RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Myocet liposomal, 50 mg, infusioonidispersiooni kontsentraadi pulber, dispersioon ja lahusti

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Liposoomkattega doksorubitsiini tsitraatkompleks, mis vastab 50 mg doksorubitsiinvesinikkloriidile (HCl).

Teadaolevat toimet omav(ad) abiaine(d) Manustamiskõlblikuks muudetud ravimpreparaat sisaldab 50 mg doksorubitsiin-HCl-i annuses ligikaudu 108 mg naatriumi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonidispersiooni kontsentraadi pulber, dispersioon ja lahusti

Myocet liposomalit turustatakse kolmest viaalist koosneva komplektina järgmiselt: 1. viaal: doksorubitsiin-HCl on punane lüofiliseeritud pulber. 2. viaal: liposoomid moodustavad läbipaistmatu homogeense dispersiooni värvusega valgest kuni beežikasvalgeni. 3. viaal: puhverlahus on selge värvitu lahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Myocet liposomal on koos tsüklofosfamiidiga näidustatud metastaatilise rinnavähi esmaseks raviks täiskasvanud naispatsientidele.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Myocet liposomalit tuleks kasutada ainult tsütotoksilisele kemoteraapiale spetsialiseerunud raviasutustes ja ainult kemoteraapia kogemusega arsti järelevalve all. Annustamine Myocet liposomali manustamisel koos tsüklofosfamiidiga (600 mg/m2) on Myocet liposomali soovituslik algne annus 60...75 mg/m2 iga kolme nädala tagant.

Eakad Myocet liposomali ohutust ja efektiivsust on uuritud 61-l metastaatilise rinnavähiga patsiendil vanuses 65 eluaastat ja vanematel. Andmed randomiseeritud kontrollitud kliinilistest uuringutest näitavad, et Myocet liposomali efektiivsus ja ohutus südamele on selles populatsioonis võrreldavad alla 65-aastastel patsientidel täheldatuga.

Maksafunktsiooni kahjustusega patsiendid Kuna doksorubitsiini metabolism ja väljutamine toimuvad peamiselt maksa ja sapiteede vahendusel, tuleb maksa ja sapiteede talitlust kontrollida nii enne kui ka pärast ravi Myocet liposomaliga.

Tuginedes piiratud andmetele maksa metastaasidega patsientide kohta, on soovitatav Myocet liposomali algset annust vähendada järgmise tabeli järgi.

Maksafunktsiooni testid Annus Bilirubiin < normi ülemine piir ja ASAT normaalne Standardne annus 60–75 mg/m2 Bilirubiin < normi ülemine piir ja ASAT Kaaluda annuse 25%-list vähendamist Bilirubiin > normi ülemine piir, kuid < 50 ųmol/l Annuse 50%-line vähendamine Bilirubiin > 50 ųmol/l Annuse 75%-line vähendamine

Myocet liposomali kasutamist patsientidel, kellel bilirubiin > 50 ųmol/l, tuleb võimaluse korral vältida, sest soovitus põhineb peamiselt ekstrapolatsioonidel.

Annuste vähendamise kohta muu mürgisuse ilmnemisel vt lõik 4.4. Neerufunktsiooni kahjustusega patsiendid Doksorubitsiin metaboliseerub peamiselt maksas ja väljutatakse sapiga. Seetõttu ei ole annuste muutmine neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel vajalik.

Lapsed Myocet liposomali ohutus ja efektiivsus lastel vanuses kuni 17 aastat ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis Myocet liposomal tuleb enne manustamist manustamiskõlblikuks muuta ja seejärel veel täiendavalt lahjendada. Doksorubitsiin-HCl-i vajalik lõppkontsentratsioon on vahemikus 0,4 mg/ml kuni 1,2 mg/ml. Myoceti liposomalit manustatakse intravenoosse infusioonina 1 tunni jooksul.

Myoceti liposomalit ei tohi manustada intramuskulaarselt, subkutaanselt ega boolussüstina.

Ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmise juhised vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Müelosupressioon Ravi Myocet liposomaliga põhjustab müelosupressiooni. Myocet liposomalit ei tohiks manustada patsientidele neutrofiilide absoluutse hulgaga (ANC) alla 1500 raku/µl või trombotsüütide hulgaga alla 100000/µl enne järgmist tsüklit. Ravi ajal Myocet liposomaliga tuleb hoolikalt jälgida hematoloogilisi näitajaid (sh valgete vereliblede ja trombotsüütide hulka ning hemoglobiini). Metaanalüüs näitas statistiliselt oluliselt harvemat 4. astme neutropeenia esinemissagedust (RR = 0,82, p = 0,005) Myocet liposomaliga ravitud patsientidel võrreldes konventsionaalse doksorubitsiiniga ravitud patsientidega. Aneemia, trombotsütopeenia ja neutropeenilise palaviku esinemissageduses statistiliselt olulisi erinevusi ei tuvastatud.

Hematoloogilise või muu mürgisuse ilmnemisel võib olla vajadus annuseid vähendada või edasi lükata. Ravi ajal on soovitatavad järgmised annuste muudatused, ning muuta tuleb paralleelselt nii Myocet liposomali kui ka tsüklofosfamiidi annuseid. Annuse vähendamisele järgneva annustamise üle peab otsustama patsiendi raviarst.

Aste Madalaim ANC Madalaim trombotsüütide Muudatus (rakku/µl) hulk 1 1500...1900 75 000...150 000 Muudatusi ei tehta 2 1000...alla 1500 50 000...alla 75 000 Muudatusi ei tehta

Aste Madalaim ANC Madalaim trombotsüütide Muudatus (rakku/µl) hulk 3 500...999 25 000...alla 50 000 Oodatakse, kuni ANC on 4 Alla 500 Alla 25 000 Oodatakse, kuni ANC on Kui ravi tuleb müelotoksilisuse tõttu edasi lükata rohkem kui 35 päeva, arvestatuna eelmise tsükli esimesest annusest, tuleb kaaluda ravi katkestamist.

Aste Sümptomid Muudatus 1 Valutud haavandid, punetus või kerge Muudatusi ei tehta valulikkus 2 Valuline punetus, turse või haavandid, Oodatakse üks nädal, kui sümptomid patsient saab siiski süüa. paranevad, jätkatakse annustamist 100% 3 Valuline punetus, turse või haavandid, Oodatakse üks nädal, kui sümptomid patsient ei saa süüa. paranevad, jätkatakse annustamist 25% 4 Patsient vajab parenteraalset või Oodatakse üks nädal, kui sümptomid enteraalset toetavat ravi paranevad, jätkatakse annustamist 50%

Myocet liposomali annuste vähendamise kohta maksafunktsiooni halvenemise tõttu vt lõik 4.2.

Kardiotoksilisus Doksorubitsiin ja muud antratsükliinid võivad avaldada kardiotoksilist mõju. Toksilisuse ilmnemise oht kasvab ravimite kumuleeruvate annuste kasvuga ja on kõrgem varasema kardiomüopaatia või mediastiinumi kiiritusravivõi olemasoleva südamehaiguse puhul.

Kardiotoksilisuse analüüsid kliinilistel uuringutel on näidanud südamega seotud nähtude esinemise statistiliselt olulist vähenemist Myocet liposomaliga ravitud patsientidel, võrreldes samasuguse annuse (mg-des) hariliku doksorubitsiiniga ravitud patsientidega. Metaanalüüs näitas nii kliinilise südamepuudulikkuse (RR = 0,20, p = 0,02) kui ka kliinilise ja subkliinilise südamepuudulikkuse kombinatsiooni (RR = 0,38, p < 0,0001) statistiliselt oluliselt harvemat esinemist Myocet liposomaliga ravitud patsientidel võrreldes konventsionaalse doksorubitsiiniga ravitud patsientidega. Ka eelnevalt doksorubitsiiniga adjuvantravi saanud patsientidel tehtud retrospektiivne analüüs näitas kardiotoksilisuse vähenemist (logaritmiline astak P = 0,001, riskide suhe = 5,42).

Ühes III faasi uuringus koos tsüklofosfamiidiga (CPA), kus võrreldi Myocet liposomalit (60 mg/m2) + CPA (600 mg/m2) ja doksorubitsiin (60 mg/m2) + CPA (600 mg/m2), ilmnes vastavalt 6%-l ja 21%-l patsientidest oluline vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni (LVEF) langus. III faasi uuringus, kus võrreldi Myocet liposomali (75 mg/m2) ja doksorubitsiini (75 mg/m2) monoteraapiaid, ilmnes oluline LVEF langus vastavalt 12%-l ja 27%-l patsientidest. Südame paispuudulikkus osas, mida hinnati väiksema täpsusega, olid vastavad arvud Myocet liposomali + CPA puhul 0% (doksorubitsiin + CPA puhul 3%) ja Myocet liposomali puhul 2% (doksorubitsiini puhul 8%). Myocet liposomali mediaalne

eluaegne kumulatiivne annus südamega seotud nähu ilmnemiseni oli koos CPA-ga manustamisel >1260 mg/m2, võrreldes 480 mg/m2-ga doksorubitsiin + CPA puhul. Myocet liposomaliga ravi kohta patsientidel, kellel on olnud varasem kardiovaskulaarne haigus, näiteks müokardi infarkt viimase 6 kuu jooksul enne ravi, puuduvad kogemused. Seega tuleb südamehäiretega patsientide puhul olla ettevaatlik. Samaaegselt Myocet liposomali ja trastuzumabiga ravitavate patsientide südame funktsiooni tuleb nõuetekohaselt jälgida, nagu allpool kirjeldatud.

Myocet liposomali koguannus peaks arvestama ka mis tahes varasemat või samaaegset ravi muude kardiotoksiliste ühendite, sh antratsükliinide ja antrakinoonidega.

Enne Myocet liposomaliga ravi alustamist on soovitatav regulaarselt mõõta vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni (LVEF) kas tasakaalulise radionukliidarteriograafia (MUGA) või ehhokardiograafia abil. Neid meetodeid tuleb regulaarselt rakendada ka Myocet liposomaliga ravi käigus. Vasaku vatsakese funktsiooni hindamist enne iga täiendavat Myocet liposomali manustamist loetakse kohustuslikuks alates eluaegse kumulatiivse antratsükliiniannuse jõudmisest patsiendil üle 550 mg/m2 või kardiomüopaatia kahtluse puhul. LVEF langemisel oluliselt alla basaalväärtuse, näiteks >20 punkti võrra lõpliku väärtuseni >50% või >10 punkti võrra lõpliku väärtuseni <50% tuleb hoolikalt mõelda ravi jätkamisest saadava kasu ja pöördumatute südamekahjustuste tekke ohu suhet. Mõelda tuleb ammendavaima antratsükliinist tingitud müokardikahjustuste kontrollmeetodi, endomüokardiaalse biopsia kasutamist.

Kõigil Myocet liposomalit saavatel patsientidel tuleb regulaarselt teha ka EKG uuringuid. Mööduvaid muutusi EKG-s, nagu T-saki lamenemist, ST-segmendi depressiooni ja healoomulisi arütmiaid ei loeta Myocet liposomaliga ravi kohustusliku katkestamise näidustusteks. QRS-kompleksi voltaaži langust loetakse siiski rohkem südamele avalduva toksilisuse nähuks.

Kardiomüopaatiast tingitud kongestiivne südamepuudulikkus võib aset leida ootamatult, ja ka pärast ravi lõppu.

Seedetrakti häired Metaanalüüs näitas ≥ 3. astme iivelduse/oksendamise (RR = 0,65, p = 0,04) ja ≥ 3. astme kõhulahtisuse (RR = 0,33, p = 0,03) statistiliselt oluliselt väiksemat esinemissagedust Myocet liposomaliga ravitud patsientidel võrreldes konventsionaalse doksorubitsiiniga ravitud patsientidega.

Süstekoha reaktsioonid Myocet liposomalit tuleb lugeda ärritavaks ja rakendada ettevaatusabinõusid ekstravasatsiooni vältimiseks. Ekstravasatsiooni ilmnemisel tuleb infusioon kohe peatada. Ekstravasatsioonipiirkonnale võib ligikaudu 30 minutiks panna jääd. Seejärel tuleb jätkata Myocet liposomali infusiooni mõne muu veeni kaudu. Myocet liposomalit võib manustada nii keskse kui ka perifeerse veeni kaudu. Kliinilises programmis esines Myocet liposomali juhuslikku ekstravasatsiooni üheksal korral, ühelgi juhul ei kaasnenud sellega tõsist nahakahjustust, haavandumist ega nekroosi. Infusiooniga kaasnevad reaktsioonid Kiire infusiooni puhul on kirjeldatud ägedaid liposoomsete infusioonidega seotud reaktsioone. Kirjeldatud sümptomiteks olid muuhulgas õhetus, hingeldus, palavik, näoturse, peavalu, seljavalu, külmatunne, survetunne rinnus ja kurgus ning madal vererõhk. Neid ägedaid nähte on võimalik vältida kasutades 1 tunni pikkust infusiooniaega.

Muu Myocet liposomali muude ravimitega koosmanustamisel vajalikke ettevaatusabinõusid vt lõik 4.5. Sarnaselt muude antratsükliinide ja doksorubitsiini sisaldavate ravimitega võivad varem kiiritatud kudedes tekkida kiiritusreaktsioonid. Myocet liposomali efektiivsust ja ohutust rinnavähi adjuvantravis ei ole kindlaks tehtud. Myocet liposomali ja hariliku doksorubitsiini erineva kudedes jaotumise tähtsust pikaajalise kasvajavastase toime efektiivsusele ei ole uuritud.

Abiained Naatrium Ravim sisaldab ligikaudu 108 mg naatriumi ühes doksorubitsiinvesinikkloriidi 50 mg annuses, mis on võrdne 5,4%-ga WHO poolt soovitatud naatriumi maksimaalsest ööpäevasest kogusest täiskasvanutel, s.o 2 g.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Spetsiifilisi sobivusuuringuid ravimpreparaatidega ei ole Myocet liposomaliga läbi viidud. Tõenäoliselt omab Myocet liposomal koostoimet ravimitega, mis omavad koostoimet hariliku doksorubitsiiniga. Doksorubitsiini ja selle metaboliidi doksorubitsinooli plasmakontsentratsioonid võivad suureneda, kui doksorubitsiini manustatakse koos tsüklosporiini, verapamiili, paklitakseeli või muude P-glükoproteiini (P-Gp) inhibiitoritega. Koostoimeid on kirjeldatud ka streptosotsiini, fenobarbitaali, fenütoiini ja varfariini puhul. Myocet liposomali mõju muude ainete toimele on samuti vähe uuritud. Siiski võib doksorubitsiin tugevdada muude tsütostaatiliste ainete mürgisust. Samaaegne ravi teiste kardiotoksiliseks peetavate ainete või kardioloogiliselt aktiivsete ainetega (näiteks kaltsiumi antagonistidega) võib suurendada kardiotoksilisuse ohtu. Samaaegne ravi teiste liposoomsete või lipiidkompleksis ainete või intravenoossete rasvaemulsioonidega võib muuta Myocet liposomali farmakokineetilist profiili.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naised Fertiilses eas naised peavad ravi ajal Myocet liposomaliga ja 6,5 kuud pärast ravi lõpetamist kasutama tõhusat rasestumisvastast meetodit. Naised, kes soovivad pärast ravi lõpetamist rasestuda, on soovitatav enne ravi suunata geneetilisele konsultatsioonile ja nõustamisele fertiilsuse säilitamise osas.

Rasedus Doksorubitsiini teadaolevate tsütotoksiliste, mutageensete ja embrüotoksiliste omaduste tõttu ei tohi Myocet liposomalit kasutada raseduse ajal, kui see ei ole hädavajalik.

Imetamine Myocet liposomaliga ravitavad naised peaksid loobuma rinnaga toitmisest.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Myocet liposomalil on kirjeldatud pearinglust tekitavat mõju. Patsiendid, kellel see mõju ilmneb, peaksid loobuma autojuhtimisest ja masinate käsitsemisest.

4.8 Kõrvaltoimed

Kliiniliste uuringute ajal olid kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed iiveldus/oksendamine (73%), leukopeenia (70%), alopeetsia (66%), neutropeenia (46%), asteenia/väsimus (46%), stomatiit/mukosiit (42%), trombotsütopeenia (31%) ja aneemia (30%).

Kliinilistes uuringutes ja turustusjärgse kasutuse käigus on Myocet liposomali kasutamisel teatatud järgmistest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimed on loetletud MedDRA eelistatud organsüsteemi klasside ja sageduse kaupa (esinemissagedus on määratletud järgmiselt: väga sage ≥1/10, sage ≥1/100 kuni <1/10, aeg-ajalt ≥1/1000 kuni <1/100, teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Infektsioonid ja infestatsioonid Neutropeeniline palavik Väga sage Väga sage Infektsioonid Väga sage Sage Vöötohatis Aeg-ajalt Aeg-ajalt

Sepsis Aeg-ajalt Aeg-ajalt Süstekoha infektsioon Aeg-ajalt Teadmata Vere ja lümfisüsteemi häired

Neutropeenia Väga sage Väga sage Trombotsütopeenia Väga sage Väga sage Aneemia Väga sage Väga sage Leukopeenia Väga sage Väga sage Lümfopeenia Sage Sage

Pantsütopeenia Sage Aeg-ajalt Neutropeeniline sepsis Aeg-ajalt Aeg-ajalt Purpura Aeg-ajalt Aeg-ajalt Ainevahetus- ja toitumishäired Isutus Väga sage Väga sage

Dehüdratsioon Sage Väga sage Hüpokaleemia Sage Aeg-ajalt Hüperglükeemia Aeg-ajalt Aeg-ajalt Psühhiaatrilised häired Agitatsioon Aeg-ajalt Teadmata

Närvisüsteemi häired Unetus Sage Aeg-ajalt Ebanormaalne kõnnak Aeg-ajalt Aeg-ajalt Düsfoonia Aeg-ajalt Teadmata Somnolentsus Aeg-ajalt Teadmata

Südame häired Arütmia Sage Aeg-ajalt Kardiomüopaatia Sage Sage Kongestiivne südamepuudulikkus Sage Sage Perikardiefusioon Aeg-ajalt Aeg-ajalt

Vaskulaarsed häired Kuumahood Sage Aeg-ajalt Hüpotensioon Aeg-ajalt Aeg-ajalt Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Rindkerevalu Sage Aeg-ajalt Düspnoe Sage Aeg-ajalt Ninaverejooks Sage Aeg-ajalt Veriköha Aeg-ajalt Teadmata Farüngiit Aeg-ajalt Teadmata

Pleuraefusioon Aeg-ajalt Aeg-ajalt Pneumoniit Aeg-ajalt Aeg-ajalt Seedetrakti häired Iiveldus/oksendamine Väga sage Väga sage Stomatiit/mukosiit Väga sage Sage

Kõhulahtisus Väga sage Sage Kõhukinnisus Sage Aeg-ajalt Ösofagiit Sage Aeg-ajalt

Maohaavand Aeg-ajalt Aeg-ajalt Maksa ja sapiteede häired Maksa transaminaaside aktiivsuse Sage Aeg-ajalt suurenemine

Aluselise fosfataasi aktiivsuse suurenemine Aeg-ajalt Aeg-ajalt Ikterus Aeg-ajalt Aeg-ajalt Seerumi bilirubiinisisalduse suurenemine Aeg-ajalt Teadmata Naha ja nahaaluskoe kahjustused Alopeetsia Väga sage Sage

Lööve Sage Teadmata Palmaar-plantaarne erütrodüsesteesia Teadmata Teadmata sündroom Küünte kahjustused Sage Aeg-ajalt Kihelus Aeg-ajalt Aeg-ajalt Follikuliit Aeg-ajalt Aeg-ajalt

Nahakuivus Aeg-ajalt Teadmata Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Seljavalu Sage Aeg-ajalt Müalgia Sage Aeg-ajalt Lihasnõrkus Aeg-ajalt Aeg-ajalt

Neerude ja kuseteede häired Hemorraagiline tsüstiit Aeg-ajalt Aeg-ajalt Oliguuria Aeg-ajalt Aeg-ajalt Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Asteenia/väsimus Väga sage Sage

Palavik Väga sage Sage Valu Väga sage Sage Külmavärinad Väga sage Aeg-ajalt Peapööritus Sage Aeg-ajalt Peavalu Sage Aeg-ajalt

Kaalulangus Sage Aeg-ajalt Süstekoha reaktsioonid Aeg-ajalt Aeg-ajalt Halb enesetunne Aeg-ajalt Teadmata

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Myocet liposomali äge üleannustamine raskendab mürgiseid kõrvaltoimeid. Ägeda üleannustamise ravi peaks keskenduma eeldatava mürgistuse toetavale ravile, rakendada võib hospitaliseerimist, antibiootikumide, trombotsüütide ja granulotsüütide ülekannet ja limaskestapõletiku sümptomaatilist ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, antratsükliinid ja nende sarnased ained, ATC-kood: L01DB01

Myocet liposomali toimeaine on doksorubitsiin-HCl. Doksorubitsiini kasvajavastane ja toksiline mõju võib avalduda mitme mehhanismi kaudu, sh topoisomeraas II inhibeerimine, interkaleerumine DNA ja RNA polümeraasidega, vabade radikaalide teke ja membraaniga seondumine. Võrreldes hariliku doksorubitsiiniga ei osutunud liposoomkattega doksorubitsiin doksorubitsiini-resistentsetes rakuliinides in vitro aktiivsemaks. Katseloomadel vähendas liposoomkate doksorubitsiini jaotumist südamesse ja seedetrakti limaskesta, võrreldes hariliku doksorubitsiiniga, vähendamata seejuures kasvajavastast efektiivsust katselistes kasvajates.

Võrreldi Myocet liposomalit (60 mg/m2) + CPA (600 mg/m2) ja harilik doksorubitsiin + CPA (samad annused) ning Myocet liposomalit (75 mg/m2) + CPA (600 mg/m2) ja epirubitsiin + CPA (samad annused). Kolmandas uuringus võrreldi Myocet liposomalit (75 mg/m2) monoteraapiat hariliku doksorubitsiini monoteraapiaga (sama annuse juures). Tulemused (ravivastuse määr ja progressioonivaba elulemus) on esitatud tabelis 3.

Kasvajavastase efektiivsuse kokkuvõte kombinatsioonravi ja monoteraapia uuringutest

Kasvaja ravile 43% 43% 46% 39% 26% 26%

allumise määr Suhteline risk 1,01 1,19 1,00 (95% (0,78-1,31) (0,83-1,72) (0,64-1,56) usaldusvahemik) Mediaalne PFS (kuud)a 5,1 5,5 7,7 5,6 2,9 3,2 Riskisuhe 1,03 1,52 0,87 (95% (0,80-1,34) (1,06-2,20) (0,66-1,16)

usaldusvahemik) Lühendid: PFS - progressioonivaba elulemus; Dox - doksorubitsiin; Epi - epirubitsiin; Suhteline risk - võrdlusaine suhtes; Riskisuhe – Myocet liposomali suhtes a Sekundaarne lõpp-punkt

5.2 Farmakokineetilised omadused

Doksorubitsiini farmakokineetika Myocet liposomalit saavate patsientide plasmas on patsienditi väga varieeruv. Üldjuhul on doksorubitsiini üldine tase plasmas Myocet liposomali puhul oluliselt kõrgem, kui hariliku doksorubitsiini puhul, samas viitavad andmed sellele, et vaba (liposoomkatteta) doksorubitsiini tipptase plasmas on Myocet liposomali puhul madalam kui hariliku doksorubitsiini puhul. Saadaolevad farmakokineetilised andmed ei võimalda teha järeldusi kogu ja vaba doksorubitsiini plasmataseme seose ja selle mõju kohta Myocet liposomali efektiivsusele ja ohutusele. Doksorubitsiini kogukliirens oli 5,1 ± 4,8 l/h ja jaotusruumala püsikontsentratsiooni sesundis (V ) 56,6 ± 61,5 l; konventsionaalse doksorubitsiini kliirens ja V olid vastavalt 46,7 ± 9,6 l/h ja 1451 ± 258 l. Peamine organismis ringlev doksorubitsiini metaboliit doksorubitsinool moodustub

aldo-keto-reduktaasi abil. Myocet liposomali puhul ilmneb doksorubitsinooli tipptase plasmas hiljem kui konventsionaalse doksorubitsiini puhul. Myocet liposomali farmakokineetikat neerupuudulikkusega patsientidel spetsiifiliselt uuritud pole. On teada, et doksorubitsiin kõrvaldatakse suures osas maksa abil. Maksapuudulikkusega patsientidel on osutunud otstarbekaks Myocet liposomali annust vähendada (vt annustamissoovitusi lõik 4.2).

On näidatud, et P-glükoproteiini (P-Gp) inhibeerivad ained muudavad doksorubitsiini ja doksorubitsinooli jaotumist (vt ka lõik 4.5).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Genotoksilisuse, kartsinogeensuse ja reproduktsioonitoksilisuse uuringuid ei ole Myocet liposomaliga tehtud, kuid on teada, et doksorubitsiin on nii mutageenne kui ka kartsinogeenne ja võib mõjuda kahjulikult reproduktiivsusele.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

1. viaal: doksorubitsiin-HCl

• laktoos

2. viaal: liposoomid

• fosfatidüülkoliin
• kolesterool
• sidrunhape
• naatriumhüdroksiid
• süstevesi

3. viaal: puhverlahus

• naatriumkarbonaat
• süstevesi

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

18 kuud

On tõendatud, et manustamiskõlblikuks muudetud toode säilitab kasutamise käigus keemilise ja füüsikalise stabiilsuse 25 °C juures kuni 8 tunni jooksul ja 2 °C … 8 °C juures kuni 5 päeva jooksul.

Mikrobioloogilisest vaatepunktist tuleks ravimpreparaat kohe ära kasutada. Kui preparaati kohe ei kasutata, vastutab kasutamisele eelnevate säilitusaja ja -tingimuste eest kasutaja, ning normaaljuhul ei ole säilitusaeg temperatuuril 2…8 °C pikem kui 24 tundi, välja arvatud juhul, kui manustamiskõlblikuks muutmine viidi läbi kontrollitud ja tunnustatud aseptilistes tingimustes.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2°C...8°C).

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Myocet liposomal on müügil üht või kaht kolmekomponendilist viaali sisaldavates karpides. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

1. viaal: doksorubitsiin-HCl

I tüüpi klaasist viaalid, mis on suletud hallist butüülkummist punnkorgi ja oranži äratõmmatava alumiiniumsulguriga ja mis sisaldavad 50 mg doksorubitsiin-HCl-i lüofiliseeritud pulbrina.

2. viaal: liposoomid

I tüüpi flintklaasist toruviaalid, mis on suletud silikooniga töödeldud halli punnkorgi ja rohelise äratõmmatava alumiiniumsulguriga ja mis sisaldavad vähemalt 1,9 ml liposoome.

3. viaal: puhverlahus

Klaasviaalid, mis on suletud silikooniga töödeldud halli punnkorgi ja sinise äratõmmatava alumiiniumsulguriga ja mis sisaldavad vähemalt 3 ml puhverlahust.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Myocet liposomali ettevalmistamine Säilitusainete puudumise tõttu tuleb Myocet liposomali käsitsemisel rangelt järgida aseptilisi töövõtteid.

Myocet liposomali käsitsemisel ja valmistamisel tuleb olla ettevaatlik. Nõutav on kinnaste kasutamine.

1. etapp. Ettevalmistused

Kasutada võib kaht alternatiivset kuumutamismeetodit: Techne DB-3 Dri Block kuumutit või veevanni:

• Techne DB-3 Dri Block kuumuti lülitatakse sisse ja seadistatakse regulaator temperatuurile

75 °C…76 °C. Stabiliseerunud temperatuuri kontrollitakse kõigi kuumploki sisseviikude termomeetrite järgi.

• Veevanni kasutamisel lülitatakse see sisse ja lastakse tasakaalustuda temperatuuril 58 °C

(55 °C…60 °C). Stabiliseerunud temperatuuri kontrollitakse termomeetri järgi.

(Ehkki veevann ja kuumplokk on seadistatud erinevatele temperatuuridele, on viaali sisu samas temperatuurivahemikus (55 °C…60 °C)).

Karp komponentidega võetakse külmkapist välja.

2. etapp. Doksorubitsiin-HCl manustamiskõlblikuks muutmine

• Süstlasse tõmmatakse 20 ml naatriumkloriidi 0,9% süstelahust (mis ei ole pakendis kaasas) ja

süstitakse igasse valmistatavasse doksorubitsiin-HCl viaali.

• Viaali loksutatakse hoolikalt tagurpidi asendis, veendudes doksorubitsiini täielikus lahustumises.

3. etapp. Kuumutamine veevannil või kuumplokis

• Manustamiskõlblikuks muudetud doksorubitsiin-HCl viaali kuumutatakse Techne DB-3 Dri Block kuumutis ploki termomeetri näidu 75 °C…76 °C juures 10 minutit (mitte üle 15 minuti). Veevanni kasutamisel kuumutatakse doksorubitsiin-HCl viaali termomeetri näidu 55 °C…60 °C juures 10 minutit (mitte üle 15 minuti).
• Kuumutamise ajal jätkatakse 4. etapiga.

4. etapp. Liposoomide pH reguleerimine

• Süstlasse tõmmatakse 1,9 ml liposoome. Süstla sisu viiakse liposoomide pH reguleerimiseks

puhverlahuse viaali. Rõhu tõusu puhul võib vaja olla rõhk välja lasta.

• Loksutatakse hoolikalt.

5. etapp. Reguleeritud pH-ga liposoomide lisamine doksorubitsiinile

• Kogu puhverlahuse viaalis olev reguleeritud pH-ga liposoomikogus tõmmatakse süstlasse.
• Manustamiskõlblikuks muudetud doksorubitsiin-HCl viaal võetakse veevannist või kuumplokist

välja. LOKSUTATAKSE TUGEVALT Hoolikalt paigaldatakse hüdrofoobse filtriga rõhu väljalaskeseade Seejärel süstitakse reguleeritud pH-ga liposoomid KOHE (2 minuti jooksul) kuumutatud manustamiskõlblikuks muudetud oksorubitsiin-HCl viaali. Rõhu väljalaskeseade eemaldatakse.

• LOKSUTATAKSE TUGEVALT
• Enne kasutamist lastakse ravimil vähemalt 10 MINUTIT toatemperatuuril seista.
• Techne DB-3 Dri Block kuumuti on täielikult tunnustatud seade Myocet liposomali

valmistamiseks. Kasutada tuleb vähemalt kolme sisseviiku, igal neist kaks 43,7 mm ava. Õige temperatuuri tagamiseks on soovitatav kasutada 35 mm sukeldatavat termomeetrit. Manustamiskõlblikuks muudetud Myocet liposomali valmistis sisaldab 50 mg doksorubitsiinvesinikkloriidi/25 ml liposoomdispersiooni kohta (2 mg/ml).

Pärast manustamiskõlblikuks muutmist tuleb toodet veel täiendavalt lahjendada kas naatriumkloriidi 0,9% (kaal mahu kohta) süstelahuse või glükoosi 5% (kaal mahu kohta) süstelahusega lõpliku mahuni 40...120 ml nii, et saadakse lõplik doksorubitsiini kontsentratsioon 0,4 mg/ml kuni 1,2 mg/ml. Valmis liposoomkattega doksorubitsiini sisaldav liposoomne infusioonidispersioon peab olema punakasoranž, läbipaistmatu homogeenne dispersioon. Kõiki parenteraalseid lahuseid tuleb enne manustamist visuaalselt kontrollida, et lahuses ei oleks mikroosakesi ega värvimuutusi. Ärge kasutage preparaati, kui selles on mikroskoopilisi võõrosakesi.

Korrektne kõrvaldamine Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

CHEPLAPHARM Arzneimittel GmbH Ziegelhof 24 17489 Greifswald Saksamaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/00/141/001–002

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 13.07.2000 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 02.07.2010

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress GP-Pharm Polígon Industrial Els Vinyets - Els Fogars, Sector 2, Carretera Comarcal C244, km 22 08777 Sant Quintí de Mediona (Barcelona) Hispaania

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Ei kohaldata.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

Väliskarp (kaks kolmeosalist komplekti)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Myocet liposomal 50 mg, infusioonidispersiooni kontsentraadi pulber, dispersioon ja lahusti

Liposoomne doksorubitsiinhüdrokloriid

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Liposoomkattega doksorubitsiin, mis vastab 50 mg doksorubitsiinvesinikkloriidile

3. ABIAINED

Abiained:

1. viaal: doksorubitsiin-HCl

laktoos

2. viaal: liposoomid

fosfatidüülkoliin, kolesterool, sidrunhape, naatriumhüdroksiid, süstevesi

3. viaal: puhverlahus

naatriumkarbonaat, süstevesi

Sisaldab naatriumi. Lisateave pakendi infolehes.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Infusioonidispersiooni kontsentraadi pulber, dispersioon ja lahusti

Karbi sisu: 2 komplekti, kummaski on: 1 viaal doksorubitsiinvesinikkloriidi 1 viaal liposoome 1 viaal puhverlahust

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Intravenoosseks kasutamiseks pärast manustamiskõlblikuks muutmist ja lahjendamist. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Ainult ühekordseks kasutamiseks.

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

Tsütotoksiline. Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

CHEPLAPHARM Arzneimittel GmbH Ziegelhof 24 17489 Greifswald Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/00/141/001

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

Retseptiravim

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille’ mitte lisamiseks.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VAHEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

(kasutatakse koos kahe kolmeosalise komplekti väliskarbiga)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Myocet liposomal 50 mg, infusioonidispersiooni kontsentraadi pulber, dispersioon ja lahusti Liposoomne doksorubitsiinhüdrokloriid

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Liposoomkattega doksorubitsiin, mis vastab 50 mg doksorubitsiinvesinikkloriidile

3. ABIAINED

Abiained:

1. viaal: doksorubitsiin-HCl

laktoos

2. viaal: liposoomid

fosfatidüülkoliin, kolesterool, sidrunhape, naatriumhüdroksiid, süstevesi

3. viaal: puhverlahus

naatriumkarbonaat, süstevesi

Sisaldab naatriumi. Lisateave pakendi infolehes.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Infusioonidispersiooni kontsentraadi pulber, dispersioon ja lahusti

Karbi sisu: 1 viaal doksorubitsiinvesinikkloriidi 1 viaal liposoome 1 viaal puhverlahust

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Intravenoosseks kasutamiseks pärast manustamiskõlblikuks muutmist ja lahjendamist. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Ainult ühekordseks kasutamiseks.

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

Tsütotoksiline. Kogu kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb kõrvaldada vastavalt kohalikele nõuetele.

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

CHEPLAPHARM Arzneimittel GmbH Ziegelhof 24 17489 Greifswald Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/00/141/001

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

Retseptiravim

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille’ mitte lisamiseks.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

Väliskarp (üks kolmeosaline komplekt)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Myocet liposomal 50 mg, infusioonidispersiooni kontsentraadi pulber, dispersioon ja lahusti Liposoomne doksorubitsiinhüdrokloriid

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Liposoomkattega doksorubitsiin, mis vastab 50 mg doksorubitsiinvesinikkloriidile

3. ABIAINED

Abiained:

1. viaal: doksorubitsiin-HCl

laktoos

2. viaal: liposoomid

fosfatidüülkoliin, kolesterool, sidrunhape, naatriumhüdroksiid, süstevesi

3. viaal: puhverlahus

naatriumkarbonaat, süstevesi

Sisaldab naatriumi. Lisateave pakendi infolehes.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Infusioonidispersiooni kontsentraadi pulber, dispersioon ja lahusti

Karbi sisu: 1 viaal doksorubitsiinvesinikkloriidi 1 viaal liposoome 1 viaal puhverlahust

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Intravenoosseks kasutamiseks pärast manustamiskõlblikuks muutmist ja lahjendamist. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Ainult ühekordseks kasutamiseks.

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

Tsütotoksiline. Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

CHEPLAPHARM Arzneimittel GmbH Ziegelhof 24 17489 Greifswald Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/00/141/002

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

Retseptiravim

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille’ mitte lisamiseks.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED , MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

DOKSORUBITSIIN-HCL VIAAL

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Myocet liposomal doksorubitsiin-HCl i.v.

2. MANUSTAMISVIIS

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

50 mg

6. MUU

SILDI ÄRATÕMMATAV KLEEBISOSA MANUSTAMISKÕLBLIKUKS MUUDETUD LÕPLIKU, INFUSIOONIDISPERSIOONI VALMISTAMISEKS MÕELDUD KONTSENTRAATI SISALDAVA DOKSORUBITSIIN-HCL VIAALI MÄRGISTAMISEKS

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Myocet liposomal 50 mg infusioonidispersiooni kontsentraat Liposoomne doksorubitsiinHCL i.v.

2. MANUSTAMISVIIS

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

6. MUU

Valmistamiskuupäev: ______________ Valmistamise kellaaeg: ______________ Valmistas: __________________

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

LIPOSOOMID

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Myocet liposomal liposoomid

2. MANUSTAMISVIIS

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

1,9 ml

6. MUU

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

PUHVERLAHUS

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Myocet liposomal puhverlahus

2. MANUSTAMISVIIS

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

6. MUU