RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Naproxen/Esomeprazole STADA 500 mg/20 mg toimeainet modifitseeritult vabastavad tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks toimeainet modifitseeritult vabastav tablett sisaldab 500 mg naprokseeni ja 20 mg esomeprasooli (magneesiumtrihüdraadina).

INN. Naproxenum, esomeprazolum.

3. RAVIMVORM

Toimeainet modifitseeritult vabastav tablett.

Kollane, ovaalne (ligikaudu 18,3 mm pikkuse ja 9,4 mm laiusega) toimeainet modifitseeritult vabastav tablett, mille ühel küljel on musta värvi märgistus „NE2“.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Osteoartroosi, reumatoidartriidi ja anküloseeriva spondüliidi sümptomaatiline ravi täiskasvanutel, kellel on mittesteroidsete põletikuvastaste ainete (MSPVA) kasutamisega seotud mao- ja/või kaksteistsõrmikuhaavandite tekkerisk ja ravi naprokseeni väiksema annusega või mõne teise MSPVA- ga ei ole piisav.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Soovitatav annus on 1 tablett (500 mg/20 mg) kaks korda ööpäevas.

Naprokseeni kõrvaltoimete vähendamiseks võib kasutada väikseimat efektiivset annust võimalikult lühikese aja jooksul (vt lõik 4.4). Kui patsienti ei ole varem MSPVA-ga ravitud, tuleb kaaluda naprokseeni või mõne teise MSPVA väikseimat ööpäevast annust. Selleks on fikseerimata kombineeritud preparaadid. Kui naprokseeni ööpäevast koguannust 1000 mg (500 mg kaks korda ööpäevas) ei peeta sobivaks, tuleb kasutada alternatiivset ravi naprokseeni või teiste MSPVA-de väiksema annusega fikseerimata kombineeritud preparaatidena.

Ravi tuleb jätkata individuaalsete ravieesmärkide saavutamiseks, seda regulaarselt üle vaadata ja toime puudumisel või seisundi halvenemisel katkestada.

Naprokseeni pikenenud vabanemise tõttu gastroresistantsest ravimvormist (3…5 tundi) ei ole Naproxen/Esomeprazole STADA mõeldud ägedate valuseisundite (nt hambavalu) kiireks leevendamiseks. Siiski võib Naproxen/Esompeprazole STADA’ga ravida osteoartroosi, reumatoidartriidi ja anküloseeriva spondüliidi ägenemise episoode.

Patsientide erirühmad

Neerukahjustus Kerge kuni mõõduka neerukahjustusega patsientidel tuleb Naproxen/Esomeprazole STADA’t kasutada ettevaatlikult ja neerufunktsiooni hoolikalt jälgida. Tuleb kaaluda naprokseeni ööpäevase koguannuse vähendamist (vt lõigud 4.4 ja 4.5). Kui naprokseeni ööpäevast koguannust 1000 mg (500 mg kaks korda ööpäevas) ei peeta sobivaks, tuleb kasutada alternatiivset ravi naprokseeni või teiste MSPVA-de väiksema annusega fikseerimata kombineeritud preparaatidena ning lisaks tuleb uuesti hinnata gastroprotektiivse ravi jätkamise vajadust.

Naproxen/Esomeprazole STADA on vastunäidustatud raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) patsientidele, sest naprokseeni metaboliitide kuhjumist on täheldatud raske neerupuudulikkusega ning dialüüsil olevatel patsientidel (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Maksakahjustus Kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel tuleb Naproxen/Esomeprazole STADA’t kasutada ettevaatlikult ja maksatalitlust hoolikalt jälgida. Tuleb kaaluda naprokseeni ööpäevase koguannuse vähendamist (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Kui naprokseeni ööpäevast koguannust 1000 mg (500 mg kaks korda ööpäevas) ei peeta sobivaks, tuleb kasutada alternatiivset ravi naprokseeni või teiste MSPVA-de väiksema annusega fikseerimata kombineeritud preparaatidena ning lisaks tuleb uuesti hinnata gastroprotektiivse ravi jätkamise vajadust.

Naproxen/Esomeprazole STADA on vastunäidustatud raske maksakahjustusega patsientidele (vt lõigud 4.3 ja 5.2).

Eakad (> 65-aastased) Eakatel inimestel on suurem risk kõrvaltoimete raskete tagajärgede tekkeks (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Kui naprokseeni ööpäevast koguannust 1000 mg (500 mg kaks korda ööpäevas) ei peeta sobivaks (nt neerukahjustusega või väikese kehakaaluga eakatel), tuleb kasutada alternatiivset ravi naprokseeni või teiste MSPVA-de väiksema annusega fikseerimata kombineeritud preparaatidena ning lisaks tuleb uuesti hinnata gastroprotektiivse ravi jätkamise vajadust.

Lapsed Naprokseeni/esomeprasooli ohutus ja efektiivsus lastel vanuses 0…18 aastat ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis Naproxen/Esomeprazole STADA tuleb alla neelata tervena koos veega, seda ei tohi poolitada, närida ega purustada. Soovitatav on Naproxen/Esomeprazole STADA’t võtta vähemalt 30 minutit enne söömist (vt lõik 5.2).

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete või asendatud bensimidasoolide suhtes.
• Anamneesis astma, urtikaaria või allergilist tüüpi reaktsioonid, mida on indutseerinud atsetüülsalitsüülhappe või teiste MSPVA-de manustamine (vt lõik 4.4).
• Raseduse kolmas trimester (vt lõik 4.6).

• Raske maksakahjustus (nt Childi-Pugh’ C).
• Raske südamepuudulikkus.
• Raske neerukahjustus.

• Aktiivne peptiline haavand (vt lõik 4.4, „Gastrointestinaalsed toimed, naprokseen“).
• Seedetrakti veritsus, tserebrovaskulaarne veritsus või teised veritsushäired (vt lõik 4.4 „Hematoloogilised toimed“).
• Naproxen/Esomeprazole STADA’t ei tohi kasutada samal ajal koos atasanaviiri ja nelfinaviiriga (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Üldised Naproxen/Esomaprazole STADA kombineerimist MSPVA-dega, sealhulgas tsüklooksügenaas-2 selektiivsed inhibiitorid, tuleb vältida MSPVA-dega seotud raskete kõrvaltoimete tekkimise kumulatiivsete riskide tõttu. Naproxen/Esomeprazole STADA’t võib kasutada koos väikeses annuses atsetüülsalitsüülhappega (vt ka lõik 4.5).

Kõrvaltoimete vähendamiseks saab kasutada väikseimat efektiivset annust lühima aja kestel, mis on vajalik sümptomite kontrolli alla saamiseks (vt lõik 4.2 ning gastrointestinaalsed ja kardiovaskulaarsed riskid allpool).

Üleravimise vältimiseks peab ravimi määraja kliiniliselt oluliste ajavahemike järel lähtuvalt individuaalsetest riskidest ning sõltuvalt ravitava põhihaiguse iseloomust ja raskusastmest hindama, kas valu piisav kontrollimine on MSPVA-de väiksemate annustega fikseerimata kombinatsioonide abil võimalik.

Kui naprokseeni ööpäevast koguannust 1000 mg (500 mg kaks korda ööpäevas) ei peeta sobivaks, tuleb kasutada alternatiivset ravi naprokseeni või teiste MSPVA-de väiksema annusega fikseerimata kombineeritud preparaatidena ning lisaks tuleb uuesti hinnata gastroprotektiivse ravi jätkamise vajadust.

MSPVA-dega seotud gastrointestinaalsete tüsistuste riskitegurid on kõrge vanus, antikoagulantide, kortikosteroidide, teiste MSPVA-de, sealhulgas väikeses annuses atsetüülsalitsüülhappe samaaegne kasutamine, puuet põhjustav kardiovaskulaarne haigus, Helicobacter pylori infektsioon ning mao- ja/või kaksteistsõrmiksoole haavandid anamneesis ja seedetrakti ülaosa verejooks.

Järgmiste seisunditega patsientidel võib naprokseeni kasutada ainult pärast kasu-riski suhte ranget kaalumist:

• indutseeritavad porfüüriad,
• süsteemne erütematoosne luupus ja segatüüpi sidekoehaigus, sest nendel patsientidel on kirjeldatud aseptilise meningiidi juhte.

Pikaajalisel ravil olevaid patsiente (eriti neid, keda ravitakse üle ühe aasta) tuleb regulaarselt jälgida.

Eakad Naprokseen: eakatel esineb sagedamini kõrvaltoimeid, eriti seedetrakti veritsust ja perforatsiooni, mis võivad lõppeda surmaga (vt lõigud 4.2 ja 5.2). Esomeprasooli komponent Naproxen/Esomeprazole STADA’s vähendas eakatel haavandite esinemissagedust.

Gastrointestinaalsed toimed Naprokseen: seedetrakti veritsusest, haavandumisest või perforatsioonist, mis võib olla fataalne, on teatatud kõigi MSPVA-de puhul ükskõik millal ravi ajal koos hoiatavate sümptomitega või koos raskete gastrointestinaalsete sündmuste anamneesiga või ilma nendeta. Seedetrakti verejooksu, haavandumise või perforatsiooni risk MSPVA-de tõttu kasvab suuremate

MSPVA-de annustega patsientidel, kellel on anamneesis haavand, eriti kui see on tüsistunud verejooksu või perforatsiooniga (vt lõik 4.3), samuti eakatel. Sellised patsiendid peavad alustama ravi väikseima olemasoleva annusega. Neil patsientidel ja ka patsientidel, kes vajavad samal ajal raviks väikeses annuses atsetüülsalitsüülhapet või muid ravimeid, mis tõenäoliselt suurendavad seedetrakti kahjustuste riski (vt allpool ja lõik 4.5), tuleb kaaluda kombinatsioonravi koos protektiivsete ravimitega (nt misoprostool või prootonpumba inhibiitorid). Naproxen/Esomeprazole STADA esomeprasooli komponent on prootonpumba inhibiitor.Seedetrakti toksilisuse anamneesiga patsiendid, eriti eakad, peavad teatama kõigist ebatavalistest seedetrakti sümptomitest (eriti seedetrakti veritsus) eeskätt ravi algul.

Ettevaatus on vajalik patsientide puhul, kes kasutavad MSPVA-dega samal ajal haavandumise või verejooksu riski suurendavaid ravimeid, näiteks suukaudseid kortikosteroide, antikoagulante, nagu varfariin, selektiivseid serotoniini tagasihaarde inhibiitoreid või antitrombotsütaarseid ravimeid, nagu atsetüülsalitsüülhape (teavet Naproxen/Esomeprazole STADA kasutamise kohta koos väikeses annuses atsetüülsalitsüülhappega vt lõik 4.5).

Naprokseeni/esomeprasooli uuringutes ei uuritud haavandi tüsistusi, nagu veritsus, perforatsioon ja obstruktsioon.

Kui Naproxen/Esomeprazole STADA’t saavatel patsientidel tekib seedetrakti veritsus või haavandumine, tuleb ravi katkestada (vt lõik 4.3).

MSPVA-sid tuleb manustada ettevaatlikult patsientidele, kellel on anamneesis seedetrakti haigus (haavandiline koliit, Crohni tõbi), sest need seisundid võivad ägeneda (vt lõik 4.8 „Kõrvaltoimed“).

Esomeprasool: ükskõik milliste hoiatavate sümptomite (näiteks märkimisväärne kehakaalu tahtmatu langus, korduv oksendamine, düsfaagia, veriokse või veriroe) ilmnemisel ja maohaavandi kahtlusel või olemasolul tuleb välistada pahaloomuline haigus, sest ravi magneesiumesomeprasooliga võib sümptomeid leevendada ja diagnoosi edasi lükata.

Hoolimata esomeprasooli lisamisest kombineeritud tabletti võib siiski esineda düspepsia (vt lõik 5.1).

Ravi prootonpumba inhibiitoritega võib vähesel määral suurendada seedetrakti infektsioonide, näiteks Salmonella ja Campylobacter'i tekke riski (vt lõik 5.1).

Nagu teised happe tootmist blokeerivad ravimid võib ka esomeprasool vähendada B12-vitamiini (tsüanokobalamiin) imendumist hüpo- või akloorhüüdria tõttu. Seda tuleb arvestada pikaajalist ravi saavatel, organismi vähenenud varudega patsientidel või neil, kellel esinevad B12-vitamiini vähenenud imendumise riskitegurid.

Kardiovaskulaarsed ja tserebrovaskulaarsed toimed Naprokseen: hüpertensiooni ja/või kerge kuni mõõduka südame paispuudulikkuse anamneesiga patsiendid vajavad asjakohast jälgimist ja nõu, sest seoses MSPVA-dega ravi saanud patsientide puhul on teatatud vedelikupeetusest ja tursest. Kliiniliste uuringute ja epidemioloogilised andmed lubavad oletada, et koksiibide ja mõnede MSPVA- de kasutamine (eriti suurtes annustes ja pikaajalise ravi korral) võib olla seotud arteriaalsete trombootiliste sündmuste (nt müokardiinfarkt või insult) veidi suurenenud riskiga. Kuigi andmed viitavad, et naprokseeni kasutamisel (1000 mg ööpäevas) võib risk olla väiksem, ei saa teatud riski välistada.

Kontrollimatu hüpertensiooni, südame paispuudulikkuse, kindlaks tehtud südame isheemiatõve, perifeersete arterite haiguse ja/või tserebrovaskulaarse haigusega patsiente tohib naprokseeniga ravida

ainult pärast hoolikat kaalumist. Kardiovaskulaarsete haiguste riskiteguritega (nt hüpertensioon, hüperlipideemia, suhkurtõbi, suitsetamine) patsientidel tohib pikaajalist ravi alustada samamoodi pärast põhjalikku kaalumist.

Renaalsed toimed Naprokseen: MSPVA-de pikaajaline manustamine on põhjustanud neerude papillaarset nekroosi ja muid neerukahjustusi. Neerutoksilisust on täheldatud samuti patsientidel, kellel renaalsetel prostaglandiinidel on neeruperfusiooni säilitamisel kompensatoorne roll. Nendel patsientidel võib MSPVA-de manustamine põhjustada annusest sõltuvat prostaglandiinide tekke vähenemist ja sekundaarselt ka neerude verevoolu vähenemist, mis võib soodustada väljendunud renaalset dekompensatsiooni. Selle reaktsiooni suurim risk on patsientidel, kellel esineb neerutalitluse häire, hüpovoleemia, südamepuudulikkus, maksatalitluse häire, soolakadu, kes võtavad diureetikume, angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitoreid või angiotensiin II retseptori antagoniste, samuti eakatel patsientidel. Ravi katkestamisele MSPVA-dega järgneb tavaliselt ravieelse seisundi taastumine (vt ka altpoolt ning lõigud 4.2 ja 4.5).

Esomeprasooli ja naprokseeni sisaldavaid ravimeid võtvatel patsientidel on täheldatud ägedat tubulointerstitsiaalset nefriiti (TIN) ning see võib tekkida Naproxen/Esomeprazole STADA ravi mis tahes hetkel (vt lõik 4.8). Äge tubulointerstitsiaalne nefriit võib progresseeruda neerupuudulikkuseks.

TIN-i kahtluse korral tuleb ravi Naproxen/Esomeprazole STADA’ga katkestada ja alustada kohe asjakohast ravi.

Kasutamine neerukahjustusega patsientidel Kuna naprokseen ja selle metaboliidid eritatakse suures osas (95%) uriiniga glomerulaarfiltratsiooni teel, tuleb ravimit kasutada eriti ettevaatlikult neerufunktsiooni häirega patsientidel; nendel patsientidel on soovitatav jälgida seerumi kreatiniinisisaldust ja/või kreatiniini kliirensit. Naproxen/Esomeprazole STADA on vastunäidustatud patsientidele, kelle kreatiniini kliirensi algväärtus on alla 30 ml/min (vt lõik 4.3).

Kuna naprokseen seondub suures ulatuses valkudega, ei vähenda hemodialüüs naprokseeni plasmakontsentratsiooni.

Patsientidel, kelle neerude vereringe on kompromiteeritud ekstratsellulaarse vedelikumahu vähenemise, maksatsirroosi, naatriumi piiramise, südame paispuudulikkuse ja olemasoleva neeruhaiguse tõttu, tuleb neerufunktsiooni hinnata enne ravi alustamist Naproxen/Esomeprazole STADA’ga ja ravi ajal. Sellesse kategooriasse kuuluvad ka mõned eakad patsiendid, kellel võib eeldada neerufunktsiooni häireid, samuti patsiendid, kes kasutavad diureetikume, AKE inhibiitoreid või angiotensiin II retseptori antagoniste. Neil patsientidel tuleb naprokseeni metaboliitide võimaliku ülemäärase kuhjumise vältimiseks kaaluda ööpäevase annuse vähendamist. Toimed maksale MSPVA-sid võtvatel patsientidel võib tekkida ühe või mitme maksaanalüüsi tulemuse minimaalne kõrvalekalle. Kõrvalekalded maksanäitajates võivad tekkida ülitundlikkusest ega pruugi olla seotud otsese toksilisusega. On teatatud harvadest raskete maksareaktsioonide juhtudest, sealhulgas ikterus ning fataalse fulminantse hepatiidi, maksanekroosi ja maksapuudulikkuse juhud, millest mõne puhul on esinenud fataalsed tagajärjed.

Hepatorenaalne sündroom Raske maksatsirroosiga patsientidel võib MSPVA-de kasutamine olla seotud ägeda neerupuudulikkusega. Sageli esineb neil patsientidel hüübimisfaktorite puuduliku sünteesi tõttu samaaegne koagulopaatia. Naprokseeniga seotud antitrombotsütaarsed toimed võivad nendel patsientidel veelgi suurendada raske veritsuse riski.

Hematoloogilised toimed Naprokseen: hüübimishäiretega või hemostaasi pärssivaid ravimeid saavaid patsiente tuleb naprokseeni sisaldavate ravimite manustamisel hoolikalt jälgida.

Suure veritsusriskiga patsientidel ja neil, kes saavad täielikku antikoagulantravi (nt dikumarooli derivaatidega), võib samaaegsel naprokseeni sisaldavate ravimite manustamisel esineda suurenenud veritsusrisk (vt lõik 4.5).

Naprokseen vähendab trombotsüütide agregatsiooni ja pikendab veritsusaega. Veritsusaja määramisel tuleb selle toimega arvestada.

Kui Naproxen/Esomeprazole STADA’t saavatel patsientidel tekib aktiivne ja kliiniliselt oluline veritsus mis tahes allikast, tuleb ravi katkestada.

Toimed silmadele Naprokseen: MSPVA-de loomkatsetes leitud silmakahjustuste tõttu soovitatakse teha oftalmoloogiline läbivaatus, kui tekivad nägemise muutused või häired.

Dermatoloogilised toimed Naprokseen: MSPVA-de kasutamisega seoses on väga harva teatatud tõsistest nahareaktsioonidest, sh mõnest surmaga lõppevast, nt eksfoliatiivne dermatiit, Stevensi-Johnsoni sündroom ja toksiline epidermaalne nekrolüüs (TEN), mis võivad olla eluohtlikud või fataalsed (vt lõik 4.8). Patsientide risk nimetatud reaktsioonide tekkeks on suurim ravi varajases faasis, reaktsioonid vallanduvad enamikul juhtudest ravi esimese kuu jooksul. MSPVA-sid kasutanud patsientidel on teatatud ravimireaktsioonist koos eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega (DRESS). Naproxen/Esomeprazole STADA ravi tuleb lõpetada kohe, kui tekivad nahalööve, limaskesta kahjustused või mis tahes teised ülitundlikkuse nähud.

Esomeprasool: prootonpumba inhibiitoreid seostatakse väga harvade naha subakuutse erütematoosse luupuse juhtudega. Kahjustuste ilmnemisel, eelkõige päikese eest katmata nahapiirkondadel, ja kui nendega kaasneb artralgia, peab patsient pöörduma viivitamata tervishoiutöötaja poole, kes peab kaaluma Naproxen/Esomeprazole STADA kasutamise katkestamist. Naha subakuutse erütematoosse luupuse teke pärast varasemat ravi prootonpumba inhibiitoriga võib suurendada naha subakuutse erütematoosse luupuse tekkeriski teiste prootonpumba inhibiitorite kasutamisel.

Naha rasked kõrvaltoimed Esomeprasool: Seoses esomeprasoolraviga on väga harva täheldatud raskeid naha kõrvaltoimeid nagu multiformne erüteem (ME), Stevensi-Johnsoni sündroom (SJS), toksiline epidermaalne nekrolüüs (TEN), eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega ravimireaktsioon (DRESS), mis võivad olla eluohtlikud või fataalsed. Patsiente tuleb nõustada raskete nahareaktsioonide, nagu ME/SJS/TEN/DRESS sümptomite ja tunnuste osas ning julgustada koheselt oma arstilt nõu küsima, kui täheldavad endal mõnele nimetatud reaktsioonile viitavaid sümptomeid. Raskete nahareaktsioonide tunnuste ja sümptomite ilmnemisel tuleb esomeprasoolravi kohe lõpetada ja vastavalt vajadusele rakendada täiendavat meditsiinilist ravi/hoolikat jälgimist. ME/SJS/TEN/DRESS patsientidel ei tohi seda ravimit uuesti kasutada.

Anafülaktilised (anafülaktoidsed) reaktsioonid Naprokseen: eelsoodumusega inimestel võivad tekkida ülitundlikkusreaktsioonid. Anafülaktilised (anafülaktoidsed) reaktsioonid võivad tekkida nii neil patsientidel, kellel on anamneesis ülitundlikkus või kokkupuude atsetüülsalitsüülhappe, muu MSPVA-d või naprokseeni sisaldava ravimiga, kui ka neil, kellel seda anamneesis ei ole. Reaktsioonid võivad tekkida ka isikutel, kellel on anamneesis

angioödeem, bronhospastiline reaktiivsus (nt astma), riniit ja ninapolüübid.

Olemasolev astma Naprokseen: atsetüülsalitsüülhappe kasutamist atsetüülsalitsüülhappe suhtes tundliku astmaga patsientidel on seostatud raske bronhospasmiga, mis võib lõppeda surmaga. Kuna atsetüülsalitsüülhappe suhtes tundlikel patsientidel on teatatud ristreaktsioonidest (nagu bronhospasm) atsetüülsalitsüülhappe ja teiste MSPVA-de vahel, ei tohi Naproxen/Esomeprazole STADA’t manustada patsientidele, kellel esineb see atsetüülsalitsüülhappe suhtes tundlikkuse vorm (vt lõik 4.3) ning ravimit tuleb olemasoleva astmaga patsientidel kasutada ettevaatlikult.

Põletik Naprokseen: naprokseeni palavikku langetav ja põletikuvastane toime võib langetada palavikku ning teisi põletiku sümptomeid, vähendades sellega nende diagnostilist väärtust. Naiste fertiilsus Nagu kõikide teadaolevalt tsüklooksügenaasi/prostaglandiini sünteesi inhibeerivate ravimite puhul, võib ka Naproxen/Esomeprazole STADA kasutamine põhjustada naiste fertiilsuse häireid ja seda ei soovitata naistele, kes planeerivad rasestuda. Naistel, kellel on raskusi rasestumisega või keda uuritakse viljatuse tõttu, tuleb kaaluda Naproxen/Ezomeprazole STADA kasutamise lõpetamist (vt lõik 4.6).

Kasutamine koos teiste ravimitega Atasanaviiri manustamine koos prootonpumba inhibiitoritega ei ole soovitatav (vt lõik 4.5). Kui atasanaviiri kombinatsiooni prootonpumba inhibiitoriga peetakse vältimatuks, on soovitatav patsienti tähelepanelikult kliiniliselt jälgida (nt viiruskoormus) ja samal ajal atasanaviiri annuseid suurendada 400 milligrammini koos 100 mg ritonaviiriga; esomeprasooli annust 20 mg ei tohi ületada ja seetõttu ei tohi Naproxen/Ezomeprazole STADA’t kasutada koos atasanaviiriga (vt lõik 4.3).

Esomeprasool on CYP2C19 inhibiitor. Ravi alustamisel või lõpetamisel esomeprasooliga tuleb arvestada koostoimete võimalust CYP2C19 vahendusel metaboliseeruvate ravimitega. Klopidogreeli ja esomeprasooli vahel on täheldatud koostoimet (vt lõik 4.5). Koostoime kliiniline olulisus ei ole teada. Ettevaatusabinõuna tuleb vältida esomeprasooli ja klopidogreeli samaaegset kasutamist.

Hüpomagneseemia Vähemalt kolme kuu, enamikul juhtudel aasta vältel prootonpumba inhibiitorite (PPI), näiteks esomeprasooliga ravitud patsientidel on teatatud raskest hüpomagneseemiast. Esineda võivad hüpomagneseemia tõsised ilmingud, nagu väsimus, tetaania, deliirium, krambid, peapööritus ja vatsakeste arütmia, kuid nähud võivad alata hiilivalt ning jääda tähelepanuta. Enamikul mõjutatud patsientidest paranes hüpomagneseemia pärast magneesiumi asendamist ja ravi lõpetamist PPI-dega. Eeldatavalt pikaajalist ravi vajavatel patsientidel või neil, kes võtavad PPI-sid koos digoksiini või hüpomagneseemiat põhjustada võivate ravimitega (näiteks diureetikumid), peavad tervishoiutöötajad kaaluma magneesiumisisalduse mõõtmist enne ravi alustamist PPI-dega ja regulaarselt ravi ajal.

Luumurrud Prootonpumba inhibiitorite kasutamisel, eriti suurtes annustes ja pikka aega (> 1 aasta), võib mõõdukalt suureneda puusa-, randme- ja lülisambamurdude risk, eelkõige eakatel või teiste teadaolevate riskitegurite olemasolul. Vaatlusuuringud näitavad, et prootonpumba inhibiitorid võivad suurendada üldist luumurdude riski 10…40%. Kirjeldatud riski suurenemine võib osaliselt olla põhjustatud teistest riskiteguritest. Osteoporoosi riskiga patsientide ravi peab toimuma kehtivate kliiniliste juhiste kohaselt ning nad peavad tarvitama piisavalt D-vitamiini ja kaltsiumi. Mõju laboratoorsetele analüüsidele Suurenenud kromograniin A (CgA) sisaldus võib häirida neuroendokriinsete kasvajate uuringuid. Selle

vältimiseks tuleb ravi Naproxen/Esomeprazole STADA’ga peatada vähemalt viis päeva enne CgA mõõtmist (vt lõik 5.1). Kui CgA ja gastriinisisaldus ei ole pärast esmast mõõtmist võrdlusvahemikku tagasi pöördunud, tuleb mõõtmisi korrata 14 päeva pärast ravi lõpetamist prootonpumba inhibiitoriga.

Naproxen/Esomeprazole STADA sisaldab naatriumi Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Samaaegse kasutamise vastunäidustused (vt lõik 4.3) Retroviirusevastased ravimid Omeprasooli – D+S omeprasooli ratsemaat (esomeprasool) – kohta on teatatud koostoimest mõnede retroviirusevastaste ravimitega. Nende koostoimete kliiniline tähtsus ja aluseks olevad mehhanismid ei ole alati teada. Mao pH suurenemine ravi ajal omeprasooliga võib muuta retroviirusevastase ravimi imendumist. Koostoimete teised võimalikud mehhanismid toimuvad CYP2C19 kaudu. Mõnede retroviirusevastaste ravimite, näiteks atasanaviiri ja nelfinaviiri puhul on teatatud nende sisalduse vähenemisest seerumis, kui neid manustatakse koos omeprasooliga. Omeprasooli (40 mg üks kord ööpäevas) manustamisel tervetele vabatahtlikele koos 300 mg atasanaviiri / 100 mg ritonaviiriga vähenes märgatavalt atasanaviiri ekspositsioon (AUC, Cmax ja Cmin vähenesid ligikaudu 75%). Atasanaviiri annuse suurendamine 400 mg-ni ei kompenseerinud omeprasooli mõju atasanaviiri ekspositsioonile. Omeprasooli (40 mg üks kord ööpäevas) samaaegne manustamine vähendas nelfinaviiri keskmist AUC-d, Cmax-i ja Cmin-i 36…39% ning farmakoloogiliselt aktiivse metaboliidi M8 keskmine AUC, Cmax ja Cmin vähenes 75…92%.

Teiste retroviirusevastaste ravimite, näiteks sakvinaviiri puhul on teatatud seerumisisalduse suurenemisest. Samuti on mõned retroviirusevastased ravimid, mille puhul on manustamisel koos omeprasooliga teatatud muutumatust seerumisisaldusest. Naprokseeni/esomeprasooli ja atasanaviiri koostoimete uuringut ei ole läbi viidud. Omeprasooli ja esomeprasooli sarnaste farmakodünaamiliste ning farmakokineetiliste omaduste tõttu ei ole siiski atasanaviiri ja nelfinaviiri samaaegne manustamine esomeprasooliga soovitatav ning samaaegne manustamine Naproxen/Esomeprazole STADA’ga on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Ettevaatust nõudev samaaegne kasutamine Teised valuvaigistid, sealhulgas tsüklooksügenaas-2 selektiivsed inhibiitorid Vältida tuleb kahe või enama MSPVA samaaegset kasutamist, sest see võib suurendada kõrvaltoimete, eriti gastrointestinaalsete haavandite ja veritsuse riski. Naproxen/Esomeparazole STADA samaaegne kasutamine teiste MSPVA-dega, välja arvatud väikeses annuses atsetüülsalitsüülhape (≤ 325 mg ööpäevas), ei ole soovitatav (vt lõik 4.4).

Atsetüülsalitsüülhape Naproxen/Esomeprazole STADA’t võib manustada koos väikeses annuses atsetüülsalitsüülhappega (≤ 325 mg ööpäevas). Kliinilistes uuringutes ei olnud naprokseeni/esomeprasooli ja väikeses annuses atsetüülsalitsüülhapet kombinatsioonis kasutavatel patsientidel maohaavandite sagedus suurenenud võrreldes ainult naprokseeni/esomeprasooli kasutavate patsientidega (vt lõik 5.1). Siiski võib atsetüülsalitsüülhappe ja Naproxen/Esomeprazole STADA kooskasutamine suurendada raskete kõrvaltoimete riski (vt lõigud 4.4 ja 4.8). Kliinilised farmakodünaamilised andmed näitavad, et samaaegne naprokseeni kasutamine rohkem kui üks päev järjest võib inhibeerida väikeses annuses atsetüülsalitsüülhappe toimet trombotsüütide aktiivsusele ja inhibeerimine võib püsida kuni mitu päeva pärast ravi lõpetamist naprokseeniga. Selle koostoime kliiniline tähtsus ei ole teada.

Takroliimus Nagu kõigi MSPVA-de puhul esineb ka naprokseeni ja takroliimuse koosmanustamisel võimalik nefrotoksilisuse risk. On teatatud, et samaaegne esomeprasooli manustamine suurendab takroliimusesisaldust seerumis. Ravi ajal Naproxen/Esomeprazole STADA’ga tuleb hoolikamalt jälgida takroliimuse kontsentratsiooni, samuti neerufunktsiooni (kreatiniini kliirens), ning kohandada vajaduse korral takroliimuse annust.

Tsüklosporiin Nagu kõigi MSPVA-de puhul tuleb suurenenud nefrotoksilisuse riski tõttu tsüklosporiini koosmanustamisel olla ettevaatlik.

Diureetikumid Kliinilised uuringud ning turuletulekujärgsed tähelepanekud on näidanud, et MSPVA-d võivad mõnedel patsientidel nõrgendada furosemiidi ja tiasiidide natriureetilist toimet. Seda toimet seostatakse renaalse prostaglandiinide sünteesi inhibeerimisega. Samaaegse ravi ajal MSPVA-dega peab patsienti hoolikalt jälgima neerupuudulikkuse nähtude suhtes ning selleks, et veenduda diureetikumi efektiivsuses (vt lõik 4.4).

Selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid (SSRI-d) MSPVA-de, sealhulgas COX-2 selektiivsete inhibiitorite ja SSRI-de samaaegsel kasutamisel suureneb seedetrakti verejooksu risk (vt lõik 4.4).

Kortikosteroidid Seedetrakti verejooksu risk suureneb kortikosteroidide kombineerimisel MSPVA-dega, sealhulgas COX-2 selektiivsete inhibiitoritega. MSPVA-de manustamisel koos kortikosteroididega tuleb olla ettevaatlik (vt lõik 4.4).

AKE-inhibiitorid / angiotensiin II retseptori antagonistid On teatatud, et MSPVA-d võivad vähendada AKE-inhibiitorite ja angiotensiin II retseptori antagonistide antihüpertensiivset toimet. MSPVA-d võivad ka suurendada AKE-inhibiitorite või angiotensiin II retseptorite antagonistidega seotud neerukahjustuse riski. MSPVA-de kombinatsiooni AKE-inhibiitorite või angiotensiin II retseptorite antagonistidega tuleb ettevaatlikult kasutada eakatel, vähenenud vedelikumahuga või neerutalitluse kahjustusega patsientidel (vt lõik 4.4).

Digoksiin MSPVA-d võivad manustamisel koos südameglükosiididega (nagu digoksiin) suurendada südameglükosiidide sisaldust plasmas.

Liitium MSPVA-d on suurendanud liitiumisisaldust plasmas ja vähendanud liitiumi renaalset kliirensit. Neid toimeid seostatakse renaalse prostaglandiinide sünteesi inhibeerimisega MSPVA-de poolt. Seega, kui MSPVA-d ja liitiumi manustatakse koos, tuleb patsiente hoolikalt liitiumi toksilisuse suhtes jälgida. Metotreksaat Mõnedel patsientidel on teatatud metotreksaadi koosmanustamisel prootonpumba inhibiitoritega metotreksaadisisalduse suurenemisest. Loomkatsetes on näidatud, et MSPVA-d vähendavad metotreksaadi tubulaarset sekretsiooni. See viitab, et nii esomeprasool kui ka naprokseen võivad tugevdada metotreksaadi toksilist toimet. Selle kliiniline mõte on tõenäoliselt tähtsam suuri metotreksaadi annuseid saavate patsientide ja neerutalitluse häirega patsientide puhul. Naproxen/Esomeprazole STADA manustamisel koos metotreksaadiga tuleb olla ettevaatlik. Suure annuse metotreksaadi manustamisel soovitatakse ajutiselt katkestada Naproxen/Esomeprazole STADA kasutamine.

Sulfonüüluuread, hüdantoiinid Naprokseeni seondumine plasma albumiiniga on suur, seega on naprokseenil teoreetiliselt tugev potentsiaal koostoimeteks teiste albumiiniga seonduvate ravimitega, nagu sulfonüüluuread ja hüdantoiinid. Naprokseeniga samal ajal hüdantoiini, sulfoonamiidi või sulfonüüluureat saavaid patsiente tuleb jälgida ja vajaduse korral annust kohandada.

Klopidogreel Tervetel isikutel läbi viidud uuringute tulemused on näidanud farmakokineetilist/farmakodünaamilist koostoimet klopidogreeli (300 mg küllastusannus / 75 mg säilitusannus ööpäevas) ja esomeprasooli (40 mg suu kaudu ööpäevas) vahel, mis põhjustab klopidogreeli aktiivse metaboliidi ekspositsiooni vähenemist keskmiselt 40% ja (ADP indutseeritud) trombotsüütide agregatsiooni maksimaalse inhibeerimise vähenemist keskmiselt 14%. Tervetel isikutel läbi viidud uuringus leiti klopidogreeli aktiivse metaboliidi ekspositsiooni vähenemine peaaegu 40% 20 mg esomeprasooli ja 81 mg atsetüülsalitsüülhappe fikseeritud annuse kombinatsiooni kasutamisel koos klopidogreeliga võrreldes ainult klopidogreeli kasutajatega. Siiski oli (ADP indutseeritud) trombotsüütide agregatsiooni maksimaalne inhibitsioon sama mõlemas rühmas.

Kliinilisi uuringuid klopidogreeli ja naprokseeni ning esomeprasooli fikseeritud annuse kombinatsiooni koostoime kohta ei ole läbi viidud.

Vaatlus- ja kliinilistest uuringutest on saadud oluliste kardiovaskulaarsete sündmuste seisukohalt vasturääkivaid andmeid esomeprasooli farmakokineetilise/farmakodünaamilise koostoime kliinilise tähtsuse kohta. Ettevaatusabinõuna ei ole Naproxen/Esomeprazole STADA ja klopidogreeli samaaegne kasutamine soovitatav (vt lõik 4.4).

Antikoagulandid ja trombotsüütide agregatsiooni inhibiitorid MSPVA-d võivad tugevdada suukaudsete antikoagulantide (nt varfariin, dikumarool), hepariinide ja trombotsüütide agregatsiooni inhibiitorite toimet (vt lõik 4.4).

40 mg esomeprasooli samaaegne manustamine varfariiniga ravitavatele patsientidele näitas, et vaatamata varfariini väiksema tugevusega R-isomeeri minimaalse plasmakontsentratsiooni kergele suurenemisele jäid hüübimisajad lubatud piiridesse. Kuid ravimi turuletulekujärgsel kasutamisel on siiski teatatud kliiniliselt oluliselt suurenenud INR-i juhtudest samaaegse ravi ajal varfariiniga. Ravi alustamisel ja lõpetamisel varfariini või teiste kumariini derivaatidega on soovitatav patsienti hoolikalt jälgida.

Beetablokaatorid Naprokseen ja teised MSPVA-d võivad nõrgendada propranolooli ja teiste beetablokaatorite antihüpertensiivset toimet.

Probenetsiid Samal ajal manustatav probenetsiid suurendab naprokseeni aniooni plasmasisaldust ja pikendab märgatavalt selle plasma poolväärtusaega.

Ravimid, mille imendumine sõltub mao pH-st Maohappe pärssimine ravi ajal esomeprasooli ja teiste prootonpumba inhibiitoritega võib vähendada või suurendada mao pH-st sõltuva imendumisega ravimite imendumist. Nagu teiste maohappesisaldust vähendavate ravimite puhul võib ravi ajal esomeprasooliga väheneda selliste ravimite imendumine nagu ketokonasool, itrakonasool, posakonasool ja erlotiniib, samal ajal kui selliste ravimite nagu digoksiini imendumine võib suureneda. Posakonasooli ja erlotiniibi puhul tuleb samaaegset kasutamist vältida. Samaaegsel ravil omeprasooli (20 mg ööpäevas) ja digoksiiniga tervetel isikutel suurenes digoksiini biosaadavus 10% (kuni 30% kahel isikul kümnest).

Muu teave ravimi koostoimete kohta Esomeprasooli ja naprokseeni (mitteselektiivne MSPVA) või rofekoksiibi (selektiivne COX-2 MSPVA) samaaegse manustamise hindamise uuringutes ei leitud ühtegi kliiniliselt olulist koostoimet.

Nagu teiste MSPVA-de puhul võib kolestüramiini samaaegne manustamine aeglustada naprokseeni imendumist.

Tervetel vabatahtlikel andis 40 mg esomeprasooli koosmanustamine tulemuseks tsisapriidi plasma kontsentratsiooni-aja kõveraaluse pindala (AUC) 32% suurenemise ja eritumise poolväärtusaja (t1/2) 31% pikenemise, kuid mitte maksimaalsete plasmakontsentratsioonide märkimisväärset suurenemist. Pärast ainult tsisapriidi manustamist täheldatud veidi pikenenud QTc intervall ei pikenenud rohkem tsisapriidi manustamisel kombinatsioonis esomeprasooliga (vt ka lõik 4.4). On näidatud, et esomeprasoolil puudub kliiniliselt oluline mõju amoksitsilliini ja kinidiini farmakokineetikale.

Esomeprasool inhibeerib CYP2C19-t, mis on peamine esomeprasooli metaboliseeriv ensüüm. Esomeprasooli metaboliseeritakse ka CYP3A4 poolt. Nende ensüümidega seoses on täheldatud järgmist.

• 30 mg esomeprasooli samaaegne manustamine vähendas CYP2C19 substraadi diasepaami kliirensit 45%. Koostoime ei ole tõenäoliselt kliiniliselt asjakohane.
• Epilepsiaga patsientidel põhjustas 40 mg esomeprasooli koosmanustamine fenütoiini minimaalse plasmasisalduse suurenemise 13%.
• Esomeprasooli ning CYP2C19 ja CYP3A4 kombineeritud inhibiitori (nt vorikonasool) koosmanustamine võib põhjustada esomeprasooli ekspositsiooni rohkem kui kahekordistumise.
• Esomeprasooli ja CYP3A4 inhibiitori klaritromütsiini (500 mg kaks korda ööpäevas) samaaegne manustamine põhjustas esomeprasooli ekspositsiooni (AUC) kahekordistumise.

Ühelgi neist juhtudest ei ole vaja esomeprasooli annust kohandada.

Ravimid, mis teadaolevalt indutseerivad CYP2C19 või CYP3A4 või mõlemat (nt rifampitsiin ja naistepuna), võivad põhjustada seerumi esomeprasoolisisalduse vähenemist, suurendades esomeprasooli metabolismi kiirust.

Nii omeprasool kui ka esomeprasool toimivad CYP2C19 inhibiitoritena. Omeprasool annuses 40 mg manustatuna ristuvas uuringus tervetele isikutele suurendas tsilostasooli Cmax-i ja AUC-d vastavalt 18% ja 26% ning ühe selle aktiivse metaboliidi omi vastavalt 29% ja 69%.

Loomkatsete andmed viitavad, et MSPVA-d võivad suurendada kinoloonantibiootikumidega seotud krampide riski. Patsientidel, kes võtavad kinoloone, võib esineda suurenenud risk krampide tekkeks.

Ravimi/laborianalüüside koostoime Naprokseen võib vähendada trombotsüütide agregatsiooni ja pikendada veritsusaega. Veritsusaja määramisel tuleb selle toimega arvestada.

Naprokseeni manustamine võib põhjustada 17-ketogeensete steroidide sisalduse suurenemise uriinis ravimi ja/või selle metaboliitide ning analüüsis kasutatava m-di-nitrobenseeni koostoime tõttu. Kuigi 17-hüdroksükortikosteroidide mõõtmiste (Porteri-Silberi test) tulemused ei näi muutuvat, soovitatakse siiski ravi naprokseeniga ajutiselt katkestada 72 tundi enne neerupealiste talitluse analüüside tegemist, kui kavatsetakse kasutada Porteri-Silberi testi.

Naprokseen võib mõjutada mõningaid 5-hüdroksüindooläädikhappe (5HIAA) uriinianalüüse.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Naprokseen Prostaglandiini sünteesi inhibeerimine võib avaldada kahjulikku mõju rasedusele ja/või embrüo/loote arengule. Epidemioloogiliste uuringute andmed viitavad, et prostaglandiini sünteesi inhibiitorite kasutamine varase raseduse ajal suurendab raseduse katkemise ja südame väärarendite ning gastroskiisi riski. Kardiovaskulaarse väärarengu tekke absoluutne risk suurenes vähem kui 1%-st ligikaudu 1,5%-ni. Arvatakse, et risk suureneb annuse suurenedes ja ravi pikenedes. Loomadel põhjustab prostaglandiini sünteesi inhibiitori manustamine tiinuse katkemise suurenenud riski implantatsiooni eel ja selle järel ning embrüo/loote hukkumist. Peale selle on teatatud erinevate väärarendite, sealhulgas kardiovaskulaarsete väärarengute suurenenud esinemissagedusest loomadel, kellele manustati organogeneesi perioodil prostaglandiini sünteesi inhibiitoreid (vt lõik 5.3). Naistel, kes soovivad rasestuda või raseduse esimesel ja teisel trimestril tohib Naproxen/Esomeprazole STADA’t kasutada ainult juhul, kui võimalik kasu patsiendile kaalub üles võimaliku riski lootele. Alates 20. rasedusnädalast võib Naproxen/Esomeprazole STADA kasutamine põhjustada loote neerutalitluse häiretest tingitud oligohüdramnioni. See võib tekkida kohe pärast ravi alustamist ja on ravi lõpetamisel tavaliselt pöörduv. Veel on teatatud arterioosjuha ahenemise juhtudest pärast ravimi kasutamist raseduse teisel trimestril, mis lahenesid enamasti pärast ravi lõpetamist. Seega kui naprokseeni kasutab rasestuda püüdev naine või kasutab ta seda raseduse esimesel ja teisel trimestril, peab annus olema võimalikult väike ning ravi võimalikult lühiajaline. Pärast mitmepäevast kokkupuudet Naproxen/Esomeprazole STADA’ga alates 20. rasedusnädalast tuleb kaaluda sünnituseelset jälgimist oligohüdramnioni ja arterioosjuha ahenemise suhtes. Oligohüdramnioni või arterioosjuha ahenemise avastamisel tuleb Naproxen/Esomeprazole STADA kasutamine lõpetada. Raseduse kolmandal trimestril võivad kõik prostaglandiini sünteesi inhibiitorid põhjustada lootel

• kardiopulmonaalset toksilisust (koos arterioosjuha enneaegse ahenemise/sulgumise ja pulmonaalhüpertensiooniga);
• neerufunktsiooni häireid (vt eespool);
• raseduse lõpus emal ja vastsündinul
• võimalikku veritsusaja pikenemist, antiagregantset toimet, mis võib ilmneda ka väga väikeste annuste puhul;
• emaka kontraktsioonide pärssimist, mis võib viia sünnituse edasilükkumise või pikenemiseni.

Seetõttu on Naproxen/Esomeprazole STADA kasutamine raseduse kolmandal trimestril vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Esomeprasool Esomeprasooli kasutamise kohta rasedatel on andmeid piiratud hulgal. Epidemioloogilistest uuringutest pärinevatest andmetest omeprasooli ratsemaatide segu kasutamise kohta suure hulga raseduste ajal ei ilmne väärarendeid ega loote toksilisust põhjustavaid toimeid. Esomeprasooliga tehtud loomkatsetes ei ilmnenud otseseid ega kaudseid kahjulikke toimeid embrüonaalsele/loote arengule. Ratseemilise seguga tehtud loomkatsed ei näita otsest ega kaudset kahjulikku toimet tiinusele, sünnitusele ega sünnijärgsele arengule.

Imetamine Naprokseen eritub väikeses koguses inimese rinnapiima. Ei ole teada, kas esomeprasool eritub inimese rinnapiima. Avaldatud haigusjuhu kirjeldus omeprasooli ratseemilise segu kohta näitas eritumist rinnapiima vähestes kogustes (kehakaalule kohandatud annus < 7%). Naproxen/Esomeprazole STADA’t ei tohi kasutada imetamise ajal.

Fertiilsus

MSPVA-d, nagu naprokseen, võivad kahjustada naiste fertiilsust. Naproxen/Esomeprazole STADA’t ei soovitata kasutada naistel, kes planeerivad rasestuda (vt lõik 4.4).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Naprokseen/esomeprasool mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet, arvestades et mõned naprokseeni/esomeprasooli manustamise järel teatatud kõrvaltoimed (nt pearinglus) võivad vähendada reaktsioonikiirust.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Tablett sisaldab kiiresti vabanevat esomeprasooli naprokseenist tingitud seedetrakti kõrvaltoimete esinemissageduse vähendamiseks. On näidatud, et naprokseen/esomeprasool vähendab tuntavalt maohaavandite ning MSPVA-dega seotud seedetrakti ülaosa kõrvaltoimete esinemist, võrreldes ainult naprokseeni kasutamisega (vt lõik 5.1). Uuringu kogupopulatsioonis (n = 1157) ei kirjeldatud ravi ajal naprokseeni/esomeprasooliga uusi ohutusleide võrreldes hästi kindlakstehtud individuaalsete toimeainete naprokseeni ja esomeprasooli ohutusprofiilidega.

Kõrvaltoimete koondtabel Kõrvaltoimed on liigitatud sageduse ja organsüsteemi klassi alusel. Kõrvaltoimete esinemissagedus on määratletud järgmiste kategooriate alusel: väga sage ( 1/10), sage ( 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt ( 1/1000 kuni < 1/100), harv ( 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Naprokseen/esomeprasool Kliinilistes uuringutes on naprokseeni/esomeprasooli võtvatel patsientidel teatatud järgmistest kõrvaltoimetest.

Infektsioonid ja infektsioon divertikuliit infestatsioonid

Vere ja eosinofiilia, lümfisüsteemi häired leukopeenia

Immuunsüsteemi Ülitundlikkus- häired reaktsioonid

Ainevahetus- ja söögiisu häire vedelikupeetus, toitumishäired hüperkaleemia, Psühhiaatrilised ärevus, depressioon, segasus, häired unetus ebanormaalsed

Närvisüsteemi pearinglus, peavalu, paresteesia, sünkoop unisus, treemor häired maitsetundlikkuse

Kõrva ja labürindi tinnitus, vertiigo kahjustused Südame häired arütmia, müokardiinfarkt,

Vaskulaarsed häired hüpertensioon Respiratoorsed, astma, bronhospasm, rindkere ja düspnoe mediastiinumi häired Seedetrakti häired düspepsia kõhuvalu, suukuivus, glossiit, veriokse, Naha ja nahaaluskoe nahalööbed dermatiit, alopeetsia, kahjustused liighigistamine, ekhümoosid Lihaste, luustiku ja artralgia müalgia sidekoe kahjustused Neerude ja kuseteede proteinuuria, häired neerupuudulikkus Reproduktiivse menstruatsiooni- süsteemi ja häired rinnanäärme häired Üldised häired ja turse asteenia, kurnatus, manustamiskoha püreksia reaktsioonid Uuringud kõrvalekalded

*diagnoositud plaanilisel rutiinsel endoskoopial Naprokseen Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt on naprokseeni võtvatel patsientidel teatatud järgmistest kõrvaltoimetest.

Infektsioonid ja divertikuliit aseptiline meningiit, infektsioon, sepsis infestatsioonid Vere ja lümfisüsteemi agranulotsütoos, aplastiline aneemia, häired eosinofiilia, granulotsütopeenia,

Immuunsüsteemi anafülaktilised reaktsioonid, häired anafülaktoidsed reaktsioonid, Ainevahetus- ja söögiisu häire, vedelikupeetus, toitumishäired hüperglükeemia, hüperkaleemia, Psühhiaatrilised häired depressioon, unetus agiteeritus, ärevus, segasus, Närvisüsteemi häired pearinglus, uimasus, peavalu, kognitiivsed häired, kooma, krambid, Silma kahjustused nägemishäired hägune nägemine, konjunktiviit,

Kõrva ja labürindi tinnitus, kuulmishäired kuulmislangus kahjustused Südame häired südamepekslemine arütmia, südame paispuudulikkus, Vaskulaarsed häired hüpertensioon, hüpotensioon, vaskuliit

Respiratoorsed, düspnoe astma, bronhospasm, eosinofiilne rindkere ja pneumoniit, pneumoonia, kopsuturse, mediastiinumi häired hingamise pärssumine Seedetrakti häired düspepsia, kõhuvalu, iiveldus, suukuivus, ösofagiit, maohaavandid, Maksa ja sapiteede kolestaas, hepatiit, ikterus, häired maksapuudulikkus

Naha ja nahaaluskoe sügelus, ekhümoosid, purpur, alopeetsia, eksanteem, urtikaaria, kahjustused nahalööbed bulloossed reaktsioonid, sealhulgas Lihaste, luustiku ja lihasenõrkus, müalgia sidekoe kahjustused

Neerude ja kuseteede glomerulonefriit, hematuuria, häired tubulointerstitsiaalne nefriit (võimaliku Reproduktiivse viljatus, menstruatsioonihäired süsteemi ja rinnanäärme häired Üldised häired ja kurnatus, turse, higistamine, janu asteenia, halb enesetunne, püreksia manustamiskoha reaktsioonid Uuringud kõrvalekalded maksafunktsiooni

Esomeprasool Järgnevaid kõrvaltoimeid on täheldatud või on nende esinemist kahtlustatud enterokattega esomeprasooli kliiniliste uuringute programmis ja/või turustamisjärgselt. Ükski kõrvaltoimetest ei olnud annusest sõltuv.

Vere ja leukopeenia, agranulotsütoos, lümfisüsteemi trombotsütopeenia pantsütopeenia häired Immuunsüsteemi ülitundlikkus- häired reaktsioonid, nt

Ainevahetus- ja perifeersed hüponatreemia hüpo- toitumishäired tursed magneseemia, Psühhiaatrilised unetus agiteeritus, agressiivsus, häired segasus, hallutsinatsioonid Närvisüsteemi peavalu pearinglus, maitsetundlikkuse häired paresteesia, häired Silma kahjustused ähmane nägemine Kõrva ja labürindi vertiigo kahjustused Respiratoorsed, bronhospasm rindkere ja mediastiinumi häired Seedetrakti häired kõhuvalu, suukuivus stomatiit, mikroskoopiline Maksa ja sapiteede maksa- hepatiit koos maksa- häired ensüümide ikterusega või ilma puudulikkus,

Naha ja dermatiit, alopeetsia, multiformne alaäge naha nahaaluskoe sügelus, valgustundlikkus erüteem, Stevensi- erütematoosne kahjustused urtikaaria, Johnsoni luupus (vt lõik Lihaste, luustiku ja puusa-, artralgia, müalgia lihasenõrkus sidekoe randme- või kahjustused lülisambamurd Neerude ja tubulointerstitsi- kuseteede häired aalne nefriit Reproduktiivse günekomastia süsteemi ja rinnanäärme häired Üldised häired ja halb enesetunne, manustamiskoha suurenenud reaktsioonid higistamine

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Naprokseen Kliiniliste uuringute ja epidemioloogilised andmed viitavad, et koksiibide ja mõnede MSPVA-de kasutamine (eriti suurtes annustes ja pikaajalise ravi korral) võib olla seotud arteriaalsete trombootiliste sündmuste (nt müokardiinfarkt või insult) veidi suurenenud riskiga. Kuigi andmed viitavad, et naprokseeni kasutamisel (1000 mg ööpäevas) võib risk olla väiksem, ei saa teatud riski välistada (vt lõik 4.4).

Seoses MSPVA-dega läbi viidud raviga on teatatud tursest, hüpertensioonist ja südamepuudulikkusest.

Kõige sagedamini täheldatud kõrvaltoimed on seotud seedetraktiga. Eeskätt võivad eakatel esineda peptilised haavandid, perforatsioonid või seedetrakti verejooksud, mis on mõnikord fataalsed (vt lõik 4.4). Pärast manustamist on teatatud iiveldusest, oksendamisest, kõhulahtisusest, kõhupuhitusest, kõhukinnisusest, düspepsiast, kõhuvalust, veriroojast, verioksest, haavandilisest stomatiidist ja koliidi ning Crohni tõve ägenemisest (vt lõik 4.4 „Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel”). Harvem on täheldatud gastriiti.

Naproxen/Esomeprazole STADA sisaldab esomeprasooli naprokseenist tingitud seedetrakti kõrvaltoimete esinemissageduse vähendamiseks ning on näidatud, et see vähendab tunduvalt mao- ja/või kaksteistsõrmiksoole haavandite ning MSPVA-dega seotud seedetrakti ülaosa kõrvaltoimete

esinemist võrreldes ainult naprokseeni kasutamisega.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatadawww.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kliinilised andmed naprokseeni/esomeprasooli üleannustamise kohta puuduvad.

Võib eeldada, et naprokseeni/esomeprasooli üleannustamise mis tahes toimed sarnanevad naprokseeni üleannustamise toimetega.

Sümptomid Seotud naprokseeni üleannustamisega Olulist naprokseeni üleannustamist iseloomustavad letargia, pearinglus, unisus, epigastraalne valu, ebamugavustunne kõhus, kõrvetised, seedehäired, iiveldus, mööduvad muutused maksatalitluses, hüpoprotrombineemia, neerude talitlushäired, metaboolne atsidoos, apnoe, desorienteeritus või oksendamine.

Võib tekkida seedetrakti veritsus. Võivad tekkida hüpertensioon, äge neerupuudulikkus, hingamise pärssumine ja kooma, kuid need esinevad harva. Anafülaktoidsetest reaktsioonidest on teatatud ravi ajal MSPVA-dega ja need võivad esineda pärast üleannustamist. Mõnel patsiendil on esinenud krampe, kuid ei ole selge, kas need olid ravimiga seotud või mitte. Ei ole teada, milline ravimi annus on eluohtlik.

Seotud esomeprasooli üleannustamisega Sümptomid, mida on kirjeldatud seoses esomeprasooli tahtliku üleannustamisega (piiratud kogemus annustega üle 240 mg ööpäevas), on mööduvad. 80 mg esomeprasooli üksikannustel ei olnud tagajärgi.

Ravi Seotud naprokseeniga Pärast MSPVA üleannustamist tuleb rakendada sümptomaatilist ja toetavat ravi, pidades silmas eriti gastrointestinaalseid toimeid ja neerukahjustust. Spetsiifilised antidoodid puuduvad.

Kuna naprokseen seondub suures ulatuses valkudega, ei vähenda hemodialüüs naprokseeni plasmakontsentratsiooni. Oksendamine ja/või aktiveeritud süsi (60…100 g täiskasvanutele, 1…2 g/kg kohta lastele) ja/või osmootne lahtisti võivad olla näidustatud sümptomitega patsientidele kuni 4 tundi pärast ravimi sissevõtmist või suure üleannustamise korral. Forsseeritud diurees, uriini leelistamine või hemoperfusioon võivad suure seondumise tõttu valkudega osutuda kasutuks.

Seotud esomeprasooliga Spetsiifilist antidooti ei ole teada. Esomeprasool on suures osas seotud plasmavalkudega ega ole seetõttu hõlpsasti dialüüsitav. Nagu kõikide üleannustamisjuhtude korral, peab ravi olema sümptomaatiline ja tuleb võtta üldised toetavad meetmed.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: naprokseen ja esomeprasool ATC-kood: M01AE52

Toimemehhanism Naproxen/Esomeprazole STADA on välja töötatud kui toimeainet järjestikuselt vabastav tablett, milles on kombineeritud esomeprasoolmagneesiumi kohe vabastav kiht ja enterokattega toimeainet aeglaselt vabastav naprokseeni tuum. Selle tulemusel vabaneb esomeprasool maos enne, kui toimub naprokseeni lahustumine peensooles. Enterokate väldib naprokseeni vabanemist pH väärtusel alla 5, mis tagab kaitse naprokseeni võimaliku gastrotoksilisuse vastu.

Naprokseeni aeglase vabanemise tõttu ei ole naprokseen/esomeprasool näidustatud ägeda valu korral ja seda ei ole ka uuritud.

Naprokseen on analgeetiliste ja antipüreetiliste omadustega MSPVA. Naprokseeni aniooni toimemehhanism ei ole nagu teiste MSPVA-de puhul täielikult teada, kuid võib olla seotud prostaglandiinide sünteesi inhibeerimisega.

Esomeprasool on omeprasooli S-enantiomeer ja vähendab happe sekretsiooni maos spetsiifilise suunatud toimemehhanismi kaudu. Esomeprasool on nõrk alus, mis kontsentreeritakse ja muudetakse aktiivseks vormiks parietaalraku sekretoorsete kanalikeste tugevalt happelises keskkonnas, kus see inhibeerib ensüümi H+K+-ATPaas ehk happepumpa ning pärsib nii basaalset kui ka stimuleeritud happesekretsiooni.

Farmakodünaamilised toimed Toime maohappe sekretsioonile Optimaalne toime (mao pH suure väärtuse säilitamine) saavutati naprokseeni/esomeprasooli ravimvormiga, mis sisaldas 20 mg esomeprasooli. Pärast 9-päevast naprokseeni/esomeprasooli annuse võtmist kaks korda ööpäevas jäi tervetel vabatahtlikel mao pH väärtus üle 4 keskmiselt 17,1 tunniks (SD 3,1). 20 mg esomeprasooli vastav väärtus oli 13,6 tundi (SD 2,4).

Muud happe inhibeerimisega seotud toimed Ravi ajal antisekretoorsete ravimitega suureneb seerumi gastriinisisaldus vastusena happesekretsiooni vähenemisele. Maohappesuse vähenemise tagajärjel suureneb ka CgA sisaldus. Suurenenud CgA sisaldus võib häirida neuroendokriinsete kasvajate uuringuid. Olemasolevad avaldatud tõendid näitavad, et prootonpumba inhibiitorite manustamine tuleb lõpetada 5 päeva kuni 2 nädalat enne CgA mõõtmist. See võimaldab ravi järel PPI-ga suurenenud CgA sisaldusel naasta tagasi võrdlusvahemikku.

Mõnel patsiendil on täheldatud pikaajalise ravi korral esomeprasooliga suurenenud enterokromafiinitaoliste rakkude hulka, mis on tõenäoliselt seotud seerumi suurenenud gastriinisisaldusega. Nendel leidudel ei ole tõenäoliselt kliinilist tähtsust. Pikaajalise ravi jooksul antisekretoorsete ravimitega on teatatud mõnevõrra sagenenud maonäärmete tsüstide esinemisest. Need muutused on happesekretsiooni väljendunud inhibeerimise füsioloogiline tagajärg, tsüstid on healoomulised ja näivad olevat pöörduvad.

Maohappesuse vähenemine igasuguste vahenditega, sealhulgas prootonpumba inhibiitoritega, suurendab maos tavaliselt seedetraktis esinevate bakterite hulka. Ravi prootonpumba inhibiitoritega võib vähesel määral suurendada riski haigestuda seedetrakti infektsioonidesse, mida põhjustavad Salmonella ja Campylobacter, hospitaliseeritud patsientidel võib-olla ka Clostridium difficile.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus Kõikides kliinilistes uuringutes kokku kasutas naprokseeni/esomeprasooli 491 patsienti 6 kuu ja 135 patsienti 12 kuu jooksul. Kahes juhuslikustatud topeltpimedas aktiivse kontrolliga uuringus oli mao- ja kaksteistsõrmiksoole haavandite esinemissagedus märgatavalt väiksem ravi järel naprokseeni/esomeprasooliga võrreldes

enterokattega naprokseeniga annuses 500 mg kaks korda ööpäevas (ilma esomeprasooli või teise PPI- ta) 6-kuulise raviperioodi jooksul. Osalejad olid algusest peale suurenenud riskiga MSPVA-dega seotud haavandite tekkeks kõrgema vanuse või anamneesis oleva mao- või kaksteistsõrmiksoole haavandite tõttu. Uuringutest jäid välja H. pylori-positiivsed patsiendid.

Naprokseeni/esomeprasooli puhul oli maohaavandi esinemissagedus 5,6% ja enterokattega naprokseeni puhul 23,7% (kuue kuu andmed kahest endoskoopilisest uuringust). Naprokseen/esomeprasool vähendas märkimisväärselt ka kaksteistsõrmiksoole haavandite esinemist võrreldes enterokattega naprokseeniga (vastavalt 0,7% ja 5,4%) (kuue kuu andmed kahest endoskoopilisest uuringust).

Naprokseen/esomeprasool vähendas nendes uuringutes tuntavalt ka varem defineeritud MSPVA-dega seotud ülemisi seedetrakti kõrvaltoimeid võrreldes enterokattega naprokseeniga (vastavalt 53,3% ja 70,4%) (ühendatud andmed).

Naprokseeni/esomeprasooli uuringutesse kaasati ainult need patsiendid, kellel oli risk MSPVA-dega seotud mao- ja kaksteistsõrmiksoole haavandite tekkeks, nagu > 50-aastased või varasema tüsistumata haavandiga patsiendid; lubatud olid ka väikeses annuses atsetüülsalitsüülhappe (LDA) kasutajad. Alarühmade analüüsid kinnitasid sama suundumust, mida täheldati üldpopulatsioonis seoses naprokseeni/esomeprasooli efektiivsusega seedetrakti haavandite ennetamisel. Väikeses annuses aspiriini kasutajate hulgas oli mao-kaksteistsõrmiksoole haavandite esinemissagedus 4,0% (95% CI 1,1…10,0%) naprokseeni/esomeprasooli rühmas (n = 99) ning 32,4% (95% CI 23,4…42,3%) enterokattega naprokseeni rühmas (n = 102). Eakatel, vanuses > 60 aasta oli mao- kaksteistsõrmiksoole haavandite esinemissagedus 3,3% (95% CI 1,3…6,7%) ja 30,1% (95% CI 24,0…36,9%) vastavalt naprokseeni/esomeprasooli rühmas (n = 212) ning enterokattega naprokseeni rühmas (n = 209).

Kahes kliinilises uuringus tekitas naprokseen/esomeprasool 6 kuu jooksul vähem ülakõhuvaevusi kui enterokattega naprokseen mõõdetuna düspepsia sümptomite alusel. Märksa vähem patsiente, kes võtsid naprokseeni/esomeprasooli, katkestas enneaegu uuringu kõrvaltoimete tõttu võrreldes ainult enterokattega naprokseeni võtvate patsientidega (vastavalt 7,9% ja 12,5%); vastavalt 4,0% ja 12,0% katkestamistest olid tingitud ülemistest maoga seotud kõrvaltoimetest, sealhulgas kaksteistsõrmiksoole haavandid.

Kahes 12-nädalases uuringus põlve osteoartriidiga patsientidel andis naprokseen/esomeprasool (500 mg / 20 mg kaks korda ööpäevas) sarnase tulemuse valu ja funktsiooni paranemises, ajas valu leevenemiseni ja ravi katkestamises kõrvaltoimete tõttu võrreldes tselekoksiibiga (200 mg üks kord ööpäevas). Lapsed Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama naprokseeni/esomeprasooliga läbi viidud uuringute tulemusi.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Naprokseen Pärast üksikannuse manustamist saabub maksimaalne plasmakontsentratsioon 3…5 tunni pärast, kuid söömine võib seda perioodi pikendada kuni 8 tunnini või enam. Tasakaalukontsentratsioonis pärast naprokseeni/esomeprasooli manustamist kaks korda ööpäevas saavutatakse naprokseeni maksimaalne plasmakontsentratsioon mediaanaja 3 tunni jooksul pärast nii hommikust kui ka õhtust annust.

On näidatud naprokseeni/esomeprasooli ja enterokattega naprokseeni bioekvivalentsust nii plasma kontsentratsiooni-aja kõvera aluse pindala (AUC) kui ka naprokseeni maksimaalse

plasmakontsentratsiooni (Cmax) alusel.

Naprokseen imendub seedetraktist kiiresti ja täielikult in vivo biosaadavusega 95%.

Naprokseeni tasakaalukontsentratsioon saavutatakse 4…5 päevaga. Esomeprasool Pärast naprokseeni/esomeprasooli manustamist kaks korda ööpäevas imendub esomeprasool kiiresti ja maksimaalne plasmakontsentratsioon saavutatakse mediaanaja 0,5…0,75 tunni jooksul pärast hommikust ja õhtust annust nii esimesel manustamise päeval kui ka tasakaalukontsentratsioonis. Pärast naprokseeni/esomeprasooli korduvat kaks korda ööpäevas annustamist oli Cmax 2…3 korda ja AUC 4…5 korda suurem võrreldes annustamise esimese päevaga. See tuleneb osaliselt tõenäoliselt maosisese pH väärtuse suurenemisest tingitud kasvanud imendumisest, mis on esomeprasooli farmakodünaamilise toime tagajärg ja mille tõttu väheneb esomeprasooli lagunemine maohappe toimel. Esomeprasooli esmase maksapassaaži metabolismi ja süsteemse kliirensi vähenemine korduval annustamisel aitab samuti kaasa suurematele plasmakontsentratsioonidele tasakaaluseisundis (vt „Lineaarsus/mittelineaarsus“).

Kuigi AUC vahemik tasakaalukontsentratsioonis oli 20 mg esomeprasoolil manustatuna üks kord ööpäevas ja naprokseenil/esomeprasoolil manustatuna kaks korda ööpäevas võrreldav (vastavalt 292,0…2279,0 ng/ml ja 189,0…2931,0 ng/ml), oli naprokseeni/esomeprasooli keskmine ekspositsioon 60% suurem (CI: 1,28…1,93). See oli oodatav, sest esomeprasooli koguannus naprokseeni/esomeprasooli preparaadis oli suurem kui esomeprasoolil (vastavalt 40 ja 20 mg). Cmax oli naprokseenil/esomeprasoolil 60% suurem (CI: 1,27…2,02), mis on toimeainet kohe vabastava ravimvormi puhul oodatav.

Samaaegne manustamine toiduga Naprokseeni/esomeprasooli manustamine koos toiduga ei mõjuta naprokseeni imendumise ulatust, kuid aeglustab tuntavalt imendumist ligikaudu 8 tunni võrra ning vähendab maksimaalset plasmakontsentratsiooni ligikaudu 12%.

Naprokseeni/esomeprasooli manustamine koos toiduga ei aeglusta esomeprasooli imendumist, kuid vähendab märkimisväärselt imendumise ulatust, põhjustades plasma kontsentratsiooni-aja kõvera aluse pindala ning maksimaalse plasmakontsentratsiooni vähenemise vastavalt 52% ja 75%.

Naprokseeni/esomeprasooli manustamisel 30 minutit enne söömist on ainult minimaalne mõju naprokseeni imendumise ulatusele ja ajale või puudub see üldse ning sel ei ole olulist mõju esomeprasooli imendumise kiirusele ega ulatusele võrreldes manustamisega tühja kõhuga (vt lõik 4.2).

Jaotumine Naprokseen Naprokseeni jaotusruumala on 0,16 l/kg. Terapeutilises kontsentratsioonis on enam kui 99% naprokseenist seondunud albumiiniga. Naprokseeni aniooni on leitud lakteerivate naiste rinnapiimas kontsentratsioonis, mis on ligikaudu ekvivalentne 1% naprokseeni maksimaalse plasmakontsentratsiooniga (vt lõik 4.6).

Esomeprasool Tasakaalukontsentratsiooni juures on näiv jaotusruumala tervetel isikutel ligikaudu 0,22 l/kg kehamassi kohta. 97% esomeprasoolist on seondunud plasmavalkudega.

Biotransformatsioon Naprokseen

30% naprokseenist metaboliseerub maksas tsütokroom P450 süsteemi (CYP), eeskätt CYP2C9 kaudu 6-0- desmetüülnaprokseeniks Ravim ise ega selle metaboliidid ei indutseeri metaboliseerivaid ensüüme. Nii naprokseen kui ka 6-0-desmetüülnaprokseen metaboliseeritakse edasi nende vastavateks atsüülglükuroniidiga konjugeeritud metaboliitideks.

Esomeprasool Esomeprasool metaboliseeritakse täielikult tsütokroom CYP süsteemi poolt. Suurem osa esomeprasooli metabolismist sõltub polümorfsest CYP2C19-st, mis vastutab esomeprasooli hüdroksü- ja desmetüülmetaboliitide tekkimise eest. Ülejäänud osa sõltub teisest spetsiifilisest isovormist CYP3A4-st, mis vastutab peamise plasmas esineva metaboliidi esomeprasoolsulfooni tekkimise eest. Esomeprasooli peamistel metaboliitidel puudub mõju maohappe sekretsioonile.

Eritumine Naprokseen Pärast naprokseeni/esomeprasooli manustamist kaks korda ööpäevas on naprokseeni eritumise keskmine poolväärtusaeg ligikaudu 9 tundi ja 15 tundi vastavalt pärast hommikust ja õhtust annust ning see ei muutu ravimi korduval annustamisel.

Naprokseeni kliirens on 0,13 ml/min/kg. Ligikaudu 95% mis tahes annusega saadud naprokseenist eritatakse uriiniga, peamiselt naprokseenina (< 1%), 6-0-desmetüülnaprokseenina (< 1%) või nende konjugaatidena (66…92%). Väike kogus, 3% või vähem manustatud annusest, eritatakse roojaga. Neerupuudulikkusega patsientidel võivad metaboliidid kumuleeruda (vt lõik 4.4).

Esomeprasool Pärast naprokseeni/esomeprasooli manustamist kaks korda ööpäevas on esomeprasooli eritumise keskmine poolväärtusaeg ligikaudu 1 tund pärast nii hommikust kui ka õhtust annust ravi 1. päeval, tasakaalukontsentratsioonis on eritumise poolväärtusaeg veidi pikem (1,2…1,5 tundi).

Esomeprasooli plasma kogukliirens on pärast üksikannust umbes 17 l/h ja pärast korduvat manustamist ligikaudu 9 l/h.

Peaaegu 80% esomeprasooli suukaudsest annusest eritub metaboliitidena uriiniga ja ülejäänud roojaga. Uriinis leidub vähem kui 1% lähteühendit.

Lineaarsus/mittelineaarsus Naprokseen Naprokseeni annuste juures üle 500 mg ööpäevas esineb proportsionaalsest väiksem plasmasisalduse suurenemine, sest suuremate annustega kaasnev küllastunud seondumine plasmavalkudega suurendab kliirensit (keskmine kliirens 36,5, 49,2 ja 56,4 mg/l vastavalt 500, 1000 ja 1500 mg naprokseeni ööpäevase annuse korral).

Esomeprasool Esomeprasooli plasma kontsentratsiooni-aja kõvera alune pindala suureneb naprokseeni/esomeprasooli korduval manustamisel. Suurenemine sõltub annusest ning pärast korduvat manustamist muutub annuse ja AUC suhe mittelineaarseks. Selle ajast ja annusest sõltuvuse põhjuseks on osaliselt esmase maksapassaaži metabolismi ja süsteemse kliirensi vähenemine, mida tõenäoliselt põhjustab CYP2C19 ensüümi inhibeerimine esomeprasooli ja/või selle sulfoonmetaboliidi poolt. Esomeprasooli suurenenud imendumine naprokseeni/esomeprasooli korduval manustamisel soodustab samuti tõenäoliselt sõltuvust ajast ja annusest (vt Imendumine). Patsientide erirühmad Neerukahjustus Naprokseeni/esomeprasooli farmakokineetikat neerukahjustusega patsientidel ei ole uuritud.

Naprokseen Naprokseeni farmakokineetikat neerukahjustusega patsientidel ei ole uuritud.

Arvestades, et naprokseen, selle metaboliidid ja konjugaadid eritatakse peamiselt neerude kaudu, on olemas võimalus, et naprokseeni metaboliidid võivad neerupuudulikkuse korral kuhjuda. Naprokseeni eritumine on raske neerukahjustusega patsientidel vähenenud. Naproxen/Esomeprazole STADA kasutamine on vastunäidustatud raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) patsientidel (vt lõik 4.3).

Esomeprasool Halvenenud neerufunktsiooniga patsientidel ei ole uuringuid esomeprasooliga läbi viidud. Et neerud vastutavad esomeprasooli metaboliitide eritumise, kuid mitte lähteühendi eritumise eest, ei eeldata, et esomeprasooli metabolism on neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel muutunud.

Maksakahjustus Naprokseeni/esomeprasooli farmakokineetikat ei ole maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel uuritud.

Naprokseen Naprokseeni farmakokineetikat maksakahjustusega patsientidel ei ole uuritud.

Krooniline alkohoolne maksahaigus ja tõenäoliselt ka teised tsirroosivormid vähendavad naprokseeni üldkontsentratsiooni plasmas, kuid seondumata naprokseeni plasmakontsentratsioon on suurenenud. Selle leiu tähendus Naproxen/Esomeprazole STADA naprokseenikomponendi annustamise jaoks on teadmata, kuid soovitatav on kasutada väikseimat efektiivset annust.

Esomeprasool: Kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel võib esomeprasooli metabolism olla häiritud. Raske maksakahjustusega patsientidel on metabolismi kiirus vähenenud, mis põhjustab esomeprasooli plasma kontsentratsiooni-aja kõvera aluse pindala kahekordistumist. Raske maksapuudulikkusega patsientidele ei tohi Naproxen/Esomeprazole STADA’t määrata (vt lõik 4.3).

Eakad Puuduvad andmed naprokseeni/esomeprasooli farmakokineetika kohta üle 65-aastastel patsientidel.

Naprokseen: Uuringud näitavad, et kuigi naprokseeni üldkontsentratsioon plasmas ei muutu, suureneb eakatel naprokseeni vaba fraktsioon plasmas, kuid vaba fraktsiooni kontsentratsioon on siiski < 1% naprokseeni üldkontsentratsioonist. Selle leiu kliiniline tähendus on ebaselge, kuigi on võimalik, et vaba naprokseeni kontsentratsiooni suurenemine võib mõnedel eakatel patsientidel olla nimetatud annuse korral seotud kõrvaltoimete sageduse suurenemisega.

Esomeprasool: Eakatel patsientidel (vanuses 71…80 eluaastat) ei ole esomeprasooli metabolism oluliselt muutunud.

Aeglased CYP2C19 metaboliseerijad Esomeprasool: Ligikaudu 3%-l populatsioonist puudub funktsionaalne CYP2C19 ensüüm ja neid nimetatakse aeglasteks metaboliseerijateks. Nendel isikutel katalüüsib esomeprasooli metabolismi tõenäoliselt peamiselt CYP3A4. Pärast korduvat 40 mg esomeprasooli üks kord ööpäevas manustamist oli keskmine plasma kontsentratsiooni-aja kõvera alune pindala aeglastel metaboliseerijatel ligikaudu 100% suurem kui funktsionaalse CYP2C19 ensüümiga isikutel (kiired metaboliseerijad). Keskmine maksimaalne plasmakontsentratsioon oli ligikaudu 60% suurem.

Nendel leidudel ei ole Naproxen/Esomeprazole STADA annustamise seisukohalt tähtsust.

Sugu Esomeprasool: Pärast 40 mg esomeprasooli üksikannust on keskmine plasma kontsentratsiooni-aja kõvera alune pindala naistel ligikaudu 30% suurem kui meestel. Pärast korduvat üks kord ööpäevas manustamist ei ole ilmnenud soolisi erinevusi. Nendel leidudel ei ole Naproxen/Esomeprazole STADA annustamise seisukohalt tähtsust.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Mittekliinilised andmed toimeainete kombinatsiooni kohta ei ole kättesaadavad. Puuduvad teadaolevad koostoimed naprokseeni ja esomeprasooli vahel, mis näitaksid toimeainete kombinatsioonist tulenevaid mis tahes uudseid või sünergistlikke kõrvaltoimeid, farmako-/toksikokineetikat, toksilisust, füüsikalist/keemilist koostoimet või talutavuse probleeme.

Naprokseen Genotoksilisuse, kartsinogeensuse, embrüofetaalse toksilisuse ja fertiilsuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Suukaudsed suurte korduvannuste toksilisuse uuringud loomadel näitasid peamiselt gastrointestinaalset ärritust ja neerukahjustust, mida mõlemat seostati prostaglandiinide sünteesi pärssimisega. Naprokseeni suukaudne manustamine rottidele tiinuse kolmanda trimestri ajal peri- ja postnataalsetes uuringutes põhjustas rasket poegimist. Selles ravimiklassis on see teadaolev toime.

Keskkonnauuringud on näidanud, et naprokseen võib kujutada ohtu veekeskkonnale (vt punkt 6.6).

Esomeprasool Korduvtoksilisuse, genotoksilisuse ja reproduktsioonitoksilisuse mittekliinilised seostamisuuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Kartsinogeensuse uuringud rottidel on ratseemilise segu kasutamisel näidanud ECL-rakkude hüperplaasiat ja kartsinoide. Sellised toimed rottide maole on pideva tugeva hüpergastrineemia tulemus, mis on sekundaarne maohappe tekke vähenemisele ning mida täheldatakse rottidel pärast pikaajalist ravi maohappe sekretsiooni inhibiitoritega.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu Mikrokristalliline tselluloos Naatriumkroskarmelloos (E468) Povidoon Kolloidne veevaba ränidioksiiid Magneesiumstearaat (470b) Tableti kate Hüpromelloos 2910 Makrogool 8000 Metakrüülhappe-etüülakrülaadi kopolümeer (1:1) dispersioon 30 protsenti Trietüültsitraat Titaandioksiid (E171) Polüdekstroos Polüsorbaat 80

Glütseroolmonostearaat 40-55 Kollane raudoksiid (E172) Karnaubavaha

Trükitint Must raudoksiid (E172) Propüleenglükool

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

18 kuud.

6.4 Säilitamise eritingimused

Blister: Hoida temperatuuril kuni 25° C. Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

Pudel: Hoida temperatuuril kuni 25° C. Hoida originaalpakendis, pudel tihedalt suletuna, niiskuse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

oPA/Alu/PVC//Alu blistrid, milles paikneb 10, 30 või 60 toimeainet modifitseeritult vabastavat tabletti. HDPE-pudelid lapsekindla polüpropüleenist keeratava korgiga, milles on silikageelist kuivatusaine kotike. Pudel sisaldab 10, 30 või 60 toimeainet modifitseeritult vabastavat tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

See ravimpreparaat võib kujutada ohtu keskkonnale (vt punkt 5.3).

Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 61118 Bad Vilbel Saksamaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

1266126

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 07.07.2026

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Juuli 2026