RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

MenQuadfi süstelahus Meningokoki serogruppide A, C, W ja Y konjugaatvaktsiin MenACWY

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks annus (0,5 ml) sisaldab: Neisseria meningitidis’e serogrupp A polüsahhariidi1 10 mikrogrammi Neisseria meningitidis’e serogrupp C polüsahhariidi1 10 mikrogrammi Neisseria meningitidis’e serogrupp W polüsahhariidi1 10 mikrogrammi Neisseria meningitidis’e serogrupp Y polüsahhariidi1 10 mikrogrammi

1Konjugeeritud teetanuse toksoidi kandjavalguga 55 mikrogrammi

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahus. Selge värvitu lahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

MenQuadfi on näidustatud Neisseria meningitidis’e serogruppide A, C, W ja Y poolt põhjustatud invasiivse meningokokilise haiguse vastaseks aktiivseks immuniseerimiseks alates 6. elunädalast.

Vaktsiini kasutamine peab olema kooskõlas kehtivate ametlike soovitustega.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Esmane vaktsineerimine:

• Imikud, kelle vaktsineerimist alustatakse 6. elunädalast: kaks annust (kumbki 0,5 ml) tuleb manustada vähemalt 2-kuulise intervalliga. Mõnel isikul võib olla vajalik MenQuadfi täiendav esmane annus (vt lõik 4.4).
• Isikud alates 12 kuu vanusest: manustada tuleb üks üksikannus (0,5 ml).

Revaktsineerimine:

• Pärast esmase vaktsineerimiskuuri lõpetamist enne 12 kuu vanuseks saamist tuleb teisel eluaastal (alates 12 kuu vanusest) manustada kordusannus vähemalt 2 kuud pärast viimast annust (vt lõik 5.1).
• MenQuadfi 0,5 ml üksikannuse võib manustada kordusannusena 12 kuu vanustele ja vanematele isikutele, kes on eelnevalt saanud samu serogruppe sisaldavat meningokokivaktsiini (vt lõik 5.1).
• Olemasolevad andmed näitavad antikehade pikaajalist püsimist pärast MenQuadfi’ga vaktsineerimist kuni 7 aastat pärast vaktsineerimist (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Lapsed

Andmed MenQuadfi manustamise kohta enneaegsena sündinud imikutele (31 kuni < 37 rasedusnädalat) sama annustamisskeemiga nagu ajalisena sündinud imikutele on piiratud. Mõnel enneaegsena sündinud isikul võib olla vajalik MenQuadfi täiendav esmane annus, vt lõigud 4.8 ja 5.1. MenQuadfi ohutus ja immunogeensus alla 6 nädala vanustel imikutel ei ole tõestatud.

Manustamisviis

Ainult intramuskulaarseks süstimiseks, eelistatavalt deltalihase või reie anterolateraalsesse piirkonda sõltuvalt vaktsineeritava vanusest ja lihasmassist.

Vaktsiini käsitsemise juhised enne manustamist vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes või pärast selle vaktsiini või samu koostisosi sisaldava vaktsiini eelnevat manustamist.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Jälgitavus

Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida.

MenQuadfi’d ei tohi manustada nahaalusi, veresoonde või nahasiseselt.

Hea kliiniline tava on enne vaktsineerimist üle vaadata vaktsineeritava haiguslugu (eriti eelnevate vaktsineerimiste ja kõrvaltoimete võimaliku esinemise suhtes) ning läbi viia patsiendi kliiniline uurimine.

Ülitundlikkus

Nagu kõigi süstitavate vaktsiinide puhul, peab sobiv ravi ja jälgimine olema alati kättesaadav juhuks, kui vaktsiini manustamise järgselt tekib anafülaktiline reaktsioon.

Kaasuv haigus Vaktsineerimine tuleb edasi lükata isikutel, kellel esineb äge palavikuga kulgev haigus. Kerge infektsiooni (näiteks külmetushaiguse) esinemine ei tohiks vaktsineerimist edasi lükata.

Sünkoop

Pärast või isegi enne ükskõik millist vaktsineerimist võib tekkida sünkoop (minestamine) või muud ärevusega seotud ilmingud psühhogeense reaktsiooni tõttu nõelatorkele. Oluline on rakendada protseduure minestamisest tingitud kukkumise või vigastuste vältimiseks.

Trombotsütopeenia ja hüübimishäired

MenQuadfi’d tuleb ettevaatusega manustada trombotsütopeenia või ükskõik millise hüübimishäirega isikutele, kellele on lihasesisesed süsted vastunäidustatud, välja arvatud juhul, kui võimalik kasu kaalub selgelt üles manustamisega seotud ohud.

Kaitse

MenQuadfi annab kaitse ainult Neisseria meningitidis’e serogruppide A, C, W ja Y vastu. Vaktsiin ei kaitse Neisseria meningitidis’e teiste serogruppide eest. Nagu kõigi vaktsiinide puhul, ei pruugi ka MenQuadfi’ga vaktsineerimine tagada kaitset kõigile vaktsineeritutele.

MenQuadfi ja teiste neljavalentsete meningokokivaktsiinide puhul on teatatud A-serogrupi vastaste seerumi bakteritsiidsete antikehade tiitri vähenemisest, kasutades analüüsimisel (hSBA) inimese komplementi. Selle tähelepaneku kliiniline tähtsus ei ole teada. Kui aga isikul on eeldatavasti eriline risk kokkupuuteks A-serogrupiga ja on saanud MenQuadfi annuse rohkem kui ligikaudu aasta tagasi, võib kaaluda tõhustusannuse manustamist.

A-serogrupi vastaseid madalamaid hSBA geomeetrilisi keskmisi tiitreid (GMTd) on täheldatud pärast MenQuadfi üksikannuse manustamist väikelastele, kes said imikueas eelnevalt C-serogrupi vastast meningokoki konjugaatvaktsiini (MenC-CRM). Sellele vaatamata olid seroprotektsiooni määrad ravirühmade vahel võrreldavad (vt lõik 5.1). Selle tähelepaneku kliiniline tähtsus ei ole teada. Seda aspekti peaks kaaluma esimesel eluaastal MenC-CRM vaktsiini saanud isikute puhul, kellel on suur risk MenA infektsiooni tekkeks.

Immuunvastus imikutel vanuses 6 nädalat kuni < 12 kuud

Pärast MenQuadfi kaheannuselist esmast vaktsineerimiskuuri, mis manustati 2. ja 4. elukuul, täheldati pärast teist annust 4. elukuul A-serogrupi vastaseid madalamaid antikehade tiitreid, võrreldes teise vaktsiiniga, millel on sellel populatsioonil kasutamiseks müügiluba (vt lõik 5.1).

Seega võib imikutele, kellel on eeldatavasti suurenenud risk invasiivse meningokokihaiguse tekkeks kokkupuute tõttu A-serogrupiga, kaaluda kolmeannuselise esmase vaktsineerimiskuuri manustamist 2., 4. ja 6. elukuul.

Patsientide erirühm

Andmed MenQuadfi manustamise kohta enneaegsena sündinud (31 kuni < 37 rasedusnädalat) imikutele on piiratud. Esmase vaktsineerimiskuuri manustamisel väga enneaegsetele imikutele (sündinud ≤ 28. rasedusnädalal) ja eriti neile, kellel on varem esinenud hingamisteede ebaküpsust, tuleb arvestada apnoe võimaliku riskiga ja vajadusega jälgida hingamist 48...72 tunni jooksul. Kuna vaktsineerimisest saadav kasu on selles imikute rühmas suur, ei tohi vaktsineerimist ära jätta ega edasi lükata. Immuunpuudulikkus

Immunosupressiivset ravi saavatel või immuunpuudulikkusega patsientidel ei pruugita saavutada küllaldast immuunvastust (vt lõik 4.5). Päriliku komplemendi puudulikkusega (nt C5 või C3 puudulikkus) isikutel ja terminaalse komplemendi aktiveerumist pärssivat ravi (nt ekulizumab) saavatel isikutel on suurenenud Neisseria meningitidis’e serogruppide A, C, W ja Y põhjustatud invasiivse haiguse tekkerisk ka juhul, kui neil tekivad antikehad pärast vaktsineerimist MenQuadfi’ga. Immuunkomprimeeritud patsientide kohta andmed puuduvad.

Teetanuse vastane immuniseerimine

Vaktsineerimine MenQuadfi’ga ei asenda tavapärast teetanuse vastast immuniseerimist. MenQuadfi manustamine koos teetanuse toksoidi sisaldava vaktsiiniga ei vähenda teetanuse toksoidi suhtes tekkivat immuunvastust ega mõjuta ohutust.

Naatriumisisaldus

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Kasutamine koos teiste vaktsiinidega

Samaaegse manustamise korral tuleb kasutada süstekohti erinevatel jäsemetel ja eraldi süstlaid.

Imikutele võib MenQuadfi’d manustada koos kombineeritud difteeria-teetanuse-atsellulaarse läkaköha (DTaP) – inaktiveeritud polioviiruse (IPV) – B-hepatiidi (HepB) – Haemophilus influenzae b- serotüübiga (Hib, milles Hib-komponent on konjugeeritud teetanusevalguga) vaktsiiniga (DTaP-IPV- HepB-Hib), rotaviiruse vaktsiini (elus, nõrgestatud) ja 10-valentse konjugeeritud pneumokokivaktsiiniga (PCV10).

12...23 kuu vanustel väikelastel võib MenQuadfi’d manustada koos leetrite-mumpsi-punetiste vaktsiiniga (MMR) ja tuulerõugete vaktsiiniga (V), DTaP vaktsiinidega, sealhulgas DTaP kombineeritud vaktsiinidega koos IPV, HepB ja Hib-ga, näiteks DTaP-IPV-HepB-Hib (teetanuse toksoidiga konjugeeritud Hib), PCV10 ja 13-valentse pneumokoki konjugeeritud polüsahhariidvaktsiiniga (PCV13). Kui MenQuadfi’d manustati 12...23 kuu vanustele väikelastele samaaegselt PCV-13-ga, täheldati A-serogupi puhul 30 päeva pärast manustamist madalamaid hSBA GMTsid. Selle tähelepaneku kliiniline tähtsus ei ole teada. Ettevaatusabinõuna võib väikelaste puhul, kellel alustatakse MenQuadfi vaktsineerimist 12…23 kuu vanuselt ja kellel on suur risk A-serogrupi haiguse tekkeks, kaaluda MenQuadfi ja PCV-13 vaktsiinide eraldi manustamist.

Meningokoki B-serogrupi vaktsiini samaaegne manustamine 12 kuu vanustele ja vanematele lastele ei mõjutanud MenQuadfi immuunvastust.

10…17-aastastele võib MenQuadfi’d manustada samaaegselt difteeria, teetanuse, läkaköha (atsellulaarne komponent) vaktsiiniga (adsorbeeritud, vähendatud antigeeni(de) sisaldus) (Tdap) või Tdap-i ja IPV-ga (Tdap-IPV) ja 4-valentse inimese papilloomiviiruse vaktsiiniga (rekombinantne, adsorbeeritud) (4vHPV) või 9-valentse HPV vaktsiiniga (9vHPV). Samaaegne manustamine võib aga mõjutada antikehavastuseid mõnede antigeenide suhtes.

Varem meningokokivaktsiini mittesaanud 10…17-aastastel lastel ja noorukitel tekkis samaväärne immuunvastus PT ning väiksem aktikehavastus FHA, PRN-i ja FIM-i suhtes, kui Tdap vaktsiini manustati koos MenQuadfi ja 4vHPV-ga, võrreldes ainult 4vHPV vaktsiini samaaegse manustamisega (immuunvastust hinnati siis, kui kogu HPV seeria oli tehtud). Läkaköha antigeeni suhtes tekkinud immuunvastuse, mida täheldati ka teiste olemasolevate neljavalentsete meningokoki konjugaatvaktsiinide puhul, kliiniline tähendus on teadmata. MenQuadfi samaaegsel manustamisel koos Tdap-IPV ja 9vHPV-ga 10…17-aastastele lastele ja noorukitele saavutati väiksemad GMT-d ja seroloogilise vastuse määrad A-serogrupi suhtes, väiksemad GMT-d W-serogrupi suhtes, väiksemad vastused inaktiveeritud polioviiruse tüüpide 1 ja 3, difteeria ja anti-HPV tüüpide 6 ja 58 suhtes (immuunvastust hinnati pärast 9vHPV esimest annust) võrreldes sellega, kui MenQuadfi’d manustati järjestikku Tdap-IPV ja 9vHPV-ga. Täheldatud vähenenud tiitritega vastuste kliiniline tähendus on teadmata. Kaaluda võib MenQuadfi järjestikust manustamist Tdap-IPV ja 9vHPV-ga (nt suurema riskiga lastel ja noorukitel).

Samaaegselt manustatavad vaktsiinid tuleb alati süstida erinevatesse süstekohtadesse ja eelistatavalt vastaskehapoolele.

MenQuadfi manustamist koos teiste (eespool mitteloetletud) vaktsiinidega ei ole uuritud.

Kasutamine koos süsteemsete immunosupressantidega

Immunosupressiivset ravi saavatel ei pruugita saavutada küllaldast immuunvastust (vt ka lõik 4.4).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

MenQuadfi kasutamise kohta rasedatel on andmeid piiratud hulgal. Loomkatsed ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). MenQuadfi’d tohib raseduse ajal kasutada ainult juhul, kui oodatav kasu emale kaalub üles võimalikud riskid, sealhulgas riskid lootele.

Imetamine

Ei ole teada, kas MenQuadfi eritub inimese rinnapiima. MenQuadfi’d tohib imetamise ajal kasutada ainult juhul, kui potentsiaalne kasu kaalub üles võimalikud riskid.

Fertiilsus

Arengu- ja reproduktsioonitoksilisuse uuring viidi läbi emaste küülikutega. Puudus toime paaritumisvõimele või emaslooma fertiilsusele. Isaste loomade fertiilsuse hindamiseks ei ole uuringut läbi viidud (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

MenQuadfi ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Mõned lõigus 4.8 „Kõrvaltoimed“ nimetatud kõrvaltoimed võivad siiski ajutiselt mõjutada autojuhtimise või masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte

Allolevates tabelites esitatud MenQuadfi ohutus põhineb kolmel kliinilisel andmekogumil:

• Laste, noorukite, täiskasvanute ja eakate puhul koondanalüüs 4919 osaleja andmetest, kes said MenQuadfi üksikannuse kas esmase annusena (N = 4517) või kordusannusena (N = 402). See hõlmas 498 last vanuses 2 kuni 9 aastat; 2289 noorukit vanuses 10 kuni 17 aastat; 1684 täiskasvanut vanuses 18 kuni 55 aastat; 199 vanemat täiskasvanut vanuses 56 kuni 64 aastat; ja 249 eakat vanuses ≥ 65 aastat. Neist 392 noorukit said MenQuadfi’d koos Tdap ja 4vHPV-ga.
• Koondanalüüs 1389 väikelapse kohta vanuses 12 kuni 23 kuud, kes said MenQuadfi üksikannuse. Neist 589 väikelast said MenQuadfi’d koos MMR+V (n = 189), DTaP-IPV-HepB- Hib (n = 200) või PCV13 (n = 200) vaktsiiniga.
• 6060 imiku andmete koondanalüüs, kelle vaktsineerimist alustati 6 nädala kuni 11 kuu vanuselt ja kes said vähemalt ühe annuse esmasest vaktsineerimiskuurist, mis koosnes ühest, kahest või kolmest MenQuadfi esmasest annusest; 5373 väikelast said kordusannuse 12 kuni 18 kuu vanuselt. MenQuadfi’d manustati koos tavapäraste laste vaktsiinidega.

Kõrvaltoimete esinemissagedused pärast MenQuadfi kordusannuse manustamist 12 kuu vanustele ja vanematele osalejatele olid võrreldavad pärast MenQuadfi esmast annust osalejatel täheldatuga.

Kui MenQuadfi’d manustati koos tavapäraste laste ja noorukite vaktsiinidega, olid vaktsiinide ohutusprofiilid võrreldavad nendega, mida täheldati nende manustamisel üksi või koos mõne teise meningokoki A-, C-, W-, Y-serogruppide vaktsiiniga, välja arvatud:

• Üldiselt oli kõrvaltoimete esinemissagedus suurem 12...23 kuu vanustel väikelastel, kes said MenQuadfi’ga samaaegselt PCV-13 (36,5%), kui ainult PCV-13 saanud väikelastel (17,2%).

• Süstekoha valu määrad 9vHPV süstekohas olid suuremad, kui 10...17-aastastele lastele ja noorukitele manustati MenQuadfi’d samaaegselt Tdap-IPV esmase annusega (83,6%), võrreldes sellega, kui Tdap-IPV-d ja 9vHPV-d manustati ilma MenQuadfi’ta (67,3%).
• 12...13 kuu vanustel ja 13...26 aasta vanustel osalejatel täheldati organiseeritud andmekogumise raames teatatud kõrvaltoimete suuremat esinemissagedust ja intensiivsust. 12...13 kuu vanustel osalejatel, kes said MenQuadfi’d samaaegselt meningokoki B-serogrupi vaktsiiniga (MenB), täheldati ootamatute kõrvaltoimete suuremat esinemissagedust võrreldes sellega, kui manustati ainult MenQuadfi’d.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Allpool loetletud kõrvaltoimeid on täheldatud MenQuadfi’ga läbi viidud (1) kliinilistes uuringutes, kus vaktsiini manustati üksinda osalejatele alates 2 aasta vanusest ning (2) turuletulekujärgse järelevalve käigus. 6 nädala kuni 23 kuu vanustel imikutel ja väikelastel täheldatud ohutusprofiil on toodud laste lõigus. Kõrvaltoimed on loetletud MedDRA organsüsteemi klasside ja esinemissageduse kaupa vastavalt järgmistele esinemissageduse kategooriatele: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 1. Kõrvaltoimed, mida täheldati kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgse järelevalve käigus pärast MenQuadfi manustamist 2 aastastele ja vanematele isikutele

MedDRA organsüsteemi Esinemissagedus Kõrvaltoimed klass Vere ja lümfisüsteemi Harv Lümfadenopaatia häired Immuunsüsteemi häired Väga harv Anafülaksia1 Närvisüsteemi häired Väga sage Peavalu Seedetrakti häired Aeg-ajalt Oksendamine, iiveldus Naha ja nahaaluskoe Harv Urtikaaria, sügelus, lööve kahjustused Lihaste, luustiku ja sidekoe Väga sage Lihasevalu kahjustused Harv Jäsemevalu Üldised häired ja Väga sage Halb enesetunne manustamiskoha Süstekoha valu reaktsioonid Sage Palavik 1Turuletulekujärgselt teatatud kõrvaltoime

MenQuadfi ohutusprofiil lastel ja noorukitel vanuses 2 kuni 17 aastat oli üldiselt võrreldav täiskasvanutel täheldatuga. Punetusest ja tursest MenQuadfi süstekohas teatati sagedamini lastel vanuses 2...9 aastat (väga sage) kui vanemates vanuserühmades. Lapsed vanuses 6 nädalat kuni 23 kuud

Tavapäraste laste vaktsiinidega koosmanustamisel oli MenQuadfi ohutusprofiil teisel eluaastal kordusannusena manustatuna sarnane ohutusprofiiliga 6 nädala kuni 11 kuu vanustel imikutel.

Allpool tabelis 2 loetletud kõrvaltoimetest on teatatud kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgse järelevalve käigus pärast MenQuadfi manustamist imikutele ja väikelastele:

Tabel 2. Kõrvaltoimed, mida täheldati kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgse järelevalve käigus pärast MenQuadfi manustamist 6 nädala kuni 23 kuu vanustele isikutele

MedDRA organsüsteemi klass Esinemissagedus Kõrvaltoimed

Immuunsüsteemi häired Väga harv Anafülaktiline reaktsioon1 Ainevahetus- ja toitumishäired Väga sage Söögiisu kaotus Psühhiaatrilised häired Väga sage Ärrituvus Närvisüsteemi häired Väga sage Uimasus Vaskulaarsed häired Harv Õhetus Seedetrakti häired Väga sage Oksendamine2 Naha ja nahaaluskoe Aeg-ajalt Urtikaaria3, lööve kahjustused Harv Petehhiad, erüteem Üldised häired ja Väga sage Palavik, ebanormaalne nutt manustamiskoha reaktsioonid Süstekoha hellus/valu, punetus, turse 1Turuletulekujärgselt teatatud kõrvaltoime 2Esines harvem 12...23 kuu vanustel väikelastel 3Esines harvem imikutel, kelle vaktsineerimist alustati 6 nädala kuni 11 kuu vanuselt

Enneaegsed imikud

MenQuadfi ohutust hinnati 237 enneaegsena sündinud imikul (31 kuni < 37 rasedusnädalat) ning MenQuadfi manustamise järgselt ei leitud kõrvaltoimete osas olulisi erinevusi nende imikute ja ajalisena sündinud imikute vahel. Vanemaealiste populatsioon

Üldiselt täheldati vanematel (vanuses ≥ 56 aastat) ja noorematel täiskasvanutel (vanuses 18…55 aastat) 7 päeva jooksul pärast MenQuadfi üksikannusega vaktsineerimist ühesuguseid süstekoha ja süsteemseid kõrvaltoimeid, kuid vanemad täiskasvanud kogesid neid toimeid väiksema esinemissagedusega; erandiks oli süstekoha sügelus, mida esines sagedamini (sage) vanematel täiskasvanutel. Need kõrvaltoimed olid enamasti kerged või mõõduka raskusega.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

MenQuadfi üleannustamine on ebatõenäoline, sest see on saadaval ühte annust sisaldava viaalina. Üleannustamise korral on soovitatav elutähtsate funktsioonide jälgimine ja võimalik sümptomaatiline ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: meningokokivaktsiinid, ATC-kood: J07AH08

Toimemehhanism

Meningokoki kapsli vastased antikehad kaitsevad meningokokkhaiguse vastu komplemendi poolt vahendatud bakteritsiidse aktiivsuse kaudu. MenQuadfi indutseerib bakteritsiidsete antikehade tootmist Neisseria meningitidis’e serogruppide A, C, W ja Y kapsli polüsahhariidide vastu.

Immunogeensus

MenQuadfi immunogeensust on hinnatud imikutel (alates 6. elunädalast), väikelastel, lastel ja noorukitel, täiskasvanutel ja vanematel täiskasvanutel, kui vaktsiini manustati esmase vaktsineerimise ja revaktsineerimisena. Lisaks on saadaval kliinilised andmed antikeha vastuse püsimise kohta alates vähemalt 3 aastat ja kuni 7 aastat pärast esmast vaktsineerimist MenQuadfi’ga (kirjeldatud täpsemalt allpool).

Esmaste immunogeensusanalüüside läbiviimisel mõõdeti seerumi bakteritsiidset aktiivsust (SBA), kasutades eksogeense komplemendi (hSBA) allikana inimseerumit. Küüliku komplemendi (rSBA) andmed on saadud alamkogumite kohta kõigis vanuserühmades ja muutused on üldjuhul sarnased inimese komplemendi (hSBA) andmete puhul täheldatuga. Lisaks viidi läbi esmased immunogeensuse analüüsid, mõõtes nii hSBA-d kui ka rSBA-d C-serogrupi puhul uuringus MEQ00065 [NCT03890367]. Immunogeensus imikutel, kelle vaktsineerimist alustati vanuses alates 6 nädalat kuni 11 kuud

Uuringus MET58 (NCT03547271) hinnati MenQuadfi immunogeensust pärast kahte esmast annust, mis manustati imikutele nende esimesel eluaastal, ja kordusannust alates 12. elukuust. Esimene annus manustati 6. ja < 12 nädala vanuselt, teine vähemalt 2-kuulise intervalliga ja kordusannus manustati vanuses 12 kuni 18 kuud. Vastust võrreldi MenACWY-TT poolt esile kutsutud vastusega. Vaktsiinid manustati samaaegselt tavapäraste laste vaktsiinidega, sealhulgas DTaP-IPV-HepB-Hib, PCV10 või PCV13 (iga MenQuadfi annusega) ja MMR-vaktsiiniga (koos MenQuadfi kordusannusega).

Seroprotektsiooni määradel põhinevat mittehalvemust demonstreeriti pärast imikutele manustatud vaktsineerimiskuuri (pärast 2. annust) MenQuadfi-ga võrreldes MenACWY-TT-ga C-, W- ja Y- serogruppide puhul, kuid mitte A-serogrupi puhul.

C-, W- ja Y-serogruppide puhul demonstreeriti hSBA GMT-del põhinevat mittehalvemust pärast MenQuadfi kordusannust võrreldes MenACWY-TT-ga, kusjuures hSBA GMT-d olid nende

serogruppide puhul MenQuadfi puhul kõrgemad kui MenACWY-TT puhul. A-serogrupi puhul hSBA GMT-de mittehalvemust ei tõestatud.

Tabel 3. hSBA bakteritsiidsete antikehade vastuste võrdlus pärast MenQuadfi või MenACWY- TT vaktsiini kahe annuse manustamist kahekuulise vahega, kusjuures esimene annus manustati imikutele vanuses 6 kuni < 12 nädalat; samuti pärast kordusannust vanuses 12...18 kuud (uuring MET58*)

Tulemusnäitaja D30. serogrupi järgi – A N = N = 540 N = 542-543 N = N = 567 N = 564-567 % ≥ 1:8 63,6 33,7 (29,7; 94,7 (92,4; 75,8 46,2 (42,0; 96,5 (94,6; (seroprotektsioon) % serovastus^ 57,2 - 90,6 (87,8; 70,4 - 91,7 (89,1; hSBA GMT 11,6 4,92 (4,56; 131 (113; 18,9 6,79 (6,16; 189 (165; C N = N = 545 N = 545-550 N = N = 572 N = 573-578 % ≥ 1:8 98,8 88,1 (85,1; 99,6 (98,7; 91,9 41,6 (37,5; 95,5 (93,5; (seroprotektsioon)* (97,5; 90,7) 100) (89,3; 45,8) 97,0) * 99,6) 94,1)

% serovastus^ 97,6 - 98,7 (97,4; 89,3 - 91,3 (88,7;

hSBA GMT& 322 32,1 (28,5; 565 (505; 73,4 5,91 (5,36; 120 (106;

W N = N = 541 N = 545-547 N = N = 567 N = 572-575

% ≥ 1:8 96,5 89,1 (86,2; 99,8 (99,0; 94,5 77,6 (73,9; 99,5 (98,5; (seroprotektsioon)* (94,6; 91,6) 100) (92,1; 81,0) 99,9) * 97,9) 96,3)

% serovastus^ 95,7 - 99,4 (98,4; 93,3 - 98,4 (97,0;

hSBA GMT& 66,1 32,4 (29,0; 423 (382; 47,2 16,2 (14,6; 275 (247;

Y N = N = 545 N = 551-554 N = N = 572 N = 575-579

% ≥ 1:8 96,5 87,9 (84,9; 100 (99,3; 93,5 69,6 (65,6; 99,8 (99,0; (seroprotektsioon)* (94,5; 90,5) 100) (91,0; 73,3) 100) * 97,9) 95,5)

% serovastus^ 93,8 - 98,7 (97,4; 90,3 - 96,9 (95,1;

hSBA GMT& 44,7 23,4 (21,3; 285 (260; 32,8 11,1 (10,1; 160 (145; * Kliinilise uuringu identifikaator NCT03547271 ** Mittehalvemuse kriteerium täidetud pärast 2. annust ^ Post-hoc-analüüsi mittehalvemuse kriteerium täidetud pärast kordusannust & Mittehalvemuse kriteerium täidetud pärast kordusannust # N arvutatud kehtivate seroloogiliste tulemustega protokollijärgse analüüsikogumi 1 alusel; D30 pärast 2. annust = 30 päeva pärast imikute vaktsineerimiskuuri (pärast 2. annust). $ N arvutatud kehtivate seroloogiliste tulemustega protokollijärgse analüüsikogumi 2 alusel; D0 enne kordusannust = enne kordusannuse manustamist, D30 pärast kordusannust = 30 päeva pärast kordusannust. Vaktsiini serovastus on defineeritud kui osaleja, kelle vaktsineerimiseelne (D0 enne 2-kuulist vaktsineerimist) tiiter on < 1:8 ja vaktsineerimisjärgne tiiter peab olema ≥ 1:16; osalejal, kelle vaktsineerimiseelne tiiter (D0 enne 2-kuulist vaktsineerimist) on ≥ 1:8, peab vaktsineerimisjärgne tiiter olema vähemalt 4 korda suurem kui vaktsineerimiseelne tiiter.

Uuringus MET58 hinnati imikute rühmas (N = 90) 2., 4. ja 6. elukuu vanuselt manustatud kolme esmase annuse immunogeensust. Kolmkümmend päeva pärast kolmanda annuse manustamist 6 kuu vanuselt oli osalejate osakaal, kelle hSBA tiiter oli ≥ 1:8, A-serogrupi puhul 81,8% (95% CI: 72,2; 89,2) ja C-, W- ja Y-serogruppide puhul 98,9% (95% CI: 94,0; 100). Osalejate osakaal, kelle hSBA tiiter oli ≥ 1:8, suurenes revaktsineerimiseelselt kuni vaktsineerimisjärgseni 52,8%-lt (95% CI: 41,9; 63,5) 82,0%-ni (95% CI: 72,5; 89,4) A-serogrupi puhul, 92,1%-lt (95% CI: 84,5; 96,8) 100%-ni (95% CI: 95,8; 100) C-serogrupi puhul, 100%-lt (95% CI: 96,0;100) kuni 100%-ni (95% CI: 95,8;100) W-serogrupi puhul ja 100%-lt (95% CI: 96,0;100) kuni 100%-ni (95% CI: 95,9;100) Y-serogrupi puhul.

Immunogeensus väikelastel vanuses 12…23 kuud

Immunogeensust 12…23 kuu vanustel väikelastel on hinnatud kolmes kliinilises uuringus (MET51 [NCT02955797], MET57 [NCT03205371] ja MEQ00065 [NCT03890367]).

MET51 viidi läbi väikelastel, kes ei olnud kas meningokokivaktsiini saanud või kellele oli esimesel eluaastal tehtud esmane vaktsineerimine monovalentse meningokoki C-serogrupi konjugaatvaktsiiniga (vt tabel 4) Tabel 4. MenQuadfi ja MenACWY-TT suhtes tekkinud bakteritsiidsete antikehavastuste võrdlus 30 päeva pärast ainult meningokokivaktsiini mittesaanud väikelaste või kombineeritud (vaktsiini mittesaanud + MenC-ga vaktsineeritud) väikelaste (vanuses 12…23 kuud) vaktsineerimist (uuring MET51*)

Tulemusnäitaja MenQuadfi MenACWY-TT MenQuadfi MenACWY-TT serogrupi järgi (95% CI) (95% CI) (95% CI) (95% CI) A N = 293 N = 295 N = 490 N = 393…394 % ≥ 1:8 90,8 89,5 90,4 91,6 (seroprotektsioon)** (86,9; 93,8) (85,4; 92,7) (87,4; 92,9) (88,4; 94,2) % serovastus 76,8 72,5 76,5 77,1 hSBA GMT 28,7 28,0 29,9 34,5 C N = 293 N = 295 N = 489 N = 393...394 % ≥ 1:8 99,3 81,4 99,2 85,5 (seroprotektsioon)** (97,6; 99,9) (76,4; 85,6) (97,9; 99,8) (81,7; 88,9) % serovastus 98,3 71,5 97,1 77,4 hSBA GMT 436 26,4 880 77,1 W N = 293 N = 296 N = 489 N = 393…394 % ≥ 1:8 83,6 83,4 84,9 84,0 (seroprotektsioon)** (78,9; 87,7) (78,7; 87,5) (81,4; 87,9) (80,0; 87,5) % serovastus 67,6 66,6 70,8 68,4 hSBA GMT 22,0 16,4 24,4 17,7 Y N = 293 N = 296 N = 488…490 N = 394…395 % ≥ 1:8 93,2 91,6 94,3 91,6 (seroprotektsioon)** (89,7; 95,8) (87,8; 94,5) (91,8; 96,2) (88,5; 94,2) % serovastus 81,9 79,1 84,8 78,9 hSBA GMT 38,0 32,2 41,7 31,9 * Kliinilise uuringu identifikaator NCT02955797 N: osalejate arv kehtivate seroloogiliste tulemustega protokollijärgses analüüsikogumis. Osalejate arv varieerub sõltuvalt ajahetkest ja serogrupist. Täpsel binoommeetodil arvutatud üksiku proportsiooni 95% CI. ** Mittehalvemuse kriteerium saavutatud

Immuunvastus esimesel eluaastal eelnevalt MenC konjugaatvaktsiinidega vaktsineeritud väikelastel

Enamikul monovalentse meningokoki C-serogrupi konjugaatvaktsiiniga vaktsineeritud väikelastel (vanuses 12 kuni 23 kuud) uuringu MET51 (NCT02955797) MenQuadfi rühmas (N = 198) (≥ 86,7%) ja MenACWY-TT rühmas (N = 99) (≥ 85,7%) oli 30 päeva pärast vaktsineerimist hSBA tiiter ≥ 1:8. Need väikelapsed said imikueas MenC-TT või MenC-CRM vaktsiini. Vaktsineerimisjärgsed

seroprotektsiooni määrad olid MenC-TT ja MenC-CRM vahel võrreldavad kõigi serogruppide puhul sõltumata esmasest vaktsineerimisest. Esmase vaktsinatsioonina MenC-CRM-i saanud väikelastel olid A-serogrupi GMTd madalamad MenQuadfi rühmas (N = 49) kui MenACWY-TT rühmas (N = 25), (12,0, 95% CI: 8,23; 17,5) vs. 42,2 ( 95% CI: 25,9; 68,8). Pärast MenQuadfi või MenACWY-TT manustamist olid seroprotektsiooni määrad varem MenC-CRM-iga vaktsineeritud väikelastel 68,8% (95% CI: 53,7; 81,3) vs. 96,0% (95% CI: 79,6; 99,9) A-serogrupi puhul; 95,7% (95% CI: 85,5; 99,5) vs. 92,0% (95% CI: 74,0; 99,0) C- serogrupi puhul; 68,1% (95% CI: 52,9; 80,9) vs. 79,2% (95% CI: 57,8; 92,9)] W-serogrupi puhul ja 95,8% (95% CI: 85,7; 99,5) vs. 80,0% (95% CI: 59,3; 93,2) Y-serogrupi puhul. Nende tulemuste kliiniline tähtsus on teadmata. Seda aspekti peaks kaaluma esimesel eluaastal MenC-CRM vaktsiini saanud isikute puhul, kellel on suur risk MenA infektsiooni tekkeks.

MET57 (NCT03205371) viidi läbi varem meningokokivaktsiini mittesaanud väikelastel vanuses 12…23 kuud, et hinnata MenQuadfi ja lapseea vaktsiinide (MMR+V, DTaP-IPV-HepB-Hib või PCV-13) samaaegse manustamise immunogeensust. Üldiselt olid vaktsineerimisjärgsed hSBA seroprotektsiooni määrad MenQuadfi’d saanud osalejatel kõrged kõigi serogruppide puhul (vahemikus 88,9% kuni 100%). Serovastuse ja seroprotektsiooni määrad olid A-serogrupi puhul võrreldavad MenQuadfi manustamisel koos PCV-13-ga ja üksinda (56,1%, [95%: CI 48,9; 63,2] ja 83,7% [95% CI: 77,7; 88,6] vs. 71,9% [95%CI: 61,8; 80,6] ja 90,6% [95%CI: 82,9; 95,6]). A-serogrupi hSBA GMTde osas esines erinevusi MenQuadfi manustamisel koos PCV-13-ga (N = 196) võrreldes MenQuadfi üksinda manustamisega (N = 96) (24,6 [95%CI: 20,2; 30,1]) ja 49,0 (95% CI: 36,8; 65,3). Nende tulemuste kliiniline tähtsus ei ole teada, kuid selle tähelepanekuga peaks arvestama isikute puhul, kellel on suur risk MenA infektsiooni tekkeks, ning seetõttu manustama MenQuadfi ja PCV-13 vaktsiine eraldi.

Uuring MEQ00065 (NCT03890367) viidi läbi varem meningokokivaktsiini mittesaanud väikelastel vanuses 12…23 kuud, et hinnata immunogeensust C-serogrupi suhtes hSBA ja rSBA uuringute alusel pärast MenQuadfi ühe annuse manustamist, võrreldes MenACWY-TT või MenC-TT rühmaga.

Tõestati MenQuadfi paremus võrreldes MenACWY-TT vaktsiiniga meningokoki C-serogrupi suhtes hSBA seroprotektsiooni määra ning hSBA ja rSBA GMTde puhul. Mittehalvemust näidati meningokoki C-serogrupi suhtes rSBA seroprotektsiooni määra puhul.

MenQuadfi paremust näidati ka võrreldes MenC-TT vaktsiiniga meningokoki C-serogrupi suhtes rSBA ja hSBA GMTde puhul ning mittehalvemust näidati meningokoki C-serogrupi suhtes rSBA ja hSBA seroprotektsiooni määrade puhul (vt tabel 5).

Tabel 5. hSBA ja rSBA C-serogrupi bakteritsiidsete antikehade võrdlus MenQuadfi, MenACWY-TT ja MenC-TT vaktsiinide kasutamisel 30 päeva pärast varem meningokokivaktsiini mittesaanud 12…23 kuu vanuste väikelaste vaktsineerimist (uuring MEQ00065*) Tulemus näitajad MenQuadfi MenACWY- MenC- MenQuadfi MenACWY- MenC-

% ≥ 1:8 99,5# § 89,1 99,5 100¶ 94,8 100 (seroprotektsioon) (97,4; 100) (84,1; 93,0) (97,4; (98,3; 100) (90,8; 97,4) (98,3; % serovastus 99,5 83,4 99,1 99,5 92,9 99,5 GMTd 515$ 31,6 227 2143¥ 315 1624 * Kliinilise uuringu identifikaator NCT03890367 # tõendatud MenQuadfi paremus võrreldes MenACWY-TT’ga (hSBA seroprotektsiooni määrad) § tõendatud MenQuadfi mittehalvemus võrreldes MenC-TT’ga (hSBA seroprotektsiooni määrad) $ tõendatud MenQuadfi paremus võrreldes MenACWY-TT’ga ja MenC-TT’ga (hSBA GMTd) ¶ tõendatud MenQuadfi mittehalvemus võrreldes MenACWY-TT’ga ja MenC-TT’ga (rSBA seroprotektsiooni määrad) ¥ tõendatud MenQuadfi paremus võrreldes MenACWY-TT’ga ja MenC-TT’ga (rSBA GMTd) N = osalejate arv kehtivate seroloogiliste tulemustega protokollijärgses analüüsikogumis Täpsel binoommeetodil arvutatud üksiku proportsiooni 95% CI

Immunogeensus lastel vanuses 2…9 aastat

2…9-aastastel lastel hinnati immunogeensust uuringus MET35 (NCT03077438) (stratifitseeritud vanuste 2…5 ja 6…9 järgi), kus võrreldi MenQuadfi või MenACWY-CRM-i manustamise järgseid serovastuseid. Üldiselt näidati 2…9-aastastel lastel MenQuadfi manustamisel immuunvastuse mittehalvemust hBSA serovastuse põhjal võrreldes MenACWY-CRM-iga kõigi nelja serogrupi puhul.

Tabel 6. MenQuadfi ja MenACWY-CRM-i suhtes tekkinud bakteritsiidsete antikehade võrdlus 30 päeva pärast 2…5-aastaste ja 6…9-aastaste varem meningokokivaktsiini mittesaanud laste vaktsineerimist (uuring MET35*)

Tulemusnäitaja MenQuadfi MenACWY- MenQuadfi MenACWY- serogrupi järgi (95% CI) CRM (95% CI) CRM A N = 227…228 N = 221 N = 228 N = 237 % ≥ 1:8 84,6 76,5 88,2 81,9 (seroprotektsioon) (79,3; 89,1) (70,3; 81,9) (83,2; 92,0) (76,3; 86,5)

% serovastus 52,4 44,8 58,3 50,6 hSBA GMT 21,6 18,9 28,4 26,8 C N = 229 N = 222…223 N = 229 N = 236

Tulemusnäitaja MenQuadfi MenACWY- MenQuadfi MenACWY- serogrupi järgi (95% CI) CRM (95% CI) CRM % ≥ 1:8 97,4 64,6 98,3 69,5 (seroprotektsioon) (94,4; 99,0) (57,9; 70,8) (95,6; 99,5) (63,2; 75,3) % serovastus 94,3 43,2 96,1 52,1 hSBA GMT 208 11,9 272 23,7

W N = 229 N = 222 N = 229 N = 237 % ≥ 1:8 90,8 80,6 98,7 91,6 (seroprotektsioon) (86,3; 94,2) (74,8; 85,6) (96,2; 99,7) (87,3; 94,8) % serovastus 73,8 61,3 83,8 66,7

hSBA GMT 28,8 20,1 48,9 33,6 Y N = 229 N = 222 N = 229 N = 237 % ≥ 1:8 97,8 86,9 99,1 94,5 (seroprotektsioon) (95,0; 99,3) (81,8; 91,1) (96,9; 99,9) (90,8; 97,0)

% serovastus 88,2 77,0 94,8 81,4 hSBA GMT 49,8 36,1 95,1 51,8 * Kliinilise uuringu identifikaator NCT03077438 N: osalejate arv kehtivate seroloogiliste tulemustega protokollijärgses analüüsikogumis. Osalejate arv varieerub sõltuvalt ajahetkest ja serogrupist. Täpsel binoommeetodil arvutatud üksiku proportsiooni 95% CI.

Immunogeensus 10…17-aastastel lastel ja noorukitel

Uuring MET50 (NCT02199691) viidi läbi varem meningokokivaktsiini mittesaanud osalejatel ja immuunvastust hinnati kas ainult MenQuadfi, ainult MenACWY-CRM-i, MenQuadfi + Tdap ja 4vHPV või ainult Tdap ja 4vHPV manustamise järgselt.

Uuring MET43 (NCT02842853) viidi läbi, et hinnata MenQuadfi immunogeensust võrreldes MenACWY-DT-ga lastel ja noorukitel (vanuses 10 kuni 17 aastat).

Tabel 7. MenQuadfi ja MenACWY-CRM või MenACWY-DT suhtes tekkinud bakteritsiidsete antikehade vastuste võrdlus 30 päeva pärast 10- kuni 17-aastaste varem meningokokivaktsiini mittesaanud osalejate vaktsineerimist (uuringud MET50* ja MET43*)

Tulemusnäitaja MenQuadfi MenACWY-CRM MenQuadfi MenACWY-DT serogrupi järgi A N = 463 N = 464 N = 1 097 N = 300 % ≥ 1:8 93,5 (90,9; 95,6) 82,8 (79,0; 86,1) 96,2 (94,9; 97,2) 89,0 (84,9; 92,3) (seroprotektsioon) % serovastus**# 75,6 (71,4; 79,4) 66,4 (61,9; 70,7) 74,0 (71,3; 76,6) 55,3 (49,5; 61,0) hSBA GMT 44,1 (39,2; 49,6) 35,2 (30,3; 41,0) 78 (71,4; 85,2) 44,2 (36,4; 53,7) C N = 462 N = 463 N = 1 097-1 098 N = 300

% ≥ 1:8 98,5 (96,9; 99,4) 76,0 (71,9; 79,8) 98,5 (97,5; 99,1) 74,7 (69,3; 79,5) (seroprotektsioon) % serovastus**# 97,2 (95,2; 98,5) 72,6 (68,3; 76,6) 95,6 (94,2; 96,8) 53,3 (47,5; 59,1) hSBA GMT 387 (329; 456) 51,4 (41,2; 64,2) 504 (456; 558) 44.1 (33,7; 57,8) W N = 463 N = 464 N = 1,097 N = 300 % ≥ 1:8 99,1 (97,8; 99,8) 90,7 (87,7; 93,2) 98,3 (97,3; 99,0) 93,7 (90,3; 96,1) (seroprotektsioon) % serovastus**# 86,2 (82,7; 89,2) 66,6 (62,1; 70,9) 84,5 (82,2; 86,6) 72,0 (66,6; 77,0) hSBA GMT 86,9 (77,8; 97,0) 36,0 (31,5; 41,0) 97,2 (88,3; 107) 59,2 (49,1; 71,3) Y N = 463 N = 464 N = 1,097 N = 300 % ≥ 1:8 97,2 (95,2; 98,5) 83,2 (79,5; 86,5) 99,1 (98,3; 99,6) 94,3 (91,1; 96,7) (seroprotektsioon) % serovastus**# 97,0 (95,0; 98,3) 80,8 (76,9; 84,3) 95,6 (94,2; 96,8) 85,7 (81,2; 89,4) hSBA GMT 75,7 (66,2; 86,5) 27,6 (23,8; 32,1) 208 (189; 228) 80,3 (65,6; 98,2) * Kliinilise uuringu identifikaator NCT02199691 (MET50) ja NCT02842853 (MET43) N: osalejate arv kehtivate seroloogiliste tulemustega protokollipõhises analüüsikogumis. Täpsel binoommeetodil arvutatud üksiku proportsiooni 95% CI. ** Vaktsineerimisjärgsed hSBA tiitrid ≥ 1:8 osalejatel, kelle hSBA tiitrid on enne vaktsineerimist < 1:8 või vähemalt 4-kordne hSBA tiitrite tõus vaktsineerimiseelselt vaktsineerimisjärgsele osalejatel, kelle hSBA tiitrid olid enne vaktsineerimist ≥ 1:8 # Mittehalvemuse kriteerium saavutatud.

Uuring MEQ00071 (NCT04490018) viidi läbi lastel ja noorukitel, kes kas ei olnud meningokokivaktsiini varem saanud või oli neil vaktsineerimist alustatud MenC vaktsiinidega (enne kaheaastaseks saamist), et hinnata ainult MenQuadfi, ainult MenACWY-TT või samaaegselt manustatud MenQuadfi, Tdap-IPV ja 9vHPV immuunvastust.

Tabel 8. MenQuadfi ja MenACWY-TT suhtes tekkinud bakteritsiidsete antikehavastuste võrdlus 30 päeva pärast vaktsineerimist 10…17-aastastel varem meningokokivaktsiini mittesaanud ja vaktsiiniga MenC vaktsineerimist alustanud lastel ja noorukitel (uuring MEQ00071*)

Tulemusnäitaja serogrupi järgi MenQuadfi MenACWY-TT A N = 158…159 N = 159…160 % ≥ 1:8 (seroprotektsioon)** 97,5 (93,7; 99,3) 92,5 (87,3; 96,1) % serovastus 88,0 (81,9; 92,6) 75,5 (68,0; 81,9) hSBA GMT 78,2 (64,6; 94,7) 56,0 (44,0; 71,2) C N = 158…159 N = 160…161 % ≥ 1:8 (seroprotektsioon)** 100 (97,7; 100) 95,0 (90,4; 97,8) % serovastus 99,4 (96,5; 100) 88,8 (82,8; 93,2) hSBA GMT 2294 (1675; 3142) 619 (411; 931) W N = 159 N = 159 % ≥ 1:8 (seroprotektsioon)** 100 (97,7; 100) 98,8 (95,6; 99,8) % serovastus 93,1 (88,0; 96,5) 81,4 (74,5; 87,1) hSBA GMT 134 (109; 164) 64,6 (52,5; 79,4) Y N = 158 N = 160 % ≥ 1:8 (seroprotektsioon)** 99,4 (96,5; 100) 98,1 (94,6; 99,6) % serovastus 98,7 (95,5; 99,8) 88,1 (82,1; 92,7) hSBA GMT 169 (141; 202) 84,8 (68,3; 105) * Kliinilise uuringu identifikaator NCT04490018 N: osalejate arv kehtivate seroloogiliste tulemustega protokollijärgses analüüsikogumis. Osalejate arv varieerub sõltuvalt ajahetkest ja serogrupist. Täpsel binoommeetodil arvutatud üksiku proportsiooni 95% CI. ** Mittehalvemuse kriteerium saavutatud.

Randomiseerimata osalejate alamrühma (N = 60) uurimuslikus analüüsis mõõdeti immuunvastust ja protektsiooni määrasid 6 ja 30 päeva pärast MenQuadfi samaaegset manustamist Tdap-IPV ja 9vHPV-ga. A-serogrupi suhtes seroprotektsiooniga osalejate osakaal ei suurenenud 6 päeva jooksul, samas kui enamikul osalejatest esines seroprotektsioon C-, W- ja Y-serogrupi suhtes (> 94%). 30 päeva pärast olid protekstiooni määrad selles alamrühmas võrreldavad uuringu kogupopulatsiooniga, mida on kirjeldatud tabelis 8. Ravivastusega osalejad vastavalt MenC vaktsineerimise staatusele Vaktsineerimisejärgne seroloogiline vastus ja C-serogrupi vastased hSBA GMT-d olid suuremad varem meningokokivaktsiini mittesaanud osalejatel, kellele manustati MenQuadfi’d, kui neil, kes said MenACWY-TT’d, kusjuures ka seroprotektsiooni määrad olid pigem suuremad. MenC vaktsiiniga vaktsineerimist alustanud osalejate rühmas ei täheldatud erinevusi antikehavastuses.

Immunogeensus täiskasvanutel vanuses 18…55 aastat

Uuringus MET43 (NCT02842853) hinnati ka MenQuadfi immunogeensust võrreldes MenACWY-DT-ga täiskasvanutel vanuses 18...55 aastat.

Tabel 9. MenQuadfi ja MenACWY-DT suhtes tekkinud bakteritsiidsete antikehade võrdlus 30 päeva pärast 18…55-aastaste varem meningokokivaktsiini mittesaanud täiskasvanute vaktsineerimist (uuring MET43*)

Tulemusnäitaja MenQuadfi MenACWY-DT (95% CI) serogrupi järgi (95% CI) A N = 1406…1408 N = 293 % ≥ 1:8 93,5 (92,1; 94,8) 88,1 (83,8; 91,5) (seroprotektsioon) % serovastus** 73,5 (71,2; 75,8) 53,9 (48,0; 59,7) hSBA GMT 106 (97,2; 117) 52,3 (42,8; 63,9) C N = 1406…1408 N = 293 % ≥ 1:8 93,5 (92,0; 94,7) 77,8 (72,6; 82,4) (seroprotektsioon) % serovastus** 83,4 (81,4; 85,3) 42,3 (36,6; 48,2) hSBA GMT 234 (210; 261) 37,5 (29,0; 48,5) W N = 1408…1410 N = 293 % ≥ 1:8 94,5 (93,2; 95,7) 80,2 (75,2; 84,6) (seroprotektsioon) % serovastus** 77,0 (74,7; 79,2) 50,2 (44,3; 56,0) hSBA GMT 75,6 (68,7; 83,2) 33,2 (26,3; 42,0) Y N = 1408…1410 N = 293 % ≥ 1:8 98,6 (97,8; 99,1) 81,2 (76,3; 85,5) (seroprotektsioon) % serovastus** 88,1 (86,3; 89,8) 60,8 (54,9; 66,4) hSBA GMT 219 (200; 239) 54,6 (42,3; 70,5) * Kliinilise uuringu identifikaator NCT02842853 N: osalejate arv kehtivate seroloogiliste tulemustega protokollijärgses analüüsikogumis. Osalejate arv varieerub sõltuvalt ajahetkest ja serogrupist. Täpsel binoommeetodil arvutatud üksiku proportsiooni 95% CI. ** Mittehalvemuse kriteerium saavutatud.

Immunogeensus täiskasvanutel alates 56 aasta vanusest

Täiskasvanutel vanuses ≥ 56 aastat (keskmine vanus 67,1 aastat, vahemik 56,0…97,2 aastat) hinnati immunogeensust uuringus MET49 (NCT02842866), mis võrdles MenQuadfi ja MenACWY polüsahhariidvaktsiini immunogeensust.

Tabel 10. MenQuadfi ja MenACWY polüsahhariidvaktsiini suhtes tekkinud bakteritsiidsete antikehavastuste võrdlus 30 päeva pärast 56-aastaste ja vanemate varem meningokokivaktsiini mittesaanud täiskasvanute vaktsineerimist (uuring MET49*)

Tulemusnäitaja MenQuadfi MenACWY serogrupi järgi (95% CI) polüsahhariidvaktsiin A N = 433 N = 431 % ≥ 1:8 89,4 (86,1; 92,1) 84,2 (80,4; 87,5) (seroprotektsioon) % serovastus** 58,2 (53,4; 62,9) 42,5 (37,7; 47,3) hSBA GMT 55,1 (46,8; 65,0) 31,4 (26,9; 36,7) C N = 433 N = 431 % ≥ 1:8 90,1 (86,9; 92,7) 71,0 (66,5; 75,2) (seroprotektsioon) % serovastus** 77,1 (72,9; 81,0) 49,7 (44,8; 54,5) hSBA GMT 101 (83,8; 123) 24,7 (20,7; 29,5) W N = 433 N = 431 % ≥ 1:8 77,4 (73,1; 81,2) 63,1 (58,4; 67,7) (seroprotektsioon) % serovastus** 62,6 (57,8; 67,2) 44,8 (40,0; 49,6) hSBA GMT 28,1 (23,7; 33,3) 15,5 (13,0; 18,4) Y N = 433 N = 431 % ≥ 1:8 91,7 (88,7; 94,1) 67,7 (63,1; 72,1) (seroprotektsioon) % serovastus** 74,4 (70,0; 78,4) 43,4 (38,7; 48,2) hSBA GMT 69,1 (58,7; 81,4) 21,0 (17,4; 25,3)

* Kliinilise uuringu identifikaator NCT02842866 N: osalejate arv kehtivate seroloogiliste tulemustega protokollijärgses analüüsikogumis. Täpsel binoommeetodil arvutatud üksiku proportsiooni 95% CI. ** Mittehalvemuse kriteerium saavutatud. Immuunvastuse ja MenQuadfi’ga revaktsineerimise vastuse püsimine 4...5-aastastel lastel

MET62 (NCT03476135) uuringus hinnati esmase annusega tekkinud antikehade püsivust, MenQuadfi’ga revaktsineerimise immunogeensust ja ohutust 4…5-aastastel lastel. Need lapsed olid 3 aastat tagasi II faasi uuringus MET54 eelnevalt vaktsineeritud ühe annuse MenQuadfi’ga või MenACWY-TT’ga, kui nad olid 12…23 kuu vanused. Antikehade püsimist enne MenQuadfi’ga revaktsineerimist ja revaktsineerimise immuunvastust hinnati vastavalt vaktsiinile (MenQuadfi või MenACWY-TT), mida lastele manustati 3 aastat tagasi (vt tabel 11).

Kõikides serogruppides olid 3Y pärast esmast annust (revaktsineerimise eelne D0) GMTd kõrgemad kui GMTd enne esmast annust, mis viitab pikaajalisele immuunvastuse püsimisele.

Tabel 11. Bakteritsiidse antikehavastuse võrdlus 30 päeva pärast revaktsineerimist ning antikehade püsimine lastel (4…5-aastased), kes olid eelnevalt 3 aastat tagasi vaktsineeritud MenQuadfi või MenACWY-TT’ga MET54* uuringus– (uuring MET62**) Tulemus- MenQuadfi'ga MenQuadfi’ga MenQuadfi’ga näitaja revaktsineerimine eelnevalt revaktsineerimine eelnevalt revaktsineerimine eelnevalt serogrupi MenQuadfi’t saanutel (95% CI) MenACWY-TT’d saanutel MenQuadfi’t + MenACWY- järgi (95% CI) TT’d saanutel (95% CI) Püsimine# Revaktsine Püsimine# Revaktsine Püsimine# Revaktsine N = 42 erimine$ N = 49 erimine$ N=91 erimine$ D30 - 3Y N = 40 D30 - 3Y N = 44 D30 3Y pärast N = 84 Päras pärast Pärast pärast - esmast t esmast esmast esmast Pära annust esmas annust annust annust st (D0 - t (D0 - (D0 - esma Enne annus Enne Enne st revaktsin t revaktsi revakts annu eerimist) neerimis ineerim st A % ≥ 1:8 97,6 66,7 100 89,8 83,7 100 93,4 75,8 100 (seroprote (87,4; (50,5; (91,2; 100) (77,8; (70,3; (92,0; 100) (86,2 (65,7; (95,7; 100) ktsioon) 99,9) 80,4) 96,6) 92,7) ; 84,2) % - - 100 - - 95,5 - - 97,6 serovastus (91,2; 100) (84,5; 99,4) (91,7; 99,7) hSBA 83,3 11,9 763 49,6 14,7 659 63,0 13,3 706 GMT (63,9; (8,11; (521; 1117) (32,1; (10,7; (427; 1017) (48,3 (10,5; (531; 940)

109) 17,4) 76,7) 20,2) ; 17,0)

C % ≥ 1:8 100 100 100 87,8 57,1 100 93,4 76,9 100 (seroprote (91,6; (91,6; (91,2; 100) (75,2; (42,2; (92,0; 100) (86,2 (66,9; (95,7; 100) ktsioon) 100) 100) 95,4) 71,2) ; 85,1) % - - 95,0 - - 100 - - 97,6 serovastus (83,1; 99,4) (92,0; 100) (91,7; 99,7) hSBA 594 103 5894 29,4 11,6 1592 118 31,8 2969 GMT (445; (71,7; (4325; (20,1; (7,28; (1165; (79,3 (21,9; (2293;

793) 149) 8031) 43,1) 18,3) 2174) ; 46,1) 3844)

W % ≥ 1:8 100 97,6 97,5 95,9 83,7 100 97,8 90,1 98,8 (seroprote (91,6; (87,4; (86,8; 99,9) (86,0; (70,3; (92,0; 100) (92,3 (82,1; (93,5; 100) ktsioon) 100) 99,9) 99,5) 92,7) ; 95,4) % - - 97,5 - - 100 - - 98,8 serovastus (86,8; 99,9) (92,0; 100) (93,5; 100) hSBA 71,8 50,0 2656 40,1 21,2 3444 52,5 31,5 3043 GMT (53,3; (35,9; (1601; (30,6; (14,6; (2387; (42,7 (24,2; (2248; 96,7) 69,5) 4406) 52,6) 30,9) 4970) ; 41,0) 4120) Y % ≥ 1:8 100 97,6 100 100 89,8 100 100 93,4 100 (seroprote (91,6; (87,4; (91,2; 100) (92,7; (77,8; (92,0; 100) (96,0 (86,2; (95,7; 100) ktsioon) 100) 99,9) 100) 96,6) ; 97,5) % - - 100 - - 100 - - 100 serovastus (91,2; 100) (92,0; 100) (95,7; 100) hSBA 105 32,5 2013 75,8 18,2 2806 88,1 23,8 2396 GMT (73,9; (24,8; (1451; (54,2; (13,8; (2066; (69,3 (19,4; (1919;

149) 42,7) 2792) 106) 24,0) 3813) ; 29,1) 2991)

* Kliinilise uuringu identifikaator MET54 – NCT03205358. Uuring viidi läbi 12…23 kuu vanustel väikelastel. ** Kliinilise uuringu identifikaator MET62 – NCT03476135

$ N arvutatud kasutades kehtivate seroloogiliste tulemustega protokollijärgset analüüsikogumit; revaktsineerimise annus = D30 MET62. # N arvutatud kasutades püsivuse jaoks kehtivate seroloogiliste tulemustega täis-analüüsikogumit; D30 pärast esmast annust = D30 MET54, 3Y pärast esmast annust (D0 enne revaktsineerimise annust) = D0 MET62. Vaktsineerimiseelne serovastuse tiiter on <1:8 ja vaktsineerimisjärgne tiiter ≥1:16 või vaktsineerimiseelne tiiter on ≥1:8 ning ≥4-kordne tõus pärast vaktsineerimist. Täpsel binoommeetodil arvutatud üksiku proportsiooni 95% CI. Immuunvastuse ja MenQuadfi’ga revaktsineerimise vastuse püsimine 6...7-aastastel lastel

MEQ00073 (NCT04936685) uuringus hinnati MenQuadfi esmase annuse antikehade püsimist, kordusannuse immunogeensust ja ohutust lastel vanuses 6...7 aastat, kes olid saanud MenQuadfi esmase annuse 5 aastat varem uuringu MET51 osana, kui nad olid vanuses 12 kuni 23 kuud (vt tabel 12).

Kõikides serogruppides olid 5Y pärast esmast annust (revaktsineerimise eelsed) GMTd kõrgemad kui GMTd enne esmast annust, mis viitab immuunvastuse püsimisele.

Tabel 12: Bakteritsiidse antikehavastuse võrdlus 30 päeva pärast revaktsineerimist MenQuadfi’ga ning antikehade püsimine lastel (6...7-aastased), kes olid eelnevalt 5 aastat tagasi vaktsineeritud MenQuadfi’ga uuringus MET51* – (uuring MEQ00073**)

Tulemusnäitaja D30 – pärast esmast 5Y pärast esmast N = 88 serogrupi järgi annust annust (D0 – A % ≥ 1:8 (seroprotektsioon) % serovastus - - 93.2 (85.7; 97.5) hSBA GMT 28,9 (24,5; 34,0) 14,5 (12,0; 17,5) 1143 (820; 1594) C % ≥ 1:8 (seroprotektsioon) % serovastus - - 97,7 (92,0; 99.7) hSBA GMT 1315 (1002; 1724) 37,6 (29,8; 47,4) 8933 (6252; 12764) W % ≥ 1:8 (seroprotektsioon) % serovastus - - 98.9 (93.8; 100) hSBA GMT 25,7 (21,3; 31,0) 30,7 (24,9; 37,9) 8656 (6393; 11721) Y % ≥ 1:8 (seroprotektsioon) % serovastus - - 98,9 (93,8; 100) hSBA GMT 41,6 (35,0; 49,6) 12,7 (10,5; 15,4) 3727 (2908; 4776) *Kliinilise uuringu identifikaator MET51 – NCT02955797. Uuring viidi läbi 12…23 kuu vanustel väikelastel. **Kliinilise uuringu identifikaator MEQ00073 – NCT04936685

# N arvutatud kasutades püsivuse jaoks kehtivate seroloogiliste tulemustega täis-analüüsikogumit; D30 pärast esmast annust = D30 MET51, 5Y pärast esmast annust (D0 enne revaktsineerimise annust) = D0 MEQ00073. $ N arvutatud kasutades kehtivate seroloogiliste tulemustega protokollijärgset analüüsikogumit; revaktsineerimise annus = D30 MEQ00073 5 aastat pärast esmast vaktsineerimist uuringus MET51. Vaktsineerimiseelne serovastuse tiiter on <1:8 ja vaktsineerimisjärgne tiiter ≥1:16 või vaktsineerimiseelne tiiter on ≥1:8 ning ≥4-kordne tõus pärast vaktsineerimist uuringus MET51. Täpsel binoommeetodil arvutatud üksiku proportsiooni 95% CI. Ravivastusega osalejad vastavalt MenC vaktsineerimise staatusele enne MenQuadfi’ga vaktsineerimist uuringus MET51 Antikehavastused serogrupi C vastu pärast MenQuadfi kordusannuse manustamist olid võrreldavad, olenemata MenC vaktsineerimise staatusest nende esimesel eluaastal enne MenQuadfi’ga vaktsineerimist 5 aastat varem uuringus MET51.

Immuunvastuse ja MenQuadfi revaktsineerimise vastuse püsimine 13...26-aastastel noorukitel ja täiskasvanutel

MET59 (NCT04084769) hindas MenQuadfi esmase annuse antikehade püsimist, MenQuadfi kordusannuse immunogeensust ja ohutust noorukitel ja täiskasvanutel vanuses 13...26 aastat, kes olid saanud MenQuadfi ühekordse annuse uuringus MET50 või MET43 või MenACWY-CRM’d uuringus MET50 või väljaspool kliinilisi uuringuid 3...6 aastat varem. Antikehade püsimist enne MenQuadfi’ga revaktsineerimist ja revaktsineerimise immuunvastust hinnati vastavalt vaktsiinile (MenQuadfi või MenACWY-CRM), mida osalejad olid saanud 3...6 aastat varem (vt tabel 13).

Kõikides serogruppides olid 3-6Y pärast esmast annust (D0 enne revaktsineerimist) GMTd kõrgemad kui GMTd enne esmast annust, mis viitab pikaajalisele immuunvastuse püsimisele.

Tabel 13: Bakteritsiidse antikehavastuse võrdlus 6 ja 30 päeva pärast revaktsineerimist ning antikehade püsimine noorukitel ja täiskasvanutel (13…26-aastased), kes olid eelnevalt 3...6 aastat tagasi vaktsineeritud MenQuadfi või MenACWY-CRM’ga MET50*, MET43** uuringus või väljaspool Sanofi Pasteuri uuringuid – (uuring MET59***) Tulemusnäitaja MenQuadfi'ga revaktsineerimine eelnevalt MenQuadfi’ga revaktsineerimine eelnevalt serogrupi järgi MenQuadfi’t saanutel (95% CI) MenACWY-CRM’i saanutel (95% CI)

D30 - 3-6Y D06 – D30 – D30 3-6Y D06- D30 – Pärast pärast Pärast Pärast Pärast pärast Pärast Pärast esmast esmast revaktsin revaktsin esmast esmast revaktsin revaktsin annust annust eerimist eerimist annust annust eerimist eerimist N = 376 (D0 - (D0- N = 45 N = 176 A % ≥ 1:8 94,7 72,8 91,3 99,4 81,2 71,4 95,6 99,4 (seroprotektsioon) (91,9; (68,0; (79,2; (96,8; (73,5; (63,2; (84,9; (96,9; 96,7) 77,2) 97,6) 100) 87,5) 78,7) 99,5) 100) % serovastus 82,6 94,8 77,8 93,2 hSBA GMT 45,2 12,5 289 (133; 502 (388; 32,8 11,6 161 399 (318; (39,9; (11,1; 625) 649) (25,0; (9,41; (93,0; 502) 51,1) 14,1) 43,1) 14,3) 280) C % ≥ 1:8 98,1 86,3 100 100 74,2 49,3 97,8 100 (seroprotektsioon) (96.2; (82,4; (92,3; (97,9; (65,9; (40,7; (88,2; (97,9; 99,2) 89,6) 100) 100) 81,5) 57,9) 99,9) 100) % serovastus 89,1 97,1 93,3 98,9 hSBA GMT 37,5 3799 3708 49,7 11,0 919 (500; 2533 417 (348; 500) W % ≥ 1:8 100 88,9 100 100 93,2 76,4 100 100 (seroprotektsioon) (99,0; (85,3; (92,3; (97,9; (87,5; (68,5; (92,1; (97,9;

100) 91,9) 100) 100) 96,9) 83,2) 100) 100)

% serovastus 97,8 97,7 88,9 98,9 hSBA GMT 82,7 28,8 1928 2290 45,1 14,9 708 (463; 2574 (73,6; (25,1; (1187; (1934; (34,3; (11,9; 1082) (2178; 92,9) 33,0) 3131) 2711) 59,4) 18,6) 3041) Y % ≥ 1:8 97,9 81,8 97,8 100 88,7 52,1 100 100 (seroprotektsioon) (95,9; (77,5; (88,5; (97,9; (82,1; (43,5; (92,1; (97,9; 99,1) 85,5) 99,9) 100) 93,5) 60,7) 100) 100) % serovastus 95,7 98,9 91,1 100 hSBA GMT 91,0 21,8 1658 2308 36,1 8,49 800 (467; 3036 (78,6; (18,8; (973; (1925; (27,2; (6,50; 1371) (2547;

105) 25,1) 2826) 2767) 47,8) 11,1) 3620)

*MET50 – Uuring viidi läbi noorukitel (10...17-aastased). **MET43 – Uuring viidi läbi lastel, noorukitel ja täiskasvanutel (10...55-aastased) ***MET59 – NCT04084769 $N arvutatud kasutades kehtivate seroloogiliste tulemustega protokollijärgset analüüsikogumit (PPAS 1 ja 2); revaktsineerimise järgne annus = D06 või D30, MET59

^N arvutatud kasutades püsimise jaoks kehtivate seroloogiliste tulemustega täis-analüüsikogumit. Osalejate arv varieerub sõltuvalt ajahetkest ja serogrupist; pärast esmast annust = D30 MET50 või MET43, 3-6Y pärast esmast annust (enne revaktsineerimist) = D0 MET59. Vaktsineerimiseelne serovastuse tiiter on < 1:8 ja vaktsineerimisjärgne tiiter ≥ 1:16 või vaktsineerimiseelne tiiter on ≥ 1:8 ning ≥ 4-kordne tõus pärast vaktsineerimist. Täpsel binoommeetodil arvutatud üksiku proportsiooni 95% CI. Immuunvastuse ja MenQuadfi revaktsineerimise vastuse püsimine 59-aastastel ja vanematel täiskasvanutel

MEQ00066 (NCT04142242) hindas esmase annuse antikehade püsimist, immunogeensust ja MenQuadfi kordusannuse ohutust ≥59-aastastel täiskasvanutel, kes olid saanud MenQuadfi või MenACWY-PS ühekordse annuse uuringus MET49 või MET44 ≥3 aastat varem.

3-aastane püsimine Antikehade püsimine enne MenQuadfi’ga revaktsineerimist ja revaktsineerimise immuunvastust hinnati vastavalt vaktsiinile (MenQuadfi või MenACWY-PS), mida isikud olid saanud 3 aastat varem uuringus MET49 (tabel 14).

Mõlema rühma 3 aastat (3Y) pärast esmast annust (revaktsineerimiseelsed) GMTd olid kõrgemad kui GMTd enne esmast annust C-, W- ja Y-serogruppides (viitab immuunvastuse pikaajalisele püsimisele nendes serogruppides) ning võrreldavad A-serogrupiga.

Tabel 14: Bakteritsiidse antikehavastuse võrdlus 6 ja 30 päeva pärast revaktsineerimist ning antikehade püsivus täiskasvanutel (≥ 59 aastased), kes olid eelnevalt 3 aastat tagasi vaktsineeritud MenQuadfi või MenACWY-PS’ga uuringus MET49* – (uuring MEQ00066#)

Tulemusnäitaja MenQuadfi’ga revaktsineerimine eelnevalt MenQuadfi’ga revaktsineerimine eelnevalt serogrupi järgi MenQuadfi’t saanutel (95% CI) MenACWY-PS’i saanutel (95% CI) D30 - 3Y D06 - D30 – D30 3Y D06 - D30 – Pärast pärast Pärast Pärast Pärast pärast Pärast Pärast esmast esmast revaktsin revaktsin esmast esmast revaktsin revaktsin annust annust eerimist eerimist annust annust eerimist eerimist N = 214 Enne Enne A % ≥ 1:8 89,6 65,0 91,4 93,8 85,7 65,7 72,6 87,7 (seroprotektsioon) (84,7; (58,2; (81,0; (88,5; (79,5; (58,0; (59,8; (80,8; 93,4) 71,3) 97,1) 97,1) 90,6) 72,8) 83,1) 92,8) % serovastus 36,2 79,3 8,1 (2,7; 60,8 hSBA GMT 48,9 12,2 43,7 162 37,7 11,6 13,1 56,6 (39,0; (10,2; (26,5; (121; (29,3; (9,53; (9,60; (41,5; 61,5) 14,6) 71,9) 216) 48,7) 14,1) 17,8) 77,2) C % ≥ 1:8 88,2 73,4 98,3 99,3 71,4 47,9 51,6 85,3 (seroprotektsioon) (83,1; (66,9; (90,8; (96,2; (64,0; (40,2; (38,6; (78,0; 92,2) 79,2) 100) 100) 78,1) 55,7) 64,5) 90,9) % serovastus 77,6 93,1 8,1 (2,7; 55,0

Tulemusnäitaja MenQuadfi’ga revaktsineerimine eelnevalt MenQuadfi’ga revaktsineerimine eelnevalt serogrupi järgi MenQuadfi’t saanutel (95% CI) MenACWY-PS’i saanutel (95% CI) D30 - 3Y D06 - D30 – D30 3Y D06 - D30 – Pärast pärast Pärast Pärast Pärast pärast Pärast Pärast esmast esmast revaktsin revaktsin esmast esmast revaktsin revaktsin annust annust eerimist eerimist annust annust eerimist eerimist N = 214 Enne Enne hSBA GMT 84,8 17,7 206 638 26,7 8,47 11,1 56,0 (64,0; (14,3; (126; (496; (19,8; (6,76; (7,17; (39,7;

112) 21,9) 339) 820) 36,0) 10,6) 17,1) 78,9)

W % ≥ 1:8 78,8 66,8 89,7 98,6 60,1 39,6 46,8 80,8 (seroprotektsioon) (72,6; (60,1; (78,8; (95,1; (52,3; (32,2; (34,0; (72,9; 84,1) 73,1) 96,1) 99,8) 67,6) 47,4) 59,9) 87,2) % serovastus 70,7 90,3 - 6,5 (1,8; 49,2 hSBA GMT 28,0 14,2 118 419 14,7 6,54 9,89 31,0 (22,2; (11,6; (64,0; (317; (11,0; (5,28; (6,45; (22,6; 35,3) 17,4) 216) 553) 19,8) 8,11) 15,2) 42,6) Y % ≥ 1:8 92,5 68,2 94,8 100 65,5 40,8 45,2 81,5 (seroprotektsioon) (88,0; (61,5; (85,6; (97,5; (57,8; (33,3; (32,5; (73,8; 95,6) 74,4) 98,9) 100) 72,6) 48,6) 58,3) 87,8) % serovastus 72,4 92,4 - - 8,1 (2,7; 49,2 hSBA GMT 65,3 15,3 151 566 19,6 7,49 11,1 40,5 (51,8; (12,3; (83,4; (433; (14,4; (5,72; (6,31; (29,0; 82,2) 19,1) 274) 740 26,7) 9,82) 19,4) 56,4) * Kliinilise uuringu identifikaator: NCT02842866 # Kliinilise uuringu identifikaator: NCT04142242 ^N arvutatud kasutades püsivuse jaoks kehtivate seroloogiliste tulemustega täis-analüüsikogumit (FASP); pärast esmast annust = D30 MET49, 3Y pärast esmast annust (enne revaktsineerimist) = D0 MEQ00066 $ N arvutatud kasutades kehtivate seroloogiliste tulemustega protokollijärgset analüüsikogumit (PPAS2 ja PPAS1). Pärast kordusannust = D06 või D30 MEQ00066. Vaktsineerimiseelne serovastuse tiiter on < 1:8 ja vaktsineerimisjärgne tiiter ≥ 1:16 või vaktsineerimiseelne tiiter on ≥ 1:8 ning ≥ 4-kordne tõus pärast vaktsineerimist. Täpsel binoommeetodil arvutatud üksiku proportsiooni 95% CI. 5-aastane püsimine Täiskasvanute alarühma (N = 52), kellel hinnati antikehade püsimist 3 aasta pärast ja kes ei saanud kordusannust, hinnati uuesti antikehade püsimise suhtes 5 aasta pärast, mil nad said MenQuadfi revaktsineerimisannuse. Esmalt MenQuadfi’ga vaktsineeritud osalejatel olid hSBA GMTd serogruppides C, W ja Y 5Y pärast esmast annust kõrgemad kui GMTd enne esmast vaktsineerimist (ja olid võrreldavad serogrupiga A). Pärast MenQuadfi’ga revaktsineerimist oli seroprotektsiooni määr 100% serogruppides A, C ja Y ning 95,0% serogrupis W esmalt MenQuadfi’ga vaktsineeritud osalejatel ning 87,5%, 62,5%, 87,5% ja 68,8% serogruppides A, C, W ja Y esmalt MenACWY-PS’iga vaktsineeritud osalejatel. Lisaks olid hSBA GMTd kõrgemad ja serovastuse määrad olid kõrgemad või tõusid kõrgemale kõigis serogruppides esmalt MenQuadfi’ga vaktsineeritud uuritavatel, võrreldes esmalt MenACWY-PS’iga vaktsineeritud uuritavatega. 6…7-aastane püsimine

Uuringus MET44 on hinnatud antikehade püsimist 6...7 aastat pärast täiskasvanute esmast vaktsineerimist MenQuadfi või MenACWY-PS-iga (tabel 15). 6-7Y pärast esmast annust GMT-d olid kõrgemad kui enne esmast annust GMT-d C-, W- ja Y- serogruppides eelnevalt MenQuadfi’ga vaktsineeritud täiskasvanutel (viitab immuunvastuse pikaajalisele püsimisele nendes serogruppides) ning võrreldavad A-serogrupiga.

Tabel 15: Bakteritsiidse antikeha püsivuse võrdlus täiskasvanutel (≥ 59 aastased), kes olid eelnevalt 6...7 aastat tagasi vaktsineeritud MenQuadfi või MenACWY-PS’ga uuringus MET44^

• (uuring MEQ00066#)

Tulemusnäitaja D30 - pärast 6-7Y pärast D30 - pärast 6-7Y pärast serogrupi järgi esmast annust$ esmast annust# esmast annust$ esmast annust #

A % ≥ 1:8 91,4 (81,0; 97,1) 55,9 (42,4; 68,8) 76,9 (56,4; 91,0) 50,0 (29,9; 70,1) (seroprotektsioon) GMT 48,0 (30,6; 75,4) 9,00 (6,44; 12,6) 27,3 (13,8; 54) 9,64 (5,18; 17,9) C % ≥ 1:8 74,1 (61,0; 84,7) 59,3 (45,7; 71,9) 76,9 (56,4; 91,0) 42,3 (23,4; 63,1) (seroprotektsioon) GMT 52,2 (27,4; 99,7) 11,9 (7,67; 18,5) 23,9 (11,9; 48,1) 7,58 (4,11; 14,0) W % ≥ 1:8 75,9 (62,8; 86,1) 66,1 (52,6; 77,9) 73,1 (52,2; 88,4) 38,5 (20,2; 59,4) (seroprotektsioon) GMT 31,2 (18,8; 52,0) 11,9 (7,97; 17,8) 18,8 (10,1; 34,9) 4,95 (3,39; 7,22) Y % ≥ 1:8 81,0 (68,6; 90,1) 59,3 (45,7; 71,9) 73,1 (52,2; 88,4) 46,2 (26,6; 66,6) (seroprotektsioon) GMT 45,8 (26,9; 78,0) 11,2 (7,24; 17,5) 25,9 (12,4; 53,8) 7,19 (4,09; 12,6) ^Kliinilise uuringu identifikaator: NCT01732627 #Kliinilise uuringu identifikaator: NCT04142242 N: osalejate arv püsivuse jaoks kehtivate seroloogiliste tulemustega täis-analüüsikogumis (FASP); $ Pärast esmast annust = D30 MET44 # 6-7Y pärast esmast annust = D0 MEQ00066 Täpsel binoommeetodil arvutatud üksiku proportsiooni 95% CI. Revaktsineerimise järgne immuunvastus vähemalt 15-aastastel noorukitel ja täiskasvanutel, kes olid esmase vaktsinatsioonina saanud muid MenACWY vaktsiine

Uuringus MET56 (NCT02752906) võrreldi MenQuadfi kordusannuse ja MenACWY-DT kordusannuse immunogeensust vähemalt 15-aastastel osalejatel, kes olid 4…10 aastat varem saanud esmase vaktsinatsioonina neljavalentset meningokoki konjugaatvaktsiini (MenACWY-CRM (11,3%) või MenACWY-DT (86,3%)).

hSBA seroprotektsiooni ja GMT lähteväärtused olid sarnased serogruppide A, C, W ja Y puhul.

Tabel 16. MenQuadfi ja MenACWY-DT suhtes tekkinud bakteritsiidsete antikehade võrdlus 30 päeva pärast revaktsineerimist vähemalt 15-aastastel osalejatel, kes olid 4…10 aastat varem saanud esmase vaktsinatsioonina MenACWY-CRM’i või MenACWY-DT’d (uuring MET56*)

Tulemusnäitaja MenQuadfi MenACWY-DT (95% CI) serogrupi järgi (95% CI) A N = 384 N = 389

% ≥ 1:8 100,0 (99,0; 100,0) 99,0 (97,4; 99,7) (seroprotektsioon) % serovastus** 92,2 (89,0; 94,7) 87,1 (83,4; 90,3) hSBA GMT 497 (436; 568) 296 (256; 343) C N = 384 N = 389 % ≥ 1:8 99,5 (98,1; 99,9) 99,0 (97,4; 99,7) (seroprotektsioon) % serovastus** 97,1 (94,9; 98,6) 91,8 (88,6; 94,3) hSBA GMT 2,618 (2227; 3078) 599 (504; 711) W N = 384 N = 389 % ≥ 1:8 100,0 (99,0; 100,0) 99,7 (98,6; 100,0) (seroprotektsioon) % serovastus** 98,2 (96,3; 99,3) 90,7 (87,4; 93,4) hSBA GMT 1747 (1508; 2025) 723 (614; 853) Y N = 384 N = 389 % ≥ 1:8 99,7 (98,6; 100,0) 99,5 (98,2; 99,9) (seroprotektsioon) % serovastus** 97,4 (95,3; 98,7) 95,6 (93,1; 97,4) hSBA GMT 2070 (1807; 2371) 811 (699; 941) * Kliinilise uuringu identifikaator NCT02752906 N: osalejate arv kehtivate seroloogiliste tulemustega protokollijärgses analüüsikogumis. Täpsel binoommeetodil arvutatud üksiku proportsiooni 95% CI. ** Mittehalvemuse kriteerium saavutatud.

Immunogeensus pärast MenQuadfi kahte annust 3 ja 12...13 kuu vanuselt imikutel, kes said esimesel eluaastal Bexsero vaktsiini

Uuring MET52 (NCT03632720) hindas MenQuadfi immunogeensust imikutel, keda vaktsineeriti Bexseroga 2 ja 4 kuu vanuselt ning MenQuadfi’ga 3 kuu vanuselt ning MenQuadfi kordusannusega 12...13 kuu vanuselt koos Bexseroga ja ilma (N = 347). Osalejate protsent, kes saavutasid seroprotektsiooni (hSBA tiitrid ≥ 1:8) 30 päeva pärast MenQuadfi kordusannuse manustamist üksi või koos Bexseroga 12...13 kuu jooksul, oli 99,4...100% kõigis neljas serorühmas; immuunvastuseid Bexsero suhtes ei hinnatud. Märkimisväärne on see, et 59,1%-l hinnatud osalejatest olid enne MenQuadfi esimest manustamist 3 kuu vanuselt hSBA tiitrid > 1:8 A-serorühma vastu, 25,9% C- serorühma vastu, 22,2% Y-serorühma vastu ja 8,3% W-serorühma vastu. Jääb ebaselgeks, kas see oli tingitud Bexsero vaktsineerimise ristreaktiivsusest 2 kuu vanuselt või välismõjust, kuna enne esimest Bexsero vaktsineerimist algtaseme määramiseks proove ei võetud. Enneaegsed imikud

MenQuadfi, mida manustati kolme esmase annusena 2, 4 ja 6 kuu vanuselt, millele järgnes revaktsineerimine teisel eluaastal enneaegsetel imikutel (31 kuni < 37 rasedusnädalat) (N = 61...71), poolt esile kutsutud immuunvastuseid võrreldi uuringus MET142 (T) ajaliste imikutega (tabel 17).

Tabel 17: Seroprotektsiooni määrad (hSBA tiiter ≥ 1:8) enneaegsena sündinud ja ajalisena sündinud imikutel (uuring MET42) Serogrupp Uuringu ajapunkt Ajalised (≥ 37 rasedusnädalat)

D30 pärast esmast 65,7 (47,8; 85,7 (63,7; 78,1 (74,3; 76,3 A kordusannust 72,3) 81,2) 63,2) 61,7) D30 pärast 88,9 (73,9; 84,2 (60,4; 87,6 (84,7; 93,2 (89,4; kordusannust 96,9) 96,6) 90,1) 95,9) D30 pärast esmast 99,0 (97,7; 98,7 (96,3; C kordusannust 97,5) 88,4) 95,0) 88,8) D30 pärast 99,4 (98,3; 99,3 (97,4; kordusannust 99,8) 99,9) D30 pärast esmast 91,7 (73,0; 98,7 (97,3; 98,4 (95,9; W kordusannust 99,9) 97,6) 98,3) 97,9) D30 pärast 99,3 (98,3; kordusannust 99,8) D30 pärast esmast 95,2 (76,2; 98,5 (97,0; 98,7 (96,4; Y kordusannust 99,9) 99,1) 98,1) 97,9) D30 pärast 99,0 (97,9; 99,3 (97,4; kordusannust 99,6) 99,9) * Rühm 1a: MenQuadfi ja tavapärased vaktsiinid 2, 4, 6 ja 12...15 kuu vanuselt. ** Rühm 1b: MenQuadfi 2, 4, 6 ja 15...18 kuu vanuselt ning tavapärased vaktsiinid 2, 4, 6 kuu, 12...15 kuu ning 15...18 kuu vanuselt.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Farmakokineetilisi uuringuid ei ole läbi viidud.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Emaste küülikutega läbi viidud reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse uuringust saadud mittekliinilised ohutusandmed ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. MenQuadfi manustamisel emastele küülikutele inimestel kasutatavas täisannuses ei ilmnenud toimet paaritumisvõimele, emaslooma fertiilsusele, samuti teratogeenset toimet ega toimet pre- või postnataalsele arengule.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Naatriumkloriid Naatriumatsetaat (E 262) Süstevesi

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

4 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 °C...8 °C). Mitte lasta külmuda.

Stabiilsusandmed näitavad, et vaktsiini komponendid on temperatuuril kuni 25 °C stabiilsed 72 tundi. MenQuadfi tuleb selle perioodi lõpuks ära kasutada või hävitada. Need andmed on mõeldud tervishoiutöötajatele suuniseks juhul, kui esinevad ainult ajutised temperatuurikõikumised.

6.5. Pakendi iseloomustus ja sisu

Lahus I tüüpi borosilikaatklaasist viaalis, millel on 13 mm klorobutüülkummist punnkork ja äratõmmatav kaas.

Pakendis on 1, 5 või 10 ühte annust (0,5 ml) sisaldavat viaali. Pakendis on 1 ühte annust (0,5 ml) sisaldav viaal, 1 ühekordseks kasutamiseks mõeldud tühi luer-lock süstal (polüpropüleen) koos kolbkorgiga (sünteetiline elastomeer) ja 2 eraldi nõela (roostevaba teras) koos nõelakattega (polüpropüleen).

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Vaktsiini tuleb enne manustamist visuaalselt kontrollida nähtavate osakeste esinemise või füüsikaliste omaduste (nt värvuse) muutuse suhtes. Mõlemal juhul tuleb vaktsiin ära visata.

Ettevalmistus

Pakendis on 1, 5 või 10 ühte annust (0,5 ml) sisaldavat viaali Eemaldada viaalilt äratõmmatav kaas ning tõmmata sobiva süstla ja nõela abil viaalist välja 0,5 ml lahust, veendudes enne süste tegemist, et selles ei ole õhumulle.

Pakendis on 1 ühte annust (0,5 ml) sisaldav viaal koos 1 ühekordseks kasutamiseks mõeldud tühja süstla ja 2 nõelaga

Luer-lock süstla erijuhised Nõela süstla külge kinnitamiseks keerata nõela õrnalt päripäeva süstli külge, kuni on tunda kerget vastupanu. Enne süstimist eemaldada viaalilt äratõmmatav kaas ja tõmmata viaalist välja 0,5 ml lahust, veendudes, et süstlas ei ole õhumulle. Vaktsiini manustamiseks tuleb kasutada uut nõela. Hävitamine

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Sanofi Winthrop Industrie 82 Avenue Raspail 94250 Gentilly Prantsusmaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/20/1483/001 EU/1/20/1483/002 EU/1/20/1483/003 EU/1/20/1483/004

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 18. november 2020 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 02. juuli 2025

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. BIOLOOGILIS(T)E TOIMEAINE(TE) TOOTJA JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAVAD TOOTJAD

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. BIOLOOGILIS(T)E TOIMEAINE(TE) TOOTJA JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAVAD TOOTJAD Bioloogilis(t)e toimeaine(te) tootja nimi ja aadress

Sanofi Vaccines US Inc. One Discovery Drive Swiftwater PA 18370 Ameerika Ühendriigid

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutavate tootjate nimi ja aadress

Sanofi Winthrop Industrie Voie de l’Institut Parc Industriel d’Incarville BP 101 27100 Val de Reuil Prantsusmaa

Sanofi-Aventis Zrt. Building DC5 Campona utca 1. Budapest, 1225 Ungari

Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Retseptiravim.

• Ravimipartii ametlik kasutamiseks vabastamine

Vastavalt direktiivi 2001/83/EÜ artiklile 114 vabastab ravimipartii ametlikuks kasutamiseks riiklik laboratoorium või selleks eesmärgiks määratud laboratoorium.

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

MenQuadfi süstelahus Meningokoki serogruppide A, C, W ja Y konjugaatvaktsiin MenACWY

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks annus (0,5 ml) sisaldab 10 mikrogrammi Neisseria meningitidis’e iga serogrupi (A, C, W ja Y) polüsahhariidi (konjugeeritud 55 mikrogrammi teetanuse toksoidi kandjavalguga)

3. ABIAINED

Abiained: naatriumkloriid, naatriumatsetaat (E 262), süstevesi

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus 1 ühte annust (0,5 ml) sisaldav viaal 5 ühte annust (0,5 ml) sisaldavat viaali 1 ühte annust (0,5 ml) sisaldav viaal + 1 süstal + 2 nõela 10 ühte annust (0,5 ml) sisaldavat viaali

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Intramuskulaarne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Sanofi Winthrop Industrie 82 Avenue Raspail 94250 Gentilly Prantsusmaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/20/1483/001 – 1 ühte annust sisaldav viaal EU/1/20/1483/002 – 5 ühte annust sisaldavat viaali EU/1/20/1483/003 – 1 ühte annust sisaldav viaal + 1 ühekordseks kasutamiseks mõeldud tühi süstal + 2 nõela EU/1/20/1483/004 – 10 ühte annust sisaldavat viaali

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille’ mitte lisamiseks heaks kiidetud.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

VIAAL

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

MenQuadfi, süstelahus Men A, C, W, Y konjugaat i.m.

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

1 annus (0,5 ml)

6. MUU