RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Nesyrgy 5 mg / 5 mg õhukese polümeerikattega tabletid Nesyrgy 5 mg / 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks Nesyrgy 5 mg / 5 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 5 mg nebivolooli (5,45 mg nebivoloolvesinikkloriidina) ja 5 mg amlodipiini (6,94 mg amlodipiinbesilaadina).

Üks Nesyrgy 5 mg / 10 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 5 mg nebivolooli (5,45 mg nebivoloolvesinikkloriidina) ja 10 mg amlodipiini (13,9 mg amlodipiinbesilaadina).

INN. Nebivololum, amlodipinum.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett

Nesyrgy 5 mg / 5 mg õhukese polümeerikattega tabletid Kollased ovaalsed õhukese polümeerikattega tabletid (pikkus ligikaudu 12 mm, laius ligikaudu 6 mm).

Nesyrgy 5 mg / 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid Valged ovaalsed õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on poolitusjoon (pikkus ligikaudu 12 mm, laius ligikaudu 6 mm).

Poolitusjoon on ainult poolitamise kergendamiseks, et hõlbustada ravimi allaneelamist, mitte tableti võrdseteks annusteks jagamiseks.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Essentsiaalse hüpertensiooni ravi täiskasvanud patsientidel, kellel nebivolooli ja amlodipiini samaaegne manustamine kombinatsioonravimi samades annustes on andnud piisava ravitulemuse.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Soovitatav annus on üks tablett ööpäevas ühekordse annusena, eelistatavalt samal kellaajal. Fikseeritud annusega kombinatsioonpreparaat ei sobi ravi alustamiseks. Kui annust on vaja muuta, tuleb tiitrimiseks kasutada toimeaineid eraldi.

Erirühmad

Eakad Kuna kogemused üle 75-aastaste patsientidega on piiratud, tuleb olla ettevaatlik ja neid patsiente hoolikalt jälgida.

Neerukahjustus Kerge kuni mõõduka neerukahjustuse korral tuleb enne fikseeritud annuste kombinatsioonile üleminekut kohandada kummagi ravimi annust eraldi. Amlodipiini plasmakontsentratsiooni muutused ei ole seotud neerukahjustuse raskusastmega. Amlodipiin ei ole dialüüsitav (vt lõik 4.4).

Maksakahjustus Maksapuudulikkusega või maksafunktsiooni kahjustusega patsientidele on Nesyrgy vastunäidustatud.

Lapsed Nesyrgy ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel vanuses alla 18 aasta ei ole tõestatud. Andmed puuduvad. Seetõttu ei soovitata ravimit kasutada lastel ja noorukitel.

Manustamisviis Suukaudne. Tablette võib võtta koos toiduga või ilma.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeainete, dihüdropüridiini derivaatide või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

• Maksapuudulikkus või maksafunktsiooni kahjustus
• Äge südamepuudulikkus
• Šokk (sh kardiogeenne šokk)
• Dekompenseeritud südamepuudulikkus (ka pärast ägedat müokardiinfarkti), mis vajab intravenoosset inotroopset ravi
• Siinussõlme nõrkuse sündroom, sh sinuatriaalne blokaad
• II ja III astme atrioventrikulaarne blokaad (ilma südamestimulaatorita)
• Varem esinenud bronhospasm ja bronhiaalastma
• Ravimata feokromotsütoom
• Metaboolne atsidoos
• Bradükardia (enne ravi algust südamefrekvents < 60 lööki minutis)
• Hüpotensioon (süstoolne vererõhk < 90 mmHg)
• Rasked perifeerse verevarustuse häired
• Vasaku vatsakese väljavoolutrakti obstruktsioon (nt raske aordistenoos)

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Fikseeritud kombinatsioonpreparaadi Nesyrgy puhul tuleb arvestada allpool loetletud mõlema toimeaine kohta kehtivaid erihoiatusi ja ettevaatusabinõusid.

Nebivolool

Anesteesia Beetablokaatoritega ravi foonil väheneb rütmihäirete tekkerisk üldanesteesia sissejuhatamisel ja intubatsioonil. Kui beetablokaad operatsiooniks ettevalmistamisel katkestatakse, peab beetaadrenoblokaatori manustamise lõpetama vähemalt 24 tundi enne operatsiooni. Ettevaatus on vajalik selliste anesteetikumide kasutamisel, mis põhjustavad müokardi depressiooni (vt lõik 4.5). Vagaalsete reaktsioonide eest saab patsienti kaitsta atropiini intravenoosse manustamisega.

Süda ja veresooned Üldiselt ei tohi beetaadrenoblokaatoreid südame paispuudulikkusega patsientidel kasutada enne, kui seisund on stabiliseerunud. Südame isheemiatõvega patsientidel peab ravi beetaadrenoblokaatoritega lõpetama järk-järgult, st 1…2 nädala vältel. Vajaduse korral tuleb samal ajal alustada asendusraviga, et ennetada stenokardia ägenemist.

Beetaadrenoblokaatorid võivad põhjustada bradükardiat. Kui pulsisagedus on rahuolekus vähem kui 50…55 lööki minutis ja/või patsiendil tekivad bradükardia sümptomid, tuleb annust vähendada. Beetaadrenoblokaatoreid tuleb ettevaatusega kasutada patsientidel, kellel on

• perifeerse verevarustuse häired (Raynaud' tõbi või Raynaud' sündroom, claudicatio

intermittens), sest nende haiguste sümptomaatika võib süveneda;

• I astme AV-blokaad, sest beetablokaatorid pikendavad ülejuhteaega;
• alfaretseptorite vahendatud takistamatust koronaararterite vasokonstriktsioonist põhjustatud

Prinzmetali stenokardia: beetaadrenoblokaatorid võivad stenokardiahood muuta sagedamaks ja kestvamaks. Nebivolool kombinatsioonis verapamiili ning diltiaseemi tüüpi kaltsiumikanali blokaatoritega, I klassi antiarütmikumide või tsentraalse toimega hüpertensioonivastaste ravimitega ei ole üldjuhul soovitatav (vt lõik 4.5).

Ainevahetus ja endokriinsüsteem Nebivolool ei mõjuta diabeetikutel vere glükoosisisaldust. Sellest hoolimata peab diabeedi korral olema ettevaatlik, sest nebivolool võib maskeerida hüpoglükeemia mõningaid sümptomeid (tahhükardia, südamepekslemine). Beetablokaatorite samaaegne kasutamine koos sulfonüüluureatega võib veelgi suurendada raske hüpoglükeemia riski. Diabeeti põdevad patsiendid peavad hoolikalt jälgima oma vere glükoosisisaldust (vt lõik 4.5). Hüpertüreoosi korral võivad beetaadrenoblokaatorid varjata tahhükardiat. Ravi järsk katkestamine võib neid sümptomeid tugevdada.

Hingamisteed Krooniliste obstruktiivsete hingamisteede haigustega patsientidel peab beetaadrenoblokaatoreid kasutama ettevaatusega, sest bronhospasmid võivad ägeneda.

Muud Patsientidele, kellel on anamneesis psoriaas, tohib beetaadrenoblokaatoreid määrata alles pärast hoolikat kaalumist. Beetaadrenoblokaatorid võivad suurendada tundlikkust allergeenide suhtes ja muuta anafülaktilisi reaktsioone raskemaks.

Amlodipiin

Aordi- ja mitraalklapi stenoos, obstruktiivne hüpertroofiline kardiomüopaatia Kuna Nesyrgy sisaldab amlodipiini, on nagu teistegi vasodilataatoritega vajalik eriline ettevaatus patsientide puhul, kellel on aordi- või mitraalstenoos või obstruktiivne hüpertroofiline kardiomüopaatia. Südamepuudulikkus Südamepuudulikkusega patsiente tuleb ravida ettevaatlikult. Amlodipiini pikaajalises platseebokontrolliga uuringus raske südamepuudulikkusega (NYHA III ja IV) patsientidel teatati amlodipiiniga ravitud rühmas kopsuturse suuremast esinemissagedusest võrreldes platseeborühmaga. Südame paispuudulikkusega patsientidel tuleb kaltsiumikanali blokaatoreid, sealhulgas amlodipiini, kasutada ettevaatusega, sest need võivad suurendada edaspidi kardiovaskulaarsete tüsistuste ja suremuse riski.

Muud Nagu iga antihüpertensiivse toimega ravimi korral võib ülemäärane vererõhu langus südame isheemiatõve või isheemilise tserebrovaskulaarse haigusega patsiendil põhjustada müokardiinfarkti või ajuinsulti.

Neerupuudulikkus Neil patsientidel võib kasutada amlodipiini tavalisi annuseid. Amlodipiini plasmakontsentratsiooni muutused ei korreleeru neerukahjustuse raskusega. Amlodipiin ei ole dialüüsitav.

Abiained

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Nesyrgyga ei ole tehtud kliinilisi uuringuid ravimite koostoimete hindamiseks. Nesyrgy kummagi toimeainega eraldi (nebivolool või amlodipiin) tehtud uuringutes tuvastatud koostoimed võivad tekkida ka Nesyrgy kasutamisel. Nebivolooli ja amlodipiini teadaolevate omaduste põhjal ei ole Nesyrgy toimeainete vahelisi kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi koostoimeid oodata.

Farmakokineetilised koostoimed

Teiste ravimite mõju Nesyrgyle Kuna nebivolooli ainevahetuses osaleb isoensüüm CYP2D6, võib koosmanustamine seda ensüümi inhibeerivate ainetega (eriti paroksetiin, fluoksetiin, tioridasiin ja kinidiin) põhjustada nebivolooli plasmakontsentratsiooni suurenemist koos raske bradükardia ja kõrvaltoimete tekke riskiga. Tsimetidiiniga koosmanustamine suurendas nebivolooli plasmakontsentratsiooni, kuid ei muutnud selle kliinilist toimet. Ranitidiiniga koosmanustamine ei mõjutanud nebivolooli farmakokineetikat. Kuna nebivolooli võetakse söögi ajal ja antatsiidi söögiaegade vahel, võib mõlemaid ravimeid koos kasutada. Kombineerides nebivolooli nikardipiiniga, suureneb veidi mõlema ravimi plasmakontsentratsioon, ilma et kliiniline toime muutuks. Alkoholi, furosemiidi või hüdroklorotiasiidiga koosmanustamine ei mõjutanud nebivolooli farmakokineetikat.

CYP3A4 inhibiitorid Amlodipiini samaaegne kasutamine koos tugevate või mõõdukate CYP3A4 inhibiitoritega (proteaasi inhibiitorid; seenevastased asoolid; makroliidid, nagu erütromütsiin või klaritromütsiin; verapamiil või diltiaseem) võib põhjustada amlodipiini ekspositsiooni märkimisväärset suurenemist. Nende farmakokineetiliste variatsioonide kliiniline väljendus võib eakatel olla tugevam. Hüpotensiooni risk on suurenenud. Soovitatav on patsiente hoolikalt jälgida ja vajalikuks võib osutuda annuse kohandamine.

CYP3A4 indutseerijad Pärast teadaolevate CYP3A4 indutseerijatega koosmanustamist võib amlodipiini plasmakontsentratsioon varieeruda. Seetõttu tuleb eeskätt tugevate CYP3A4 indutseerijatega (nt rifampitsiin, liht-naistepuna) koosmanustamise ajal ja pärast seda jälgida vererõhku ning kaaluda annuse kohandamist. Amlodipiini manustamine koos greibi või greibimahlaga ei ole soovitatav, sest mõnel patsiendil võib biosaadavus suureneda, mille tulemusena tugevneb vererõhku langetav toime.

Nesyrgy toimed teistele ravimitele Nebivolool ei mõjuta varfariini farmakokineetikat.

Kliinilistes koostoime uuringutes ei mõjutanud amlodipiin atorvastatiini, digoksiini ega varfariini farmakokineetikat.

Simvastatiin Amlodipiini korduvate 10 mg annuste koosmanustamine simvastatiiniga annuses 80 mg suurendas simvastatiini ekspositsiooni 77% võrreldes ainult simvastatiini manustamisega. Amlodipiini saavatel patsientidel tuleb simvastatiini annust piirata 20 mg-ni ööpäevas.

Takroliimus Amlodipiiniga koosmanustamisel on risk takroliimuse kontsentratsiooni suurenemiseks veres. Takroliimuse toksilise toime vältimiseks tuleb takroliimusega ravitavatel patsientidel, kes võtavad amlodipiini, jälgida takroliimuse kontsentratsiooni veres ja vajaduse korral kohandada takroliimuse annust.

Imetajate rapamütsiini märklaua (mechanistic Target of Rapamycin (mTOR) kinaasi inhibiitorid: mTOR kinaasi inhibiitorid (nagu siroliimus, temsiroliimus ja everoliimus) on CYP3A substraadid. Amlodipiin on nõrk CYP3A inhibiitor. Kooskasutamisel mTORi inhibiitoritega võib amlodipiin suurendada mTORi inhibiitorite ekspositsiooni.

Tsüklosporiin Prospektiivses uuringus neerusiirikutega patsientidel täheldati amlodipiiniga samaaegsel kasutamisel tsüklosporiini minimaalse kontsentratsiooni suurenemist keskmiselt 40%. Nesyrgy ja tsüklosporiini koosmanustamine võib suurendada tsüklosporiini ekspositsiooni. Samaaegsel kasutamisel tuleb jälgida tsüklosporiini kontsentratsiooni ja vajaduse korral tuleb tsüklosporiini annust vähendada.

Farmakodünaamilised koostoimed Amlodipiini ja nebivolooli vererõhku langetav toime liitub teiste hüpertensioonivastaste ravimite vererõhku langetava toimega.

Järgmised koostoimed kehtivad üldiselt beetaadrenoblokaatorite kohta.

• Ravimid, mille samaaegne kasutamine ei ole soovitatav

I klassi antiarütmikumid (kinidiin, hüdrokinidiin, tsibensoliin, flekainiid, disopüramiid, lidokaiin, meksiletiin, propafenoon): toime atrioventrikulaarse ülejuhte ajale võib võimenduda ja negatiivne inotroopne toime tugevneda (vt lõik 4.4).

Verapamiili/diltiaseemi tüüpi kaltsiumikanali blokaatorid: negatiivne mõju kontraktiilsusele ja atrioventrikulaarsele ülejuhtele. Verapamiili intravenoosne manustamine patsientidele, kes samal ajal saavad ravi beetablokaatoritega, võib põhjustada sügavat hüpotensiooni ja atrioventrikulaarset blokaadi (vt lõik 4.4).

Tsentraalse toimega antihüpertensiivsed ained (klonidiin, guanfatsiin, moksonidiin, metüüldopa, rilmenidiin): samaaegne tsentraalse toimega antihüpertensiivsete ravimite kasutamine võib tsentraalset sümpaatilist toonust vähendades (südame löögisageduse ja südame minutimahu vähenemine, vasodilatatsioon) südamepuudulikkust süvendada (vt lõik 4.4). Ravimi kasutamise järsk lõpetamine, eelkõige enne beetablokaatorite katkestamist, võib suurendada nn tagasilöögiefektina vererõhu kõrgenemise riski.

• Kombinatsioonid, mida tuleb kasutada ettevaatusega

III klassi antiarütmikumid (amiodaroon): toime atrioventrikulaarse ülejuhte ajale võib võimenduda.

Anesteetikumid (lenduvad halogeenitud ained): beetaadrenoblokaatorite ja anesteetikumide samaaegne kasutamine võib pärssida reflektoorset tahhükardiat ning suurendada hüpotensiooni riski (vt lõik 4.4). Üldjuhul tuleb beetablokaatorravi järsku ärajätmist vältida. Kui patsient saab nebivolooli, tuleb anestesioloogi sellest teavitada.

Insuliin ja suukaudsed diabeedivastased ravimid: kuigi nebivolool ei mõjuta glükoosisisaldust veres, võib see maskeerida hüpoglükeemia mõningaid sümptomeid (südamepekslemine, tahhükardia). Beetablokaatorite samaaegne kasutamine koos sulfonüüluureatega võib suurendada raske hüpoglükeemia riski (vt lõik 4.4).

Baklofeen (antispastiline aine) ja amifostiin (kasvajavastane adjuvantravim): samaaegne kasutamine antihüpertensiivsete ravimitega suurendab tõenäoliselt vererõhu langust, seega tuleb antihüpertensiivsete ainete annust vastavalt kohandada.

• Kombinatsioonid, mille kasutamisel tuleb olla tähelepanelik

Sõrmkübaraglükosiidid: samaaegne kasutamine võib pikendada atrioventrikulaarse ülejuhte aega. Nebivolooliga tehtud kliinilistes uuringutes koostoime kohta kliinilisi tõendeid siiski ei leitud. Nebivolool ei mõjuta digoksiini kineetikat.

Dihüdropüridiini tüüpi kaltsiumiantagonistid (amlodipiin, felodipiin, latsidipiin, nifedipiin, nikardipiin, nimodipiin, nitrendipiin): samaaegne kasutamine võib suurendada hüpotensiooni riski ja südamepuudulikkusega patsientide puhul ei saa välistada vatsakese pumbafunktsiooni edasise halvenemise riski.

Antipsühhootikumid, antidepressandid (tritsüklilised, barbituraadid ja fenotiasiin): samaaegne kasutamine võib tugevdada beetablokaatorite hüpotensiivset toimet (aditiivne toime).

Mittesteroidsed põletikuvastased ained (MSPVA-d): ei mõjuta nebivolooli vererõhku langetavat toimet.

Sümpatomimeetilised ained: samaaegne kasutamine võib avaldada beetaadrenoblokaatorite toimele vastupidist toimet. Beetaadrenergilised ained võivad põhjustada nii alfa- kui ka beetaadrenergilise toimega sümpatomimeetiliste ainete takistamatut alfaadrenergilist toimet (hüpertensioon, raske bradükardia ja atrioventrikulaarse blokaadi risk).

Nebivolool ei mõjuta varfariini farmakodünaamikat.

Dantroleen (infusioon): loomadel on pärast verapamiili ja intravenoosse dantroleeni manustamist täheldatud hüperkaleemiaga seotud letaalset vatsakeste fibrillatsiooni ega kardiovaskulaarset kollapsit. Hüperkaleemia riski tõttu soovitatakse vältida kaltsiumikanali blokaatorite, näiteks amlodipiini koosmanustamist patsientidele, kellel on kalduvus pahaloomulise hüpertermia tekkeks, samuti pahaloomulise hüpertermia ravis.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Nesyrgy kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Loomkatsed Nesyrgy reproduktsioonitoksilisuse hindamiseks on ebapiisavad (vt lõik 5.3). Nesyrgyt ei tohi raseduse ajal kasutada.

Nebivolool Beetaadrenoblokaatoritel on farmakoloogilised toimed, mis võivad kahjustada rasedust ja/või loodet või vastsündinut. Üldiselt vähendavad beetaadrenoblokaatorid platsenta perfusiooni, mida on seostatud loote kasvupeetuse, üsasisese surma, nurisünnituse või enneaegse sünnitusega. Veel võivad lootel ja vastsündinul tekkida kõrvaltoimed (hüpoglükeemia ja bradükardia). Kui ravi beetaadrenoblokaatoritega on vajalik, tuleb eelistada beeta-1-selektiivseid adrenoblokaatoreid, näiteks nebivolooli. Nebivolooli ei tohi kasutada raseduse ajal, välja arvatud juhul, kui see on hädavajalik. Kui ravi nebivolooliga on vajalik, tuleb jälgida uteroplatsentaarset verevarustust ja loote kasvu. Rasedusele või lootele kahjulike toimete ilmnemisel tuleb kaaluda alternatiivseid ravivõimalusi. Vastsündinut tuleb hoolikalt jälgida. Hüpoglükeemia ja bradükardia sümptomid tekivad üldiselt esimese 3 päeva jooksul.

Amlodipiin

Amlodipiini ohutus inimesele raseduse ajal ei ole tõestatud. Loomkatsetes täheldati suurte annuste korral reproduktsioonitoksilisust (vt lõik 5.3). Kasutamine raseduse ajal on soovitatav üksnes ohutuma alternatiivi puudumisel ning juhul, kui haigusega kaasneb emale ja lootele suurem risk.

Imetamine Nesyrgyt ei soovitata imetamise ajal kasutada.

Nebivolool

Loomkatsed on näidanud, et nebivolool eritub piima. Ei ole teada, kas nebivolool eritub rinnapiima. Enamik beetablokaatoritest, eelkõige lipofiilsed ained, nagu nebivolool ja selle aktiivsed metaboliidid, erituvad rinnapiima, ehkki varieeruval määral. Riski vastsündinule/imikule ei saa välistada. Seega ei tohi nebivolooli kasutavad emad last rinnaga toita.

Amlodipiin

Amlodipiin eritub rinnapiima. Hinnanguliselt jääb imiku saadav annus ema annusega võrreldes kvartiilide vahemikku 3...7%, maksimaalselt 15%. Amlodipiini toime imikutele ei ole teada.

Fertiilsus Puuduvad kliinilised andmed Nesyrgy kasutamise mõjust fertiilsusele.

Nebivolool

Nebivolool ei mõjutanud rottide viljakust, välja arvatud annustes, mis olid inimesele soovitatavast maksimaalsest annusest mitu korda suuremad, mille puhul täheldati rottidel ja hiirtel kõrvaltoimeid isas- ja emaslooma reproduktiivorganitele (vt lõik 5.3). Nebivolooli toime inimese fertiilsusele on teadmata.

Amlodipiin

Mõnedel patsientidel, keda on ravitud kaltsiumikanali blokaatoritega, on teatatud pöörduvatest biokeemilistest muutustest spermatosoidide peas. Kliinilised andmed amlodipiini võimaliku toime kohta viljakusele on ebapiisavad. Ühes uuringus rottidel leiti kõrvaltoimeid isasloomade viljakusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Uuringuid Nesyrgy toimete kohta autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele ei ole läbi viidud. Amlodipiin võib kergelt või mõõdukalt mõjutada autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Kui patsiendil on pearinglus, peavalu, väsimus või iiveldus, võib reageerimise aeg pikeneda.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Toimeainete nebivolooli ja amlodipiini eraldi kasutamisel registreeritud kõrvaltoimed kliinilistes uuringutes, turuletulekujärgsetes ohutusuuringutes ning spontaansetes teadetes on kokku võetud allolevas tabelis.

Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelina Kõrvaltoimete esinemise klassifitseerimiseks on kasutatud alljärgnevaid termineid. Väga sage (≥ 1/10) Sage (≥ 1/100 kuni < 1/10) Aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100) Harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000) Väga harv (< 1/10 000) Teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)

Tabel 1. Ülevaade kõrvaltoimetest Nesyrgy toimeainete eraldi kasutamisel MedDRA Esinemissagedus organsüsteemi klass Nebivolool Amlodipiin Vere ja lümfisüsteemi Leukopeenia ‒ häired

Immuunsüsteemi Ülitundlikkus ravimi häired suhtes Ainevahetus- ja toitumishäired Psühhiaatrilised häired Närvisüsteemi häired Silma kahjustused Kõrva ja labürindi kahjustused Südame häired Südamepuudulikkus Aeg-ajalt ‒ Vaskulaarsed häired (Süvenenud) vahelduv Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Seedetrakti häired (sh kõhulahtisus ja ‒ Sage

Maksa ja sapiteede aktiivsuse suurenemine koos kolestaasiga) häired Hepatiit ‒ Väga harv Naha ja nahaaluskoe kahjustused Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Neerude ja kuseteede Nüktuuria ‒ Aeg-ajalt häired Sagenenud ‒ Reproduktiivse Erektsioonihäired Aeg-ajalt Aeg-ajalt süsteemi ja Günekomastia ‒ rinnanäärme häired Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Uuringud Mõne beeta-adrenoblokaatori puhul on kirjeldatud ka järgmisi kõrvaltoimeid: hallutsinatsioonid, psühhoosid, segasusseisund, külmad või tsüanootilised jäsemed, Raynaud' sündroom, silmakuivus ja praktolooli tüüpi okulo-mukokutaanne toksilisus.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Andmed Nesyrgy üleannustamise kohta inimesel puuduvad.

Nebivolool

Sümptomid Beetablokaatorite üleannustamise sümptomid on bradükardia, hüpotensioon, bronhospasm ja äge südamepuudulikkus.

Ravi Üleannustamise või ülitundlikkusreaktsiooni korral peab patsienti hoolikalt jälgima ja ravima intensiivraviosakonnas. Kontrollida tuleb vere glükoosisisaldust. Seedetraktis leiduva ravimijäägi imendumist saab takistada maoloputuse ning aktiivsöe ja lahtisti manustamisega. Vajalikuks võib osutuda juhitav hingamine. Bradükardia või tugevate vagaalsete reaktsioonide ravimiseks tuleb manustada atropiini või metüülatropiini. Hüpotensiooni ja šoki ravimiseks tuleb manustada plasmat/plasmaasendajaid ning vajaduse korral katehhoolamiine. Beetablokeerivale toimele saab avaldada vastutoimet, manustades aeglaselt veeni isoprenaliinvesinikkloriidi, alustades annusega ligikaudu 5 μg/min, või dobutamiini, alustades annusega 2,5 μg/min, kuni on saavutatud soovitud efekt. Refraktaarsetel juhtudel võib kasutada isoprenaliini koos dopamiiniga. Kui ka see ei anna soovitud tulemust, võib kaaluda glükagooni intravenoosset manustamist annuses 50…100 μg/kg. Vajaduse korral võib süstimist ühe tunni jooksul korrata ja kui seejärel vaja, infundeerida glükagooni intravenoosselt annuses 70 μg/kg tunnis. Ekstreemsetel raviresistentse bradükardia juhtudel võib paigaldada südamestimulaatori.

Amlodipiin

Sümptomid Amlodipiini üleannustamise korral võib eeldada ülemäärase perifeerse vasodilatatsiooni ja väljendunud hüpotensiooni teket koos võimaliku reflektoorse tahhükardiaga. On teatatud märkimisväärsest ja võimalik, et pikaajalisest süsteemsest hüpotensioonist kuni šokini (sealhulgas), mis on lõppenud surmaga. Amlodipiini üleannustamise tulemusena on harva teatatud mittekardiogeensest kopsutursest, mis võib ilmneda hilinenud algusega (24...48 tundi pärast manustamist) ja vajada hingamisaparaadi toetust. Seisundit soodustavad tegurid võivad olla perfusiooni ja südame minutimahu säilitamiseks kasutatud esmased elustamisvõtted (sealhulgas vedelikuliig).

Ravi Kui üleannustamisest on möödunud vähe aega, võib kaaluda maoloputust. Tervetel vabatahtlikel vähendas aktiivsöe manustamine kohe või kuni 2 tundi pärast amlodipiini sissevõtmist olulisel määral amlodipiini imendumist.

Kliiniliselt oluline hüpotensioon üleannustamise tõttu vajab kardiovaskulaarsüsteemi toetavat aktiivset ravi, sealhulgas südame- ja kopsufunktsiooni monitoorimist, jäsemete kehast kõrgemale tõstmist ning tsirkuleeriva vedelikumahu ja uriinierituse jälgimist. Veresoonte toonuse taastamiseks ja vererõhu tõstmiseks võib manustada vasokonstriktorit, kui selle kasutamiseks ei ole vastunäidustusi. Kaltsiumikanalite blokaadi neutraliseerimiseks võib manustada intravenoosselt kaltsiumglükonaati.

Et amlodipiin seondub tugevalt plasmavalkudega, ei ole dialüüsist selle eemaldamisel arvatavasti abi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: beetablokaatorid ja kaltsiumikanali blokaatorid, ATC-kood: C07FB12

Nesyrgy on kombinatsioon, mis sisaldab selektiivset beetablokaatorit nebivolooli (nebivoloolvesinikkloriidina) ja kaltsiumikanali blokaatorit amlodipiini (amlodipiinbesilaadina). Nende toimeainete kombinatsioonil on aditiivne hüpertensioonivastane toime, mis langetab vererõhku suuremal määral kui kumbki üksikkomponent eraldi.

Nebivolool/amlodipiin

Kliiniline efektiivsus ja ohutus IV faasi avatud sekkumisuuringus (MEIN/21/AmNe-Hyp/001; uuring BOTTICELLI) hinnati 5 mg nebivolooli ja 5 mg või 10 mg amlodipiini annuse ekstemporaalse kombinatsiooni efektiivsust ning ohutust hüpertensiivsetel patsientidel, kelle vererõhk ei olnud monoteraapiaga beetablokaatori või kaltsiumikanali blokaatoriga kontrolli all. Pärast 8-nädalast ravi leiti, et ekstemporaalne kombinatsioon langetas istuvas asendis mõõdetud diastoolset ja süstoolset vererõhku algväärtustega (st väärtused, mis saadi mõõtmisel pärast 4-nädalast monoteraapiat nebivolooli 5 mg või amlodipiini 5 mg annusega) võrreldes statistiliselt oluliselt, vastavalt −15,2 mmHg (±8,32) ja −24,2 mmHg (±11,75). Ekstemporaalne kombinatsioon 5 mg nebivolooli ja 5 mg või 10 mg amlodipiiniga üks kord ööpäevas oli ohutu ning hästi talutav ja selle ohutusprofiil oli kooskõlas kahe monoteraapia hästi teadaoleva ohutusprofiiliga.

Nebivolool

Nebivolool on kahe enantiomeeri, SRRR-nebivolooli (ehk d-nebivolooli) ja RSSS-nebivolooli (ehk l- nebivolooli) ratsemaat. Ravimil on kaks farmakoloogilist toimet: see on konkureeriv ja väga selektiivne beetaretseptori antagonist; seda toimet omistatakse SRRR- enantiomeerile (d-enantiomeerile); koostoime tõttu L-arginiini/lämmastikoksiidi rajaga on sellel veresooni laiendav toime. Nebivolooli ühekordsel ja korduval manustamisel väheneb südame löögisagedus ja alaneb vererõhk rahuolekus ning füüsilisel koormusel, seda nii normotensiivsetel isikutel kui ka hüpertensiivsetel patsientidel. Antihüpertensiivne toime säilib ka pikaajalise ravi korral. Nebivoloolil puudub terapeutilises annuses alfa-adrenergiline antagonism. Hüpertensiivsete patsientide väheneb lühi- või pikaajalisel ravil nebivolooliga süsteemne vaskulaarne resistentsus. Vaatamata südame löögisageduse vähenemisele võib südame minutimahu vähenemine rahuolekus ja füüsilisel koormusel olla vähene, sest löögimaht suureneb. Selliste hemodünaamiliste erinevuste kliiniline olulisus võrreldes teiste beeta-1 retseptorite antagonistidega ei ole veel täielikult selge. Nebivolool suurendab hüpertensiivsetel patsientidel NO-vahendatud vaskulaarset vastust atsetüülkoliinile, mis on endoteeli funktsioonihäirega patsientidel vähenenud. In vitro ja in vivo loomkatsete põhjal ei ole nebivoloolil oma sümpatomimeetilist aktiivsust. In vitro ja in vivo loomkatsete põhjal ei ole nebivolooli farmakoloogilistel annustel membraane stabiliseerivat toimet. Tervetel vabatahtlikel ei mõjutanud nebivolool märkimisväärselt maksimaalset koormustaluvust ega vastupidavust. Olemasolevad prekliinilised ja kliinilised tõendid hüpertensiivsetel patsientidel ei ole näidanud, et nebivolool mõjuks halvasti erektsioonile.

Amlodipiin

Nesyrgy amlodipiinikomponent on kaltsiumikanali blokaator, mis inhibeerib kaltsiumiioonide transmembraanset sissevoolu südame- ja silelihasrakkudesse läbi voltaažisõltuvate L-tüüpi kanalite. Eksperimentaalsed andmed näitavad, et amlodipiin seondub nii dihüdropüridiini kui ka mitte-

dihüdropüridiini seondumiskohtadega. Amlodipiin on suhteliselt veresoontespetsiifiline, mistõttu selle toime veresoonte silelihasrakkudele on tugevam kui südamelihaserakkudele. Amlodipiini hüpertensioonivastase toime mehhanism on seotud ravimi otsese arterite silelihaseid lõõgastava toimega, mille tulemusena väheneb perifeersete veresoonte vastupanu, mistõttu vererõhk langeb.

Hüpertensiivsetel patsientidel põhjustab amlodipiin annusest sõltuva pikaajalise arteriaalse vererõhu languse. Tõendeid pärast esimese annuse manustamist tekkinud hüpotensiooni, pikaajalisest ravist tingitud tahhüfülaksia ega pärast ravi äkilist katkestamist tagasilöögiefektina tekkinud hüpertensiooni kohta ei ole leitud.

Pärast ravimi terapeutiliste annuste manustamist hüpertensiooniga patsientidele kutsub amlodipiin esile nii lamavas, istuvas kui ka seisvas asendis mõõdetud vererõhu tõhusa languse. Amlodipiini pikaajaline kasutamine ei ole seotud südame löögisageduse ega plasma katehhoolamiinide sisalduse märkimisväärsete muutustega. Normaalse neerufunktsiooniga hüpertensiivsetel patsientidel vähenes amlodipiini terapeutiliste annuste manustamise tulemusena neeruveresoonte vastupanu ning suurenes glomerulaarfiltratsiooni kiirus ja efektiivne plasmavool neerudes ilma filtratsioonifraktsiooni muutuse või proteinuuria tekketa.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Tervetel vabatahtlikel tehti üks bioekvivalentsuse uuring, milles võrreldi Nesyrgy 5 mg / 5 mg ja 5 mg / 10 mg õhukese polümeerikattega tablette ekstemporaalse kombinatsioonina manustatud kahe üksikkomponendiga ning leiti, et AUC ja C -i parameetrite järgi on need bioekvivalentsed. Imendumine Suu kaudu manustades imenduvad mõlemad nebivolooli enantiomeerid kiiresti. Toit ei mõjuta nebivolooli imendumist. Nebivolooli võib võtta koos toiduga või ilma. Suukaudse nebivolooli biosaadavus on kiiretel metaboliseerijatel keskmiselt 12% ja aeglastel metaboliseerijatel peaaegu täielik. Tasakaaluseisundis ja sama annuse korral on muutumatu nebivolooli maksimaalne kontsentratsioon plasmas aeglastel metaboliseerijatel umbes 23 korda suurem kui kiiretel metaboliseerijatel. Arvestades muutumatu aine ja aktiivsete metaboliitide summaarset kogust on maksimaalsete plasmakontsentratsioonide erinevus 1,3…1,4-kordne. Metaboliseerimise kiiruse varieeruvuse tõttu tuleb nebivolooli annust alati kohandada konkreetse patsiendi vajaduse järgi; aeglased metaboliseerijad võivad seega vajada väiksemaid annuseid. Pärast terapeutiliste annuste suukaudset manustamist imendub amlodipiin hästi ja maksimaalne kontsentratsioon veres saabub 6…12 tunni jooksul pärast ravimi võtmist. Absoluutne biosaadavus on hinnanguliselt vahemikus 64…80%. Amlodipiini imendumist ei mõjuta ravimi võtmine koos toiduga. Jaotumine Nebivolooli mõlemad enantiomeerid on plasmas seotud peamiselt albumiiniga. Plasmavalkudega on seotud 98,1% SRRR-nebivoloolist ja 97,9% RSSS-nebivoloolist. Amlodipiini jaotusruumala on ligikaudu 21 l/kg. In vitro uuringud on näidanud, et ligikaudu 97,5% ringlevast amlodipiinist on seondunud plasmavalkudega.

Biotransformatsioon Nebivolool metaboliseerub ulatuslikult, osaliselt aktiivseteks hüdroksümetaboliitideks. Nebivolool metaboliseerub alitsüklilise ja aromaatse hüdroksüülimise, N-dealküülimise ning glükuroonimise teel; lisaks moodustuvad hüdroksümetaboliitide glükuroniidid. Nebivolooli metabolism aromaatse hüdroksüülimise teel on CYP2D6-sõltuva geneetilise oksüdatiivse polümorfismi alus. Amlodipiin metaboliseeritakse maksas ulatuslikult inaktiivseteks metaboliitideks; uriiniga eritub 10% lähteainena ja 60% metaboliitidena.

Eritumine Kiiretel metaboliseerijatel on nebivoloolenantiomeeride eritumise poolväärtusaeg keskmiselt 10 tundi. Aeglastel metaboliseerijatel on see 3…5 korda pikem. Kiiretel metaboliseerijatel on RSSS- enantiomeeri kontsentratsioon plasmas veidi suurem kui SRRR-enantiomeeril. Aeglastel

metaboliseerijatel on see erinevus suurem. Kiiretel metaboliseerijatel on mõlema enantiomeeri hüdroksümetaboliitide eritumise poolväärtusaeg keskmiselt 24 tundi ja aeglastel metaboliseerijatel umbes kaks korda pikem. Nebivolooli tasakaalukontsentratsioon plasmas saabub enamikul patsientidest (kiiretel metaboliseerijatel) 24 tunni jooksul, hüdroksümetaboliitidel mitme päeva pärast. Üks nädal pärast manustamist on annusest 38% eritunud neerude kaudu ja 48% väljaheitega. Neerude kaudu eritub nebivolooli muutumatul kujul vähem kui 0,5% annusest. Amlodipiini lõplik plasmast eritumise poolväärtusaeg on ligikaudu 35...50 tundi ja see on vastavuses 1 kord ööpäevas annustamisega.

Lineaarsus Nebivolooli plasmakontsentratsioonid on annustega vahemikus 1…30 mg annusega proportsionaalsed. Vanus ei mõjuta nebivolooli farmakokineetikat. Amlodipiinil on lineaarsed annusest sõltuvad farmakokineetilised omadused ja tasakaaluseisundis on plasmakontsentratsiooni kõikumised annustevahelisel ajal suhteliselt väikesed.

Erirühmad Farmakokineetika eakatel Amlodipiini maksimaalse plasmakontsentratsiooni saavutamiseks kuluv aeg on eakatel ja noorematel isikutel sarnane. Eakatel kaldub amlodipiini kliirens olema vähenenud, mistõttu pikeneb nii AUC kui ka eritumise poolväärtusaeg.

Farmakokineetika neerufunktsiooni häirete korral Amlodipiini plasmakontsentratsiooni muutused ei korreleeru neerufunktsiooni kahjustuse raskusastmega. Neid patsiente võib ravida amlodipiini tavaannustega. Amlodipiin ei ole dialüüsitav.

Farmakokineetika maksafunktsiooni häirete korral Amlodipiini kasutamise kohta maksakahjustusega patsientidel on kliinilised andmed väga piiratud. Kahjustatud maksafunktsiooniga patsientidel on amlodipiini kliirens vähenenud, mistõttu on poolväärtusaeg pikenenud ja AUC ligikaudu 40…60% suurem.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Nebivolooli ja amlodipiini kombinatsiooniga ei ole loomkatseid tehtud.

Nebivolool Genotoksilisuse, kartsinogeensuse, reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Kõrvaltoimeid reproduktiivfunktsioonile täheldati ainult suurte annuste puhul, mis ületasid mitmekordselt maksimaalset inimesele soovitatavat annust (vt lõik 4.6).

Amlodipiin

Reproduktsioonitoksilisus Rottidel ja hiirtel läbi viidud reproduktsiooniuuringud on näidanud, et maksimaalsest inimesele soovitatavast annusest (mg/kg põhjal) ligikaudu 50 korda suuremate annuste manustamisel võib täheldada poegimise edasilükkumist, poegimise pikenemist ja järglaste elulemuse vähenemist.

Viljakushäired Amlodipiiniga ravitud rottidel (isasloomad 64 päeva ja emasloomad 14 päeva enne paaritumist) ei täheldatud annustega kuni 10 mg/kg ööpäevas (ületab 8 korda* maksimaalset inimesele soovitatavat annust 10 mg, arvutatud mg/m2 põhjal) toimet viljakusele. Teises rottidega läbi viidud uuringus, kus isasrottidele anti 30 päeva jooksul amlodipiinbesilaati inimese annusega võrreldavas annuses (mg/kg põhjal), täheldati nii folliikuleid stimuleeriva hormooni kui ka testosteroonisisalduse vähenemist plasmas, samuti täheldati sperma tiheduse vähenemist ning küpsete spermatiidide ja Sertoli rakkude arvu vähenemist.

Kartsinogeensus, mutageensus Tõendid amlodipiini genotoksilise ja kartsinogeense toime kohta puuduvad.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu ● Mikrokristalliline tselluloos (tüüp 101) ● Naatriumkroskarmelloos ● Maisitärklis ● Hüpromelloos (tüüp 2910) ● Polüsorbaat 80 ● Kolloidne veevaba ränidioksiid ● Magneesiumstearaat

Õhuke polümeerikate Nesyrgy 5 mg / 5 mg õhukese polümeerikattega tablettidel kollane OPADRY® 02B220019, koostis: ● hüpromelloos, ● titaandioksiid (E171), ● makrogool 400, ● kollane raudoksiid (E172).

Nesyrgy 5 mg / 10 mg õhukese polümeerikattega tablettidel valge OPADRY® Y-1-7000, koostis: ● hüpromelloos, ● titaandioksiid, ● makrogool 400.

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

24 kuud

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Tabletid on müügil blistrites (PVC/PVDC/alumiiniumblister või OPA/Al/PVC – alumiiniumblister, lühendatuna Al-Al blister). Pakendi suurused on 14, 28, 30, 56, 84, 90 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Menarini International Operations Luxembourg S.A. 1, Avenue de la Gare L-1611 Luxembourg Luksemburg

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

5 mg / 5 mg: 1183224 5 mg / 10 mg: 1182924

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 03.12.2024

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Juuni 2025