüklosporiin Kui AKE inhibiitoreid kasutatakse koos tsüklosporiiniga võib tekkida hüperkaleemia. Soovitatav on jälgida kaaliumisisaldust seerumis..

Hepariin AKE inhibiitorite kasutamisel koos hepariiniga võib tekkida hüperkaleemia. Soovitatav on jälgida kaaliumisisaldust seerumis.

Diureetikumid (tiasiidid või lingudiureetikumid) Eelnev ravi suurtes annustes diureetikumidega võib põhjustada vedelikumahu vähenemist ja hüpotensiooniriski ravi alustamisel enalapriiliga (vt lõik 4.4). Hüpotensiivseid toimeid saab vähendada diureetikumi manustamise katkestamisega, vedelikumahu või soolakasutuse suurendamisega või ravi alustamisega enalapriili väikese annusega.

Teised hüpertensioonivastased ained

Nende ainete samaaegne kasutamine võib suurendada enalapriili hüpotensiivseid toimeid. Samaaegne kasutamine nitroglütseriini ja muude nitraatidega või teiste vasodilataatoritega võib vererõhku veelgi langetada.

Liitium Liitiumi manustamisel samaaegselt AKE-inhibiitoritega on täheldatud pöörduvat seerumi liitiumisisalduse ja toksilisuse suurenemist. Tiasiiddiureetikumide samaaegne kasutamine võib veelgi suurendada liitiumisisaldust ning suurendada AKE-inhibiitorite kasutamisega kaasneva liitiumimürgistuse riski. Enalapriili kasutamine koos liitiumiga ei ole soovitatav, kuid kui see kombinatsioon osutub vajalikuks, tuleb seerumi liitiumisisaldust hoolikalt jälgida (vt lõik 4.4).

Tritsüklilised antidepressandid/antipsühhootilised ained/anesteetikumid/narkootilised ained Teatud anesteetiliste ravimite, tritsükliliste antidepressantide ja antipsühhootiliste ainete samaaegne kasutamine koos AKE-inhibiitoritega võib põhjustada vererõhu edasist langemist (vt lõik 4.4).

Mittesteroidsed põletikuvastased ained (non-steroidal anti-inflammatory drugs,NSAID), sh selektiivsed tsüklooksügenaas–2 (COX–2) inhibiitorid Mittesteroidsed põletikuvastased ained (NSAID-id), sh selektiivsed tsüklooksügenaas–2 inhibiitorid (COX–2 inhibiitorid) võivad vähendada diureetikumide ja teiste hüpertensioonivastaste ravimite toimet. Seepärast võivad NSAID-id, sh selektiivsed COX–2 inhibiitorid vähendada angiotensiin II retseptori antagonistide või AKE-inhibiitorite antihüpertensiivset toimet.

NSAID-ide (sh COX–2 inhibiitorid) ja angiotensiin II retseptori antagonistide või AKE-inhibiitorite samaaegne manustamine avaldab täiendavat toimet seerumi kaaliumisisalduse suurenemisele ja võib põhjustada neerufunktsiooni halvenemist. Need toimed on tavaliselt pöörduva iseloomuga. Harvadel juhtudel võib tekkida äge neerupuudulikkus, eriti kahjustatud neerufunktsiooniga patsientidel (nt eakad või patsiendid, kellel on vähenenud vee- ja soolamaht, sh need, kes saavad ravi diureetikumiga). Seetõttu tuleb seda kombinatsiooni manustada ettevaatusega patsientidele, kellel on kahjustatud neerufunktsioon. Patsiendid peavad tarbima piisavalt vedelikku ning tähelepanu tuleb pöörata neerufunktsiooni jälgimisele pärast samaaegse ravi alustamist ning seejärel perioodiliste ajavahemike järel.

Kuld Patsientidel, keda ravitakse samaaegselt süstitava kulla (naatriumaurotiomalaat) ja AKE-inhibiitoriga, sh enalapriil, on harva teatatud nitritoidreaktsioonidest (sümptomite hulka kuuluvad näoõhetus, iiveldus, oksendamine ja hüpotensioon). Sümpatomimeetikumid Sümpatomimeetikumid võivad vähendada AKE-inhibiitorite antihüpertensiivseid toimeid.

Diabeedivastased ravimid Epidemioloogilised uuringud on näidanud, et AKE-inhibiitorite ja diabeedivastaste ravimite (insuliinid, suukaudsed hüpoglükeemilised ained) samaaegne manustamine võib põhjustada vere glükoosisisaldust vähendava toime tugevnemist koos hüpoglükeemia tekkimise riskiga. See nähtus näis suurema tõenäosusega tekkivat kombineeritud ravi esimestel nädalatel ja neerukahjustusega patsientidel (vt lõigud 4.4ja 4.8).

Alkohol Alkohol tugevdab AKE-inhibiitorite hüpotensiivset toimet.

Atsetüülsalitsüülhape, trombolüütikumid ja beetablokaatorid Enalapriili võib atsetüülsalitsüülhappega (kardioloogilistes annustes), trombolüütikumidega ja beetablokaatoritega samaaegselt ohutult manustada.

Lerkanidipiin

Kooskasutamine on vastunäidustatud

CYP3A4 inhibiitorid CYP3A4 ensüüm metaboliseerib lerkanidipiini ja seega CYP3A4 inhibiitorid, mida manustatakse samal ajal, võivad mõjutada lerkanidipiini metabolismi ja eritumist. Koostoime uuring tugeva CYP3A4 inhibiitori, ketokonasooliga, on näidanud, et lerkanidipiini sisaldus suureneb plasmas märgatavalt (15-kordne AUC suurenemine ja 8-kordne S-lerkanidipiini eutomeeri Cmax suurenemine). Lerkanidipiini ja CYP3A4 inhibiitorite (nt ketokonasool, itrakonasool, ritonaviir, erütromütsiin, troleandomütsiin, klaritomütsiin) samaaegset manustamist tuleb vältida (vt lõik 4.3).

Tsüklosporiin On täheldatud, et lerkanidipiini ja tsüklosporiini samaaegsel manustamisel suurenevad mõlema sisaldused plasmas. Uuringus tervete vabatahtlike noortega ei muutunud lerkanidpiini sisaldus vereplasmas, kui tsüklosporiini manustati 3 tundi pärast lerkanidpiini võtmist, samas suurenes tsüklosporiini AUC 27% võrra. Siiski lerkanidipiini manustamisel koos tsüklosporiiniga suurenes lerkanidipiinisisaldus vereplasmas 3-kordselt ja tsüklosporiini AUC suurenes 21%. Tsüklosporiini ja lerkanidipiini ei tohi koos manustada (vt lõik 4.3).

Greipfruut või greibimahl Nagu teised dihüdropüridiinid, on ka lerkanidipiini metabolism tundlik greipfruudi või greibimahla põhjustatud inhibitsioonile, mille tagajärjel suureneb lerkanidipiini süsteemne saadavus ja hüpotensiivne mõju. Lerkanidipiini ei tohi võtta koos greipfruudi või greibimahlaga (vt lõik 4.3).

Samaaegne kasutamine ei ole soovitatav CYP3A4 indutseerijad Lerkanidipiini tuleb koos CYP3A4 indutseerijatega, nagu krambivastased ravimid (nt fenütoiin, fenobarbitaal, karbamasepiin) ja rifampitsiiniga manustada ettevaatusega, kuna antihüpertensiivne mõju võib väheneda. Vererõhku tuleb jälgida tavalisest sagedamini (vt lõik 4.4).

Alkohol Alkoholi tuleb vältida, sest see võib tugevdada vasodilateerivate antihüpertensiivsete ainete toimet (vt lõik 4.4).

Ettevaatusabinõud, sealhulgas annuse kohandamine CYP3A4 substraadid Ettevaatlik peab olema lerkanidipiini määramisel koos teiste CYP3A4 substraatidega, nagu terfenadiin, astemisool, klass III antiarütmia ravimid, nagu amiodaroon, kinidiin, sotalool. Midasolaam Samaaegne 20 mg midasolaami suukaudne manustamine eakatele vabatahtlikele suurendas lerkanidipiini imendumist (ligikaudu 40%) ja vähendas selle imendumiskiirust (tmax pikenes 1,75 tunnilt 3 tunnini). Midasolaami kontsentratsioone ei muudetud.

Metoprolool Kui lerkanidipiini manustati koos metoprolooliga, mis on peamiselt maksa kaudu erituv beetablokaator, ei muutunud metoprolooli biosaadavus, samal ajal kui lerkanidipiinil vähenes see 50% võrra. Et beetablokaatorid vähendavad maksa verevoolu, võib selline toime esineda ka teiste samasse ravimklassi kuuluvate preparaatide puhul. Järelikult on lerkanidipiini koosmanustamine beetaadrenotseptorite blokaatoritega ohutu, kuid vajalik võib olla annuse kohandamine.

Digoksiin 20 mg lerkanidipiini manustamine patsientidele, kes saavad pidevat ravi beeta–metüüldigoksiiniga, ei näidanud farmakokineetilist koostoimet. Digoksiini Cmax suurenes siiski keskmiselt 33%, samas AUC ja renaalne kliirens ei muutunud oluliselt. Samaaegselt digoksiiniga ravi saavaid patsiente tuleb kliiniliselt hoolikalt jälgida digoksiini toksilisuse nähtude suhtes.

Samaaegne kasutamine teiste ravimitega Fluoksetiin

Fluoksetiini (CYP2D6 ja CYP3A4 inhibiitor) koostoime uuringus, mis viidi läbi vabatahtlikega

vanuses 65  7 aastat (keskmine  standardhälve), ei täheldatud lerkanidipiini farmakokineetikas kliiniliselt olulisi muutusi. Tsimetidiin Tsimetidiini 800 mg ööpäevas samaaegne manustamine ei põhjusta märkimisväärseid muutusi lerkanidipiini plasmatasemes, kuid suuremate annuste korral tuleb olla ettevaatlik, sest lerkanidipiini biosaadavus ja hüpotensiivne toime võivad tugevneda.

Simvastatiin 20 mg lerkanidipiiniannuse korduval manustamisel koos 40 mg simvastatiiniga ei muutunud lerkanidipiini AUC märkimisväärselt, samas kui simvastatiini AUC suurenes 56% võrra ja selle peamise aktiivse metaboliidi, beetahüdroksühappe, AUC suurenes 28% võrra. Selliste muutuste kliiniline olulisus on vähetõenäoline. Lerkanidipiini manustamisel hommikul ja simvastatiini manustamisel õhtul (nagu on sellise ravimi puhul näidustatud) koostoimete esinemist ei eeldata.

Varfariin 20 mg lerkanidipiini koosmanustamine tervetele vabatahtlikele tühja kõhu tingimustes ei muutnud varfariini farmakokineetikat.

Diureetikumid ja AKE inhibiitorid Lerkanidipiini koosmanustamine diureetikumide ja AKE inhibiitoritega on ohutu.

Teised ravimid, mis mõjutavad vererõhku Nagu kõikide antihüpertensiivsete ravimitega, võib täheldada hüpotensiivse toime tugevnemist, kui lerkanidipiini kasutatakse koos teiste vererõhku mõjutavate ravimitega, nt kuseteede sümptomite raviks kasutatavad alfablokaatorid, tritsüklilised antidepressandid, neuroleptikumid. Vastupidiselt võib täheldada hüpotensiivse toime vähenemist kortikosteroidide samaaegsel kasutamisel.

Lapsed Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Enalapriil AKE-inhibiitorite (enalapriil) kasutamine raseduse esimesel trimestril ei ole soovitatav (vt lõik 4.4). AKE-inhibiitorite (enalapriil) kasutamine raseduse 2. ja 3. trimestril on vastunäidustatud (vt lõigud 4.3 ja 4.4). Epidemioloogilised tõendid, et AKE inhibiitorite kasutamine raseduse esimesel trimestril võib põhjustada teratogeenset riski, ei ole piisavalt veenvad. Siiski väikest riski tõusu ei saa välistada. Välja arvatud juhud, kus jätkuv ravi AKE-inhibiitoriga on äärmiselt vajalik, tuleb rasedust planeerivad patsiendid üle viia alternatiivsele hüpertensioonivastasele ravile, mille ohutusprofiil on sobiv raseduse ajal kasutamiseks. Raseduse diagnoosimisel tuleb ravi AKE-inhibiitoritega kohe lõpetada ja vajadusel alustada alternatiivraviga. Ravi AKE-inhibiitoriga raseduse teisel ja kolmandal trimestril võib teadaolevalt põhjustada inimesel lootetoksilisust (vähenenud neerufunktsioon, oligohüdramnion, kraniaalne hüpoplaasia) ja neonataalset toksilisust (neerupuudulikkus, hüpotensioon, hüperkaleemia) (vt lõik 5.3). Tekkinud on oligohüdramnion, mis eeldatavasti väljendub loote halvenenud neerufunktsioonis ning mille tagajärjel võivad tekkida jäsemete kontraktuurid, näokolju arenguhäired ja kopsude hüpoplaasia. Kui alates raseduse teisest trimestrist on kasutatud AKE-inhibiitoreid, on soovitatav ultraheli abil neerufunktsiooni ja koljut kontrollida. Lapsi, kelle emad on raseduse ajal AKE-inhibiitoreid võtnud, tuleb hoolikalt jälgida hüpotensiooni suhtes (vt lõigud 4.3 ja 4.4). Lerkanidipiin

Lerkanidipiini kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Loomkatsetes ei ole teratogeenset toimet täheldatud (vt lõik 5.3), kuid seda on täheldatud teiste dihüdropüridiiniühendite kasutamisel. Lerkanidipiini ei soovitata kasutada raseduse ajal ja fertiilses eas naistel, kes ei kasuta rasestumisvastaseid vahendeid (vt lõik 4.4).

Enalapriili ja lerkanidipiini kooskasutamine Enalapriilmaleaadi/lerkanidipiinhüdrokloriidi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud hulgal. Loomkatsete põhjal ei saa välistada kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Lercaril’i ei tohi kasutada raseduse teise ja kolmanda trimestri ajal. Seda ei ole soovitatav kasutada raseduse esimese trimestri ajal ja fertiilses eas naistel, kes ei kasuta rasestumisvastaseid vahendeid.

Imetamine

Enalapriil Piiratud farmakokineetilised andmed näitasid väga väikest sisaldust rinnapiimas (vt lõik 5.2). Ehkki need sisaldused näivad olevat kliiniliselt ebaolulised, ei ole Lercaril’i rinnaga toitmise ajal soovitatav kasutada enneaegsetel imikutel ja esimesel paaril nädalal pärast sünnitust kardiovaskulaarsete ja renaalsete toimete hüpoteetilise riski tõttu ning seetõttu, et puudub piisav kliiniline kogemus. Vanema imiku korral võib kaaluda Lercaril’i kasutamist rinnaga toitval emal, kui see ravi on emale vajalik ja last jälgitakse mis tahes kõrvatoime suhtes.

Lerkanidipiin Ei ole teada, kas lerkanidipiin/metaboliidid erituvad rinnapiima. Ei saa välistada riski vastsündinule/imikule. Lerkanidipiini ei tohi imetamise ajal kasutada.

Enalapriili ja lerkanidipiini kooskasutamine Seega ei tohi Lercaril’i kasutada rinnaga toitmise ajal.

Fertiilsus Lerkanidipiini kohta kliinilised andmed puuduvad. Mõnedel kanaliblokaatoritega ravitud patsientidel on teatatud pöörduvatest biokeemilistest muutustest spermatosoidide peaosas, mis võivad kahjustada viljastamist. Juhtudel, kui korduv in vitro viljastamine on edutu ja kui muud selgitust ei leita, tuleb põhjusena kaaluda kaltsiumikanali blokaatorite võimalust.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Lercaril mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Soovitatav on siiski olla ettevaatlik, sest võib tekkida pearinglus, asteenia, väsimus ja harvadel juhtudel unisus (vt lõik 4.8).

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Lercaril’i ohutust on hinnatud viies topeltpimedas kontrollrühmaga kliinilises uuringus ja kahes pikaajalises avatud uuringu jätkufaasis. Kokku 1141 patsienti on saanud Lercaril’i annustes 10 mg/10 mg, 20 mg/10 mg ja 20 mg/20 mg. Kombinatsioonravi kasutamisel täheldatud kõrvaltoimed olid sarnased kummagi koostisaine eraldi manustamisel tekkinud kõrvaltoimetega. Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed Lercaril’i ravi ajal olid köha (4,03%), pearinglus (1,67%) ja peavalu (1,67%).

Kõrvaltoimete koondtabel Allolevas tabelis on toodud Lercaril 10 mg/10 mg, 20 mg/10 mg ja 20 mg/20 mg läbiviidud kliinilistes uuringutes esinenud kõrvaltoimed, mille puhul esineb põhjendatav põhjuslik seos, ning need on loetletud MedDRA organsüsteemi klassi ja esinemissageduse alusel: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (sagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Vere ja lümfisüsteemi häired Aeg-ajalt trombotsütopeenia Harv hemoglobiinisisalduse langus

Immuunsüsteemi häired Harv ülitundlikkus Ainevahetus- ja toitumishäired Aeg-ajalt hüperkaleemia Psühhiaatrilised häired Aeg-ajalt ärevus Närvisüsteemi häired Sage pearinglus, peavalu Aeg-ajalt posturaalne pearinglus Kõrva ja labürindi kahjustused Aeg-ajalt vertiigo Harv tinnitus Südame häired Aeg-ajalt tahhükardia, palpitatsioonid Vaskulaarsed häired Aeg-ajalt nahaõhetus, hüpotensioon Harv tsirkulatoorne kollaps Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Sage köha Harv kurgu kuivus, orofarüngeaalne valu Seedetrakti häired Aeg-ajalt valu kõhus, kõhukinnisus, iiveldus Harv düspepsia, huulte ödeem, keele häired, kõhulahtisus, suukuivus, gingiviit Maksa ja sapiteede häired Aeg-ajalt ALAT tõus, ASAT tõus Naha ja nahaaluskoe kahjustused Aeg-ajalt erüteem Harv angioödeem, näoturse, dermatiit, lööve, urtikaaria Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Aeg-ajalt artralgia Neerude ja kuseteede häired Aeg-ajalt pollakisuuria Harv noktuuria, polüuuria Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired Harv erektsioonihäired Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Aeg-ajalt asteenia, väsimus, kuumatunne, perifeerne ödeem Ainult ühel patsiendil esinenud kõrvaltoimed on toodud sageduse „harv“ all.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Allolevas tabelis on toodud topeltpimedas randomiseeritud faktoriaalse ülesehitusega kliinilises uuringus enalapriili ja lerkanidipiini monoteraapia kasutamisel sageli esinenud valitud kõrvaltoimed.

Mis tahes kõrvaltoimega osaleja 5,3% 10,8% 8,8% 8,6% Köha 1,8% 3,6% - 1,7% Pearinglus - 1,8% - 0,9% Peavalu 0,9% 0,9% 1,8% 0,9% Perifeerne ödeem 0,9% - 1,8% - Tahhükardia - 1,8% 3,5% 0,9%

Palpitatsioonid - 0,9% 0,9% - Nahaõhetus - - 1,8% 0,9% Lööve - 0,9% 0,9% - Väsimus - - - 0,9%

Lisateave individuaalsete komponentide kohta Ühega individuaalsetest komponentidest (enalapriil või lerkanidipiin) esinenud kõrvaltoimed võivad tekkida ka Lercaril’i kasutamisel, isegi kui neid ei täheldatud pärast kliinilisi uuringuid ega turuletulekujärgsel perioodil. Enalapriil eraldi Enalapriili kasutamisel teatatud kõrvaltoimete hulka kuulusid:

Vere ja lümfisüsteemi häired Aeg-ajalt: aneemia (sh aplastiline ja hemolüütiline). Harv: neutropeenia, hemoglobiinisisalduse langus, hematokriti langus, trombotsütopeenia, agranulotsütoos, luuüdi depressioon, pantsütopeenia, lümfadenopaatia, autoimmuunhaigused.

Endokriinsüsteemi häired Teadmata: antidiureetilise hormooni liignõristuse sündroom (SIADH).

Ainevahetus- ja toitumishäired Aeg-ajalt: hüpoglükeemia (vt lõik 4.4).

Psühhiaatrilised häired Sage: depressioon. Aeg-ajalt: segasus, närvilisus, unetus. Harv: ebanormaalsed unenäod, unehäired.

Närvisüsteemi häired Väga sage: pearinglus. Sage: peavalu, sünkoop, maitsemeele muutused. Aeg-ajalt: unisus, paresteesia, vertiigo.

Silma kahjustused Väga sage: nägemise hägustumine.

Kõrva ja labürindi kahjustused Aeg-ajalt: tinnitus.

Südame häired Sage: valu rindkeres, rütmihäired, stenokardia, tahhükardia. Aeg-ajalt: palpitatsioonid, müokardiinfarkt või tserebrovaskulaarne häire*, võimalik, et sekundaarselt ülemäärasele hüpotensioonile suure riskiga patsientidel (vt lõik 4.4). * Esinemissageduse määrad olid kliinilistes uuringutes võrreldavad nii platseebo- kui ka aktiivse võrdlusravimi kontrollrühmades. Vaskulaarsed häired Sage: hüpotensioon (sh ortostaatiline hüpotensioon). Aeg-ajalt: nahaõhetus, ortostaatiline hüpotensioon. Harv: Raynaud' sündroom.

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Väga sage: köha. Sage: hingeldus. Aeg-ajalt: nohu, kurguvalu ja kurgukähedus, bronhospasm/astma. Harv: kopsuinfiltraadid, riniit, allergiline alveoliit/eosinofiilne kopsupõletik.

Seedetrakti häired Väga sage: iiveldus. Sage: kõhulahtisus, kõhuvalu. Aeg-ajalt: iileus, pankreatiit, oksendamine, düspepsia, kõhukinnisus, anoreksia, maoärritused, suukuivus, peptiline haavand. Harv: stomatiit/aftoossed haavandid, glossiit. Väga harv: soole angioödeem.

Maksa ja sapiteede häired Harv: maksapuudulikkus, hepatiit (kas hepatotsellulaarne või kolestaatiline), nekroosi hõlmav hepatiit, kolestaas (sh kollatõbi).

Naha ja nahaaluskoe kahjustused Sage: lööve, ülitundlikkus/angioneurootiline ödeem: teatatud on näo, jäsemete, huulte, keele, kõri ja/või neelu angioneurootilisest ödeemist (vt lõik 4.4). Aeg-ajalt: diaforees, sügelus, nõgestõbi, alopeetsia. Harv: multiformne erüteem, Stevensi-Johnsoni sündroom, eksfoliatiivne dermatiit, toksiline epidermaalne nekrolüüs, villtõbi, erütroderma.

Teatatud on sümptomite kompleksist, mis võib hõlmata mõnda või kõiki järgmistest sümptomitest: palavik, serosiit, vaskuliit, müalgia/müosiit, artralgia/artriit, positiivne ANA, suurenenud ESR, eosinofiilia ja leukotsütoos. Tekkida võivad lööve, valgustundlikkus või teised dermatoloogilised ilmingud.

Lihaste, luustiku, sidekoe, luu kahjustused Aeg-ajalt: lihaskrambid.

Neerude ja kuseteede häired Aeg-ajalt: neerude talitlushäire, neerupuudulikkus, proteinuuria. Harv: oliguuria.

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired Aeg-ajalt: impotentsus. Harv: günekomastia. Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Väga sage: asteenia. Sage: väsimus. Aeg-ajalt: halb enesetunne, palavik.

Uuringud Sage: hüperkaleemia, seerumi kreatiniinisisalduse suurenemine. Aeg-ajalt: vere uureasisalduse suurenemine, hüponatreemia. Harv: maksaensüümide aktiivsuse suurenemine, seerumi bilirubiinisisalduse suurenemine.

Lerkanidipiin ainult

Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt on kõige sagedamini teatatud perifeerset turset, peavalu, nahaõhetust, tahhükardiat ja südamepekslemist.

Immuunsüsteemi häired Harv: ülitundlikkus.

Närvisüsteemi häired Sage: peavalu. Aeg-ajalt: pearinglus.

Harv: unisus, minestus.

Südame häired Sage: tahhükardia, palpitatsioonid. Harv: stenokardia.

Vaskulaarsed häired Sage: nahaõhetus. Aeg-ajalt: hüpotensioon.

Seedetrakti häired Aeg-ajalt: iiveldus, düspepsia, ülakõhuvalu. Harv: oksendamine, kõhulahtisus. Teadmata: igemete hüpertroofia1, hägune peritoneaalvedelik1.

Maksa ja sapiteede häired Teadmata: seerumi transaminaasi aktiivsuse suurenemine1.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused Aeg-ajalt: lööve, kihelus. Harv: urtikaaria. Teadmata: angioödeem1.

Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Aeg-ajalt: müalgia.

Neerude ja kuseteede häired Aeg-ajalt: polüuuria. Harv: pollakiuuria.

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Sage: perifeerne ödeem. Aeg-ajalt: asteenia,väsimus. Harv: valu rinnus. 1 spontaanselt raporteeritud kõrvaltoime ülemaailmsest turuletulekujärgsest kogemusest

Mõned dihüdropüridiinid võivad harva viia valuni südameesises piirkonnas või stenokardiani. Väga harvadel juhtudel võib olemasoleva stenokardiaga patsientidel esineda nende haigushoogude esinemissageduse, kestuse või raskusastme suurenemine. Üksikjuhtudel võib tekkida müokardiinfarkt. Lerkanidipiinil ei ole täheldatud ühtegi kõrvaltoimet vere glükoosisisaldusele ega seerumi rasvasisaldusele.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Turuletulekujärgselt teatati nii enalapriili kui lerkanidipiini 100...1000 mg annuste tahtliku üleannustamise mõnedest juhtudest, mis nõudsid haiglaravi. Teatatud sümptomid (süstoolse vererõhu langus, bradükardia, rahutus, unisus ja niudevalu) võisid olla tingitud ka teiste ravimite (nt beetablokaatorid) suurte annuste samaaegsest manustamisest.

Üleannustamise sümptomid enalapriili ja lerkanidipiini monoteraapia korral

Seni on enalapriili üleannustamise kõige iseloomulikumad nähud olnud märgatav hüpotensioon (mis algab ligikaudu kuus tundi pärast tablettide allaneelamist) samaaegselt reniini-angiotensiini süsteemi blokaadiga, ja stuupor. AKE-inhibiitorite üleannustamisega seostatavate sümptomite hulka võivad kuuluda tsirkulatoorne šokk, elektrolüütide häired, neerupuudulikkus, hüperventilatsioon, tahhükardia, palpitatsioonid, bradükardia, pearinglus, ärevus ja köha. 300 mg ja 440 mg enalapriili suukaudsel manustamisel on teatatud vastavalt 100 ja 200 korda suuremast seerumi enalaprilaadi tasemest võrreldes tavapärase terapeutilise annuse seerumi tasemetega.

Nagu ka teiste dihüdropüridiinide puhul, põhjustab lerkanidipiini üleannustamine liigset perifeerset vasodilatatsiooni koos märgatava hüpotensiooni ja reflektoorse tahhükardiaga. Kuid väga suurte annuste korral võib perifeerne selektiivsus kaduda, põhjustades bradükardiat ja negatiivset inotroopset toimet. Kõige sagedamad üleannustamise juhtudega seotud kõrvaltoimed on hüpotensioon, pearinglus, peavalu ja südamepekslemine.

Üleannustamise ravi enalapriili ja lerkanidipiini monoteraapia korral Enalapriili üleannustamisel on soovitatav ravi soolalahuse intravenoosne infundeerimine. Hüpotensiooni tekkimisel tuleb patsiendid paigutada šokiasendisse. Kättesaadavuse korral võib kaaluda ka ravi angiotensiin II infusiooniga ja/või intravenoossete katehhoolamiinidega. Kui tabletid võeti sisse hiljuti, tuleb kasutada enalapriilmaleaadi väljutamise meetodeid (nt oksendamine, maoloputus, absorbentide või naatriumsulfaadi manustamine). Enalaprilaati saab vereringest eemaldada hemodialüüsiga (vt lõik 4.4). Raviresistentse bradükardia korral on näidustatud ravi südamerütmuriga. Pidevalt tuleb jälgida elutähtsaid näitajaid, elektrolüütide ja kreatiniinisisaldust seerumis.

Lerkanidipiini kasutamisel vajab kliiniliselt oluline hüpotensioon aktiivset kardiovaskulaarset tuge, sealhulgas südame- ja hingamisfunktsioonide pidevat jälgimist, jäsemete tõstmist ning tähelepanu vedeliku kogusele ja uriinieritusele. Pidades silmas lerkanidipiini pikaajalist farmakoloogilist toimet, on oluline jälgida vähemalt 24 tunni jooksul patsiendi kardiovaskulaarset seisundit. Kuna ravimil on kõrge afiinsus valkudega seondumiseks, ei ole dialüüs tõenäoliselt efektiivne. Patsiente, kellel on eeldatavalt mõõdukas või raske mürgistus, tuleb jälgida meditsiinilises keskkonnas.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorid ja kaltsiumikanali blokaatorid: enalapriil ja lerkanidipiin, ATC-kood: C09BB02

Lercaril on AKE-inhibiitori (enalapriil) ja kaltsiumikanali blokaatori (lerkanidipiin) püsikombinatsioon; need on kaks antihüpertensiivset ainet, mille teineteist täiendav toimemehhanism aitab essentsiaalse hüpertensiooniga patsientidel vererõhku langetada.

Enalapriil Enalapriilmaleaat on enalapriili maleaatsool, kahe aminohappe, L-alaniini ja L-proliini derivaat. Angiotensiini konverteeriv ensüüm (AKE) on peptidüüldipeptidaas, mis katalüüsib angiotensiin I konversiooni vererõhku tõstva toimega aineks angiotensiin II-ks. Pärast imendumist hüdrolüüsitakse enalapriil enalaprilaadiks, mis inhibeerib AKE-d. AKE inhibeerimise tagajärjel väheneb angiotensiin II sisaldus plasmas, mis viib plasma reniini aktiivsuse suurenemiseni (reniini vabanemise negatiivse tagasiside blokeerimise tõttu) ja aldosterooni sekretsiooni vähenemiseni. Kuna AKE on identne kininaas II-ga, võib enalapriil inhibeerida ka bradükiniini, tugevatoimelise vasodepressorpeptiidi, degradatsiooni. Kuid selle mehhanismi roll enalapriili terapeutilise toime juures vajab veel selgitamist. Kuigi enalapriili vererõhku langetava toime mehhanism arvatakse peamiselt seisnevat reniin- angiotensiin-aldosterooni süsteemi pärssimises, avaldab enalapriil antihüpertensiivset toimet isegi seerumi madala reniinisisaldusega patsientidel.

Enalapriili manustamisel hüpertensiivsetele patsientidele langeb vererõhk (nii lamavas kui seisvas asendis) ilma südame löögisageduse olulise suurenemiseta. Sümptomaatilist posturaalset hüpotensiooni esineb harva. Mõnel patsiendil nõuab optimaalsete vererõhuväärtuste saavutamine mitmenädalast ravi. Enalapriili manustamise järsku katkestamist ei ole seostatud vererõhu kiire tõusuga. AKE efektiivne inhibeerimine toimub tavaliselt 2...4 tundi pärast enalapriili ühekordse annuse suukaudset manustamist. Vererõhku langetav toime ilmneb tavaliselt ühe tunni möödudes, toime on maksimaalne 4...6 tundi pärast manustamist. Toime kestus sõltub annusest, kuid soovitatavate annuste kasutamisel kestab antihüpertensiivne ja hemodünaamiline toime vähemalt 24 tundi. Essentsiaalse hüpertensiooniga patsientidel läbiviidud hemodünaamika uuringutes kaasnes vererõhu langusega veresoonte perifeerse vastupanu vähenemine koos südame väljutusmahu suurenemisega; südame löögisagedus ei muutunud või muutus minimaalselt. Enalapriili manustamise järgselt tekkis neerude perfusiooni suurenemine; glomerulaarfiltratsiooni kiirus ei muutunud. Naatriumi- ega veepeetust ei tekkinud. Kuid patsientidel, kelle glomerulaarfiltratsiooni kiirus oli enne ravi madal, see tavaliselt tõusis. Neeruhaigusega diabeetikutel ja mittediabeetikutel läbiviidud lühiajalistes kliinilistes uuringutes täheldati pärast enalapriili manustamist albuminuuria ning IgG ja üldvalgu uriiniga eritumise vähenemist.

Kahes suures randomiseeritud, kontrollitud uuringus (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) ja VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) uuriti kombinatsioonravi AKE-inhibiitori ja angiotensiin II retseptori antagonistiga. ONTARGET uuring hõlmas eelneva südameveresoonkonna või ajuveresoonkonna haigusega või 2. tüüpi diabeedi ja tõendatud kaasuva elundkahjustusega patsiente. VA NEPHRON-D hõlmas 2. tüüpi diabeedi ja diabeetilise nefropaatiaga patsiente. Uuringud näitasid olulise kasu puudumist neerude ja/või südameveresoonkonna tulemusnäitajatele ja suremusele, samas täheldati hüperkaleemia, ägeda neerukahjustuse ja/või hüpotensiooni riski suurenemist monoteraapiaga võrreldes. Tulemused on asjakohased ka teiste AKE-inhibiitorite ja angiotensiin II retseptori antagonistide jaoks, arvestades nende sarnaseid farmakodünaamilisi omadusi. AKE-inhibiitoreid ja angiotensiin II retseptori antagoniste ei tohi seetõttu kasutada samaaegselt diabeetilise nefropaatiaga patsientidel. ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) oli uuring, mis oli kavandatud hindama kasu aliskireeni lisamisest standardravile AKE-inhibiitori või angiotensiin II retseptori antagonistiga 2. tüüpi diabeediga patsientidel, kellel oli krooniline neeruhaigus, südameveresoonkonna haigus või mõlemad. Uuring lõpetati varakult ohutusnäitajate riski tõusu tõttu. Südameveresoonkonnaga seotud surma ja insuldi juhtumeid oli aliskireeni rühmas arvuliselt rohkem kui platseeborühmas ning kõrvalnähtudest ja huvi pakkuvatest tõsistest kõrvalnähtudest (hüperkaleemia, hüpotensioon ja neerutalitluse häire) teatati aliskireeni rühmas sagedamini kui platseeborühmas. Lerkanidipiin Lerkanidipiin on dihüdropüridiinide rühma kuuluv kaltsiumi antagonist, mis inhibeerib kaltsiumi transmembraanset sisenemist südamesse ja silelihastesse Antihüpertensiivse toime mehhanism põhineb veresoonte silelihaseid otseselt lõõgastaval toimel, mis vähendab üldist perifeerset vastupanu. Vaatamata lühikesele farmakokineetilisele plasma poolväärtusajale, on lerkanidipiinil kõrge membraani jaotuskoefitsiendi tõttu pikaajaline antihüpertensiivne toime ning puuduvad selle suure vaskulaarse selektiivsuse tõttu negatiivsed inotroopsed toimed. Kuna lerkanidipiini esilekutsutud vasodilatatsioon tekib järk-järgult, on hüpertensiivsetel patsientidel vaid harva täheldatud ägedat hüpotensiooni koos reflektoorse tahhükardiaga. Nagu teistelgi asümmeetrilistel 1,4-dihüdropüridiinidel, tuleneb lerkanidipiini antihüpertensiivne toime põhiliselt selle (S)-enantiomeerist.

Enalapriil/lerkanidipiin Nende ravimite kombinatsioonil on aditiivne antihüpertensiivne toime, mille tulemusena saavutatakse suurem vererõhu langus kui kummagi ravimi eraldi kasutamisel.

• Lercaril 10 mg/10 mg

Määrava tähtsusega III faasi topeltpimedas kliinilises lisauuringus, milles osales 342 patsienti, kellel ei olnud lerkanidipiin 10 mg-le ravivastust tekkinud [määratletud kui diastoolne vererõhk istudes (SDBP) 95...114 ja süstoolne vererõhk istudes (SSBP) 140...189 mmHg], vähenes 12-nädalase topeltpimeravi järel SSBP 5,4 mmHg võrra rohkem kombinatsiooni enalapriil 10 mg/lerkanidipiin 10 mg kasutamisel kui ainult lerkanidipiini 10 mg kasutamisel (-7,7 mmHg vs -2,3 mmHg, p < 0,001). Ka SDBP vähenes kombineeritud raviga 2,8 mmHg võrra rohkem kui monoteraapiaga (-7,1 mmHg vs -4,3 mmHg, p < 0,001). Ravivastuse määrad olid kombineeritud raviga oluliselt kõrgemad kui monoteraapia kasutamisel: SSBP puhul 41% vs 24% (p < 0,001) ja SDBP puhul 35% vs 24% (p=0,032). Võrreldes monoteraapiat saanud patsientidega, oli nende kombineeritud ravi saanud patsientide osakaal, kellel SSBP (39% vs 22%, p < 0,001) ja SDBP (29% vs 19%, p=0,023) normaliseerus, oluliselt suurem. Selle uuringu avatud pikaajalises jätkufaasis lubati tiitrida ravimikombinatsiooni annust tasemeni enalapriil 20 mg/lerkanidipiin 10 mg, kui vererõhk püsis > 140/90 mmHg: tiitrimist kasutati 133/221 patsiendil ja SDBP normaliseerus 1/3 neist juhtudest.

• Lercaril 20 mg/10 mg

Määrava tähtsusega III faasi topeltpimedas kliinilises lisauuringus, milles osales 327 patsienti, kellel ei olnud enalapriil 20 mg-le ravivastust tekkinud (määratletud kui SDBP 95...114 ja SSBP 140...189 mmHg), vähenes minimaalne SSBP (-9,8 vs -6,7 mmHg, p=0,013) ja minimaalne SDBP (- 9,2 vs -7,5 mmHg, p=0,015) kombinatsiooni enalapriil 20 mg/lerkanidpiin 10 mg saavatel patsientidel oluliselt rohkem kui monoteraapia kasutamisel. Kombineeritud ravi ravivastuse määrad ei olnud oluliselt kõrgemad kui monoteraapia kasutamisel (53% vs 43%, p=0,076 SDBP puhul ja 41% vs 33% p=0,116 SSBP puhul) ja patsientide osakaal, kelle SDBP (48% vs 36%, p=0,055) ning SSBP (33% vs 28%, p=0,325) normaliseerus, ei olnud oluliselt suurem.

• Lercaril 20 mg/20 mg

Platseebo ja aktiivse võrdlusravimiga randomiseeritud topeltpimedas faktoriaalse ülesehitusega uuringus, kus osales 1039 mõõduka hüpertensiooniga patsienti [defineeritud kui töötingimustes SDBP 100...109 mmHg, SSBP < 180 mmHg ja kodutingimustes diastoolne vererõhk (DBP) ≥ 85 mmHg] langes enalapriil 20 mg/lerkanidipiin 20 mg saanud patsientide töö- ja kodutingimustes mõõdetud SDBP ja SSBP platseeboga võrreldes oluliselt rohkem (p < 0.001). Töötingimustes mõõdetud SDBP-s täheldati kombinatsiooniravi 20 mg/20 mg puhul olulist muutust (-15,2 mmHg, n=113) võrrelduna enalapriili 20 mg (–11,3 mmHg, p=0,004, n=113) või lerkanidipiini 20 mg (–13,0 mmHg, p=0,092, n=113) puhul eraldi. Samamoodi täheldati töötingimustes mõõdetud minimaalses SSBP-s kombinatsiooniravi 20 mg/20 mg puhul olulist muutust (-19,2 mmHg) võrrelduna lerkanidipiini 20 mg (-13,0 mmHg, p=0,002) või enalapriili 20 mg (-15,3 mmHg, p=0,055) puhul eraldi. Kliiniliselt olulisi erinevusi täheldati ka kodutingimustes SBP-s ja DBP-s. Kombinatsioonravi 20 mg/20 mg kasutamisel täheldati võrreldes platseebo (p < 0,001) ja mõlema monoteraapiaga (p < 0,01) oluliselt kiiremaid SDBP (75%) ja SSBP (71%) ravivastuseid. Kombinatsioonravi 20 mg/20 mg saanud patsientidel oli vererõhu normaliseerumise osakaal (42%) suurem kui platseebo puhul (22%).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Enalapriili ja lerkanidipiini samaaegsel manustamisel ei ole farmakoloogilisi koostoimeid täheldatud.

Enalapriili farmakokineetika Imendumine Suukaudne enalapriil imendub kiiresti ja enalapriili maksimaalsed seerumikontsentratsioonid saavutatakse ühe tunni jooksul. Uriiniga eritumise põhjal imendub enalapriili suukaudsest enalapriilmaleaadist ligikaudu 60%. Toidu sisaldumine seedetraktis ei mõjuta suukaudse enalapriili imendumist.

Jaotumine Pärast imendumist hüdrolüüsitakse suukaudne enalapriil kiiresti ja ulatuslikult enalaprilaadiks, tugevaks angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitoriks. Enalaprilaadi seerumikontsentratsioonid on maksimaalsed ligikaudu 4 tunni möödumisel enalapriilmaleaadi suukaudsest manustamisest. Enalaprilaadi akumulatsiooni efektiivne poolväärtusaeg pärast enalapriili suukaudset korduva annuse

manustamist on 11 tundi. Normaalse neerufunktsiooniga isikutel saabus enalaprilaadi seerumi püsikontsentratsioon pärast neli päeva kestnud ravi. Terapeutiliselt olulises kontsentratsioonide vahemikus ei ületa enalaprilaadi seondumine inimese plasmavalkudega 60%.

Biotransformatsioon Muid tõendeid, peale enalaprilaadiks konverteerumise, enalapriili olulise metabolismi kohta ei ole.

Eritumine Enalaprilaat eritub peamiselt neerude kaudu. Uriinis sisalduvad põhikomponendid on enalaprilaat, mis moodustab ligikaudu 40% annusest, ja enalapriil muutumatul kujul (ligikaudu 20%).

Neerukahjustus Neerupuudulikkusega patsientidel suureneb enalapriili ja enalaprilaadi ekspositsioon. Kerge kuni mõõduka neerupuudulikkusega patsientidel (kreatiniini kliirens 40...60 ml/min) oli enalaprilaadi püsikontsentratsiooni AUC pärast 5 mg manustamist üks kord ööpäevas ligikaudu kaks korda suurem kui normaalse neerufunktsiooniga patsientidel. Raske neerukahjustuse korral (kreatiniini kliirens ≤30 ml/min) suurenes AUC ligikaudu 8-kordselt. Selle neerupuudulikkuse taseme korral pikeneb enalapriilmaleaadi korduva annustamise järgselt enalaprilaadi efektiivne poolväärtusaeg ja püsikontsentratsiooni saabumine hilineb (vt lõik 4.2). Enalapriilmaleaati saab eemaldada vereringest hemodialüüsiga. Dialüüsi kliirens on 62 ml/min.

Imetamine Pärast 20 mg ravimi ühekordset suukaudset manustamist viiele äsja sünnitanud naisele oli enalapriili suurim kontsentratsioon rinnapiimas keskmiselt 1,7 µg/l (vahemik 0,54...5,9 µg/l). Selline kontsentratsioon saavutati 4...6 tundi pärast manustamist. Enalaprilaadi suurim kontsentratsioon oli keskmiselt 1,7 µg/l (vahemik 1,2...2,3 µg/l); see saavutati erinevatel ajahetkedel 24 tunni jooksul. Tuginedes andmetele maksimaalse kontsentratsiooni kohta rinnapiimas, on hinnanguliselt suurim saadav ravimikogus ainult rinnapiimatoidul oleval lapsel ligikaudu 0,16% ema ravimiannusest, mis on arvestatud ema kehakaalu alusel. 11 kuu jooksul iga päev suu kaudu 10 mg enalapriili tarvitanud naistel olid suurimad enalapriili kontsentratsioonid rinnapiimas 2 µg/l 4 tundi pärast annuse manustamist ja suurimad enalaprilaadi kontsentratsioonid 0,75 µg/l ligikaudu 9 tundi pärast manustamist. 24 tunni jooksul mõõdetud enalapriili ja enalaprilaadi koguannused rinnapiimas olid vastavalt 1,44 µg/l ja 0,63 µg/l. 4 tundi pärast 5 mg enalapriili ühekordset manustamist ühele emale ja 10 mg manustamist kahele emale oli enalaprilaadi kontsentratsioon rinnapiimas allpool määramistaset (< 0,2 µg/l). Enalapriili sisaldust ei määratud. Lerkanidipiini farmakokineetika Imendumine Lerkanidipiin imendub pärast suukaudset manustamist täielikult ja maksimaalsed tasemed vereplasmas saavutatakse ligikaudu 1,5...3 tunni pärast.

Lerkanidipiini kahel enantiomeeril on sarnane plasmatasemete profiil: aeg maksimaalse plasmakontsentratsiooni saavutamiseni on sama ning (S)-enantiomeeri maksimaalne plasmakontsentratsioon ja AUC on keskmiselt 1,2 korda suuremad. Kahe enantiomeeri eliminatsiooni poolväärtusajad on sisuliselt samad. Kahe enantiomeeri vastastikust konverteerumist in vivo ei täheldata.

Suure esmase metabolismi tõttu on suukaudse lerkanidipiini absoluutne biosaadavus mitte tühja kõhu tingimustes ligikaudu 10%. Sellegipoolest moodustab biosaadavus tühja kõhuga tervetel vabatahtlikel sellest 1/3.

Lerkanidipiini suukaudne saadavus suureneb ligikaudu 4-kordselt selle manustamisel kuni 2 tunni jooksul pärast kõrge rasvasisaldusega toidukorda. Seega tuleb ravimit manustada enne söögikorda.

Jaotumine Jaotumine plasmast kudedesse ja elunditesse toimub kiiresti ja ulatuslikult.

Lerkanidipiin seondub plasmavalkudega rohkem kui 98% ulatuses. Kuna raske neeru- või maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel plasma valgutasemed vähenevad, võib ravimi vaba fraktsioon olla suurem.

Biotransformatsioon Lerkanidipiini metaboliseerib ulatuslikult CYP3A4; uriinis ega roojas lähteainet ei sisaldu. See konverteerub valdavalt inaktiivseteks metaboliitideks ja ligikaudu 50% annusest eritub uriiniga.

In vitro katsed inimese maksa mikrosoomidega on näidanud, et lerkanidipiin inhibeerib veidi kaht ensüümi CYP3A4 ja CYP2D6 kontsentratsioonides, mis on vastavalt 160 ja 40 korda suuremad maksimaalsetest plasmatasemetest, mis saavutatakse pärast 20 mg annuse manustamist.

Lisaks sellele on koostoimeuuringud inimestega näidanud, et lerkanidipiin ei muuda CYP3A4 tüüpilise substraadi midasolaami ega CYP2D6 tüüpilise substraadi metoprolooli tasemeid vereplasmas. Seega, raviannustes kasutamisel ei inhibeeri lerkanidipiin eeldatavalt CYP3A4 või CYP2D6 poolt metaboliseeritavate ravimite biotransformatsiooni.

Eritumine Eliminatsioon toimub põhiliselt biotransformatsiooni kaudu.

Arvutuste kohaselt oli eliminatsiooni lõplik keskmine poolväärtusaeg 8...10 tundi ja suure seonduvuse tõttu lipiidide membraanidega püsib ravitoime 24 tundi. Pärast korduvat manustamist akumulatsiooni ei esinenud.

Lineaarsus/mittelineaarsus Lerkanidipiini suukaudse manustamise tulemusena saavutatavad kontsentratsioonid vereplasmas ei ole annusega otseselt proportsionaalsed (mittelineaarne kineetika). Maksimaalsete plasmakontsentratsioonide suhe pärast 10, 20 või 40 mg manustamist oli 1:3:8 ja plasmakontsentratsioonide ja aja kõverate suhe 1:4:18, mis viitas esmase metabolismi progresseeruvale küllastumisele. Seega annuse suurenedes saadavus suureneb.

Erirühmad Lerkanidipiini farmakokineetika eakatel ja kerge kuni mõõduka neerufunktsiooni häirega või kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel on sarnane patsientide üldise populatsiooniga. Raske neerufunktsiooni kahjustusega või dialüüsist sõltuvatel patsientidel oli ravimi kontsentratsioon suurem (ligikaudu 70%). Mõõduka kuni raske maksakahjustusega patsientidel lerkanidipiini süsteemne biosaadavus tõenäoliselt suureneb, sest ravimi metaboliseerumine toimub üldjuhul maksas ja on ulatuslik.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Enalapriili ja lerkanidipiini kombinatsioon Enalapriili ja lerkanidipiini püsiva kombinatsiooni potentsiaalset toksilisust uuriti rottidel pärast suukaudset manustamist kuni 3 kuu jooksul ja kahes genotoksilisuse katses. Ravimite kombinatsioon ei muutnud kummagi üksikkomponendi toksikoloogilist profiili.

Kahe üksikkomponendi, enalapriili ja lerkanidipiini kohta on olemas järgmised andmed.

Enalapriil Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse ja kartsinogeensuse tavauuringutest pärinevad mittekliinilised andmed ei ole näidanud ravimi kahjulikku toimet inimesele. Reproduktsioonitoksilisuse uuringud ei näidanud enalapriili toimet rottide viljakusele ega paljunemisega seotud käitumisele ega selle teratogeensust. Uuringus, milles emastele rottidele manustati annus enne paaritumist ja tiinuse ajal, suurenes imetamise ajal rotipoegade suremus. On tõestatud, et ühend läbib platsenta ja imendub piima. On näidatud, et angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorite ravimirühma kuuluvad ained tekitavad kõrvaltoimeid loote arengu viimases

etapis, põhjustades loote surma ja väärarenguid, mis hõlmavad eelkõige koljut. Esinenud on ka lootetoksilisust, emakasisest kasvupeetust ja avatud arterioosjuha. Need arenguhäired arvatakse tulenevat osaliselt AKE-inhibiitorite otsesest toimest loote reniini-angiotensiini süsteemile ja osaliselt ema hüpotensioonist põhjustatud isheemiast ning loote ja platsenta vere-, hapniku- ja toitainetevarustuse halvenemisest.

Lerkanidipiin Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse ja reproduktsioonitoksilisuse tavauuringutest pärinevad mittekliinilised andmed ei ole näidanud ravimi ohtlikkust inimesele. Asjakohased toimed, mida täheldati pikaajalistes uuringutes rottide ja koertega, olid otseselt või kaudselt seotud Ca-antagonisti suurte annuste teadaoleva toimega, mis valdavalt kajastasid selle ülemäärast farmakodünaamilist toimet. Ravi lerkanidipiiniga ei mõjutanud rottide viljakust ega üldist paljunemisega seotud käitumist, kuid suurtes annustes põhjustas implantatsioonieelseid ja -järgseid kaotusi ning loote arengu aeglustumist. Teratogeensust rottidel ja küülikutel ei ilmnenud, kuid teised dihüdropüridiinid on osutunud loomadele teratogeenseteks. Poegimise ajal suurtes annustes (12 mg/kg ööpäevas) manustatud lerkanidipiin põhjustas düstookiat. Lerkanidipiini ja/või selle metaboliitide jaotumist tiinete loomade organismis ning imendumist piima ei ole uuritud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Sisu: Laktoosmonohüdraat Mikrokristalliline tselluloos Naatriumtärklisglükolaat (tüüp A) Povidoon K30 Naatriumvesinikkarbonaat Magneesiumstearaat

Õhuke polümeerikate: Hüpromelloos 5 cP Titaandioksiid (E171) Makrogool 6000 Kollane raudoksiid (E172) Talk Punane raudoksiid (E172) 6.2. Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida originaalpakendis, niiskuse ja valguse eest kaitstult. Hoida temperatuuril kuni 25°C.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Polüamiid-alumiinium-PVC/alumiiniumblistrid

Pakendi suurused: 7, 14, 28, 30, 35, 42, 50, 56, 90, 98 ja 100 tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

RECORDATI Ireland Ltd., Raheens East, Ringaskiddy, Co. Cork, Iirimaa

8. MÜÜGILOA NUMBER

849014

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 27.06.2014 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 31.12.2018

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Juuli 2021