Näidustus: Täiskasvanud Pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni ravi WHO II ja III funktsionaalsesse klassi kuuluvatel patsientidel koormustaluvuse parandamiseks. Efektiivsust on näidatud primaarse pulmonaalse hüpertensiooni ja sidekoehaigusele kaasuva pulmonaalse hüpertensiooni ravis. Lapsed 1 17-aastaste pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga laste ravi. Efektiivsust koormustaluvuse või pulmonaalse hemodünaamika paranemises on näidatud primaarse pulmonaalse hüpertensiooni ja kaasasündinud südamehaigusega seotud pulmonaalse hüpertensiooni korral (vt lõik 5.1).

Pakendi infoleht: teave patsiendile

Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
• Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Mysildecard ja milleks seda kasutatakse

Mysildecard sisaldab toimeainena sildenafiili, mis kuulub ravimirühma, mida nimetatakse 5. tüüpi fosfodiesteraasi (PDE5) inhibiitoriteks. Mysildecard langetab vererõhku kopsudes, laiendades seal olevaid veresooni. Mysildecardi kasutatakse kopsuveresoontes kõrge vererõhu raviks (kopsu pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon) täiskasvanutel ning 1 kuni 17-aastastel lastel ja noorukitel.

2. Mida on vaja teada enne Mysildecardi võtmist

Mysildecardi ei tohi võtta

• kui olete toimeaine (sildenafiili) või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline.
• kui te võtate nitraate või lämmastikoksiidi sisaldavaid ravimeid nagu amüülnitrit (“poppers”). Neid ravimeid antakse sageli rinnavalu (või stenokardia) leevendamiseks. Mysildecard võib võimendada nende ravimite toimet üsna tugevasti. Öelge oma arstile, kui võtate ükskõik millist nendest ravimitest. Kui te ei ole kindel, küsige nõu arsti või apteekri käest.
• kui te võtate riotsiguaati. Seda ravimit kasutatakse pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni (kõrge vererõhk kopsus) ja kroonilise trombemboolilise pulmonaalse hüpertensiooni (kõrge vererõhk kopsus trombi järgselt) ravimiseks. On täheldatud, et PDE5 inhibiitorid, sh sildenafiil, tõstavad selle ravimi hüpotensiivset toimet. Kui te võtate riotsiguaati või te ei ole selles kindel, rääkige sellest oma arstile.
• kui teil on hiljuti olnud insult, südameatakk või kui teil on raske maksahaigus või väga madal vererõhk (<90/50 mmHg).
• kui te võtate seennakkuste raviks kasutatavaid ravimeid, nagu ketokonasool või itrakonasool või ritonaviiri sisaldavaid ravimeid (HIV puhul).
• kui teil on kunagi esinenud nägemiskaotus silmanärvi verevarustuse probleemi tõttu, mida nimetatakse mittearteriitiliseks eesmiseks isheemiliseks optiliseks neuropaatiaks (NAION).

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne Mysildecardi võtmist pidage nõu oma arstiga, kui teil:

• on haigus põhjustatud pigem sulustunud või kitsastest kopsuveenidest kui sulustunud või kitsastest arteritest.
• on tõsiseid probleeme südamega.

• on probleeme verd pumpavate südame kambritega.
• on kõrge vererõhk kopsude veresoontes.
• on madal vererõhk puhkeseisundis.
• on suure hulga kehavedelike kaotus (dehüdratsioon), mis võib tekkida siis, kui te higistate palju või ei joo piisavalt vedelikku. See võib juhtuda, kui olete haige ja teil esineb palavik, oksendamine või kõhulahtisus.
• on harvaesinev pärilik silmahaigus (pigmentoosne retiniit).
• on vere punaliblede anormaalsus (sirprakuline aneemia), vererakkude vähk (leukeemia), luuüdivähk (hulgimüeloom) või ükskõik milline peenise deformatsioon või haigus.
• on praegu maohaavand, veritsushaigus (nagu hemofiilia) või probleeme ninaverejooksuga.
• kui te võtate erektsioonihäirete raviks kasutatavaid ravimeid.

Meeste erektsioonihäirete ravis kasutatavate PDE5 inhibiitorite, näiteks sildenafiili kasutamisel on esinenud teadmata sagedusega järgnevad nägemisega seotud kõrvalnähud: ühe või mõlema silma nägemise osaline, äkiline, ajutine või püsiv halvenemine või nägemise kaotus. Kui te kaotate äkki nägemise või see halveneb, lõpetage Mysildecardi võtmine ja pöörduge kohe oma arsti poole (vt ka lõik 4).

Teatatud on kestvatest ja mõnikord valulikest erektsioonidest meestel pärast sildenafiili võtmist. Kui teie erektsioon kestab üle 4 tunni, lõpetage Mysildecardi võtmine ja pöörduge kohe oma arsti poole (vt ka lõik 4).

Kasutamine neeru- ja maksaprobleemidega patsientidel Kui teil esineb probleeme neerude või maksaga, peate seda oma arstile ütlema, sest võib osutuda vajalikuks teie ravimi annust kohandada.

Lapsed Mysildecardi ei tohi anda alla 1-aastastele lastele.

Muud ravimid ja Mysildecard Teatage oma arstile või apteekrile, kui te kasutate või olete hiljuti kasutanud või kavatsete kasutada mistahes muid ravimeid.

• Ravimid, mis sisaldavad nitriteid või lämmastikoksiidi allikaid, näiteks amüülnitrit („poppers“). Neid ravimeid kasutatakse sageli stenokardia või rinnavalu leevendamiseks (vt lõik 2. Mida on vaja teada enne Mysildecardi võtmist).
• Rääkige oma arstile või apteekrile, kui te juba võtate riotsiguaati (vt lõik 2).
• Kopsuhüpertensiooni ravimid (nt bosentaan, iloprost).
• Ravimid, mis sisaldavad naistepuna (taimne ravim), rifampitsiini (kasutatakse bakteriaalsete nakkuste raviks), karbamasepiini, fenütoiini ja fenobarbitaali (kasutatakse muuhulgas epilepsia raviks).
• Verd vedeldavad ravimid (nt varfariin), kuigi need ei põhjustanud kõrvaltoimeid.
• Ravimid, mis sisaldavad erütromütsiini, klaritromütsiini, telitromütsiini (need on antibiootikumid, mida kasutatakse teatud bakteriaalsete nakkuste raviks), sakvinaviiri (HIV raviks) või nefasodooni (depressiooni raviks), sest teie annus võib vajada kohandamist.
• Kõrge vererõhu või eesnäärme raviks -adrenoblokaatoreid (nt doksasosiin), kuna nende kahe ravimi samaaegne kasutamine võib põhjustada vererõhu languse sümptomeid (nt uimasus, peapööritus).
• Südamepuudulikkuse raviks kasutatavad sakubitriili/valsartaani sisaldavad ravimid.

Mysildecard koos toidu ja joogiga Te ei tohi juua greipfruudimahla Mysildecardi ravi ajal.

Rasedus ja imetamine Kui olete rase, imetate või arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arsti või apteekriga. Mysildecardi võib raseduse ajal kasutada ainult äärmisel vajadusel. Mysildecardi ei tohi anda fertiilses eas naistele, kui ei kasutata sobivaid rasestumisvastaseid meetodeid. Mysildecard eritub teie rinnapiima väga väikeses koguses, mis eeldatavalt ei ole teie lapsele kahjulik.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Mysildecard võib põhjustada uimasust ja nägemishäireid. Te peate olema teadlik, kuidas reageerite ravimile, enne kui hakkate autot juhtima või masinatega töötama.

Mysildecard sisaldab naatriumi Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

3. Kuidas Mysildecardi võtta

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Täiskasvanute tavaline annus on 20 mg kolm korda ööpäevas (manustatuna 6…8-tunniste intervallidega), mis võetakse koos toiduga või ilma.

Kasutamine lastel ja noorukitel Lastele ja noorukitele vanuses 1…17 aastat on soovitatav annus patsientidel kehakaaluga ≤20 kg 10 mg kolm korda ööpäevas ja patsientidele kehakaaluga >20 kg 20 mg kolm korda ööpäevas, mis võetakse koos toiduga või ilma. Suuremaid annuseid ei tohi lastele manustada. Seda ravimit peab kasutama ainult juhul, kui on vajalik manustada 20 mg annust kolm korda ööpäevas. Teised ravimvormid võivad olla sobilikumad manustamiseks patsientidele ≤20 kg ja teistele noorematele patsientidele, kes ei ole võimelised tablette neelama. Kui te võtate Mysildecardi rohkem, kui ette nähtud Te ei tohi võtta rohkem ravimit, kui arst on teile määranud. Kui võtate rohkem ravimit, kui teile on määratud, võtke viivitamatult ühendust oma arstiga. Ettenähtust suurema Mysildecardi annuse võtmine võib suurendada teadaolevate kõrvaltoimete riski.

Kui te unustate Mysildecardi võtta Kui unustate Mysildecardi võtta, võtke annus niipea, kui see teile meenub, seejärel jätkake ravimi võtmist tavalisel ajal. Ärge võtke kahekordset annust, kui olete unustanud tableti võtmata.

Kui te lõpetate Mysildecardi võtmise Mysildecard-ravi äkiline lõpetamine võib põhjustada teie haigussümptomite halvenemist. Ärge lõpetage Mysildecardi võtmist, kui arst ei ole teile seda öelnud. Teie arst võib käskida teil annust vähendada iga paari päeva tagant enne ravi täielikku lõpetamist.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Lõpetage Mysildecardi võtmine ja pöörduge kohe oma arsti poole, kui teil tekib mõni järgnev kõrvaltoime (vt ka lõik 2):

• kui teil tekib järsk nägemise halvenemine või nägemise kaotus (esinemissagedus teadmata)
• kui teil on erektsioon, mis kestab järjest üle 4 tunni. Sildenafiili võtmise järel on meestel täheldatud

kestvat ja mõnikord valulikku erektsiooni (esinemissagedus teadmata).

Täiskasvanud Väga sageli esinevateks kõrvaltoimeteks (võivad esineda enam kui ühel kasutajal 10-st) olid: peavalu, näopunetus, seedehäired, kõhulahtisus ja valu kätes ja jalgades.

Sageli esinevateks kõrvaltoimeteks (võivad esineda kuni ühel kasutajal 10-st ) olid: nahaalune nakkus, gripitaolised sümptomid, nina kõrvalkoobaste põletik, vere punaliblede arvu vähenemine (aneemia), vedelikupeetus, uinumisraskused, ärevus, migreen, värisemine, torkimis- ja pakitsustunne jäsemetes, põletustunne, naha tundlikkuse vähenemine, võrkkesta verejooks, nägemishäired, nägemise ähmastumine ja valgustundlikkus, värvinägemise nõrkus, silmaärritus, verd täis valgunud silmad / punased silmad, peapööritus, bronhiit, ninaverejooks, tilkuv nina, köha, kinnine nina, maopõletik, gastroenteriit, kõrvetised, päraku veenikomud, kõhuvenitus gaasidest, suukuivus, juustekadu, nahapunetus, öine higistamine, lihasvalu, seljavalu ja kehatemperatuuri tõus.

Aeg-ajalt esinevateks kõrvaltoimeteks (võivad esineda kuni ühel kasutajal 100-st) olid: nägemisteravuse langus, kahelinägemine, ebamugavustunne silmas, peenise veritsus, veri spermas ja/või uriinis ning meestel rinnanäärmete suurenemine.

Teadmata sagedusega (sagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel) on samuti teatatud nahalööbest, kuulmise äkilisest halvenemisest või kuulmise kaotusest ja vererõhu langusest.

Lapsed ja noorukid Järgmistest rasketest kõrvaltoimetest on teatatud sageli (võivad esineda kuni ühel kasutajal 10-st): kopsupõletik, südamepuudulikkus, parema vatsakese kahjustus, südamega seotud šokk, kõrge vererõhk kopsudes, valu rinnus, minestus, hingamisteede infektsioon, bronhiit, viiruslik infektsioon kõhus ja sooltes, kuseteede infektsioonid ja hambaaugud.

Järgmisi raskeid kõrvaltoimeid peeti raviga seotud kõrvaltoimeteks ja neist on teatatud aeg-ajalt (võivad esineda kuni ühel kasutajal 100-st): allergiline reaktsioon (nagu nahalööve, näo, huulte ja keele paistetus, vilistav hingamine, hingamis- või neelamisraskus), krambid, ebaregulaarne südamerütm, kuulmise halvenemine, hingeldus, seedetrakti põletik, hingeldus katkendliku õhuvoolu tõttu. Väga sageli teatatud kõrvaltoimeteks (võivad esineda enam kui ühel kasutajal 10-st) olid: peavalu, oksendamine, neelupõletik, palavik, kõhulahtisus, gripp ja ninaverejooks.

Sageli teatatud kõrvaltoimeteks (võivad esineda kuni ühel kasutajal 10-st) olid: iiveldus, suurenenud erektsioonid, kopsupõletik ja nohu.

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada riikliku teavitussüsteemi (vt V lisa) kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Mysildecardi säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil pärast „EXP“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Mysildecard sisaldab

• Toimeaine on sildenafiil. Iga tablett sisaldab 20 mg sildenafiili (tsitraatsoolana).
• Abiained on: Tableti sisu: mikrokristalne tselluloos (PH 102), kaltsiumvesinikfosfaat, kroskarmelloosnaatrium (vt lõik 2 „Mysildecard sisaldab naatriumi“) ja magneesiumstearaat. Õhuke polümeerikate: hüpromelloos (6 mPas), titaandioksiid (E171) ja triatsetiin.

Kuidas Mysildecard välja näeb ja pakendi sisu

Mysildecard õhukese polümeerikattega tabletid (tabletid) on valged ja ümarad. Tablettide ühele küljele on märgitud „M“ ja teisele küljele „SL“ ning selle alla „20“. Tabletid tarnitakse blisterpakendites karpides, mis sisaldavad 90, 300 ja (90 × 1) tabletti. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja ja tootja

Müügiloa hoidja: Viatris Limited Damastown Industrial Park, Mulhuddart, Dublin 15, DUBLIN Iirimaa Tootja: Mylan Hungary Kft. Mylan utca 1 Komárom, 2900, Ungari

Viatris Germany GmbH Zweigniederlassung Bad Homburg v. d. Hoehe, Benzstrasse 1 Bad Homburg v. d. Hoehe Hessen, 61352, Saksamaa

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole.

België/Belgique/Belgien Lietuva Viatris UAB GL Pharma Vilnius Tél/Tel: + 32 (0)2 658 61 00 Tel.: +370 5 261 0705

България Luxembourg/Luxemburg

Виатрис ЕООД Viatris Tél/Tel: + 32 (0)2 658 61 00

Тел.: +359 2 44 55 400 (Belgique/Belgien) Česká republika Magyarország Viatris CZ s.r.o Viatris Healthcare Kft Tel: + 420 222 004 400 Tel: + 36 1 465 2100

Danmark Malta Viatris ApS V.J. Salomone Pharma Ltd Tlf: +45 28 11 69 32 Tel: + 356 21 22 01 74

Deutschland Nederland Viatris Healthcare GmbH Mylan BV Tel: +49 800 0700 800 Tel: +31 (0)20 426 3300

Eesti Norge G.L. Pharma Eesti OÜ Viatris AS Tel.: +372 50 87 043 Tlf: + 47 66 75 33 00

Ελλάδα Österreich Viatris Hellas LTD Viatris Austria GmbH Τηλ: +30 2100 100 002 Tel: +43 1 86390

España Polska Viatris Pharmaceuticals, S.L. Viatris Healthcare Sp. z.o.o. Tel: + 34 900 102 712 Tel: + 48 22 546 64 00

France Portugal Viatris Santé Mylan, Lda. Tél : +33 4 37 25 75 00 Tel: + 351 21 412 72 00

Hrvatska România Viatris Hrvatska d.o.o. Aurobindo Pharma Romania SRL Tel: +385 1 23 50 599 Tel: 004021 361 1011

Ireland Slovenija Viatris Limited Viatris d.o.o. Tel: +353 1 8711600 Tel: + 386 1 23 63 180

Ísland Slovenská republika Icepharma hf Viatris Slovakia s.r.o. Sími: +354 540 8000 Tel: +421 2 32 199 100

Italia Suomi/Finland Viatris Italia S.r.l. Viatris Oy Tel: + 39 (0) 2 612 46921 Puh/Tel: +358 20 720 9555 Κύπρος Sverige CPO Pharmaceuticals Limited Viatris AB Τηλ: +357 22863100 Tel: + 46 (0)8 630 19 00

Latvija SIA G.L. Pharma Riga Tel: +371 67887140

Infoleht on viimati uuendatud

Muud teabeallikad Täpne teave selle ravimi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu/. Samuti on seal viited teistele kodulehtedele harvaesinevate haiguste ja ravi kohta.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Mysildecard 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 20 mg sildenafiili (tsitraadina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett).

Valge ümar kaksikkumer õhukese polümeerikattega tablett (läbimõõduga ligikaudu 6,5 mm), mille ühele küljele on pressitud M ja teisele küljele SL ning selle all 20.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Täiskasvanud

Pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni ravi WHO II ja III funktsionaalsesse klassi kuuluvatel patsientidel koormustaluvuse parandamiseks. Efektiivsust on näidatud primaarse pulmonaalse hüpertensiooni ja sidekoehaigusele kaasuva pulmonaalse hüpertensiooni ravis.

Lapsed

1…17-aastaste pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga laste ravi. Efektiivsust koormustaluvuse või pulmonaalse hemodünaamika paranemises on näidatud primaarse pulmonaalse hüpertensiooni ja kaasasündinud südamehaigusega seotud pulmonaalse hüpertensiooni korral (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama ja jälgima ainult pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni ravis kogenud arst. Kui vaatamata Mysildecard-ravile esineb kliiniline seisundi halvenemine, tuleb kaaluda alternatiivse ravi kasutamist.

Annustamine

Täiskasvanud

Soovitatav annus on 20 mg kolm korda ööpäevas. Arstid peavad soovitama patsientidele, kes on unustanud Mysildecardi manustada, võtta annus niipea kui võimalik ja jätkata seejärel tavapärase annusega. Patsiendid ei tohi võtta kahekordset annust, kui ravim jäi eelmisel korral võtmata.

Lapsed (1…17 aastat)

Lastele vanuses 1…17 aastat on soovitatav annus patsientidel kehakaaluga ≤20 kg 10 mg kolm korda ööpäevas ja patsientidele kehakaaluga >20 kg 20 mg kolm korda ööpäevas. Pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga lastele ei tohi soovitatavatest annustest suuremaid annuseid manustada (vt ka lõigud 4.4 ja 5.1). 20 mg tabletti ei tohi kasutada juhtudel, kus 10 mg annust kolm korda ööpäevas

peab manustama noorematele patsientidele. Teised ravimvormid on saadaval manustamiseks patsientidele ≤20 kg ja teistele noorematele patsientidele, kes ei ole võimelised tablette neelama.

Patsiendid, kes võtavad teisi ravimeid

Üldiselt tuleb enne igasugust annuse kohandamist hinnata hoolikalt kasu ja riski suhet. Sildenafiili manustamisel patsientidele, kes juba saavad CYP3A4 inhibiitoreid (erütromütsiin või sakvinaviir), tuleb kaaluda annuse vähendamist 20 mg-le kaks korda ööpäevas. Annust soovitatakse vähendada 20 mg-le üks kord ööpäevas koosmanustamisel tugevamate CYP3A4 inhibiitoritega (klaritromütsiin, telitromütsiin ja nefasodoon). Sildenafiili kasutamise kohta väga tugevate CYP3A4 inhibiitoritega vt lõik 4.3. Koosmanustamisel CYP3A4 indutseerijatega võib osutuda vajalikuks sildenafiili annuse kohandamine (vt lõik 4.5).

Eripopulatsioonid

Eakad (≥65-aastased)

Eakatel patsientidel ei ole vaja annust kohandada. Kliiniline efektiivsus, määratuna kuueminutilise kõndimisvahemiku järgi, on eakatel patsientidel väiksem.

Neerukahjustus

Neerukahjustusega, sealhulgas raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens <30 ml/min) patsientidel ei ole vaja algannust kohandada. Kui ravi ei taluta hästi, tuleb ainult pärast kasu ja riski suhte hoolikat hindamist kaaluda annuse vähendamist 20 mg kaks korda ööpäevas.

Maksakahjustus

Maksakahjustusega (Child-Pugh’ klass A ja B) patsientidel ei ole vaja algannust kohandada. Kui ravi ei taluta hästi, tuleb ainult pärast kasu ja riski suhte hoolikat hindamist kaaluda annuse vähendamist 20 mg kaks korda ööpäevas.

Raske maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh’ klass C) on sildenafiili kasutamine vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Lapsed (alla 1-aastased lapsed ja vastsündinud) Persisteeriva pulmonaalhüpertensiooniga vastsündinutel ei tohi sildenafiili kasutada väljaspool lubatud näidustusi, kuna riskid kaaluvad üles kasu (vt lõik 5.1). Sildenafiili ohutus ja efektiivsus alla 1-aastastel lastel teiste haigusseisundite puhul ei ole kindlaks tehtud. Andmed ei ole kättesaadavad.

Ravi lõpetamine

Piiratud andmed kinnitavad, et sildenafiili kasutamise järsu lõpetamisega ei kaasne tagasilöögina pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni halvenemist. Kuid haiguse ootamatu kliinilise halvenemise võimaliku tekkimise vältimiseks ravi lõpetamisel tuleb annust vähendada järk-järgult. Ravimi ärajätmise perioodil soovitatakse patsienti hoolikalt jälgida.

Manustamisviis

Mysildecard on ettenähtud ainult suukaudseks kasutamiseks. Tablette tuleb võtta ligikaudu 6…8-tunniste intervallidega koos toiduga või ilma.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Manustamine koos ükskõik millises vormis lämmastikoksiidi doonoritega (nagu amüülnitrit) või nitraatidega nende hüpotensiivsete toimete tõttu (vt lõik 5.1).

PDE5 inhibiitorite, sh sildenafiili, ja guanülaattsüklaasi stimulaatorite, nagu nt riotsiguaat, kooskasutamine on vastunäidustatud, kuna võib tekkida sümptomaatiline hüpotensioon (vt lõik 4.5).

Kombineerimine kõige tugevamate CYP3A4 inhibiitoritega (nt ketokonasool, itrakonasool, ritonaviir) (vt lõik 4.5).

Patsiendid, kellel esineb nägemise kaotus ühes silmas mittearteriitilise eesmise isheemilise optilise neuropaatia (NAION) tõttu sõltumata sellest, kas see episood oli seotud eelneva kokkupuutega PDE5 inhibiitoritega või mitte (vt lõik 4.4).

Sildenafiili ohutust ei ole järgmistel patsientide alagruppidel uuritud ja seetõttu on selle kasutamine nendel vastunäidustatud:

• Raske maksakahjustus,
• Anamneesis hiljutine insult või müokardiinfarkt,
• Ravi alustamise ajal tugev hüpotensioon (vererõhk <90/50 mmHg).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Sildenafiili efektiivsust raske pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel (IV funktsionaalne klass) ei ole hinnatud. Kui kliiniline seisund halveneb, tuleb kasutada haiguse raske staadiumi puhul soovitatud ravi (nt epoprostenool) (vt lõik 4.2). Sildenafiili kasu ja riski suhe patsientidel, kellel on diagnoositud WHO I funktsionaalse klassi pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon, ei ole kindlaks tehtud.

Sildenafiiliga on uuringud on läbi viidud pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni vormide puhul, primaarse (idiopaatilise), sidekoehaigusega seotud ja kaasasündinud südamehaigusega seotud pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni (PAH) puhul (vt lõik 5.1). Sildenafiili ei soovitata kasutada teiste PAHi vormide puhul.

Lastega läbiviidud pikaajalises jätku-uuringus täheldati surmajuhtude arvu tõusu patsientidel, kes said soovitatavatest annustest suuremaid annuseid. Seetõttu pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga lastele ei tohi soovitatavatest annustest suuremaid annuseid manustada (vt ka lõigud 4.2 ja 5.1).

Retinitis pigmentosa

Sildenafiili ohutust ei ole uuritud patsientidel, kellel esinesid teadaolevalt pärilikud degeneratiivsed võrkkestahaigused nt retinitis pigmentosa (vähesel osal nendest patsientidest esineb võrkkesta fosfodiesteraasi geneetiline häire) ja seetõttu kasutamine ei ole soovitatav.

Vasodilatatoorne toime Sildenafiili ordineerimisel peab arst hoolikalt arvestama teatud haigusseisunditega patsientide puhul sildenafiili kerge kuni mõõduka vasodilatatoorse toimega, näiteks patsientidel kellel on hüpotensioon, vedelikupuudus, raske vasaku vatsakese väljavoolutrakti obstruktsioon või autonoomne düsfunktsioon (vt lõik 4.4).

Kardiovaskulaarsed riskifaktorid

Turuletulekujärgsete kogemuste põhjal meestel erektsioonihäire raviks kasutatud sildenafiiliga on teatatud tõsistest kardiovaskulaarsetest sündmustest nagu müokardiinfarkt, ebastabiilne stenokardia, südame äkksurm, ventrikulaarne arütmia, tserebrovaskulaarne hemorraagia, mööduv isheemiline atakk, hüpertensioon ja hüpotensioon, mis olid ajalises seoses sildenafiili kasutamisega. Enamikul, kuid mitte kõigil nendest patsientidest olid juba eelnevalt olemas kardiovaskulaarsed riskifaktorid. On teatatud, et paljud sündmused leidsid aset kas seksuaalvahekorra ajal või lühikese aja vältel pärast

seda. Üksikjuhtudel leidsid need aset lühikese aja vältel pärast sildenafiili sissevõtmist ja ilma seksuaalse tegevuseta. Ei ole võimalik otsustada, kas nimetatud nähud on seotud siin mainitud või mõnede muude teguritega.

Priapism

Sildenafiili tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel on tegemist peenise anatoomilise deformatsiooniga (nagu angulatsioon, kavernoosne fibroos või Peyronie’ tõbi), või patsientidel, kellel esinevad haigused, mis võivad luua soodumuse priapismi tekkeks (nt sirprakuline aneemia, hulgimüeloom või leukeemia).

Turuletulekujärgselt on sildenafiili kasutamisel teatatud pikaajalisest erektsioonist ja priapismist. Kauem kui 4 tundi püsiva erektsiooni korral peab patsient pöörduma kohe arsti poole. Kui priapismi kohe ei ravita, võib tekkida peenisekoe kahjustus ja püsiv potentsi kadumine (vt lõik 4.8).

Vaso-oklusiivsed kriisid sirprakulise aneemiaga patsientidel

Sildenafiili ei tohi kasutada sirprakulise aneemia tõttu tekkinud pulmonaalse hüpertensiooniga patsientidel. Kliinilises uuringus teatati hospitaliseerimist vajanud vaso-oklusiivse kriisi juhtudest sagedamini sildenafiili saanud patsientidel kui platseebot saanutel, mis viis selle uuringu enneaegse lõpetamiseni.

Visuaalnähud

Sildenafiili ja muude PDE5 inhibiitorite tarvitamisega seoses on spontaanselt teatatud visuaalsete defektide juhtudest (vt lõik 4.8). Sildenafiili ja muude PDE5 inhibiitorite tarvitamisega seoses on harva teatatud mittearteriitilise isheemilise optilise neuropaatia juhtudest spontaanselt ja vaatlusuuringutes (vt lõik 4.8). Mistahes äkki tekkiva visuaalse defekti korral tuleb ravi kohe lõpetada ja kaaluda teisi ravi võimalusi (vt lõik 4.3).

Alfa-blokaatorid

Ettevaatusega tuleb sildenafiili manustada alfa-blokaatoreid tarvitavatele patsientidele, sest nende koosmanustamine võib põhjustada eelsoodumusega isikutel sümptomaatilist hüpotensiooni (vt lõik 4.5). Et vähendada posturaalse hüpotensiooni tekkevõimalust peaksid patsiendid enne sildenafiilravi algust olema hemodünaamiliselt stabiilsel alfa-blokaatorravil. Arstid teavitavad patsiente, mida nad peavad tegema posturaalse hüpotensiooni sümptomite tekkimise korral. Veritsushäired

Inimese vereliistakute uuringud on näidanud, et sildenafiil võimendab naatriumnitroprussiidi agregatsioonivastast toimet in vitro. Sildenafiili manustamise ohutuse kohta veritsushäiretega või aktiivse peptilise haavandiga patsientidele puuduvad andmed. Seetõttu peab sildenafiili manustama sellistele patsientidele ainult pärast oodatava kasu/võimaliku riski hindamist.

Vitamiin K antagonistid

Pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel võib sildenafiili manustamine suurendada verejooksu tekkimise riski, kui patsient juba tarvitab vitamiin K antagoniste, eriti sidekoehaigusest tingitud sekundaarse pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel.

Veno-oklusiivne haigus

Ei ole andmeid sildenafiili kasutamise kohta patsientidel, kellel pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga kaasnes kopsude veno-oklusiivne haigus. Kuid seoses vasodilataatorite (peamiselt prostatsükliini) kasutamisega sellistel patsientidel on teatatud eluohtlikest kopsuturse juhtudest. Kui

sildenafiili manustamisel pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidele peaks esinema kopsuturse nähte, tuleb arvestada veno-oklusiivse haiguse esinemise võimalusega.

Sildenafiili kasutamine koos bosentaaniga

Sildenafiili efektiivsust patsientidel, kes juba said bosentaanravi, ei ole lõplikult täheldatud (vt lõigud 4.5 ja 5.1).

Samaaegne kasutamine koos teiste PDE5 inhibiitoritega

Sildenafiili ohutust ja efektiivsust koos teiste PDE5 inhibiitoritega manustamisel, sealhulgas sildenafiili kombineeritud kasutamisel erektsioonihäirete korral, ei ole PAH-ga patsientidel uuritud ja samaaegset kasutamist ei soovitata (vt lõik 4.5).

Naatriumisisaldus

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Teiste ravimite toimed sildenafiilile

In vitro uuringud

Sildenafiili metabolismi vähendavad peamiselt tsütokroom P450 (CYP) isovorm 3A4 (peamine rada) ja 2C9 (vähemtähtis rada). Seetõttu võivad nende isoensüümide inhibiitorid vähendada sildenafiili kliirensit ja nende isoensüümide indutseerijad suurendada sildenafiili kliirensit. Soovitatavaid annuseid, vt lõigud 4.2 ja 4.3.

In vivo uuringud

Manustamist koos suukaudse sildenafiili ja intravenoosse epoprostenooliga on uuritud (vt lõigud 4.8 ja 5.1).

Sildenafiili tõhusust ja ohutust koosmanustamisel teiste pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni ravimitega (nt ambrisentaan, iloprost) ei ole uuritud kontrollitud kliinilistes uuringutes. Seetõttu soovitatakse koosmanustamisel olla ettevaatlik. Sildenafiili tõhusust ja ohutust koosmanustamisel teiste PDE5 inhibiitoritega ei ole pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel uuritud (vt lõik 4.4).

Pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni kliinilise uuringu andmete populatsiooni farmakokineetiline analüüs näitas sildenafiili kliirensi vähenemist ja/või suukaudse biosaadavuse suurenemist, kui sildenafiili manustati koos CYP3A4 substraatidega ja kombinatsioonis CYP3A4 substraatide ning beeta-blokaatoritega. Need olid ainsad tegurid, mis statistiliselt oluliselt mõjutasid sildenafiili farmakokineetikat pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel. Sildenafiili toime patsientidel, kes said CYP3A4 substraate ja CYP3A4 substraate pluss beeta-blokaatoreid, oli vastavalt 43% ja 66% suurem võrreldes patsientidega, kes neid ravimeid ei kasutanud. Sildenafiili toime oli 5 korda suurem annuse toimega 80 mg kolm korda ööpäevas võrreldes annuse toimega 20 mg kolm korda ööpäevas. See annustevahemik vastab sildenafiili toime suurenemisele, mida täheldati spetsiifiliselt kavandatud ravimite koostoimete uuringus CYP3A4 inhibiitoritega (välja arvatud kõige tugevamad CYP3A4 inhibiitorid nagu ketokonasool, itrakonasool, ritonaviir).

CYP3A4 indutseerijatel näib olevat oluline mõju sildenafiili farmakokineetikale pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel, mida kinnitas ka CYP3A4 indutseerija bosentaaniga in vivo läbi viidud koostoimete uuring.

Bosentaani (mõõdukas CYP3A4, CYP2C9 ja võib-olla ka CYP2C19 indutseerija) manustamine 125 mg kaks korda ööpäevas samaaegselt sildenafiiliga 80 mg kolm korda ööpäevas (tasakaalukontsentratsioonis) 6 päeva jooksul andis tervetel vabatahtlikel tulemuseks sildenafiili AUC vähenemise 63% võrra. Täiskasvanud PAHiga patsientide kliiniliste uuringute andmete populatsiooni farmakokineetiline analüüs näitas, hõlmates ka 12-nädalast uuringut hindamaks efektiivsust ja ohutust suukaudse sildenafiili 20 mg kolm korda ööpäevas lisamisega bosentaani stabiilsele annusele (62,5...125 mg kaks korda ööpäevas), et sildenafiili koosmanustamisel bosentaaniga sildenafiili plasmakontsentratsioon väheneb, kusjuures seda täheldati ka tervetel vabatahtlikel (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Sildenafiili toimet tuleb hoolikalt jälgida patsientidel, kes kasutavad samaaegselt tugevaid CYP3A4 indutseerijaid nagu karbamasepiin, fenütoiin, fenobarbitaal, naistepuna ja rifampitsiin.

HIV proteaasi inhibiitori ritonaviiri (väga tugev P450 inhibiitor) manustamine plasma tasakaalukontsentratsiooni staadiumis (500 mg kaks korda ööpäevas) koos sildenafiiliga (ühekordses 100 mg annuses) põhjustas sildenafiili C -i 300% (4-kordse) suurenemise ja plasma AUC 1000% (11-kordse) suurenemise. 24 tunni pärast oli sildenafiili plasmakontsentratsioon ikka veel ligikaudu 200 ng/ml võrreldes ligikaudu 5 ng/ml, kui sildenafiili manustati üksi. See on kooskõlas ritonaviiri märkimisväärse toimega paljudele P450 substraatidele. Põhinedes nendel farmakokineetiliste uuringute tulemustel on sildenafiili ja ritonaviiri koosmanustamine pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel vastunäidustatud (vt lõik 4.3). HIV proteaasi inhibiitori sakvinaviiri (CYP3A4 inhibiitor) manustamine plasma tasakaalukontsentratsiooni staadiumis (1200 mg kolm korda ööpäevas) koos sildenafiiliga (ühekordses 100 mg annuses) põhjustas sildenafiili C -i 140% ja AUC 210% suurenemise. Sildenafiil ei mõjutanud sakvinaviiri farmakokineetikat. Soovitatavaid annuseid vt lõik 4.2. Kui sildenafiili ühekordne 100 mg annus manustati koos erütromütsiiniga (mõõdukas CYP3A4 inhibiitor) plasma tasakaalukontsentratsiooni staadiumis (500 mg kaks korda ööpäevas 5 päeva vältel), suurenes sildenafiili süsteemne toime (AUC) 182%. Soovitatavaid annuseid vt lõik 4.2. Tervetel meessoost vabatahtlikel ei mõjutanud asitromütsiin (500 mg ööpäevas kolme päeva vältel) sildenafiili või selle veres ringleva metaboliidi AUC-d, C -i, T -i, eliminatsioonikiiruse konstanti või poolväärtusaega. Annuse kohandamine pole vajalik. Tsütokroom P450 inhibiitor ja CYP3A4 mittespetsiifiline inhibiitor tsimetidiin (800 mg) põhjustas sildenafiili plasmakontsentratsiooni 56% suurenemise, kui seda manustati koos sildenafiiliga (50 mg) tervetele vabatahtlikele. Annuse kohandamine pole vajalik. Kõige tugevamatel CYP3A4 inhibiitoritel nagu ketokonasool ja itrakonasool arvatakse olevat ritonaviiriga sarnane toime (vt lõik 4.3). CYP3A4 inhibiitoritel (nagu klaritromütsiin, telitromütsiin ja nefasodoon) arvatakse olevat toime, mis on ritonaviiri ja CYP3A4 inhibiitorite (nagu sakvinaviir või erütromütsiin) vahepealne, eksponeeritust ravimile hinnatakse seitse korda suuremaks. Seetõttu soovitatakse CYP3A4 inhibiitorite kasutamisel annust kohandada (vt lõik 4.2). Populatsiooni farmakokineetiline uuring pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel kinnitas, et beeta-blokaatorite ja CYP3A4 substraatidega koosmanustamine võib sildenafiili toimet tugevdada rohkem kui ainult substraatidega koosmanustamine.

Greipfruudimahl on nõrga toimega CYP3A4 sooleseina metabolismi inhibiitor ja võib põhjustada sildenafiili plasmakontsentratsiooni mõõdukat tõusu. Annuse kohandamine pole vajalik kuid sildenafiili koosmanustamine greipfruudimahlaga ei ole soovitav.

Antatsiidi (magneesiumhüdroksiid/alumiiniumhüdroksiid) ühekordne annus ei mõjutanud sildenafiili biosaadavust.

Koosmanustamine suukaudsete rasestumisvastaste vahenditega (etinüülöstradiool 30 g ja levonorgestreel 150 g) ei mõjutanud sildenafiili farmakokineetikat.

Nikorandiil on kaaliumikanalite aktivaatori ja nitraadi kombinatsioon. Nitraatkomponendi olemasolu tõttu võivad sellel ravimil olla tõsised koostoimed sildenafiiliga (vt lõik 4.3).

Sildenafiili toime teistele ravimitele

In vitro uuringud

Sildenafiil on tsütokroom P450 isovormide 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ja 3A4 nõrk inhibiitor (IC > 150 M). Puuduvad andmed sildenafiili ja mittespetsiifiliste fosfodiesteraasi inhibiitorite (nt teofülliini või dipüridamooli) koostoimete kohta.

In vivo uuringud

Sildenafiili (annuses 50 mg) manustamisel koos tolbutamiidi (annuses 250 mg) või varfariiniga (annuses 40 mg), mis mõlemad metaboliseeritakse CYP2C9 kaudu, ei täheldatud märkimisväärset koostoimet.

Sildenafiil ei mõjutanud oluliselt atorvastatiini toimet (AUC suurenes 11%), mis näitab, et sildenafiilil ei ole kliiniliselt olulist toimet CYP3A4-le.

Sildenafiili (ühekordses 100 mg annuses) ja atsenokumarooli koosmanustamisel koostoimeid ei täheldatud.

Sildenafiil (annuses 50 mg) ei võimendanud atsetüülsalitsüülhappe (annuses 150 mg) veritsusaega pikendavat toimet.

Sildenafiil (annuses 50 mg) ei võimendanud tervetel vabatahtlikel keskmise maksimaalse vere alkoholisisalduse 80 mg/dl juures alkoholi hüpotensiivset toimet.

Uuringus tervetel vabatahtlikel põhjustas sildenafiil plasma tasakaalukontsentratsioonis (80 mg kolm korda ööpäevas) bosentaani (125 mg kaks korda ööpäevas) AUC 50%-lise tõusu. Täiskasvanud PAHiga patsientide (said foonravi 62,5…125 mg bosentaaniga kaks korda ööpäevas) uuringu andmetel põhinev populatsiooni farmakokineetiline analüüs näitas, et bosentaani koosmanustamisel püsiannuses sildenafiiliga (20 mg kolm korda ööpäevas) suurenes bosentaani AUC (20% (95% CI: 9,8…30,8)) ja suurenes väiksemas ulatuses kui tervetel vabatahtlikel, kellele manustati lisaks 80 mg sildenafiili kolm korda ööpäevas (vt lõigud 4.4 ja 5.1). Spetsiifilise koostoime uuringus, milles sildenafiili (annuses 100 mg) manustati hüpertensiivsetele patsientidele koos amlodipiiniga, täheldati lamavas asendis süstoolse vererõhu täiendavat langust 8 mmHg võrra. Diastoolse vererõhu vastav täiendav langus lamavas asendis oli 7 mmHg. Need täiendavad süstoolse ja diastoolse vererõhu langused olid samas suurusjärgus kui vererõhu langused, mida täheldati tervetel vabatahtlikel, kellele manustati ainult sildenafiili.

Kolmes ravimite spetsiifilise koostoime uuringus manustati koos alfa-blokaatorit doksasosiini (annustes 4 mg ja 8 mg) ja sildenafiili (annustes 25 mg, 50 mg või 100 mg) eesnäärme healoomulise hüperplaasiaga (BPH) patsientidele, kes olid stabiilsel doksasosiinravil. Nendes uuringupopulatsioonides olid täiendavad keskmised süstoolse ja diastoolse vererõhu langused lamavas asendis vastavalt 7/7 mmHg, 9/5 mmHg ja 8/4 mmHg ning keskmised täiendavad vererõhu langused püsti seistes olid vastavalt 6/6 mmHg, 11/4 mmHg ja 4/5 mmHg. Kui sildenafiili ja doksasosiini manustati samaaegselt stabiilsel doksasosiinravil olevatele patsientidele, teatati mõnikord, et patsientidel esines sümptomaatiline posturaalne hüpotensioon. Need teated hõlmasid uimasust ja peapööritust, kuid mitte minestust. Sildenafiili manustamine alfa-blokaatorravi saavatele patsientidele võib mõnedel eelsoodumusega isikutel põhjustada sümptomaatilist hüpotensiooni (vt lõik 4.4).

Sildenafiil (ühekordses 100 mg annuses) ei mõjutanud HIV proteaasi inhibiitori sakvinaviiri (CYP3A4 substraat/inhibiitor) plasma tasakaalukontsentratsiooni staadiumi farmakokineetikat.

Kooskõlas sildenafiili teadaolevate toimetega lämmastikoksiidi/cGMP metabolismiradadele (vt lõik 5.1) on leitud, et sildenafiil võimendab nitraatide hüpotensiivset toimet ja seetõttu on sildenafiili manustamine koos lämmastikoksiidi doonorite või nitraatidega ükskõik millises vormis vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Riotsiguaat

Prekliinilistest uuringutest ilmnes, et PDE5 inhibiitorite kombineerimisel riotsiguaadiga toimus süsteemse vererõhu lisalangus. Kliinilistes uuringutes on täheldatud, et riotsiguaat suurendab PDE5 inhibiitorite hüpotensiivset toimet. Uuritud populatsioonil selle kombinatsiooni soodustavat mõju ei täheldatud. PDE5 inhibiitorite, sh sildenafiili, ja riotsiguaadi kooskasutamine on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Sildenafiilil ei ole kliiniliselt olulist toimet suukaudsete rasestumisvastaste vahendite (etinüülöstradiool 30 g ja levonorgestreel 150 g) plasmakontsentratsioonidele.

Sakubitriili/valsartaani tasakaalukontsentratsiooni saavutanud, hüpertensiooni põdevatel patsientidel põhjustas sildenafiili üksikannuse manustamine vererõhu oluliselt suurema languse võrreldes ainult sakubitriili/valsartaani manustamisega. Seetõttu tuleb sakubitriili/valsartaaniga ravitavatel patsientidel alustada ravi sildenafiiliga ettevaatlikult.

Lapsed

Koostoimete uuringuid on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestuda võivad naised ja kontratseptsioon meestel ja naistel

Andmete puudumise tõttu sildenafiili mõju kohta rasedatel naistel, ei soovitata Mysildecardi kasutada rasestuda võivatel naistel juhul kui ei kasutata sobivaid rasestumisvastaseid vahendeid.

Rasedus

Sildenafiili kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Loomkatsetes ei täheldatud otsest ega kaudset kahjulikku toimet tiinusele ja embrüo/loote arengule. Kuid loomuuringutes on täheldatud toksilisust postnataalsele arengule (vt lõik 5.3). Andmete puudumise tõttu võib Mysildecardi rasedatele manustada vaid äärmisel vajadusel.

Imetamine

Imetavate naistega ei ole läbi viidud piisavaid ja nõuetekohase kontrolliga uuringuid. Ühelt imetavalt naiselt kogutud andmed osutavad sellele, et rinnapiima erituva sildenafiili ja selle aktiivse metaboliidi N-desmetüülsildenafiili sisaldus on väga madal. Rinnaga toidetavatel imikutel avalduvaid kõrvalnähte puudutavad kliinilised andmed puuduvad, kuid eeldatavalt ei põhjusta rinnapiimast saadav kogus kõrvaltoimeid. Retsepti väljakirjutajad peavad hoolikalt hindama ema kliinilist vajadust sildenafiili järele ja mis tahes võimalikke kõrvaltoimeid rinnaga toidetavale imikule.

Fertiilsus

Konventsionaalsete fertiilsusuuringute mittekliinilised andmed ei ole näidanud erilist kahjulikku toimet inimesele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Mysildecard mõjutab mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

Et sildenafiiliga läbi viidud kliinilistes uuringutes on täheldatud pearinglust ja nägemishäireid, tuleb patsiente hoiatada, et enne autojuhtimist või masinate kasutamist peavad nad teadma, kuidas Mysildecard neile mõjub.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Pöördelise tähtsusega platseeboga kontrollitud kliinilises uuringus sildenafiili kasutamise kohta pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel randomiseeriti 207 patsienti saama ravi sildenafiili annustega 20 mg, 40 mg või 80 mg kolm korda ööpäevas ning 70 patsienti randomiseeriti saama platseebot. Ravi kestis 12 nädalat. Üldine ravi katkestamise määr sildenafiiliga ravitud patsientidel oli sildenafiili annuste korral 20 mg, 40 mg ja 80 mg kolm korda ööpäevas vastavalt 2,9%, 3,0% ja 8,5% võrreldes 2,9%-ga platseeborühmas. Kokku 277 keskses uuringus ravitud patsiendist jätkasid 259 patsienti pikaajalises jätku-uuringus. Uuriti annuseid kuni 80 mg, manustatuna kolm korda ööpäevas (4 korda soovitatav 20 mg annus kolm korda ööpäevas) ja 3 aasta möödudes sai 87% uuringuravi saanud 183 patsiendist sildenafiili annust 80 mg kolm korda ööpäevas.

Platseeboga kontrollitud uuringus sildenafiili kasutamise kohta täiendava ravimina intravenoosselt manustatavale epoprostenoolile pulmonaalse hüpertensiooniga patsientidel raviti sildenafiili (fikseeritud annusega 20 mg, 40 mg ja 80 mg kolm korda ööpäevas vastavalt taluvusele) ja epoprostenooliga kokku 134 patsienti ning 131 patsienti said platseebot ja epoprostenooli. Ravi kestis 16 nädalat. Kõrvaltoimete tõttu ravi katkestamise üldine määr sildenafiili/epoprostenooliga ravitud patsientidel oli 5,2% ja platseebo/epoprostenooliga ravitud patsientidel 10,7%. Uuteks teatatud kõrvaltoimeteks, mis esinesid sagedamini sildenafiili/epoprostenooli saavas rühmas, olid okulaarne hüpereemia, nägemise ähmastumine, nina kongestsioon, öine higistamine, seljavalu ja suukuivus. Teadaolevad kõrvaltoimed peavalu, punetus, valud jäsemetes ja turse esinesid suurema sagedusega sildenafiili/epoprostenooliga ravitud patsientidel võrreldes platseebo/epoprostenooliga ravitud patsientidega. Kõigist patsientidest, kes lõpetasid algse uuringu, jätkas 242 patsienti osalemist pikaaegses jätku-uuringus. Uuringus kasutati sildenafiili annuses kuni 80 mg kolm korda ööpäevas ja 3 aasta pärast sai 68% uuringuravi saanud 133 patsiendist sildenafiili annust 80 mg kolm korda ööpäevas. Kahes platseeboga kontrollitud uuringus olid kõrvaltoimed raskusastmelt tavaliselt kerged kuni

mõõdukad. Kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimeteks (10%) sildenafiili kasutamisel võrreldes platseeboga olid peavalu, nahapunetus, düspepsia, kõhulahtisus ja valu jäsemetes. Sildenafiili erinevate annuste toime hindamiseks tehtud uuringus olid ohutusandmed sildenafiili annuse 20 mg kolm korda ööpäevas (soovitatav annus) puhul ja sildenafiili annuse 80 mg kolm korda ööpäevas (soovitatavast annusest 4 korda suurem) puhul kooskõlas PAH-iga täiskasvanutel varem tehtud uuringutes täheldatud sildenafiili ohutusprofiiliga.

Kõrvaltoimete loetelu

Alljärgnevas tabelis 1 on toodud kõrvaltoimed, mida pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni pöördelise tähtsusega uuringus või mõlema platseeboga kontrollitud uuringu ühendatud andmete põhjal täheldati enam kui 1%-l sildenafiiliga ravitud patsientidest (annuses 20, 40 või 80 mg kolm korda ööpäevas) ja mis esinesid sagedamini (>1%-line erinevus) sildenafiili saanud patsientidel. Kõrvaltoimed on esitatud organsüsteemide ja esinemissageduse kaupa ((väga sage (1/10), sage (1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (1/1000 kuni <1/100) ja teadmata (esinemissagedust ei ole võimalik olemasolevate andmete alusel hinnata)). Igas sagedusgrupis on kõrvaltoimed toodud nende raskusastme kahanevas järjekorras.

Turuletulekujärgselt registreeritud kõrvaltoimed on esitatud kursiivkirjas.

Tabel 1. Sildenafiiliga täheldatud kõrvaltoimed platseebokontrolliga uuringutest PAH-iga patsientidel ja turuletulekujärgsest kasutamisest täiskasvanutel

MedDRA organsüsteemi klass (V.14.0) Kõrvaltoime Infektsioonid ja infestatsioonid Sage tselluliit, gripp, bronhiit, sinusiit, riniit, Vere ja lümfisüsteemi häired Sage aneemia Ainevahetus- ja toitumishäired Sage vedelikupeetus Psühhiaatrilised häired Sage unetus, ärevus Närvisüsteemi häired Väga sage peavalu Sage migreen, treemor, paresteesia, Silma kahjustused Sage reetina verejooks, nägemiskahjustus, Aeg-ajalt vähenenud nägemisteravus, diploopia, Teadmata sagedus mittearteriitiline nägemisnärvi eesmise Kõrva ja labürindi kahjustused Sage vertiigo Teadmata sagedus äkiline kuulmise kaotus* Vaskulaarsed häired Väga sage punetus Teadmata hüpotensioon Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Sage ninaverejooks, köha, nina kongestsioon Seedetrakti häired Väga sage kõhulahtisus, düspepsia Sage gastriit, gastroösofageaalne refluks, Naha ja nahaaluskoe kahjustused Sage alopeetsia, erüteem, öine higistamine Teadmata lööve Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Väga sage valu jäsemetes Sage müalgia, seljavalu Neerude ja kuseteede häired Aeg-ajalt hematuuria

MedDRA organsüsteemi klass (V.14.0) Kõrvaltoime Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired Aeg-ajalt peenise veritsus, hematospermia, Teadmata priapism, suurenenud erektsioon Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Sage püreksia *Nendest kõrvaltoimetest on teatatud meeste erektsioonihäirete (MED) raviks sildenafiili võtvatel patsientidel. Lapsed

Sildenafiili platseebokontrollitud uuringus 1…17-aastastel pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel raviti kokku 174 patsienti kolm korda päevas kas väikese (10 mg patsientidel kehakaaluga >20 kg; ükski patsient kehakaaluga ≤20 kg väikest annust ei saanud), keskmise (10 mg patsientidel kehakaaluga ≥8…20 kg; 20 mg patsientidel kehakaaluga ≥20…45 kg; 40 mg patsientidel kehakaaluga >45 kg) või suure (20 mg patsientidel kehakaaluga ≥8…20 kg; 40 mg patsientidel kehakaaluga ≥20…45 kg; 80 mg patsientidel kehakaaluga >45 kg) sildenafiili annusega ning 60 patsienti raviti platseeboga.

Selles laste uuringus täheldatud kõrvaltoimete profiil vastas üldiselt täiskasvanute omale (vt ülaltoodud tabel 1). Kõige sagedasemad kõrvaltoimed, mis esinesid (sagedusega ≥1%) sildenafiili ga ravitud patsientidel (kombineeritud annustega) ja sagedusega >1% platseeboga ravitud patsientidel, olid püreksia, ülemiste hingamisteede infektsioon (kumbki 11,5%), oksendamine (10,9%), erektsiooni suurenemine (kaasa arvatud spontaansed erektsioonid meessoost isikutel) (9,0%), iiveldus, bronhiit (kumbki 4,6%), farüngiit (4,0%), rhinorrea (3,4%) ja pneumoonia, riniit (kumbki 2,9%).

Lühiajalises, platseeboga kontrollitud uuringus ravitud 234 lapsest kaasati 220 uuritavat pikaajalisse jätku-uuringusse. Aktiivset sildenafiilravi saanud patsiendid jätkasid sama raviskeemiga ja lühiajalises uuringus platseeborühma kuulunud patsiendid määrati randomiseerimise teel sildenafiilravile.

Lühi- ja pikaajalise kestusega uuringutes teatatud kõige sagedasemad kõrvaltoimed sarnanesid üldjoontes lühiajalises uuringus täheldatutele. Kõrvaltoimed, millest teatati 229 sildenafiiliga ravitud uuritavast rohkem kui 10%-l (annuste koondrühm, kaasa arvatud 9 patsienti, kes ei jätkanud pikaajalise kestusega uuringus), olid ülemiste hingamisteede infektsioon (31%), peavalu (26%), oksendamine (22%), bronhiit (20%), farüngiit (18%), püreksia (17%), kõhulahtisus (15%), gripp ja ninaverejooks (mõlemad 12%). Neist kõrvaltoimetest enamiku raskusastet peeti kergeks kuni mõõdukaks.

Rasketest kõrvaltoimetest teatati 94 (41%) patsiendil 229-st sildenafiili saavast patsiendist. 94-st patsiendist, kes teatasid rasketest kõrvaltoimetest, 14/55 (25,5%) patsienti kuulusid madala annusega rühma, 35/74 (47,3%) keskmise annusega rühma ja 45/100 (45%) suure annusega rühma. Sildenafiili kombineeritud annustega ravitud patsientidel kõige raskemateks kõrvaltoimeteks, mis esinesid sagedusega ≥1%, olid pneumoonia (7,4%), südamepuudulikkus, pulmonaarhüpertensioon (mõlemad 5,2%), ülemiste hingamisteede infektsioon (3,1%), parema vatsakese kahjustus, gastroenteriit (mõlemad 2,6%), sünkoop, bronhiit, bronhopneumoonia, pulmonaarne arteriaalne hüpertensioon (igaüks 2,2%), valu rinnus, hambakaaries (mõlemad 1,7%) ja kardiogeenne šokk, viiruslik gastroenteriit, kuseteede infektsioon (igaüks 1,3%). Järgmisi raskeid kõrvaltoimeid peeti raviga seotud kõrvaltoimeteks: enterokoliit, krambid, ülitundlikkus, striidor, hüpoksia, neurosensoorne kurtus ja ventrikulaarne arütmia.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Uuringutes vabatahtlikega, mille jooksul manustati ühekordne kuni 800 mg annus, olid kõrvaltoimed samasugused nagu väiksemate annuste puhul, kuid nende esinemissagedus ja raskusaste oli suuremad. Ühekordse annuse 200 mg manustamisel suurenes kõrvaltoimete (peavalu, punetus, peapööritus, düspepsia, ninakongestsioon ja nägemishäired) esinemissagedus. Üleannustamise korral tuleb rakendada vastavalt vajadusele standardseid üldtoetavaid ravivõtteid. Hemodialüüs ei kiirenda sildenafiili kliirensit, sest sildenafiil seondub tugevasti plasmavalkudega ja ei eritu uriiniga.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Uroloogilised ained, Erektsioonihäirete korral kasutatavad ained, ATC- kood: G04BE03

Toimemehhanism

Sildenafiil on tsüklilise guanosiinmonofosfaadi (cGMP) spetsiifilise 5. tüüpi fosfodiesteraasi (PDE5), ensüümi, mis vastutab cGMP lõhustamise eest, tugev ja selektiivne inhibiitor. Peale sugutikorgaskeha esineb see PDE5 ensüüm ka kopsuveresoontes. Seega suurendab sildenafiil cGMP kontsentratsiooni kopsuveresoonte silelihasrakkudes, põhjustades vasodilatatsiooni. Pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel põhjustab see kopsuveresoonte dilatatsiooni ja vähemal määral vasodilatatsiooni süsteemses vereringes.

Farmokodünaamilised toimed

In vitro uuringutes on näidatud, et sildenafiil on selektiivne PDE5 suhtes. Selle toime on tugevam PDE5-le kui teistele tuntud fosfodiesteraasidele. Selektiivsus PDE5 suhtes on 10 korda suurem kui PDE6 suhtes, mis on seotud fototransduktsiooni protsessiga võrkkestas. Selektiivsus PDE5 suhtes on 80 korda suurem kui PDE1 suhtes ja 700 korda suurem kui PDE 2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 ja 11 suhtes. Peale selle on sildenafiilil enam kui 4000-kordne selektiivsus PDE5 suhtes võrreldes PDE3-ga (cAMP- spetsiifilise fosfodiesteraasi isovorm, mis on seotud südame kontraktiilsuse kontrollimisega).

Sildenafiil põhjustab kerget ja mööduvat süsteemse vererõhu langust, mis enamikel juhtudel ei mõjuta kliinilist seisundit. Pärast annuse 80 mg kolm korda ööpäevas kroonilist manustamist süsteemse hüpertensiooniga patsientidele langes keskmine süstoolne ja diastoolne vererõhk algtaseme suhtes vastavalt 9,4 mmHg ja 9,1 mmHg. Pärast annuse 80 mg kolm korda ööpäevas kroonilist manustamist pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidele täheldati väiksemat vererõhku langetavat toimet (nii süstoolse kui ka diastoolse vererõhu langus oli 2 mmHg). Soovitatud annusega 20 mg kolm korda ööpäevas ei täheldatud süstoolse või diastoolse vererõhu langust. Tervetele vabatahtlikele manustatud ühekordsel suukaudsel sildenafiili 100 mg annusel ei olnud kliiniliselt olulist toimet EKG- le. Pärast annuse 80 mg kolm korda ööpäevas kroonilist manustamist pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidele ei täheldatud kliiniliselt olulisi toimeid EKG-le. Sildenafiili ühekordse suukaudse 100 mg annuse hemodünaamiliste toimete uuringus 14 raske pärgarteritõvega (CAD) patsiendil (vähemalt ühe pärgarteri >70% stenoos) langes keskmine süstoolne ja diastoolne vererõhk puhkeolekus vastavalt 7% ja 6% algtaseme suhtes. Keskmine süstoolne vererõhk kopsuarteris langes 9%. Sildenafiil ei avaldanud toimet südame minutimahule ja ei halvendanud verevoolu läbi ahenenud pärgarterite.

Mõnedel uuringualustel esines üks tund pärast sildenafiili annuse 100 mg manustamist Farnsworth- Munselli 100 värvitooni testis kergekujulisi ja mööduvaid muutusi värvuste (sinine/roheline) eristamisvõimes, 2 tundi pärast manustamist taolist toimet ei ilmnenud. Värvuste eristamisvõime niisuguse muutuse arvatav mehhanism on ilmselt seotud PDE6 pärssimisega, mis kuulub silma

võrkkesta fototransduktiivsesse kaskaadi. Sildenafiil ei avalda mõju nägemisteravusele ega kontrastitundlikkusele. Väikesemahulises (n=9) platseeboga kontrollitud uuringus talusid patsiendid, kellel oli tegemist dokumenteeritud algava ealise maakula degeneratsiooniga, sildenafiili ühekordset annust 100 mg hästi ja neil ei täheldatud olulisi muutusi nägemise kontrollimise testides (nägemisteravus, Amsleri võrgustik, värvuste eristamisvõime, imiteeritud foorituled, Humphrey perimeetria ja fotostress).

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Toime pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga (PAH) täiskasvanud patsientidel

Randomiseeritud topeltpime platseeboga kontrollitud uuring viidi läbi 278 primaarse pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga, sidekoehaigusega seotud PAH-i ja pärast kaasasündinud südamerikete kirurgilist korrektsiooni tekkinud PAH-ga patsiendil. Patsiendid randomiseeriti ühte neljast järgmisest ravirühmast: platseebo, sildenafiil 20 mg, sildenafiil 40 mg või sildenafiil 80 mg, mida manustati kolm korda ööpäevas. 278 randomiseeritud patsiendist sai 277 vähemalt 1 annuse uuringuravimit. Uuringupopulatsioon koosnes 68 (25%) meessoost ja 209 (75%) naissoost isikust keskmise vanusega 49 aastat (18…81 aastat), kelle algtaseme 6-minutilise jalutustesti distants oli 100 ja 450 meetrit (keskmine 344 meetrit). 175 (63%) uuringus osalenud patsiendil diagnoositi primaarne pulmonaalne hüpertensioon, 84 (30%) patsiendil diagnoositi sidekoehaigusega seotud PAH ja 18 (7%) patsiendil diagnoositi pärast kaasasündinud südamerikete kirurgilist korrektsiooni tekkinud PAH. Enamikul patsientidest oli WHO klassifikatsiooni järgi II (107/277, 39%) või III funktsionaalse klassi (160/277, 58%), mis tähendab 6 minutilist kõndimisdistantsi pikkusega vastavalt 378 meetrit ja 326 meetrit; mõnel patsiendil algtasemel ka I klassi (1/277, 0,4%) või IV klassi (9/277, 3%) PAH. Patsiente, kelle vasaku vatsakese väljutusfraktsioon oli <45% või vasaku vatsakese ristikiudude lühenemise määr <0,2, ei uuritud.

Patsientide baasravile, mis hõlmas antikoagulandi, digoksiini, kaltsiumikanali blokaatori, diureetikumide või hapniku kombinatsiooni, lisati sildenafiil (või platseebo). Prostatsükliini, prostatsükliini analooge ja endoteliiniretseptori antagoniste ei lubatud kasutada lisaravina, samuti ei lubatud lisada täiendavalt arginiini. Patsiendid, kellel varasem ravi bosentaaniga ei olnud tulemusi andnud, arvati uuringust välja.

Efektiivsuse esmaseks tulemusnäitajaks oli 6-minutilise kõndimisdistantsi (6-minute walk distance, 6MWD) muutus 12. nädalal algtaseme suhtes. 6MWD statistiliselt olulist pikenemist täheldati kõigis kolmes sildenafiilirühmas võrreldes platseeborühmaga. Platseeboga korrigeeritud 6MWD pikenemised olid sildenafiiliannustega 20 mg, 40 mg ja 80 mg kolm korda ööpäevas vastavalt 45 meetrit (p<0,0001), 46 meetrit (p<0,0001) ja 50 meetrit (p<0,0001). Sildenafiiliannuste vahel ei olnud olulisi erinevusi. Suuremate annuste kasutamisel täheldati efektiivsuse paranemist patsientidel, kellel lähtetasemel 6MWD läbitud vahemaa oli <325 meetrit (platseebo suhtes korrigeeritud paranemine vastavalt 58 meetrit, 65 meetrit ja 87 meetrit annuste korral 20 mg, 40 mg ja 80 mg kolm korda ööpäevas). WHO funktsionaalse klassifikatsiooni analüüsimisel täheldati 6MWD statistiliselt olulist pikenemist 20 mg annuse grupis. Klass II ja III puhul platseeboga korrigeeritud pikenemisi täheldati vastavalt 49 meetrit (p = 0,0007) ja 45 meetrit (p = 0,0031).

6MWD pikenemine ilmnes pärast 4-nädalast ravi ja see püsis 8. ja 12. nädalal. Patsientide alagruppides langesid tulemused üldiselt kokku nii etioloogia (primaarne ja sidekoehaigusega kaasnev PAH), WHO funktsionaalse klassi, soo, rassi, lokalisatsiooni, keskmise PAP ja PVRI osas.

Sildenafiiliga ravitud patsientidel saavutati statistiliselt oluline kopsuarteri keskmise vererõhu (mPAP) ja pulmonaalse vaskulaarse resistentsuse (PVR) langus võrreldes platseeborühmaga. Platseebo suhtes korrigeeritud mPAP raviefekt oli sildenafiili annuste 20 mg, 40 mg ja 80 mg kolm korda ööpäevas korral vastavalt 2,7 mmHg (p=0,04), 3,0 mmHg (p=0,01) ja 5,1 mmHg (p<0.0001). Platseebo suhtes korrigeeritud PVR raviefekt oli sildenafiili annuste korral 20 mg, 40 mg ja 80 mg kolm korda ööpäevas vastavalt 178 düüni.sek/cm5 (p=0,0051), 195 düüni.sek/cm5 (p=0,0017) ja 320

düüni.sek/cm5 (p<0,0001). PVR-i vähenemine protsentides (11,2%, 12,9%, 23,3%) pärast sildenafiili manustamist annuses 20 mg, 40 mg ja 80 mg kolm korda ööpäevas 12 nädala jooksul oli proportsionaalselt suurem kui veresoonte süsteemse resistentsuse (SVR) vähenemine (7,2%, 5,9%, 14,4%). Sildenafiili toime suremusele on teadmata.

12. nädalal täheldati igas sildenafiili annuse rühmas suuremal osal patsientidest seisundi paranemist vähemalt ühe WHO funktsionaalse klassi võrra (vastavalt 28%, 36% ja 42% patsientidest, kes said sildenafiili annuses 20 mg, 40 mg ja 80 mg kolm korda ööpäevas) kui platseebot saanud patsientidel (7%). Vastavad tõenäosussuhted olid 2,92 (p=0,0087), 4,32 (p=0,0004) ja 5,75 (p<0,0001).

Pikaajalise elulemuse andmed varem mitteravitud populatsioonis

Uuringusse kaasatud patsiendid võisid osaleda pikaajalises avatud jätku- uuringus. 3 aasta pärast sai 87% patsientidest sildenafiili annuses 80 mg kolm korda ööpäevas. Algses uuringus raviti sildenafiili ga kokku 207 patsienti ja nende pikaajalist elulemust hinnati minimaalselt 3 aasta jooksul. Selles populatsioonis olid 1-, 2- ja 3-aasta elulemuse Kaplan-Meieri hinnangud vastavalt 96%, 91% ja 82%. Uuringu alguses WHO II funktsionaalsesse klassi kuulunud patsientide elulemus oli 1, 2 ja 3 aasta möödudes vastavalt 99%, 91% ja 84% ning WHO III funktsionaalsesse klassi kuulunud patsientidel vastavalt 94%, 90% ja 81%.

Toime PAH-iga täiskasvanud patsientidel (kasutatuna kombinatsioonis epoprostenooliga)

Randomiseeritud topeltpime platseeboga kontrollitud uuring viidi läbi 267 PAH-iga patsiendil, kes said stabiilselt intravenoosselt epoprostenooli. PAH-iga patsiendid hõlmasid primaarse pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga (212/267, 79%) ja sidekoehaigusega seotud PAH-iga patsiente (55/267, 21%). Enamik patsiente kuulus enne ravi algust WHO II funktsionaalsesse klassi (68/267, 26%) või III klassi (175/267, 66%), mõned patsiendid kuulusid I klassi (3/267, 1%) või IV klassi (16/267, 6%), mõne patsiendi puhul (5/267, 2%) ei olnud WHO funktsionaalne klass teada. Kasutamisel koos intravenoosse epoprostenooliga randomiseeriti patsiendid platseebo- või sildenafiilirühma (fikseeritud annus 20 mg, 40 mg ja 80 mg kolm korda ööpäevas vastavalt taluvusele).

Efektiivsuse esmaseks tulemusnäitajaks oli 6-minutilise kõndimisdistantsi muutus 16. nädalal algtaseme suhtes. 6-minutilise kõndimisdistantsi statistiliselt olulist pikenemist täheldati sildenafiilirühmas võrreldes platseeborühmaga. Platseeboga korrigeeritud kõndimisdistantsi keskmist pikenemist 26 meetrit täheldati sildenafiilirühmas (95% CI: 10,8, 41,2) (p = 0,0009). Patsientidel, kelle algne käimisdistants oli ≥ 325 meetrit, oli raviefekt 38,4 meetrit sildenafiili kasuks; patsientidel, kelle algne käimisdistants oli < 325 , oli raviefekt 2,3 meetrit platseebo kasuks. Primaarse kopsuarteri hüpertensiooniga patsientidel oli raviefekt 31,1 meetrit võrreldes 7,7 meetriga patsientidel, kelle kopsuarteri hüpertensioon oli seotud sidekoehaigusega. Erinevus nende randomiseerimisalarühmade vahel võib olla tekkinud juhuslikult, arvestades nende piiratud valimi suurust. Sildenafiiliga ravitud patsientidel saavutati statistiliselt oluline kopsuarteri keskmise vererõhu (mPAP) langus võrreldes platseeborühmaga. Platseeboga korrigeeritud keskmine raviefekt oli sildenafiilirühmas -3,9 mmHg (95% CI: -5,7, -2,1) (p=0,00003). Aeg kliinilise halvenemiseni oli uuringu teisene tulemusnäitaja, mida määratleti kui aega randomiseerimisest esimese kliinilise halvenemise sündmuseni (surm, kopsutransplantatsioon, ravi alustamine bosentaaniga või seisundi kliiniline halvenemine, mis nõudis epoprostenoolravi muutmist). Ravi sildenafiiliga pikendas platseeboga võrreldes oluliselt aega PAH-i kliinilise halvenemiseni (p=0,0074). Kliinilise halvenemise sündmusi täheldati 23 haigel platseeborühmas (17,6%) võrrelduna 8 haigega sildenafiilirühmas (6,0%).

Pikaaegse elulemuse andmed epoprostenooli täiendava ravi uuringus

Epoprostenooli täiendava ravi uuringus osalenud patsientidel oli võimalus jätkata pikaaegses avatud jätku-uuringus. 3 aasta pärast sai 68% patsientidest sildenafiili annuses 80 mg kolm korda ööpäevas. Esialgses uuringus raviti sildenafiili ga kokku 134 patsienti ja nende pikaaegset elulemust jälgiti

minimaalselt 3 aasta vältel. Antud patsientide populatsioonis olid Kaplan-Meieri 1., 2. ja 3. aasta elulemuse hinnangud vastavalt 92%, 81% ja 74%.

Efektiivsus ja ohutus täiskasvanud PAHiga patsientidel (kombineeritud kasutamisel bosentaaniga)

Randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus osales 103 PAHiga (WHO FC II ja III) uuritavat, kliiniliselt stabiilset patsienti, keda oli bosentaaniga ravitud vähemalt kolm kuud. PAHiga patsientide hulka kuulusid primaarse PAHi ja sidekoehaigusega seotud PAHiga patsiendid. Patsiendid randomiseeriti platseebo- või sildenafiilirühma (20 mg kolm korda ööpäevas), kus anti lisaks ka bosentaani (62,5…125 mg kaks korda ööpäevas). Efektiivsuse esmane tulemusnäitaja oli 6MWD muutus 12. nädalal võrreldes algtasemega. Tulemused näitavad, et erinevused 6MWD keskmises muutuses võrreldes algtasemega ei olnud 20 mg sildenafiili rühma ja platseeborühma vahel olulised vastavalt 13,62 m (95% CI: -3.89 kuni 31.12) ja 14,08 m (95% CI: -1.78 kuni 29.95).

Primaarse PAHiga ja sidekoehaigusega seotud PAHiga patsientidel täheldati 6MWD tulemustes erinevusi. Primaarse PAHiga uuritavatel (67 patsienti) oli keskmine muutus võrreldes algtasemega sildenafiilirühmas 26,39 m (95% CI: 10.70 kuni 42.08) ja platseeborühmas 11,84 m (95% CI: -8.83 kuni 32.52). Samas oli sidekoehaigusega seotud PAHiga uuritavatel (36 patsienti) keskmine muutus võrreldes algtasemega sildenafiilirühmas –18,32 m (95% CI: -65.66 kuni 29.02) ja platseeborühmas 17,50 m (95% CI: -9.41 kuni 44.41).

Kokkuvõttes olid kahe ravirühma (sildenafiil koos bosentaaniga vs. ainult bosentaan) kõrvaltoimed üldiselt sarnased ja kooskõlas sildenafiili monoteraapia teadaoleva ohutusprofiiliga (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Toime PAH-iga täiskasvanute suremusele Viidi läbi uuring sildenafiili erineva suurusega annuste toime uurimiseks PAH-iga täiskasvanute suremusele, kuna lastel tehtud kliinilise uuringu pikaajalises jätku-uuringus (vt lõik „Lapsed“ – „Pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon“ – „Pikaajalise jätku-uuringu andmed“) täheldati suremuse riski suurenemist pärast sildenafiili suure annuse (kehakaalu järgi arvutatud) võtmist kolm korda ööpäevas võrreldes väiksemaid annuseid võtnud lastega.

Randomiseeritud topeltpimedas paralleelrühmadega uuringus osales 385 PAH-iga täiskasvanut. Patsiendid randomiseeriti suhtes 1 : 1 : 1 ühte kolmest annuserühmast (5 mg kolm korda ööpäevas (soovitatavast annusest 4 korda väiksem), 20 mg kolm korda ööpäevas (soovitatav annus) ja 80 mg kolm korda ööpäevas (soovitatavast annusest 4 korda suurem)). Üldiselt ei olnud enamik kõigist uuritavatest varem PAH-i ravi saanud (83,4%). Enamikul uuritavatest oli PAH-i etioloogia idiopaatiline (71,7%). Kõige sagedamini oli uuritavatel WHO III funktsionaalse klassi raskusastmega haigus (57,7%-l uuritavatest). Uuringu alguses olid kõigis kolmes ravirühmas järgmised demograafilised näitajad sarnased: PAH-i ravi varem kasutanute osakaal, PAH-i etioloogia ning ka WHO funktsionaalse klassi kategooriad.

Suremus oli annuse 5 mg kolm korda ööpäevas korral 26,4% (n = 34), annuse 20 mg kolm korda ööpäevas korral 19,5% (n = 25) ja annuse 80 mg kolm korda ööpäevas korral 14,8% (n = 19). Lapsed

Pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon

Kokku 234 patsienti vanuses 1…17 aastat raviti randomiseeritud, topeltpimedas, mitmekeskuselises, platseebokontrollitud, paralleelsete rühmadega erinevate annustega uuringus. Osalejate (38% mees- ja 62% naissoost) kehakaal oli 8 kg ja neil esines primaarne pulmonaalne hüpertensioon (PPH) [33%] või pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon (PAH) sekundaarselt kaasasündinud südamehaigusele (süsteemne-pulmonaalne šunt 37%, kirurgiliselt opereeritud 30%]. Selles uuringus olid 63 patsienti 234-st (27%) alla 7 aasta vanad (sildenafiili väike annus = 2; keskmine annus = 17; suur annus = 28; platseebo = 16) ja 171 patsienti olid 7-aastased või vanemad (sildenafiili väike annus = 40; keskmine annus = 38; suur annus = 49; platseebo = 44). Enamik osalejaid kuulus uuringu algul WHO I funktsionaalsesse klassi (75/234, 32%) või II klassi (120/234, 52%), vähem patsiente kuulus III klassi

(35/234, 15%) või IV klassi (1/234, 0,4%); mõnede patsientide (2/234, 1,3%) WHO funktsionaalne klass ei olnud teada.

Patsiendid ei olnud saanud spetsiifilist PAH ravi ning prostatsükliin, prostatsükliini analoogid ja endoteliini retseptori antagonistid ei olnud uuringus lubatud, samuti ka arginiinilisandid, nitraadid, alfablokaatorid ja tugevad CYP450 inhibiitorid.

Uuringu esmaseks eesmärgiks oli hinnata lastel 16-nädalase kroonilise ravi efektiivsust suukaudse sildenafiiliga, et parandada koormustaluvust, mida hinnati kardiopulmonaalse koormustestiga (CPET) nendel, kes arenguliselt olid võimelised testi sooritama (n=115). Teiseste tulemusnäitajate hulka kuulusid hemodünaamika jälgimine, sümptomite hindamine, WHO funktsionaalne klass, foonravi muutus ja elukvaliteedi parandamine.

Osalejad määrati ühte kolmest sildenafiili ravirühmast: kolm korda päevas väikese (10 mg), keskmise (10…40 mg) või suure (20…80 mg) sildenafiili annuse rühma või platseeborühma. Tegelikud rühmas manustatud annused sõltusid kehakaalust (vt lõik 4.8). Osalejate suhtarv, kes said toetavat ravi uuringu alguses (antikoagulandid, digoksiin, kaltsiumikanalite blokaatorid, diureetikumid ja/või hapnik), oli sarnane kombineeritud sildenafiili ravirühmas (47,7%) ja platseebo ravirühmas (41,7%).

Esmaseks tulemusnäitajaks oli platseebokorrigeeritud protsentuaalne muutus maksimaalses VO -s uuringu algusest kuni 16. nädalani, hinnatuna CPET-ga kombineeritud annuserühmades (tabel 2). Kokku 106 osalejat 234-st (45%) sai hinnata CPET-ga. Need olid lapsed vanuses ≥ 7 aastat ja arenguliselt võimelised testi sooritama. Lapsed vanuses alla 7 aasta (sildenafiili kombineeritud annus = 47, platseebo = 16) olid hinnatavad ainult teiseste tulemusnäitajate osas. Maksimaalse tarbitud hapniku mahu (VO ) väärtused uuringu alguses olid võrreldavad sildenafiili ravirühmades (17,37…18,03 ml/kg/min) ja veidi kõrgemad platseebo ravirühmas (20,02 ml/kg/min). Põhianalüüsi tulemused (kombineeritud ravirühmad versus platseebo) ei olnud statistiliselt olulised (p=0,056) (vt tabel 2). Hinnanguline erinevus keskmise sildenafiiliannuse ja platseebo vahel oli 11,33% (95% UI: 1,72 kuni 20,94) (vt tabel 2). Tabel 2. Maksimaalse VO platseebokorrigeeritud protsentuaalne muutus võrreldes esialgsega aktiivse ravirühma alusel Ravirühm Hinnanguline erinevus 95% usaldusintervall Väike annus 3,81 –6,11, 13,73 (n=24) Keskmine annus 11,33 1,72, 20,94 (n=26) Suur annus 7,98 –1,64, 17,60 (n=27) Kombineeritud 7,71 –0,19, 15,60 annuserühmad (n=77) (p=0,056) n=29 platseeborühmas Hinnangud põhinevad ANCOVA-l koos ühismuutujate esialgse maksimaalse VO , etioloogia ja kehakaalu rühma kohandamisega Täheldati pulmonaalse vaskulaarse resistentsuse indeksi (PVRI) ja keskmise pulmonaalse arteriaalse rõhu (mPAP) annusega seotud paranemist. Nii sildenafiili keskmise kui ka suure annuse rühmad näitasid platseeboga võrreldes PVRI vähenemist vastavalt 18% (95% UI: 2% kuni 32%) ja 27% (95% UI: 14…39%), samas kui väikese annuse rühmas ei esinenud olulist erinevust võrreldes platseeboga (2% erinevus). Sildenafiili keskmise ja suure annuse rühmad näitasid platseeboga võrreldes mPAP muutust võrreldes esialgsega vastavalt –3,5 mmHg (95% UI: –8,9, 1,9) ja –7,3 mmHg (95% UI: –12,4, –2,1), samas kui väikese annuse rühmas ei esinenud olulist erinevust võrreldes platseeboga (erinevus 1,6 mmHg). Võrreldes platseeboga täheldati kardiaalse indeksi paranemist kõigis kolmes sildenafiilirühmas: 10%, 4% ja 15% vastavalt väikese, keskmise ning suure annuse rühmas.

Funktsionaalse klassi olulist paranemist võrreldes platseeboga näidati ainult sildenafiili suure annuse puhul. Sildenafiili väikese, keskmise ja suure annuse rühmade šansside suhted võrreldes platseeboga olid vastavalt 0,6 (95% UI: 0,18, 2,01), 2,25 (95% UI: 0,75, 6,69) ja 4,52 (95% UI: 1,56, 13,10).

Pikaajalised pikendusuuringu andmed

Lühiajalises, platseeboga kontrollitud uuringus ravitud 234 lapsest kaasati 220 uuritavat pikaajalisse jätku-uuringusse. Lühiajalises uuringus platseeborühma kuulunud patsiendid määrati randomiseerimise teel sildenafiilravile; uuritavad, kes kaalusid ≤20 kg, kaasati keskmise või suure annusega rühmadesse (1 : 1) ning uuritavad, kes kaalusid >20 kg, määrati väikse, keskmise või suure annuse rühmadesse (1 : 1 : 1). Sildenafiili saanud 229 lapsest kuulusid 55, 74 ja 100 last vastavalt väikse, keskmise ja suure annuse rühmadesse. Lühi- ja pikaajalise kestusega uuringutes varieerus uuringus osalejate ravi kogukestus pimemenetluse algusest 3 kuni 3129 päevani. Sildenafiili ravirühmas oli sildenafiilravi keskmine kestus 1696 päeva (välja arvatud 5 osalejal, kes said pimemenetlusel platseebot ja keda ei ravitud pikaajalises jätku-uuringus).

Patsientidel kehakaaluga >20 kg uuringu alguses oli elulemuse hinnang Kaplan-Meieri järgi 3. aastal 94%, 93% ja 85% vastavalt väikese, keskmise ning suure annuse rühmas; patsientidel kehakaaluga ≤ 20 kg uuringu alguses oli elulemuse hinnang 94% ja 93% vastavalt keskmise ning suure annuse rühmas (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

Uuringu käigus teatati kokku 42-st surmajuhtumist ravi ajal või elulemuse jälgimise osana. 37 surmajuhtu esines enne andmete jälgimise komitee (Data Monitoring Commitee, DMC) otsust titreerida madalamaks sildenafiili annuseid, mis põhines ebaproportsionaalsel suremusnäitaja muutusel sildenafiili annuse suurendamisel. Nendest 37 surmajuhtumist oli surmade arv (%) madala, keskmise ja suure sildenafiili annusega rühmas vastavalt 5/55 (9,1%), 10/74 (13,5%), ja 22/100 (22%). Lisaks teatati 5 surmajuhtumist hiljem. Surmapõhjused olid seotud PAHiga. PAHiga lastele ei tohi soovitatavatest annustest suuremaid annuseid manustada (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Maksimaalset VO hinnati 1 aasta pärast platseebokontrollitud uuringu algust. Neist sildenafiiliga ravitud osalejaist, kes olid arenguliselt võimelised sooritama CPET-d, ei esinenud 59 osalejal 114-st (52%) mingit maksimaalse VO mahu vähenemist võrreldes sildenafiilravi algusega. Samamoodi olid 191 osalejat 229-st (83%), kes said sildenafiili, säilitanud või parandanud oma WHO funktsionaalset klassi 1 aasta pärast tehtud hindamises. Vastsündinu persisteeriv pulmonaalhüpertensioon Randomiseeritud topeltpimedas kaheharulises paralleelgrupiga platseebokontrolliga kliinilises uuringus osales 59 vastsündinut persisteeriva pulmonaalhüpertensiooniga (persistent pulmonary hypertension of the newborn, PPHN) või hüpoksilise hingamispuudulikkusega (hypoxic respiratory failure, HRF) ja PPHN riskiga, kus hapnikuindeks (oxygenation index, OI) on > 15 ja < 60. Esmaseks eesmärgiks oli hinnata intravenoosse (IV) sildenafiili efektiivsust ja ohutust lisatuna inhaleeritavale lämmastikoksiidile (iNO), võrreldes ainult iNO kasutamisega. Esmaseks kaastulemusnäitajateks olid ravi ebaõnnestumise määr, määratletud kui PPHN-ile suunatud täiendava ravi vajadus, kehavälise membraanoksügenatsiooni (extracorporeal membrane oxygenation, ECMO) vajadus või surm uuringu ajal; ja iNO-ravi kestus pärast IV uuringuravimiga alustamist patsientidel, kellel ravi õnnestus. Ravi ebaõnnestumise määra erinevus ei olnud kahe ravirühma vahel statistiliselt oluline (vastavalt 27,6% ja 20,0% iNO + IV sildenafiili rühmas ja iNO + platseeborühmas). Patsientide puhul, kelle ravi ei ebaõnnestunud, oli iNO-ravi keskmine kestus pärast IV uuringuravimi alustamist kahes ravirühmas sama, ligikaudu 4,1 päeva.

Raviga kaasnenud kõrvaltoimetest ja tõsistest kõrvaltoimetest teatati vastavalt 22 (75,9%) ja 7 (24,1%) patsiendil iNO + IV sildenafiili ravirühmas ning vastavalt 19 (63,3%) ja 2 (6,7%) patsiendil iNO + platseeborühmas. Kõige sagedamini teatatud raviga kaasnenud kõrvaltoimeteks olid hüpotensioon (8 [27,6% patsiendil), hüpokaleemia (7 [24,1%] patsiendil), aneemia ja ravi ärajätusündroom (4 [13,8%] patsiendil) ja bradükardia (3 [10,3%)] patsiendil iNO + IV sildenafiilravi rühmas ja

pneumotooraks (4 [13,3%] patsiendil), aneemia, tursed, hüperbilirubineemia, C-reaktiivse valgu sisalduse tõus ja hüpotensioon (3 [10,0%] patsiendil) iNO + platseebo ravirühmas (vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Sildenafiil imendub kiiresti. Maksimaalne täheldatud plasmakontsentratsioon saabub suukaudsel manustamisel tühja kõhuga 30…120 minutiga (keskmiselt 60 minutiga). Keskmine absoluutne suukaudne biosaadavus on 41% (vahemikus 25…63%). Pärast sildenafiili suukaudset manustamist kolm korda ööpäevas suurenevad AUC ja C annustevahemikus 20…40 mg proportsionaalselt annusega. Pärast suukaudse annuse 80 mg kolm korda päevas manustamist täheldati sildenafiili plasmakontsentratsiooni suurenemist enam kui annusega proportsionaalselt. Pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel oli sildenafiili biosaadavus pärast annuse 80 mg kolm korda ööpäevas suukaudset manustamist keskmiselt 43% (90% usaldusintervalli puhul 27...60%) suurem võrreldes väiksemate annustega. Kui sildenafiili võetakse koos toiduga, väheneb imendumiskiirus: T -i saabumise aeg hilineb keskmiselt 60 minutit ja C väheneb keskmiselt 29%, kuid imendumismäära see oluliselt ei mõjutanud (AUC vähenes 11%). Jaotumine Sildenafiili keskmine jaotusruumala (Vss) tasakaalukontsentratsiooni staadiumis on 105 l, mis viitab jaotumisele kudedesse. Pärast sildenafiili annuse 20 mg kolm korda päevas suukaudset manustamist on sildenafiili keskmine maksimaalne plasmakontsentratsioon tasakaalustaadiumis ligikaudu 113 ng/ml. Sildenafiil ja selle peamine veres ringlev N-desmetüülmetaboliit on ligikaudu 96% ulatuses seondunud plasmavalkudega. Seondumine plasmavalkudega ei sõltu ravimi üldkontsentratsioonist.

Biotransformatsioon

Sildenafiil metaboliseeritakse peamiselt maksa mikrosomaalsete isoensüümide CYP3A4 (peamine rada) ja CYP2C9 (vähemtähtis rada) kaudu. Peamine veres ringlev metaboliit tekib sildenafiili N- desmetüülimise teel. Sellel metaboliidil on selektiivsuse profiil fosfodiesteraaside suhtes samasugune kui sildenafiilil ja toime PDE5-le in vitro ligikaudu 50% võrra nõrgem kui sildenafiilil. N-desmetüülmetaboliit metaboliseerub omakorda terminaalse poolväärtusajaga ligikaudu 4 tundi. Pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel on N-desmetüülmetaboliidi plasmakontsentratsioon ligikaudu 72% sildenafiili omast, pärast 20 mg manustamist kolm korda ööpäevas (36% sellest langeb sildenafiili farmakoloogilise toime arvele). Edasine toime efektiivsusele on teadmata. Eritumine

Sildenafiili kogukeha kliirens on 41 l/h, mis annab terminaalse faasi poolväärtusajaks 3…5 tundi. Nii suukaudse kui ka intravenoosse manustamise järgselt eritub sildenafiil peamiselt metaboliitidena väljaheitega (ligikaudu 80% manustatud suukaudsest annusest) ja vähemal määral uriiniga (ligikaudu 13% manustatud suukaudsest annusest).

Farmakokineetika erinevates patsiendigruppides

Eakad

Tervetel eakatel (65-aastased või vanemad) vabatahtlikel täheldati sildenafiili kliirensi vähenemist, mille väljenduseks oli sildenafiili ja selle aktiivse N-desmetüülmetaboliidi ligikaudu 90% võrra suurem plasmakontsentratsioon kui noorematel (18…45-aastased) tervetel vabatahtlikel. Tingituna verevalkudega seondumise ealistest iseärasustest oli vastava vaba sildenafiili plasmakontsentratsiooni tõus ligikaudu 40%.

Neerupuudulikkus

Kerge ja mõõduka neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 30…80 ml/min) vabatahtlikel ei täheldatud sildenafiili ühekordse suukaudse annuse 50 mg manustamisel muutusi selle farmakokineetikas. Raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens <30 ml/min) vabatahtlikel vähenes sildenafiili kliirens, mille tulemuseks oli AUC ja C -i keskmine suurenemine vastavalt 100% ja 88% võrreldes sama vanade normaalse neerufunktsiooniga vabatahtlikega. Peale selle suurenesid raske neerukahjustusega isikute N-desmetüülmetaboliidi AUC ja C -i väärtused200% ja 79% võrreldes normaalse neerufunktsiooniga isikutega. Maksapuudulikkus Kerge ja mõõduka maksatsirroosiga vabatahtlikel (Child-Pugh’ klass A ja B) vähenes sildenafiili kliirens, mille tulemusena suurenes AUC (85%) ja C (47%) võrreldes sama vanade maksakahjustuseta vabatahtlikega. Peale selle suurenesid tsirroosiga isikutel N-desmetüülmetaboliidi AUC ja C -i väärtused vastavalt 154% ja 87% võrreldes normaalse maksafunktsiooniga isikutega. max Sildenafiili farmakokineetikat raske maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole uuritud. Populatsiooni farmakokineetika Pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel oli uuritud annustevahemikus 20…80 mg kolm korda ööpäevas keskmine plasmakontsentratsioon tasakaalustaadiumis 20…50% suurem võrreldes tervete vabatahtlikega. C kahekordistus võrreldes tervete vabatahtlikega. Mõlemad leiud näitavad pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel sildenafiili väiksemat kliirensit ja/või suuremat suukaudset biosaadavust võrreldes tervete vabatahtlikega. Lapsed

Laste kliinilistes uuringutes osalenud patsientide farmakokineetilise profiili analüüsis on näidatud, et kehakaal ennustab hästi ravimi ekspositsiooni lastel. Sildenafiili plasmakontsentratsiooni poolväärtusaja väärtused olid vahemikus 4,2…4,4 tundi kehakaalu vahemiku 10…70 kg puhul ega näidanud mingeid erinevusi, mis oleksid kliiniliselt olulised. C oli pärast suukaudselt manustatud üksikut 20 mg sildenafiili annust 49, 104 ja 165 ng/ml vastavalt 70, 20 ning 10 kg kaalunud patsientidel. C oli pärast suukaudselt manustatud üksikut 10 mg sildenafiili annust 24, 53 ja max 85 ng/ml vastavalt 70, 20 ning 10 kg kaalunud patsientidel. T oli ligikaudu 1 tund ja peaaegu sõltumatu kehakaalust.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Mittekliinilised ohutusandmed, mis on saadud konventsionaalsetest ohutusfarmakoloogia, korduva manustamise toksilisuse, genotoksilisuse ja kartsinogeensuse potentsiaali,reproduktsiooni toksilisuse ning arengu uuringutest, ei näita erilist ohtu inimesele. Rottide järglastel, kes pre- ja postnataalselt said sildenafiili 60 mg/kg, täheldati pesakonna suuruse vähenemist, järglaste väiksemat kehamassi 1. päeval ja 4-päevase elulemuse vähenemist eksponeerituse juures, mis oli ligikaudu 50 korda suurem kui oletatav eksponeeritus inimesel annusega 20 mg kolm korda ööpäevas. Mittekliinilistes uuringutes täheldati toimeid sellise eksponeerituse juures, mida loeti inimese maksimaalsest eksponeeritusest palju suuremaks, mis näitab selle vähest tähtsust kliinilisel kasutamisel. Katseloomadel ei täheldatud kliinilise kasutamise suhtes võimaliku tähtsusega kõrvaltoimeid kliiniliselt olulise ekspositsioonitaseme juures.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tabletisüdamik

Mikrokristalliline tselluloos (PH 102) Kaltsiumvesinikfosfaat Naatriumkroskarmelloos Magneesiumstearaat

Kilekate

Hüpromelloos 6 mPas Titaandioksiid (E171) Triatsetiin

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

PVC Al-blisterpakendid, mis sisaldavad 90 või 300 õhukese polümeerikattega tabletti. Ühikuannusega perforeeritud PVC Al-blisterpakend, mis sisaldab 90 × 1 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Erinõuded hävitamiseks puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Viatris Limited Damastown Industrial Park, Mulhuddart, Dublin 15, DUBLIN Iirimaa

8. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/16/1134/001 EU/1/16/1134/002 EU/1/16/1134/003

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 15. september 2016 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev:

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu/

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress

Mylan Hungary Kft. Mylan utca 1., Komárom, 2900 Ungari

Viatris Germany GmbH Zweigniederlassung Bad Homburg v. d. Hoehe, Benzstrasse 1 Bad Homburg v. d. Hoehe Hessen, 61352, Saksamaa

Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele. Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;

• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PAPPKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Mysildecard 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid sildenafiil

2. TOIMEAINE (TE) SISALDUS

Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 20 mg sildenafiili (tsitraadina).

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tablett

90 õhukese polümeerikattega tabletti 300 õhukese polümeerikattega tabletti 90 × 1 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudseks kasutamiseks

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Viatris Limited Damastown Industrial Park, Mulhuddart, Dublin 15, DUBLIN Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EL/1/16/1134/001 EL/1/16/1134/002 EL/1/16/1134/003

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

Retseptiravim.

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Mysildecard 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTERPAKEND

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Mysildecard 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid sildenafiil

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Viatris Limited

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

ÜKSIKANNUSELINE BLISTERPAKEND

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Mysildecard 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid sildenafiil

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Viatris Limited

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU