RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Medoclav 875 mg/125 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks Medoclav 875 mg/125 mg tablett sisaldab amoksitsilliintrihüdraati, mis vastab 875 mg amoksitsilliinile ja kaaliumklavulanaati, mis vastab 125 mg klavulaanhappele.

INN. Amoxicillinum, acidum clavulanicum.

Teadaolevat toimet omav abiaine: Üks tablett sisaldab 1,68 mg sojaletsitiini. Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett. Valged, kumerad, kapslikujulised õhukese polümeerikattega tabletid, mõõtudega 21,5 mm x 10,0 mm.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Amoksitsilliini ja klavulaanhappe kombinatsioon on näidustatud järgmiste infektsioonide raviks täiskasvanutel ja lastel (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 5.1):

• äge bakteriaalne sinusiit (adekvaatselt diagnoositud),
• äge keskkõrvapõletik,
• kroonilise bronhiidi ägenemine (adekvaatselt diagnoositud),
• olmetekkene pneumoonia,
• tsüstiit,
• püelonefriit,
• naha ja pehmete kudede infektsioonid, nt tselluliit, loomahammustused, raskekujuline hambaabstsess koos leviva tselluliidiga,
• luu- ja liigeseinfektsioonid, eelkõige osteomüeliit.

Antibakteriaalsete ravimite määramisel ja kasutamisel tuleb järgida kohalikke kehtivaid juhendeid.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Annused on läbivalt toodud amoksitsilliin/klavulaanhappe sisaldusena, välja arvatud juhul, kui annused on esitatud üksikkomponentide kohta eraldi.

Medoclav’i individuaalse annuse valimisel vastavalt infektsioonile peab arvesse võtma järgmist:

• arvatavaid haigustekitajaid ning nende tõenäolist tundlikkust antibiootikumide suhtes (vt lõik 4.4),
• infektsiooni raskust ja asukohta,
• patsiendi vanust, kehakaalu ja neerufunktsiooni (vt allpool).

Vajadusel tuleb kaaluda amoksitsilliin/klavulaanhappe teiste ravimvormide (nt nende, mis sisaldavad amoksitsilliini suuremates annustes ja/või erinevas suhtes amoksitsilliini ja klavulaanhapet) kasutamist (vt lõigud 4.4 ja 5.1). Täiskasvanutele ja lastele kehakaaluga ≥40 kg annab amoksitsilliin/klavulaanhappe antud ravimvorm ööpäevase koguannuse 1750 mg amoksitsilliini/250 mg klavulaanhapet kaks korda ööpäevas manustamisel ja 2625 mg amoksitsilliini/375 mg klavulaanhapet kolm korda ööpäevas manustamisel, kui ravimit manustatakse vastavalt allpool toodud soovitustele. Lastele kehakaaluga < 40 kg annab amoksitsilliin/klavulaanhappe antud ravimvorm maksimaalse ööpäevase annuse 1000...2800 mg amoksitsilliini/143...400 mg klavulaanhapet, kui ravimit manustatakse vastavalt allpool toodud soovitustele. Kui vajalikuks osutub amoksitsilliini suurema ööpäevase annuse kasutamine, on soovitatav valida mõni teine amoksitsilliin/klavulaanhappe ravimvorm, et vältida klavulaanhappe asjatult suurte ööpäevaste annuste manustamist (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Ravi kestuse määrab patsiendi ravivastus. Mõned infektsioonid (nt osteomüeliit) vajavad pikemaajalist ravi. Ravi ei tohi kesta üle 14 päeva ilma, et ravivajadust oleks uuesti hinnatud (pikaajalise ravi kohta vt lõik 4.4).

Täiskasvanud ja lapsed kehakaaluga ≥40 kg Soovitatavad annused:

• tavaline annus: (kõikidel näidustustel) 875 mg/125 mg kaks korda ööpäevas;
• suurem annus (eriti infektsioonide korral, nagu keskkõrvapõletik, sinusiit, alumiste hingamisteede infektsioonid ja kuseteede infektsioonid): 875 mg/125 mg kolm korda ööpäevas.

Lapsed Lapsed kehakaaluga <40 kg Laste ravimisel võib kasutada amoksitsilliin/klavulaanhappe tablette, suspensiooni või laste jaoks ette nähtud kotikesi. Soovitatavad annused:

• 25 mg/3,6 mg/kg ööpäevas kuni 45 mg/6,4 mg/kg ööpäevas, jagatuna kaheks annuseks;
• kuni 70 mg/10 mg/kg ööpäevas manustamist kaheks annuseks jaotatuna võib kaaluda mõnede infektsioonide puhul (keskkõrvapõletik, sinusiit ja alumiste hingamisteede infektsioonid).

Kuna tablette ei saa osadeks jagada, ei tohi alla 25 kg kaaluvaid lapsi amoksitsilliin/klavulaanhappe tablettidega ravida.

Alltoodud tabel näitab saadud annust (mg/kg kehakaalu kohta) lastel kehakaaluga 25...40 kg pärast 875 mg/125 mg tableti ühekordset manustamist. Kehakaal [kg] 40 35 30 25 Soovitatav ühekordne annus Amoksitsilliini [mg/kg] ühekordse 21,9 25,0 29,2 35,0 12,5...22,5 (kuni 35) annuse kohta (1 õhukese polümeerikattega tablett) Klavulaanhapet [mg/kg] ühekordse 3,1 3,6 4,2 5,0 1,8...3,2 (kuni 5) annuse kohta (1 õhukese polümeerikattega tablett) Alla 25 kg kaaluvate laste ravis tuleb eelistatult kasutada amoksitsilliin/klavulaanhappe suspensiooni või laste jaoks ette nähtud kotikesi.

Puuduvad kliinilised andmed amoksitsilliin/klavulaanhappe 7:1 ravimvormide 45 mg/6,4 mg/kg ööpäevas ületavate annuste kasutamise kohta alla 2 aasta vanustel lastel.

Puuduvad kliinilised andmed amoksitsilliin/klavulaanhappe 7:1 ravimvormide kasutamise kohta alla 2 kuu vanustel lastel. Seetõttu ei saa vastava vanusegrupi kohta annustamissoovitusi anda. Eakad Annuse kohandamine ei ole vajalik.

Neerukahjustus Annust ei ole vaja muuta patsientidel, kelle kreatiniini kliirens (CrCl) on üle 30 ml/min. Patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on alla 30 ml/min, ei soovitata kasutada amoksitsilliin/klavulaanhappe ravimvorme, mis sisaldavad amoksitsilliin/klavulaanhapet suhtes 7:1, sest puuduvad annuse korrigeerimise soovitused.

Maksakahjustus Annustada ettevaatusega ja kontrollida regulaarselt maksafunktsiooni (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Manustamisviis Medoclav on ette nähtud suukaudseks manustamiseks. Manustada koos toiduga, et vähendada võimalikke seedetrakti talumatuse nähte. Ravi võib alustada parenteraalselt vastavalt intravenoosse ravimvormi ravimi omaduste kokkuvõttele ja jätkata suukaudse preparaadiga.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeainete, penitsilliinide, maapähkli või soja või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. Anamneesis raskekujuline kiiret tüüpi ülitundlikkusreaktsioon (nt anafülaksia) teiste beetalaktaamantibiootikumide suhtes (nt tsefalosporiin, karbapeneem või monobaktaam). Anamneesis amoksitsilliin/klavulaanhappe manustamisest tingitud ikterus/ maksakahjustus (vt lõik 4.8).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Enne amoksitsilliin/klavulaanhappega ravi alustamist tuleb läbi viia põhjalik küsitlus eelnevate ülitundlikkusreaktsioonide kohta penitsilliinide, tsefalosporiinide või teiste beetalaktaamantibiootikumide suhtes (vt lõigud 4.3 ja 4.8).

Penitsilliiniga ravi saavatel patsientidel on kirjeldatud tõsiseid ja mõnikord surmaga lõppenud ülitundlikkusreaktsioone (kaasa arvatud anafülaktoidsed ja rasked nahareaktsioonid). Ülitundlikkusreaktsioonid võivad progresseeruda ka Kounise sündroomiks, mis on müokardiinfarktiga lõppeda võiv tõsine allergiline reaktsioon (vt lõik 4.8). Need reaktsioonid tekivad suurema tõenäosusega isikutel, kellel on anamneesis ülitundlikkus penitsilliini suhtes või atoopilistel isikutel. Allergilise reaktsiooni tekkimisel peab ravi amoksitsilliin/klavulaanhappega lõpetama ja alustama sobivat alternatiivset ravi. Ravimindutseeritud enterokoliidi sündroomist (drug-induced enterocolitis syndrome, DIES) on teatatud peamiselt amoksitsilliin/klavulaanhapet saavatel lastel (vt lõik 4.8). DIES on allergiline reaktsioon, mille põhiline sümptom on pikaajaline oksendamine (1…4 tundi pärast ravimi manustamist) allergiliste naha- või respiratoorsete sümptomite puudumisel. Täiendavateks sümptomiteks võivad olla kõhuvalu, kõhulahtisus, hüpotensioon või leukotsütoos koos neutrofiiliaga. Esinenud on raskeid juhte, sh progresseerumist šokiks.

Kui tehakse kindlaks, et infektsiooni tekitaja(te)ks on amoksitsilliinile tundlik(ud) mikroorganism(id), tuleb kaaluda üleminekut amoksitsilliin/klavulaanhappe kasutamiselt amoksitsilliini kasutamisele vastavalt ametlikele juhistele.

See amoksitsilliin/klavulaanhappe ravimvorm ei sobi kasutamiseks juhul, kui esineb suur oht, et oletatavad patogeenid on resistentsed beetalaktaamantibiootikumide suhtes, mida ei vahenda klavulaanhappe poolt inhibeerimise suhtes tundlikud beetalaktamaasid. Seda ravimvormi ei tohi kasutada penitsilliin-resistentse S. pneumoniae raviks. Neerufunktsiooni häirega või suuri annuseid saavatel patsientidel võivad tekkida krambid (vt lõik 4.8).

Amoksitsilliin/klavulaanhappe kasutamisest tuleb hoiduda infektsioosse mononukleoosi kahtluse korral, sest selle haiguse puhul on amoksitsilliini kasutamise järgselt tekkinud morbilliformne lööve.

Allopurinooli kasutamisel koos amoksitsilliiniga võib suureneda allergiliste nahareaktsioonide tekke tõenäosus.

Pikaajaline ravi võib mõnikord viia mittetundlike mikroorganismide vohamiseni.

Ravi alustamisel esinev palavikuga kulgev generaliseerunud erüteem koos mädavillidega võib olla ägeda generaliseerunud eksantematoosse pustuloosi (acute generalised exanthemous pustulosis, AGEP) sümptomiks (vt lõik 4.8). Selle reaktsiooni korral tuleb amoksitsilliin/klavulaanhappe kasutamine lõpetada ning amoksitsilliini igasugune edasine kasutamine on vastunäidustatud.

Amoksitsilliin/klavulaanhapet tuleb ettevaatlikult kasutada patsientidel, kellel esinevad maksakahjustuse tunnused (vt lõigud 4.2, 4.3 ja 4.8).

Maksa kõrvaltoimeid on kirjeldatud peamiselt meestel ja eakatel patsientidel ning need võivad olla seotud pikaajalise raviga. Neid kõrvaltoimeid on väga harva kirjeldatud lastel. Kõigis populatsioonides tekivad sümptomid tavaliselt ravi ajal või vahetult pärast ravi, kuid mõningatel juhtudel ei pruugi need ilmneda enne, kui ravi lõpust on möödunud mitu nädalat. Need on tavaliselt pöörduvad. Maksa kõrvaltoimed võivad olla rasked ning äärmiselt harvadel juhtudel on need lõppenud surmaga. Need on peaaegu alati tekkinud patsientidel, kellel esineb raskekujuline põhihaigus või kes võtavad samaaegselt ravimeid, millel on teadaolev kahjulik toime maksale (vt lõik 4.8).

Antibiootikumidega seotud koliiti on kirjeldatud peaaegu kõikide antibakteriaalsete ravimite, sh amoksitsilliini puhul ning selle raskus võib ulatuda kergest kuni eluohtlikuni (vt lõik 4.8). Seetõttu on tähtis seda diagnoosi kaaluda patsientide puhul, kellel tekib mis tahes antibiootikumide manustamise ajal või pärast seda kõhulahtisus. Antibiootikumidega seotud koliidi tekkimisel tuleb ravi amoksitsilliin/klavulaanhappega otsekohe lõpetada, konsulteerida arstiga ja alustada sobivat ravi. Sellisel puhul on peristaltikat pärssivad ravimid vastunäidustatud.

Pikaajalise ravi korral soovitatakse regulaarselt hinnata organsüsteemide, sh neeru-, maksa- ja vereloome talitlust. Amoksitsilliin/klavulaanhapet saavatel patsientidel on harva kirjeldatud protrombiiniaja pikenemist. Seda tuleb jälgida juhul, kui samaaegselt kasutatakse antikoagulante. Soovitud verehüübimist takistava toime säilitamiseks võib olla vaja muuta suukaudsete antikoagulantide annust (vt lõigud 4.5 ja 4.8).

Neerukahjustusega patsientidel tuleb annust korrigeerida vastavalt kahjustuse raskusastmele (vt lõik 4.2).

Vähenenud uriinieritusega patsientidel on väga harva täheldatud kristalluuriat (sh ägedat neerukahjustust), peamiselt parenteraalse ravi korral. Amoksitsilliini suurte annuste manustamise ajal on soovitatav tarbida piisavalt vedelikku ja tagada piisav uriinieritus, et vähendada amoksitsilliiniga seotud kristalluuria tekkevõimalust. Põiekateetriga patsientidel tuleb regulaarselt kontrollida kateetri läbitavust (vt lõigud 4.8 ja 4.9).

Ravi ajal amoksitsilliiniga tuleb uriini glükoosisisalduse määramiseks kasutada ensümaatilisi glükoosoksüdaasi meetodeid, sest mitte-ensümaatiliste meetodite kasutamisel võidakse saada valepositiivsed tulemused.

Klavulaanhappe sisaldus antud ravimis võib põhjustada IgG ja albumiini mittespetsiifilist seondumist erütrotsüütide membraanidega, mille tulemuseks on valepositiivne Coombs’i test. Positiivseid testitulemusi on kirjeldatud Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA testi kasutamisel amoksitsilliin/klavulaanhapet saavatel patsientidel, kes järgnevalt leiti olevat Aspergillus infektsiooni vabad. Kirjeldatud on ristreaktsioone mitte-Aspergillus polüsahhariidide ja polüfuranoosidega Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA testi puhul. Seetõttu tuleb amoksitsilliin/klavulaanhapet kasutavatel patsientidel saadud positiivseid testitulemusi tõlgendada ettevaatlikult ja kinnitada teiste diagnostiliste meetodite abil.

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes tabletis, see tähendab põhimõtteliselt “naatriumivaba”.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Suukaudsed antikoagulandid Suukaudseid antikoagulante ja penitsilliinantibiootikume on praktikas laialdaselt kasutatud ning koostoimetest ei ole teatatud. Kuid kirjanduses on teateid rahvusvahelise normaliseeritud suhte suurenemisest patsientidel, kes kasutasid atsenokumarooli või varfariini koos amoksitsilliiniga. Kui koosmanustamine on vajalik, tuleb amoksitsilliini lisamise või ärajätmise järgselt hoolikalt jälgida protrombiiniaega või rahvusvahelist normaliseeritud suhet. Lisaks võib olla vaja muuta suukaudsete antikoagulantide annust (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

Metotreksaat Penitsilliinid võivad vähendada metotreksaadi eritumist, mille tagajärjel võib suureneda toksilisus.

Probenetsiid Probenetsiidi samaaegset kasutamist ei soovitata. Probenetsiid vähendab amoksitsilliini tubulaarsekretsiooni. Probenetsiidi samaaegne kasutamine võib viia amoksitsilliini (kuid mitte klavulaanhappe) sisalduse pikaajalise suurenemiseni veres.

Mükofenolaatmofetiil Mükofenolaatmofetiili saavatel patsientidel on täheldatud aktiivse metaboliidi mükofenoolhappe (mycophenolic acid, MPA) annuse manustamise eelse kontsentratsiooni vähenemist ligikaudu 50% võrra pärast ravi alustamist suukaudse amoksitsilliini pluss klavulaanhappega. Annuse manustamise eelse sisalduse muutus ei pruugi täpselt näidata muutusi MPA kogu ekspositsioonis. Seetõttu ei ole mükofenolaatmofetiili annuse muutmine tavaliselt vajalik juhul, kui puuduvad siiriku funktsioonihäire kliinilised ilmingud. Kuid kombineeritud ravi ajal ja vahetult pärast antibiootikumravi on vajalik hoolikas kliiniline jälgimine.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Loomkatsed ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet rasedusele, embrüo/loote arengule, sünnitusele või postnataalsele arengule (vt lõik 5.3). Piiratud andmed, mis on saadud amoksitsilliin/klavulaanhappe kasutamisel raseduse ajal inimestel, ei näita suurenenud riski kaasasündinud väärarengute tekkeks. Ühes uuringus naistel, kellel tekkis lootekesta enneaegne rebend, kirjeldati, et profülaktiline ravi amoksitsilliin/klavulaanhappega võib olla seotud suurenenud riskiga nekrotiseeriva enterokoliidi tekkeks vastsündinutel. Ravimi kasutamist raseduse ajal tuleb vältida, välja arvatud juhul, kui arst seda vajalikuks peab.

Imetamine Mõlemad toimeained erituvad rinnapiima (puuduvad andmed klavulaanhappe mõju kohta rinnapiima saavale lapsele). Seega on võimalik kõhulahtisuse ja limaskestade seennakkuse teke rinnapiima saaval lapsel, mistõttu võib olla vaja rinnaga toitmine lõpetada. Arvestada tuleb sensibiliseerumise võimalusega. Amoksitsilliin/klavulaanhapet tohib rinnaga toitmise ajal kasutada ainult pärast riski ja kasu suhte hindamist arsti poolt.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Siiski võivad tekkida kõrvaltoimed (nt allergilised reaktsioonid, pearinglus, krambid), mis võivad mõjutada autojuhtimise ja masinatega töötamise võimet (vt lõik 4.8).

4.8 Kõrvaltoimed

Kõige sagedamini kirjeldatud kõrvaltoimed on kõhulahtisus, iiveldus ja oksendamine.

Järgnevalt on loetletud amoksitsilliin/klavulaanhappe kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt kirjeldatud kõrvaltoimed MedDRA organsüsteemi klasside järgi.

Kõrvaltoimete klassifitseerimiseks on kasutatud järgmisi termineid: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10 000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Infektsioonid ja infestatsioonid Mukokutaanne kandidiaas Sage Mittetundlike mikroorganismide vohamine Teadmata Vere ja lümfisüsteemi häired Pöörduv leukopeenia (s.h neutropeenia) Harv Trombotsütopeenia Harv Pöörduv agranulotsütoos Teadmata Hemolüütiline aneemia Teadmata Veritsusaja ja protrombiiniaja pikenemine1 Teadmata Immuunsüsteemi häired10 Angioneurootiline turse Teadmata Anafülaksia Teadmata Seerumtõve sarnane sündroom Teadmata Ülitundlikkusest põhjustatud vaskuliit Teadmata Närvisüsteemi häired Pearinglus Aeg-ajalt Peavalu Aeg-ajalt Pöörduv hüperaktiivsus Teadmata Krambid2 Teadmata Aseptiline meningiit Teadmata Südame häired Kounise sündroom Teadmata Seedetrakti häired

Kõhulahtisus Väga sage Iiveldus3 Sage Oksendamine Sage Seedehäired Aeg-ajalt Antibiootikumidega seotud koliit4 Teadmata

Karuskeel Teadmata Ravimindutseeritud enterokoliidi sündroom Teadmata Äge pankreatiit Teadmata Maksa ja sapiteede häired AST ja/või ALT aktiivsuse suurenemine5 Aeg-ajalt Hepatiit6 Teadmata Kolestaatiline ikterus6 Teadmata Naha ja nahaaluskoe kahjustused7 Nahalööve Aeg-ajalt Sügelus Aeg-ajalt Urtikaaria Aeg-ajalt Multiformne erüteem Harv Stevensi-Johnsoni sündroom Teadmata Toksiline epidermaalne nekrolüüs Teadmata Bulloosne eksfoliatiivne dermatiit Teadmata Äge generaliseerunud eksantematoosne pustuloos (AGEP)9 Teadmata Ravimireaktsioon eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega (DRESS) Teadmata Lineaarne IgA haigus Teadmata Neerude ja kuseteede häired Interstitsiaalne nefriit Teadmata Kristalluuria8 (sh äge neerukahjustus) Teadmata 1 Vt lõik 4.4. 2 Vt lõik 4.4. 3 Iiveldus on sagedamini seotud suuremate suukaudsete annustega. Seedetrakti nähtusid võib vähendada amoksitsilliin/klavulaanhappe võtmine koos toiduga. 4 Kaasa arvatud pseudomembranoosne koliit ja hemorraagiline koliit (vt lõik 4.4). 5 AST ja/või ALT aktiivsuse mõõdukat suurenemist on täheldatud beetalaktaamantibiootikumidega ravitud patsientidel, kuid nende leidude tähtsus on teadmata. 6 Neid kõrvaltoimeid on täheldatud teiste penitsilliinide ja tsefalosporiinide puhul (vt lõik 4.4). 7 Mis tahes ülitundlikkusest tingitud dermatiidi tekkimisel tuleb ravi lõpetada (vt lõik 4.4). 8 Vt lõik 4.9. 9 Vt lõik 4.4. 10 Vt lõigud 4.3 ja 4.4.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamise sümptomid Tekkida võivad seedetrakti sümptomid ning vee ja elektrolüütide tasakaaluhäired. Täheldatud on amoksitsilliiniga seotud kristalluuriat, mis mõningatel juhtudel viib neerupuudulikkuse tekkimiseni (vt lõik 4.4). Neerufunktsiooni häirega või suuri annuseid saavatel patsientidel võivad tekkida krambid. Kirjeldatud on amoksitsilliini sadestumist põiekateetrites, peamiselt pärast suurte annuste veenisisest manustamist. Regulaarselt tuleb kontrollida kateetri läbitavust (vt lõik 4.4). Mürgistuse ravi Seedetrakti sümptomeid võib ravida sümptomaatiliselt, pöörates tähelepanu vee/elektrolüütide tasakaalule. Amoksitsilliin/klavulaanhape on vereringest eemaldatavad hemodialüüsi teel.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: antibakteriaalsed ained süsteemseks kasutamiseks, beetalaktaamantibiootikumid, penitsilliinid, penitsilliinide kombinatsioonid, k.a beetalaktamaasi inhibiitorid, ATC-kood: J01CR02.

Toimemehhanism Amoksitsilliin on poolsünteetiline penitsilliin (beetalaktaamantibiootikum), mis inhibeerib ühte või enamat ensüümi (sageli nimetatakse penitsilliini siduvateks valkudeks - Penicillin-binding proteins, PBP-d) bakteriaalse peptidoglükaani biosünteesi rajas, mis on bakteri rakuseina lahutamatu strukturaalne komponent. Peptidoglükaani sünteesi inhibeerimine viib rakuseina nõrgenemiseni, millele tavaliselt järgneb raku lüüs ja surm. Amoksitsilliin on tundlik resistentsete bakterite poolt toodetavate beetalaktamaaside lagundava toime suhtes ja seetõttu ei hõlma ainult amoksitsilliini toimespekter mikroorganisme, mis toodavad neid ensüüme. Klavulaanhape on penitsilliinidega ehituslikult sarnane beetalaktaam. See inaktiveerib mõned beetalaktamaasensüümid, hoides seeläbi ära amoksitsilliini inaktiveerimise. Klavulaanhape üksinda ei avalda kliiniliselt kasulikku antibakteriaalset toimet.

Farmakokineetilised/farmakodünaamilised toimed Amoksitsilliini efektiivsust põhiliselt määravaks teguriks loetakse aega üle minimaalse inhibeeriva kontsentratsiooni (T>MIK).

Resistentsusmehhanismid Kaks põhilist resistentsusmehhanismi amoksitsilliin/klavulaanhappe suhtes on:

• Inaktiveerimine nende bakteriaalsete beetalaktamaaside poolt, mida ei inhibeeri klavulaanhape, sealhulgas klassid B, C ja D.
• PBP-de muutus, mis vähendab antibakteriaalse aine afiinsust sihtmärgi suhtes.

Bakterite või väljavoolupumba mehhanismide küllastamatus võib põhjustada või soodustada bakterite, eriti gramnegatiivsete bakterite resistentsust.

Murdepunktid Amoksitsilliin/klavulaanhappe MIK murdepunktid on pärit Antibakteriaalse Tundlikkuse Testimise Euroopa Komitee (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST) testidest. Mikroorganism Tundlikkuse murdepunktid (μg/ml) Haemophilus influenzae1 ≤ 1 - > 1 Moraxella catarrhalis1 ≤ 1 - > 1 Staphylococcus aureus2 ≤ 2 - > 2 Koagulaasnegatiivsed stafülokokid2 ≤ 0,25 > 0,25 Enterococcus1 ≤ 4 8 > 8 Streptococcus A, B, C, G5 ≤ 0,25 - > 0,25 Streptococcus pneumoniae3 ≤ 0,5 1…2 > 2 Enterobacteriaceae1, 4 - - > 8 Gramnegatiivsed anaeroobid1 ≤ 4 8 > 8 Grampositiivsed anaeroobid 1 ≤ 4 8 > 8 Liigiga mitteseotud murdepunktid1 ≤ 2 4…8 > 8 1 Kirjeldatud väärtused on amoksitsilliini kontsentratsioonide kohta. Tundlikkuse testimise eesmärkidel fikseeritakse klavulaanhappe kontsentratsioon väärtusele 2 mg/l. 2 Kirjeldatud väärtused on oksatsilliini kontsentratsioonid. 3 Tabelis toodud murdepunkti väärtused põhinevad ampitsilliini murdepunktidel.

4 Resistentsuse murdepunkt R>8 mg/l tagab selle, et kõik resistentsusmehhanismidega isolaadid loetakse resistentseteks. 5 Tabelis toodud murdepunkti väärtused põhinevad bensüülpenitsilliini murdepunktidel.

Resistentsuse levimus võib varieeruda geograafiliselt ja aja jooksul valitud liikide suhtes ning eriti raskete infektsioonide ravimisel on soovitatav järgida kohalikku informatsiooni resistentsuse kohta. Vajadusel tuleb küsida spetsialisti arvamust, kui kohalik resistentsuse levimus on selline, et ravimi kasulikkus vähemalt mõnda tüüpi infektsiooni korral on küsitav. Sageli tundlikud liigid Aeroobsed grampositiivsed mikroorganismid Enterococcus faecalis Gardnerella vaginalis Staphylococcus aureus (metitsilliin-tundlik)£ Koagulaasnegatiivsed stafülokokkid (metitsilliin-tundlik) Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae1 Streptococcus pyogenes ja teised beetahemolüütilised streptokokid Streptococcus viridans grupp

Aeroobsed gramnegatiivsed mikroorganismid Capnocytophaga spp. Eikenella corrodens Haemophilus influenzae2 Moraxella catarrhalis Pasteurella multocida

Anaeroobsed mikroorganismid Bacteroides fragilis Fusobacterium nucleatum Prevotella spp.

Liigid, mille puhul võib probleemiks olla omandatud resistentsus Aeroobsed grampositiivsed mikroorganismid Enterococcus faecium$

Aeroobsed gramnegatiivsed mikroorganismid Escherichia coli Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Proteus vulgaris Algselt resistentsed mikroorganismid Aeroobsed gramnegatiivsed mikroorganismid Acinetobacter sp. Citrobacter freundii Enterobacter sp. Legionella pneumophila Morganella morganii Providencia spp. Pseudomonas sp. Serratia sp. Stenotrophomonas maltophilia

Muud mikroorganismid Chlamydophila pneumoniae Chlamydophila psittaci Coxiella burnetti Mycoplasma pneumoniae $ Loomulik vahepealne tundlikkus omandatud resistentsusmehhanismi puudumisel. £ Kõik metitsilliin-resistentsed stafülokokid on resistentsed amoksitsilliin/klavulaanhappe suhtes. 1 Penitsilliini suhtes resistentset Streptococcus pneumoniae’d ei tohi ravida selle amoksitsilliin/klavulaanhappe ravimvormiga (vt lõigud 4.2 ja 4.4). 2 Vähenenud tundlikkusega liike on kirjeldatud mõnedes Euroopa Liidu riikides esinemissagedusega üle 10%.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Amoksitsilliin ja klavulaanhape dissotsieeruvad täielikult vesilahuses füsioloogilise pH juures. Mõlemad komponendid imenduvad suukaudsel manustamisel kiiresti ja hästi.

Suukaudse manustamise järgselt on amoksitsilliini ja klavulaanhappe biosaadavus ligikaudu 70%. Mõlema komponendi plasmaprofiilid on sarnased ning aeg maksimaalse plasmakontsentratsiooni saabumiseni (T ) on mõlemal juhul ligikaudu üks tund. max Järgnevalt on toodud farmakokineetilised tulemused uuringust, kus amoksitsilliin/klavulaanhapet (875 mg/125 mg tabletid kaks korda ööpäevas) manustati tühja kõhuga tervetele vabatahtlikele.

Keskmised (±SD) farmakokineetilied parameetrid Manustatud Annus C (μg/ml) T * (h) AUC T1/2 (h) toimeaine(d) (mg) (μg.h/ml) Amoksitsilliin AMX/CA 875 11,64 ± 2,78 1,50 (1,0...2,5) 53,52 ± 12,31 1,19 ± 0,21 875 mg/125 mg Klavulaanhape AMX/CA 125 2,18 ± 0,99 1,25 (1,0...2,0) 10,16 ± 3,04 0,96 ± 0,12 875 mg/125 mg AMX – amoksitsilliin, CA – klavulaanhape * Mediaan (vahemik)

Amoksitsilliin/klavulaanhappe manustamisel saavutatavad amoksitsilliini ja klavulaanhappe kontsentratsioonid seerumis on sarnased nendega, mis saadakse amoksitsilliini või klavulaanhappe samaväärsete annuste suukaudsel manustamisel eraldi. Jaotumine Ligikaudu 25% kogu plasmas leiduvast klavulaanhappest ja 18% kogu plasmas leiduvast amoksitsilliinist on seotud valkudega. Jaotusruumala on amoksitsilliinil 0,3…0,4 l/kg ja klavulaanhappel 0,2 l/kg.

Pärast veenisisest manustamist on nii amoksitsilliini kui klavulaanhapet leitud sapipõies, kõhuõõne kudedes, nahas, rasv- ja lihaskoes, sünoviaal- ja peritoneaalvedelikus, sapis ja mädas. Amoksitsilliin ei jaotu piisavalt tserebrospinaalvedelikku.

Loomkatsetes ei ole kummagi komponendi suhtes viiteid olulisele ravimist pärit ainete koeretentsioonile. Nagu enamik penitsilliine, eritub ka amoksitsilliin rinnapiima. Rinnapiimas on leitav ka klavulaanhapet minimaalsetes kogustes (vt lõik 4.6).

Nii amoksitsilliin kui klavulaanhape läbivad platsentaarbarjääri (vt lõik 4.6).

Biotransformatsioon Amoksitsilliin eritub osaliselt uriiniga inaktiivse penitsilliinhappena kogustes, mis vastavad kuni 10...25%-le algannusest. Klavulaanhape metaboliseerub inimese organismis ulatuslikult ning eritub uriini ja roojaga ning süsinikdioksiidi kujul väljahingatava õhuga. Eritumine Amoksitsilliin eritub peamiselt neerude kaudu, samal ajal kui klavulaanhape eritub nii renaalsel kui ka mitterenaalsel teel.

Amoksitsilliin/klavulaanhappe keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg tervetel isikutel on ligikaudu üks tund ja keskmine kogukliirens ligikaudu 25 l/tunnis. Ligikaudu 60...70% amoksitsilliinist ja ligikaudu 40...65% klavulaanhappest eritub muutumatul kujul uriiniga esimese 6 tunni jooksul pärast amoksitsilliin/klavulaanhappe 250 mg/125 mg või 500 mg/125 mg tablettide ühekordset manustamist. Erinevates uuringutes on leitud, et uriiniga eritub 50...85% amoksitsilliinist ja 27...60% klavulaanhappest 24-tunnise perioodi jooksul. Klavulaanhappe puhul eritub suurim kogus ravimist esimese 2 tunni jooksul pärast manustamist.

Probenetsiidi samaaegsel manustamisel aeglustub amoksitsilliini eritumine, kuid mitte klavulaanhappe eritumine neerude kaudu (vt lõik 4.5).

Vanus Amoksitsilliini eliminatsiooni poolväärtusaeg on sarnane ligikaudu 3 kuu kuni 2 aasta vanustel lastel ning suurematel lastel ja täiskasvanutel. Väga väikestel lastel (kaasa arvatud enneaegsed vastsündinud) ei tohi esimesel elunädalal manustamisintervall ületada kaks korda ööpäevas manustamist renaalse eliminatsioonitee ebaküpsuse tõttu. Kuna eakatel patsientidel on suurem tõenäosus neerufunktsiooni languse tekkeks, peab annuse valimisel olema ettevaatlik ning kasulik võib olla neerufunktsiooni jälgimine.

Sugu Pärast amoksitsilliin/klavulaanhappe suukaudset manustamist tervetele meestele ja naistele ei olnud sool olulist mõju amoksitsilliini või klavulaanhappe farmakokineetikale.

Neerukahjustus Amoksitsilliin/klavulaanhappe kogukliirens seerumis väheneb proportsionaalselt neerufunktsiooni langusega. Ravimi kliirensi vähenemine on enam väljendunud amoksitsilliini kui klavulaanhappe puhul, kuna suurem osa amoksitsilliinist eritub renaalsel teel. Annused neerukahjustuse korral peavad seetõttu ära hoidma amoksitsilliini liigse kuhjumise, säilitades samal ajal klavulaanhappe piisava sisalduse (vt lõik 4.2). Maksakahjustus Maksakahjustusega patsientide puhul tuleb ravimit annustada ettevaatlikult ning jälgida regulaarselt maksafunktsiooni.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, genotoksilisuse ja reproduktsioonitoksilisuse prekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Amoksitsilliin/klavulaanhappega koertel läbi viidud kroonilise toksilisuse uuringud näitavad maoärritust ja oksendamist ning keele värvuse muutust.

Amoksitsilliin/klavulaanhappega või selle komponentidega ei ole kartsinogeensuse uuringuid läbi viidud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu: Mikrokristalliline tselluloos 105 Naatriumtärklisglükolaat (tüüp A) Kolloidne veevaba ränidioksiid Magneesiumstearaat

Tableti kate: Polüvinüülalkohol Titaandioksiid (E171) Talk (E 553b) Makrogool 4000 Sojaletsitiin (E 322) Puhastatud vesi

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25°C, originaalpakendis, valguse ja niiskuse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Alumiinium-polüvinüülkloriid-alumiinium blistrid, mis sisaldavad 2, 4, 10, 12, 14, 16, 20 või 24 tabletti koos pakendi infolehega. Samuti on saadaval haiglapakendid, mis sisaldavad 100 ja 500 tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Medochemie Ltd. Konstantinoupoleos 1-10 3011 Limassol Küpros

8. MÜÜGILOA NUMBER

970518

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 11.09.2018 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 08.05.2023

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Oktoober 2025