Mixor – Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

MIXOR, 80 mg/5 mg tabletid MIXOR, 80 mg/10 mg tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

MIXOR 80 mg/5 mg: üks tablett sisaldab 80 mg telmisartaani ja 5 mg amlodipiini (amlodipiinbesülaadina). MIXOR 80 mg/10 mg: üks tablett sisaldab 80 mg telmisartaani ja 10 mg amlodipiini (amlodipiinbesülaadina). INN. Telmisartanum, amlodipinum

Teadaolevat toimet omavad abiained MIXOR 80 mg/5 mg: üks tablett sisaldab 320,4 mg sorbitooli. MIXOR 80 mg/10 mg: üks tablett sisaldab 320,4 mg sorbitooli.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Tablett.

MIXOR 80 mg/5 mg: valkjad kuni kollakad, piklikud kaksikkumerad tabletid mõõtudega 18,5 x 8,5 mm ning sisse pressitud tekst “80” “5” koos dekoratiivse poolitusjoonega ühel küljel. Poolitusjoon ei ole ette nähtud tableti poolitamiseks.

MIXOR 80 mg/10 mg: valkjad kuni kollakad, piklikud kaksikkumerad tabletid mõõtudega 18,5 x 8,5 mm ning sisse pressitud tekstiga“80” “10” ühel küljel.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Essentsiaalse hüpertensiooni ravi täiskasvanutel, kelle vererõhk on piisavalt kontrollitud amlodipiini ja telmisartaaniga, kuid võetuna samaaegselt eraldi preparaatidena ja samades annustes.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Patsiendid, kes võtavad telmisartaani ja amlodipiini eraldi tablettidena, võivad selle asemel võtta MIXOR’it, mis sisaldab samade komponentide annuseid. Patsendi peavad võtma samu annuseid, mida nad võtsid eelnevalt.

Soovitatav annus on üks MIXOR’i tablett ööpäevas. Maksimaalne soovitatav annus on MIXOR 80 mg/10 mg üks kord ööpäevas. Telmisartaani maksimaalne ööpäevane annus on 80 mg ja amlodipiini maksimaalne ööpäevane annus on 10 mg.

Patsientide erirühmad

Eakad Eakatel patsientidel ei ole vaja annust kohandada. Annuse suurendamisel on vajalik ettevaatus (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Väga eakate patsientide kohta on teavet vähe.

Neerukahjustus Kerge kuni mõõduka neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja annustamist kohandada. Raske neerukahjustusega või hemodialüüsi saavate patsientide osas on kogemus piiratud. MIXOR’i kasutamisel sellistel patsientidel soovitatakse ettevaatust, kuna amlodipiin ja telmisartaan ei ole dialüüsitavad (vt ka lõik 4.4).

Maksakahjustus Kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidele ei ole annustamise soovitusi välja töötatud. Telmisartaani annus ei tohi ületada 40 mg üks kord ööpäevas (vt lõik 4.4). MIXOR on vastunäidustatud raske maksakahjustusega patsientidele (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.2). Kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidele tuleb MIXOR’it manustada ettevaatusega. Lapsed MIXOR’i ohutus ja efektiivsus ei ole alla 18-aastastel lastel tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis MIXOR’it võib võtta koos toiduga või ilma. MIXOR’it on soovitatav võtta koos vedelikuga.

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
• Raseduse teine ja kolmas trimester (vt lõigud 4.4 ja 4.6).
• Sapiteede obstruktiivsed häired.
• Raske maksakahjustus.
• Raske hüpotensioon.
• Šokk (sh kardiogeenne šokk).
• Vasaku vatsakese väljavoolutee obstruktsioon (nt aordi stenoosi raske aste).
• Hemodünaamiliselt ebastabiilne südamepuudulikkus pärast ägedat müokardiinfarkti.

MIXOR’i samaaegne kasutamine aliskireeni sisaldavate ravimitega on vastunäidustatud suhkurtõve või neerukahjustusega (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) patsientidele (vt lõigud 4.2, 4.4, 4.5 ja 5.1).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Telmisartaan

Rasedus Ravi angiotensiin II retseptorite antagonistidega ei tohi alustada raseduse ajal. Välja arvatud juhul, kui peetakse oluliseks ravi jätkamist angiotensiin II retseptori antagonistiga, tuleb rasestumist planeerivad patsiendid üle viia alternatiivsetele antihüpertensiivsetele ravidele, mille ohutuse profiil raseduse ajal kasutamisel on tõestatud. Kui rasedus on diagnoositud, tuleb ravi angiotensiin II retseptori antagonistidega otsekohe lõpetada ning vajadusel alustada alternatiivset ravi (vt lõigud 4.3 ja 4.6).

Maksakahjustus Telmisartaaani ei tohi manustada patsientidele, kellel esineb kolestaas, sapiteede obstruktiivne haigus või raske maksakahjustus (vt lõik 4.3), sest telmisartaan elimineerub peamiselt sapi kaudu. Neil patsientidel kaasneb tõenäoliselt telmisartaani hepaatilise kliirensi vähenemine. Kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientidel tuleb telmisartaani kasutada ettevaatusega.. Renovaskulaarne hüpertensioon

Kui patsiente, kel esineb kahepoolne neeruarteri stenoos või ainsa funktsioneeriva neeru arteri stenoos, ravitakse reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi mõjutavate ravimitega, esineb raske hüpotensiooni ja neerupuudulikkuse suurenenud risk.

Neerukahjustus ja neeru transplantatsioon Kui telmisartaani kasutatakse kahjustatud neerufunktsiooniga patsientidel, soovitatakse kaaliumi ja kreatiniini kontsentratsiooni seerumis perioodiliselt jälgida. Puudub kogemus telmisartaani kasutamise kohta hiljuti siiratud neeruga patsientidele. Telmisartaan ei ole dialüüsitav.

Intravaskulaarne hüpovoleemia Tugeva diureetilise raviga, keedusoola tarvitamise märgatava piiranguga või kõhulahtisuse või oksendamisega patsiendid, kellel on selle tagajärjel välja kujunenud hüpovoleemia/hüponatreemia, on telmisartaani kasutamisel ohustatud sümptomaatilisest hüpotensioonist, eriti pärast esimest telmisartaani annust. Enne ravi alustamist telmisartaaniga tuleb nimetatud seisundid korrigeerida. Enne telmisartaani manustamist tuleb hüpovoleemia/hüponatreemia korrigeerida. Reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) kahekordne blokaad On tõendeid, et AKE-inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide või aliskireeni samaaegne kasutamine suurendab hüpotensiooni, hüperkaleemia ja neerutalitluse languse (k.a ägeda neerupuudulikkuse) riski. Seetõttu ei soovitata RAAS-i kahekordset blokaadi AKE-inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide või aliskireeni samaaegse kasutamisega (vt lõigud 4.5 ja 5.1).

Kui kahekordset blokeerivat ravi peetakse vältimatult vajalikuks, tuleb seda teha ainult spetsialisti järelvalve all, jälgides hoolikalt neerutalitlust, elektrolüüte ja vererõhku.

AKE-inhibiitoreid ja angiotensiin II retseptori antagoniste ei tohi kasutada samaaegselt diabeetilise nefropaatiaga patsientidel.

Tundlikel inimestel on reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi inhibeerimise tagajärjel teatatud hüpotensiooni, sünkoobi, hüperkaleemia ja neerufunktsiooni muutuste (sh ägeda neerupuudulikkuse) esinemisest, eriti kombineerimisel teiste seda süsteemi mõjutavate ravimitega. Seetõttu ei soovitata reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi kahekordset blokeerimist (nt telmisartaani manustamist koos teiste reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi blokaatoritega) patsientidel. Kui koosmanustamist peetakse siiski vajalikuks, on soovitatav hoolikalt neerufunktsiooni jälgida.

Teised seisundid, mil on tegemist reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi stimulatsiooniga Patsientidel, kelle veresoonkonna toonus ja neerufunktsioon sõltuvad peamiselt reniin-angiotensiin- aldosterooni süsteemi aktiivsusest (nt ägeda südame paispuudulikkusega või kaasuva neeruhaigusega, sh neeruarteri stenoosiga patsiendid), on seda süsteemi mõjutavad preparaadid, nagu telmisartaan, põhjustanud ägedat hüpotensiooni, hüperasoteemiat, oliguuriat, harva ka ägedat neerupuudulikkust (vt lõik 4.8).

Primaarne aldosteronism Primaarse aldosteronismiga patsientidel ei saavutata reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi inhibiitoritega tavaliselt hüpotensiivset efekti. Seetõttu ei ole telmisartaani kasutamine soovitatav.

Aordi- ja mitraalklapi stenoos, obstruktiivne hüpertroofiline kardiomüopaatia Nagu ka teiste vasodilataatoritega, on aordi- ja mitraalklapi stenoosi või obstruktiivse hüpertroofilise kardiomüopaatiaga patsientide puhul näidustatud eriline ettevaatus.

Insuliini või diabeedivastaseid ravimeid saavad suhkruhaiged patsiendid Neil patsientidel võib ravi ajal telmisartaaniga esineda hüpoglükeemia. Seetõttu tuleb sellistel patsientidel kaalutleda adekvaatset vereglükoosi taseme jälgimist. Vajalikuks võib osutuda insuliini või diabeedivastaste ravimite annuse kohandamine vastavate näidustuste olemasolul. Hüperkaleemia

Reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi mõjutavate ravimite kasutamine võib põhjustada hüperkaleemiat.

Eakatel, neerupuudulikkusega patsientidel, suhkurtõbe põdevatel või sellistel patsientidel, keda ravitakse samaaegselt teiste ravimitega, mis võivad kaaliumi taset tõsta, ja/või interkurrentsete haiguslike seisunditega patsientidel võib ravimata või ravile allumatu hüperkaleemia lõppeda letaalselt.

Enne reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi mõjutavate ravimite samaaegset ordineerimist tuleb hinnata kasu ja riski suhet.

Tuleb arvesse võtta hüperkaleemia järgmisi peamisi riskitegureid:

• suhkurtõbi, neerukahjustus, vanus (> 70 aastased).
• kombinatsioon ühe või enama ravimiga, mis mõjutavad reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi, ja/või kaaliumi sisaldavate toidulisanditega. Ravimid või ravimite terapeutilised rühmad, mis võivad esile kutsuda hüperkaleemiat, on kaaliumi sisaldavad soolaasendajad, kaaliumisäästvad diureetikumid, AKE inhibiitorid, angiotensiin II retseptori antagonistid, mittesteroidsed põletikuvastased ained (MSPVA-d, sh selektiivsed COX-2 inhibiitorid), hepariin, immunosupressandid (tsüklosporiin või takroliimus) ja trimetoprim.
• kaasuvad haiguslikud seisundid, eriti dehüdratsioon, äge südame dekompensatsioon, metaboolne atsidoos, neerufunktsiooni halvenemine, neerude seisundi järsk halvenemine (nt infektsioonhaigused), rakkude lüüs (nt äge jäseme isheemia, rabdomüolüüs, kestev trauma).

Riskirühma patsientidel soovitatakse kaaliumi taset seerumis hoolikalt jälgida (vt lõik 4.5).

Soole angioödeem Angiotensiin II retseptori antagonistidega ravitud patsientidel on teatatud soole angioödeemist (vt lõik 4.8). Nendel patsientidel esines kõhuvalu, iiveldus, oksendamine ja kõhulahtisus. Sümptomid kadusid pärast angiotensiin II retseptori antagonistide kasutamise lõpetamist. Kui diagnoositakse soole angioödeem, tuleb telmisartaani kasutamine lõpetada ja alustada asjakohast jälgimist, kuni sümptomid on täielikult taandunud.

Etnilised erinevused On täheldatud, et angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorid, telmisartaan ja teised angiotensiin II retseptori antagonistid on vererõhku alandava toime osas musta nahavärvusega patsientidel vähem efektiivsed. Võimalikuks põhjuseks võib olla madala reniinitaseme suurem esinemissagedus mustanahaliste hüpertoonikute populatsioonis.

Teised Sarnaselt teistele antihüpertensiivsetele ainetele, võib vererõhu liigne alandamine põhjustada isheemilist kardiomüopaatiat või isheemilist kardiovaskulaarset haigust põdevatel patsientidel müokardiinfarkti või insulti.

Amlodipiin Amlodipiini ohutus ja efektiivsus hüpertensiivse kriisi puhul ei ole tõestatud.

Südamepuudulikkus Südamepuudulikkusega patsiente tuleb ravida ettevaatusega. Raske südamepuudulikkusega (NYHA III ja IV klass) patsientide pikaajaline platseebokontrolliga uuring näitas, et amlodipiiniga ravitud patsientidel oli kopsuturse esinemissagedus võrreldes platseeborühmaga suurenenud (vt lõik 5.1). Südame paispuudulikkusega patsientidel tuleb kaltsiumikanali blokaatoreid (sh amlodipiin) kasutada ettevaatusega, sest need ravimid võivad suurendada edaspidiste kardiovaskulaarsete tüsistuste ja surma riski. Maksakahjustus Maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel on amlodipiini lõplik poolväärtusaeg pikenenud ja AUC väärtus suurenenud; annustamissoovitusi ei ole veel määratletud. Seetõttu tuleb ravi amlodipiiniga

alustada annustamisvahemiku vähimate annustega ja rakendada ettevaatust nii ravi alustamisel kui annuse suurendamisel. Raske maksakahjustusega patsientidel võib olla vajalik aeglane annuse suurendamine koos hoolika jälgimisega.

Eakad patsiendid Eakatel tuleb annuseid suurendada ettevaatusega (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Neerukahjustusega patsiendid Sellistele patsientidele võib amlodipiini manustada tavalises annuses. Amlodipiini kontsentratsiooni muutused plasmas ei ole seotud neerukahjustuse raskusastmega. Amlodipiin ei ole dialüüsitav.

Abiained Ravim sisaldab sorbitooli. Päriliku fruktoositalumatusega (hereditary fructose intolerance, HFI) patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Tuleb arvestada sorbitooli (või fruktoosi) sisaldavate ravimite ja toiduga saadava sorbitooli (või fruktoosi) samaaegsel kasutamisel tekkiva liittoimega. Suukaudsetes ravimites sisalduv sorbitool võib mõjutada teiste samaaegselt suu kaudu manustatavate ravimite biosaadavust.

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Telmisartaaniga seotud koostoimed

Digoksiin Telmisartaani ja digoksiini samaaegsel manustamisel tuvastati digoksiini maksimaalse kontsentratsiooni ja minimaalse kontsentratsiooni mediaanide väärtuste tõusud, vastavalt 49% ja 20%. Telmisartaaniga ravi alustamisel, korrigeerimisel ja lõpetamisel jälgida digoksiini plasmataset, et hoida see terapeutilises vahemikus.

Reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) kahekordne blokaad Nagu ka teiste reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi toimivate ravimite puhul, võib telmisartaan esile kutsuda hüperkaleemiat (vt lõik 4.4). See risk võib suureneda, kui samaaegselt kasutatakse mõnda muud potentsiaalselt hüperkaleemiat soodustavat ravimit (kaaliumi sisaldavad soolaasendajad, kaaliumi säästvad diureetikumid, AKE inhibiitorid, angiotensiin II retseptori antagonistid, mittesteroidsed põletikuvastased ained (MSPVA-d, sh selektiivsed COX-2 inhibiitorid), hepariin, immunosupressandid (tsüklosporiin või takroliimus) ja trimetoprim).

Hüperkaleemia teke oleneb kaasuvatest riskifaktoritest. Risk on suurem ülalnimetatud ravimitega kombineerimise korral. Eriti suur risk kaasneb samaaegse kaaliumi säästvate diureetikumide ning kaaliumi sisaldavate soolaasendajate kombineeritud kasutamise puhul. AKE inhibiitorite või MSPVA- dega kombineerimisel kaasneb näiteks väiksem risk, kui järgitakse rangelt ettevaatusabinõusid kasutamisel.

Samaaegne kasutamine ei ole soovitatav

Kaaliumi säästvad diureetikumid või kaaliumi sisaldavad toidulisandid Angiotensiin II retseptori antagonistid, nagu telmisartaan, vähendavad diureetikumidest põhjustatud kaaliumi kadu. Kaaliumi säästvad diureetikumid, nagu spironolaktoon, eplerenoon, triamtereen või amiloriid, samas ka kaaliumi sisaldavad toidulisandid või kaaliumi sisaldusega soolaasendajad võivad põhjustada olulist kaaliumi taseme tõusu seerumis. Kui nende samaaegne kasutamine on näidustatud dokumenteeritud hüpokaleemia põhjal, tuleb neid kasutada ettevaatlikult, sageli mõõtes kaaliumi taset seerumis.

Liitium Liitiumi samaaegsel kasutamisel angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitoritega ja ka angiotensiin-II retseptori antagonistidega, sh telmisartaan, on täheldatud liitiumi kontsentratsiooni pöörduvat tõusu seerumis ja toksilisust. Kui selle kombinatsiooni kasutamine on möödapääsmatu, soovitatakse liitiumi taset seerumis tähelepanelikult jälgida.

Kombinatsioonid, mis nõuavad ettevaatust

Mittesteroidsed põletikuvastased ained MSPVA-d (sh atsetüülsalitsüülhape põletikuvastastes annustamisskeemides, COX-2 inhibiitorid ja mitteselektiivsed MSPVA-d) võivad vähendada angiotensiin II retseptori antagonistide antihüpertensiivset toimet. Mõnedel pärsitud neerufunktsiooniga patsientidel (nt dehüdreeritud või eakad, vähenenud neerufunktsiooniga patsiendid) võib angiotensiin-II retseptori antagonistide ja tsüklo-oksügenaasi inhibiitorite samaaegne kasutamine põhjustada neerufunktsiooni edasist halvenemist, sh ägeda neerupuudulikkuse teket, mis on tavaliselt pöörduv. Seetõttu tuleb sellist kombinatsiooni manustada ettevaatlikult, eriti eakatel patsientidel. Patsientidele tuleb manustada piisavalt vedelikku ning pärast kaasuva ravi alustamist ja hiljem regulaarselt jälgida neerufunktsiooni. Ramipriil Ühes uuringus kaasnes telmisartaani ja ramipriili samaaegse kasutamisega kuni 2,5-kordne ramipriili ja ramiprilaadi AUC suurenemine ning C tõus. Selle tähelepaneku kliinilist tähendust ei teata. 0-24 max Diureetikumid (tiasiidid või lingudiureetikumid) Telmisartaaniga ravi alustamisel võib kaasneda vereruumala vähenemine ja hüpotensiooni riski suurenemine, kui eelnevalt on raviks kasutatud diureetikumide, nt furosemiidi (lingudiureetikum) ja hüdroklorotiasiidi (tiasiid-diureetikum) suuri annuseid.

Samaaegsel kasutamisel tuleb arvestada järgnevat

Teised antihüpertensiivsed ravimid Teiste antihüpertensiivsete ravimite samaaegne kasutamine võib tugevdada telmisartaani vererõhku alandavat toimet.

Kliiniliste uuringute andmed on näidanud, et reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) kahekordne blokaad kombinatsioonravil AKE-inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide või aliskireeniga on seotud kõrvalnähtude, nt hüpotensiooni, hüperkaleemia ja neerutalitluse languse (k.a ägeda neerupuudulikkuse) sagenemisega, võrreldes monoteraapiaga (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.1).

Vastavalt oma farmakoloogilistele omadustele võib oletada, et järgmised ravimid potentseerivad kõigi antihüpertensiivsete ravimite, sh telmisartaani hüpotensiivseid toimeid: baklofeen, amifostiin. Lisaks võivad alkohol, barbituraadid, narkootikumid ja antidepressandid süvendada ortostaatilist hüpotensiooni.

Kortikosteroidid (süsteemselt) Antihüpertensiivse toime vähenemine.

Amlodipiiniga seotud koostoimed

Teiste ravimite toimed amlodipiinile

CYP3A4 inhibiitorid Amlodipiini samaaegne kasutamine CYP3A4 tugevate või mõõdukate inhibiitoritega (proteaasi inhibiitorid, asooli tüüpi seenevastased ained, makroliidid, nagu erütromütsiin või klaritromütsiin, verapamiil või diltiaseem) võivad olulisel määral suurendada ekspositsiooni amlodipiinile. Nende farmakokineetiliste muutuste kliiniline toime võib olla enam väljendunud eakatel. Seetõttu soovitatakse neid patsiente hoolikalt kliiniliselt jälgida ja vajadusel annust kohandada.

CYP3A4 indutseerijad Samaaegsel manustamisel teadaolevate CYP3A4 indutseerijatega võib amlodipiini plasmakontsentratsioon varieeruda. Seetõttu tuleb nii samaaegse manustamise ajal kui selle järgselt jälgida vererõhku ning kaaluda annuse kohandamist, seda eeskätt tugevate CYP3A4 indutseerijate (nt rifampitsiin, naistepuna) puhul.

Greipfruut ja greibimahl Amlodipiini ei ole soovitatav võtta koos greibiga või greibimahlaga, sest see võib mõnedel patsientidel suurendada ravimi biosaadavust, mille tagajärjel võib tugevneda vererõhku langetav toime.

Dantroleen (infusioon) Loomadel on pärast verapamiili manustamist koos intravenoosse dantroleeniga täheldatud hüperkaleemiaga seotud surmavat ventrikulaarset fibrillatsiooni ja kardiovaskulaarset kollapsit. Hüperkaleemia riski tõttu on soovitatav, et maliigse hüpertermia eelsoodumusega patsientidel ja maliigse hüpertermia ravi ajal hoidutakse kaltsiumikanali blokaatorite, nt amlodipiini, samaaegsest manustamisest. Amlodipiini toimed teistele ravimitele

Amlodipiini vererõhku langetav toime tugevdab teiste vererõhku langetavate ravimite toimet.

Takroliimus Manustamisel koos amlodipiiniga on risk takroliimuse sisalduse suurenemiseks veres. Takroliimuse toksilisuse vältimiseks tuleb amlodipiini manustamisel takroliimusega ravitavatele patsientidele nende takroliimuse plasmakontsentratsiooni hoolikalt jälgida ja vajadusel takroliimuse annust kohandada.

Imetajate rapamütsiinmärklaua (mTOR) inihibiitorid mTORi inhibiitorid (nagu siroliimus, temsiroliimus ja everoliimus) on CYP3A substraadid. Amlodipiin on nõrk CYP3A inhibiitor. Kooskasutamisel mTORi inhibiitoritega võib amlodipiin tugevdada mTORi inhibiitorite toimet.

Tsüklosporiin Tsüklosporiini ja amlodipiini koostoimete uuringuid ei ole tervetel vabatahtlikel või muudes populatsioonides tehtud, välja arvatud neerusiirdamisel olevatel patsientidel, kellel täheldati tsüklosporiini varieeruvat minimaalse kontsentratsiooni suurenemist (keskmiselt 0…40%). Kaaluda tuleb tsüklosporiini sisalduse jälgimist neerusiirdamisel olevatel patsientidel, kes saavad amlodipiini ja vajaduse korral tuleb tsüklosporiini annust vähendada.

Simvastatiin 10 mg amlodipiini korduval koosmanustamisel koos 80 mg simvastatiiniga oli tulemuseks simvastatiini ekspositsiooni suurenemine 77%, võrreldes ainult simvastatiini manustamisega. Amolodipiini saavatel patsientidel tuleb simvastatiini annust piirata 20 mg-ni ööpäevas.

Kliinilistes koostoimeuuringutes ei mõjutanud amlodipiin atorvastiini, digoksiini, ega varfariini farmakokineetikat.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus MIXOR’it ei soovitata kasutada raseduse esimesel trimestril, sest andmed puuduvad ja nii amlodipiini kui telmisartaani ohutusandmeid ei ole välja selgitatud. Telmisartaani sisalduse tõttu on MIXOR’i kasutamine raseduse teisel ja kolmandal trimestril vastunäidustatud. Telmisartaan

Angiotensiin II retseptori antagoniste ei soovitata kasutada raseduse esimesel trimestril (vt lõik 4.4). Angiotensiin II retseptori antagonistide kasutamine on vastunäidustatud raseduse teisel ja kolmandal trimestril (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Telmisartaani kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3).

Epidemioloogiline tõendusmaterjal teratogeensusohu suhtes pärast AKE inhibiitorite kasutamist raseduse esimesel trimestril ei ole piisavalt veenev. Siiski ei saa välistada riski vähest suurenemist. Kuigi puuduvad kontrollitud epidemioloogilised andmed riski kohta seoses angiotensiin II retseptori antagonistidega, võivad samasugused riskid esineda ka selle ravimirühmaga. Välja arvatud juhul, kui ravi jätkamist angiotensiin II retseptori antagonistiga peetakse oluliseks, tuleb rasestumist planeeriv patsient üle viia alternatiivsele antihüpertensiivsele ravile, mille ohutusprofiil raseduse ajal on tõestatud. Kui rasedus on diagnoositud, tuleb ravi angiotensiin II retseptori antagonistidega koheselt lõpetada ning vajadusel alustada alternatiivset ravi.

On teada, et ravi angiotensiin II retseptori antagonistidega võib raseduse teisel ja kolmandal trimestril põhjustada inimesel fetotoksilisust (neerufunktsiooni vähenemine, lootevee vähesus, kolju luustumise aeglustumine) ja neonataalset toksilisust (neerupuudulikkus, hüpotensioon, hüperkaleemia) (vt lõik 5.3). Kui alates raseduse teisest trimestrist on aset leidnud angiotensiin II retseptori antagonistide kasutamine, soovitatakse neerufunktsiooni ja koljut ultraheli abil kontrollida.

Imikuid, kelle emad on võtnud angiotensiin II retseptori antagoniste, tuleb tähelepanelikult hüpotensiooni osas jälgida (vt lõigud 4.3 ja 4.4). Amlodipiin Amlodipiini ohutust raseduse ajal ei ole veel tõestatud. Loomkatsetes täheldati suurte annuste kasutamisel reproduktiivtoksilisust (vt lõik 5.3). Amlodipiini kasutamine raseduse ajal on näidustatud üksnes ohutuma alternatiivse ravimi puudumise korral ning juhul, kui haigus ohustab ema ja loodet rohkem kui ravi amlodipiiniga.

Imetamine Amlodipiin eritub rinnapiima. Hinnanguliselt jääb imiku saadav annus ema annusega võrreldes kvartiilide vahemikku 3...7%, maksimaalselt 15%. Amlodipiini toime imikutele ei ole teada. Kuna telmisartaani kasutamise kohta imetamise ajal teave puudub, ei soovitata MIXOR’it sellel perioodil kasutada ning tuleks eelistada alternatiivseid ravimeid, mille ohutusprofiil imetamise ajal on paremini tõestatud – eriti, kui imetatakse vastsündinut või enneaegset last.

Fertiilsus

Telmisartaan Prekliinilistes uuringutes ei täheldatud telmisartaanil toimeid isaste ega emaste loomade fertiilsusele .

Amlodipiin Mõnedel kaltsiumikanali blokaatoritega ravitud patsientidel on kirjeldatud pöörduvaid biokeemilisi muutusi spermatotsüütide peas. Kliinilised andmed amlodipiini võimaliku toime kohta viljakusele on ebapiisavad. Ühes rottidega läbiviidud uuringus täheldati toimet isase looma viljakusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

MIXOR mõjutab mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Kui MIXOR’it võtval patsiendil esineb pearinglus, peavalu, väsimus või iiveldus, võib see mõjutada reaktsioonivõimet. Seetõttu tuleb soovitada ettevaatust autojuhtimisel või masinate käsitsemisel. Kui patsientidel esinevad sellised kõrvaltoimed, peavad nad vältima potentsiaalselt ohtlikke tegevusi, nagu autojuhtimine või masinate käsitsemine.

4.8 Kõrvaltoimed

Eelnevalt üksikkomponentide (amlodipiin või telmisartaan) kohta teatatud kõrvaltoimed võivad tõenäoliselt olla ka MIXOR’i kasutamisel esinevad kõrvaltoimed.

Telmisartaaniga seotud kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Tõsisteks kõrvaltoimeteks on anafülaktiline reaktsioon ja angioödeem, mis võivad esineda harva (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), ja äge neerupuudulikkus.

Kontrollitud uuringutes oli hüpertensiooni näidustusel ravitud patsientidel üldine kõrvaltoimete esinemissagedus telmisartaani puhul tavaliselt võrreldav platseeboga (41,4% vs 43,9%). Kõrvaltoimete esinemissagedus ei olenenud annusest ega omanud mingit seost patsiendi soo, vanuse ega rassiga. Telmisartaani ohutusprofiil neil patsientidel, keda raviti kardiovaskulaarse haigestumuse vähendamise eesmärgil, oli kooskõlas ohutusandmetega, mida täheldati hüpertensiivsete patsientide ravis. Allpool loetletud ravimi kõrvaltoimed on kogutud hüpertensiooni näidustusel ravitud patsientidega tehtud kontrollitud kliinilistest uuringutest ja turuletulekujärgsetest teadetest. Loetelus on arvesse võetud ka tõsised kõrvaltoimed ja ravi lõpetamist nõudnud kõrvaltoimed, mida registreeriti kolmes pikaajalises kliinilises uuringus, mis hõlmasid 21 642 patsienti, keda raviti telmisartaaniga kardiovaskulaarse haigestumuse vähendamise eesmärgil kuni kuue aasta jooksul.

Kõrvaltoimete tabelkokkuvõte Kõrvaltoimed on liigitatud vastavalt esinemissagedusele, kasutades järgmist konventsiooni: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

MedDRA organsüsteemi Esinemissagedus Kõrvaltoime klass Infektsioonid ja infestatsioonid Aeg-ajalt Kuseteede infektsioon, sh tsüstiit, ülemiste Vere ja lümfisüsteemi häired Aeg-ajalt Aneemia Immuunsüsteemi häired Harv Anafülaktiline reaktsioon, ülitundlikkus Ainevahetus- ja toitumishäired Aeg-ajalt Hüperkaleemia Psühhiaatrilised häired Aeg-ajalt Unetus, depressioon Närvisüsteemi häired Aeg-ajalt Minestus, pearinglus Silma kahjustused Harv Nägemishäired Kõrva ja labürindi kahjustused Aeg-ajalt Vertiigo Südame häired Aeg-ajalt Bradükardia Vaskulaarsed häired Aeg-ajalt Hüpotensioon2, ortostaatiline hüpotensioon Respiratoorsed, rindkere ja Aeg-ajalt Düspnoe, köha mediastiinumi häired Väga harv Interstitsiaalne kopsuhaigus4 Seedetrakti häired Aeg-ajalt Kõhuvalu, kõhulahtisus, düspepsia, Maksa ja sapiteede häired Harv Maksafunktsiooni häire/maksa häire3

Naha ja nahaaluskoe Aeg-ajalt Kihelus, hüperhidroos, lööve kahjustused Harv Angioödeem (ka letaalse lõppega), ekseem, Lihaste, luustiku ja sidekoe Aeg-ajalt Seljavalu (nt ishias), lihasspasmid, lihasvalu kahjustused Harv Liigesevalu, jäsemevalu, kõõlusvalu Neerude ja kuseteede häired Aeg-ajalt Neerukahjustus, sh äge neerupuudulikkus Üldised häired ja Aeg-ajalt Valu rindkeres, asteenia (nõrkus) manustamiskoha reaktsioonid Harv Gripitaoline haigus Uuringud Aeg-ajalt Kreatiniinisisalduse tõus veres 1, 2, 3, 4: täiendavat kirjeldust vt alalõigust “Valitud kõrvaltoimete kirjeldus”.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Sepsis PRoFESS uuringus täheldati telmisartaani puhul sepsise esinemissageduse suurenemist, võrreldes platseeboga. See tähelepanek võib olla juhuslik leid või on seotud seni teadmata mehhanismiga (vt ka lõik 5.1).

Hüpotensioon Seda kõrvaltoimet registreeriti sageli kontrollitud vererõhuga patsientidel, keda raviti telmisartaaniga kardiovaskulaarse haigestumuse vältimiseks lisaks standardsele ravile. Maksafunktsiooni kõrvalekalle/maksa häire Turuletulekujärgses kogemuses esines enamik maksafunktsiooni kõrvalekallete/maksa häirete juhtumeid jaapani patsientidel. Jaapanlastel esineb neid kõrvaltoimeid suurema tõenäosusega.

Interstitsiaalne kopsuhaigus Turuletulekujärgselt on ajalises seoses telmisartaani kasutamisega täheldatud interstitsiaalse kopsuhaiguse juhtusid. Selle põhjuslikku seost ei ole siiski tõestatud.

Soole angioödeem Pärast angiotensiini II retseptori antagonistide kasutamist on teatatud soole angioödeemi juhtudest (vt lõik 4.4).

Almodipiiniga seotud kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Kõrvaltoimed, millest on ravi ajal kõige sagedamini teatatud, on järgmised: unisus, pearinglus, peavalu, südamepekslemine, nahaõhetus, kõhuvalu, iiveldus, hüppeliigeste paistetus, tursed ja väsimus.

Kõrvaltoimete tabelkokkuvõte Amlodipiini kasutamisel on täheldatud ja teatatud järgmistest kõrvaltoimetest järgmiste esinemissagedustega: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed esitatud tõsiduse vähenemise järjekorras.

MedDRA organsüsteemi klass Esinemissagedus Kõrvaltoime Vere ja lümfisüsteemi häired Väga harv Leukotsütopeenia, trombotsütopeenia Immuunsüsteemi häired Väga harv Allergilised reaktsioonid Ainevahetus- ja toitumishäired Väga harv Hüperglükeemia

Psühhiaatrilised häired Aeg-ajalt Unetus, meeleoluhäired (sh ärevus), Närvisüsteemi häired Sage Unisus, pearinglus, peavalu (eriti ravi alguses)

Silma kahjustused Sage Nägemishäired (sh diploopia)

Kõrva ja labürindi kahjustused Aeg-ajalt Tinnitus Südame häired Sage Palpitatsioonid Vaskulaarsed häired Sage Nahaõhetus

Respiratoorsed, rindkere ja Sage Düspnoe mediastiinumi häired Aeg-ajalt Köha, riniit Seedetrakti häired Sage Kõhuvalu, iiveldus, düspepsia, muutused

Maksa ja sapiteede häired Väga harv Hepatiit, ikterus, maksaensüümide aktiivsuse Naha ja nahaaluskoe Aeg-ajalt Alopeetsia, purpur, nahavärvi muutused, kahjustused liighigistamine, pruritus, lööve, eksanteem, Lihaste, luustiku ja sidekoe Sage Pahkluu turse, lihaskrambid kahjustused Aeg-ajalt Liigesevalu, lihasevalu, seljavalu Neerude ja kuseteede häired Aeg-ajalt Urineerimishäired, noktuuria, suurenenud

Reproduktiivse süsteemi ja Aeg-ajalt Impotentsus, günekomastia rinnanäärme häired Üldised häired ja Väga sage Tursed manustamiskoha reaktsioonid Uuringud Aeg-ajalt Kehakaalu tõus, kehakaalu langus *enamasti seotud kolestaasiga.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid Üleannustamise kogemused MIXOR’iga puuduvad.

Amlodipiini üleannustamine võib põhjustada ülemäärast perifeerset vasodilatatsiooni ning võimalikku reflektoorset tahhükardiat. Kirjeldatud on ka märkimisväärset ning tõenäoliselt pikaajalist süsteemset hüpotensiooni kuni šokini (sealhulgas), mis on lõppenud surmaga.

Amlodipiini üleannustamise tulemusena on harva teatatud mittekardiogeensest kopsutursest, mis võib ilmneda hilinenud algusega (24…48 tundi pärast manustamist) ja vajada ventilatsiooni toetamist. Varased elustavad meetmed (sh vedeliku ülekoormus) perfusiooni ja südame väljutusmahu säilitamiseks võivad olla seisundit süvendavad tegurid. Telmisartaani üleannustamise kõige silmapaistvamateks sümptomiteks olid hüpotensioon ja tahhükardia; samuti on registreeritud bradükardiat, pearinglust, kreatiniini kontsentratsiooni tõusu seerumis ning ägedat neerupuudulikkust.

Ravi Patsiente tuleb hoolikalt jälgida, ravi peab olema toetav ja sümptomaatiline. Ravi sõltub mürgistuse tekkimise ajast ja sümptomite raskusest. Soovitatud meetmeteks on oksendamise esilekutsumine ja/või maoloputus. Aktiveeritud söe manustamine võib olla kasulik nii telmisartaani kui amlodipiini üleannustamise korral.

Regulaarselt tuleb jälgida seerumi elektrolüütide ja kreatiniini sisaldust. Hüpotensiooni esinemisel tuleb patsient panna lamavasse asendisse ning teha kiiresti soola ja veremahu asendus. Veresoonte toonuse ja vererõhu taastamisel võib osutuda kasulikuks vasokonstriktori manustamine, eeldusel, et selle kasutamine ei ole vastunäidustatud. Kaltsiumikanali blokaadi toimete ümberpööramisel võib kasulikuks osutuda kaltsiumglükonaadi intravenoosne manustamine.

Telmisartaan ega amlodipiin ei eemaldu tõenäoliselt hemodialüüsi abil.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: reniin-angiotensiinsüsteemi toimivad ained, angiotensiin II retseptori blokaatorid (ARB) ja kaltsiumikanali blokaatorid, ATC-kood: C09DB04

MIXOR’is on ühendatud kaks antihüpertensiivset ühendit, millel on teineteist täiendav vererõhku reguleeriv mehhanism essentsiaalse hüpertensiooniga patsientide puhul: kaltsiumikanali blokaator amlodipiin ja angiotensiin II retseptori antagonist telmisartaan. Nende ainete kombinatsioonil on aditiivne antihüpertensiivne toime, vähendades vererõhku suuremal määral kui kumbki komponent eraldi.

Telmisartaan Toimemehhanism Telmisartaan on suukaudselt toimiv ja spetsiifiline angiotensiin II retseptori (AT tüübi) antagonist. Telmisartaan tõrjub angiotensiin II väga kõrge afiinsusega välja selle seondumiskohast AT retseptori

alatüübil, mis vastutab angiotensiin II teadaolevate toimete eest. Telmisartaan ei oma mingit osalist agonistlikku toimet AT retseptoril. Telmisartaan seondub selektiivselt AT retseptoriga. Seondumine on pikaajaline. Telmisartaan ei oma afiinsust teiste retseptorite, sh AT ega teiste, vähem spetsiifiliste AT retseptorite suhtes. Nende retseptorite funktsionaalne roll ei ole teada, nagu pole teada ka nende võimalikust ülestimuleerimisest tulenev toime angiotensiin II poolt, mille kontsentratsiooni telmisartaan tõstab. Telmisartaan vähendab aldosterooni sisaldust plasmas. Telmisartaan ei inhibeeri reniini plasmas ega blokeeri ioonkanaleid. Telmisartaan ei inhibeeri angiotensiini konverteerivat ensüümi (kininaas II), mis on ka bradükiniini lõhustav ensüüm. Seega ei ole oodata bradükiniinist vahendatud kõrvaltoimete potentseerumist. Inimestel inhibeerib telmisartaani 80 mg annus peaaegu täielikult angiotensiin II poolt esile kutsutud vererõhu tõusu. Inhibeeriv toime kestab üle 24 tunni ning on mõõdetav veel kuni 48 tunni pärast. Kliiniline efektiivsus ja ohutus Pärast telmisartaani esimest annust ilmneb antihüpertensiivne toime järk-järgult 3 tunni jooksul. Vererõhu maksimaalne langus saabub tavaliselt 4...8 nädalat pärast ravi alustamist ning püsib pikaajalise ravi jooksul. Antihüpertensiivne toime püsib ühtlasena 24 tundi pärast annustamist, mille hulka kuuluvad ka viimased 4 tundi enne järgmist annust, mida on tõestanud ambulatoorsed vererõhu mõõtmised. Seda on kinnitanud minimaalse ja maksimaalse kontsentratsiooni suhtarvud, mis on olnud järjekindlalt üle 80% pärast telmisartaani 40 ja 80 mg annuseid platseeboga kontrollitud kliinilistes uuringutes. Süstoolse vererõhu (SVR) esialgse väärtuse saavutamiseks kuluva aja suhtes esineb ilmne kalduvus annuse suurusest sõltuvusele. Selles osas ei ole diastoolset vererõhku (DVR) puudutavad andmed kooskõlas.

Hüpertensiooniga patsientidel vähendab telmisartaan nii süstoolset kui diastoolset vererõhku, muutmata pulsisagedust. Ravimi diureetilise ja natriureetilise toime lisandumine tema hüpotensiivsele toimele vajab veel määratlemist. Telmisartaani antihüpertensiivne efektiivsus on võrreldav antihüpertensiivsete ravimite teiste rühmade esindajate (tõestatud kliinilistes uuringutes, milles võrreldi telmisartaani amlodpiini, atenolooli, enalapriili, hüdroklorotiasiidi ja lisinopriiliga) puhul täheldatuga.

Pärast ravi järsku lõpetamist telmisartaaniga taastub järk-järgult mitme päeva jooksul ravieelne vererõhk, ilma et esineks hüpertensiooni tagasilöögi ilminguid.

Kliinilistes uuringutes, milles võrreldi otseselt telmisartaani ja angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitoreid, esines kuiv köha telmisartaaniga ravi saanud patsientidel tunduvalt harvemini.

Kahes suures randomiseeritud, kontrollitud uuringus (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) ja VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) uuriti kombinatsioonravi AKE-inhibiitori ja angiotensiin II retseptori antagonistiga.

ONTARGET uuring hõlmas eelneva südameveresoonkonna või ajuveresoonkonna haigusega või 2. tüüpi diabeedi ja tõendatud kaasuva elundkahjustusega patsiente. VA NEPHRON-D hõlmas 2. tüüpi diabeedi ja diabeetilise nefropaatiaga patsiente.

Uuringud näitasid olulise kasu puudumist neerude ja/või südameveresoonkonna tulemusnäitajatele ja suremusele, samas täheldati hüperkaleemia, ägeda neerukahjustuse ja/või hüpotensiooni riski suurenemist monoteraapiaga võrreldes. Tulemused on asjakohased ka teiste AKE-inhibiitorite ja angiotensiin II retseptori antagonistide jaoks, arvestades nende sarnaseid farmakodünaamilisi omadusi. AKE-inhibiitoreid ja angiotensiin II retseptori antagoniste ei tohi seetõttu kasutada samaaegselt diabeetilise nefropaatiaga patsientidel.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) oli uuring, mis oli kavandatud hindama kasu aliskireeni lisamisest standardravile AKE-inhibiitori või angiotensiin II retseptori antagonistiga 2. tüüpi diabeediga patsientidel, kellel oli krooniline neeruhaigus, südameveresoonkonna haigus või mõlemad. Uuring lõpetati varakult ohutusnäitajate riski tõusu tõttu. Südameveresoonkonnaga seotud surma ja insuldi juhtumeid oli aliskireeni rühmas arvuliselt rohkem kui platseeborühmas ning kõrvalnähtudest ja huvi pakkuvatest tõsistest kõrvalnähtudest (hüperkaleemia, hüpotensioon ja neerutalitluse häire) teatati aliskireeni rühmas sagedamini kui platseeborühmas.

Amlodipiin Amlodipiin on kaltsiumioonide sisenemise inhibiitor dihüdropüridiini rühmast (aeglase kanali blokaator ehk kaltsiumioonide antagonist) ning inhibeerib kaltsiumioonide transmembraanset sissevoolu südame ja veresoonkonna silelihastes.

Amlodipiini antihüpertensiivse toime mehhanism on tingitud otsesest lõõgastavast toimest veresoonte silelihastele. Täpset mehhanismi, mille abil amlodipiin põhjustab stenokardiavalude taandumise, veel ei teata; siiski on teada, et amlodipiin alandab kogu isheemilist koormust kahel järgneval viisil. 1. Amlodipiin laiendab perifeerseid arterioole, vähendades seega üleüldist perifeerset resistentsust (järelkoormust), mille vastu süda pidevalt töötab. Stabiilse südame löögisageduse korral väheneb alanenud koormusega südames müokardi energiatarbimine ning hapnikuvajadus.

2. Amlodipiini toimemehhanism hõlmab tõenäoliselt ka peamiste koronaararterite ja –arterioolide laiendamist, seda nii normaalsetes kui ka isheemilistes piirkondades. Veresoonte dilatatsiooni tõttu paraneb hapniku transport südamelihasesse nendel patsientidel, kellel esineb koronaarspasme (Prinzmetali ehk variantstenokardia).

Hüpertooniapatsientidel alandab amlodipiini ühekordne annus ööpäevas vererõhku kliiniliselt olulisel määral nii lamavas kui seisvas asendis kogu 24 tunniks. Kuna amlodipiini toime algab aeglaselt, ei esine amlodipiini manustamisel kõrvaltoimena ägedat hüpotensiooni.

Üks ööpäevane amlodipiini annus suurendab stenokardiaga patsientidel üldise füüsilise koormustaluvuse kestust, lükkab edasi stenokardia algusaega ja ST-segmendi 1 mm depressiooni tekkeaega ning vähendab nii stenokardiahoogude sagedust kui ka glütserüültrinitraadi tableti vajadust. Pärast amlodipiini kasutamist ei leitud mingeid metaboolseid kõrvaltoimeid ega muutusi plasmalipiidide osas ning amlodipiini kasutamine on sobiv ka astma-, diabeedi- ning podagrapatsientidel.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Telmisartaan

Imendumine Telmisartaan imendub kiiresti, kuid imendunud aine hulk on varieeruv. Telmisartaani keskmine absoluutne poolväärtusaeg on ligikaudu 50%. Kui telmisartaani võtta koos toiduga, varieerub telmisartaani plasma kontsentratsioonikõvera alune pindala (AUC ) alates ligikaudu 6% (40 mg annus) kuni ligikaudu 19% (160 mg annus). 3 tundi pärast manustamist on kontsentratsioon plasmas ühesugune, vaatamata sellele, kas telmisartaani võeti tühja kõhuga või koos toiduga. Jaotumine Telmisartaan seondub ulatuslikult plasmavalkudega (> 99,5%), peamiselt albumiini ja alfa-1 happe glükoproteiiniga. Keskmine jaotusruumala tasakaalukontsentratsiooni (V ) korral on ligikaudu 500 l. Biotransformatsioon Telmisartaan metaboliseerub konjugatsiooni teel esialgse aine glükuroniidiks. Konjugaadil ei ole tuvastatud mingit farmakoloogilist aktiivsust.

Eritumine Telmisartaani iseloomustab bieksponentsiaalne lõhustamisfarmakokineetika ja tema lõplik eliminatsiooni poolväärtusaeg on > 20 tunni. Maksimaalne kontsentratsioon plasmas (C ) ja vähemal määral kontsentratsioonikõvera alune pindala (AUC) suurenevad annusega ebaproportsionaalselt. Telmisartaani kasutamisel soovituslikes annustes ei ole tuvastatud kliiniliselt olulist kumuleerumist. Kontsentratsioonid plasmas olid naistel kõrgemad kui meestel, ilma et see oleks oluliselt mõjutanud efektiivsust. Lineaarsus/mittelineaarsus Telmisartaani väike AUC vähenemine ei põhjusta arvatavasti terapeutilise efektiivsuse vähenemist. Annuse ja plasmakontsentratsiooni vahel puudub lineaarne seos. C ja vähemal määral AUC suurenevad annustel üle 40 mg ebaproportsionaalselt. Pärast telmisartaani suukaudset (ja veenisisest) manustamist eritub aine peaaegu eranditult väjaheitega muutumatul kujul. Kumulatiivne eritumine uriiniga on < 1% annusest. Totaalne plasmakliirens (Cl ) on suur (ligikaudu 1000 ml/min), võrreldes maksa verevooga (ligikaudu 1500 ml/min). Patsientide erirühmad Sugu Telmisartaani plasmakontsentratsioonide osas täheldati erinevusi, kusjuures naistel olid C ja AUC vastavalt ligikaudu 3 ja 2 korda suuremad kui meestel. Eakad Telmisartaani farmakokineetika ei erinenud eakatel ja noorematel kui 65-aastasteltl.

Neerukahjustus Kerge kuni mõõduka ja raske neerukahjustusega patsientidel täheldati telmisartaani kontsentratsiooni kahekordistumist plasmas. Siiski täheldati dialüüsravi saavatel neerupuudulikkusega patsientidel madalamaid kontsentratsioone plasmas. Telmisartaan on neerupuudulikkusega patsientidel plasmavalkudega väga seonduv, mistõttu teda ei saa dialüüsi abil eemaldada. Neerukahjustusega patsientidel ei muutu eliminatsiooni poolväärtusaeg.

Maksakahjustus Maksakahjustusega patsientidel läbiviidud farmakokineetika uuringud näitasid telmisartaani absoluutse biosaadavuse tõusu kuni peaaegu 100%. Maksakahjustusega patsientidel ei ole telmisartaani eliminatsiooni poolväärtusaeg muutunud.

Amlodipiin

Imendumine/jaotumine Amlodipiin imendub terapeutilistes annustes pärast suukaudset manustamist hästi; maksimaalne plasmakontsentratsioon saavutatakse 6...12 tundi pärast manustamist. Absoluutne biosaadavus on hinnanguliselt vahemikus 64...80%. Jaotusruumala on ligikaudu 21 l/kg. In vitro uuringud näitavad, et ligikaudu 97,5% ringlevast amlodipiinist on seotud plasmavalkudega. Toidu tarvitamine ei mõjuta amlodipiini biosaadavust.

Biotransformatsioon/eritumine Lõplik plasma eliminatsiooni poolväärtusaeg on ligikaudu 35...50 tundi ning on kooskõlas ühekordse ööpäevase annuse manustamisega. Amlodipiin metaboliseerub ulatuslikult maksas inaktiivseteks metaboliitideks, millest 10% eritub uriiniga muutumatul kujul ja 60% metaboliitidena. Amlodipiin ei ole dialüüsitav. Patsientide erirühmad

Maksakahjustus

Amlodipiini kasutamise kohta maksakahjustusega patsientidel on väga vähe kliinilisi andmeid. Maksapuudulikkusega patsientidel on amlodipiini kliirens vähenenud, mistõttu poolväärtusaeg pikeneb ja AUC suureneb ligikaudu 40...60%.

Eakad Amlodipiini maksimaalse plasmakontsentratsiooni saavutamise aeg on nii eakatel kui noorematel isikutel sarnane. Eakatel patsientidel võib hakata kliirens vähenema, mistõttu võib suureneda AUC ja poolväärtusaeg. Südame paispuudulikkusega patsientidel erinevates vanusegruppides olid AUC ja eliminatsiooni poolväärtusaja tõusu tulemused vastavuses oodatuga.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Telmisartaan/amlodipiin Telmisartaani ja amlodipiini kombinatsiooni mittekliinilised ohutusuuringud piirduvad 13-nädalase suukaudse korduvtoksilisuse uuringuga rottidel. Uusi toksilisuse ilminguid või täiendavad kõrvaltoimeid ei täheldatud. Telmisartaan Prekliinilistes ohutusuuringutes põhjustasid annused, mis kutsuvad esile kliiniliste terapeutiliste annustega saavutatuga võrreldava AUC (ekspositsiooni), vere punaliblede parameetrite (erütrotsüüdid, hemoglobiin, hematokrit) vähenemise, muutused neerude hemodünaamikas (vere jääklämmastiku ja kreatiniini tõus) ja kaaliumisisalduse tõusu seerumis normotensiivsetel loomadel. Koertel täheldati neerutuubulite laienemist ja atroofiat. Rottidel ja koertel täheldati ka mao limaskesta kahjustusi (erosioonid, haavandid või põletik). Neid farmakoloogilise põhjusega kõrvaltoimeid, mis on teada prekliinilistest uuringutest nii angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorite kui angiotensiin II retseptori antagonistidega, välditi suukaudse füsioloogilise NaCl lahuse lisamisega.

Mõlemal loomaliigil täheldati reniini aktiivsuse suurenemist plasmas ja neerude jukstaglomerulaarsete rakkude hüpertroofiat/hüperplaasiat. Need muutused, mis on ka angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorite ja teiste angiotensiin II retseptori antagonistide klassi toime, ei oma arvatavasti kliinilist tähtsust.

Teratogeense toime kohta ei saadud selget tõestust, kuid telmisartaani toksiliste annuste tasemel täheldati toimet järglaste postnataalsele arengule, nagu madalam kaaluiive ja hilisem silmade avanemine.

In vitro uuringutes ei tuvastatud tõendeid mutageensuse ega olulise klastogeense aktiivsuse kohta ning rottidel ja hiirtel ei leidnud tõestust kartsinogeensus.

Amlodipiin Reproduktsioonitoksilisus Rottide ja hiirtega läbiviidud reproduktiivsusuuringutes ilmnesid inimestele soovitatavast maksimumannusest ligikaudu 50 korda suuremate annuste juures (mg/kg skaalal) poegimise aja edasilükkumine, sünnitegevuse pikenemine ja järglaste elulemuse vähenemine.

Toime fertiilsusele Rottidel, keda raviti amlodipiiniga (isaseid 64 päeva ja emaseid 14 päeva enne paaritamist) annustes kuni 10 mg/kg ööpäevas (8-kordne* maksimaalne inimesele soovitatav annus 10 mg, arvestades mg/m2 kohta), kahjulikku toimet viljakusele ei täheldatud. Teises rottidega tehtud uuringus, mille käigus raviti isaseid rotte 30 päeva amlodipiinbesülaadiga annuses, mis on mg/kg alusel võrreldav inimestel kasutatava annusega, vähenes plasma folliikuleid stimuleeriva hormooni ja testosterooni sisaldus, samuti sperma tihedus, valminud spermatiidide ning Sertoli rakkude arv. Kartsinogenees, mutagenees Kahe aasta vältel amlodipiini toiduga saanud hiirtel ja rottidel (kalkuleeritud kontsentratsioonid vastavad päevaannustele 0,5; 1,25 ja 2,5 mg/kg ööpäevas) ei ilmnenud mingisuguseid kartsinogeensuse tunnuseid. Suurim annus (mg/m2 alusel hiirtel ligilähedane maksimaalsele lubatavale

kliinilisele annusele 10 mg; rottidel kaks korda kõrgem*) oli sarnane hiirte, kuid mitte rottide poolt talutud suurima annusega.

Mutageensusuuringud ei viidanud mingisugustele ravimist tingitud toimetele ei geeni ega kromosoomi tasemel.

* Lähtub patsiendi kaalust 50 kg.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Sorbitool (E420) Naatriumhüdroksiid Povidoon 25 Mikrokristalliline tselluloos Kaltsiumvesinikkfosfaatdihüdraat Meglumiin Magneesiumstearaat

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25 °C. Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

OPA/Al/PVC/Al blister, pappkarp. Pakendi suurus: 14, 28, 30, 56, 90 või 98 tabletti. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Zentiva k.s. U kabelovny 130 102 37 Prague 10 Dolní Mĕcholupy Tšehhi

8. MÜÜGILOA NUMBRID

MIXOR, 80 mg/5 mg: 882315 MIXOR, 80 mg/10 mg: 882415

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 16.09.2015 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 25.06.2020

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Juuli 2026

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on kättesaadav Ravimiameti kodulehel: http://www.ravimiamet.ee/