RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Mycophenolate mofetil Teva 250 mg kõvakapslid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks kapsel sisaldab 250 mg mükofenolaatmofetiili.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Kõvakapsel (kapsel)

Kapsli keha on karamellivärvi, läbipaistmatu, millele on piki telge trükitud musta tindiga „250“. Kapsli kaas on helesinist värvi, läbipaistmatu, millele on piki telge trükitud musta tindiga „M“.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Ägeda äratõukereaktsiooni vältimine allogeense neeru, südame või maksa transplantatsiooni järgselt kombinatsioonis tsüklosporiini ja kortikosteroididega täiskasvanutel ja lastel (vanuses 1...18 aastat).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama ja läbi viima organtransplantatsiooni alal kogenud erialaspetsialist.

Annustamine

Täiskasvanud

Neerutransplantatsioon Ravi peab alustama 72 tunni jooksul pärast elundi siirdamist. Soovitatav annus neerutransplantaadiga patsiendile on 1 g manustatuna kaks korda ööpäevas (ööpäevane koguannus 2 g).

Südametransplantatsioon Ravi peab alustama 5 päeva jooksul pärast elundi siirdamist. Soovitatav annus südametransplantaadiga patsiendile on 1,5 g kaks korda ööpäevas (ööpäevane koguannus 3 g). Maksatransplantatsioon Neljal esimesel päeval pärast maksasiirdamist tuleb kasutada mükofenolaatmofetiili intravenoosset ravimvormi ning mükofenolaatmofetiili suukaudse raviga alustatakse pärast intravenoosset ravi nii kiiresti kui võimalik (kui patsient talub). Soovitatav suukaudne annus maksatransplantaadiga patsiendile on 1,5 g kaks korda ööpäevas (ööpäevane koguannus 3 g).

Lapsed (vanuses 1...18 aastat)

Käesolevas lõigus toodud teave annustamise kohta lastel kehtib kõigi mükofenolaatmofetiili sisaldavate suukaudsete ravimvormide kohta. Erinevaid suukaudseid ravimvorme ei tohi omavahel asendada ilma kliinilise järelevalveta.

Mükofenolaatmofetiili soovitatav algannus neeru-, südame- ja maksatransplantaadiga lastele on 600 mg/m2 (kehapindala [body surface area, BSA] kohta) suukaudselt kaks korda ööpäevas (esialgne ööpäevane koguannus ei tohi ületada 2 g või suukaudse suspensioonina 10 ml (1 g / 5 ml)).

Annus ja ravimvorm tuleb valida individuaalselt kliinilise hinnangu alusel. Kui soovitatav algannus on hästi talutav, kuid sellega ei saavutata südame- ja maksatransplantaadiga lastel kliiniliselt piisavat immunosupressiooni, võib annust suurendada kuni annuseni 900 mg/m2 BSA kohta kaks korda ööpäevas (maksimaalne ööpäevane koguannus 3 g või suukaudse suspensioonina 15 ml (1 g / 5 ml)). Soovitatav säilitusannus neerutransplantaadiga lastele on 600 mg/m2 kaks korda ööpäevas (maksimaalne ööpäevane koguannus 2 g või suukaudse suspensioonina 10 ml (1 g / 5 ml)).

Mükofenolaatmofetiili suukaudse suspensiooni pulbrit (1 g / 5 ml) tuleb kasutada patsientidel, kes ei ole võimelised kapsleid ja tablette neelama ja/või kelle BSA on väiksem kui 1,25 m2, sest suurenenud on lämbumisoht. 1,25...1,5 m2 BSA-ga patsientidele võib mükofenolaatmofetiili kapsleid määrata annuses 750 mg kaks korda ööpäevas (ööpäevane koguannus 1,5 g). Suurema kui 1,5 m2 BSA-ga patsientidele võib mükofenolaatmofetiili kapsleid või tablette määrata annuses 1 g kaks korda ööpäevas (ööpäevane koguannus 2 g). Võrreldes täiskasvanutega tekivad selles vanusegrupis mõned kõrvaltoimed sagedamini (vt lõik 4.8), mistõttu võib osutuda vajalikuks annust ajutiselt vähendada või ravi katkestada; selle puhul tuleb arvestada oluliste kliiniliste näitajatega, sh kõrvaltoime raskusega.

Kasutamine patsientide erirühmades

Eakad Soovitatav annus neerutransplantaadipatsientidel on 1 g kaks korda ööpäevas ning 1,5 g kaks korda ööpäevas on sobiv südame- või maksatransplantatsiooni korral eakatel patsientidel.

Neerukahjustus Raske kroonilise neerupuudulikkusega neerutransplantaadipatsientidel (glomerulaarfiltratsioon < 25 ml/min/1,73 m2) ei tohi pärast vahetut transplantatsioonijärgset perioodi kasutada annuseid üle 1 g kaks korda ööpäevas. Neid patsiente tuleb ravi ajal hoolikalt jälgida. Annuseid ei ole vaja korrigeerida juhtudel, kui neerutransplantaadi funktsioon operatsiooni järgselt hilineb (vt lõik 5.2). Andmed puuduvad raske kroonilise neerupuudulikkusega südame- või maksatransplantaadiga patsientide kohta.

Raske maksakahjustus Neeru siirdamisel raske parenhümatoosse maksahaigusega patsientidele ei ole annuseid vaja muuta. Puuduvad andmed südametransplantaadiga patsientide kohta, kellel esineb raske parenhümatoosne maksahaigus.

Ravi äratõukereaktsiooni episoodi ajal Täiskasvanud Mükofenoolhape (MFH) on mükofenolaatmofetiili aktiivne metaboliit. Neerutransplantaadi äratõukereaktsioon ei põhjusta muutusi mükofenoolhappe farmakokineetikas; annuse vähendamine või ravi katkestamine ei ole vajalik. Ka südametransplantaadi äratõukereaktsiooni järgselt ei ole annuse kohandamine vajalik. Puuduvad farmakokineetilised andmed maksatransplantaadi äratõukereaktsiooni ajal.

Lapsed Puuduvad andmed esimese või refraktaarse äratõukereaktsiooni ravi kohta transplantaadiga lastel. Manustamisviis

Suukaudne.

Enne ravimi käsitsemist või manustamist tuleb järgida ettevaatusabinõusid. Kuna mükofenolaatmofetiil osutus rottidel ja küülikutel teratogeenseks, ei tohi kapsleid avada ega purustada, et vältida Mycophenolate mofetil Teva kapslis oleva pulbri sissehingamist või selle otsest kokkupuudet naha või limaskestadega. Nahale või silma sattumisel pesta nahka korralikult seebi ja veega, silmi loputada puhta veega.

4.3 Vastunäidustused

Mycophenolate mofetil Teva’t ei tohi kasutada patsientidel, kellel esineb ülitundlikkus mükofenolaatmofetiili, mükofenoolhappe või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. Selle ravimpreparaadi kasutamisel on esinenud ülitundlikkusreaktsioone (vt lõik 4.8).

Ravimit ei tohi kasutada rasestumisvõimelistel naistel, kes ei kasuta väga efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid (vt lõik 4.6).

Ravi ei tohi alustada rasestumisvõimelistel naistel, kellele ei ole tehtud rasedustesti, et välistada ravimi tahtmatu kasutamine raseduse ajal (vt lõik 4.6).

Ravimit ei tohi kasutada raseduse ajal, välja arvatud juhul, kui puudub sobiv alternatiivne ravi transplantaadi äratõukereaktsiooni vältimiseks (vt lõik 4.6).

Ravimit ei tohi kasutada imetamise ajal (vt lõik 4.6).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kasvajad

Erinevate immunosupressiivsete ravimite, sh Mycophenolate mofetil Teva kombinatsioonravi saavatel patsientidel on suurem risk haigestuda lümfoomi ja teistesse pahaloomulistesse kasvajatesse, eelkõige nahavähki (vt lõik 4.8). See risk on seotud eeskätt immunosupressiooni raskuse ja kestusega, mitte konkreetse preparaadi kasutamisega. Nahavähi riski vähendamiseks tuleb hoiduda päikesevalguse ja ultraviolett- (UV) kiirguse eest, kandes kaitsvat riietust ja kasutades kõrge kaitsefaktoriga kreeme.

Infektsioonid

Immunosupressantide, sh mükofenolaatmofetiiliga ravi saavatel patsientidel on suurem risk oportunistlike (bakteriaalsete, seente, viiruste ja algloomade poolt põhjustatud) ja letaalselt lõppevate infektsioonide ning sepsise tekkeks (vt lõik 4.8). Sellisteks infektsioonideks on latentsete viiruste reaktivatsioon, näiteks B- või C-hepatiidi reaktiveerumine ja polüoomiviiruste poolt põhjustatud infektsioonid (BK-viirusega seotud nefropaatia, JC-viirusega seotud progresseeruv multifokaalne leukoentsefalopaatia, PML). B- või C-hepatiidi reaktiveerumisest tingitud hepatiidi juhtusid on kirjeldatud immunosupressantidega ravitud viirusekandjatel. Need infektsioonid on tihti seotud immunosupressantide suurte koguannuste kasutamisega ja võivad viia tõsiste või surmaga lõppevate seisundite tekkimiseni, millega arstid peavad diferentsiaaldiagnostiliselt arvestama immunosupressiooniga patsientide puhul, kellel halveneb neerufunktsioon või tekivad närvisüsteemi sümptomid. Mükofenoolhappel on tsütostaatiline toime B- ja T-lümfotsüütidele, seetõttu võib COVID-19 kulg olla raskem ning kaaluda tuleb sobivaid kliinilisi meetmeid.

Mükofenolaatmofetiili kombinatsioonis teiste immunosupressantidega saavatel patsientidel on teatatud hüpogammaglobulineemia tekkest seoses korduvate infektsioonidega. Mõnel juhul normaliseeris mükofenolaatmofetiililt mõnele teisele immunosupressandile üleminek seerumi IgG taseme. Mükofenolaatmofetiili saavatel patsientidel, kellel esineb korduvaid infektsioone, tuleb määrata immunoglobuliinide sisaldus seerumis. Püsiva kliiniliselt olulise hüpogammaglobulineemia puhul tuleb kaaluda asjakohaste kliiniliste meetmete rakendamist, võttes arvesse mükofenoolhappe tugevat tsütostaatilist toimet T- ja B-lümfotsüütidele.

Mükofenolaatmofetiili kombinatsioonis teiste immunosupressantidega saanud täiskasvanute ja laste puhul on avaldatud teateid bronhiektaasiate tekkest. Mõnel juhul parandas mükofenolaatmofetiililt mõnele teisele immunosupressandile üleminek respiratoorseid sümptomeid. Bronhiektaasiate tekkerisk võib olla seotud hüpogammaglobulineemiaga või otsese toimega kopsudele. Teatatud on ka interstitsiaalse kopsuhaiguse ja kopsufibroosi üksikjuhtudest, millest mõned lõppesid surmaga (vt lõik 4.8). Vastavad uuringud on soovitatav teha patsientidele, kellel tekivad püsivad pulmonaalsed sümptomid, nt köha ja hingeldus.

Veri ja immuunsüsteem

Mükofenolaatmofetiiliga ravitavaid patsiente tuleb jälgida neutropeenia suhtes. Neutropeenia teke võib olla tingitud ravimi enda toimest, teistest samaaegselt kasutatavatest ravimitest, viirusinfektsioonidest või nende põhjuste koosmõjust. Mükofenolaatmofetiiliga ravitavatel patsientidel tuleb esimese ravikuu jooksul teostada täisvere analüüse igal nädalal, teise ja kolmanda kuu jooksul kaks korda kuus ja edasi üks kord kuus esimese raviaasta jooksul. Neutropeenia tekkides (neutrofiilide üldarv < 1,3 x 103/μl) võib osutuda vajalikuks mükofenolaatmofetiiliga ravi katkestada või ära jätta.

Isoleeritud erütrotsütaarse aplaasia (pure red cell aplasia, PRCA) juhtusid on kirjeldatud patsientidel, kes said mükofenolaatmofetiili kombinatsioonis teiste immunosupressantidega. Mükofenolaatmofetiili poolt esile kutsutud PRCA mehhanism on teadmata. PRCA võib taanduda mükofenolaatmofetiili annuse vähendamise või ravi lõpetamise järgselt. Ravi mükofenolaatmofetiiliga tohib siirdamise läbi teinud patsientidel muuta ainult asjakohase jälgimise tingimustes, et vähendada siiriku äratõuke riski (vt lõik 4.8).

Mükofenolaatmofetiiliga ravi saavaid patsiente tuleb juhendada, et infektsiooninähtude, ootamatute verevalumite, veritsuse või teiste luuüdi puudulikkusele viitavate ilmingute tekkimisel tuleb otsekohe teavitada arsti.

Patsiente tuleb teavitada, et ravi ajal mükofenolaatmofetiiliga võib vaktsineerimiste efektiivsus olla vähenenud ja elustekitajat sisaldavate vaktsiinide kasutamist tuleks vältida (vt lõik 4.5). Gripivaktsiinist võib kasu olla. Ravimi väljakirjutajad peavad juhinduma kohalikust gripivastase vaktsineerimise juhendist.

Seedetrakt

Mükofenolaatmofetiili on seostatud seedetrakti kõrvaltoimete suurema esinemissagedusega, sh harvaesinevate seedetrakti haavandite, verejooksude ja perforatsioonidega. Ravimit tuleb seedetrakti ägedate raskete haiguste korral kasutada ettevaatusega.

Mükofenolaat on inosiinmonofosfaadi dehüdrogenaasi (IMPDH) inhibiitor. Seetõttu tuleb Mycophenolate mofetil Teva kasutamist vältida harvaesineva hüpoksüksantiin-guaniini fosforibosüül- transferaasi (HGPRT) päriliku defitsiidi, nt Lesch-Nyhani ja Kelley-Seegmilleri sündroomi korral.

Koostoimed

Ettevaatlik peab olema üleminekul kombinatsioonravi skeemidelt, mis sisaldavad MFH enterohepaatilist retsirkulatsiooni mõjutavaid immunosupressante, nt tsüklosporiini, ilma selle mõjuta ravimitele, nt takroliimus, siroliimus, belatatsept, või vastupidi, sest see võib põhjustada muutusi MFH ekspositsioonis. Ravimeid, mis mõjutavad MFH enterohepaatilist tsirkulatsiooni (nt kolestüramiin, antibiootikumid), tuleb kasutada ettevaatusega, sest need võivad põhjustada mükofenolaadi plasmasisalduse ja efektiivsuse vähenemist (vt ka lõik 4.5).

Mükofenolaatmofetiili ei ole soovitatav manustada koos asatiopriiniga, sest sellise kombinatsiooni kasutamist ei ole uuritud.

Riski/kasu suhe mükofenolaatmofetiili kasutamisel kombinatsioonis siroliimusega ei ole tõestatud (vt ka lõik 4.5).

Ravimi terapeutiline jälgimine MFH terapeutiline jälgimine võib olla vajalik kombinatsioonravi vahetamise korral (nt tsüklosporiinilt takroliimusele või vastupidi) või et tagada piisav immunosupressioon kõrge immunoloogilise riskiga patsientidel (nt äratõukereaktsiooni risk, ravi antibiootikumidega, koostoimet omava ravimi lisamine või eemaldamine).

Patsientide erirühmad Lapsed Väga piiratud turuletulekujärgsed andmed näitavad järgmiste kõrvaltoimete suuremat esinemissagedust alla 6-aastastel patsientidel võrreldes vanemate patsientidega:

• lümfoomid ja teised pahaloomulised kasvajad, eriti siirdamisjärgne lümfoproliferatiivne häire südametransplantaadiga patsientidel;
• vere ja lümfisüsteemi häired, sealhulgas aneemia ja neutropeenia südametransplantaadiga patsientidel. See kehtib alla 6-aastaste laste kohta võrreldes vanemate patsientidega ja maksa- /neerutransplantaadiga lastega. Mükofenolaatmofetiili saavatel lastel tuleb täisverepilti kontrollida esimese kuu jooksul üks kord nädalas, teisel ja kolmandal ravikuul kaks korda kuus ning seejärel esimese aasta jooksul üks kord kuus. Neutropeenia tekkimisel võib osutuda vajalikuks mükofenolaatmofetiiliga ravi katkestada või lõpetada;
• seedetrakti häired, sealhulgas kõhulahtisus ja oksendamine. Ravimi manustamisel ägeda raske seedetrakti haigusega patsientidele tuleb rakendada ettevaatust.

Eakad Eakatel patsientidel võib võrreldes nooremate isikutega esineda suurem risk kõrvaltoimete, näiteks teatud infektsioonide (sh koeinvasiivse tsütomegaloviirusinfektsiooni) ning võimalikult seedetrakti verejooksu ja kopsuturse tekkeks (vt lõik 4.8).

Teratogeensed toimed

Mükofenolaat on inimesele tugev teratogeen. Pärast mükofenolaatmofetiiliga kokkupuudet raseduse ajal on teatatud spontaansetest abortidest (esinemissagedus 45%...49%) ja kaasasündinud väärarengutest (hinnanguline esinemissagedus 23%...27%). Seetõttu on ravim raseduse ajal vastunäidustatud, välja arvatud juhul, kui puuduvad sobivad alternatiivsed ravivõimalused transplantaadi äratõukereaktsiooni vältimiseks. Fertiilses eas naispatsiendid peavad enne ravi mükofenolaatmofetiiliga, ravi ajal ja pärast ravi olema teadlikud riskidest ja järgima lõigus 4.6 toodud soovitusi (nt rasestumisvastased vahendid, rasedustestid). Arstid peavad tagama, et mükofenolaatmofetiili kasutavad naised saavad aru lootekahjustuse ohust, efektiivsete rasestumisvastaste vahendite kasutamise vajadusest ning võimaliku raseduse korral vajadusest otsekohe nõu pidada oma arstiga.

Rasestumisvastased vahendid (vt lõik 4.6)

Kuna mükofenolaatmofetiili kasutamisel raseduse ajal näitavad kliinilised andmed suurt riski abordi ja kaasasündinud väärarengute tekkeks, tuleb ravi ajal rakendada meetmeid raseduse vältimiseks. Seetõttu peavad fertiilses eas naised kasutama vähemalt ühte efektiivset rasestumisvastast vahendit (vt lõik 4.3) enne mükofenolaatmofetiiliga ravi alustamist, ravi ajal ja kuus nädalat pärast ravi lõpetamist, välja arvatud juhul, kui valitud rasestumisvastaseks vahendiks on abstinents. Eelistatav on kahe täiendava rasestumisvastase meetodi samaaegne kasutamine, et viia miinimumini rasestumisvastase kaitse ebaõnnestumise ja soovimatu raseduse võimalus.

Kontratseptsiooni soovitused meestele vt lõik 4.6.

Teavitusmaterjalid Et aidata patsientidel vältida loote kokkupuudet mükofenolaadiga ja anda olulist täiendavat ohutusteavet, edastab müügiloa hoidja tervishoiutöötajatele teavitusmaterjalid. Teavitusmaterjalid sisaldavad hoiatusi mükofenolaadi teratogeensuse kohta, rasestumisvastaste vahendite alaseid soovitusi enne ravi alustamist ja juhiseid rasedustestide vajaduse kohta. Täieliku informatsiooni teratogeense riski ja raseduse vältimise meetmete kohta saavad fertiilses eas naised ja vajadusel ka meespatsiendid oma arstilt.

Täiendavad ettevaatusabinõud

Patsiendid ei tohi doonorina verd anda ravi ajal või vähemalt 6 nädalat pärast mükofenolaatmofetiiliga ravi lõpetamist. Mehed ei tohi doonorina spermat loovutada ravi ajal või 90 päeva pärast mükofenolaatmofetiiliga ravi lõpetamist.

Abiaine

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi kõvakapslis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Atsikloviir

Mükofenolaatmofetiili ja atsikloviiri üheaegsel kasutamisel täheldati atsikloviiri kõrgemat kontsentratsiooni plasmas, võrreldes atsikloviiri eraldi manustamisel esineva kontsentratsiooniga. MFHG (mükofenoolhappe glükuroniidi) farmakokineetika muutus minimaalselt (MFHG plasmasisaldus suurenes 8%) ning seda ei peeta kliiniliselt oluliseks. MFHG ja atsikloviiri kontsentratsioonid plasmas suurenevad neerukahjustuse korral, mistõttu on võimalik, et mükofenolaatmofetiil, atsikloviir ja selle eelravimid, nt valatsikloviir konkureerivad tubulaarsekretsiooni osas, põhjustades mõlema aine kontsentratsiooni tõusu plasmas.

Antatsiidid ja prootonpumba inhibiitorid (PPI-d)

Mükofenolaatmofetiili manustamisel koos antatsiidide (nt magneesium- ja alumiiniumhüdroksiid) ning prootonpumba inhibiitoritega (sh lansoprasool ja pantoprasool) on täheldatud MFH ekspositsiooni vähenemist. Kui võrreldi äratõukereaktsiooni või siiriku kaotuse sagedust mükofenolaatmofetiili koos PPI-dega ja ilma PPI-deta saanud patsientidel, siis olulisi erinevusi ei täheldatud. Need andmed toetavad antud leiu laiendamist kõikidele antatsiididele, sest ekspositsiooni vähenemine mükofenolaatmofetiili manustamisel koos magneesium- ja alumiiniumhüdroksiidiga on oluliselt väiksem kui mükofenolaatmofetiili manustamisel koos PPI-dega.

Enterohepaatilist retsirkulatsiooni mõjutavad ravimid (nt kolestüramiin, tsüklosporiin A, antibiootikumid)

Enterohepaatilist retsirkulatsiooni mõjutavate ravimite kasutamisel on vajalik ettevaatus, sest mükofenolaatmofetiili efektiivsus võib väheneda.

Kolestüramiin Mükofenolaatmofetiili manustamisel ühekordse annusena 1,5 g tervetele katsealustele, kellele varem oli manustatud kolestüramiini 4 päeva vältel 4 g 3 korda ööpäevas, täheldati MFH AUC vähenemist 40% võrra (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Koosmanustamisel on vajalik ettevaatus, sest mükofenolaatmofetiili efektiivsus võib väheneda.

Tsüklosporiin A

Mükofenolaatmofetiil ei mõjuta tsüklosporiin A (CsA) farmakokineetikat. Ent kui samaaegne CsA-ravi lõpetatakse, on oodata MFH AUC suurenemist ligikaudu 30% võrra. CsA mõjutab MFH enterohepaatilist retsirkulatsiooni, mille tulemusena väheneb MFH ekspositsioon 30...50% võrra mükofenolaatmofetiili ja CsA-ga ravi saavatel neerutransplantaadiga patsientidel võrreldes siroliimust või belatatsepti ja mükofenolaatmofetiili sarnaseid annuseid saavate patsientidega (vt ka lõik 4.4). Samuti on oodata MFH ekspositsiooni muutusi pärast üleminekut CsA-lt mõnele immunosupressandile, mis ei mõjuta MFH enterohepaatilist tsirkulatsiooni.

Antibiootikumid, mis kõrvaldavad β-glükuronidaasi tootvaid baktereid soolestikus (nt aminoglükosiid, tsefalosporiin, fluorokinoloon ja penitsilliinide klassi antibiootikumid), võivad häirida MFHG/MFA enterohepaatilist retsirkulatsiooni ja põhjustada süsteemset MFH ekspositsiooni vähenemist. Olemas on teave järgmiste antibiootikumide kohta.

Tsiprofloksatsiin või amoksitsilliin pluss klavulaanhape MFH minimaalse kontsentratsiooni vähenemist ligikaudu 50% võrra on kirjeldatud neerusiirdamise läbi teinud patsientidel suukaudse tsiprofloksatsiini või amoksitsilliini pluss klavulaanhappega ravi alustamisele vahetult järgnevatel päevadel. See toime nõrgenes antibiootikumide jätkuva kasutamise käigus ning kadus mõne päeva jooksul pärast antibiootikumide ärajätmist. Minimaalse kontsentratsiooni muutus ei pruugi täpselt näidata kogu MFH ekspositsiooni muutusi. Seetõttu ei ole mükofenolaatmofetiili annuse muutmine tavaliselt vajalik juhul, kui puuduvad siiriku funktsioonihäire kliinilised ilmingud. Kuid kombineeritud ravi ajal ja vahetult pärast antibiootikumravi on vajalik hoolikas kliiniline jälgimine.

Norfloksatsiin ja metronidasool Tervetel vabatahtlikel ei täheldatud olulisi koostoimeid, kui mükofenolaatmofetiili manustati koos norfloksatsiini või metronidasooliga eraldi. Kuid norfloksatsiini ja metronidasooli kombinatsiooni toimel vähenes MFH ekspositsioon ligikaudu 30% pärast mükofenolaatmofetiili ühekordse annuse manustamist.

Trimetoprim/sulfametoksasool MFH biosaadavuses ei täheldatud mingeid muutusi.

Ravimid, mis mõjutavad glükuronidatsiooni (nt isavukonasool, telmisartaan)

MFH glükuronidatsiooni mõjutavate ravimite samaaegne manustamine võib muuta MFH ekspositsiooni. Seega on nende ravimite ja mükofenolaatmofetiili samaaegsel kasutamisel vajalik ettevaatus.

Isavukonasool Samaaegsel isavukonasooli kasutamisel täheldati MFH ekspositsiooni (AUC )suurenemist 35% võrra. Telmisartaan Telmisartaani ja mükofenolaatmofetiili samaaegsel manustamisel vähenes MFH kontsentratsioon ligikaudu 30% võrra. Telmisartaan muudab MFH eliminatsiooni, suurendades PPAR-gamma (peroksüsomaalse proliferaator-aktiveeritud retseptor gamma) ekspressiooni, mis omakorda põhjustab uridiindifosfaatglükuronüültransferaasi isovormi 1A9 (UGT1A9) ekspressiooni ja aktiivsuse suurenemist. Transplantaadi äratõukereaktsiooni määra, siiriku kaotuse määra või kõrvaltoimete profiili võrdlemisel mükofenolaatmofetiiliga samaaegselt telmisartaani saavatel ja mittesaavatel patsientidel ei ole täheldatud ravimite vaheliste farmakokineetiliste koostoimete kliinilisi tagajärgi.

Gantsikloviir

Põhinedes ühekordse annusega uuringu tulemustele, kus samaaegselt manustati suukaudselt mükofenolaatmofetiili ja intravenoosselt gantsikloviiri ning arvestades neerufunktsiooni mõju gantsikloviiri ja mükofenolaatmofetiili farmakokineetikale (vt lõik 4.2), on nende ainete (ravimid, mis

konkureerivad neeru tubulaarsekretsiooni mehhanismidele) koosmanustamisel oodata MFHG ja gantsikloviiri kontsentratsioonide tõusu. MFH farmakokineetika olulisi muutusi ei ole oodata ning mükofenolaatmofetiili annust ei ole vaja muuta. Neerufunktsiooni häirega patsientide puhul tuleb mükofenolaatmofetiili ja gantsikloviiri või selle eelravimite (nt valgantsikloviir) koosmanustamisel järgida gantsikloviiri annustamisjuhiseid ning patsiente hoolikalt jälgida.

Suukaudsed rasestumisvastased ravimid

Mükofenolaatmofetiil ei mõjutanud samaaegsel manustamisel kliiniliselt oluliselt määral suukaudsete rasestumisvastaste vahendite farmakodünaamikat ja farmakokineetikat (vt ka lõik 5.2).

Rifampitsiin

Patsientidel, kes ei võtnud tsüklosporiini, vähenes mükofenolaatmofetiili ja rifampitsiini samaaegsel manustamisel MFH ekspositsioon (AUC ) 18...70%. Soovitatav on jälgida MFH ekspositsiooni väärtusi ja kohandada vastavalt mükofenolaatmofetiili annuseid, et säilitada kliiniline efektiivsus rifampitsiini samaaegsel manustamisel. Sevelameer Mükofenolaatmofetiili samaaegsel manustamisel koos sevelameeriga täheldati MFH C ja AUC vähenemist vastavalt 30% ja 25% võrra ilma kliiniliste tagajärgedeta (st siiriku äratõuketa). Siiski soovitatakse mükofenolaatmofetiili manustada vähemalt üks tund enne või kolm tundi pärast sevelameeri manustamist, et viia miinimumini mõju MFH imendumisele. Puuduvad andmed mükofenolaatmofetiili kasutamise kohta koos fosfaate siduvate preparaatidega peale sevelameeri. Takroliimus

Maksatransplantaadiga patsientidel, kellel alustati mükofenolaatmofetiili ja takroliimuse koosmanustamist, ei mõjutanud takroliimuse samaaegne manustamine oluliselt mükofenolaatmofetiili aktiivse metaboliidi MFH AUC ja C väärtusi. Kuid maksatransplantaadiga patsientidel suurenes takroliimuse AUC ligikaudu 20%, kui takroliimuse ravil olevatele maksatransplantaadiga patsientidele manustati mükofenolaatmofetiili korduvaid (1,5 g kaks korda ööpäevas manustatuna hommikul ja õhtul) annuseid. Neerutransplantaadiga patsientidel ei mõjutanud aga mükofenolaatmofetiil takroliimuse kontsentratsiooni (vt ka lõik 4.4). Elustekitajat sisaldavad vaktsiinid

Pärsitud immuunsüsteemiga patsientidele ei tohi elustekitajat sisaldavaid vaktsiine manustada. Antikehade teke teiste vaktsiinide manustamisel võib olla vähenenud (vt ka lõik 4.4).

Lapsed

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

Võimalikud koostoimed

Mükofenolaatmofetiili ja probenetsiidi samaaegsel kasutamisel ahvidel täheldati MFHG AUC kolmekordset suurenemist plasmas. Seega võivad need ravimid, mis erituvad neeru tubulaarsekretsiooni teel, konkureerida mükofenolaatmofetiiliga ja põhjustada selle plasmakontsentratsiooni suurenemise.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised

Mükofenolaatmofetiili kasutamise ajal tuleb rasedusest hoiduda. Seetõttu peavad rasestumisvõimelised naised kasutama vähemalt ühte usaldusväärset rasestumisvastast meetodit (vt lõik 4.3) enne ravi alustamist, ravi ajal ja kuus nädalat pärast ravi lõpetamist, välja arvatud juhul, kui valitud rasestumisvastaseks meetodiks on abstinents. Eelistatav on kahe täiendava rasestumisvastase meetodi samaaegne kasutamine. Rasedus

Mükofenolaatmofetiil on raseduse ajal vastunäidustatud, välja arvatud juhul, kui puudub sobiv alternatiivne ravi transplantaadi äratõukereaktsiooni vältimiseks. Ravi ei tohi alustada ilma negatiivse rasedustesti tulemuseta, et välistada ravimi tahtmatu kasutamine raseduse ajal (vt lõik 4.3).

Reproduktiivses eas naissoost patsiente peab ravi alguses teavitama raseduse katkemise ja kaasasündinud väärarengute suurenenud ohust ning neid tuleb nõustada raseduse vältimise ja planeerimise osas.

Enne ravi alustamist peab rasestuda võivatel naistel raseduse puudumine olema kinnitatud kaks korda negatiivse tulemusega seerumist või uriinist tehtud rasedustestil, mille tundlikkus on vähemalt 25 mIU/ml, et välistada embrüo tahtmatu kokkupuude mükofenolaadiga. Teine rasedustest on soovitatav teha 8...10 päeva pärast esimest. Kui enne ravi alustamist ei ole olnud võimalik teha 8…10-päevase vahega kahte rasedustesti (nt siirdematerjali ootamatu kättesaadavaks muutumise tõttu surnud patsiendilt), tuleb esimene rasedustest teha vahetult enne ravi alustamist ja teine test sellest 8…10 päeva hiljem. Rasedusteste tuleb korrata vastavalt kliinilisele vajadusele (nt kui rasestumisvastaste vahendite kasutamine ei ole olnud järjepidev). Kõikide rasedustestide tulemusi tuleb arutada patsiendiga. Patsientidele tuleb soovitada raseduse ilmnemisel koheselt konsulteerida raviarstiga.

Mükofenolaat on inimesele tugev teratogeen, mille kasutamisel raseduse ajal suureneb risk spontaansete abortide ja kaasasündinud väärarengute tekkeks.

• Spontaanseid aborte on kirjeldatud 45...49%-l mükofenolaatmofetiiliga kokku puutunud rasedatest

võrreldes kirjeldatud esinemissagedusega vahemikus 12...33% soliidorgani transplantaadiga patsientidel, keda on ravitud teiste immunosupressantidega peale mükofenolaatmofetiili.

• Kirjanduse andmetel esines raseduse ajal mükofenolaatmofetiiliga kokku puutunud naiste lastel

väärarenguid 23...27%-l elussündidest (võrreldes 2...3%-ga elussündidest üldpopulatsioonis ja ligikaudu 4...5%-ga elussündidest soliidorgani transplantaadi retsipientidel, keda raviti teiste immunosupressantidega peale mükofenolaatmofetiili).

Turuletulekujärgselt on raseduse ajal mükofenolaati koos teiste immunosupressantidega kasutanud patsientide lastel täheldatud kaasasündinud väärarenguid, kaasa arvatud hulgiväärarenguid. Kõige sagedamini on kirjeldatud järgmisi väärarenguid:

• kõrva väärarengud (nt väliskõrva arenguhäired või puudumine), väliskuulmekäigu atreesia

(keskkõrv);

• näopiirkonna väärarengud, näiteks huulelõhe, suulaelõhe, mikrognaatia ja hüpertelorism;
• silma väärarengud (nt koloboom);
• kaasasündinud südamehaigus, näiteks kodade ja vatsakeste vaheseina defektid;
• sõrmede väärarengud (nt polüdaktüülia, sündaktüülia);
• trahhea ja söögitoru väärarengud (nt söögitoru atreesia);
• närvisüsteemi väärarengud, nt spina bifida;
• neerude väärarengud.

Lisaks on saadud üksikuid teateid järgmistest väärarengutest:

• mikroftalmia;
• kaasasündinud koroidpleksuse tsüst;
• septum pellucidum’i agenees;
• haistmisnärvi agenees.

Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3).

Imetamine

Piiratud andmed näitavad, et mükofenoolhape eritub rinnapiima. Ravim on vastunäidustatud rinnaga toitmise ajal, sest on võimalus mükofenoolhappe tõsiste kõrvaltoimete esinemiseks rinnaga toidetaval imikul (vt lõik 4.3).

Mehed

Olemasolevad piiratud kliinilised andmed ei ole näidanud väärarengute ega raseduse katkemise suurenenud ohtu pärast isa kokkupuudet mükofenolaatmofetiiliga.

MFH on tugev teratogeen. Ei ole teada, kas MFH-d leidub seemnevedelikus. Loomkatsetest saadud andmetel põhinevad kalkulatsioonid näitavad, et MFH maksimaalne kogus, mis võib potentsiaalselt naisele üle kanduda, on sedavõrd väike, et selle toime on ebatõenäoline. Loomkatetes on mükofenolaat olnud genotoksiline kontsentratsioonides, mis ületavad vaid vähesel määral inimese terapeutilisi ekspositsiooni väärtusi, seega ei saa täielikult välistada genotoksilise toime riski seemnerakkudele.

Seetõttu on soovitatav rakendada järgmisi ettevaatusabinõusid: seksuaalselt aktiivsetel meespatsientidel või nende naissoost partneritel on soovitatav kasutada usaldusväärset kontratseptsiooni kogu meespatsiendi ravi vältel ja vähemalt 90 päeva pärast ravi lõpetamist. Reproduktiivses eas meespatsiente tuleb teavitada lapse eostamisega seotud võimalikest riskidest, mida arutab nendega vastava ettevalmistuse saanud tervishoiutöötaja.

Fertiilsus

Mükofenolaatmofetiili suukaudsetel annustel kuni 20 mg/kg ööpäevas puudus toime isaste rottide fertiilsusele. Selle annuse puhul saavutatav süsteemne ekspositsioon on 2…3 korda suurem kliinilisest ekspositsioonist, mida täheldatakse soovitatava kliinilise annuse 2 g ööpäevas kasutamisel neerusiirdamise patsientidel, ja 1,3…2 korda suurem kliinilisest ekspositsioonist, mida täheldatakse soovitatava kliinilise annuse 3 g ööpäevas kasutamisel südamesiirdamise patsientidel. Fertiilsus- ja reproduktsiooniuuringus emastel rottidel põhjustasid suukaudsed annused 4,5 mg/kg ööpäevas esimese põlvkonna järglastel väärarenguid (sealhulgas anoftalmia, agnaatia ja hüdrotsefaalia) emaslooma toksilisuse puudumisel. Selle annuse puhul täheldatud süsteemne ekspositsioon oli ligikaudu 0,5 korda suurem kliinilisest ekspositsioonist, mis saavutatakse soovitatava kliinilise annuse 2 g ööpäevas kasutamisel neerusiirdamise patsientidel, ja ligikaudu 0,3 korda suurem kliinilisest ekspositsioonist, mis saavutatakse soovitatava kliinilise annuse 3 g ööpäevas kasutamisel südamesiirdamise

patsientidel. Emasloomadel ega järgmises põlvkonnas ei ilmnenud toimet fertiilsusele ega reproduktiivsusnäitajatele.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Mükofenolaatmofetiil mõjutab mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Ravim võib põhjustada unisust, segasust, pearinglust, treemorit või hüpotensiooni ning seetõttu on patsientidel soovitav olla ettevaatlik autojuhtimisel ja masinatega töötamisel.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte Kõhulahtisus (kuni 52,6%), leukopeenia (kuni 45,8%), bakteriaalsed infektsioonid (kuni 39,9%) ja oksendamine (kuni 39,1%) kuulusid kõige sagedasemate ja/või tõsiste kõrvaltoimete hulka, mida seostati mükofenolaatmofetiili manustamisega kombinatsioonis tsüklosporiini ja kortikosteroididega. On andmeid ka teatud tüüpi infektsioonide sagedasema esinemise kohta (vt lõik 4.4).

Kõrvaltoimete loetelu tabelina Tabelis 1 on toodud kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt täheldatud kõrvaltoimed MedDRA organsüsteemi klassi järgi koos esinemissagedustega. Iga kõrvaltoime vastav esinemissageduse kategooria põhineb järgmisel konventsioonil: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Teatud kõrvaltoimete esinemissageduse suurte erinevuste tõttu erinevate siirdamiste puhul on esinemissagedus esitatud eraldi neeru-, maksa- ja südamesiirdamise patsientide kohta.

Tabel 1 Kõrvaltoimed, mida on täheldatud uuringutes, kus ravi mükofenolaatmofetiiliga said täiskasvanud ja noorukid, või turuletulekujärgse järelevalve käigus

Kõrvaltoime (MedDRA) organsüsteemi klass Neerusiirdamine Maksasiirdamine Südamesiirdamine

Infektsioonid ja infestatsioonid Bakteriaalsed infektsioonid Väga sage Väga sage Väga sage Seeninfektsioonid Sage Väga sage Väga sage Algloomade infektsioonid Aeg-ajalt Aeg-ajalt Aeg-ajalt Viirusinfektsioonid Väga sage Väga sage Väga sage Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid) Naha healoomuline kasvaja Sage Sage Sage Lümfoom Aeg-ajalt Aeg-ajalt Aeg-ajalt Lümfoproliferatiivne häire Aeg-ajalt Aeg-ajalt Aeg-ajalt

Kasvaja Sage Sage Sage Nahavähk Sage Aeg-ajalt Sage Vere ja lümfisüsteemi häired Aneemia Väga sage Väga sage Väga sage Isoleeritud erütrotsütaarne aplaasia Aeg-ajalt Aeg-ajalt Aeg-ajalt Luuüdi puudulikkus Aeg-ajalt Aeg-ajalt Aeg-ajalt

Ekhümoos Sage Sage Väga sage

Kõrvaltoime (MedDRA) organsüsteemi klass Neerusiirdamine Maksasiirdamine Südamesiirdamine Leukotsütoos Sage Väga sage Väga sage Leukopeenia Väga sage Väga sage Väga sage Pantsütopeenia Sage Sage Aeg-ajalt Pseudolümfoom Aeg-ajalt Aeg-ajalt Sage

Trombotsütopeenia Sage Väga sage Väga sage Ainevahetus- ja toitumishäired Atsidoos Sage Sage Väga sage Hüperkolesteroleemia Väga sage Sage Väga sage Hüperglükeemia Sage Väga sage Väga sage Hüperkaleemia Sage Väga sage Väga sage

Hüperlipideemia Sage Sage Väga sage Hüpokaltseemia Sage Väga sage Sage Hüpokaleemia Sage Väga sage Väga sage Hüpomagneseemia Sage Väga sage Väga sage Hüpofosfateemia Väga sage Väga sage Sage

Hüperurikeemia Sage Sage Väga sage Podagra Sage Sage Väga sage Kaalulangus Sage Sage Sage Psühhiaatrilised häired Segasusseisund Sage Väga sage Väga sage

Depressioon Sage Väga sage Väga sage Unetus Sage Väga sage Väga sage Agitatsioon Aeg-ajalt Sage Väga sage Ärevus Sage Väga sage Väga sage Mõtlemishäired Aeg-ajalt Sage Sage

Närvisüsteemi häired Pearinglus Sage Väga sage Väga sage Peavalu Väga sage Väga sage Väga sage Hüpertoonia Sage Sage Väga sage Paresteesia Sage Väga sage Väga sage

Somnolentsus Sage Sage Väga sage Treemor Sage Väga sage Väga sage Krambid Sage Sage Sage Maitsehäire Aeg-ajalt Aeg-ajalt Sage Südame häired Tahhükardia Sage Väga sage Väga sage

Vaskulaarsed häired Hüpertensioon Väga sage Väga sage Väga sage Hüpotensioon Sage Väga sage Väga sage Lümfotseele Aeg-ajalt Aeg-ajalt Aeg-ajalt Veenitromboos Sage Sage Sage

Vasodilatatsioon Sage Sage Väga sage Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Bronhiektaasia Aeg-ajalt Aeg-ajalt Aeg-ajalt

Kõrvaltoime (MedDRA) organsüsteemi klass Neerusiirdamine Maksasiirdamine Südamesiirdamine Köha Väga sage Väga sage Väga sage Hingeldus Väga sage Väga sage Väga sage Interstitsiaalne kopsuhaigus Aeg-ajalt Väga harv Väga harv Pleuraefusioon Sage Väga sage Väga sage Kopsufibroos Väga harv Aeg-ajalt Aeg-ajalt

Seedetrakti häired Kõhu paisumine Sage Väga sage Sage Kõhuvalu Väga sage Väga sage Väga sage Koliit Sage Sage Sage Kõhukinnisus Väga sage Väga sage Väga sage Söögiisu vähenemine Sage Väga sage Väga sage

Kõhulahtisus Väga sage Väga sage Väga sage Düspepsia Väga sage Väga sage Väga sage Ösofagiit Sage Sage Sage Röhitis Aeg-ajalt Aeg-ajalt Sage Kõhupuhitus Sage Väga sage Väga sage

Gastriit Sage Sage Sage Seedetrakti verejooks Sage Sage Sage Seedetrakti haavand Sage Sage Sage Igemete hüperplaasia Sage Sage Sage Iileus Sage Sage Sage

Suu haavand Sage Sage Sage Iiveldus Väga sage Väga sage Väga sage Pankreatiit Aeg-ajalt Sage Aeg-ajalt Stomatiit Sage Sage Sage Oksendamine Väga sage Väga sage Väga sage

Immuunsüsteemi häired Ülitundlikkus Aeg-ajalt Sage Sage Hüpogamma- globulineemia Aeg-ajalt Väga harv Väga harv Anafülaktilised reaktsioonid Teadmata Teadmata Teadmata Maksa ja sapiteede häired Vere alkaalse fosfataasi aktiivsuse suurenemine Sage Sage Sage Vere laktaatdehüdrogenaasi aktiivsuse suurenemine Sage Aeg-ajalt Väga sage Maksaensüümide aktiivsuse suurenemine Sage Väga sage Väga sage Hepatiit Sage Väga sage Aeg-ajalt Hüperbilirubineemia Sage Väga sage Väga sage Ikterus Aeg-ajalt Sage Sage

Naha ja nahaaluskoe kahjustused Akne Sage Sage Väga sage

Kõrvaltoime (MedDRA) organsüsteemi klass Neerusiirdamine Maksasiirdamine Südamesiirdamine Alopeetsia Sage Sage Sage Lööve Sage Väga sage Väga sage Naha hüpertroofia Sage Sage Väga sage Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused

Artralgia Sage Sage Väga sage Lihasenõrkus Sage Sage Väga sage Neerude ja kuseteede häired Vere kreatiniinisisalduse suurenemine Sage Väga sage Väga sage Vere uureasisalduse suurenemine Aeg-ajalt Väga sage Väga sage Hematuuria Väga sage Sage Sage Neerukahjustus Sage Väga sage Väga sage Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Asteenia Väga sage Väga sage Väga sage Külmavärinad Sage Väga sage Väga sage Tursed Väga sage Väga sage Väga sage Song Sage Väga sage Väga sage Halb enesetunne Sage Sage Sage

Valu Sage Väga sage Väga sage Palavik Väga sage Väga sage Väga sage De novo puriini sünteesi inhibiitoritega seotud äge põletikusündroom Aeg-ajalt Aeg-ajalt Aeg-ajalt

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Pahaloomulised kasvajad Mitme immunosupressiivse ravimi (sh mükofenolaatmofetiil) kombinatsiooni saavatel patsientidel esineb suurem risk lümfoomide ja teiste pahaloomuliste kasvajate, eriti nahakasvajate tekkeks (vt lõik 4.4). Neeru– ja südametransplantaadiga patsientidel ei esinenud kolmeaastase jälgimisperioodi jooksul võrreldes üheaastase jälgimisperioodiga mingeid muutusi pahaloomuliste kasvajate esinemissageduses. Maksatransplantaadiga patsiente jälgiti vähemalt 1 aasta jooksul, kuid vähem kui 3 aastat.

Infektsioonid Bakteriaalsete, viirus- ja seeninfektsioonide (millest mõned võivad lõppeda surmaga), sealhulgas oportunistlike patogeenide põhjustatud infektsioonide ja latentse viiruse reaktivatsiooni risk on suurem kõigil immunosupressantidega ravi saavatel patsientidel. Risk on seda suurem, mida intensiivsemat immunosupressiivset ravi patsient on saanud (vt lõik 4.4). Kõige tõsisemad infektsioonid olid sepsis, peritoniit, meningiit, endokardiit, tuberkuloos ja atüüpiline mükobakteriaalne infektsioon. Kontrollitud kliinilistes uuringutes, kus mükofenolaatmofetiili (2 g või 3 g ööpäevas) manustati kombinatsioonis teiste immunosupressantidega ja patsiente jälgiti vähemalt ühe aasta jooksul pärast neeru–, südame– ja maksatransplantatsiooni, olid kõige tavalisemateks oportunistlikeks infektsioonideks mukokutaanne kandidiaas, tsütomegaloviirus (CMV)-vireemia/sündroom ja Herpes simplex. CMV- vireemia/sündroomiga patsientide hulk oli 13,5%. Immunosupressantide, sh mükofenolaatmofetiiliga ravi saavatel patsientidel on kirjeldatud BK-viirusega seotud nefropaatia ja JC-viirusega seotud progresseeruva multifokaalse leukoentsefalopaatia (PML) juhtusid.

Vere ja lümfisüsteemi häired Mükofenolaatmofetiiliga seotud teadaolevad riskid on tsütopeeniad, sealhulgas leukopeenia, aneemia, trombotsütopeenia ja pantsütopeenia, mis võivad viia infektsioonide ja verejooksude tekkeni või soodustada nende teket (vt lõik 4.4). Kirjeldatud on agranulotsütoosi ja neutropeeniat, mistõttu on soovitatav mükofenolaatmofetiili kasutavate patsientide regulaarne jälgimine (vt lõik 4.4). Mükofenolaatmofetiiliga ravitud patsientidel on täheldatud aplastilist aneemiat ja luuüdi puudulikkust, mõned juhud on lõppenud surmaga. Mükofenolaatmofetiiliga ravitud patsientidel on kirjeldatud isoleeritud erütrotsütaarse aplaasia (pure red cell aplasia, PRCA) juhtusid (vt lõik 4.4).

Mükofenolaatmofetiiliga ravi saavatel patsientidel on üksikjuhtudel täheldatud neutrofiilide morfoloogilisi muutusi, sealhulgas omandatud Pelgeri-Hueti anomaaliat. Need muutused ei ole seotud neutrofiilide funktsioonihäiretega. Nendele muutustele võib vereanalüüsides viidata neutrofiilide küpsuse „vasakule nihe”, mida võidakse immunosupresseeritud patsientidel (nagu mükofenolaatmofetiili saajad) ekslikult tõlgendada infektsiooninähuna.

Seedetrakti häired Kõige tõsisemad seedetrakti häired olid haavand ja verejooks, mis on mükofenolaatmofetiiliga seotud teadaolevad riskid. Olulistes kliinilistes uuringutes kirjeldati sageli suu-, söögitoru-, mao-, kaksteistsõrmiku- ja soolehaavandeid, mis tihti tüsistusid verejooksuga, samuti hematemeesi, meleenat ja gastriidi hemorraagilisi vorme ning koliiti. Kõige sagedasemad seedetrakti häired olid aga kõhulahtisus, iiveldus ja oksendamine. Mükofenolaatmofetiiliga seotud kõhulahtisuse korral tehtud endoskoopilisel uuringul on ilmnenud üksikud soolehattude atroofia juhud (vt lõik 4.4).

Ülitundlikkus Teatatud on ülitundlikkusreaktsioonidest, sealhulgas angioneurootilise turse ja anafülaktilise reaktsiooni tekkest.

Rasedus, sünnitusjärgsed ja perinataalsed seisundid Eeskätt raseduse esimesel trimestril on mükofenolaatmofetiili kasutanud patsientidel kirjeldatud spontaanseid aborte, vt lõik 4.6.

Kaasasündinud häired Turuletulekujärgselt on mükofenolaati koos teiste immunosupressantidega kasutanud patsientide lastel täheldatud kaasasündinud väärarenguid, vt lõik 4.6.

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Mükofenolaatmofetiili kombinatsioonis teiste immunosupressantidega saavatel patsientidel on kirjeldatud üksikuid interstitsiaalse kopsuhaiguse ja kopsufibroosi juhte, millest mõned on lõppenud surmaga. Lastel ja täiskasvanutel on teatatud ka bronhiektaasiate tekkest. Immuunsüsteemi häired Mükofenolaatmofetiili kombinatsioonis teiste immunosupressantidega saavatel patsientidel on teatatud hüpogammaglobulineemia tekkest.

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Olulistes uuringutes on väga sageli kirjeldatud turseid, sealhulgas perifeerseid turseid ning näo ja skrootumi turset. Väga sageli on kirjeldatud ka lihas-skeleti valu, näiteks müalgiat ning kaela- ja seljavalu.

Turuletulekujärgselt on kirjeldatud de novo puriini sünteesi inhibiitoritega seotud ägedat põletikusündroomi paradoksaalse proinflammatoorse reaktsioonina mükofenolaatmofetiili ja mükofenoolhappe suhtes, mida iseloomustavad palavik, artralgia, artriit, lihasevalu ja põletikumarkerite sisalduse suurenemine. Kirjanduses avaldatud juhukirjeldused näitasid kiiret paranemist pärast ravimpreparaadi kasutamise lõpetamist.

Patsientide erirühmad

Lapsed Kõrvaltoimete tüüpi ja esinemissagedust hinnati pikaajalises kliinilises uuringus, kuhu oli kaasatud 33 neerutransplantaadiga last vanuses 3...18 aastat, kellele manustati suukaudselt mükofenolaatmofetiili annuses 23 mg/kg kaks korda ööpäevas. Üldiselt oli ravimi ohutusprofiil nendel 33-l lapsel ja noorukil sarnane soliidorgani allogeense transplantaadiga täiskasvanutel täheldatuga. Sarnased tähelepanekud tehti ühes teises kliinilises uuringus, kuhu oli kaasatud 100 neerutransplantaadiga last vanuses 1...18 aastat. Kõrvaltoimete tüüp ja esinemissagedus patsientidel, kes said 600 mg/m2 kuni 1 g/m2 mükofenolaatmofetiili suukaudselt kaks korda ööpäevas, olid võrreldavad kaks korda ööpäevas 1 g mükofenolaatmofetiili saanud täiskasvanutel täheldatuga. Sagedamini esinenud kõrvaltoimete kokkuvõte on toodud allolevas tabelis 2. Tabel 2 Kokkuvõte kõrvaltoimetest, mida täheldati sagedamini uuringus, kus hinnati mükofenolaatmofetiili kasutamist 100-l neerutransplantaadiga lapsel ja noorukil (vanuse/kehapindala põhine annustamine [600 mg/m2, kuni 1 g/m2 kaks korda ööpäevas])

Kõrvaltoime < 6-aastased 6...11-aastased 12...18-aastased (MedDRA) (n = 33) (n = 34) (n = 33) Organsüsteemi klass Infektsioonid ja infestatsioonid Väga sage Väga sage (44,1%) Väga sage (51,5%) Vere ja lümfisüsteemi häired

Leukopeenia Väga sage Väga sage (29,4%) Väga sage (12,1%) Aneemia Väga sage Väga sage (32,4%) Väga sage (27,3%) Seedetrakti häired Kõhulahtisus Väga sage Väga sage (67,6%) Väga sage (30,3%) Oksendamine Väga sage Väga sage (44,1%) Väga sage (36,4%)

Piiratud alarühma andmete põhjal (st 33 patsienti 100-st) oli raske kõhulahtisuse (sage, 9,1%) ja mukokutaanse kandidiaasi (väga sage, 21,2%) esinemissagedus suurem alla 6-aastastel lastel võrreldes vanemate laste kohordiga, kus ei teatatud ühestki raske kõhulahtisuse juhust (0,0%) ja mukokutaanse kandidiaasi esinemine oli sage (7,5%).

Maksa- ja südametransplantaadiga laste kohta avaldatud meditsiinilise kirjanduse ülevaade näitab, et teatatud kõrvaltoimete tüüp ja esinemissagedus on kooskõlas lastel ja täiskasvanud patsientidel neerusiirdamise järgselt täheldatuga.

Väga piiratud turuletulekujärgsed andmed näitavad järgmiste kõrvaltoimete suuremat esinemissagedust alla 6-aastastel patsientidel võrreldes vanemate patsientidega (vt lõik 4.4):

• lümfoomid ja teised pahaloomulised kasvajad, eriti siirdamisjärgne lümfoproliferatiivne häire südametransplantaadiga patsientidel;
• vere ja lümfisüsteemi häired, sealhulgas aneemia ja neutropeenia alla 6-aastastel südametransplantaadiga patsientidel võrreldes vanemate patsientidega ja maksa- /neerutransplantaadiga lastega;
• seedetrakti häired, sealhulgas kõhulahtisus ja oksendamine.

Alla 2-aastastel neerutransplantaadiga patsientidel võib olla suurem risk infektsioonide ja respiratoorsete kõrvaltoimete tekkeks võrreldes vanemate patsientidega. Kuid neid andmeid tuleb

tõlgendada ettevaatusega väga piiratud arvu turuletulekujärgsete teatiste tõttu samade patsientide kohta, kellel on esinenud mitmeid infektsioone.

Kõrvaltoimete esinemisel võidakse kliinilisel vajadusel kaaluda ajutist annuse vähendamist või ravi katkestamist. Eakad Eakatel (≥ 65-aastastel) patsientidel võib esineda suurem risk immunosupressiooniga seotud kõrvaltoimete tekkeks. Eakatel patsientidel, kes saavad mükofenolaatmofetiili kombinatsioonis teiste immunosupressantidega, võib võrreldes nooremate isikutega esineda suurem risk teatud infektsioonide (sh koeinvasiivne tsütomegaloviirusinfektsioon), seedetrakti verejooksu ning kopsuturse tekkeks.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kliinilistes uuringutes ja ravimi müügiletuleku järgsel perioodil on saadud teateid mükofenolaatmofetiili üleannustamise kohta. Suure enamuse nimetatud juhtude korral kas ei täheldatud kõrvaltoimete ilmnemist või need olid kooskõlas ravimpreparaadi teadaoleva ohutusprofiiliga ja neil oli soodne lõpptulemus. Kuid turuletulekujärgselt on täheldatud ka üksikuid tõsiseid kõrvaltoimeid, sealhulgas üks surmlõppega juht.

Arvatakse, et mükofenolaatmofetiili üleannustamine võib põhjustada immuunsüsteemi ülemäärast pärssimist ja infektsiooniohu suurenemist ning luuüdi supressiooni (vt lõik 4.4). Neutropeenia tekkimisel tuleb mükofenolaatmofetiili manustamine katkestada või annust vähendada (vt lõik 4.4).

MFH ja MFHG ei eritu kliiniliselt olulisel määral hemodialüüsil. Sapphapete sekvestrandid nagu kolestüramiin võivad MFH organismist eemaldada, vähendades ravimi enterohepaatilist retsirkulatsiooni (vt lõik 5.2).

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: immunosupressiivsed ained, ATC-kood: L04AA06.

Toimemehhanism Mükofenolaatmofetiil on mükofenoolhappe (MFH) 2-morfolinoetüülester. MFH on IMFDH selektiivne inhibiitor, mille toime on mittekonkureeriv ja pöörduv. Seetõttu blokeerib see guanosiinnukleotiidide sünteesi de novo ilma DNA struktuuri tungimata. T- ja B-lümfotsüütide proliferatsioon sõltub täielikult puriinide de novo sünteesist. Kuna teised rakutüübid saavad kasutada metaboolseid asendusradasid, on lümfotsüüdid MFH tsütostaatilise toime suhtes enam tundlikud. Lisaks IMFDH inhibeerimisele ja sellest tulenevale lümfotsüütide arvu vähenemisele mõjutab MFH ka lümfotsüütide metaboolse programmeerimise eest vastutavaid rakutsükli kontrollpunkte. Inimese CD4+ T-rakkude põhjal on näidatud, et MFH nihutab lümfotsüütides toimuvaid metabolismiks ja ellujäämiseks tähtsaid transkriptsiooniprotsesse proliferatiivsest seisundist kataboolsete protsessideni, mis viib T-rakkude anergilise seisundini, kus rakud ei reageeri enam oma spetsiifilisele antigeenile.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Suukaudse manustamise järgselt imendub mükofenolaatmofetiil kiiresti ja ulatuslikult ning muudetakse täielikult presüsteemse metabolismi käigus aktiivseks metaboliidiks MFH-ks. Ägeda äratõukereaktsiooni pärssumise põhjal neerutransplantatsiooni järgselt võib öelda, et mükofenolaatmofetiili immunosupressiivne aktiivsus on korrelatsioonis MFH plasmakontsentratsiooniga. MFH AUC põhjal hinnatuna on suukaudselt manustatud mükofenolaatmofetiili biosaadavus keskmiselt 94%, võrreldes selle intravenoosse manustamisega. Söömine ei mõjutanud mükofenolaatmofetiili imendumise ulatust (MFH AUC alusel), kui ravimit manustati neerutransplantaadiga patsientidele annuses 1,5 g kaks korda ööpäevas. Siiski vähenes MFH C ravimi koos söögiga tarvitamisel 40% võrra. Mükofenolaatmofetiil ei ole suukaudse manustamise max järgselt plasmas määratav. Jaotumine

MFH plasmakontsentratsiooni teistkordne suurenemine enterohepaatilise retsirkulatsiooni tulemusena tekib tavaliselt ligikaudu 6...12 tundi pärast ravimi manustamist. Enterohepaatilise retsirkulatsiooni olulisusele viitab asjaolu, et samaaegsel kolestüramiini (4 g kolm korda ööpäevas) manustamisel väheneb MFH AUC ligikaudu 40%. Kliiniliselt oluliste kontsentratsioonide juures seondub 97% MFH-st plasma albumiinidega. Varases transplantatsioonijärgses perioodis (< 40 päeva pärast siirdamist) olid neeru-, südame- ja maksatransplantaadiga patsientidel keskmised MFH AUC ja C väärtused vastavalt ligikaudu 30% ja 40% väiksemad võrreldes hilise transplantatsioonijärgse perioodiga (3...6 kuud pärast siirdamist). Biotransformatsioon

MFH metaboliseerub peamiselt glükuronüültransferaasi (UGT1A9 isovorm) toimel ja tekib inaktiivne fenoolglükuroniid (MFHG). In vivo muutub MFHG enterohepaatilise retsirkulatsiooni käigus tagasi vabaks MFH-ks. Moodustub ka vähemtähtis atsüülglükuroniid, mis on farmakoloogiliselt aktiivne ja mille puhul kahtlustatakse seost mükofenolaatmofetiili mõnede kõrvaltoimetega (kõhulahtisus, leukopeenia).

Eritumine

Vaid tähtsusetu osa (< 1% manustatud annusest) ravimist eritub MFH-na uriiniga. Suukaudselt manustatud radioaktiivselt märgistatud mükofenolaatmofetiil eritus organismist täielikult, kusjuures 93% eritus uriiniga ja 6% roojaga. Enamus (ligikaudu 87%) manustatud annusest eritus uriiniga MFHG-na.

Kliiniliselt oluliste kontsentratsioonide juures ei ole MFH ja MFHG hemodialüüsi teel organismist eemaldatavad. MFHG suurte kontsentratsioonide korral (> 100 μg/ml) on selle väiksed kogused siiski eemaldatavad. Mõjutades ravimi enterohepaatilist retsirkulatsiooni, võivad sapphapete sekvestrandid (nagu kolestüramiin) põhjustada MFH AUC vähenemist (vt lõik 4.9). MFH dispositsioon sõltub mitmetest transporteritest. Orgaanilisi anioone transportivad polüpeptiidid (OATPd) ja multiravimresistentsusega seotud proteiin 2 (MRP2) osalevad MFH dispositsioonis; OATP isovormid, MRP2 ja rinnavähi resistentsusvalk (BCRP) on transporterid, mis on seotud glükuroniidide eritumisega sapi kaudu. Multiresistentsusvalk 1 (MDR1) on samuti võimeline MFH-d transportima, kuid selle roll tundub piirduvat imendumisprotsessiga. Neerudes on MFH-l ja selle metaboliitidel potentsiaalselt koostoimeid reaalsete orgaaniliste anioonide transporteritega.

Enterohepaatiline retsirkulatsioon takistab MFH dispositsiooninäitajate täpset määramist; välja saab tuua vaid näivad väärtused. Tervetel vabatahtlikel ja autoimmuunhaigusega patsientidel täheldatud ligikaudsed kliirensi väärtused olid vastavalt 10,6 l/h ja 8,27 l/h ning poolväärtusaja väärtused 17 tundi. Transplantatsioonipatsientidel olid keskmised kliirensi väärtused suuremad (vahemik 11,9…34,9 l/h) ja keskmised poolväärtusaja väärtused lühemad (5…11 tundi) väikeste erinevustega neeru-, maksa- või südametransplantaadiga patsientide vahel. Erinevatel patsientidel varieeruvad need eritumisnäitajad sõltuvalt kaasuva immunosupressiivse ravi tüübist, siirdamisjärgsest ajast, plasma

albumiini kontsentratsioonist ja neerufunktsioonist. Need tegurid selgitavad, miks täheldatakse mükofenolaatmofetiili manustamisel koos tsüklosporiiniga mükofenolaadi ekspositsiooni vähenemist (vt lõik 4.5) ning miks esineb aja jooksul plasmakontsentratsiooni suurenemise tendents võrreldes vahetult siirdamise järel täheldatuga.

Patsientide erirühmad

Neerupuudulikkus Kroonilise neerupuudulikkuse rasketel juhtudel (glomerulaarfiltratsioon < 25 ml/min/1,73 m2) esines ravimi ühekordse manustamise järgselt (uuringugrupis 6 isikut) 28...75% kõrgem MFH AUC võrreldes tervete isikutega või patsientidega, kellel oli neerufunktsioon vähem kahjustatud. Ühe annuse manustamise järgselt oli raske neerupuudulikkusega patsientidel MFHG AUC 3...6 korda kõrgem kui kerge neerupuudulikkusega patsientidel või tervete grupis, mis on kooskõlas andmetega MFHG renaalsest eritumisest. Mükofenolaatmofetiili korduvat manustamist raske kroonilise neerupuudulikkusega patsientidele ei ole uuritud. Andmed südame- ja maksatransplantaadiga raske kroonilise neerupuudulikkusega patsientide kohta puuduvad.

Neerutransplantaadi hilinenud funktsioon Siirdamisjärgselt oli keskmine MFH AUC sarnane patsientidel, kel siiriku funktsioon hilines ning kel transplantaadi funktsiooni hilinemist ei täheldatud. Viimastega võrreldes oli hilinenud transplantaadi funktsiooniga patsientide grupis MFHG AUC keskmiselt 2...3 korda kõrgem. MFH vaba fraktsioon ja kontsentratsioon plasmas võivad ajutiselt suureneda patsientidel, kellel siirdatud neeru funktsioon hilineb. Mükofenolaatmofetiili annust ei ole vaja kohandada. Maksapuudulikkus Uuringutest alkohoolse maksatsirroosiga vabatahtlikel on selgunud, et MFH hepaatiline glükuronisatsioon ei ole maksa parenhümatoosse kahjustuse korral oluliselt muutunud. Maksakahjustuse mõju sellele protsessile sõltub ilmselt konkreetsest haigusest. Biliaarse kahjustusega maksahaiguse (nt primaarne biliaarne tsirroos) mõju võib olla erinev. Lapsed 33 allogeense neerutransplantaadiga lapse puhul tehti kindlaks, et annus, mille puhul prognoositi sihtekspositsioonile 27,2 h mg/l kõige lähedasemat MFH AUC väärtust, oli 600 mg/m2, ning et hinnangulise BSA alusel arvutatud annused vähendasid isikutevahelist varieeruvust (variatsioonikoefitsient [co⋅efficient of variation, CV]) ligikaudu 10% võrra. Seetõttu on annustamine BSA alusel eelistatud annustamisele kehakaalu alusel. Farmakokineetilisi omadusi hinnati kuni 55-l neerutransplantaadiga lapsel (vanuses 1…18 aastat), kellele mükofenolaatmofetiili manustati suukaudselt annuses 600 mg/m2 kuni 1 g/m2 kaks korda ööpäevas. Selle annuse kasutamisel saavutati MFH AUC samad väärtused, mis neerutransplantaadiga täiskasvanutel, kellele manustati varases ja hilises transplantatsioonijärgses perioodis mükofenolaatmofetiili annuses 1 g kaks korda ööpäevas, nagu on näidatud tabelis 3 allpool. MFH AUC väärtused on laste erinevates vanusegruppides sarnased nii varases kui ka hilises transplantatsioonijärgses perioodis. Maksatransplantaadiga lastel läbi viidud avatud uuring suukaudse mükofenolaatmofetiili ohutuse, talutavuse ja farmakokineetika hindamiseks hõlmas 7 hindamiseks sobivat patsienti, kes said samaaegset ravi tsüklosporiini ja kortikosteroididega. Hinnati ekspositsiooni 58 h mg/ml saavutamiseks prognoositavat annust stabiilsel siirdamisjärgsel perioodil. Keskmine ± SD AUC (kohandatuna annuse 600 mg/m2 suhtes) oli 47,0 ± 21,8 h⋅mg/l, kohandatud C ⋅oli 14,5 ± 4,21 mg/l ja maksimaalse kontsentratsiooni saabumiseni kulunud aja mediaan 0,75 tundi. Et saavutada AUC eesmärkväärtus 58 h⋅mg/l hilisel siirdamisjärgsel perioodil, oleks uuringupopulatsioonis seega vaja olnud kasutada annust vahemikus 740...806 mg/m2 kaks korda ööpäevas. Kui võrreldi annuse (600 mg/m2) järgi normaliseeritud MFH AUC väärtusi 12-l alla 6-aastasel neerutransplantaadiga lapsel 9 kuud pärast siirdamist väärtustega, mis saadi 7-l maksatransplantaadiga

lapsel [vanuse mediaan 17 kuud (vahemik: 10...60 kuud uuringusse kaasamise ajal)] 6. kuul ja hiljem pärast siirdamist, ilmnes, et sama annuse kasutamisel olid AUC väärtused maksatransplantaadiga lastel keskmiselt 23% väiksemad kui neerutransplantaadiga lastel. See on kooskõlas vajadusega kasutada sama ekspositsiooni saavutamiseks maksatransplantaadiga täiskasvanud patsientidel suuremat annust kui neerutransplantaadiga täiskasvanud patsientidel. Mükofenolaatmofetiili sama annuse manustamisel transplantaadiga täiskasvanud patsientidele saavutatakse neeru- ja südametransplantaadiga patsientidel sarnane MFH ekspositsioon. Korrelatsioonis MFH ekspositsiooni tuvastatud sarnasusega neerutransplantaadiga laste ja täiskasvanute vahel vastavate heaks kiidetud annuste kasutamisel lubavad olemasolevad andmed järeldada, et soovitatud annuse kasutamisel on MFH ekspositsioon südametransplantaadiga lastel ja täiskasvanutel sarnane.

Tabel 3 Keskmised arvutatud MFH farmakokineetilised näitajad vanuse ja siirdamisest kulunud aja järgi (neerutransplantaadiga patsiendid)

Vanuserühm (n) Kohandatud C mg/lA Kohandatud AUC h⋅mg/l

7. päev

< 6 a (17) 13,2 ± 7,16 27,4 ± 9,54 (22,8...31,9) 6...<12 a (16) 13,1 ± 6,30 33,2 ± 12,1 (27,3...39,2) 12...18 a (21) 11,7 ± 10,7 26,3 ± 9,14 (22,3...30,3)D p-väärtusB - - < 2 aC (6) 10,3 ± 5,80 22,5 ± 6,68 (17,2...27,8) > 18 a (141) 27,2 ± 11,6

3. kuu

< 6 a (15) 22,7 ± 10,1 49,7 ± 18,2 6...<12 a (14)E 27,8 ± 14,3 61,9 ± 19,6 12...18 a (17) 17,9 ± 9,57 53,6 ± 20,2F p-väärtusB - - < 2 aC (4) 23,8 ± 13,4 47,4 ± 14,7 > 18 a (104) 50,3 ± 23,1

9. kuu

< 6 a (12) 30,4 ± 9,16 60,9 ± 10,7 6...<12 a (11) 29,2 ± 12,6 66,8 ± 21,2 12...18 a (14) 18,1 ± 7,29 56,7 ± 14,0 p-väärtusB 0,004 - < 2 aC (4) 25,6 ± 4,25 55,8 ± 11,6 > 18 a (70) 53,5 ± 18,3 AUC0...12h = plasmakontsentratsiooni-aja kõvera alune pindala 0-tunnist kuni 12. tunnini; CI = usaldusvahemik; Cmax = maksimaalne plasmakontsentratsioon; MFH = mükofenoolhape; SD = standardhälve; n = patsientide arv; a = aasta. A Laste vanuserühmades on Cmax ja AUC0...12h väärtusi kohandatud annuse 600 mg/m2 suhtes (AUC0...12h 95% usaldusvahemikud (CI-d) ainult 7. päeval); täiskasvanute rühmas on AUC0...12h väärtusi kohandatud annuse 1 g suhtes. B p-väärtus näitab laste kolme põhilise vanuserühma kombineeritud p-väärtusi ja on välja toodud ainult juhul, kui see on oluline (p < 0,05). C < 2-aastaste rühm on < 6-aastaste rühma alamrühm: statistilisi võrdlusi ei tehtud. D n = 20. E Ühe patsiendi kohta puudusid andmed proovivõtmise vea tõttu. F n = 16. Eakad Ei ole leitud mükofenolaatmofetiili ja selle metaboliitide farmakokineetika muutust eakatel (≥ 65-aastastel) transplantaadiga patsientidel nooremate transplantaadiga patsientidega võrreldes. Suukaudseid rasestumisvastaseid vahendeid kasutavad patsiendid 18-le ilma transplantaadita naisele (kes ei võtnud ka teisi immunosupressante) manustati kolme menstruaaltsükli jooksul mükofenolaatmofetiili (1 g kaks korda ööpäevas) koos kombineeritud suukaudsete rasestumisvastaste vahenditega, mis sisaldasid etünüülöstradiooli (0,02...0,04 mg) ja

levonorgestreeli (0,05...0,20 mg), desogestreeli (0,15 mg) või gestodeeni (0,05...0,10 mg). Mükofenolaatmofetiil ei omanud kliiniliselt olulist toimet suukaudsete rasestumisvastaste vahendite ovulatsiooni pärssivale toimele. Luteiniseeriva hormooni (LH), folliikuleid stimuleeriva hormooni (FSH) ja progesterooni tasemed seerumis ei muutunud oluliselt. Mükofenolaatmofetiili samaaegne manustamine ei mõjutanud kliiniliselt olulisel määral suukaudsete kontratseptiivide farmakokineetikat (vt ka lõik 4.5).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Eksperimentaalsetes mudelites ei ilmnenud mükofenolaatmofetiilil tumorigeenset toimet. Kartsinogeensuse loomkatsetes kasutatud suurimate annuste manustamisel saavutati 2...3 korda suuremad AUC või C väärtused kui neerutransplantaadiga patsientidele soovitatud annuste (2 g ööpäevas) kasutamisel ning 1,3...2 korda suuremad näitajad võrreldes südametransplantaadiga patsientidele soovitatud annuste (3 g ööpäevas) manustamisega. Kaks genotoksilisuse uuringut (in vitro hiire lümfoomi uuring ja in vivo hiire luuüdi mikronukleuse test) viitasid mükofenolaatmofetiili võimalikule kromosoomianomaaliaid põhjustavale toimele. See toime võib olla seotud farmakodünaamiliste omadustega – nukleotiidide sünteesi pärssimine tundlikes rakkudes. Teised in vitro geenmutatsioonitestid genotoksilist toimet ei näidanud.

Rottidel ja küülikutel teostatud teratogeensusuuringus ilmnesid loote resorptsioon ja arenguhäired rottidel annuste 6 mg/kg/ööpäevas (sh anoftalmia, agnaatia ja hüdrotsefaalia) ning küülikutel annuste 90 mg/kg/ööpäevas manustamisel (sh südame ja neerude arenguhäired, nt südame ja neerude ektoopia, diafragmaal- ja nabasong). Toksiline toime emasloomale puudus. Toimeaine süsteemne sisaldus selliste annuste kasutamisel on neerutransplantaadiga patsientidel (2 g ööpäevas) ≤ 0,5 korda ja südametransplantaadiga patsientidel (3 g ööpäevas) ligikaudu 0,3 korda suurem kliiniliselt efektiivsest süsteemsest toimeaine sisaldusest (vt lõik 4.6).

Rottidel, hiirtel, koertel ja ahvidel teostatud toksikoloogilistes uuringutes mükofenolaatmofetiiliga olid peamisteks märklaudorganiteks vereloome- ja lümfisüsteem. Need toimed ilmnesid annuste juures, mille puhul aine süsteemne sisaldus on võrdne või väiksem selle kliiniliselt efektiivsest süsteemsest sisaldusest neerutransplantaadiga patsientidel (2 g ööpäevas). Koertel ilmnesid seedetrakti häired annuste juures, mille puhul aine süsteemne sisaldus oli võrdne või väiksem selle kliiniliselt efektiivsest süsteemsest sisaldusest soovitatud annuste kasutamisel. Ahvidel ilmnesid suurimate annuste (toimeaine süsteemne sisaldus võrdne või suurem kliiniliselt efektiivsest süsteemsest sisaldusest) kasutamisel seedetrakti ja neerufunktsiooni häired (mis olid sarnased dehüdratsiooni korral esinevale neerukahjustusele). Mükofenolaatmofetiili prekliinilise toksilisuse profiil on sarnane kliinilistes uuringutes ilmnenud kõrvaltoimetega, mis annab patsientide populatsiooni ohutusandmetele olulisema tähenduse (vt lõik 4.8.).

Keskkonnariski hindamine Keskkonnariski hindamise uuringud on näidanud, et mükofenoolhape võib ohustada veekeskkonda.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Kapsli sisu Preželatiniseeritud tärklis (maisi-) Povidoon K-30 Kroskarmelloosnaatrium Magneesiumstearaat

Kapsli kest Kapsli kaas

Indigokarmiin (E132) Titaandioksiid (E171) Želatiin Kapsli keha Punane raudoksiid (E172) Kollane raudoksiid (E172) Titaandioksiid (E171) Želatiin Must tint, mis sisaldab: šellak, must raudoksiid (E172), propüleenglükool ja kaaliumhüdroksiid.

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Läbipaistvad PVC/PVdC-alumiinium blistrid pakendi suurustes 100 või 300 või 100 x 1 kapslit karbis.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Teva B.V. Swensweg 5 2031GA Haarlem Holland

8. MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/07/439/001 (100 kapslit) EU/1/07/439/002 (300 kapslit) EU/1/07/439/006 (100 x 1 kapslit)

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 21. veebruar 2008 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 19. november 2012

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Mycophenolate mofetil Teva 500 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks tablett sisaldab 500 mg mükofenolaatmofetiili.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett)

Kahvatu purpurpunase värvusega ovaalse kujuga õhukese polümeerikattega tablett, mille ühele küljele on pressitud „M500“ ja mille teine külg on sile.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Ägeda äratõukereaktsiooni vältimine allogeense neeru, südame või maksa transplantatsiooni järgselt kombinatsioonis tsüklosporiini ja kortikosteroididega täiskasvanutel ja lastel (vanuses 1...18 aastat).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama ja läbi viima organtransplantatsiooni alal kogenud erialaspetsialist.

Annustamine

Täiskasvanud

Neerutransplantatsioon Ravi peab alustama 72 tunni jooksul pärast elundi siirdamist. Soovitatav annus neerutransplantaadiga patsiendile on 1 g manustatuna kaks korda ööpäevas (ööpäevane koguannus 2 g).

Südametransplantatsioon Ravi peab alustama 5 päeva jooksul pärast elundi siirdamist. Soovitatav annus südametransplantaadiga patsiendile on 1,5 g kaks korda ööpäevas (ööpäevane koguannus 3 g).

Maksatransplantatsioon Neljal esimesel päeval pärast maksasiirdamist tuleb kasutada mükofenolaatmofetiili intravenoosset ravimvormi ning mükofenolaatmofetiili suukaudse raviga alustatakse pärast intravenoosset ravi nii kiiresti kui võimalik (kui patsient talub). Soovitatav suukaudne annus maksatransplantaadiga patsiendile on 1,5 g kaks korda ööpäevas (ööpäevane koguannus 3 g).

Lapsed (vanuses 1...18 aastat)

Käesolevas lõigus toodud teave annustamise kohta lastel kehtib kõigi mükofenolaatmofetiili sisaldavate suukaudsete ravimvormide kohta. Erinevaid suukaudseid ravimvorme ei tohi omavahel asendada ilma kliinilise järelevalveta.

Mükofenolaatmofetiili soovitatav algannus neeru-, südame- ja maksatransplantaadiga lastele on 600 mg/m2 (kehapindala [body surface area, BSA] kohta) suukaudselt kaks korda ööpäevas (esialgne ööpäevane koguannus ei tohi ületada 2 g või suukaudse suspensiooni 10 ml (1 g / 5 ml)).

Annus ja ravimvorm tuleb valida individuaalselt kliinilise hinnangu alusel. Kui soovitatav algannus on hästi talutav, kuid sellega ei saavutata südame- ja maksatransplantaadiga lastel kliiniliselt piisavat immunosupressiooni, võib annust suurendada kuni annuseni 900 mg/m2 BSA kohta kaks korda ööpäevas (maksimaalne ööpäevane koguannus 3 g või suukaudse suspensioonina 15 ml (1 g / 5 ml)). Soovitatav säilitusannus neerutransplantaadiga lastele on 600 mg/m2 kaks korda ööpäevas (maksimaalne ööpäevane koguannus 2 g või suukaudse suspensioonina 10 ml (1 g / 5 ml)).

Mükofenolaatmofetiili suukaudse suspensiooni pulbrit (1 g / 5 ml) tuleb kasutada patsientidel, kes ei ole võimelised kapsleid ja tablette neelama ja/või kelle BSA on väiksem kui 1,25 m2, sest suurenenud on lämbumisoht. 1,25...1,5 m2 BSA-ga patsientidele võib mükofenolaatmofetiili kapsleid määrata annuses 750 mg kaks korda ööpäevas (ööpäevane koguannus 1,5 g). Suurema kui 1,5 m2 BSA-ga patsientidele võib mükofenolaatmofetiili kapsleid või tablette määrata annuses 1 g kaks korda ööpäevas (ööpäevane koguannus 2 g). Võrreldes täiskasvanutega tekivad selles vanusegrupis mõned kõrvaltoimed sagedamini (vt lõik 4.8), mistõttu võib osutuda vajalikuks annust ajutiselt vähendada või ravi katkestada; selle puhul tuleb arvestada oluliste kliiniliste näitajatega, sh kõrvaltoime raskusega.

Kasutamine patsientide erirühmades

Eakad Soovitatav annus neerutransplantaadipatsientidel on 1 g kaks korda ööpäevas ning 1,5 g kaks korda ööpäevas on sobiv südame- või maksatransplantatsiooni korral eakatel patsientidel.

Neerukahjustus Raske kroonilise neerupuudulikkusega neerutransplantaadipatsientidel (glomerulaarfiltratsioon < 25 ml/min/1,73 m2) ei tohi pärast vahetut transplantatsioonijärgset perioodi kasutada annuseid üle 1 g kaks korda ööpäevas. Neid patsiente tuleb ravi ajal hoolikalt jälgida. Annuseid ei ole vaja korrigeerida juhtudel, kui neerutransplantaadi funktsioon operatsiooni järgselt hilineb (vt lõik 5.2). Andmed puuduvad raske kroonilise neerupuudulikkusega südame- või maksatransplantaadiga patsientide kohta.

Raske maksakahjustus Neeru siirdamisel raske parenhümatoosse maksahaigusega patsientidele ei ole annuseid vaja muuta. Puuduvad andmed südametransplantaadiga patsientide kohta, kellel esineb raske parenhümatoosne maksahaigus.

Ravi äratõukereaktsiooni episoodi ajal Täiskasvanud Mükofenoolhape (MFH) on mükofenolaatmofetiili aktiivne metaboliit. Neerutransplantaadi äratõukereaktsioon ei põhjusta muutusi MFH farmakokineetikas; annuse vähendamine või ravi katkestamine ei ole vajalik. Ka südametransplantaadi äratõukereaktsiooni järgselt ei ole annuse kohandamine vajalik. Puuduvad farmakokineetilised andmed maksatransplantaadi äratõukereaktsiooni ajal.

Lapsed Puuduvad andmed esimese või refraktaarse äratõukereaktsiooni ravi kohta transplantaadiga lastel. Manustamisviis

Suukaudne.

Enne ravimi käsitsemist või manustamist tuleb järgida ettevaatusabinõusid. Kuna mükofenolaatmofetiil osutus rottidel ja küülikutel teratogeenseks, ei tohi tablette purustada, et vältida pulbri sissehingamist või selle sattumist nahale või limaskestadele. Kokkupuute korral tuleb pesta korralikult seebi ja veega, silmi loputada puhta veega.

4.3 Vastunäidustused

Mycophenolate mofetil Teva’t ei tohi kasutada patsientidel, kellel esineb ülitundlikkus mükofenolaatmofetiili, mükofenoolhappe või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. Selle ravimpreparaadi kasutamisel on esinenud ülitundlikkusreaktsioone (vt lõik 4.8). Ravimit ei tohi kasutada rasestumisvõimelistel naistel, kes ei kasuta väga efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid (vt lõik 4.6).

Ravi ei tohi alustada rasestumisvõimelistel naistel, kellele ei ole tehtud rasedustesti, et välistada ravimi tahtmatu kasutamine raseduse ajal (vt lõik 4.6).

Ravimit ei tohi kasutada raseduse ajal, välja arvatud juhul, kui puudub sobiv alternatiivne ravi transplantaadi äratõukereaktsiooni vältimiseks (vt lõik 4.6).

Ravimit ei tohi kasutada imetamise ajal (vt lõik 4.6).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kasvajad

Erinevate immunosupressiivsete ravimite sh Mycophenolate mofetil Teva kombinatsioonravi saavatel patsientidel on suurem risk haigestuda lümfoomi ja teistesse pahaloomulistesse kasvajatesse, eelkõige nahavähki (vt lõik 4.8). See risk on seotud eeskätt immunosupressiooni raskuse ja kestusega, mitte konkreetse preparaadi kasutamisega. Nahavähi riski vähendamiseks tuleb hoiduda päikesevalguse ja ultraviolett- (UV) kiirguse eest, kandes kaitsvat riietust ja kasutades kõrge kaitsefaktoriga kreeme.

Infektsioonid

Immunosupressantide, sh mükofenolaatmofetiiliga ravi saavatel patsientidel on suurem risk oportunistlike (bakteriaalsete, seente, viiruste ja algloomade poolt põhjustatud) ja letaalselt lõppevate infektsioonide ning sepsise tekkeks (vt lõik 4.8). Sellisteks infektsioonideks on latentsete viiruste reaktivatsioon, näiteks B- või C-hepatiidi reaktiveerumine ja polüoomiviiruste poolt põhjustatud infektsioonid (BK-viirusega seotud nefropaatia, JC-viirusega seotud progresseeruv multifokaalne leukoentsefalopaatia, PML). B- või C-hepatiidi reaktiveerumisest tingitud hepatiidi juhtusid on kirjeldatud immunosupressantidega ravitud viirusekandjatel. Need infektsioonid on tihti seotud immunosupressantide suurte koguannuste kasutamisega ja võivad viia tõsiste või surmaga lõppevate seisundite tekkimiseni, millega arstid peavad diferentsiaaldiagnostiliselt arvestama immunosupressiooniga patsientide puhul, kellel halveneb neerufunktsioon või tekivad närvisüsteemi sümptomid. Mükofenoolhappel on tsütostaatiline toime B- ja T-lümfotsüütidele, seetõttu võib COVID-19 kulg olla raskem ning kaaluda tuleb sobivaid kliinilisi meetmeid.

Mükofenolaatmofetiili kombinatsioonis teiste immunosupressantidega saavatel patsientidel on teatatud hüpogammaglobulineemia tekkest seoses korduvate infektsioonidega. Mõnel juhul normaliseeris mükofenolaatmofetiililt mõnele teisele immunosupressandile üleminek seerumi IgG taseme. Mükofenolaatmofetiili saavatel patsientidel, kellel esineb korduvaid infektsioone, tuleb määrata immunoglobuliinide sisaldus seerumis. Püsiva kliiniliselt olulise hüpogammaglobulineemia puhul tuleb kaaluda asjakohaste kliiniliste meetmete rakendamist, võttes arvesse mükofenoolhappe tugevat tsütostaatilist toimet T- ja B-lümfotsüütidele.

Mükofenolaatmofetiili kombinatsioonis teiste immunosupressantidega saanud täiskasvanute ja laste puhul on avaldatud teateid bronhiektaasiate tekkest. Mõnel juhul parandas mükofenolaatmofetiililt

mõnele teisele immunosupressandile üleminek respiratoorseid sümptomeid. Bronhiektaasiate tekkerisk võib olla seotud hüpogammaglobulineemiaga või otsese toimega kopsudele. Teatatud on ka interstitsiaalse kopsuhaiguse ja kopsufibroosi üksikjuhtudest, millest mõned lõppesid surmaga (vt lõik 4.8). Vastavad uuringud on soovitatav teha patsientidele, kellel tekivad püsivad pulmonaalsed sümptomid, nt köha ja hingeldus.

Veri ja immuunsüsteem

Mükofenolaatmofetiiliga ravitavaid patsiente tuleb jälgida neutropeenia suhtes. Neutropeenia teke võib olla tingitud ravimi enda toimest, teistest samaaegselt kasutatavatest ravimitest, viirusinfektsioonidest või nende põhjuste koosmõjust. Mükofenolaatmofetiiliga ravitavatel patsientidel tuleb esimese ravikuu jooksul teostada täisvere analüüse igal nädalal, teise ja kolmanda kuu jooksul kaks korda kuus ja edasi üks kord kuus esimese raviaasta jooksul. Neutropeenia tekkides (neutrofiilide üldarv < 1,3 x 103/μl) võib osutuda vajalikuks mükofenolaatmofetiiliga ravi katkestada või ära jätta.

Isoleeritud erütrotsütaarse aplaasia (pure red cell aplasia, PRCA) juhtusid on kirjeldatud patsientidel, kes said mükofenolaatmofetiili kombinatsioonis teiste immunosupressantidega. Mükofenolaatmofetiili poolt esile kutsutud PRCA mehhanism on teadmata. PRCA võib taanduda mükofenolaatmofetiili annuse vähendamise või ravi lõpetamise järgselt. Ravi mükofenolaatmofetiiliga tohib siirdamise läbi teinud patsientidel muuta ainult asjakohase jälgimise tingimustes, et vähendada siiriku äratõuke riski (vt lõik 4.8).

Mükofenolaatmofetiiliga ravi saavaid patsiente tuleb juhendada, et infektsiooninähtude, ootamatute verevalumite, veritsuse või teiste luuüdi puudulikkusele viitavate ilmingute tekkimisel tuleb otsekohe teavitada arsti.

Patsiente tuleb teavitada, et ravi ajal mükofenolaatmofetiiliga võib vaktsineerimiste efektiivsus olla vähenenud ja elustekitajat sisaldavate vaktsiinide kasutamist tuleks vältida (vt lõik 4.5). Gripivaktsiinist võib kasu olla. Ravimi väljakirjutajad peavad juhinduma kohalikust gripivastase vaktsineerimise juhendist.

Seedetrakt

Mükofenolaatmofetiili on seostatud seedetrakti kõrvaltoimete suurema esinemissagedusega, sh harvaesinevate seedetrakti haavandite, verejooksude ja perforatsioonidega. Ravimit tuleb seedetrakti ägedate raskete haiguste korral kasutada ettevaatusega.

Mükofenolaat on inosiinmonofosfaadi dehüdrogenaasi (IMPDH) inhibiitor. Seetõttu tuleb Mycophenolate mofetil Teva kasutamist vältida harvaesineva hüpoksüksantiin-guaniini fosforibosüül- transferaasi (HGPRT) päriliku defitsiidi, nt Lesch-Nyhani ja Kelley-Seegmilleri sündroomi korral.

Koostoimed

Ettevaatlik peab olema üleminekul kombinatsioonravi skeemidelt, mis sisaldavad MFH enterohepaatilist retsirkulatsiooni mõjutavaid immunosupressante, nt tsüklosporiini, ilma selle mõjuta ravimitele, nt takroliimus, siroliimus, belatatsept, või vastupidi, sest see võib põhjustada muutusi MFH ekspositsioonis. Ravimeid, mis mõjutavad MFH enterohepaatilist tsirkulatsiooni (nt kolestüramiin, antibiootikumid), tuleb kasutada ettevaatusega, sest need võivad põhjustada mükofenolaadi plasmasisalduse ja efektiivsuse vähenemist (vt ka lõik 4.5).

Mükofenolaatmofetiili ei ole soovitatav manustada koos asatiopriiniga, sest sellise kombinatsiooni kasutamist ei ole uuritud. Riski/kasu suhe mükofenolaatmofetiili kasutamisel kombinatsioonis siroliimusega ei ole tõestatud (vt ka lõik 4.5).

Ravimi terapeutiline jälgimine MFH terapeutiline jälgimine võib olla vajalik kombinatsioonravi vahetamise korral (nt tsüklosporiinilt takroliimusele või vastupidi) või et tagada piisav immunosupressioon kõrge immunoloogilise riskiga patsientidel (nt äratõukereaktsiooni risk, ravi antibiootikumidega, koostoimet omava ravimi lisamine või eemaldamine).

Patsientide erirühmad Lapsed Väga piiratud turuletulekujärgsed andmed näitavad järgmiste kõrvaltoimete suuremat esinemissagedust alla 6-aastastel patsientidel võrreldes vanemate patsientidega:

• lümfoomid ja teised pahaloomulised kasvajad, eriti siirdamisjärgne lümfoproliferatiivne häire südametransplantaadiga patsientidel.
• vere ja lümfisüsteemi häired, sealhulgas aneemia ja neutropeenia südametransplantaadiga patsientidel. See kehtib alla 6-aastaste laste kohta võrreldes vanemate patsientidega ja maksa- /neerutransplantaadiga lastega. Mükofenolaatmofetiili saavatel lastel tuleb täisverepilti kontrollida esimese kuu jooksul üks kord nädalas, teisel ja kolmandal ravikuul kaks korda kuus ning seejärel esimese aasta jooksul üks kord kuus. Neutropeenia tekkimisel võib osutuda vajalikuks mükofenolaatmofetiiliga ravi katkestada või lõpetada.
• seedetrakti häired, sealhulgas kõhulahtisus ja oksendamine. Ravimi manustamisel ägeda raske seedetrakti haigusega patsientidele tuleb rakendada ettevaatust.

Eakad Eakatel patsientidel võib võrreldes nooremate isikutega esineda suurem risk kõrvaltoimete, näiteks teatud infektsioonide (sh koeinvasiivse tsütomegaloviirusinfektsiooni) ning võimalikult seedetrakti verejooksu ja kopsuturse tekkeks (vt lõik 4.8).

Teratogeensed toimed

Mükofenolaat on inimesele tugev teratogeen. Pärast mükofenolaatmofetiiliga kokkupuudet raseduse ajal on teatatud spontaansetest abortidest (esinemissagedus 45%...49%) ja kaasasündinud väärarengutest (hinnanguline esinemissagedus 23%...27%). Seetõttu on ravim raseduse ajal vastunäidustatud, välja arvatud juhul, kui puuduvad sobivad alternatiivsed ravivõimalused transplantaadi äratõukereaktsiooni vältimiseks. Fertiilses eas naispatsiendid peavad enne ravi mükofenolaatmofetiiliga, ravi ajal ja pärast ravi olema teadlikud riskidest ja järgima lõigus 4.6 toodud soovitusi (nt rasestumisvastased vahendid, rasedustestid). Arstid peavad tagama, et mükofenolaatmofetiili kasutavad naised saavad aru lootekahjustuse ohust, efektiivsete rasestumisvastaste vahendite kasutamise vajadusest ning võimaliku raseduse korral vajadusest otsekohe nõu pidada oma arstiga.

Rasestumisvastased vahendid (vt lõik 4.6)

Kuna mükofenolaatmofetiili kasutamisel raseduse ajal näitavad kliinilised andmed suurt riski abordi ja kaasasündinud väärarengute tekkeks, tuleb ravi ajal rakendada meetmeid raseduse vältimiseks. Seetõttu peavad fertiilses eas naised kasutama vähemalt ühte efektiivset rasestumisvastast vahendit (vt lõik 4.3) enne mükofenolaatmofetiiliga ravi alustamist, ravi ajal ja kuus nädalat pärast ravi lõpetamist, välja arvatud juhul, kui valitud rasestumisvastaseks vahendiks on abstinents. Eelistatav on kahe täiendava rasestumisvastase meetodi samaaegne kasutamine, et viia miinimumini rasestumisvastase kaitse ebaõnnestumise ja soovimatu raseduse võimalus.

Kontratseptsiooni soovitused meestele vt lõik 4.6.

Teavitusmaterjalid

Et aidata patsientidel vältida loote kokkupuudet mükofenolaadiga ja anda olulist täiendavat ohutusteavet, edastab müügiloa hoidja tervishoiutöötajatele teavitusmaterjalid. Teavitusmaterjalid sisaldavad hoiatusi mükofenolaadi teratogeensuse kohta, rasestumisvastaste vahendite alaseid soovitusi enne ravi alustamist ja juhiseid rasedustestide vajaduse kohta. Täieliku informatsiooni teratogeense riski ja raseduse vältimise meetmete kohta saavad fertiilses eas naised ja vajadusel ka meespatsiendid oma arstilt. Täiendavad ettevaatusabinõud

Patsiendid ei tohi doonorina verd anda ravi ajal või vähemalt 6 nädalat pärast mükofenolaatmofetiiliga ravi lõpetamist. Mehed ei tohi doonorina spermat loovutada ravi ajal või 90 päeva pärast mükofenolaatmofetiiliga ravi lõpetamist.

Abiaine

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi õhukese polümeerikattega tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Atsikloviir

Mükofenolaatmofetiili ja atsikloviiri üheaegsel kasutamisel täheldati atsikloviiri kõrgemat kontsentratsiooni plasmas, võrreldes atsikloviiri eraldi manustamisel esineva kontsentratsiooniga. MFHG (mükofenoolhappe glükuroniidi) farmakokineetika muutus minimaalselt (MFHG plasmasisaldus suurenes 8%) ning seda ei peeta kliiniliselt oluliseks. MFHG ja atsikloviiri kontsentratsioonid plasmas suurenevad neerukahjustuse korral, mistõttu on võimalik, et mükofenolaatmofetiil, atsikloviir ja selle eelravimid, nt valatsikloviir konkureerivad tubulaarsekretsiooni osas, võides põhjustada mõlema aine kontsentratsiooni tõusu plasmas.

Antatsiidid ja prootonpumba inhibiitorid (PPI-d)

Mükofenolaatmofetiili manustamisel koos antatsiidide (nt magneesium- ja alumiiniumhüdroksiid) ning prootonpumba inhibiitoritega (sh lansoprasool ja pantoprasool) on täheldatud MFH ekspositsiooni vähenemist. Kui võrreldi äratõukereaktsiooni või siiriku kaotuse sagedust mükofenolaatmofetiili koos PPI-dega ja ilma PPI-deta saanud patsientidel, siis olulisi erinevusi ei täheldatud. Need andmed toetavad antud leiu laiendamist kõikidele antatsiididele, sest ekspositsiooni vähenemine mükofenolaatmofetiili manustamisel koos magneesium- ja alumiiniumhüdroksiidiga on oluliselt väiksem kui mükofenolaatmofetiili manustamisel koos PPI-dega.

Enterohepaatilist retsirkulatsiooni mõjutavad ravimid (nt kolestüramiin, tsüklosporiin A, antibiootikumid)

Enterohepaatilist retsirkulatsiooni mõjutavate ravimite kasutamisel on vajalik ettevaatus, sest mükofenolaatmofetiili efektiivsus võib väheneda.

Kolestüramiin Mükofenolaatmofetiili manustamisel ühekordse annusena 1,5 g tervetele katsealustele, kellele varem oli manustatud kolestüramiini 4 päeva vältel 4 g 3 korda ööpäevas, täheldati MFH AUC vähenemist 40% võrra (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Koosmanustamisel on vajalik ettevaatus, sest mükofenolaatmofetiili efektiivsus võib väheneda.

Tsüklosporiin A Mükofenolaatmofetiil ei mõjuta tsüklosporiin A (CsA) farmakokineetikat. Ent kui samaaegne CsA-ravi lõpetatakse, on oodata MFH AUC suurenemist ligikaudu 30% võrra. CsA mõjutab MFH enterohepaatilist retsirkulatsiooni, mille tulemusena väheneb MFH ekspositsioon 30...50% võrra

mükofenolaatmofetiili ja CsA-ga ravi saavatel neerutransplantaadiga patsientidel võrreldes siroliimust või belatatsepti ja mükofenolaatmofetiili sarnaseid annuseid saavate patsientidega (vt ka lõik 4.4). Samuti on oodata MFH ekspositsiooni muutusi pärast üleminekut CsA-lt mõnele immunosupressandile, mis ei mõjuta MFH enterohepaatilist tsirkulatsiooni.

Antibiootikumid, mis kõrvaldavad β-glükuronidaasi tootvaid baktereid soolestikus (nt aminoglükosiid, tsefalosporiin, fluorokinoloon ja penitsilliinide klassi antibiootikumid), võivad häirida MFHG/MFH enterohepaatilist retsirkulatsiooni ja põhjustada süsteemset MFH ekspositsiooni vähenemist. Olemas on teave järgmiste antibiootikumide kohta.

Tsiprofloksatsiin või amoksitsilliin pluss klavulaanhape MFH minimaalse kontsentratsiooni vähenemist ligikaudu 50% võrra on kirjeldatud neerusiirdamise läbi teinud patsientidel suukaudse tsiprofloksatsiini või amoksitsilliini pluss klavulaanhappega ravi alustamisele vahetult järgnevatel päevadel. See toime nõrgenes antibiootikumide jätkuva kasutamise käigus ning kadus mõne päeva jooksul pärast antibiootikumide ärajätmist. Minimaalse kontsentratsiooni muutus ei pruugi täpselt näidata kogu MFH ekspositsiooni muutusi. Seetõttu ei ole mükofenolaatmofetiili annuse muutmine tavaliselt vajalik juhul, kui puuduvad siiriku funktsioonihäire kliinilised ilmingud. Kuid kombineeritud ravi ajal ja vahetult pärast antibiootikumravi on vajalik hoolikas kliiniline jälgimine.

Norfloksatsiin ja metronidasool Tervetel vabatahtlikel ei täheldatud olulisi koostoimeid, kui mükofenolaatmofetiili manustati koos norfloksatsiini või metronidasooliga eraldi. Kuid norfloksatsiini ja metronidasooli kombinatsiooni toimel vähenes MFH ekspositsioon ligikaudu 30% pärast mükofenolaatmofetiili ühekordse annuse manustamist.

Trimetoprim/sulfametoksasool MFH biosaadavuses ei täheldatud mingeid muutusi.

Ravimid, mis mõjutavad glükuronidatsiooni (nt isavukonasool, telmisartaan)

MFH glükuronidatsiooni mõjutavate ravimite samaaegne manustamine võib muuta MFH ekspositsiooni. Seega on nende ravimite ja mükofenolaatmofetiili samaaegsel kasutamisel vajalik ettevaatus.

Isavukonasool Samaaegsel isavukonasooli kasutamisel täheldati MFH ekspositsiooni (AUC )suurenemist 35% võrra. Telmisartaan Telmisartaani ja mükofenolaatmofetiili samaaegsel manustamisel vähenes MFH kontsentratsioon ligikaudu 30% võrra. Telmisartaan muudab MFH eliminatsiooni, suurendades PPAR-gamma (peroksüsomaalse proliferaator-aktiveeritud retseptor gamma) ekspressiooni, mis omakorda põhjustab uridiindifosfaatglükuronüültransferaasi isovormi 1A9 (UGT1A9) ekspressiooni ja aktiivsuse suurenemist. Transplantaadi äratõukereaktsiooni määra, siiriku kaotuse määra või kõrvaltoimete profiili võrdlemisel mükofenolaatmofetiiliga samaaegselt telmisartaani saavatel ja mittesaavatel patsientidel ei ole täheldatud ravimite vaheliste farmakokineetiliste koostoimete kliinilisi tagajärgi.

Gantsikloviir

Põhinedes ühekordse annusega uuringu tulemustele, kus samaaegselt manustati suukaudselt mükofenolaatmofetiili ja intravenoosselt gantsikloviiri ning arvestades neerufunktsiooni mõju gantsikloviiri ja mükofenolaatmofetiili farmakokineetikale (vt lõik 4.2), on nende ainete (ravimid, mis konkureerivad neeru tubulaarsekretsiooni mehhanismidele) koosmanustamisel oodata MFHG ja gantsikloviiri kontsentratsioonide tõusu. MFH farmakokineetika olulisi muutusi ei ole oodata ning mükofenolaatmofetiili annust ei ole vaja muuta. Neerufunktsiooni häirega patsientide puhul tuleb

mükofenolaatmofetiili ja gantsikloviiri või selle eelravimite (nt valgantsikloviir) koosmanustamisel järgida gantsikloviiri annustamisjuhiseid ning patsiente hoolikalt jälgida.

Suukaudsed rasestumisvastased ravimid

Mükofenolaatmofetiil ei mõjutanud samaaegsel manustamisel kliiniliselt oluliselt määral suukaudsete rasestumisvastaste vahendite farmakodünaamikat ja farmakokineetikat (vt ka lõik 5.2).

Rifampitsiin

Patsientidel, kes ei võtnud tsüklosporiini, vähenes mükofenolaatmofetiili ja rifampitsiini samaaegsel manustamisel MFH ekspositsioon (AUC ) 18...70%. Soovitatav on jälgida MFH ekspositsiooni väärtusi ja kohandada vastavalt mükofenolaatmofetiili annuseid, et säilitada kliiniline efektiivsus rifampitsiini samaaegsel manustamisel. Sevelameer Mükofenolaatmofetiili samaaegsel manustamisel koos sevelameeriga täheldati MFH C ja AUC vähenemist vastavalt 30% ja 25% võrra ilma kliiniliste tagajärgedeta (st siiriku äratõuketa). Siiski soovitatakse mükofenolaatmofetiili manustada vähemalt üks tund enne või kolm tundi pärast sevelameeri manustamist, et viia miinimumini mõju MFH imendumisele. Puuduvad andmed mükofenolaatmofetiili kasutamise kohta koos fosfaate siduvate preparaatidega peale sevelameeri. Takroliimus

Maksatransplantaadiga patsientidel, kellel alustati mükofenolaatmofetiili ja takroliimuse koosmanustamist, ei mõjutanud takroliimuse samaaegne manustamine oluliselt mükofenolaatmofetiili aktiivse metaboliidi MFH AUC ja C väärtusi. Kuid maksatransplantaadiga patsientidel suurenes takroliimuse AUC ligikaudu 20%, kui takroliimuse ravil olevatele maksatransplantaadiga patsientidele manustati mükofenolaatmofetiili korduvaid (1,5 g kaks korda ööpäevas manustatuna hommikul ja õhtul) annuseid. Neerutransplantaadiga patsientidel ei mõjutanud aga mükofenolaatmofetiil takroliimuse kontsentratsiooni (vt ka lõik 4.4). Elustekitajat sisaldavad vaktsiinid

Pärsitud immuunsüsteemiga patsientidele ei tohi elustekitajat sisaldavaid vaktsiine manustada. Antikehade teke teiste vaktsiinide manustamisel võib olla vähenenud (vt ka lõik 4.4).

Lapsed Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

Võimalikud koostoimed

Mükofenolaatmofetiili ja probenetsiidi samaaegsel kasutamisel ahvidel täheldati MFHG AUC kolmekordset suurenemist plasmas. Seega võivad need ravimid, mis erituvad neeru tubulaarsekretsiooni teel, konkureerida mükofenolaatmofetiiliga ja põhjustada selle plasmakontsentratsiooni suurenemis.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised

Mükofenolaatmofetiili kasutamise ajal tuleb rasedusest hoiduda. Seetõttu peavad rasestumisvõimelised naised kasutama vähemalt ühte usaldusväärset rasestumisvastast meetodit (vt lõik 4.3) enne ravi alustamist, ravi ajal ja kuus nädalat pärast ravi lõpetamist, välja arvatud juhul, kui

valitud rasestumisvastaseks meetodiks on abstinents. Eelistatav on kahe täiendava rasestumisvastase meetodi samaaegne kasutamine.

Rasedus

Mükofenolaatmofetiil on raseduse ajal vastunäidustatud, välja arvatud juhul, kui puudub sobiv alternatiivne ravi transplantaadi äratõukereaktsiooni vältimiseks. Ravi ei tohi alustada ilma negatiivse rasedustesti tulemuseta, et välistada ravimi tahtmatu kasutamine raseduse ajal (vt lõik 4.3). Fertiilses eas naissoost patsiente peab ravi alguses teavitama raseduse katkemise ja kaasasündinud väärarengute suurenenud ohust ning neid tuleb nõustada raseduse vältimise ja planeerimise osas.

Enne ravi alustamist peab rasestuda võivatel naistel raseduse puudumine olema kinnitatud kaks korda negatiivse tulemusega seerumist või uriinist tehtud rasedustestil, mille tundlikkus on vähemalt 25 mIU/ml, et välistada embrüo tahtmatu kokkupuude mükofenolaadiga. Teine rasedustest on soovitatav teha 8...10 päeva pärast esimest. Kui enne ravi alustamist ei ole olnud võimalik teha 8…10-päevase vahega kahte rasedustesti (nt siirdematerjali ootamatu kättesaadavaks muutumise tõttu surnud patsiendilt), tuleb esimene rasedustest teha vahetult enne ravi alustamist ja teine test sellest 8…10 päeva hiljem. Rasedusteste tuleb korrata vastavalt kliinilisele vajadusele (nt kui rasestumisvastaste vahendite kasutamine ei ole olnud järjepidev). Kõikide rasedustestide tulemusi tuleb arutada patsiendiga. Patsientidele tuleb soovitada raseduse ilmnemisel koheselt konsulteerida raviarstiga.

Mükofenolaat on inimesele tugev teratogeen, mille kasutamisel raseduse ajal suureneb risk spontaansete abortide ja kaasasündinud väärarengute tekkeks.

• Spontaanseid aborte on kirjeldatud 45...49%-l mükofenolaatmofetiiliga kokku puutunud rasedatest

võrreldes kirjeldatud esinemissagedusega vahemikus 12...33% soliidorgani transplantaadiga patsientidel, keda on ravitud teiste immunosupressantidega peale mükofenolaatmofetiili.

• Kirjanduse andmetel esines raseduse ajal mükofenolaatmofetiiliga kokku puutunud naiste lastel

väärarenguid 23...27%-l elussündidest (võrreldes 2...3%-ga elussündidest üldpopulatsioonis ja ligikaudu 4...5%-ga elussündidest soliidorgani transplantaadi retsipientidel, keda raviti teiste immunosupressantidega peale mükofenolaatmofetiili).

Turuletulekujärgselt on raseduse ajal mükofenolaati koos teiste immunosupressantidega kasutanud patsientide lastel täheldatud kaasasündinud väärarenguid, kaasa arvatud hulgiväärarenguid. Kõige sagedamini on kirjeldatud järgmisi väärarenguid:

• kõrva väärarengud (nt väliskõrva arenguhäired või puudumine), väliskuulmekäigu atreesia

(keskkõrv);

• näopiirkonna väärarengud, näiteks huulelõhe, suulaelõhe, mikrognaatia ja hüpertelorism;
• silma väärarengud (nt koloboom);
• kaasasündinud südamehaigus, näiteks kodade ja vatsakeste vaheseina defektid;
• sõrmede väärarengud (nt polüdaktüülia, sündaktüülia);
• trahhea ja söögitoru väärarengud (nt söögitoru atreesia);
• närvisüsteemi väärarengud, nt spina bifida;
• neerude väärarengud.

Lisaks on saadud üksikuid teateid järgmistest väärarengutest:

• mikroftalmia;
• kaasasündinud koroidpleksuse tsüst;

• septum pellucidum’i agenees;
• haistmisnärvi agenees.

Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3).

Imetamine

Piiratud andmed näitavad, et mükofenoolhape eritub rinnapiima. Ravim on vastunäidustatud rinnaga toitmise ajal, sest on võimalus mükofenoolhappe tõsiste kõrvaltoimete esinemiseks rinnaga toidetaval imikul (vt lõik 4.3).

Mehed

Olemasolevad piiratud kliinilised andmed ei ole näidanud väärarengute ega raseduse katkemise suurenenud ohtu pärast isa kokkupuudet mükofenolaatmofetiiliga.

MFH on tugev teratogeen. Ei ole teada, kas MFH-d leidub seemnevedelikus. Loomkatsetest saadud andmetel põhinevad kalkulatsioonid näitavad, et MFH maksimaalne kogus, mis võib potentsiaalselt naisele üle kanduda, on sedavõrd väike, et selle toime on ebatõenäoline. Loomkatetes on mükofenolaat olnud genotoksiline kontsentratsioonides, mis ületavad vaid vähesel määral inimese terapeutilisi ekspositsiooni väärtusi, seega ei saa täielikult välistada genotoksilise toime riski seemnerakkudele.

Seetõttu on soovitatav rakendada järgmisi ettevaatusabinõusid: seksuaalselt aktiivsetel meespatsientidel või nende naissoost partneritel on soovitatav kasutada usaldusväärset kontratseptsiooni kogu meespatsiendi ravi vältel ja vähemalt 90 päeva pärast ravi lõpetamist. Reproduktiivses eas meespatsiente tuleb teavitada lapse eostamisega seotud võimalikest riskidest, mida arutab nendega vastava ettevalmistuse saanud tervishoiutöötaja.

Fertiilsus

Mükofenolaatmofetiili suukaudsetel annustel kuni 20 mg/kg ööpäevas puudus toime isaste rottide fertiilsusele. Selle annuse puhul saavutatav süsteemne ekspositsioon on 2…3 korda suurem kliinilisest ekspositsioonist, mida täheldatakse soovitatava kliinilise annuse 2 g ööpäevas kasutamisel neerusiirdamise patsientidel, ja 1,3…2 korda suurem kliinilisest ekspositsioonist, mida täheldatakse soovitatava kliinilise annuse 3 g ööpäevas kasutamisel südamesiirdamise patsientidel. Fertiilsus- ja reproduktsiooniuuringus emastel rottidel põhjustasid suukaudsed annused 4,5 mg/kg ööpäevas esimese põlvkonna järglastel väärarenguid (sealhulgas anoftalmia, agnaatia ja hüdrotsefaalia) emaslooma toksilisuse puudumisel. Selle annuse puhul täheldatud süsteemne ekspositsioon oli ligikaudu 0,5 korda suurem kliinilisest ekspositsioonist, mis saavutatakse soovitatava kliinilise annuse 2 g ööpäevas kasutamisel neerusiirdamise patsientidel, ja ligikaudu 0,3 korda suurem kliinilisest ekspositsioonist, mis saavutatakse soovitatava kliinilise annuse 3 g ööpäevas kasutamisel südamesiirdamise patsientidel. Emasloomadel ega järgmises põlvkonnas ei ilmnenud toimet fertiilsusele ega reproduktiivsusnäitajatele.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Mükofenolaatmofetiil mõjutab mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Ravim võib põhjustada unisust, segasust, pearinglust, treemorit või hüpotensiooni ning seetõttu on patsientidel soovitav olla ettevaatlik autojuhtimisel ja masinatega töötamisel.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte Kõhulahtisus (kuni 52,6%), leukopeenia (kuni 45,8%), bakteriaalsed infektsioonid (kuni 39,9%) ja oksendamine (kuni 39,1%) kuulusid kõige sagedasemate ja/või tõsiste kõrvaltoimete hulka, mida seostati mükofenolaatmofetiili manustamisega kombinatsioonis tsüklosporiini ja kortikosteroididega. On andmeid ka teatud tüüpi infektsioonide sagedasema esinemise kohta (vt lõik 4.4).

Kõrvaltoimete loetelu tabelina Tabelis 1 on toodud kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt täheldatud kõrvaltoimed MedDRA organsüsteemi klassi järgi koos esinemissagedustega. Iga kõrvaltoime vastav esinemissageduse kategooria põhineb järgmisel konventsioonil: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa

hinnata olemasolevate andmete alusel). Teatud kõrvaltoimete esinemissageduse suurte erinevuste tõttu erinevate siirdamiste puhul on esinemissagedus esitatud eraldi neeru-, maksa- ja südamesiirdamise patsientide kohta. Tabel 1 Kõrvaltoimed, mida on täheldatud uuringutes, kus ravi mükofenolaatmofetiiliga said täiskasvanud ja noorukid, või turuletulekujärgse järelevalve käigus

Kõrvaltoime (MedDRA) organsüsteemi klass Neerusiirdamine Maksasiirdamine Südamesiirdamine

Infektsioonid ja infestatsioonid Bakteriaalsed infektsioonid Väga sage Väga sage Väga sage Seeninfektsioonid Sage Väga sage Väga sage Algloomade infektsioonid Aeg-ajalt Aeg-ajalt Aeg-ajalt Viirusinfektsioonid Väga sage Väga sage Väga sage

Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid) Naha healoomuline kasvaja Sage Sage Sage Lümfoom Aeg-ajalt Aeg-ajalt Aeg-ajalt Lümfoproliferatiivne häire Aeg-ajalt Aeg-ajalt Aeg-ajalt Kasvaja Sage Sage Sage Nahavähk Sage Aeg-ajalt Sage Vere ja lümfisüsteemi häired Aneemia Väga sage Väga sage Väga sage Isoleeritud erütrotsütaarne aplaasia Aeg-ajalt Aeg-ajalt Aeg-ajalt

Luuüdi puudulikkus Aeg-ajalt Aeg-ajalt Aeg-ajalt Ekhümoos Sage Sage Väga sage Leukotsütoos Sage Väga sage Väga sage Leukopeenia Väga sage Väga sage Väga sage Pantsütopeenia Sage Sage Aeg-ajalt

Pseudolümfoom Aeg-ajalt Aeg-ajalt Sage Trombotsütopeenia Sage Väga sage Väga sage Ainevahetus- ja toitumishäired Atsidoos Sage Sage Väga sage Hüperkolesteroleemia Väga sage Sage Väga sage

Hüperglükeemia Sage Väga sage Väga sage Hüperkaleemia Sage Väga sage Väga sage Hüperlipideemia Sage Sage Väga sage Hüpokaltseemia Sage Väga sage Sage Hüpokaleemia Sage Väga sage Väga sage Hüpomagneseemia Sage Väga sage Väga sage

Hüpofosfateemia Väga sage Väga sage Sage Hüperurikeemia Sage Sage Väga sage Podagra Sage Sage Väga sage Kaalulangus Sage Sage Sage Psühhiaatrilised häired

Kõrvaltoime (MedDRA) organsüsteemi klass Neerusiirdamine Maksasiirdamine Südamesiirdamine Segasusseisund Sage Väga sage Väga sage Depressioon Sage Väga sage Väga sage Unetus Sage Väga sage Väga sage Agitatsioon Aeg-ajalt Sage Väga sage

Ärevus Sage Väga sage Väga sage Mõtlemishäired Aeg-ajalt Sage Sage Närvisüsteemi häired Pearinglus Sage Väga sage Väga sage Peavalu Väga sage Väga sage Väga sage Hüpertoonia Sage Sage Väga sage

Paresteesia Sage Väga sage Väga sage Somnolentsus Sage Sage Väga sage Treemor Sage Väga sage Väga sage Krambid Sage Sage Sage Maitsehäire Aeg-ajalt Aeg-ajalt Sage

Südame häired Tahhükardia Sage Väga sage Väga sage Vaskulaarsed häired Hüpertensioon Väga sage Väga sage Väga sage Hüpotensioon Sage Väga sage Väga sage

Lümfotseele Aeg-ajalt Aeg-ajalt Aeg-ajalt Veenitromboos Sage Sage Sage Vasodilatatsioon Sage Sage Väga sage Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Bronhiektaasia Aeg-ajalt Aeg-ajalt Aeg-ajalt

Köha Väga sage Väga sage Väga sage Hingeldus Väga sage Väga sage Väga sage Interstitsiaalne kopsuhaigus Aeg-ajalt Väga harv Väga harv Pleuraefusioon Sage Väga sage Väga sage Kopsufibroos Väga harv Aeg-ajalt Aeg-ajalt Seedetrakti häired Kõhu paisumine Sage Väga sage Sage

Kõhuvalu Väga sage Väga sage Väga sage Koliit Sage Sage Sage Kõhukinnisus Väga sage Väga sage Väga sage Söögiisu vähenemine Sage Väga sage Väga sage Kõhulahtisus Väga sage Väga sage Väga sage

Düspepsia Väga sage Väga sage Väga sage Ösofagiit Sage Sage Sage Röhitis Aeg-ajalt Aeg-ajalt Sage Kõhupuhitus Sage Väga sage Väga sage Gastriit Sage Sage Sage

Seedetrakti verejooks Sage Sage Sage

Kõrvaltoime (MedDRA) organsüsteemi klass Neerusiirdamine Maksasiirdamine Südamesiirdamine Seedetrakti haavand Sage Sage Sage Igemete hüperplaasia Sage Sage Sage Iileus Sage Sage Sage Suu haavand Sage Sage Sage

Iiveldus Väga sage Väga sage Väga sage Pankreatiit Aeg-ajalt Sage Aeg-ajalt Stomatiit Sage Sage Sage Oksendamine Väga sage Väga sage Väga sage Immuunsüsteemi häired Ülitundlikkus Aeg-ajalt Sage Sage Hüpogamma- globulineemia Aeg-ajalt Väga harv Väga harv Anafülaktilised reaktsioonid Teadmata Teadmata Teadmata

Maksa ja sapiteede häired Vere alkaalse fosfataasi aktiivsuse suurenemine Sage Sage Sage Vere laktaatdehüdrogenaasi aktiivsuse suurenemine Sage Aeg-ajalt Väga sage Maksaensüümide aktiivsuse suurenemine Sage Väga sage Väga sage Hepatiit Sage Väga sage Aeg-ajalt Hüperbilirubineemia Sage Väga sage Väga sage Ikterus Aeg-ajalt Sage Sage Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Akne Sage Sage Väga sage Alopeetsia Sage Sage Sage Lööve Sage Väga sage Väga sage Naha hüpertroofia Sage Sage Väga sage Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused

Artralgia Sage Sage Väga sage Lihasenõrkus Sage Sage Väga sage Neerude ja kuseteede häired Vere kreatiniinisisalduse suurenemine Sage Väga sage Väga sage Vere uureasisalduse suurenemine Aeg-ajalt Väga sage Väga sage Hematuuria Väga sage Sage Sage Neerukahjustus Sage Väga sage Väga sage Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Asteenia Väga sage Väga sage Väga sage Külmavärinad Sage Väga sage Väga sage Tursed Väga sage Väga sage Väga sage Song Sage Väga sage Väga sage Halb enesetunne Sage Sage Sage

Kõrvaltoime (MedDRA) organsüsteemi klass Neerusiirdamine Maksasiirdamine Südamesiirdamine Valu Sage Väga sage Väga sage Palavik Väga sage Väga sage Väga sage De novo puriini sünteesi inhibiitoritega seotud äge põletikusündroom Aeg-ajalt Aeg-ajalt Aeg-ajalt

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Pahaloomulised kasvajad Mitme immunosupressiivse ravimi (sh mükofenolaatmofetiili) kombinatsiooni saavatel patsientidel esineb suurem risk lümfoomide ja teiste pahaloomuliste kasvajate, eriti nahakasvajate tekkeks (vt lõik 4.4). Neeru– ja südametransplantaadiga patsientidel ei esinenud kolmeaastase jälgimisperioodi jooksul võrreldes üheaastase jälgimisperioodiga mingeid muutusi pahaloomuliste kasvajate esinemissageduses. Maksatransplantaadiga patsiente jälgiti vähemalt 1 aasta jooksul, kuid vähem kui 3 aastat.

Infektsioonid Bakteriaalsete, viirus- ja seeninfektsioonide (millest mõned võivad lõppeda surmaga), sealhulgas oportunistlike patogeenide põhjustatud infektsioonide ja latentse viiruse reaktivatsiooni risk on suurem kõigil immunosupressantidega ravi saavatel patsientidel. Risk on seda suurem, mida intensiivsemat immunosupressiivset ravi patsient on saanud (vt lõik 4.4). Kõige tõsisemad infektsioonid olid sepsis, peritoniit, meningiit, endokardiit, tuberkuloos ja atüüpiline mükobakteriaalne infektsioon. Kontrollitud kliinilistes uuringutes, kus mükofenolaatmofetiili (2 g või 3 g ööpäevas) manustati kombinatsioonis teiste immunosupressantidega ja patsiente jälgiti vähemalt ühe aasta jooksul pärast neeru–, südame– ja maksatransplantatsiooni, olid kõige tavalisemateks oportunistlikeks infektsioonideks mukokutaanne kandidiaas, tsütomegaloviirus (CMV)-vireemia/sündroom ja Herpes simplex. CMV- vireemia/sündroomiga patsientide hulk oli 13,5%. Immunosupressantide, sh mükofenolaatmofetiiliga ravi saavatel patsientidel on kirjeldatud BK-viirusega seotud nefropaatia ja JC-viirusega seotud progresseeruva multifokaalse leukoentsefalopaatia (PML) juhtusid.

Vere ja lümfisüsteemi häired Mükofenolaatmofetiiliga seotud teadaolevad riskid on tsütopeeniad, sealhulgas leukopeenia, aneemia, trombotsütopeenia ja pantsütopeenia, mis võivad viia infektsioonide ja verejooksude tekkeni või soodustada nende teket (vt lõik 4.4). Kirjeldatud on agranulotsütoosi ja neutropeeniat, mistõttu on soovitatav mükofenolaatmofetiili kasutavate patsientide regulaarne jälgimine (vt lõik 4.4). Mükofenolaatmofetiiliga ravitud patsientidel on täheldatud aplastilist aneemiat ja luuüdi puudulikkust, mõned juhud on lõppenud surmaga.

Mükofenolaatmofetiiliga ravitud patsientidel on kirjeldatud isoleeritud erütrotsütaarse aplaasia (pure red cell aplasia, PRCA) juhtusid (vt lõik 4.4).

Mükofenolaatmofetiiliga ravi saavatel patsientidel on üksikjuhtudel täheldatud neutrofiilide morfoloogilisi muutusi, sealhulgas omandatud Pelgeri-Hueti anomaaliat. Need muutused ei ole seotud neutrofiilide funktsioonihäiretega. Nendele muutustele võib vereanalüüsides viidata neutrofiilide küpsuse „vasakule nihe”, mida võidakse immunosupresseeritud patsientidel (nagu mükofenolaatmofetiili saajad) ekslikult tõlgendada infektsiooninähuna. Seedetrakti häired Kõige tõsisemad seedetrakti häired olid haavand ja verejooks, mis on mükofenolaatmofetiiliga seotud teadaolevad riskid. Olulistes kliinilistes uuringutes kirjeldati sageli suu-, söögitoru-, mao-, kaksteistsõrmiku- ja soolehaavandeid, mis tihti tüsistusid verejooksuga, samuti hematemeesi, meleenat ja gastriidi hemorraagilisi vorme ning koliiti. Kõige sagedasemad seedetrakti häired olid aga

kõhulahtisus, iiveldus ja oksendamine. Mükofenolaatmofetiiliga seotud kõhulahtisuse korral tehtud endoskoopilisel uuringul on ilmnenud üksikud soolehattude atroofia juhud (vt lõik 4.4). Ülitundlikkus Teatatud on ülitundlikkusreaktsioonidest, sealhulgas angioneurootilise turse ja anafülaktilise reaktsiooni tekkest.

Rasedus, sünnitusjärgsed ja perinataalsed seisundid Eeskätt raseduse esimesel trimestril on mükofenolaatmofetiili kasutanud patsientidel kirjeldatud spontaanseid aborte, vt lõik 4.6.

Kaasasündinud häired Turuletulekujärgselt on mükofenolaati koos teiste immunosupressantidega kasutanud patsientide lastel täheldatud kaasasündinud väärarenguid, vt lõik 4.6.

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Mükofenolaatmofetiili kombinatsioonis teiste immunosupressantidega saavatel patsientidel on kirjeldatud üksikuid interstitsiaalse kopsuhaiguse ja kopsufibroosi juhte, millest mõned on lõppenud surmaga. Lastel ja täiskasvanutel on teatatud ka bronhiektaasiate tekkest.

Immuunsüsteemi häired Mükofenolaatmofetiili kombinatsioonis teiste immunosupressantidega saavatel patsientidel on teatatud hüpogammaglobulineemia tekkest.

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Olulistes uuringutes on väga sageli kirjeldatud turseid, sealhulgas perifeerseid turseid ning näo ja skrootumi turset. Väga sageli on kirjeldatud ka lihas-skeleti valu, näiteks müalgiat ning kaela- ja seljavalu.

Turuletulekujärgselt on kirjeldatud de novo puriini sünteesi inhibiitoritega seotud ägedat põletikusündroomi paradoksaalse proinflammatoorse reaktsioonina mükofenolaatmofetiili ja mükofenoolhappe suhtes, mida iseloomustavad palavik, artralgia, artriit, lihasevalu ja põletikumarkerite sisalduse suurenemine. Kirjanduses avaldatud juhukirjeldused näitasid kiiret paranemist pärast ravimpreparaadi kasutamise lõpetamist.

Patsientide erirühmad

Lapsed Kõrvaltoimete tüüpi ja esinemissagedust hinnati pikaajalises kliinilises uuringus, kuhu oli kaasatud 33 neerutransplantaadiga last vanuses 3...18 aastat, kellele manustati suukaudselt mükofenolaatmofetiili annuses 23 mg/kg kaks korda ööpäevas. Üldiselt oli ravimi ohutusprofiil nendel 33-l lapsel ja noorukil sarnane soliidorgani allogeense transplantaadiga täiskasvanutel täheldatuga. Sarnased tähelepanekud tehti ühes teises kliinilises uuringus, kuhu oli kaasatud 100 neerutransplantaadiga last vanuses 1...18 aastat. Kõrvaltoimete tüüp ja esinemissagedus patsientidel, kes said 600 mg/m2 kuni 1 g/m2 mükofenolaatmofetiili suukaudselt kaks korda ööpäevas, olid võrreldavad kaks korda ööpäevas 1 g mükofenolaatmofetiili saanud täiskasvanutel täheldatuga. Sagedamini esinenud kõrvaltoimete kokkuvõte on toodud allolevas tabelis 2.

Tabel 2 Kokkuvõte kõrvaltoimetest, mida täheldati sagedamini uuringus, kus hinnati mükofenolaatmofetiili kasutamist 100-l neerutransplantaadiga lapsel ja noorukil (vanuse/kehapindala põhine annustamine [600 mg/m2, kuni 1 g/m2 kaks korda ööpäevas])

Kõrvaltoime < 6-aastased 6...11-aastased 12...18-aastased (MedDRA) (n = 33) (n = 34) (n = 33) Organsüsteemi klass Infektsioonid ja infestatsioonid Väga sage Väga sage Väga sage Vere ja lümfisüsteemi häired Leukopeenia Väga sage Väga sage Väga sage Aneemia Väga sage Väga sage Väga sage Seedetrakti häired Kõhulahtisus Väga sage Väga sage Väga sage Oksendamine Väga sage Väga sage Väga sage Piiratud alarühma andmete põhjal (st 33 patsienti 100-st) oli raske kõhulahtisuse (sage, 9,1%) ja mukokutaanse kandidiaasi (väga sage, 21,2%) esinemissagedus suurem alla 6-aastastel lastel võrreldes vanemate laste kohordiga, kus ei teatatud ühestki raske kõhulahtisuse juhust (0,0%) ja mukokutaanse kandidiaasi esinemine oli sage (7,5%). Maksa- ja südametransplantaadiga laste kohta avaldatud meditsiinilise kirjanduse ülevaade näitab, et teatatud kõrvaltoimete tüüp ja esinemissagedus on kooskõlas lastel ja täiskasvanud patsientidel neerusiirdamise järgselt täheldatuga.

Väga piiratud turuletulekujärgsed andmed näitavad järgmiste kõrvaltoimete suuremat esinemissagedust alla 6-aastastel patsientidel võrreldes vanemate patsientidega (vt lõik 4.4):

• lümfoomid ja teised pahaloomulised kasvajad, eriti siirdamisjärgne lümfoproliferatiivne häire südametransplantaadiga patsientidel;
• vere ja lümfisüsteemi häired, sealhulgas aneemia ja neutropeenia alla 6-aastastel südametransplantaadiga patsientidel võrreldes vanemate patsientidega ja maksa- /neerutransplantaadiga lastega;
• seedetrakti häired, sealhulgas kõhulahtisus ja oksendamine.

Alla 2-aastastel neerutransplantaadiga patsientidel võib olla suurem risk infektsioonide ja respiratoorsete kõrvaltoimete tekkeks võrreldes vanemate patsientidega. Kuid neid andmeid tuleb tõlgendada ettevaatusega väga piiratud arvu turuletulekujärgsete teatiste tõttu samade patsientide kohta, kellel on esinenud mitmeid infektsioone.

Kõrvaltoimete esinemisel võidakse kliinilisel vajadusel kaaluda ajutist annuse vähendamist või ravi katkestamist.

Eakad Eakatel (≥ 65-aastastel) patsientidel võib esineda suurem risk immunosupressiooniga seotud kõrvaltoimete tekkeks. Eakatel patsientidel, kes saavad mükofenolaatmofetiili kombinatsioonis teiste immunosupressantidega, võib võrreldes nooremate isikutega esineda suurem risk teatud infektsioonide (sh koeinvasiivne tsütomegaloviirusinfektsioon), seedetrakti verejooksu ning kopsuturse tekkeks.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kliinilistes uuringutes ja ravimi müügiletuleku järgsel perioodil on saadud teateid mükofenolaatmofetiili üleannustamise kohta. Suure enamiku nimetatud juhtude korral kas ei

täheldatud kõrvaltoimete ilmnemist või need olid kooskõlas ravimi teadaoleva ohutusprofiiliga ja neil oli soodne lõpptulemus. Kuid turuletulekujärgselt on täheldatud ka üksikuid tõsiseid kõrvaltoimeid, sealhulgas surmlõppega juht. Arvatakse, et mükofenolaatmofetiili üleannustamine võib põhjustada immuunsüsteemi ülemäärast pärssimist ja infektsiooniohu suurenemist ning luuüdi supressiooni (vt lõik 4.4). Neutropeenia tekkimisel tuleb mükofenolaatmofetiili manustamine katkestada või annust vähendada (vt lõik 4.4).

MFH ja MFHG ei eritu kliiniliselt olulisel määral hemodialüüsil. Sapphapete sekvestrandid nagu kolestüramiin võivad MFH organismist eemaldada, vähendades ravimi enterohepaatilist retsirkulatsiooni (vt lõik 5.2).

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: immunosupressiivsed ained, ATC-kood: L04AA06

Toimemehhanism Mükofenolaatmofetiil on mükofenoolhappe (MFH) 2-morfolinoetüülester. MFH on IMFDH selektiivne inhibiitor, mille toime on mittekonkureeriv ja pöörduv. Seetõttu blokeerib see guanosiinnukleotiidide sünteesi de novo ilma DNA struktuuri tungimata. T- ja B-lümfotsüütide proliferatsioon sõltub täielikult puriinide de novo sünteesist. Kuna teised rakutüübid saavad kasutada metaboolseid asendusradasid, on lümfotsüüdid MFH tsütostaatilise toime suhtes enam tundlikud. Lisaks IMFDH inhibeerimisele ja sellest tulenevale lümfotsüütide arvu vähenemisele mõjutab MFH ka lümfotsüütide metaboolse programmeerimise eest vastutavaid rakutsükli kontrollpunkte. Inimese CD4+ T-rakkude põhjal on näidatud, et MFH nihutab lümfotsüütides toimuvaid metabolismiks ja ellujäämiseks tähtsaid transkriptsiooniprotsesse proliferatiivsest seisundist kataboolsete protsessideni, mis viib T-rakkude anergilise seisundini, kus rakud ei reageeri enam oma spetsiifilisele antigeenile.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Suukaudse manustamise järgselt imendub mükofenolaatmofetiil kiiresti ja ulatuslikult ning muudetakse täielikult presüsteemse metabolismi käigus aktiivseks metaboliidiks MFH-ks. Ägeda äratõukereaktsiooni pärssumise põhjal neerutransplantatsiooni järgselt võib öelda, et mükofenolaatmofetiili immunosupressiivne aktiivsus on korrelatsioonis MFH plasmakontsentratsiooniga. MFH AUC põhjal hinnatuna on suukaudselt manustatud mükofenolaatmofetiili biosaadavus keskmiselt 94%, võrreldes selle intravenoosse manustamisega. Söömine ei mõjutanud mükofenolaatmofetiili imendumise ulatust (MFH AUC alusel), kui ravimit manustati neerutransplantaadiga patsientidele annuses 1,5 g kaks korda ööpäevas. Siiski vähenes MFH C ravimi koos söögiga tarvitamisel 40% võrra. Mükofenolaatmofetiil ei ole suukaudse manustamise max järgselt plasmas määratav. Jaotumine

MFH plasmakontsentratsiooni teistkordne suurenemine enterohepaatilise retsirkulatsiooni tulemusena tekib tavaliselt ligikaudu 6...12 tundi pärast ravimi manustamist. Enterohepaatilise retsirkulatsiooni olulisusele viitab asjaolu, et samaaegsel kolestüramiini (4 g kolm korda ööpäevas) manustamisel väheneb MFH AUC ligikaudu 40%. Kliiniliselt oluliste kontsentratsioonide juures seondub 97% MFH-st plasma albumiinidega. Varases transplantatsioonijärgses perioodis (< 40 päeva pärast siirdamist) olid neeru-, südame- ja maksatransplantaadiga patsientidel keskmised MFH AUC ja C väärtused vastavalt ligikaudu 30% ja 40% väiksemad võrreldes hilise transplantatsioonijärgse perioodiga (3...6 kuud pärast siirdamist).

Biotransformatsioon

MFH metaboliseerub peamiselt glükuronüültransferaasi (UGT1A9 isovorm) toimel ja tekib inaktiivne fenoolglükuroniid (MFHG). In vivo muutub MFHG enterohepaatilise retsirkulatsiooni käigus tagasi vabaks MFH-ks. Moodustub ka vähemtähtis atsüülglükuroniid, mis on farmakoloogiliselt aktiivne ja mille puhul kahtlustatakse seost mükofenolaatmofetiili mõnede kõrvaltoimetega (kõhulahtisus, leukopeenia).

Eritumine

Vaid tähtsusetu osa (< 1% manustatud annusest) ravimist eritub MFH-na uriiniga. Suukaudselt manustatud radioaktiivselt märgistatud mükofenolaatmofetiil eritus organismist täielikult, kusjuures 93% eritus uriiniga ja 6% roojaga. Enamus (ligikaudu 87%) manustatud annusest eritus uriiniga MFHG-na.

Kliiniliselt oluliste kontsentratsioonide juures ei ole MFH ja MFHG hemodialüüsi teel organismist eemaldatavad. MFHG suurte kontsentratsioonide korral (> 100 μg/ml) on selle väiksed kogused siiski eemaldatavad. Mõjutades ravimi enterohepaatilist retsirkulatsiooni, võivad sapphapete sekvestrandid (nagu kolestüramiin) põhjustada MFH AUC vähenemist (vt lõik 4.9). MFH dispositsioon sõltub mitmetest transporteritest. Orgaanilisi anioone transportivad polüpeptiidid (OATPd) ja multiravimresistentsusega seotud proteiin 2 (MRP2) osalevad MFH dispositsioonis; OATP isovormid, MRP2 ja rinnavähi resistentsusvalk (BCRP) on transporterid, mis on seotud glükuroniidide eritumisega sapi kaudu. Multiresistentsusvalk 1 (MDR1) on samuti võimeline MFH-d transportima, kuid selle roll tundub piirduvat imendumisprotsessiga. Neerudes on MFH-l ja selle metaboliitidel potentsiaalselt koostoimeid reaalsete orgaaniliste anioonide transporteritega. Enterohepaatiline retsirkulatsioon takistab MFH dispositsiooninäitajate täpset määramist; välja saab tuua vaid näivad väärtused. Tervetel vabatahtlikel ja autoimmuunhaigusega patsientidel täheldatud ligikaudsed kliirensi väärtused olid vastavalt 10,6 l/h ja 8,27 l/h ning poolväärtusaja väärtused 17 tundi. Transplantatsioonipatsientidel olid keskmised kliirensi väärtused suuremad (vahemik 11,9…34,9 l/h) ja keskmised poolväärtusaja väärtused lühemad (5…11 tundi) väikeste erinevustega neeru-, maksa- või südametransplantaadiga patsientide vahel. Erinevatel patsientidel varieeruvad need eritumisnäitajad sõltuvalt kaasuva immunosupressiivse ravi tüübist, siirdamisjärgsest ajast, plasma albumiini kontsentratsioonist ja neerufunktsioonist. Need tegurid selgitavad, miks täheldatakse mükofenolaatmofetiili manustamisel koos tsüklosporiiniga mükofenolaadi ekspositsiooni vähenemist (vt lõik 4.5) ning miks esineb aja jooksul plasmakontsentratsiooni suurenemise tendents võrreldes vahetult siirdamise järel täheldatuga.

Patsientide erirühmad

Neerupuudulikkus Kroonilise neerupuudulikkuse rasketel juhtudel (glomerulaarfiltratsioon < 25 ml/min/1,73 m2) esines ravimi ühekordse manustamise järgselt (uuringugrupis 6 isikut) 28...75% kõrgem MFH AUC võrreldes tervete isikutega või patsientidega, kellel oli neerufunktsioon vähem kahjustatud. Ühe annuse manustamise järgselt oli raskekujulise neerupuudulikkusega patsientidel MFHG AUC 3...6 korda kõrgem kui kergekujulise neerupuudulikkusega patsientidel või tervete grupis, mis on kooskõlas andmetega MFHG renaalsest eritumisest. Mükofenolaatmofetiili korduvat manustamist raskekujulise kroonilise neerupuudulikkusega patsientidele ei ole uuritud. Andmed südame– ja maksatransplantaadiga raskekujulise kroonilise neerupuudulikkusega patsientide kohta puuduvad.

Neerutransplantaadi hilinenud funktsioon Siirdamisjärgselt oli keskmine MFH AUC sarnane patsientidel, kel siiriku funktsioon hilines ning kel transplantaadi funktsiooni hilinemist ei täheldatud. Viimastega võrreldes oli hilinenud transplantaadi funktsiooniga patsientide grupis MFHG AUC keskmiselt 2...3 korda kõrgem. MFH

vaba fraktsioon ja kontsentratsioon plasmas võivad ajutiselt suureneda patsientidel, kellel siirdatud neeru funktsioon hilineb. Mükofenolaatmofetiili annust ei ole vaja kohandada.

Maksapuudulikkus Uuringutest alkohoolse maksatsirroosiga vabatahtlikel on selgunud, et MFH hepaatiline glükuronisatsioon ei ole maksa parenhümatoosse kahjustuse korral oluliselt muutunud. Maksakahjustuse mõju sellele protsessile sõltub ilmselt konkreetsest haigusest. Biliaarse kahjustusega maksahaiguse (nt primaarne biliaarne tsirroos) mõju võib olla erinev.

Lapsed 33 allogeense neerutransplantaadiga lapse puhul tehti kindlaks, et annus, mille puhul prognoositi sihtekspositsioonile 27,2 h mg/l kõige lähedasemat MFH AUC väärtust, oli 600 mg/m2, ning et hinnangulise BSA alusel arvutatud annused vähendasid isikutevahelist varieeruvust (variatsioonikoefitsient [co⋅efficient of variation, CV]) ligikaudu 10% võrra. Seetõttu on annustamine BSA alusel eelistatud annustamisele kehakaalu alusel. Farmakokineetilisi omadusi hinnati kuni 55-l neerutransplantaadiga lapsel (vanuses 1…18 aastat), kellele mükofenolaatmofetiili manustati suukaudselt annuses 600 mg/m2 kuni 1 g/m2 kaks korda ööpäevas. Selle annuse kasutamisel saavutati MFH AUC samad väärtused, mis neerutransplantaadiga täiskasvanutel, kellele manustati varases ja hilises transplantatsioonijärgses perioodis mükofenolaatmofetiili annuses 1 g kaks korda ööpäevas, nagu on näidatud tabelis 3 allpool. MFH AUC väärtused on laste erinevates vanusegruppides sarnased nii varases kui ka hilises transplantatsioonijärgses perioodis. Maksatransplantaadiga lastel läbi viidud avatud uuring suukaudse mükofenolaatmofetiili ohutuse, talutavuse ja farmakokineetika hindamiseks hõlmas 7 hindamiseks sobivat patsienti, kes said samaaegset ravi tsüklosporiini ja kortikosteroididega. Hinnati ekspositsiooni 58 h g/ml saavutamiseks prognoositavat annust stabiilsel siirdamisjärgsel perioodil. Keskmine ± SD AUC (kohandatuna annuse 600 mg/m2 suhtes) oli 47,0 ± 21,8 h⋅mg/l, kohandatud C ⋅omli 14,5 ± 4,21 mg/l ja maksimaalse kontsentratsiooni saabumiseni kulunud aja mediaan 0,75 tundi. Et saavutada AUC eesmärkväärtus 58 h⋅mg/l hilisel siirdamisjärgsel perioodil, oleks uuringupopulatsioonis seega vaja olnud kasutada annust vahemikus 740...806 mg/m2 kaks korda ööpäevas. Kui võrreldi annuse (600 mg/m2) järgi normaliseeritud MFH AUC väärtusi 12-l alla 6-aastasel neerutransplantaadiga lapsel 9 kuud pärast siirdamist väärtustega, mis saadi 7-l maksatransplantaadiga lapsel [vanuse mediaan 17 kuud (vahemik: 10...60 kuud uuringusse kaasamise ajal)] 6. kuul ja hiljem pärast siirdamist, ilmnes, et sama annuse kasutamisel olid AUC väärtused maksatransplantaadiga lastel keskmiselt 23% väiksemad kui neerutransplantaadiga lastel. See on kooskõlas vajadusega kasutada sama ekspositsiooni saavutamiseks maksatransplantaadiga täiskasvanud patsientidel suuremat annust kui neerutransplantaadiga täiskasvanud patsientidel. Mükofenolaatmofetiili sama annuse manustamisel transplantaadiga täiskasvanud patsientidele saavutatakse neeru- ja südametransplantaadiga patsientidel sarnane MFH ekspositsioon. Korrelatsioonis MFH ekspositsiooni tuvastatud sarnasusega neerutransplantaadiga laste ja täiskasvanute vahel vastavate heaks kiidetud annuste kasutamisel lubavad olemasolevad andmed järeldada, et soovitatud annuse kasutamisel on MFH ekspositsioon südametransplantaadiga lastel ja täiskasvanutel sarnane.

Tabel 3 Keskmised arvutatud MFH farmakokineetilised näitajad vanuse ja siirdamisest kulunud aja järgi (neerutransplantaadiga patsiendid)

Vanuserühm (n) Kohandatud C mg/lA Kohandatud AUC h⋅mg/l

7. päev

< 6 a (17) 13,2 ± 7,16 27,4 ± 9,54 (22,8...31,9) 6...<12 a (16) 13,1 ± 6,30 33,2 ± 12,1 (27,3...39,2) 12...18 a (21) 11,7 ± 10,7 26,3 ± 9,14 (22,3...30,3)D p-väärtusB - - < 2 aC (6) 10,3 ± 5,80 22,5 ± 6,68 (17,2...27,8)

> 18 a (141) 27,2 ± 11,6

3. kuu

< 6 a (15) 22,7 ± 10,1 49,7 ± 18,2 6...<12 a (14)E 27,8 ± 14,3 61,9 ± 19,6

12...18 a (17) 17,9 ± 9,57 53,6 ± 20,2F p-väärtusB - - < 2 aC (4) 23,8 ± 13,4 47,4 ± 14,7 > 18 a (104) 50,3 ± 23,1

9. kuu

< 6 a (12) 30,4 ± 9,16 60,9 ± 10,7 6...<12 a (11) 29,2 ± 12,6 66,8 ± 21,2 12...18 a (14) 18,1 ± 7,29 56,7 ± 14,0

p-väärtusB 0,004 - < 2 aC (4) 25,6 ± 4,25 55,8 ± 11,6 > 18 a (70) 53,5 ± 18,3 AUC0...12h = plasmakontsentratsiooni-aja kõvera alune pindala 0-tunnist kuni 12. tunnini; CI = usaldusvahemik; Cmax = maksimaalne plasmakontsentratsioon; MFH = mükofenoolhape; SD = standardhälve; n = patsientide arv; a = aasta. A Laste vanuserühmades on Cmax ja AUC0...12h väärtusi kohandatud annuse 600 mg/m2 suhtes (AUC0...12h 95% usaldusvahemikud (CI-d) ainult 7. päeval); täiskasvanute rühmas on AUC0...12h väärtusi kohandatud annuse 1 g suhtes. B p-väärtus näitab laste kolme põhilise vanuserühma kombineeritud p-väärtusi ja on välja toodud ainult juhul, kui see on oluline (p < 0,05). C < 2-aastaste rühm on < 6-aastaste rühma alamrühm: statistilisi võrdlusi ei tehtud. D n = 20. E Ühe patsiendi kohta puudusid andmed proovivõtmise vea tõttu. F n = 16. Eakad Ei ole leitud mükofenolaatmofetiili ja selle metaboliitide farmakokineetika muutust eakatel (≥ 65-aastastel) transplantaadiga patsientidel nooremate transplantaadiga patsientidega võrreldes. Suukaudseid rasestumisvastaseid vahendeid kasutavad patsiendid 18-le ilma transplantaadita naisele (kes ei võtnud ka teisi immunosupressante) manustati kolme menstruaaltsükli jooksul mükofenolaatmofetiili (1 g kaks korda ööpäevas) koos kombineeritud suukaudsete rasestumisvastaste vahenditega, mis sisaldasid etünüülöstradiooli (0,02...0,04 mg) ja levonorgestreeli (0,05...0,20 mg), desogestreeli (0,15 mg) või gestodeeni (0,05...0,10 mg). Mükofenolaatmofetiil ei omanud kliiniliselt olulist toimet suukaudsete rasestumisvastaste vahendite ovulatsiooni pärssivale toimele. Luteiniseeriva hormooni (LH), folliikuleid stimuleeriva hormooni (FSH) ja progesterooni tasemed seerumis ei muutunud oluliselt. Mükofenolaatmofetiili samaaegne manustamine ei mõjutanud kliiniliselt olulisel määral suukaudsete kontratseptiivide farmakokineetikat (vt ka lõik 4.5).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Eksperimentaalsetes mudelites ei ilmnenud mükofenolaatmofetiilil tumorigeenset toimet. Kartsinogeensuse loomkatsetes kasutatud suurimate annuste manustamisel saavutati 2...3 korda suuremad AUC või C väärtused kui neerutransplantaadiga patsientidele soovitatud annuste (2 g ööpäevas) kasutamisel ning 1,3...2 korda suuremad näitajad võrreldes südametransplantaadiga patsientidele soovitatud annuste (3 g ööpäevas) manustamisega. Kaks genotoksilisuse uuringut (in vitro hiire lümfoomi uuring ja in vivo hiire luuüdi mikronukleuse test) viitasid mükofenolaatmofetiili võimalikule kromosoomianomaaliaid põhjustavale toimele. See toime võib olla seotud farmakodünaamiliste omadustega – nukleotiidide sünteesi pärssimine tundlikes rakkudes. Teised in vitro geenmutatsioonitestid genotoksilist toimet ei näidanud.

Rottidel ja küülikutel teostatud teratogeensusuuringus ilmnesid loote resorptsioon ja arenguhäired rottidel annuste 6 mg/kg/ööpäevas (sh anoftalmia, agnaatia ja hüdrotsefaalia) ning küülikutel annuste 90 mg/kg/ööpäevas manustamisel (sh südame ja neerude arenguhäired, nt südame ja neerude ektoopia, diafragmaal– ja nabasong). Toksiline toime emasloomale puudus. Toimeaine süsteemne sisaldus selliste annuste kasutamisel on neerutransplantaadiga patsientidel (2 g ööpäevas) ≤ 0,5 korda ja südametransplantaadiga patsientidel (3 g ööpäevas) ligikaudu 0,3 korda suurem kliiniliselt efektiivsest süsteemsest toimeaine sisaldusest (vt lõik 4.6).

Rottidel, hiirtel, koertel ja ahvidel teostatud toksikoloogilistes uuringutes mükofenolaatmofetiiliga olid peamisteks märklaudorganiteks vereloome– ja lümfisüsteem. Need toimed ilmnesid annuste juures, mille puhul aine süsteemne sisaldus on võrdne või väiksem selle kliiniliselt efektiivsest süsteemsest sisaldusest neerutransplantaadiga patsientidel (2 g ööpäevas). Koertel ilmnesid seedetrakti häired annuste juures, mille puhul aine süsteemne sisaldus oli võrdne või väiksem selle kliiniliselt efektiivsest süsteemsest sisaldusest soovitatud annuste kasutamisel. Ahvidel ilmnesid suurimate annuste (toimeaine süsteemne sisaldus võrdne või suurem kliiniliselt efektiivsest süsteemsest sisaldusest) kasutamisel seedetrakti ja neerufunktsiooni häired (mis olid sarnased dehüdratsiooni korral esinevale neerukahjustusele). Mükofenolaatmofetiili prekliinilise toksilisuse profiil on sarnane kliinilistes uuringutes ilmnenud kõrvaltoimetega, mis annab patsientide populatsiooni ohutusandmetele olulisema tähenduse (vt lõik 4.8).

Keskkonnariski hindamine Keskkonnariski hindamise uuringud on näidanud, et mükofenoolhape võib ohustada veekeskkonda.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu Mikrokristalne tselluloos Povidoon K-30 Magneesiumstearaat Kroskarmelloosnaatrium

Tableti kate Hüpromelloos (HPMC 2910) Titaandioksiid (E171) Makrogool (PEG 400) Talk Indigokarmiinalumiiniumlakk (E132) Must raudoksiid (E172) Punane raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Läbipaistvad PVC/PVdC-alumiinium blistrid pakendi suurustes 50 või 150 või 50 x 1 tabletti karbis.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Teva B.V. Swensweg 5 2031GA Haarlem Holland

8. MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/07/439/003 (50 tabletti) EU/1/07/439/004 (150 tabletti) EU/1/07/439/005 (50 x 1 tabletti)

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 21. veebruar 2008 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 19. november 2012

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAVAD TOOTJAD

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutavate tootjate nimi ja aadress

TEVA Pharmaceutical Works Private Limited Company Pallagi út 13. Debrecen H-4042 Ungari

Pharmachemie B.V. Swensweg 5 2031 GA Haarlem Holland

Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Ei kohaldata.

• Riski minimeerimise lisameetmed

Müügiloa hoidja peab kooskõlastama teavitusprogrammi ja raseduse kontrollküsimustiku sisu ja formaadi, sealhulgas teabe edastamise ja levitamise viisid ning programmi muud aspektid riikliku pädeva asutusega.

Teavitusprogrammi eesmärk on tagada tervishoiutöötajate ja patsientide teadlikkus teratogeensusest ja mutageensusest, rasedustestide tegemise vajadusest enne Mycophenolate mofetil Teva’ga ravi alustamist, rasestumisvastaste vahendite kasutamise nõuetest nii mees- kui naispatsientidele ning mida teha, kui ravi ajal Mycophenolate mofetil Teva’ga leiab aset rasestumine.

Müügiloa hoidja tagab, et igas liikmesriigis, kus Mycophenolate mofetil Teva’t turustatakse, saavad järgmise teavituspaketi kõik tervishoiutöötajad ja patsiendid, kes eeldatavalt Mycophenolate mofetil Teva’t välja kirjutavad, väljastavad või kasutavad:

• Arsti teavitusmaterjal.
• Patsiendi infopakett.

Tervishoiutöötaja teavitusmaterjal peab sisaldama:

• Ravimi omaduste kokkuvõte.
• Juhend tervishoiutöötajatele.

Patsiendi infopaketis peavad sisalduma:

• Pakendi infoleht.
• Juhend patsientidele.

Teavitusmaterjalid sisaldavad järgmisi põhielemente:

Tervishoiutöötajatele ja patsientidele tuleb anda eraldi juhendid. Patsientide juhendis peab hoidma lahus meestele ja naistele mõeldud teksti. Nendes juhendites peavad olema kaetud järgmised teemad:

• Mõlema juhendi sissejuhatus teavitab lugejat, et juhendi eesmärk on informeerida neid sellest, et

vältida tuleb loote kokkupuudet ravimiga ning kuidas viia miinimumini mükofenolaatmofetiiliga seotud väärarengute ja raseduse katkemise oht. Selgitatakse, et kuigi antud juhend on väga tähtis, ei anna see kogu teavet mükofenolaatmofetiili kohta ning tähelepanelikult tuleb läbi lugeda ka ravimi omaduste kokkuvõte (tervishoiutöötajad) ja ravimiga kaasasolev pakendi infoleht (patsiendid).

• Taustateave mükofenolaatmofetiili teratogeensuse ja mutageensuse kohta inimestel. See lõik

sisaldab olulist taustateavet mükofenolaatmofetiili teratogeensuse ja mutageensuse kohta. See annab ka üksikasjalikku teavet riski olemuse ja suurusjärgu kohta kooskõlas ravimi omaduste kokkuvõttes toodud informatsiooniga. Selles lõigus sisalduv teave aitab riskist õigesti aru saada ja põhjendab raseduse vältimise meetmete vajalikkust. Juhendid peavad ära märkima ka selle, et patsiendid ei tohi seda ravimit anda ühelegi teisele inimesele.

• Patsientide nõustamine: selles lõigus rõhutatakse igakülgse, informatiivse ja jätkuva dialoogi

tähtsust patsiendi ja tervishoiutöötaja vahel mükofenolaatmofetiiliga seotud rasedusriskide ja vastavate riski minimeerimise meetmete, kaasa arvatud alternatiivsete ravivõimaluste kohta, kui see on asjakohane. Esile tõstetakse raseduse planeerimise vajadust.

• Vajadus vältida loote kokkupuudet ravimiga: rasestumisvastaste vahendite kasutamise nõuded

fertiilses eas patsientidele enne mükofenolaatmofetiiliga ravi alustamist, ravi ajal ja pärast ravi. Selgitatakse rasestumisvastaste vahendite kasutamise nõudeid seksuaalselt aktiivsetele meespatsientidele (kaasa arvatud vasektoomia läbinud meestele) ning fertiilses eas naistele. Selgelt tuuakse välja rasestumisvastaste vahendite kasutamise vajadus enne mükofenolaatmofetiiliga ravi alustamist, ravi ajal ja pärast ravi, sealhulgas üksikasjalik teave rasestumisvastaste vahendite kasutamise kestuse kohta pärast ravi lõpetamist.

Lisaks peab naistele suunatud tekst selgitama rasedustestidega seotud nõudeid enne mükofenolaatmofetiiliga ravi alustamist ja ravi ajal; sealhulgas teavet selle kohta, et enne ravi alustamist tehtud kaks rasedustesti peavad andma negatiivse vastuse, samuti nende testide ajastuse tähtsuse kohta. Selgitatakse ka järgnevate rasedustestide vajadust ravi ajal.

Nõuanne, et patsiendid ei tohi doonorina verd anda ravi ajal või vähemalt 6 nädalat pärast mükofenolaadiga ravi lõpetamist. Peale selle ei tohi mehed doonorina spermat loovutada ravi ajal või 90 päeva pärast mükofenolaadiga ravi lõpetamist.

Nõuanded selle kohta, mida teha raseduse ilmnemisel või selle kahtluse korral ravi ajal või vahetult pärast mükofenolaatmofetiiliga ravi lõppu. Patsiente tuleb teavitada, et nad ei lõpetaks mükofenolaatmofetiili kasutamist, vaid võtaksid otsekohe ühendust oma arstiga. Selgitatakse, et individuaalsel kasu ja riski hinnangul põhinev õige tegevuskava määratakse kindlaks juhupõhiselt raviarsti ja patsiendi vahelise arutelu tulemusena.

Lisaks tuleb riikliku pädeva asutusega kooskõlastada raseduse kontrollküsimustik, milles sisalduvad järgmised andmed: ravimiga kokkupuude raseduse ajal, sealhulgas aeg ja annus; ravi kestus enne rasedust ja selle ajal; samaaegselt kasutatud ravimid; teadaolevad teratogeensed riskid ja põhjalik teave kaasasündinud väärarengute kohta.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISPAKEND

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Mycophenolate mofetil Teva 250 mg kõvakapslid mükofenolaatmofetiil

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks kapsel sisaldab 250 mg mükofenolaatmofetiili.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

100 kapslit 300 kapslit 100 x 1 kapslit

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Suukaudne. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Mycophenolate mofetil Teva kapsleid tuleb käsitseda ettevaatusega. Kapsleid mitte avada ega purustada, vältida kapsli sees oleva pulbri sissehingamist ja nahale sattumist.

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Teva B.V. Swensweg 5 2031GA Haarlem Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/07/439/001 (100 kapslit) EU/1/07/439/002 (300 kapslit) EU/1/07/439/006 (100 x 1 kapslit)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

Retseptiravim

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Mycophenolate mofetil Teva 250 mg kapslid

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTERPAKEND

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Mycophenolate mofetil Teva 250 mg kõvakapslid mükofenolaatmofetiil

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Teva B.V.

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISPAKEND

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Mycophenolate mofetil Teva 500 mg õhukese polümeerikattega tabletid mükofenolaatmofetiil

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks tablett sisaldab 500 mg mükofenolaatmofetiili.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

50 tabletti 150 tabletti 50 x 1 tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Suukaudne. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Mycophenolate mofetil Teva õhukese polümeerikattega tablette tuleb käsitseda ettevaatusega. Ärge purustage tablette.

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Teva B.V. Swensweg 5 2031GA Haarlem Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/07/439/003 (50 tabletti) EU/1/07/439/004 (150 tabletti) EU/1/07/439/005 (50 x 1 tabletti)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

Retseptiravim

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Mycophenolate mofetil Teva 500 mg õhukese polümeerikattega tabletid

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTERPAKEND

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Mycophenolate mofetil Teva 500 mg õhukese polümeerikattega tabletid mükofenolaatmofetiil

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Teva B.V.

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU