RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Meropenem Bausch Health 500 mg süste-/infusioonilahuse pulber Meropenem Bausch Health 1000 mg süste-/infusioonilahuse pulber

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Meropenem Bausch Health 500 mg Üks viaal sisaldab meropeneemtrihüdraati koguses, mis vastab 500 mg veevabale meropeneemile.

Meropenem Bausch Health 1000 mg Üks viaal sisaldab meropeneemtrihüdraati koguses, mis vastab 1000 mg veevabale meropeneemile.

INN. Meropenemum

Teadaolevat toimet omav abiaine: 500 mg: See ravimpreparaat sisaldab 45 mg naatriumi viaalis, mis on võrdne 2,25%-ga WHO poolt soovitatud naatriumi maksimaalsest ööpäevasest kogusest täiskasvanutel, s.o 2 g.

1000 mg: See ravimpreparaat sisaldab 90 mg naatriumi viaalis, mis on võrdne 4,5%-ga WHO poolt soovitatud naatriumi maksimaalsest ööpäevasest kogusest täiskasvanutel, s.o 2 g.

3. RAVIMVORM

Süste-/infusioonilahuse pulber. Valge kuni helekollane pulber.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Meropeneem on näidustatud täiskasvanutele ja lastele alates 3 kuu vanusest järgmiste infektsioonide raviks (vt lõigud 4.4 ja 5.1):

• raske pneumoonia, sealhulgas haiglatekkene pneumoonia ja ventilaatorpneumoonia;

• bronhopulmonaalsed infektsioonid tsüstilise fibroosi korral;
• kuseteede tüsistunud infektsioonid;
• kõhuõõne tüsistunud infektsioonid;
• sünnitusaegsed ja -järgsed infektsioonid;
• naha ja pehmete kudede tüsistunud infektsioonid;
• äge bakteriaalne meningiit.

Meropeneemi võib kasutada neutropeeniaga patsientidel raviks arvatavalt bakteriaalsest infektsioonist tingitud palaviku korral.

Baktereemiaga patsientide ravi, kellel baktereemia on seotud või tõenäoliselt seotud ükskõik millise ülalnimetatud infektsiooniga.

Antibakteriaalsete ravimite määramisel ja kasutamisel tuleb järgida kohalikke kehtivaid juhendeid.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Allolevates tabelites on toodud üldised annustamissoovitused.

Manustatav meropeneemi annus ja ravi kestus määratakse vastavalt ravitava infektsiooni tüübile, kaasa arvatud selle raskusele ja ravivastusele.

Teatud tüüpi infektsioonide, näiteks vähemtundlike bakteriliikide (nt Enterobacterales, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp) poolt põhjustatud või väga raskete infektsioonide ravimisel võib olla eriti kohane kasutada täiskasvanutel ja noorukitel annust kuni 2 g kolm korda ööpäevas ning lastel kuni 40 mg/kg kolm korda ööpäevas.

Neerupuudulikkusega patsientide ravimisel vajab annustamine täiendavaid kaalutlusi (vt allpool).

Täiskasvanud ja noorukid

Infektsioon Iga 8 tunni järel manustatav annus Raske kopsupõletik, sealhulgas haiglatekkene kopsupõletik 500 mg või 1000 mg ja ventilaatorpneumoonia Bronhopulmonaalsed infektsioonid tsüstilise fibroosi korral 2 g Kuseteede tüsistunud infektsioonid 500 mg või 1000 mg Kõhuõõne tüsistunud infektsioonid 500 mg või 1000 mg Sünnitusaegsed ja -järgsed infektsioonid 500 mg või 1000 mg Naha ja pehmete kudede tüsistunud infektsioonid 500 mg või 1000 mg Äge bakteriaalne meningiit 2 g Febriilse neutropeeniaga patsientide ravi 1 g

Meropeneemi manustatakse tavaliselt intravenoosse infusioonina ligikaudu 15 kuni 30 minuti jooksul (vt lõigud 6.2, 6.3 ja 6.6).

Teise võimalusena võib kuni 1 g suuruseid annuseid manustada intravenoosse boolussüstena ligikaudu 5 minuti jooksul. Olemasolevad ohutusandmed ei ole piisavad, toetamaks 2 g annuse manustamist täiskasvanutele intravenoosse boolussüstena.

Neerukahjustus Täiskasvanutel ja noorukitel, kelle kreatiniini kliirens on alla 51 ml/min, tuleb annust kohandada nii nagu allpool näidatud. Andmeid ei ole piisaval hulgal, et toetada sellist annuse kohandamist 2 g ühikannuse puhul.

Kreatiniini kliirens Annus (põhineb „ühikannuse“ vahemikul 500 mg või Sagedus (ml/min) 1 g või 2 g, vt ülaltoodud tabel) 26...50 üks annus iga 12 tunni järel 10...25 pool ühikannust iga 12 tunni järel < 10 pool ühikannust iga 24 tunni järel

Meropeneem on eemaldatav hemodialüüsi ja hemofiltratsiooni teel. Vajaminev annus tuleb manustada pärast hemodialüüsi protseduuri lõppu.

Peritoneaaldialüüsi saavatele patsientidele ei ole eraldiseisvaid annustamissoovitusi kehtestatud.

Maksakahjustus Maksakahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 4.4).

Eakad Eakatel, kellel on normaalne neerufunktsioon või kreatiniini kliirensi väärtused üle 50 ml/min, ei ole vaja annust kohandada.

Lapsed

Alla 3 kuu vanused lapsed Meropeneemi ohutus ja efektiivsus alla 3 kuu vanustel lastel ei ole tõestatud ning optimaalset annustamisskeemi ei ole kindlaks tehtud. Samas viitavad piiratud farmakokineetilised andmed sellele, et 20 mg/kg iga 8 tunni järel võib olla sobiv annustamisskeem (vt lõik 5.2).

Lapsed vanuses 3 kuud kuni 11 aastat ning kehakaaluga kuni 50 kg Soovitatav annustamisskeem on toodud allolevas tabelis:

Infektsioon Iga 8 tunni järel manustatav annus Raske kopsupõletik, sealhulgas haiglatekkene kopsupõletik 10 või 20 mg/kg ja ventilaatorpneumoonia Bronhopulmonaalsed infektsioonid tsüstilise fibroosi korral 40 mg/kg Kuseteede tüsistunud infektsioonid 10 või 20 mg/kg Kõhuõõne tüsistunud infektsioonid 10 või 20 mg/kg Naha ja pehmete kudede tüsistunud infektsioonid 10 või 20 mg/kg Äge bakteriaalne meningiit 40 mg/kg Febriilse neutropeeniaga patsientide ravi 20 mg/kg

Lapsed kehakaaluga üle 50 kg Manustada tuleb täiskasvanu annus.

Neerukahjustusega lastel ravimi kasutamise kogemus puudub.

Manustamisviis Meropeneemi manustatakse tavaliselt intravenoosse infusioonina ligikaudu 15 kuni 30 minuti jooksul (vt lõigud 6.2, 6.3 ja 6.6). Teise võimalusena võib kuni 20 mg/kg suuruseid meropeneemi annuseid manustada intravenoosse boolussüstena ligikaudu 5 minuti jooksul. Olemasolevad ohutusandmed ei ole piisavad, toetamaks 40 mg/kg annuse manustamist lastele intravenoosse boolussüstena.

Ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmise juhised vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. Ülitundlikkus ükskõik millise teise karbapeneemide rühma kuuluva antibakteriaalse ravimi suhtes. Raske ülitundlikkus (nt anafülaktiline reaktsioon, raske nahareaktsioon) ükskõik millist muud tüüpi beetalaktaamide rühma kuuluva antibakteriaalse ravimi suhtes (nt penitsilliinid või tsefalosporiinid).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Otsuse langetamisel ravida patsienti meropeneemiga tuleb arvestada karbapeneemide rühma kuuluva antibiootikumi sobivusega selliste tegurite põhjal, nagu infektsiooni raskusaste, resistentsus teiste sobivate antibakteriaalsete ravimite suhtes ning risk, et tegemist võib olla karbapeneemresistentsete bakteritega.

Enterobacterales, Pseudomonas aeruginosa ja Acinetobacter spp. resistentsus Resistentsus Enterobacterales, Pseudomonas aeruginosa ja Acinetobacter spp. hulka kuuluvate peneemide suhtes varieerub Euroopa Liidus. Arstid peavad arvestama nende bakterite peneem- resistentsuse kohalikku levimust.

Ülitundlikkusreaktsioonid Sarnaselt teiste beetalaktaamantibiootikumidega on teatatud tõsistest ning mõnikord surmaga lõppega ülitundlikkusreaktsioonidest (vt lõigud 4.3 ja 4.8).

Patsiendid, kellel on esinenud ülitundlikkust karbapeneemide, penitsilliinide või teiste beetalaktaamantibiootikumide suhtes, võivad olla ülitundlikud ka meropeneemi suhtes. Enne ravi alustamist meropeneemiga tuleb põhjalikult küsitleda varem esinenud ülitundlikkusreaktsioonide kohta beetalaktaamantibiootikumide suhtes.

Raske allergilise reaktsiooni tekkimisel tuleb ravimi manustamine lõpetada ja rakendada vajalikke meetmeid.

Meropeneemi saavatel patsientidel on teatatud rasketest nahareaktsioonidest, nagu Stevensi-Johnsoni sündroom (SJS), toksiline epidermaalne nekrolüüs (TEN), eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega ravimireaktsioon (DRESS), multiformne erüteem (EM) ja äge generaliseerunud eksantematoosne pustuloos (AGEP) (vt lõik 4.8). Kui ilmnevad nendele reaktsioonidele viitavad nähud ja sümptomid, tuleb ravi meropeneemiga otsekohe lõpetada ja kaaluda teisi ravivõimalusi.

Antibiootikumidega seotud koliit Antibiootikumidega seotud koliidist ja pseudomembranoossest koliidist on teatatud kõikide antibakteriaalsete ravimite, kaasa arvatud meropeneemi kasutamisel ja selle raskus võib ulatuda kergest kuni eluohtlikuni. Seetõttu on tähtis antud diagnoosiga arvestada patsientidel, kellel tekib meropeneemi manustamise ajal või pärast seda kõhulahtisus (vt lõik 4.8). Kaaluda tuleb ravi lõpetamist meropeneemiga ning Clostridioides difficile spetsiifilise ravi alustamist. Peristaltikat pärssivaid ravimeid kasutada ei tohi.

Krambihood Ravi ajal karbapeneemide, sealhulgas meropeneemiga on harva teatatud krambihoogude tekkest (vt lõik 4.8).

Ravimitekkene maksakahjustus Ravi ajal meropeneemiga tuleb hoolikalt jälgida maksafunktsiooni, kuna esineb ravimitekkese maksakahjustuse risk (vt lõik 4.8). Ravimist põhjustatud raske maksakahjustuse korral tuleb kaaluda ravi katkestamist, kui see on kliiniliselt asjakohane. Ravi meropeneemiga võib uuesti alustada ainult juhul, kui seda hinnatakse ravi seisukohast möödapääsmatuks. Kasutamine maksahaigusega patsientidel: olemasolevate maksahäiretega patsientidel tuleb ravi ajal meropeneemiga jälgida maksafunktsiooni. Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 4.2). Otsese antiglobuliini testi (Coombsi test) serokonversioon Ravi ajal meropeneemiga võib otsene või kaudne Coombsi test muutuda positiivseks.

Valproehappe/naatriumvalproaadi/valpromiidi samaaegne kasutamine Meropeneemi ja valproehappe/naatriumvalproaadi/valpromiidi samaaegne kasutamine ei ole soovitatav (vt lõik 4.5).

Meropenem Bausch Health sisaldab naatriumi.

Meropenem Bausch Health 500 mg: Ravim sisaldab 45 mg naatriumi 500 mg viaalis, mis on võrdne 2,25%-ga WHO poolt soovitatud naatriumi maksimaalsest ööpäevasest kogusest täiskasvanutel, s.o 2 g.

Meropenem Bausch Health 1000 mg: Ravim sisaldab 90 mg naatriumi 1 g viaalis, mis on võrdne 4,5%-ga WHO poolt soovitatud naatriumi maksimaalsest ööpäevasest kogusest täiskasvanutel, s.o 2 g.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Teiste ravimitega peale probenetsiidi ei ole spetsiaalseid koostoimeuuringuid läbi viidud. Probenetsiid konkureerib meropeneemiga aktiivse tubulaarse sekretsiooni osas ning vähendab seega meropeneemi renaalset ekskretsiooni, mille tulemuseks on meropeneemi eliminatsiooni poolväärtusaja pikenemine ja plasmakontsentratsiooni suurenemine. Meropeneemi ja probenetsiidi koosmanustamisel tuleb rakendada ettevaatust.

Meropeneemi võimalikku toimet teiste ravimite valkudega seondumisele või metabolismile ei ole uuritud. Samas on seonduvus valkudega sedavõrd vähene, et selle mehhanismi kaudu ei ole oodata koostoimeid teiste ainetega.

Teatatud on valproehappe sisalduse vähenemisest veres, kui seda manustatakse koos karbapeneemide rühma kuuluvate ravimitega, mille tulemusena võib valproehappe sisaldus ligikaudu kahe päeva jooksul väheneda 60...100% võrra. Vähenemise kiire alguse ning ulatuse tõttu võib valproehappe/naatriumvalproaadi/valpromiidi manustamine koos karbapeneemide rühma kuuluvate ravimitega olla raskesti juhitav ning seetõttu tuleb sellest hoiduda (vt lõik 4.4).

Suukaudsed antikoagulandid Antibiootikumide samaaegne manustamine koos varfariiniga võib suurendada selle hüübimisvastast toimet. Palju on teatatud suukaudselt manustatavate antikoagulantide, sealhulgas varfariini hüübimisvastase toime tugevnemisest patsientidel, kes saavad samal ajal antibakteriaalseid ravimeid. Risk võib erineda sõltuvalt kaasuvast infektsioonist, vanusest ja patsiendi üldseisundist, mistõttu on antibiootikumi INR-i (rahvusvaheline normitud suhe, International Normalized Ratio) suurendavat mõju raske hinnata. INR-i on soovitatav sageli kontrollida antibiootikumi ja suukaudse antikoagulandi samaaegse manustamise ajal ja vahetult pärast seda.

Lapsed Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Meropeneemi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud hulgal. Loomkatsed ei näita otsest ega kaudset kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Ettevaatusena on parem vältida meropeneemi kasutamist raseduse ajal. Imetamine On teatatud, et meropeneem eritub väikeses koguses rinnapiima. Meropenem Bausch Health’i ei tohi kasutada imetavatel naistel, välja arvatud juhul, kui võimalik kasu emale kaalub üles võimaliku riski lapsele.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Toime kohta autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Autot juhtides või masinaid käsitsedes tuleb siiski arvestada, et meropeneemi kasutamisel on teatatud peavalust, paresteesiast ja krampidest.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte 4872 patsiendi andmete ülevaate põhjal, kes olid saanud ravi meropeneemiga 5026 juhul, olid kõige sagedamini teatatud meropeneemiga seotud kõrvaltoimed kõhulahtisus (2,3%), lööve (1,4%), iiveldus/oksendamine (1,4%) ja süstekoha põletik (1,1%). Kõige sagedamini teatatud meropeneemiga seotud laboratoorsed kõrvaltoimed olid trombotsütoos (1,6%) ja maksaensüümide aktiivsuse suurenemine (1,5...4,3%).

Kõrvaltoimete tabelkokkuvõte Alltoodud tabelis on kõik kõrvaltoimed loetletud organsüsteemi klassi ja esinemissageduse järgi: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 1

Organsüsteemi klass Esinemissagedus Kõrvaltoime Infektsioonid ja infestatsioonid Aeg-ajalt suuõõne ja vaginaalne kandidiaas Vere ja lümfisüsteemi häired Sage trombotsüteemia Immuunsüsteemi häired Aeg-ajalt angioödeem, anafülaksia (vt lõigud 4.3 Ainevahetus- ja toitumishäired Aeg-ajalt hüpokaleemia Psühhiaatrilised häired Harv deliirium Närvisüsteemi häired Sage peavalu Seedetrakti häired Sage kõhulahtisus, oksendamine, iiveldus, Maksa ja sapiteede häired Sage transaminaaside aktiivsuse suurenemine, Naha ja nahaaluskoe Sage lööve, kihelus kahjustused Neerude ja kuseteede häired Aeg-ajalt vere kreatiniinisisalduse suurenemine,

Üldised häired ja Sage põletik, valu manustamiskoha reaktsioonid *DILI ehk ravimitekkene maksakahjustus sisaldab hepatiiti ja maksapuudulikkust Lapsed Meropenem Bausch Health’i võib kasutada üle kolme kuu vanustel lastel. Piiratud olemasolevate andmete alusel puuduvad tõendid mis tahes kõrvaltoimete riski suurenemise kohta lastel. Kõik lastel esinenud kõrvaltoimed ühtivad täiskasvanutel täheldatuga.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Neerukahjustusega patsientidel on võimalik suhteline üleannustamine, kui annust ei ole kohandatud vastavalt lõigus 4.2 kirjeldatule. Piiratud turuletulekujärgne kogemus näitab, et üleannustamise korral tekkivad kõrvaltoimed on kooskõlas lõigus 4.8 kirjeldatud kõrvaltoimetega, need on üldiselt kerged ning taanduvad annuse vähendamise või ravi katkestamise järgselt. Kaaluda tuleb sümptomaatilist ravi.

Normaalse neerufunktsiooniga isikutel esineb kiire renaalne eliminatsioon. Meropeneem ja selle metaboliit on eemaldatavad hemodialüüsi teel.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: antibakteriaalsed ained süsteemseks kasutamiseks, karbapeneemid, ATC-kood: J01DH02

Toimemehhanism Meropeneemi bakteritsiidne toime avaldub bakteriraku seina sünteesi pärssimises grampositiivsetel ja gramnegatiivsetel bakteritel, seondudes penitsilliini siduvate valkudega (penicillin-binding proteins, PBP).

Farmakokineetiline/farmakodünaamiline (FK/FD) seos Sarnaselt teistele beetalaktaamantibiootikumidele on näidatud, et aeg, mil meropeneemi kontsentratsioon ületab minimaalset inhibeerivat kontsentratsiooni (MIK) (T > MIK), korreleerub kõige paremini efektiivsusega. Prekliinilistes mudelites oli meropeneem aktiivne, kui kontsentratsioon plasmas ületas haigustekitajate MIK ligikaudu 40% annustamisintervalli ajast. Seda eesmärki kliinilistes tingimustes seatud ei ole. Resistentsuse mehhanism Meropeneemi suhtes tekkida võiva resistentsuse mehhanismid on järgmised: (1) gramnegatiivsete bakterite välismembraani vähenenud läbilaskvus (poriinide sünteesi vähenemise tõttu); (2) sihtmärk-PBP-de afiinsuse vähenemine; (3) väljavoolupumba koostisosade suurenenud ekspressioon; (4) beetalaktamaaside tootmine, mis võivad karbapeneeme hüdrolüüsida.

Euroopa Liidus on teatatud karbapeneemresistentsetest haigustekitajatest põhjustatud infektsioonide kohalikest puhangutest.

Meropeneemil ning kinoloonide, aminoglükosiidide, makroliidide ja tetratsükliinide rühma ravimitel ei ole sihtmärkvalkudel põhinevat ristuvat resistentsust. Mikroorganismid võivad siiski üles näidata resistentsust rohkem kui ühe antibakteriaalsete ravimite rühma suhtes, kui mehhanism hõlmab läbilaskvuse kadumist ja/või väljavoolupumpa (väljavoolupumbasid).

Murdepunktid

Allpool on toodud EUCAST’i (antimikroobse tundlikkuse Euroopa analüüsikomitee, European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) MIK analüüside kliinilised murdepunktid. EUCAST’i kliinilised MIK murdepunktid meropeneemi kohta (2013-02-11, v 3.1).

Haigustekitaja Tundlik (S) (mg/l) Resistentne (R) (mg/l) Enterobacterales (muud näidustused kui meningiit) ≤ 2 > 8 Enterobacterales (meningiit) ≤ 2 > 2 Pseudomonas spp. (muud näidustused kui meningiit) ≤ 2 > 8 Pseudomonas spp. (meningiit) - P. aeruginosa ≤ 2 > 2 Acinetobacter spp. (muud näidustused kui meningiit) ≤ 2 > 8 Acinetobacter spp. (meningiit) ≤ 2 > 2 A-, B-, C- ja G-grupi streptokokid (muud ≤ 0,25 > 0,25 näidustused kui meningiit)1

A-, B-, C- ja G-grupi streptokokid (meningiit)1 ≤ 0,125 > 0,125 Streptococcus pneumoniae (muud näidustused kui ≤ 2 > 2 meningiit) Streptococcus pneumoniae (meningiit) ≤ 0,25 > 0,25 Viridans grupi streptokokid ≤2 >2 Staphylococcus spp. märkus 2 märkus 2 Haemophilus influenzae (muud näidustused kui ≤ 2 > 2 meningiit) Haemophilus influenzae (meningiit) ≤ 0,25 > 0,25 Moraxella catarrhalis3 ≤ 2 > 2 Neisseria meningitidis3,4 (kõik näidustused) ≤ 0,25 > 0,25 Bacteroides spp. 5 ≤ 1 > 1 Prevotella spp. ≤ 0,25 > 0,25 Fusobacterium necrophorum ≤ 0,03 > 0,03 Clostridium perfringens ≤ 0,125 > 0,125 Cutibacterium acnes ≤ 0,125 > 0,125 Listeria monocytogenes (kõik näidustused) ≤ 0,25 > 0,25 Corynebacterium diphteriae, C. ulcerans6 ≤ 0,25 > 0,25 Kingella kingae ≤ 0,03 > 0,03 Aerococcus sanguinicola ja urinae ≤ 0,25 > 0,25 Burkholderia pseudomallei ≤2 >2 Achromobacter xylosoxidans ≤1 >4 Vibrio spp. ≤ 0,5 > 0,5

Bacillus spp. välja arvatud B. anthracis ≤ 0,25 > 0,25 Liigiga mitteseotud murdepunktid5 ≤ 2 > 8

1. A-, B-, C- ja G-grupi streptokokkide tundlikkus karbapeneemide suhtes on tuletatud tundlikkusest bensüülpenitsilliini suhtes.

2. Stafülokokkide tundlikkus karbapeneemide suhtes on tuletatud tundlikkusest tsefoksitiini suhtes.

3. Resistentseid isolaate esineb harva või neist ei ole veel teatatud. Sellise isolaadi tuvastamine ja antimikroobse tundlikkuse määramise tulemus tuleb kinnitada ning isolaat saata referentslaborisse. 4. Murdepunktid raskete N. meningitidis’e põhjustatud süsteemsete infektsioonide (meningiit koos septitseemiaga või ilma) korral on kindlaks määratud ainult meropeneemi puhul. 5. Meropeneemi tsooni läbimõõdu murdepunkt tuvastab kõik cfiA geeni vahendatud karbapeneemresistensuse juhud Bacteroides fragilis’e puhul. Mõned isolaadid, mille MIC on 1 mg/l, võivad sisaldada cfiA geeni. 6. Isolaadi, mis on „tundlik, suurenenud ekspositsioon“ (1) bensüülpenitsilliini suhtes, võib lugeda tundlikuks meropeneemi suhtes. Bensüülpenitsilliini suhtes resistentsete isolaatide tundlikkus meropeneemi suhtes tuleb kindlaks määrata või lugeda need resistentseteks.

Omandatud resistentsuse levimus võib valitud liikide puhul varieeruda piirkonniti ning aja jooksul, mistõttu on soovitav kohapealset resistentsust puudutav teave, eriti raskete infektsioonide ravimisel. Vajadusel tuleb otsida spetsialisti abi, kui resistentsuse kohalik levimus muudab ravimikasutuse ühe või teise infektsiooni korral küsitavaks.

Järgnev haigustekitajate tabel on koostatud lähtuvalt kliinilisest kogemusest ja ravijuhenditest. Üldjuhul tundlikud liigid Grampositiivsed aeroobid Enterococcus faecalis$ Staphylococcus aureus (metitsilliintundlik) Staphylococcus liigid (metitsilliintundlik), kaasa arvatud Staphylococcus epidermidis Streptococcus agalactiae (B-grupp) Streptococcus milleri grupp (S. anginosus, S. constellatus ja S. intermedius) Streptococcus pneumoniae Streptococcus pyogenes (A-grupp) Gramnegatiivsed aeroobid Citrobacter freundii Citrobacter koseri Klebsiella aerogenes Enterobacter cloacae Escherichia coli Haemophilus influenzae Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Morganella morganii Neisseria meningitidis Proteus mirabilis Proteus vulgaris Serratia marcescens

Grampositiivsed anaeroobid Clostridium perfringens Peptoniphilus asaccharolyticus Peptostreptococcus liigid (kaasa arvatud P. micros, P. anaerobius, P. magnus)

Gramnegatiivsed anaeroobid Bacteroides caccae Bacteroides fragilis grupp Prevotella bivia Prevotella disiens

Liigid, mille puhul omandatud resistentsus võib olla probleem Grampositiivsed aeroobid Enterococcus faecium$† Gramnegatiivsed aeroobid Acinetobacter liigid Burkholderia cepacia Pseudomonas aeruginosa

Loomupärase resistentsusega mikroorganismid Gramnegatiivsed aeroobid Stenotrophomonas maltophilia Legionella liigid

Teised mikroorganismid Chlamydophila pneumoniae Chlamydophila psittaci Coxiella burnetii Mycoplasma pneumoniae

($) Loomupärase vahepealse tundlikkusega liigid. (£) Kõik metitsilliinresistentsed stafülokokid on resistentsed meropeneemi suhtes. (†) Resistentsuse määr ≥ 50% ühes või enamas Euroopa Liidu riigis.

Malleus ja melioidoos: meropeneemi kasutamine inimestel põhineb in vitro saadud B. mallei ja B. pseudomallei tundlikkusandmetel ning inimestelt saadud piiratud andmetel. Malleuse ja melioidoosi ravi määravatel arstidel tuleb juhinduda riiklikest ja/või rahvusvahelistest konsensusdokumentidest.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Tervetel isikutel on keskmine plasma poolväärtusaeg ligikaudu 1 tund; keskmine jaotusruumala ligikaudu 0,25 l/kg (11…27 l) ning keskmine kliirens 287 ml/min 250 mg annuse puhul, vähenedes tasemeni 205 ml/min 2 g annuse puhul. 30 minuti jooksul infundeeritud 500, 1000 ja 2000 mg annuste puhul on keskmised C väärtused vastavalt ligikaudu 23, 49 ja 115 µg/ml ning keskmised AUC väärtused max vastavalt 39,3, 62,3 ja 153 µg.h/ml. Pärast 5-minutilist infusiooni on 500 ja 1000 mg annuste järgsed C väärtused vastavalt 52 ja 112 µg/ml. Korduvannuste manustamisel iga 8 tunni järel normaalse neerufunktsiooniga isikutele meropeneem ei kuhju. 12 patsiendiga läbi viidud uuringus, kus 1000 mg meropeneemi manustati operatsioonijärgselt iga 8 tunni järel kõhuõõne infektsioonide tõttu, ilmnesid tervete isikute vastavate väärtustega võrreldavad C ja poolväärtusaeg, kuid jaotusruumala oli suurem, 27 l. Jaotumine Meropeneemi keskmine seonduvus plasmavalkudega on ligikaudu 2% ning see ei sõltunud kontsentratsioonist. Pärast kiiret manustamist (kuni 5 minutit) on farmakokineetika bieksponentsiaalne, kuid see väheneb pärast 30-minutilist infusiooni. Meropeneem tungib hästi enamikesse kehavedelikesse ja kudedesse, sealhulgas kopsudesse, bronhisekreeti, sappi, seljaajuvedelikku, günekoloogilistesse kudedesse, nahka, sidekirmetesse, lihastesse ja peritoneaaleksudaati. Biotransformatsioon Meropeneem metaboliseerub beetalaktaamringi hüdrolüüsi teel, moodustades mikrobioloogiliselt inaktiivse metaboliidi. In vitro on vähenenud meropeneemi tundlikkus inimese dehüdropeptidaas-I

(DHP-I) vahendusel toimuvale hüdrolüüsile võrreldes imipeneemiga ja puudub vajadus manustada samaaegselt DHP-I inhibiitorit.

Eritumine Meropeneem eritub peamiselt muutumatul kujul neerude kaudu; ligikaudu 70% (50…75%) annusest eritub muutumatul kujul 12 tunni jooksul. Lisaks eritub 28% mikrobioloogiliselt inaktiivse metaboliidina. Väljaheitega eritub vaid ligikaudu 2% annusest. Renaalse kliirensi ja probenetsiidi toime mõõtmine näitab, et meropeneem läbib nii filtratsiooni kui tubulaarse sekretsiooni.

Neerupuudulikkus Neerukahjustus põhjustab meropeneemi plasma AUC väärtuste suurenemist ja poolväärtusaja pikenemist. Mõõduka neerukahjustusega patsientidel (CrCl 33…74 ml/min) ilmnes AUC 2,4-kordne suurenemine, raske neerukahjustuse korral (CrCl 4…23 ml/min) 5-kordne suurenemine ja hemodialüüsi saavatel patsientidel (CrCl < 2 ml/min) 10-kordne suurenemine tervete isikutega võrreldes (CrCl > 80 ml/min). Mikrobioloogiliselt inaktiivse avatud ringiga metaboliidi AUC oli neerukahjustusega patsientidel samuti märgatavalt suurenenud. Mõõduka ja raske neerukahjustusega patsientidel on soovitatav annust kohandada (vt lõik 4.2).

Meropeneem on hemodialüüsitav, kusjuures hemodialüüsi ajal on kliirens ligikaudu 4 korda kiirem kui anuurilistel patsientidel.

Maksapuudulikkus Alkohoolse tsirroosiga patsientide uuringus ei leitud pärast korduvannuseid maksahaiguse mõju meropeneemi farmakokineetikale.

Täiskasvanud patsiendid Patsientidel läbi viidud farmakokineetilistes uuringutes ei ole ilmnenud olulisi farmakokineetilisi erinevusi samaväärse neerufunktsiooniga patsientide ja tervete isikute vahel. 79 kõhuõõne infektsiooni või kopsupõletikuga patsiendi andmete populatsioonimudeli põhjal leiti tsentraalse ruumala sõltuvus kehakaalust ning kliirensi sõltuvus kreatiniini kliirensist ja vanusest.

Lapsed Infektsiooniga väikelastel ja lastel, kellel kasutati annuseid 10, 20 ja 40 mg/kg, näitas farmakokineetika C väärtusi, mis olid ligilähedased vastavate C väärtustega pärast 500, 1000 ja 2000 mg annuste max max manustamist täiskasvanutele. Võrdlus näitas täiskasvanutega sarnast farmakokineetikat annuste ja poolväärtusaegade osas, välja arvatud noorimatel lastel (< 6-kuused, t½ 1,6 tundi). Keskmised meropeneemi kliirensi väärtused olid 5,8 ml/min/kg (6…12-aastased), 6,2 ml/min/kg (2…5-aastased), 5,3 ml/min/kg (6…23-kuused) ja 4,3 ml/min/kg (2…5-kuused). Ligikaudu 60% annusest eritub uriiniga 12 tunni jooksul meropeneemi kujul, 12% metaboliidina. Meningiiti põdevatel lastel moodustavad meropeneemi kontsentratsioonid seljaajuvedelikus ligikaudu 20% samaaegsest plasmatasemest, kuigi esinevad olulised isikutevahelised erinevused. Meropeneemi farmakokineetika uuringutes infektsioonivastast ravi vajanud vastsündinutel ilmnes suurema kronoloogilise või gestatsioonivanusega vastsündinutel suurem kliirens ja keskmine poolväärtusaeg oli 2,9 tundi. Populatsiooni FK mudelil põhinev Monte Carlo simulatsioon näitas, et 95% enneaegsetest ja 91% ajalistest vastsündinutest, kellele manustati annust 20 mg/kg iga 8 tunni järel, saavutasid 60% T > MIC P. aeruginosa korral. Eakad Tervetel eakatel (65...80-aastased) läbi viidud farmakokineetilised uuringud on näidanud plasma kliirensi vähenemist, mis korreleerus vanusega seotud kreatiniini kliirensi vähenemise ja mitterenaalse kliirensi väiksema vähenemisega. Eakatel patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik, välja arvatud mõõduka kuni raske neerukahjustuse korral (vt lõik 4.2).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Loomkatsetes ilmneb, et meropeneem on neerude poolt hästi talutav. Neerutorukeste kahjustused olid hiirtel ja koertel histoloogiliselt jälgitavad alles 2000 mg/kg ja suuremate üksikannuste ning ahvidel 7-päevases uuringus annuse 500 mg/kg puhul.

Meropeneem on kesknärvisüsteemi poolt üldiselt hästi talutav. Ägeda toksilisuse uuringutes närilistel täheldati toimet annuste puhul, mis ületavad 1000 mg/kg.

Intravenoossel manustamisel on närilistel meropeneemi LD50 suurem kui 2000 mg/kg.

Kuni 6-kuulise kestusega korduvannuste uuringutes leiti ainult kergeid kõrvaltoimeid, sh erütrotsüütide mõõtmete vähenemine koertel.

Ravimi mutageenne potentsiaal ei leidnud tõestust tavapäraste testide põhjal; rottidel annusega kuni 750 mg/kg ja ahvidel annusega kuni 360 mg/kg läbi viidud uuringutes ei ilmnenud tõendeid reproduktsioonitoksilisuse, sh teratogeense toime kohta.

Puuduvad tõendid, et noored isendid oleksid meropeneemi suhtes tundlikumad kui täiskasvanud loomad. Loomkatsetes oli intravenoosse ravimvormi talutavus hea.

Meropeneemi ainsa metaboliidi toksilisuse profiil oli loomkatsetes sarnane.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Naatriumkarbonaat

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

4 aastat

Pärast manustamiskõlblikuks muutmist: manustamiskõlblikuks muudetud intravenoosne süste- või infusioonilahus tuleb kohe ära kasutada. Aeg manustamiskõlblikuks muutmise algusest kuni intravenoosse süste või infusiooni lõpuni ei tohi ületada ühte tundi.

Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks, välja arvatud juhul, kui avamise/manustamiskõlblikuks muutmise/lahjendamise meetod välistab mikrobioloogilise saastatuse ohu, tuleb preparaat kohe ära kasutada.

Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi. Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

500 mg: III tüüpi värvitust klaasist viaal, millel on bromobutüülkummist punnkork, alumiiniumsulgur ja lillat värvi äratõmmatav (PP) kaas.

1000 mg: III tüüpi värvitust klaasist viaal, millel on bromobutüülkummist punnkork, alumiiniumsulgur ja halli värvi äratõmmatav (PP) kaas. Viaal sisaldab valget kuni helekollast pulbrit.

Pakendi suurus: 10 viaali.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Süste Veenisisese boolussüstena manustatava meropeneemi lahustamiseks tuleb kasutada steriilset süstevett. Boolussüste lahuse valmistamiseks lahustatakse ravim süstevees lõpliku kontsentratsioonini 50 mg/ml.

Infusioon Intravenoosseks infusiooniks võib meropeneemi viaalide sisu lahustada otse 0,9% naatriumkloriidi või 5% glükoosi infusioonilahuses. Infusioonilahus valmistatakse lahustades ravimi kas 0,9% naatriumkloriidi infusioonilahuses või 5% glükoosi infusioonilahuses kuni lõpliku kontsentratsioonini 1…20 mg/ml.

Iga viaal on ainult ühekordseks kasutamiseks.

Lahuse valmistamisel ja manustamisel tuleb kasutada standardset aseptilist tehnikat.

Lahust tuleb enne kasutamist loksutada.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Bausch Health Ireland Limited 3013 Lake Drive Citywest Business Campus Dublin 24, D24PPT3 Iirimaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

500 mg: 1126523 1000 mg: 1126623

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 11.09.2023

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

september 2025