Näidustus: Esmakordselt diagnoositud kroonilises faasis Philadelphia kromosoompositiivse kroonilise müeloidleukeemia (KML) ravi täiskasvanutel ja lastel. Kroonilises faasis ja aktseleratsioonifaasis Philadelphia kromosoompositiivse KML ravi täiskasvanutel, kellel esineb resistentsus või talumatus eelneva ravi (sh imatiniib) suhtes. Efektiivsuse kohta blastse kriisiga KML patsientidel andmed puuduvad, Kroonilises faasis Philadelphia kromosoompositiivse KML ravi lastel, kellel esineb resistentsus või talumatus eelneva ravi (sh imatiniib) suhtes.

Pakendi infoleht: teave kasutajale

Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
• Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Nilotinib Olpha ja milleks seda kasutatakse

Mis ravim on Nilotinib Olpha Nilotinib Olpha on ravim, mis sisaldab toimeainet nimetusega nilotiniib.

Milleks Nilotinib Olphat kasutatakse Nilotinib Olphat kasutatakse leukeemia raviks, mida nimetatakse Philadelphia kromosoompositiivseks krooniliseks müeloidseks leukeemiaks (Ph-positiivne KML). KML on verevähk, mille puhul organism toodab liiga palju ebanormaalseid valgevereliblesid.

Nilotinib Olphat kasutatakse täiskasvanutel ja lastel, kellel esineb esmakordselt diagnoositud KML või patsientidel, kellel esineb KML ja kes ei saa enam kasu eelnevast ravist, sealhulgas imatiniibist. Seda kasutatakse ka täiskasvanutel ja lastel, kellel tekkisid eelneva ravi ajal tõsised kõrvaltoimed ja kes ei saa jätkata selle kasutamist. Kuidas Nilotinib Olpha toimib KML patsientidel vallandab DNA (geneetiline materjal) muutus signaali, mis juhendab organismi tootma ebanormaalseid valgevereliblesid. Nilotinib Olpha blokeerib selle signaali ja peatab seeläbi nende rakkude tootmise.

Jälgimine ravi ajal Nilotinib Olphaga Ravi ajal tehakse regulaarselt analüüse, sealhulgas vereanalüüse. Nende analüüside abil jälgitakse:

• vererakkude (valgeverelibled, punaverelibled ja vereliistakud) arvu organismis, et näha, kui hästi talutav on Nilotinib Olpha;
• kõhunäärme- ja maksatalitlust, et näha, kui hästi talutav on Nilotinib Olpha;
• elektrolüütide taset veres (kaalium ja magneesium). Need on olulised südametöö jaoks;
• suhkru ja rasvade sisaldust veres.

Südametööd kontrollitakse, kasutades aparaati, mis mõõdab südame elektrilist aktiivsust (mõõtmist nimetatakse EKG-ks).

Teie arst hindab regulaarselt ravi käiku ja otsustab, kas Nilotinib Olpha võtmist tuleb jätkata. Kui teile öeldakse, et teie ravi selle ravimiga lõpetatakse, jätkab arst KML-i jälgimist ning vastavalt teie seisundile võib arst paluda teil uuesti alustada Nilotinib Olpha võtmist.

Kui teil on küsimusi Nilotinib Olpha toime või selle kohta, miks see ravim on teile või teie lapsele määratud, küsige oma arstilt.

2. Mida on vaja teada enne Nilotinib Olpha võtmist

Järgige tähelepanelikult kõiki arstilt saadud juhiseid. Need võivad erineda selles infolehes sisalduvast üldisest informatsioonist.

Nilotinib Olphat ei tohi võtta

• kui olete nilotiniibi või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline. Kui te arvate, et võite olla allergiline, rääkige sellest arstile enne Nilotinib Olpha võtmist.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne Nilotinib Olpha võtmist pidage nõu oma arstiga:

• kui teil on eelnevalt olnud südame-veresoonkonnahaigusi, nagu südamerabandus, rindkere valu (rinnaangiin), probleemid ajuverevarustusega (insult) või probleemid jala verevarustusega (lonkamine) või kui teil on südame-veresoonkonnahaiguste riskifaktorid, nagu kõrge vererõhk (hüpertensioon), suhkurtõbi või probleemid vere rasvade sisaldusega (lipiidide häired);
• kui teil on südametegevuse häire, mida nimetatakse QT-intervalli pikenemiseks.
• kui te saate ravimeid, mis langetavad teie kolesteroolisisaldust veres või mõjutavad südametegevust (rütmihäirete ravimid) või maksa (vt Muud ravimid ja Nilotinib Olpha);
• kui te kannatate kaaliumi- või magneesiumipuuduse all;
• kui teil on maksa- või kõhunäärmehaigus;
• kui teil esinevad sümptomid, nagu kergesti tekkivad verevalumid, väsimustunne või hingamisraskus, või kui teil on esinenud korduvaid infektsioone;
• kui teil on olnud operatsioone, sealhulgas terve mao eemaldamine (täielik gastrektoomia);
• kui teil on kunagi olnud või võib praegu olla B-hepatiidi infektsioon. Nilotinib Olpha võib põhjustada B-hepatiidi taasaktiveerumist, mis võib mõnel juhul põhjustada surma. Enne ravi algust kontrollib arst patsiente hoolikalt selle infektsiooni nähtude suhtes.

Kui midagi eelnevast kehtib teie või teie lapse kohta, rääkige sellest oma arstile.

Nilotinib Olphaga ravi ajal

• Kui te selle ravimi võtmise ajal minestate (kaotate teadvuse) või teil tekivad südame rütmihäired, rääkige sellest otsekohe oma arstile, sest see võib olla tõsise südamehaiguse ilminguks. QT-intervalli pikenemise või südame rütmihäirete tagajärjeks võib olla äkksurm. Nilotinib Olphat saanud patsientidel on aeg-ajalt kirjeldatud äkksurma juhtusid.
• Kui teil tekivad äkki südame rütmihäired, tõsine lihasnõrkus või halvatus, krambihood või äkilised teadvuse- või tähelepanumuutused, rääkige sellest otsekohe oma arstile, sest need võivad olla kasvajarakkude kiire lagunemise (nimetatakse ka tuumori lüüsi sündroom) ilminguks. Nilotinib Olphaga ravitud patsientidel on harva teatatud tuumori lüüsi sündroomi esinemisest.
• Kui teil tekib rindkeres valu või ebamugavustunne, tuimus või nõrkus, probleemid kõndimisel või rääkimisel, valu, värvuse muutus või külmatunne jäsemes, rääkige sellest otsekohe oma arstile, sest need võivad olla südame-veresoonkonna kõrvaltoime nähud. Nilotinib Olphat saavatel patsientidel on teatatud südame-veresoonkonna tõsistest kõrvaltoimetest, mille hulka kuuluvad jala verevarustuse häirumine (perifeerne arteriaalne oklusiivne haigus), isheemiline südamehaigus ja ajuverevarustuse häired (isheemiline tserebrovaskulaarne haigus). Enne Nilotinib Olphaga ravi alustamist ja ravi ajal peab teie arst teil hindama rasvade (lipiidide) ja suhkrusisaldust verest.
• Kui teil tekib jalgade või käte paistetus, üldine turse või kiire kehakaalutõus, rääkige sellest oma arstile, sest need võivad olla vedelikupeetuse tõsised nähud. Nilotinib Olphaga ravil olevatel patsientidel on aeg-ajalt teatatud vedelikupeetuse tõsistest juhtudest.

Kui olete Nilotinib Olphaga ravi saava lapse vanem, teavitage arsti sellest, kui mõni eespool loetletud seisunditest kehtib teie lapse kohta.

Lapsed ja noorukid Nilotinib Olpha on ravim lastele ja noorukitele, kellel on KML. Puudub selle ravimi kasutamise kogemus alla 2 aasta vanustel lastel. Alla 10-aastastel esmakordselt diagnoositud lastel Nilotinib Olpha kasutamiskogemus puudub ning alla 6-aastaste patsientidega, kes ei saa enam kasu varasemast KML ravist, on kogemus piiratud.

Mõned Nilotinib Olphat kasutavad lapsed ja noorukid võivad kasvada normaalsest aeglasemalt. Arst kontrollib vastuvõttudel regulaarselt kasvu.

Muud ravimid ja Nilotinib Olpha Nilotinib Olpha võib mõjutada mõnede teiste ravimite toimet.

Teatage oma arstile või apteekrile, kui te võtate või olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes muid ravimeid. Nendeks on eeskätt:

• antiarütmikumid - kasutatakse südame rütmihäirete raviks;
• klorokviin, halofantriin, klaritromütsiin, haloperidool, metadoon, moksifloksatsiin – ravimid, mis võivad avaldada soovimatut toimet südame elektrilisele aktiivsusele;
• ketokonasool, itrakonasool, vorikonasool, klaritromütsiin, telitromütsiin – kasutatakse infektsioonide raviks;
• ritonaviir – HIV-raviks kasutatav ravim, mis kuulub „proteaasi inhibiitorite” ravimrühma;
• karbamasepiin, fenobarbitaal, fenütoiin – kasutatakse epilepsia raviks;
• rifampitsiin – kasutatakse tuberkuloosi raviks;
• liht-naistepunat (nimetatakse ka Hypericum perforatum) – taimne preparaat, mida kasutatakse depressiooni ja muude haigusseisundite raviks;
• midasolaam – kasutatakse operatsioonieelse ärevuse leevendamiseks;
• alfentaniil ja fentanüül – kasutatakse valuravis ja rahustina enne kirurgilisi või meditsiinilisi protseduure või nende ajal;
• tsüklosporiin, siroliimus ja takroliimus – ravimid, mis vähendavad organismi „kaitsereaktsiooni“ ja infektsioonide vastu võitlemist ning kasutatakse tavaliselt siiratud organite, nagu maks, süda ja neerud, äratõukereaktsiooni ärahoidmiseks;
• dihüdroergotamiin ja ergotamiin – kasutatakse dementsuse ravis;
• lovastatiin ja simvastatiin – kasutatakse vererasvade kõrge sisalduse ravimiseks;
• varfariin – kasutatakse vere hüübimishäirete raviks (nt verehüübed ehk tromboos);
• astemisool, terfenadiin, tsisapriid, pimosidiin, kinidiin, bepridiil või tungaltera alkaloidid (ergotamiin, dihüdroergotamiin).

Nendest ravimitest tuleb Nilotinib Olphaga ravi ajal hoiduda. Kui te võtate mõnda neist ravimitest, võib arst määrata teile muud alternatiivsed ravimid.

Kui te võtate statiini (ravim, mis langetab teie vere kolesteroolisisaldust), teatage sellest oma arstile või apteekrile. Teatud statiinidega koos kasutamisel võib Nilotinib Olpha suurendada statiinidega seotud lihasprobleemide tekkeriski, mis harvadel juhtudel võib viia tõsise lihaste lagunemiseni (rabdomüolüüs), mis põhjustab neerukahjustust.

Lisaks rääkige oma arsti või apteekriga enne Nilotinib Olpha võtmist, kui te kasutate mõnda antatsiidi (kõrvetiste puhul kasutatavad ravimid). Järgmisi ravimeid tuleb võtta Nilotinib Olphast eraldi:

• H -blokaatorid, mis vähendavad happe tootmist maos. H -blokaatoreid tuleb võtta ligikaudu 10 2 2 tundi enne või ligikaudu 2 tundi pärast Nilotinib Olphat;
• alumiiniumhüdroksiidi, magneesiumhüdroksiidi ja simetikooni sisaldavad antatsiidid, mis neutraliseerivad maohapet. Neid antatsiide tuleb võtta ligikaudu 2 tundi enne või pärast Nilotinib Olphat.

Samuti peate te oma arsti teavitama sellest, kui te juba võtate Nilotinib Olphat ja teile määratakse uus ravim, mida te ei ole varem Nilotinib Olphaga ravi ajal võtnud.

Nilotinib Olpha koos toidu ja joogiga

Ärge võtke Nilotinib Olphat koos toiduga. Toit võib parandada Nilotinib Olpha imendumist ja seega suurendada Nilotinib Olpha taset veres potentsiaalselt ohtlikule tasemele. Ärge jooge greibimahla ega sööge greipi. Selle tagajärjel võib suureneda Nilotinib Olpha sisaldus veres, ka ohtliku tasemeni.

Rasedus ja imetamine

• Nilotinib Olphat ei soovitata kasutada raseduse ajal, kui see ei ole hädavajalik. Kui te olete rase või kahtlustate rasedust, rääkige sellest arstile, kes arutab teiega, kas te tohite raseduse ajal seda ravimit kasutada.
• Naistel, kes võivad jääda rasedaks on soovitatav ravi ajal ja kuni kaks nädalat pärast ravi lõppu kasutada ülitõhusat rasestumisvastast kaitset.
• Nilotinib Olphaga ravi ajal ja kaks nädalat pärast viimast annust ei soovitata last rinnaga toita.

Teavitage oma arsti sellest, kui te toidate last rinnaga.

Kui te olete rase, imetate või arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arsti või apteekriga.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Kui teil tekivad selle ravimi võtmise järgselt kõrvaltoimed (nagu pearinglus või nägemishäired), mis võivad mõjutada autojuhtimise ja masinate või mehhanismidega töötamise võimet, peate nendest tegevustest hoiduma kuni kõrvaltoimete taandumiseni.

Nilotinib Olpha 150 mg kõvakapslid ja 200 mg kõvakapslid sisaldavad laktoosi Ravim sisaldab laktoosi (nimetatakse ka piimasuhkruks). Kui arst on teile öelnud, et te ei talu teatud suhkruid, peate te enne ravimi kasutamist konsulteerima arstiga.

Nilotinib Olpha 150 mg kõvakapslid sisaldavad värvainet võlupunane AC Ravim sisaldab võlupunane AC-d, mis võib põhjustada allergilisi reaktsioone.

Nilotinib Olpha 200 mg kõvakapslid sisaldavad värvainet tartrasiini Ravim sisaldab tartrasiini, mis võib põhjustada allergilisi reaktsioone.

3. Kuidas Nilotinib Olphat võtta

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst või apteeker on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kui palju Nilotinib Olphat võtta

Kasutamine täiskasvanutel

• Esmakordselt diagnoositud KML patsiendid: soovitatav annus on 600 mg ööpäevas. Selleks tuleb võtta kaks 150 mg kõvakapslit kaks korda ööpäevas.
• Patsiendid, kes ei saa enam kasu varasemast KML ravist: soovitatav annus on 800 mg ööpäevas. Selleks tuleb võtta kaks 200 mg kõvakapslit kaks korda ööpäevas.

Kasutamine lastel ja noorukitel

• Teie lapsele manustatav annus sõltub lapse kehakaalust ja pikkusest. Arst arvutab välja õige annuse ja ütleb, milliseid ja kui palju Nilotinib Olpha kapsleid lapsele anda. Lapsele manustatav ööpäevane koguannus ei tohi ületada 800 mg.

Teie raviarst võib teile määrata väiksema annuse, sõltuvalt sellest, kuidas te ravile reageerite.

Eakad (65-aastased ja vanemad) Nilotinib Olphat võib 65-aastastel ja vanematel patsientidel kasutada samas annuses nagu teistel täiskasvanutel.

Millal Nilotinib Olphat võtta

Võtke kõvakapsleid:

• kaks korda päevas (ligikaudu iga 12 tunni järel);
• vähemalt 2 tundi pärast sööki;
• seejärel oodake vähemalt tund enne uuesti söömist.

Kui teil on küsimusi selle kohta, millal seda ravimit võtta, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Nilotinib Olpha võtmine iga päev samal ajal aitab meeles pidada, millal kõvakapsleid võtta.

Kuidas Nilotinib Olphat võtta

• Neelake kõvakapslid tervelt koos veega.
• Ärge võtke kõvakapsleid koos toiduga.
• Ärge avage kõvakapsleid. Kui teie või teie laps ei suuda tervet kapslit alla neelata, tuleb Nilotinib Olpha kapslite asemel kasutada teisi nilotiniibi sisaldavaid ravimeid.

Kui kaua Nilotinib Olphat võtta Jätkake Nilotinib Olpha võtmist iga päev senikaua, kui arst seda soovitab. Tegemist on pikaajalise raviga. Arst jälgib regulaarselt teie seisundit, et kontrollida, kas ravi avaldab soovitud toimet. Teie arst võib kaaluda teil Nilotinib Olphaga ravi lõpetamist, tuginedes kindlatele kriteeriumitele. Kui teil on küsimusi selle kohta, kui kaua Nilotinib Olphat võtta, pidage nõu oma arstiga.

Kui te võtate Nilotinib Olphat rohkem, kui ette nähtud Kui te olete võtnud Nilotinib Olphat rohkem, kui ette nähtud või kui keegi teine võtab kogemata teie kõvakapsleid, võtke otsekohe ühendust arsti või haiglaga. Näidake neile kõvakapslite pakendit ja pakendi infolehte. Te võite vajada arstiabi.

Kui te unustate Nilotinib Olphat võtta Kui te unustate annuse võtmata, võtke järgmine annus ettenähtud ajal. Ärge võtke kahekordset annust, kui kõvakapsel jäi eelmisel korral võtmata.

Kui te lõpetate Nilotinib Olpha võtmise Ärge lõpetage selle ravimi võtmist, kui arst ei ole soovitanud teil seda teha. Nilotinib Olphaga ravi lõpetamine ilma arsti soovituseta suurendab teie haiguse ägenemise riski, millel võivad olla eluohtlikud tagajärjed. Arutage kindlasti oma arsti, meditsiiniõe ja/või apteekriga, kui te kaalute Nilotinib Olphaga ravi lõpetamist.

Kui teie arst soovitab teil lõpetada Nilotinib Olpha võtmine Teie arst hindab regulaarselt ravi käiku, kasutades kindlaid diagnostilisi analüüse, ning otsustab, kas teil tuleb selle ravimi võtmist jätkata. Kui teile öeldakse, et teie ravi Nilotinib Olphaga lõpetatakse, jälgib arst hoolikalt KML-i enne Nilotinib Olphaga ravi lõpetamist, selle ajal ja ka pärast ning vastavalt teie seisundile võib arst paluda teil uuesti alustada Nilotinib Olpha võtmist. Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki. Enamik kõrvaltoimeid on kerged kuni mõõdukad ning kaovad üldjuhul pärast mõned päevad või nädalad kestnud ravi.

Mõned kõrvaltoimed võivad olla tõsised:

• lihaste ja luustiku valu nähud: liigese- ja lihasevalu;
• südamehäirete nähud: valu või ebamugavustunne rinnus, kõrge või madal vererõhk, ebaregulaarne (kiire või aeglane) südamerütm, südamepekslemine, minestamine, huulte, keele või naha sinakas toon;
• arterite ummistuste nähud: valu, ebamugavustunne, jalalihaste nõrkus või krambid, mis võivad olla põhjustatud vähenenud verevoolust, halvasti või mitte üldse paranevad haavandid jalgadel või kätel ja märgatavad jalgade või käte värvuse (sinakus või kahvatus) või temperatuuri

(jahedus) muutused;

• kilpnäärme alatalitluse nähud: kehakaalu suurenemine, väsimus, juuksekadu, lihasnõrkus, külmatunne;
• kilpnäärme liigtalitluse nähud: kiire südamerütm, eksoftalmia (punnsilmsus), kehakaalu langus, kaela eesmise osa turse;
• neeru- ja kuseteede häirete nähud: janu, naha kuivus, ärrituvus, tume uriin, vähenenud uriinieritus, raskendatud ja valulik urineerimine, uriinipakitsus, veri uriinis, normist erinev uriini värv;
• kõrge veresuhkru sisalduse nähud: liigne janu, suur uriinieritus, söögiisu suurenemine koos kehakaalu langusega, väsimus;
• vertiigonähud: pearinglus või pöörlemistunne;
• kõhunäärmepõletiku nähud: tugev valu ülakõhus (keskel või vasakul pool);
• nahakahjustuse nähud: valulikud punetavad muhud, naha valulikkus, naha punetus, ketendus või villid;
• vee kogunemise nähud: kiire kehakaalu suurenemine, käte, pahkluude, labajalgade või näo turse;
• migreeninähud: tugev peavalu, millega sageli kaasneb iiveldus, oksendamine ja valgustundlikkus;
• verehäirete nähud: palavik, kerge verevalumite teke või seletamatu veritsus, rasked või sagedased infektsioonid, seletamatu nõrkus;
• veenitromboosi nähud: turse ja valu ühes kehaosas;
• närvisüsteemi häirete nähud: jäsemete või näo nõrkus või halvatus, raskendatud rääkimine, tugev peavalu, asjade nägemine, tundmine või kuulmine, mida ei ole olemas, nägemishäired, teadvuskadu, segasus, desorientatsioon, värisemine, surisemisetunne, valu või tuimus sõrmedes ja varvastes;
• kopsuhäirete nähud: hingamisraskus või valulik hingamine, köha, vilisev hingamine palavikuga või ilma, labajalgade või jalgade turse;
• seedetrakti häirete nähud: kõhuvalu, iiveldus, veriokse, must või verine väljaheide, kõhukinnisus, kõrvetised, maohappe tagasivool, kõhupuhitus;
• maksahäirete nähud: naha ja silmavalgete kollasus, iiveldus, isutus, tume uriin;
• maksanakkuse nähud: reaktiveerumine (B-hepatiidi infektsiooni taastekkimine);
• silmakahjustuse nähud: nägemishäired, sealhulgas ähmane nägemine, topeltnägemine või tajutavad valgusvihud, vähenenud nägemisteravus või nägemise kaotus, verejooks silmavalges, silmade suurenenud valgustundlikkus, silmavalu, punetus, sügelus või ärritus, silma kuivus, silmalaugude paistetus või sügelus;
• elektrolüütide sisalduse häirete nähud: iiveldus, hingeldus, ebaregulaarne südametöö, uriini hägusus, väsimus ja/või ebamugavustunne liigestes koos normist kõrvalekaldunud vereanalüüside tulemustega (nt kõrge kaaliumi-, kusihappe- ja fosforisisaldus ning madal kaltsiumisisaldus).

Võtke kohe oma arstiga ühendust, kui märkate mõnda ülaltoodud kõrvaltoimetest. Väga sageli esinevad kõrvaltoimed (võivad tekkida rohkem kui 1 inimesel 10-st):

• kõhulahtisus;
• peavalu;
• energiapuudus;
• lihasevalu;
• sügelus, lööve;
• iiveldus;
• kõhuvalu;
• kõhukinnisus;
• oksendamine;
• juuste väljalangemine;
• pärast ravi lõpetamist Nilotinib Olphaga valu jäsemetes, luuvalu ja lülisamba valu;
• kasvu pidurdumine lastel ja noorukitel;
• ülemiste hingamisteede infektsioonid, sealhulgas kurguvalu ja vesine või turses nina, aevastamine;
• madal vereliblede (punalibled, vereliistakud) või hemoglobiini sisaldus;

• lipaasi suurenenud sisaldus veres (kõhunäärmetalitlus);
• bilirubiini suurenenud sisaldus veres (maksatalitlus);
• alaniinaminotransferaaside (maksaensüümid) suurenenud sisaldus veres.

Sageli esinevad kõrvaltoimed (võivad tekkida kuni 1 inimesel 10-st):

• kopsupõletik;
• kõhuvalu, ebamugavustunne kõhus pärast sööki, kõhupuhitus, paisunud kõht;
• luuvalu, lihasspasmid;
• valu (sealhulgas kaelavalu);
• naha kuivus, akne, vähenenud nahatundlikkus;
• kehakaalu vähenemine või suurenemine;
• unetus, depressioon, ärevus;
• öine higistamine, liighigistamine;
• üldine halb enesetunne;
• ninaverejooks;
• podagra nähud: valusad ja paistes liigesed;
• võimetus saavutada või säilitada erektsiooni;
• gripitaolised sümptomid;
• kurguvalu;
• bronhiit;
• kõrvavalu, helid (nt vile, ümin) kõrvades, millel pole välist allikat;
• hemorroidid;
• rasked menstruaaltsüklid;
• juuksefolliikulite sügelus;
• suuõõne või tupe kandidiaas (soor);
• konjunktiviidi nähud: eritis silmast koos sügeluse, punetuse ja paistetusega;
• silmaärritus, punased silmad;
• hüpertensiooni nähud: kõrge vererõhk, peavalu, pearinglus;
• õhetus;
• perifeerse arteriaalse oklusiivse haiguse nähud: valu, ebamugavustunne, jalalihaste nõrkus või krambid, mis võivad olla põhjustatud vähenenud verevoolust, halvasti või mitte üldse paranevad haavandid jalgadel või kätel ja märgatavad jalgade või käte värvuse (sinakus või kahvatus) või temperatuuri (jahedus) muutused (võimalikud arterite ummistuste nähud kahjustatud jalas, käes, varvastes või sõrmedes);
• õhupuudus (nimetatakse ka düspnoeks);
• suuhaavandid igemepõletikuga (nimetatakse ka stomatiidiks);
• amülaasi suurenenud sisaldus veres (kõhunäärmetalitlus);
• kreatiniini suurenenud sisaldus veres (neerutalitlus);
• aluselise fosfataasi või kreatiniinfosfokinaasi suurenenud sisaldus veres;
• aspartaadi aminotransferaaside (maksaensüümid) suurenenud sisaldus veres;
• gamma-glutamüültransferaaside (maksaensüümid) suurenenud sisaldus veres;
• leukopeenia või neutropeenia nähud: madal valgevereliblede sisaldus;
• vereliistakute või valgevereliblede arvu tõus;
• madal magneesiumi-, kaaliumi-, naatriumi-, kaltsiumi- või fosforisisaldus veres;
• kõrge kaaliumi-, kaltsiumi- või fosforisisaldus veres;
• kõrge rasvade (sealhulgas kolesterooli) sisaldus veres;
• kõrge kusihappesisaldus veres.

Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed (võivad tekkida kuni 1 inimesel 100-st):

• allergia (ülitundlikkus Nilotinib Olpha suhtes);
• suukuivus;
• rinnanäärmete valu;
• valu või ebamugavustunne keha küljel;
• söögiisu suurenemine;
• rindade suurenemine meestel;
• herpesviiruse infektsioon;
• lihas- ja liigesjäikus, liigese paistetus;

• kehatemperatuuri muutuste tundmine (sealhulgas kuuma- ja külmatunne);
• maitsetundlikkuse häired;
• sage urineerimine;
• maolimaskesta põletiku nähud: kõhuvalu, iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, kõhupuhitus;
• mälukaotus;
• nahatsüst, naha õhenemine või paksenemine, naha pindmise kihi paksenemine, naha värvi muutus;
• psoriaasi nähud: punase/hõbedase paksenenud naha laigud;
• naha suurenenud valgustundlikkus;
• kuulmislangus;
• liigesepõletik;
• uriinipidamatus;
• soolepõletik (nimetatakse ka enterokoliidiks);
• anaalabstsess;
• rinnanibude paistetus;
• rahutute jalgade sündroomi tunnused (vastupandamatu tahtmine ühte kehaosa, tavaliselt jalga, liigutada, millega kaasneb ebamugav tunne);
• sepsise nähud: palavik, valu rinnus, kõrgenenud/suurenenud südamerütm, õhupuudus või hingeldus;
• nahainfektsioon (subkutaanne abstsess);
• soolatüükad;
• kindlat tüüpi valgevereliblede arvu tõus (nimetatakse eosinofiilideks);
• lümfopeenia nähud: madal valgevereliblede sisaldus;
• kõrge paratüreoidhormooni (kaltsiumi- ja fosforitaset reguleeriv hormoon) sisaldus veres;
• kõrge laktaatdehüdrogenaasi (ensüüm) sisaldus veres;
• madala veresuhkru sisalduse nähud: iiveldus, higistamine, nõrkus, pearinglus, värisemine, peavalu;
• dehüdratatsioon;
• rasvade häirunud sisaldus veres;
• tahtmatud tõmblused (nimetatakse ka treemoriks);
• keskendumishäired;
• ebameeldiv ja häirunud nahatundlikkus (nimetatakse ka düsesteesiaks);
• väsimus;
• tuimus või surisemisetunne sõrmedes ja varvastes (nimetatakse ka perifeerseks neuropaatiaks);
• ükskõik millise näolihase halvatus;
• punane laik silmavalges, mis on põhjustatud purunenud veresoontest (nimetatakse ka konjunktiivi verejooksuks);
• veri silmades (nimetatakse ka silma verejooksuks);
• silmaärritus;
• südamerabanduse nähud (nimetatakse ka müokardiinfardiks): äkiline ja tugev valu rinnus, väsimus, ebaregulaarne südamerütm;
• südamekahina nähud: väsimus, hingamisraskused lamavas asendis, jalalabade või jalgade turse;
• valu rindluu taga (nimetatakse ka perikardiidiks);
• hüpertensiivse kriisi nähud: raske peavalu, pearinglus, iiveldus;
• kõndimisest tingutud jalavalu ja nõrkus (nimetatakse ka vahelduvaks lonkamiseks);
• jäsemete arterite ahenemise nähud: võimalik kõrge vererõhk, valusad krambid ühes või mõlemas puusas, reites või säärelihastes pärast teatud tegevusi nagu kõndimine või trepist käimine, jalgade tuimus või nõrkus;
• verevalumid (kui te ei ole ennast vigastanud);
• rasvladestused arterites, mis võivad ummistusi põhjustada (nimetatakse ka ateroskleroos);
• madala vererõhu nähud (nimetatakse ka hüpotensiooniks): peapööritus, pearinglus või minestus;
• kopsuödeemi nähud: õhupuudus;
• pleuraefusiooni nähud: vedeliku kogunemine kopse ja rindkere vooderdavate koekihtide vahele (mis raskel juhul võib vähendada südame võimet verd pumbata), valu rinnus, köha, luksumine, hingeldamine;
• interstitsiaalse kopsuhaiguse nähud: köha, hingamisraskused, valulik hingamine;
• rinnakelmevalu nähud: valu rinnus;

• rinnakelmepõletiku nähud: köha, valulik hingamine;
• häälekähedus;
• pulmonaalhüpertensiooni nähud: kõrge vererõhk kopsuarterites;
• aevastamine;
• tundlikud hambad;
• põletikunähud (nimetatakse ka gingiviidiks): veritsus, hellad või suurenenud igemed;
• kõrge uureasisaldus veres (neerutalitlus);
• verevalkude häired (madal globuliinide tase või paraproteiini esinemine);
• kõrge mittekonjugeeritud bilirubiini sisaldus veres;
• kõrge troponiini sisaldus veres.

Harva esinevad kõrvaltoimed (võivad tekkida kuni 1 inimesel 1000-st):

• peopesade ning jalataldade punetus ja/või turse ning võimalik ketendus (nn käe-jala sündroom);
• sõlmekeste esinemine suus;
• tunne, nagu rinnad muutuksid kõvaks;
• kilpnäärmepõletik (nimetatakse ka türeoidiidiks);
• häiritud või langenud meeleolu;
• sekundaarse hüperparatüreoidismi nähud: luu- ja liigesevalu, liigne urineerimine, kõhuvalu, nõrkus, väsimus;
• ajuarterite ahenemise nähud: osaline või täielik nägemise kaotus mõlema silmas, topeltnägemine, vertiigo (peapöörituse tunne), tuimus või surisemisetunne, koordinatsiooni kadu, pearinglus või segasus;
• ajuturse (võimalik peavalu ja/või vaimse seisundi muutused);
• nägemisnärvi põletiku nähud: ähmane nägemine, nägemise kaotus;
• südametalitluse häirete nähud (vähenenud väljutusfraktsioon): väsimus, ebamugavustunne rinnus, peapööritus, valu, südamepekslemine;
• vähenenud või suurenenud insuliinisisaldus veres (veresuhkru sisaldust reguleeriv hormoon);
• madal insuliini C-peptiidi sisaldus veres (kõhunäärmetalitlus);
• äkksurm.

Esinemissagedus teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel):

• südametalitluse häirete nähud (ventrikulaarne düsfunktsioon): õhupuudus füüsilisel koormusel, ebaregulaarne südamerütm, ebamugavustunne rinnus, pearinglus, valu, südamepekslemine, liigne urineerimine, turse jalgadel, pahkluudel ja kõhu piirkonnas.

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada www.ravimiamet.ee kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Nilotinib Olphat säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil ja blistril pärast „EXP“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

Hoida temperatuuril kuni 30 ºC. Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

Ärge kasutage seda ravimit kui märkate, et pakend on rikutud või avamise jälgedega.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Nilotinib Olpha sisaldab

• Toimeaine on nilotiniib.

Nilotinib Olpha 150 mg kõvakapslid

• Üks kõvakapsel sisaldab nilotiniibvesinikkloriidmonohüdraati koguses, mis vastab 150 mg nilotiniibile. Teised koostisosad on: Kapsli sisu: laktoos (monohüdraadina), krospovidoon, poloksameer, veevaba kolloidne ränidioksiid, magneesiumstearaat. Kapsli kest: želatiin, titaandioksiid (E171), punane raudoksiid (E172), kollane raudoksiid (E172), võlupunane AC (E129). Trükitint: šellak (E904), must raudoksiid (E172), propüleenglükool, kaaliumhüdroksiid.

Nilotinib Olpha 200 mg kõvakapslid

• Üks kõvakapsel sisaldab nilotiniibvesinikkloriidmonohüdraati koguses, mis vastab 200 mg nilotiniibile. Teised koostisosad on: Kapsli sisu: laktoos (monohüdraadina), krospovidoon, poloksameer, veevaba kolloidne ränidioksiid, magneesiumstearaat. Kapsli kest: želatiin, titaandioksiid (E171), tartrasiin (E102). Trükitint: šellak (E904), must raudoksiid (E172), propüleenglükool, kaaliumhüdroksiid.

Kuidas Nilotinib Olpha välja näeb ja pakendi sisu

Nilotinib Olpha 150 mg kõvakapslid Nilotinib Olpha 150 mg on saadaval kõvade želatiinkapslitena (pikkus ligikaudu 19 mm), millel on oranž kapslikaas, kus on mustas kirjas „NLT150“ ning oranž kapslikeha. Kõvakapsel sisaldab valkjat kuni kollakat pulbrit.

Nilotinib Olpha 150 mg kõvakapslid on saadaval 28 kõvakapslit sisaldavates üksikpakendites ja 112 kõvakapslit sisaldavates mitmikpakendites (4 karpi 28 kõvakapsliga).

Nilotinib Olpha 200 mg kõvakapslid Nilotinib Olpha 200 mg on saadaval kõvade želatiinkapslitena (pikkus ligikaudu 22 mm), millel on merevaigukollane kapslikaas, kus on mustas kirjas „NLT200“ ning merevaigukollane kapslikeha. Kõvakapsel sisaldab valkjat kuni kollakat pulbrit. Nilotinib Olpha 200 mg kõvakapslid on saadaval 28 kõvakapslit sisaldavates üksikpakendites ja 112 kõvakapslit sisaldavates mitmikpakendites (4 karpi 28 kõvakapsliga).

Kõik pakendid ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja Olpha AS, Rupnicu iela 5, Olaine, Olaines novads, LV-2114, Läti

Tootja Bluepharma - Indústria Farmacêutica, S.A. Eiras, Rua Adriano Lucas, 3020-430 Coimbra Portugal

Bluepharma - Indústria Farmacêutica, S.A.

S. Martinho do Bispo, 3045-016 Coimbra Portugal

See ravimpreparaat on saanud müügiloa Euroopa Majanduspiirkonna liikmesriikides järgmiste nimetustega: Tšehhi, Taani, Eesti, Itaalia, Poola, Norra: Nilotinib Olpha Saksamaa: Nilotinib Olpha 150 mg, Nilotinib Olpha 200 mg, hartkapseln Belgia: Nilotinib Olpha 150 mg gélules, Nilotinib Olpha 200 mg gélules, Nilotinib Olpha 150 mg harde capsules, Nilotinib Olpha 200 mg harde capsules, Nilotinib Olpha 150 mg Hartkapseln, Nilotinib Olpha 200 mg Hartkapseln Bulgaaria: Нилотиниб Олфа 150 мг., Нилотиниб Олфа 200 мг., твърди капсули Horvaatia: Nilotinib Olpha 150 mg, Nilotinib Olpha 200 mg, tvrde kapsule Küpros: Nilotinib Olpha 150 mg, Nilotinib Olpha 200 mg, hard capsules Soome: Nilotinib Olpha 150 mg, Nilotinib Olpha 200 mg, kapseli, kova Prantsusmaa: Nilotinib Olpha 150 mg, Nilotinib Olpha 200 mg, gélule Kreeka: Nilotinib / Olpha Ungari: Nilotinib Olpha 150 mg, Nilotinib Olpha 200 mg, kemény kapszula Iirimaa: Nilotinib Olpha 150 mg, Nilotinib Olpha 200 mg, hard capsules Läti: Nilotinib Olpha 150 mg, Nilotinib Olpha 200 mg, cietās kapsulas Leedu: Nilotinib Olpha 150 mg kietosios kapsulės; Nilotinib Olpha 200 mg kietosios kapsulės Luksemburg: Nilotinib Olpha 150 mg, Nilotinib Olpha 200 mg, hard capsules Malta: Nilotinib Olpha 150 mg hard capsules, Nilotinib Olpha 200 mg hard capsules Holland: Nilotinib Olpha 150 mg, Nilotinib Olpha 200 mg, harde capsules Portugal: Nilotinib Olpha 150 mg, Nilotinib Olpha 200 mg, cápsulas Rumeenia: Nilotinib Olpha 150 mg, Nilotinib Olpha 200 mg, capsule

Infoleht on viimati uuendatud mais 2026.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Nilotinib Olpha 150 mg kõvakapslid Nilotinib Olpha 200 mg kõvakapslid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Nilotinib Olpha 150 mg kõvakapslid Üks kõvakapsel sisaldab nilotiniibvesinikkloriidmonohüdraati koguses, mis vastab 150 mg nilotiniibile.

Teadaolevat toimet omav abiaine Üks kõvakapsel sisaldab 107,37 mg laktoosi (monohüdraadina) ja 0,11 mg võlupunast AC.

Nilotinib Olpha 200 mg kõvakapslid Üks kõvakapsel sisaldab nilotiniibvesinikkloriidmonohüdraati koguses, mis vastab 200 mg nilotiniibile.

Teadaolevat toimet omav abiaine Üks kõvakapsel sisaldab 143,16 mg laktoosi (monohüdraadina) ja 0,01 mg tartrasiini.

INN. Nilotinibum.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Kõvakapsel.

Nilotinib Olpha 150 mg kõvakapslid Kõva želatiinkapsel (pikkus ligikaudu 19 mm), millel on oranž kapslikaas, kus on mustas kirjas „NLT150“ ning oranž kapslikeha. Kõvakapsel sisaldab valkjat kuni kollakat pulbrit. Nilotinib Olpha 200 mg kõvakapslid Kõva želatiinkapsel (pikkus ligikaudu 22 mm), millel on merevaigukollane kapslikaas, kus on mustas kirjas „NLT200“ ning merevaigukollane kapslikeha. Kõvakapsel sisaldab valkjat kuni kollakat pulbrit.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

• Esmakordselt diagnoositud kroonilises faasis Philadelphia kromosoompositiivse kroonilise müeloidleukeemia (KML) ravi täiskasvanutel ja lastel.
• Kroonilises faasis ja aktseleratsioonifaasis Philadelphia kromosoompositiivse KML ravi täiskasvanutel, kellel esineb resistentsus või talumatus eelneva ravi (sh imatiniib) suhtes. Efektiivsuse kohta blastse kriisiga KML patsientidel andmed puuduvad,
• Kroonilises faasis Philadelphia kromosoompositiivse KML ravi lastel, kellel esineb resistentsus või talumatus eelneva ravi (sh imatiniib) suhtes.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama KML patsientide diagnoosimise ja ravikogemusega arst.

Annustamine Ravi tuleb jätkata senikaua, kui täheldatakse kliinilist kasu või kuni vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni.

Kui annus jääb vahele, ei tohi patsient võtta lisaannust, vaid peab võtma tavapärase ettenähtud järgmise annuse.

Annustamine täiskasvanud patsientidel, kellel on Philadelphia kromosoompositiivne KML Soovitatav annus on:

• 300 mg kaks korda ööpäevas esmakordselt diagnoositud kroonilises faasis KML-ga patsientidele,
• 400 mg kaks korda ööpäevas imatiniibi resistentsuse või talumatusega patsientidele, kellel esineb krooniline või aktseleratsioonifaasis KML.

Annustamine lastele, kellel on Philadelphia kromosoompositiivne KML Lastel on annustamine individualiseeritud ja põhineb kehapindalal (mg/m2). Nilotiniibi soovitatav annus on 230 mg/m2 kaks korda ööpäevas, ümardatuna lähima 50 mg annuseni (kuni maksimaalse üksikannuseni 400 mg) (vt tabel 1). Soovitud annuse saavutamiseks võib kombineerida Nilotinib Olpha kõvakapslite erinevaid tugevusi.

Alla 2 aasta vanuste laste ravikogemus puudub. Puuduvad andmed esmasjuhtude ravi kohta alla 10- aastastel lastel; imatiniibi resistentsuse või talumatusega alla 6-aastaste laste kohta on andmeid piiratud hulgal.

Tabel 1 Nilotiniibi 230 mg/m2 kaks korda ööpäevas annustamisskeem lastel

Kehapindala Annus mg-des (kaks Kuni 0,32 m2 50 mg 0,33...0,54 m2 100 mg 0,55...0,76 m2 150 mg 0,77...0,97 m2 200 mg 0,98...1,19 m2 250 mg 1,20...1,41 m2 300 mg 1,42...1,63 m2 350 mg ≥ 1,64 m2 400 mg

Kroonilises faasis Philadelphia kromosoompositiivse KML täiskasvanud patsiendid, kes said esimese rea ravimina nilotiniibi ja saavutasid püsiva sügava molekulaarse ravivastuse (MR4,5) Ravi katkestamist võib kaaluda Philadelphia kromosoompositiivse (Ph+) KML kroonilise faasi täiskasvanud patsientidel, keda on ravitud vähemalt 3 aastat nilotiniibi annusega 300 mg kaks korda ööpäevas ning sügav molekulaarne ravivastus on püsinud vähemalt ühe aasta vahetult enne ravi katkestamist. Nilotiniibiga ravi katkestamise võib algatada KML patsientide ravikogemusega arst (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Patsientidel, kellel oli võimalik ravi nilotiniibiga katkestada, tuleb esimesel aastal igakuiselt jälgida BCR-ABL taset ning teha täisvere analüüs koos verevalemiga, seejärel teisel aastal iga 6 nädala järel ning edaspidi iga 12 nädala järel. BCR-ABL taset tuleb mõõta, kasutades kvantitatiivset diagnostilist testi, millega saab valideeritult mõõta molekulaarset ravivastust rahvusvahelisel skaalal tundlikkusega vähemalt MR4,5 (BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032 % rahvusvahelisel skaalal).

Patsiendid, kellel kaob ravivabal perioodil MR4 ravivastus (MR4=BCR-ABL/ABL ≤ 0,01 % rahvusvahelisel skaalal), kuid säilib oluline molekulaarne ravivastus (MMR=BCR-ABL/ABL

≤ 0,01 % rahvusvahelisel skaalal), tuleb BCR-ABL taset jälgida 2 nädala jooksul kuni BCR-ABL tase on vahemikus MR4 kuni MR4,5. Kui BCR-ABL tase püsib vähemalt 4 järjestikusel mõõtmisel vahemikus oluline molekulaarne ravivastus (MMR) kuni MR4, võib jätkata algse jälgimisskeemiga.

Patsiendid, kellel kaob oluline molekulaarne ravivastus, peavad ravi taasalustama 4 nädala jooksul alates ravivastuse kadumisest. Ravi tuleb alustada nilotiniibi annusega 300 mg kaks korda ööpäevas või vähendatud annusega 400 mg üks kord ööpäevas, kui patsient kasutas vähendatud annust enne ravi katkestamist. Patsientidel, kes taasalustavad ravi nilotiniibiga, tuleb igakuiselt jälgida BCR-ABL taset kuni saavutatakse oluline molekulaarne ravivastus ning seejärel iga 12 nädala järel (vt lõik 4.4).

Kroonilises faasis Philadelphia kromosoompositiivse KML täiskasvanud patsiendid, kes on saavutanud püsiva sügava molekulaarse ravivastuse (MR4,5) nilotiniibi raviga, millele eelnes imatiniibi ravi Ravi katkestamist võib kaaluda Philadelphia kromosoompositiivse (Ph+) KML kroonilise faasi täiskasvanud patsientidel, keda on ravitud vähemalt 3 aastat nilotiniibiga ning sügav molekulaarne ravivastus on püsinud vähemalt ühe aasta vältel vahetult enne ravi katkestamist. Nilotiniibi ravi katkestamise võib algatada KML patsientide ravikogemusega arst (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Patsientidel, kellel oli võimalik ravi nilotiniibiga katkestada, tuleb esimesel aastal igakuiselt jälgida BCR-ABL taset ning teha täisvere analüüs koos verevalemiga, seejärel teisel aastal iga 6 nädala järel ning edaspidi iga 12 nädala järel. BCR-ABL taset tuleb mõõta kasutades kvantitatiivset diagnostilist testi, millega saab valideeritult mõõta molekulaarset ravivastust rahvusvahelisel skaalal tundlikkusega vähemalt MR4,5 (BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032 % rahvusvahelisel skaalal).

Kinnitatud MR4 ravivastuse (MR4=BCR-ABL/ABL ≤ 0,01 % rahvusvahelisel skaalal) kadumise (kahel järjestikusel mõõtmisel vähemalt 4-nädalase vahega on näidatud MR4 ravivastuse kadumine) või olulise molekulaarse ravivastuse (MMR=BCR-ABL/ABL ≤ 0,01 % rahvusvahelisel skaalal) kadumise korral tuleb ravi taasalustada vähemalt 4 nädala jooksul pärast esmast ravivastuse kadumist. Ravi alustada nilotiniibi annusega 300 mg või 400 mg kaks korda ööpäevas. Patsientidel, kes taasalustavad ravi nilotiniibiga, tuleb igakuiselt jälgida BCR-ABL taset kuni saavutatakse oluline molekulaarne ravivastus või MR4 ravivastus ning seejärel iga 12 nädala järel (vt lõik 4.4).

Annuse kohandamine või muutmine Hematoloogilise toksilisuse (neutropeenia, trombotsütopeenia) tekkimisel, mis ei ole seotud põhihaiguse leukeemiaga, võib olla vaja Nilotinib Olphaga ravi ajutiselt katkestada ja/või annust vähendada (vt tabel 2).

Tabel 2 Annuse kohandamine neutropeenia ja trombotsütopeenia korral

Täiskasvanud ANC* < 1,0 x 109/l ja/või 1. Ravi nilotiniibiga tuleb katkestada patsientidel KML trombotsüütide arv < 50 x 109/l ja jälgida tuleb vererakkude arvu. kroonilise faasi 2. Ravi tuleb taasalustada 2 nädala esmasjuhtude korral jooksul varasemas annuses, kui 300 mg kaks korda ANC on > 1,0 x 109/l ja/või ööpäevas ja imatiniibi trombotsüütide arv > 50 x 109/l. resistentsuse või 3. Kui vererakkude arv püsib madal, talumatusega KML võib olla vaja vähendada annust kroonilise faasi puhul 400 mg-ni üks kord ööpäevas. 400 mg kaks korda ööpäevas

Täiskasvanud ANC* < 0,5 x 109/l ja/või 1. Ravi nilotiniibiga tuleb katkestada patsientidel imatiniibi trombotsüütide arv < 10 x 109/l ja jälgida tuleb vererakkude arvu. resistentsuse või – 2. Ravi tuleb taasalustada 2 nädala talumatuse korral KML jooksul varasemas annuses, kui aktseleratsiooni faasis ANC on > 1,0 x 109/l ja/või 400 mg kaks korda trombotsüütide arv > 20 x 109/l. ööpäevas 3. Kui vererakkude arv püsib madal, Lastel KML kroonilise ANC* < 1,0 x 109/l ja/või 1. Ravi nilotiniibiga tuleb katkestada faasi esmasjuhtude trombotsüütide arv < 50 x 109/l ja jälgida tuleb vererakkude arvu. korral 230 mg/m2 kaks 2. Ravi tuleb taasalustada 2 nädala korda ööpäevas ja jooksul varasemas annuses, kui imatiniibi resistentsuse ANC on > 1,5 x 109/l ja/või või talumatusega KML trombotsüütide arv > 75 x 109/l. kroonilise faasi puhul 3. Kui vererakkude arv püsib madal, 230 mg/m2 kaks korda võib olla vaja vähendada annust ööpäevas 230 mg/m2-ni üks kord ööpäevas. *ANC = neutrofiilide absoluutarv

Kliiniliselt olulise mõõduka või raske mittehematoloogilise toksilisuse tekkimisel tuleb ravi katkestada ning patsiente tuleb vastavalt jälgida ja ravida. Kui varasem annus oli 300 mg kaks korda ööpäevas KML kroonilise faasi esmasjuhuga täiskasvanul või 400 mg kaks korda ööpäevas imatiniibi resistentsuse või talumatusega KML kroonilise või aktseleratsioonifaasi puhul täiskasvanud patsientidel või 230 mg/m2 kaks korda ööpäevas lastel, võib ravi taasalustada annuses 400 mg üks kord ööpäevas täiskasvanud patsientidel või 230 mg/m2 üks kord ööpäevas lastel pärast toksilisuse taandumist. Kui varasem annus oli täiskasvanud patsientidel 400 mg üks kord ööpäevas või lastel 230 mg/m2 üks kord ööpäevas, tuleb ravi lõpetada. Kliinilise näidustuse korral tuleks kaaluda annuse suurendamist esialgse annuseni - kuni 300 mg kaks korda ööpäevas KML kroonilise faasi esmasjuhtude puhul täiskasvanutel või kuni 400 mg kaks korda ööpäevas imatiniibi resistentsusega või -talumatusega täiskasvanud patsientidel, kellel on diagnoositud kroonilises või aktseleratsioonifaasis KML, või kuni 230 mg/m2 kaks korda ööpäevas lastel. Seerumi lipaasisisalduse suurenemine: 3…4. astme seerumi lipaasisisalduse suurenemise korral tuleb täiskasvanud patsientidel annust vähendada 400 mg-ni üks kord ööpäevas või ravi katkestada. Lastel tuleb ravi katkestada, kuni kõrvaltoime on taandunud ≤ 1. astmeni. Seejärel, kui varasem annus oli 230 mg/m2 kaks korda ööpäevas, võib ravi taasalustada annusega 230 mg/m2 üks kord ööpäevas. Kui varasem annus oli 230 mg/m2 üks kord ööpäevas, tuleb ravi lõpetada. Seerumi lipaasisisaldust tuleb

kontrollida igakuiselt või vastavalt kliinilisele näidustusele (vt lõik 4.4).

Bilirubiinisisalduse ja maksaensüümide aktiivsuse suurenemine: 3…4. astme bilirubiinisisalduse ja maksa transaminaaside aktiivsuse suurenemise korral tuleb täiskasvanud patsientidel annust vähendada 400 mg-ni üks kord ööpäevas või ravi katkestada. ≥ 2. astme bilirubiinisisalduse suurenemise või ≥ 3. astme maksaensüümide aktiivsuse suurenemise korral lastel tuleb ravi katkestada, kuni väärtused on taandunud ≤ 1. astmeni. Seejärel, kui varasem annus oli 230 mg/m2 kaks korda ööpäevas, võib ravi taasalustada annusega 230 mg/m2 üks kord ööpäevas. Kui varasem annus oli 230 mg/m2 üks kord ööpäevas ja väärtuste taandumine ≤ 1. astmeni kestab kauem kui 28 päeva, tuleb ravi lõpetada. Bilirubiinisisaldust ja maksaensüümide aktiivsust tuleb kontrollida igakuiselt või vastavalt kliinilisele näidustusele.

Patsientide erirühmad Eakad Ligikaudu 12 % III faasi uuringus osalenud esmakordselt diagnoositud kroonilises faasis KML-ga patsientidest ja ligikaudu 30 % II faasi uuringus osalenud patsientidest, kellel esines imatiniibi resistentsus või talumatus kroonilises- või aktseleratsioonifaasis KML korral, olid 65-aastased või vanemad. ≥ 65-aastaste patsientide ja 18...65-aastaste täiskasvanute vahel ei esinenud suuri erinevusi ravimi ohutuse ja efektiivsuse osas.

Neerukahjustus Neerufunktsiooni häirega patsientidel ei ole kliinilisi uuringuid läbi viidud. Kuna nilotiniib ja tema metaboliidid ei eritu neerude kaudu, ei ole neerukahjustusega patsientidel oodata üldkliirensi langust.

Maksakahjustus Maksakahjustusel on mõõdukas mõju nilotiniibi farmakokineetikale. Maksakahjustusega patsientidel ei peeta annuse kohandamist vajalikuks. Siiski tuleb maksakahjustusega patsiente ravida ettevaatusega (vt lõik 4.4).

Südamehäired Kliinilistesse uuringutesse ei kaasatud ravile allumatu või väljendunud südamehaigusega (nt hiljuti põetud müokardiinfarkt, südame paispuudulikkus, ebastabiilne stenokardia või kliiniliselt oluline bradükardia) patsiente. Südamehäiretega patsientide puhul tuleb olla ettevaatlik (vt lõik 4.4).

Ravi ajal nilotiniibiga on teatatud seerumi üldkolesteroolitaseme tõusust (vt lõik 4.4). Lipiididesisaldust tuleb määrata enne ravi alustamist nilotiniibiga, hinnata 3. ja 6. kuul pärast ravi alustamist ning vähemalt iga-aastaselt pikaajalise ravi korral. Ravi ajal nilotiniibiga on teatatud vere glükoosisisalduse tõusust (vt lõik 4.4). Vere glükoosisisaldust tuleb hinnata enne ravi alustamist niotiniibiga ning jälgida ravi ajal.

Lapsed Nilotinib Olpha ohutus ja efektiivsus on tõestatud 2 kuni alla 18 aasta vanustel lastel, kellel on kroonilises faasis Philadelphia kromosoompositiivne KML (vt lõigud 4.8, 5.1 ja 5.2). Puudub kogemus alla 2 aasta vanuste lastega või lastega, kellel on aktseleratsioonifaasis või blastses kriisis Philadelphia kromosoompositiivne KML. Esmasjuhtude ravi kohta alla 10-aastastel lastel andmed puuduvad ning imatiniibi resistentsuse või talumatusega alla 6-aastaste laste kohta on andmeid piiratud hulgal.

Manustamisviis

Nilotinib Olphat tuleb võtta kaks korda ööpäevas ligikaudu iga 12 tunni järel, ravimit ei tohi võtta koos toiduga. Kõvakapslid tuleb neelata tervelt koos veega. Süüa ei tohi 2 tundi enne ja vähemalt 1 tund pärast annuse manustamist.

Neelamisraskustega patsientidel, sealhulgas lastel, kes ei suuda kõvakapsleid alla neelata, tuleb Nilotinib Olpha kõvakapslite asemel kasutada teisi nilotiniibi sisaldavaid ravimeid.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Müelosupressioon Nilotiniibiga ravi seostatakse (National Cancer Institute (USA) üldise toksilisuse kriteeriumite 3. ja 4. raskusastme) trombotsütopeenia, neutropeenia ja aneemia tekkega. Sagedamini esineb neid patsientidel, kellel on resistentsus või talumatus imatiniibi suhtes, eriti aktseleratsioonifaasis KML korral. Täisvere analüüs tuleb teha iga kahe nädala järel esimesel kahel kuul ning seejärel kord kuus või vastavalt kliinilisele vajadusele. Müelosupressioon oli üldiselt pöörduv ning taandus enamasti nilotiniibiga ravi ajutise katkestamise või annuse vähendamise järgselt (vt lõik 4.2).

QT-intervalli pikenemine On tõestatud, et täiskasvanutel ja lastel pikendab nilotiniib kontsentratsioonist sõltuvalt südamevatsakeste repolarisatsiooni, mida mõõdetakse QT-intervalli järgi EKG-l.

III faasi uuringus, kus osalesid esmakordselt diagnoositud kroonilise KML-ga patsiendid, kes võtsid 300 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas, oli ajalise keskmise QTcF-intervalli muutus algväärtusest tasakaalukontsentratsiooni faasis 6 msek. Ühelgi patsiendil ei olnud QTcF > 480 msek. Ühtegi torsade de pointes episoodi ei täheldatud.

II faasi uuringus, kus osalesid kroonilises või aktseleratsioonifaasis KML patsiendid, kes võtsid 400 mg kaks korda ööpäevas ning olid imatiniibi suhtes resistentsed või ei talunud seda, oli ajalise keskmise QTcF-intervalli muutus algväärtusest tasakaalukontsentratsiooni faasis vastavalt 5 ja 8 msek. Vähem kui 1 % nendest patsientidest oli QTcF > 500 msek. Kliinilistes uuringutes ei ole täheldatud torsade de pointes episoode.

Tervete vabatahtlikega läbiviidud uuringus, kus saavutatud ekspositsiooni väärtused olid võrreldavad patsientidel täheldatud väärtustega, oli ajaline keskmine platseebo-lahutatud QTcF muutus algväärtusest 7 msek (CI ± 4 msek). Ühelgi isikul ei olnud QTcF > 450 msek. Lisaks ei täheldatud uuringu läbiviimise käigus kliiniliselt olulisi rütmihäireid. Iseäranis ei täheldatud torsade de pointes episoode (mööduvaid või püsivaid). QT-intervalli oluline pikenemine võib tekkida juhul, kui nilotiniibi võetakse sobimatult koos tugevatoimeliste CYP3A4 inhibiitorite ja/või teadaolevalt QT-intervalli pikendavate ravimite ja/või toiduga (vt lõik 4.5). Seda toimet võib veelgi suurendada hüpokaleemia või hüpomagneseemia esinemine. QT-intervalli pikenemine võib lõppeda surmaga.

Nilotiniibi tuleb ettevaatusega kasutada patsientidel, kellel esineb QT-intervalli pikenemine või märkimisväärne risk selle tekkeks, nagu näiteks patsiendid: − kaasasündinud pika QT-intervalliga − ravile allumatu või väljendunud südamehaigusega, nagu hiljuti põetud müokardiinfarkt, kongestiivne südamepuudulikkus, ebastabiilne stenokardia või kliiniliselt oluline bradükardia − kes võtavad antiarütmikume või teisi QT-intervalli pikenemist põhjustavaid ravimeid.

Hoolikalt tuleb jälgida ravimi toimet QT-intervallile ning EKG on soovitatav teha enne nilotiniibiga ravi alustamist ja kliinilise näidustuse korral. Hüpokaleemia või hüpomagneseemia tuleb korrigeerida enne nilotiniibiga ravi alustamist ning patsiente tuleb selle suhtes ravi vältel perioodiliselt jälgida.

Äkksurm Aeg-ajalt (0,1...1 %) on äkksurma juhtusid kirjeldatud patsientidel, kellel esines resistentsus või talumatus imatiniibi suhtes, ning kellel olid anamneesis südamehaigus või märkimisväärsed

kardiaalsed riskitegurid. Lisaks pahaloomulisele kasvajale esines sageli ka teisi kaasuvaid haigusi ning tihti kasutati samaaegselt teisi ravimpreparaate. Soodustavateks teguriteks võisid olla vatsakeste repolarisatsiooni häired. III faasi uuringus ei teatatud KML kroonilise faasi esmasjuhtude seas ühestki äkksurma juhust.

Vedelikupeetus ja turse III faasi uuringus osalenud esmakordselt diagnoositud KML patsientidel esines aeg-ajalt (0,1...1 %) ravimiga seotud vedelikupeetuse raskeid vorme, nagu pleura efusioon, kopsuturse ja perikardi efusioon. Sarnaseid juhte esines ka turuletulekujärgsetes teadetes. Ootamatut kiiret kehakaalutõusu tuleb hoolikalt uurida. Kui nilotiniibiga ravi ajal ilmnevad vedelikupeetuse tõsised nähud, tuleb etioloogiat hinnata ning patsiente vastavalt ravida (juhiseid mittehematoloogilise toksilisuse käsitlemiseks vt lõik 4.2).

Kardiovaskulaarsed kõrvaltoimed Kardiovaskulaarsetest kõrvaltoimetest teatati randomiseeritud III faasi uuringus osalenud esmakordselt diagnoositud KML patsientidel ja turuletulekujärgselt. Selles kliinilises uuringus, kus raviaja mediaanväärtus oli 60,5 kuud, olid 3. kuni 4. astme kardiovaskulaarsete kõrvaltoimete hulgas perifeerne arteriaalne oklusiivne haigus (1,4 % ja 1,1 % vastavalt 300 mg ja 400 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas), isheemiline südamehaigus (2,2 % ja 6,1 % vastavalt 300 mg ja 400 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas) ja isheemilised tserebrovaskulaarsed kõrvaltoimed (1,1 % ja 2,2 % vastavalt 300 mg ja 400 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas). Patsiente tuleb nõustada otsida kohest meditsiinilist abi, kui tekivad ägedad kardiovaskulaarsete kõrvaltoimete nähud või sümptomid. Nilotiniibiga ravi ajal tuleb patsientide kardiovaskulaarset seisundit hinnata ning kardiovaskulaarseid riskifaktoreid jälgida ja efektiivselt käsitleda vastavalt ravijuhistele. Kardiovaskulaarsete riskide käsitlemiseks tuleb määrata asjakohane ravi (juhiseid mittehematoloogilise toksilisuse käsitlemiseks vt lõik 4.2).

B-hepatiidi reaktivatsioon Esinenud on B-hepatiidi reaktiveerumist seda viirust krooniliselt kandvatel patsientidel pärast BCR- ABL-türosiinkinaasiinhibiitorite kasutamist. Mõnel juhul tekkis äge maksapuudulikkus või fulminantne hepatiit, mille tõttu tekkis maksasiirdamise vajadus või patsient suri.

Enne nilotiniibiga ravi alustamist tuleb patsienti uurida HBV-infektsiooni suhtes. Patsientidel, kellel leitakse positiivsed B-hepatiidi seroloogilised markerid (sh aktiivse haigusega patsiendid), tuleb enne ravi alustamist konsulteerida maksahaiguste ning B-hepatiidi ravi spetsialistidega. Patsientidel, kellel HBV-infektsiooni uuring on ravi ajal positiivne, tuleb samuti konsulteerida maksahaiguste ning B- hepatiidi ravi spetsialistidega. Nilotiniibiga ravi vajavaid HBV kandjaid tuleb hoolikalt jälgida aktiivse HBV-infektsiooni nähtude ja sümptomite suhtes ravi ajal ning mitme kuu jooksul pärast ravi lõppu (vt lõik 4.8). Jälgimine kroonilises faasis Ph+ KML täiskasvanud patsientide puhul, kes on saavutanud püsiva sügava molekulaarse ravivastuse

Sobivus ravi katkestamiseks Ravi katkestamiseks on sobivad patsiendid, kellel on kindlaks tehtud tüüpiliste BCR-ABL transkriptide, e13a2/b2a2 või e14a2/b3a2, ekspresseerumine. Tüüpiliste BCR-ABL transkriptide olemasolu võimaldab määrata BCR-ABL taset, hinnata molekulaarse ravivastuse sügavust ning teha kindlaks võimalik molekulaarse ravivastuse vähenemine nilotiniibiga ravi katkestamisel.

Ravi katkestanud patsientide jälgimine BCR-ABL taseme sage jälgimine ravi katkestamiseks sobilikel patsientidel tuleb läbi viia kvantitatiivse diagnostilise analüüsiga, millega saab valiidselt hinnata molekulaarse ravivastuse taset sensitiivsusega vähemalt MR4,5 (BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032 % rahvusvahelisel skaalal). BCR-ABL taset tuleb hinnata enne ravi katkestamist ning ravivaba perioodi ajal (vt lõigud 4.2 ja 5.1).

Olulise molekulaarse ravivastuse (MMR=BCR-ABL/ABL ≤ 0,01 % rahvusvahelisel skaalal) kadumise korral KML patsientidel, kes said nilotiniibi esimese või teise rea ravimina, või kinnitatud MR4

ravivastuse kadumise (kahel järjestikusel mõõtmisel vähemalt 4-nädalase vahega on näidatud MR4 ravivastuse (MR4=BCR-ABL/ABL ≤ 0,01 % rahvusvahelisel skaalal) kadumine) korral KML patsientidel, kes said nilotiniibi teise rea ravimina, tuleb ravi taasalustada vähemalt 4 nädala jooksul pärast esmast ravivastuse kadumist. Ravivabal perioodil võib tekkida molekulaarse ravivastuse vähenemine, andmed pikaajalise mõju kohta hetkel puuduvad. Seetõttu on väga oluline võimaliku remissiooni kadumise tuvastamiseks sagedasti jälgida BCR-ABL taset ning teha täisvere analüüse koos verevalemiga (vt lõik 4.2). Kui olulist molekulaarset ravivastust ei saavutata kolme kuu jooksul pärast ravi taasalustamist, tuleb BCR-ABL kinaasi domeeni testida mutatsiooni esinemise suhtes.

Laboratoorsed analüüsid ja jälgimine

Vere lipiidid III faasi uuringus osalenud KML esmasjuhtudest tekkis üldkolesteroolitaseme 3. kuni 4. astme tõus 1,1 % patsientidest, keda raviti 400 mg nilotiniibiga kaks korda ööpäevas; kolesteroolitaseme 3. kuni 4. astme tõusu ei täheldatud rühmas, kes said 300 mg kaks korda ööpäevas (vt lõik 4.8). Soovitatav on määrata lipiididesisaldust enne ravi alustamist nilotiniibiga, hinnata 3. ja 6. kuul pärast ravi alustamist ning vähemalt iga-aastaselt pikaajalise ravi korral (vt lõik 4.2). Kui on vaja kasutada HMG-CoA- reduktaasi inhibiitorit (lipiididesisaldust langetav ravim), siis eelnevalt lugeda lõiku 4.5, sest teatud HMG-CoA-reduktaasi inhibiitoreid metaboliseeritakse samuti CYP3A4 kaudu.

Vere glükoosisisaldus III faasi uuringus osalenud KML esmasjuhtudest tekkis vere glükoosisisalduse 3. kuni 4. astme tõus 6,9 % ja 7,2 % patsientidest, keda raviti vastavalt 400 mg nilotiniibi ja 300 mg nilotiniibiga kaks korda ööpäevas. Soovitatav on hinnata vere glükoosisisaldust enne Nilotinib Olphaga ravi alustamist ning jälgida ravi ajal vastavalt kliinilisele vajadusele (vt lõik 4.2). Kui analüüsitulemused viitavad ravi vajadusele, tuleb arstil lähtuda kohalikest nõuetest ja ravijuhenditest.

Koostoimed teiste ravimitega Vältida tuleb Nilotinib Olpha manustamist koos ravimitega, mis on tugevad CYP3A4 inhibiitorid (sealhulgas, kuid mitte ainult ketokonasool, itrakonasool, vorikonasool, klaritromütsiin, telitromütsiin, ritonaviir). Kui on vajalik ravi mõne nimetatud ravimiga, soovitatakse ravi nilotiniibiga võimalusel katkestada (vt lõik 4.5). Kui ravi ajutine katkestamine ei ole võimalik, on näidustatud hoolikas jälgimine QT-intervalli pikenemise suhtes (vt lõigud 4.2, 4.5 ja 5.2).

Nilotiniibi manustamisel koos potentsete CYP3A4 indutseerivate ravimitega (nt fenütoiin, rifampitsiin, karbamasepiin, fenobarbitaal ja naistepunaürt) on võimalik nilotiniibi ekspositsiooni vähenemine kliiniliselt olulises ulatuses. Seetõttu tuleb nilotiniibi saavate patsientide puhul valida alternatiivsed ravimid, millel on väiksem CYP3A4 indutseeriv toime (vt lõik 4.5). Toidu mõju Toit suurendab nilotiniibi biosaadavust. Nilotinib Olphat ei tohi võtta koos toiduga (vt lõigud 4.2 ja 4.5) ning seda tuleb võtta 2 tundi pärast sööki. Süüa ei tohi vähemalt tund aega pärast annuse manustamist. Vältida tuleb greibimahla ja teisi toite, mis teadaolevalt inhibeerivad CYP3A4. Neelamisraskustega patsientidel, sealhulgas lastel, kes ei suuda kõvakapsleid alla neelata, tuleb Nilotinib Olpha kõvakapslite asemel kasutada teisi nilotiniibi sisaldavaid ravimeid.

Maksakahjustus Maksakahjustusel on mõõdukas mõju nilotiniibi farmakokineetikale. Nilotiniibi ühekordse annuse, 200 mg manustamisel kerge, mõõduka ja raske maksakahjustusega isikutele suurenes AUC vastavalt 35 %, 35 % ja 19 % võrreldes normaalse neerufunktsiooniga isikute kontrollrühmaga. Nilotiniibi püsiseisundi C suurenes vastavalt 29 %, 18 % ja 22 %. Kliinilistest uuringutest lülitati välja max patsiendid, kellel oli alaniinaminotransferaas (ALAT) ja/või aspartaataminotransferaas (ASAT) > 2,5 (või > 5, kui seotud haigusega) korda kõrgem normivahemiku ülempiirist ja/või üldbilirubiin > 1,5 korda kõrgem normivahemiku ülempiirist. Nilotiniibi metabolism toimub peamiselt maksas. Maksakahjustusega patsientidel võib seetõttu olla nilotiniibi ekspositsioon suurenenud ja neid tuleb ravida ettevaatusega (vt lõik 4.2).

Seerumi lipaasisisaldus

Täheldatud on seerumi lipaasisisalduse suurenemist. Pankreatiidi anamneesiga patsientide ravimisel peab olema ettevaatlik. Juhul, kui lipaaside aktiivsuse suurenemisega kaasnevad abdominaalsed sümptomid, tuleb nilotiniibi ravi katkestada ja pankreatiidi välistamiseks rakendada sobivaid diagnostilisi meetodeid.

Täielik gastrektoomia Täieliku gastrektoomia läbi teinud patsientidel võib väheneda nilotiniibi biosaadavus (vt lõik 5.2). Kaaluda võib nende patsientide sagedasemat jälgimist.

Tuumori lüüsi sündroom Võimaliku tuumori lüüsi sündroomi (TLS) tõttu on enne nilotiniibiga ravi soovitatav kliiniliselt olulise dehüdratsiooni korrigeerimine ja kõrge kusihappesisalduse ravi (vt lõik 4.8).

Lapsed Lastel on laboratoorsete kõrvalekalletena täheldatud kerget kuni mõõdukat mööduvat aminotransferaaside aktiivsuse ja üldbilirubiini sisalduse suurenemist sagedamini kui täiskasvanutel, mis osutab suuremale hepatotoksilisuse riskile lastel (vt lõik 4.8). Maksafunktsiooni (bilirubiinisisaldust ja maksaensüümide aktiivsust) tuleb kontrollida üks kord kuus või nagu kliiniliselt näidustatud. Bilirubiinisisalduse ja maksaensüümide aktiivsuse suurenemise korral tuleb ravi nilotiniibiga ajutiselt katkestada, annust vähendada ja/või ravi lõpetada (vt lõik 4.2). KML laste uuringus dokumenteeriti nilotiniibiga ravi saanud patsientidel kasvu pidurdumist (vt lõik 4.8). Nilotiniibiga ravi saavatel lastel soovitatakse kasvu hoolikalt jälgida.

Teadaolevat toimet omavad abiained

Laktoos Nilotinib Olpha kõvakapslid sisaldavad laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoosi-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Tartrasiin (E102) Nilotini Olpha 200 mg kõvakapslid sisaldavad värvainet tartrasiini (E102), mis võib põhjustada allergilisi reaktsioone.

Võlupunane AC (E129) Nilotinib Olpha 150 mg kõvakapslid sisaldavad värvainet võlupunane AC (E129), mis võib põhjustada allergilisi reaktsioone.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Nilotinib Olphat võib manustada koos hematopoeetiliste kasvufaktoritega nagu erütropoetiin või granulotsüütide kolooniaid stimuleeriv faktor (G-CSF), kui see on kliiniliselt näidustatud. Seda võib manustada koos hüdroksüuurea või anagreliidiga, kui see on kliiniliselt näidustatud.

Nilotiniib metaboliseerub peamiselt maksas, peamine panustaja oksüdatiivsesse metabolismi on eeldatavasti CYP3A4. Nilotiniib on ka paljude ravimite väljavoolupumba P-glükoproteiini (P-gp) substraat. Seetõttu võivad süsteemselt imendunud nilotiniibi imendumist ja sellele järgnevat eliminatsiooni mõjutada ained, mis mõjutavad CYP3A4 ja/või P-gp.

Ained, mis võivad suurendada nilotiniibi kontsentratsiooni seerumis Nilotiniibi ja imatiniibi (P-glükoproteiini ja CYP3A4 substraat ja moderaator) samaaegsel manustamisel ilmnes vähene CYP3A4 ja/või P-glükoproteiini inhibeeriv toime. Imatiniibi AUC suurenes 18...39 % ja nilotibiini AUC suurenes 18...40 %. Need muutused ei ole tõenäoliselt kliiniliselt olulised.

Koos tugeva CYP3A4 inhibiitori ketokonasooliga manustamisel suurenes nilotiniibi ekspositsioon tervetel isikutel 3 korda. Vältida tuleb samaaegset ravi tugevate CYP3A4 inhibiitoritega (sh ketokonasool, itrakonasool, vorikonasool, ritonaviir, klaritromütsiin ja telitromütsiin) (vt lõik 4.2). Nilotiniibi suurenenud ekspositsiooni võib eeldada ka mõõdukate CYP3A4 inhibiitorite kasutamisel. Kaaluda tuleb alternatiivsete ravimpreparaatide samaaegset kasutamist, millel puudub või on minimaalne CYP3A4 inhibeeriv toime.

Ained, mis võivad vähendada nilotiniibi kontsentratsiooni seerumis Rifampitsiin, tugev CYP3A4 indutseerija, vähendab 64 % nilotiniibi C ja 80 % nilotiniibi kontsentratsioonikõvera alust pindala (AUC). Rifampitsiini ja nilotiniibi ei tohi samaaegselt kasutada. Teiste CYP3A4 indutseerivate ravimite (nt fenütoiini, karbamasepiini, fenobarbitaali ja naistepunaürdi) samaaegsel manustamisel on samuti võimalik nilotiniibi ekspositsiooni vähenemine kliiniliselt olulises ulatuses. Patsientide puhul, kellel on näidustatud CYP3A4 indutseerivate ravimite kasutamine, tuleb valida väiksemat ensüüminduktsiooni põhjustavad alternatiivsed ravimid.

Nilotiniibi lahustuvus sõltub pH-st, lahustuvus väheneb pH-taseme tõusuga. Tervetel isikutel, kes said esomeprazooli 40 mg üks kord ööpäevas 5 päeva jooksul, tõusis mao pH märkimisväärselt, aga nilotiniibi imendumise vähenemine oli tagasihoidlik (C vähenes 27 % ja AUC0-∞ vähenes 34 %). Vajadusel võib nilotiniibi kasutada samaaegselt koos esomeprasooli või teiste prootonpumba inhibiitoritega. Tervetel vabatahtlikel läbiviidud uuringus ei täheldatud nilotiniibi farmakokineetikas olulisi muutusi, kui 400 mg nilotiniibi ühekordses annuses manustati 10 tundi pärast ja 2 tundi enne famotidiini. Juhul, kui H -blokaatori kasutamine on vajalik, võib seda manustada ligikaudu 10 tundi enne ja ligikaudu 2 tundi pärast nilotiniibi. Samas uuringus ei muutnud antatsiidi (alumiiniumhüdroksiid/magneesiumhüdroksiid/simetikoon) manustamine, nii nagu ülalpool, 2 tundi enne või pärast 400 mg nilotiniibi ühekordse annuse manustamist, nilotiniibi farmakokineetikat. Seega võib, vajadusel, antatsiidi manustada ligikaudu 2 tundi enne või pärast nilotiniibi.

Ravimid, mille süsteemne kontsentratsioon võib muutuda nilotiniibi toimel In vitro on nilotiniib suhteliselt tugev CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 ja UGT1A1 inhibiitor, madalaima Ki väärtusega CYP2C9 suhtes (Ki=0,13 mikroM).

Tervetel vabatahtlikel läbi viidud ravimite koostoime uuringus, kes said ühekordse annusena 25 mg varfariini, mis on tundlik CYP2C9 substraat ja 800 mg nilotiniibi, ei täheldatud mingeid muutusi varfariini farmakokineetilistes parameetrites või varfariini farmakodünaamikas, mõõdetuna protrombiiniaja (PT) ja rahvusvaheliselt normaliseeritud suhte (INR) alusel. Tasakaalukontsentratsiooni kohta andmed puuduvad. Uuring näitab, et kliiniliselt olulise ravimite koostoime esinemine nilotiniibi ja varfariini vahel on vähem tõenäoline varfariini annusega kuni 25 mg. Tasakaalukontsentratsiooni kohta andmete puudumise tõttu on soovitav kontrollida nilotiniibiravi alguses (vähemalt 2 esimese nädala jooksul) varfariini farmakodünaamilisi näitajaid (INR või PT). Manustades KML-iga patsientidele 400 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas 12 päeva jooksul, tõusis suukaudse midasolaami (CYP3A4 substraat) plasmakontsentratsioon (AUC ja C ) vastavalt 2,6 korda ja 2,0 korda. Nilotiniib on mõõduka toimega CYP3A4 inhibiitor. Selle tulemusena võib nilotiniibiga koosmanustamisel suureneda teiste peamiselt CYP3A4 kaudu metaboliseeritavate ravimite (nt teatud HMG-CoA-reduktaasi inhibiitorid) plasmakontsentratsioon. Nilotiniibiga koosmanustamisel võib olla vajalik CYP3A4 substraatide ja kitsa terapeutilise indeksiga ravimite (sealhulgas, ja mitte ainult, alfentaniil, tsüklosporiin, dihüdroergotamiin, ergotamiin, fentanüül, siroliimus ja takroliimus) asjakohane jälgimine ja annuse kohandamine. Nilotiniib kombinatsioonis nende statiinidega, mida eritatakse peamiselt CYP3A4 kaudu, võib suurendada statiini põhjustatud müopaatia, sealhulgas rabdomüolüüsi tekkevõimalust.

Antiarütmikumid ja teised ained, mis võivad pikendada QT-intervalli Nilotiniibi tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel esineb või võib tekkida QT-intervalli pikenemine, sealhulgas patsientidel, kes kasutavad antiarütmikume (nagu amiodaroon, disopüramiid, prokaiinamiid, kinidiin ja sotalool) või teisi ravimeid, mis võivad pikendada QT-intervalli, nagu klorokviin, halofantriin, klaritromütsiin, haloperidool, metadoon ja moksifloksatsiin (vt lõik 4.4).

Koostoimed toiduga Koos toiduga manustamisel suureneb nilotiniibi imendumine ja biosaadavus, mille tulemuseks on kõrgem seerumikontsentratsioon (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 5.2). Vältida tuleb greibimahla ja teisi toite, mis teadaolevalt inhibeerivad CYP3A4.

Lapsed Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised/kontratseptsioon Rasestumisvõimelised naised peavad nilotiniibiga ravi ajal ning kuni kaks nädalat pärast ravi lõppu kasutama väga efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid.

Rasedus Nilotiniibi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud hulgal. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Nilotiniibi ei tohi kasutada raseduse ajal, välja arvatud juhul, kui naise kliiniline seisund vajab ravi nilotiniibiga. Kui ravimit kasutatakse raseduse ajal, tuleb patsienti teavitada võimalikust ohust lootele.

Kui nilotiniibi kasutav naine kavatseb rasestuda, võib kaaluda ravi katkestamist vastavalt sobivuskriteeriumitele, mida on kirjeldatud lõikudes 4.2 ja 4.4. Ravivaba perioodi ajal rasestunud patsientide kohta on piiratud andmed. Kui patsient kavatseb rasestuda ravivaba perioodi ajal, tuleb teda informeerida, et raseduse ajal võib olla vajalik taasalustada ravi nilotiniibiga (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Imetamine Ei ole teada, kas nilotiniib eritub rinnapiima. Olemasolevad toksikoloogilised andmed loomadel on näidanud, et nilotiniib eritub piima (vt lõik 5.3). Kuna riski vastsündinutele/imikutele ei saa välistada, ei tohi naised rinnaga toita Nilotinib Olphaga ravi ajal ja 2 nädalat pärast viimast annust. Fertiilsus Uuringud katseloomadega (emased ja isased rotid) ei näidanud mõju viljakusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Nilotinib Olpha ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Siiski on soovitatav, et patsiendid, kellel esinevad pearinglus, väsimus, nägemishäired või muud kõrvaltoimed, mis võivad mõjutada autojuhtimise või masinate ohutu käsitsemise võimet, peavad nendest tegevustest loobuma senikaua, kuni kõrvaltoimed püsivad (vt lõik 4.8).

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Ohutusprofiil põhineb koondandmetel 3422 patsiendi kohta, keda raviti Nilotinib Olphaga 13 kliinilises uuringus kinnitatud näidustustel: täiskasvanud ja lapsed, kellel on esmakordselt diagnoositud kroonilises faasis Philadelphia kromosoompositiivne krooniline müeloidne leukeemia (KML) (5 kliinilist uuringut 2414 patsiendiga), täiskasvanud, kellel on kroonilises faasis ja aktseleratsioonifaasis Philadelphia kromosoompositiivne KML ning kellel esineb resistentsus või talumatus eelneva ravi, sealhulgas imatiniibi suhtes (6 kliinilist uuringut 939 patsiendiga), ja lapsed,

kellel on kroonilises faasis Philadelphia kromosoompositiivne KML ning kellel esineb resistentsus või talumatus eelneva ravi, sh imatiniibi suhtes (2 kliinilist uuringut 69 patsiendiga). Need koondandmed esindavad kokkupuudet 9039,34 patsiendiaasta kohta.

Nilotiniibi ohutusprofiil on kõigil näidustustel sarnane.

Kõige sagedamad kõrvaltoimed (esinemissagedus ≥ 15 %) ohutuse koondandmetest olid: lööve (26,4 %), ülemiste hingamisteede infektsioon (sealhulgas farüngiit, nasofarüngiit, riniit) (24,8 %), peavalu (21,9 %), hüperbilirubineemia (sealhulgas vere bilirubiinisisalduse tõus) (18,6 %), artralgia (15,8 %), väsimus (15,4 %), iiveldus (16,8 %), sügelus (16,7 %) ja trombotsütopeenia (16,4 %).

Kõrvaltoimete loetelu tabelina Kliinilistes uuringutes ja turustamisjärgsetes teatistes täheldatud kõrvaltoimed (tabel 3) on loetletud MedDRA organsüsteemi klassi ja esinemissageduse kategooria järgi. Esinemissageduse kategooria põhineb järgmisel konventsioonil: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 3 Kõrvaltoimed

Infektsioonid ja infestatsioonid Väga sage: ülemiste hingamisteede infektsioon (k.a. farüngiit, nasofarüngiit, riniit) Sage: follikuliit, bronhiit, kandidiaas (k.a. suu kandidiaas), kopsupõletik, Aeg-ajalt: herpesviiruse infektsioon, anaalabstsess, kandidiaas (seeninfektsioon), furunkel, Harv: B-hepatiidi reaktivatsioon Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid) Aeg-ajalt: naha papilloom Harv: suus esinev papilloom, paraproteineemia Vere ja lümfisüsteemi häired Väga sage: aneemia, trombotsüteemia Sage: leukopeenia, leukotsütoos, neutropeenia, trombotsüteemia Aeg-ajalt: eosinofiilia, febriilne neutropeenia, lümfopeenia, pantsütopeenia Immuunsüsteemi häired Aeg-ajalt: ülitundlikkus Endokriinsüsteemi häired Väga sage: kasvupeetus Sage: hüpotüreoos Aeg-ajalt: hüpertüreoos Harv: sekundaarne hüperparatüreoidism, kilpnäärmepõletik Ainevahetus- ja toitumishäired Sage: elektrolüütide tasakaaluhäired (k.a hüpomagneseemia, hüperkaleemia, Aeg-ajalt: dehüdratsioon, söögiisu suurenemine, düslipideemia, hüpoglükeemia Harv: söögiisu häired, tuumori lüüsi sündroom Psühhiaatrilised häired Sage: depressioon, unetus, ärevus Aeg-ajalt: amneesia, segasusseisund, desorientatsioon Harv: pahurus Närvisüsteemi häired Väga sage: peavalu Sage: pearinglus, hüpesteesia, paresteesia, migreen

Aeg-ajalt: tserebrovaskulaarne häire, intrakraniaalne/aju hemorraagia, isheemiline insult, Harv: basilaararteri stenoos, ajuturse, nägemisnärvi neuriit Silma kahjustused Sage: konjunktiviit, silmade kuivus (k.a. kseroftalmia), silmaärritus, hüpereemia Aeg-ajalt: nägemise halvenemine, konjunktivaalne hemorraagia, nägemisteravuse langus, Harv: korioretinopaatia, papilliödeem Kõrva ja labürindi kahjustused Sage: vertiigo, kõrvavalu, tinnitus Aeg-ajalt: kuulmislangus Südame häired Sage: stenokardia, rütmihäired (k.a atrioventrikulaarne blokaad, kodade laperdus, Aeg-ajalt: müokardiinfarkt, südamekahinad, perikardi efusioon, südamepuudulikkus, Harv: tsüanoos, väljutusfraktsiooni vähenemine Teadmata: ventrikulaarne düsfunktsioon Vaskulaarsed häired Sage: hüpertensioon, õhetus, perifeerne arteriaalne oklusiivne haigus Aeg-ajalt: hüpertensiivne kriis, vahelduv lonkamine, perifeerse arteri stenoos, hematoom, Teadmata: hemorraagiline šokk Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Väga sage: köha Sage: hingeldus, pingutusdüspnoe, ninaverejooks, orofarüngeaalne valu Aeg-ajalt: kopsuturse, pleuraefusioon, interstitsiaalne kopsuhaigus, pleuriitiline valu, Harv: neelu-kõri valu Seedetrakti häired Väga sage: iiveldus, valu ülakõhus, kõhukinnisus, kõhulahtisus, oksendamine Sage: pankreatiit, ebamugavustunne kõhus, paisunud kõht, kõhupuhitus, kõhuvalu, Aeg-ajalt: seedetrakti verejooks, meleena, suuhaavandid, söögitoru valulikkus, suukuivus, Harv: seedetrakti haavandi perforatsioon, hematemees, söögitoru haavand, Maksa ja sapiteede häired Väga sage: hüperbilirubineemia (sealhulgas vere bilirubiinisisalduse tõus) Sage: kõrvalekalded maksafunktsioonis Aeg-ajalt: hepatotoksilisus, toksiline hepatiit, ikterus, kolestaas, hepatomegaalia Naha ja nahaaluskoe kahjustused Väga sage: lööve, sügelus, alopeetsia Sage: öine higistamine, ekseem, urtikaaria, liighigistamine, kontusioon, akne,

Aeg-ajalt: eksfoliatiivne lööve, ravimlööve, naha valulikkus, täppverevalumid, näo turse, Harv: multiformne erüteem, palmaar-plantaarne erütrodüsesteesia sündroom, Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Väga sage: lihasevalu, liigesevalu, seljavalu, valu jäsemetes Sage: lihas-skeleti rindkerevalu, lihas-skeleti valu, kaelavalu, lihasnõrkus, Aeg-ajalt: Lihaste ja luustiku jäikus, liigese turse, artriit, küljevalu Neerude ja kuseteede häired Sage: pollakisuuria, düsuuria Aeg-ajalt: urineerimispakitsus, noktuuria, uriini värvuse muutus, hematuuria, Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired Sage: erektsioonihäired, menorraagia Aeg-ajalt: rinnanäärmete valulikkus, günekomastia, rinnanibude turse Harv: rinnanäärme kõvenemine Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Väga sage: väsimus, palavik Sage: valu rinnus (k.a. mittekardiaalne valu rinnus), valu, ebamugavustunne rinnus, Aeg-ajalt: näo turse, gravitatsiooniline turse, kehatemperatuuri muutuste tundmine (k.a. Harv: äkksurm Uuringud Väga sage: alaniini aminotransferaasi aktiivsuse suurenemine, lipaaside sisalduse Sage: hemoglobiinitaseme langus, vere amülaasisisalduse suurenemine, aspartaadi Aeg-ajalt: laktaatdehüdrogenaasi suurenenud väärtus veres, veres sisalduva uurea Harv: vere glükoosisisalduse vähenemine, vere insuliinisisalduse vähenemine, vere Märkus: uuringutes lastel ei täheldatud kõiki ravimi kõrvaltoimeid.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Äkksurm Aeg-ajalt (0,1...1 %) on äkksurma juhtusid kirjeldatud Nilotinib Olpha kliinilistes uuringutes ja/või ravimi tasuta kasutamise programmides kroonilises faasis või aktseleratsioonifaasis KML-ga patsientidel, kellel esines resistentsus või talumatus imatiniibi suhtes ning, kellel olid anamneesis südamehaigus või märkimisväärsed kardiaalsed riskitegurid (vt lõik 4.4).

B-hepatiidi reaktivatsioon B-hepatiidi reaktivatsioonist on teatatud seoses BCR-ABL-i TKI-dega. Mõnel juhul tekkis äge maksapuudulikkus või fulminantne hepatiit, mille tõttu tekkis maksasiirdamise vajadus või patsient

suri (vt lõik 4.4).

Lapsed Nilotiniibi ohutust lastel (vanuses 2 kuni < 18 aastat), kellel on kroonilises faasis Philadelphia kromosoompositiivne KML (n=58), on hinnatud ühes 60-kuulises uuringus (vt lõik 5.1). Lastel täheldatud kõrvaltoimete esinemissagedus, tüüp ja raskus on üldiselt olnud kooskõlas täiskasvanutel täheldatuga, erandiks hüperbilirubineemia/bilirubiini tõus veres (3./4. aste: 10,3 %) ja transaminaaside aktiivsuse suurenemine (ASAT 3./4. aste: 1,7 %; ALAT 3./4. aste: 12,1 %), mida kirjeldati lastel suurema esinemissagedusega kui täiskasvanud patsientidel. Ravi ajal tuleb jälgida bilirubiinisisaldust ja maksaensüümide aktiivsust (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Kasvu pidurdumine lastel KML laste uuringus, mille käigus analüüsiti andmeid 51,9-kuulise mediaaniga esmase diagnoosiga ja 59,9-kuulise mediaaniga imatiniib/dasatiniib-resistentsetel või imatiniibi mittetaluvatel Ph+ KML-KF patsientidel, täheldati kasvu aeglustumist (algväärtusega võrreldes vähemalt kahe peamise protsentiili ülempiiri ületamine) kaheksal patsiendil: viis (8,6 %) ületasid algväärtusega võrreldes kaks peamist protsentiili ja kolm (5,2 %) algväärtusega võrreldes kolm peamist protsentiili. Kasvupeetusega seotud sündmustest teatati 3 patsiendil (5.2 %). Nilotiniib-ravi saavatel pediaatrilistel patsientidel soovitatakse kasvu hoolikalt jälgida (vt lõik 4.4).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu

4.9 Üleannustamine

Kirjeldatud on üksikuid tahtlikke nilotiniibi üleannustamise juhte, kus kindlaksmääramata arv nilotiniibi kõvakapsleid neelati alla koos alkoholi ja teiste ravimpreparaatidega. Kirjeldati ka neutropeenia, oksendamise ja unisuse juhtusid. Teatatud ei ole EKG muutustest või hepatotoksilisusest. Üleannustamiste korral on järgnenud paranemine.

Üleannustamise korral tuleb patsienti jälgida ja alustada sobivat toetavat ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Antineoplastilised ained, BCR-ABL türosiinkinaasi inhibiitorid, ATC- kood: L01EA03.

Toimemehhanism

Nilotiniib on BCR-ABL onkoproteiini ABL türosiinkinaasi aktiivsuse tugev inhibiitor nii rakuliinides kui primaarsetes Philadelphia kromosoompositiivsetes leukeemiarakkudes. Ravim seondub suure afiinsusega ATP-seondumiskohaga, olles metsikut tüüpi BCR-ABL tugev inhibiitor ja säilitades toime 32/33 imatiniibi suhtes resistentsete BCR-ABL mutantsete vormide vastu. Selle biokeemilise toime tagajärjel inhibeerib nilotiniib selektiivselt proliferatsiooni ja kutsub esile apoptoosi rakuliinides ja KML patsientidelt saadud primaarsetes Philadelphia kromosoompositiivsetes leukeemiarakkudes. KML hiirte mudelites vähendas nilotiniib monoteraapiana kasvaja mõju ja pikendas elulemust pärast suukaudset manustamist.

Farmakodünaamilised toimed Nilotiniibil puudub või on vähene toime enamike teiste uuritud proteiinkinaaside (sh Src) vastu, välja arvatud PDGF, KIT ja Ephrin retseptorkinaasid, mida ta inhibeerib kontsentratsioonides, mis jäävad

KML raviks soovitatavate terapeutiliste annuste suukaudse manustamise järgselt saavutatud kontsentratsioonide vahemikku (vt tabel 4).

Tabel 4 Nilotiniibi toime kinaasidele (fosforüülimine IC50 nM)

BCR-ABL PDGFR KIT 20 69 210

Kliiniline efektiivsus

Kliinilised uuringud esmakordselt diagnoositud kroonilises faasis KML Avatud mitmekeskuseline randomiseeritud III faasi uuring viidi läbi 846 täisealise patsiendi seas, kellel oli tsütogeneetiliselt kinnitatud esmakordselt diagnoositud Philadelphia kromosoompositiivne kroonilises faasis KML, et määrata nilotiniibi tõhusus võrreldes imatiniibiga. Patsiendid polnud saanud ravi kuus kuud alates diagnoosi kinnitamisest ning nad polnud ka eelnevalt ravi saanud, erandiks oli ravi hüdroksüuureaga ja/või anagreliidiga. Patsiendid randomiseeriti vahekorras 1:1:1, kes said vastavalt 300 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas (n=282), 400 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas (n=281) või 400 mg imatiniibi üks kord ööpäevas (n=283). Randomisatsioon stratifitseeriti kasutades Sokali riski skoori diagnoosi määramise ajal.

Algväärtuste karakteristikud olid kolme uuringurühma vahel hästi tasakaalustatud. Keskmine vanus oli mõlemas nilotiniibi uuringurühmas 47 aastat ja imatiniibi uuringurühmas 46 aastat, kusjuures ravirühmades, kus manustati 300 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas, 400 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas ning 400 mg imatiniibi üks kord ööpäevas, oli patsiente vanuses ≥ 65 vastavalt 12,8 %, 10,0 % ja 12,4 %. Uuringus osales veidi rohkem mees- kui naispatsiente (56,0 %, 62,3 % ja 55,8 % vastavalt ravirühmadele - 300 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas, 400 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas ja 400 mg imatiniibi üks kord ööpäevas). Enam kui 60 % kõigist patsientidest olid europiidid ja 25 % kõigist patsientidest olid asiaadid.

Esmane andmete analüüs tehti siis, kui kõik 846 patsienti olid ravi saanud 12 kuud (või varem katkestanud). Järgnevad analüüsid viidi läbi, kui patsiendid olid ravi saanud 24, 36, 48, 60 ja 72 kuud (või varem katkestanud). Nilotiniibi ravirühmades oli keskmine ravi kestus hinnaguliselt 70 kuud ja imatiniibi ravirühmas 64 kuud. Keskmine reaalse annuse intensiivsus oli 593 mg/ööpäevas rühmas, kus oli määratud 300 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas, 772 mg/ööpäevas rühmas, kus oli määratud 400 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas ja 400 mg/ööpäevas rühmas, kus oli määratud 400 mg imatiniibi üks kord ööpäevas. Tegemist on käimasoleva uuringuga.

Esmane tõhususe tulemusnäitaja oli oluline molekulaarne ravivastus (major molecular response, MMR) 12. kuul. MMR kriteeriumiteks oli ≤ 0,1 % BCR-ABL/ABL % rahvusvahelise skaala (international scale, IS) järgi, mida mõõdeti RQ-PCR meetodiga, mis vastab ≥ 3 log BCR-ABL koopia vähenemisele standardiseeritud algväärtusest. MMR määr oli 12. kuul statistiliselt oluliselt kõrgem ravirühmas, kus manustati 300 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas võrreldes ravirühmaga, kus manustati 400 mg imatiniibi üks kord ööpäevas (44,3 % võrreldes 22,3 %, p< 0,0001). MMR määr oli 12. kuul statistiliselt oluliselt kõrgem ka ravirühmas, kus manustati 400 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas võrreldes ravirühmaga, kus manustati 400 mg imatiniibi üks kord ööpäevas (42,7 % võrreldes 22,3 %, p< 0,0001). MMR määr 3., 6., 9. ja 12. kuul oli 8,9 %, 33,0 %, 43,3 % ja 44,3 % ravirühmas, kus manustati 300 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas; 5,0 %,29,5 %, 38,1 % ja 42,7 % ravirühmas, kus manustati 400 mg nilotiniibi ööpäevas ja 0,7 %, 12,0 %, 18,0 % ja 22,3 % ravirühmas, kus manustati imatiniibi 400 mg üks kord ööpäevas.

MMR määr 12., 24., 36., 48., 60. ja 72. kuul on näidatud tabelis 5.

Tabel 5 MMR määr

MMR 12. kuul Vastus (95 % usaldusvahemik) 44,31 (38,4; 50,3) 42,71 (36,8; 48,7) 22,3 (17,6; 27,6) MMR 24. kuul Vastus (95 % usaldusvahemik) 61,71 (55,8; 67,4) 59,11 (53,1; 64,9) 37,5 (31,8; 43,4) MMR 36. kuul2 Vastus (95 % usaldusvahemik) 58,51 (52,5; 64,3) 57,31 (51,3; 63,2) 38,5 (32,8; 44,5)

MMR 48. kuul3 Vastus (95 % usaldusvahemik) 59,91 (54,0; 65,7) 55,2 (49,1; 61,1) 43,8 (38,0; 49,8) MMR 60. kuul4 Vastus (95 % usaldusvahemik) 62,8 (56,8; 68,4) 61,2 (55,2; 66,9) 49,1 (43,2; 55,1) MMR 72. kuul5 Vastus (95 % usaldusvahemik) 52,5 (46,5; 58,4) 57,7 (51,6; 63,5) 41,7 (35,9; 47,7) 1 Cochran-Mantel-Haenszeli (CMH) testi p-väärtus vastuse määra jaoks (vs. imatiniib 400 mg) < 0,0001 2 Ainult need patsiendid, kellel oli määratud ajahetkeks tekkinud MMR, on loetud sellel ajahetkel vastusega patsientideks. 36. kuul ei olnud kokku 199-l (35,2 %) kõigist patsientidest MMR hinnatav (87-l nilotiniib 300 mg kaks korda ööpäevas rühmas ja 112-l imatiniibi rühmas) puuduva/mittehinnatava PCR määramise (n=17), algtaseme ebatüüpilise transkripti (n=7) või enne 36. kuud katkestamise tõttu (n=175). 3 Ainult need patsiendid, kellel oli määratud ajahetkeks tekkinud MMR, on loetud sellel ajahetkel ravivastusega patsientideks. 48. kuul kokku 305-l (36,1 %) kõigist patsientidest ei olnud MMR hinnatav (98-l nilotiniib 300 mg kaks korda ööpäevas rühmas, 88-l nilotiniib 400 mg kaks korda ööpäevas rühmas ja 119-l imatiniibi rühmas) puuduva/mittehinnatava PCR määramise (n=18), algtasemel ebatüüpiliste transkriptide (n=8) või enne 48. kuud katkestamise tõttu (n=279). 4 Ainult need patsiendid, kellel oli määratud ajahetkeks tekkinud MMR, on loetud sellel ajahetkel ravivastusega patsientideks. 60. kuul kokku 322-l (38,1 %) kõigist patsientidest ei olnud MMR hinnatav (99-l nilotiniib 300 mg kaks korda ööpäevas rühmas, 93-l nilotiniib 400 mg kaks korda ööpäevas rühmas ja 130-l imatiniibi rühmas) puuduva/mittehinnatava PCR määramise (n=9), algtasemel ebatüüpiliste transkriptide (n=8) või enne 60. kuud katkestamise tõttu (n=305). 5 Ainult need patsiendid, kellel oli määratud ajahetkeks tekkinud MMR, on loetud sellel ajahetkel ravivastusega patsientideks. 72. kuul kokku 395-l (38,1 %) kõigist patsientidest ei olnud MMR hinnatav (130-l nilotiniib 300 mg kaks korda ööpäevas rühmas, 110-l nilotiniib 400 mg kaks korda ööpäevas rühmas ja 155-l imatiniibi rühmas) puuduva/mittehinnatava PCR määramise (n=25), algtasemel ebatüüpiliste transkriptide (n=8) või enne 72. kuud katkestamise tõttu (n=362). MMR määrad erinevatel ajahetkedel (sealhulgas patsiendid, kellel oli MMR samadel või varasematel ajahetkedel kui vastusega patsientidel) on esitatud MMR kumulatiivse esinemisena (vt joonis 1).

Joonis 1 MMR kumulatiivne esinemine

Kõigis Sokali riskirühmades püsisid MMR määrad kõigil ajahetkedel kõrgemad kahes nilotiniibi rühmas kui imatiniibi rühmas.

Retrospektiivses analüüsis saavutasid BCR-ABL ≤ 10 % taseme 91 % (234/258) patsientidest nilotiniibi 300 mg kaks korda ööpäevas rühmast võrreldes 67 %-ga (176/264) patsientidega imatiniibi 400 mg üks kord ööpäevas rühmas. Patsiendid ≤ 10 % BCR-ABL tasemega 3. ravikuul näitavad paremat üldist elulemust 72 kuu möödudes võrreldes nendega, kes ei saavutanud sellisel tasemel molekulaarset vastust (vastavalt 94,5 % vs 77,1 % [p=0,0005]). Tuginedes Kaplani-Meieri analüüsi hinnangule esimese MMR-ni kulunud aja kohta oli MMR saavutamise tõenäosus erinevatel ajahetkedel suurem mõlemas nilotiniibi ravirühmas - nii 300 mg kui 400 mg kaks korda ööpäevas võrreldes imatiniibi ravirühmaga 400 mg üks kord ööpäevas (riskitiheduste suhe=2,17 ja stratifitseeritud log-rank p< 0,0001 - 300 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas ja 400 mg imatiniibi üks kord ööpäevas vahel; riskitiheduste suhe=1,88 ja stratifitseeritud log-rank p< 0,0001 - 400 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas ja 400 mg imatiniibi üks kord ööpäevas vahel).

Patsientide osakaal, kellel tekkis IS järgi ≤ 0,01 % ja ≤ 0,0032 % molekulaarne vastus erinevatel ajahetkedel, on esitatud tabelis 6 ja patsientide osakaal, kellel tekkis IS järgi ≤ 0,01 % ja ≤ 0,0032 % molekulaarne ravivastus, on esitatud erinevate ajahetkede kaupa joonistel 2 ja 3. Molekulaarne vastus ≤ 0,01 % ja ≤ 0,0032 % IS järgi vastab BCR-ABL transkriptide vastavalt ≥ 4 log vähenemisele ja ≥ 4,5 log vähenemisele standardiseeritud algtasemest.

Tabel 6 Patsientide osakaal, kellel oli ≤ 0,01 % (4 log vähenemine) ja ≤ 0,0032 % (4,5 log vähenemine) molekulaarne vastus

≤ 0,01 % ≤ 0,0032 % ≤ 0,01 % ≤ 0,0032 % ≤ 0,01 % ≤ 0,0032 %

12. kuul 11,7 4,3 8,5 4,6 3,9 0,4

24. kuul 24,5 12,4 22,1 7,8 10,2 2,8

36. kuul 29,4 13,8 23,8 12,1 14,1 8,1

Joonis 2 Molekulaarse ravivastuse (MR) ≤ 0,01 % (4-log vähenemine) kumulatiivne esinemine

Joonis 3 Molekulaarse ravivastuse (MR) ≤ 0,0032 % (4,5-log vähenemine) kumulatiivne esinemine

Kaplani-Meieri analüüsi hinnangute põhjal MMR-i esmasele kestusele, oli MMR-i saavutanud patsientide hulgas pärast 72 kuud vastuse säilitanud patsientide osakaal 300 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas manustanute rühmas 92,5 % (95 % usaldusvahemik: 88,6...96,4 %), 400 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas manustanute rühmas 92,2 % (95 % usaldusvahemik: 88,5...95,9 %) ja 400 mg imatiniibi üks kord ööpäevas manustanute rühmas 88,0 % (95 % usaldusvahemik: 83,0...93,1 %).

Täieliku tsütogeneetilise ravivastuse kriteeriumiks oli 0 % Ph+ metafaasi luuüdis, hinnangu miinimumiks oli 20 metafaasi. Parim täielik tsütogeneetiline ravivastus 12 ravikuuks (k.a ravivastusega patsiendid, kes saavutasid täieliku tsütogeneetilise ravivastuse enne 12 ravikuud või täpselt hindamishetkel) oli statistiliselt kõrgem mõlemas nilotiniibi ravirühmas (nii 300 mg kui 400 mg kaks korda ööpäevas) võrreldes imatiniibi ravirühmaga, kellele manustati 400 mg üks kord ööpäevas (vt tabel 7).

Täieliku tsütogeneetilise ravivastuse määr 24. kuuks (hõlmab patsiente, kellel oli täielik tsütogeneetiline ravivastus 24. kuul ja kes olid selle mingil ajal varem saavutanud) oli statistiliselt kõrgem nii 300 mg kui ka 400 mg kaks korda ööpäevas manustanute rühmades võrreldes 400 mg imatiniibi üks kord ööpäevas manustanute rühmaga.

Tabel 7 Parim täielik tsütogeneetilise ravivastuse määr

12. kuuks

Ravivastus (95 % usaldusvahemik) 80,1 (75,0; 84,6) 77,9 (72,6; 82,6) 65,0 (59,2; 70,6) Ravivastus puudub 19,9 22,1 35,0 CMH* test p-väärtus ravivastuse < 0,0001 0,0005 määra hindamiseks (võrreldes imatiniibiga 400 mg üks kord ööpäevas)

24. kuuks

Ravivastus (95 % usaldusvahemik) 86,9 (82,4; 90,6) 84,7 (79,9; 88,7) 77,0 (71,7; 81,8) Ravivastus puudub 13,1 15,3 23,0 CMH testi p-väärtus ravivastuse 0,0018 0,0160 määra hindamiseks (võrreldes imatiniibiga 400 mg üks kord ööpäevas)

Kaplani-Meieri analüüsi hinnangute põhjal oli täieliku tsütogeneetilise ravivastuse saavutanud patsientide hulgas pärast 72 kuud tsütogeneetilise ravivastuse säilitanud patsientide osakaal 300 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas manustanute rühmas 99,1 % (95 % usaldusvahemik: 97,9...100 %), 400 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas manustanute rühmas 98,7 % (95 % usaldusvahemik: 97,1...100 %) ja 400 mg imatiniibi üks kord ööpäevas manustanute rühmas 97,0 % (95 % usaldusvahemik: 94,7...99,4 %).

Haiguse progresseerumist aktseleratsioonifaasi (accelerated phase, AP) või blastsesse kriisi (blast crisis, BC) ravi ajal defineeriti kui aega, mis kulus randomiseerimise kuupäevast kuni haiguse esimese dokumenteeritud progresseerumiseni aktseleratsioonifaasi või blastsesse kriisi või KMList põhjustatud surmani. Haiguse progresseerumist aktseleratsioonifaasi või blastsesse kriisi ravi ajal esines kokku 17 patsiendil: 2 patsiendil, kes said raviks 300 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas, 3 patsiendil, kes sai raviks 400 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas ja 12 patsiendil, kes said raviks 400 mg imatiniibi üks kord ööpäevas. Patsientide hinnangulised osakaalud, kelle haigus ei progresseerunud 72. kuuks aktseleratsioonifaasi või blastsesse kriisi, olid vastavalt 99,3 %, 98,7 % ja 95,2 % (riskitiheduste suhe=0,1599 ja stratifitseeritud log-rank p=0,0059 300 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas saanud ravirühma ja imatiniibi ravirühma vahel, riskitiheduste suhe=0,2457 ja stratifitseeritud log-rank p=0,0185 400 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas saanud ravirühma ja imatiniibi ravirühma vahel). Pärast 2-aastast analüüsi ei teatatud uutest AC/BC progresseerumise juhtudest. Kui progresseerumise kriteeriumina kaasati klonaalne evolutsioon, progresseerus analüüsi tegemise hetkeks aktseleratsioonifaasi või blastsesse kriisi ravi ajal kokku 25 patsienti (3 patsienti 300 mg

nilotiniibi kaks korda ööpäevas manustanud rühmas, 5 patsienti 400 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas manustanud rühmas ja 17 patsienti 400 mg imatiniibi üks kord ööpäevas manustanud rühmas). Patsientide hinnangulised osakaalud, kelle haigus ei progresseerunud klonaalset evolutsiooni arvesse võttes 72. kuuks aktseleratsioonifaasi või blastsesse kriisi, olid vastavalt 98,7 %, 97,9 % ja 93,2 % (riskitiheduste suhe=0,1626 ja stratifitseeritud log-rank p=0,0009 300 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas saanud ravirühma ja imatiniibi ravirühma vahel, riskitiheduste suhe=0,2848 ja stratifitseeritud log-rank p=0,0085 400 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas saanud ravirühma ja imatiniibi ravirühma vahel).

Ravi ajal või pärast ravi katkestamist toimunud jälgimise ajal suri kokku 55 patsienti (21 patsienti 300 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas manustanud rühmas, 11 patsienti 400 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas manustanud rühmas ja 23 patsienti 400 mg imatiniibi üks kord ööpäevas manustanud rühmas). Kakskümmend kuus (26) surma 55-st oli põhjustatud KMList (6 surma 300 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas manustanud rühmas, 4 surma 400 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas manustanud rühmas ja 16 surma 400 mg imatiniibi üks kord ööpäevas manustanud rühmas). 72. kuul elus olnud patsientide hinnangulised määrad olid vastavalt 91,6 %, 95,8 % ja 91,4 % (riskitiheduste suhe=0,8934 ja stratifitseeritud log-rank p=0,7085 300 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas saanud ravirühma ja imatiniibi ravirühma vahel, riskitiheduste suhe=0,4632 ja stratifitseeritud log-rank p=0,0312 400 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas saanud ravirühma ja imatiniibi ravirühma vahel). Võttes juhtudena arvesse ainult KMList põhjustatud surmasid, olid üldise elulemuse hinnangulised määrad 72. kuul vastavalt 97,7 %, 98,5 % ja 93,9 % (riskitiheduste suhe=0,3694 ja stratifitseeritud log-rank p=0,0302 300 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas saanud ravirühma ja imatiniibi ravirühma vahel, riskitiheduste suhe=0,2433 ja stratifitseeritud log- rank p=0,0061 400 mg nilotiniibi kaks korda ööpäevas saanud ravirühma ja imatiniibi ravirühma vahel).

Kliinilised uuringud kroonilises ja aktseleratsioonifaasis imatiniibile resistentse või imatiniibi talumatusega KML kohta Viidi läbi avatud, kontrollita, mitmekeskuseline II faasi uuring, et teha kindlaks nilotiniibi efektiivsus KML täiskasvanud patsientidel, kelle haigus oli imatiniibile resistentne või kes ei talunud seda ravi. Kroonilises ja aktseleratsioonifaasis haigusega patsiendid jagati eraldi ravirühmadesse. Efektiivsuse andmed saadi 321 uuringusse värvatud KF patsiendilt ja 137 AF patsiendilt. Keskmine ravi kestus oli 561 päeva KF patsientidel ja 264 päeva AF patsientidel (vt tabel 8). Nilotinib Olphat manustati pidevalt (kaks korda ööpäevas 2 tundi pärast sööki ning söömata pidi olema vähemalt üks tund pärast manustamist), kuni puudusid tõendid ebapiisavast ravivastusest või haiguse progresseerumisest. Annus oli 400 mg kaks korda ööpäevas, lubatud oli annuse suurendamine 600 mg-ni kaks korda ööpäevas. Tabel 8 Nilotiniibiga ravi kestus

Ravi mediaanne kestus päevades 561 264 (25...75 protsentiili) (196...852) (115...595)

Resistentsus imatiniibi suhtes hõlmas täieliku hematoloogilise ravivastuse mittesaavutamist (3. kuuks), tsütogeneetilise ravivastuse mittesaavutamist (6. kuuks) või olulise tsütogeneetilise ravivastuse mittesaavutamist (12. kuuks) või haiguse progresseerumist pärast eelnevat tsütogeneetilist või hematoloogilist ravivastust. Imatiniibi talumatus hõlmas patsiente, kes lõpetasid imatiniibi võtmise toksilisuse tõttu ning kellel puudus uuringuga liitumise ajal oluline tsütogeneetiline ravivastus.

Üldiselt esines 73 % patsientidest resistentsus imatiniibi suhtes, samal ajal kui 27 % ei talunud imatiniibi. Enamikel patsientidel oli pikaajaline KML anamnees, mis hõlmas ulatuslikku eelnevat ravi teiste antineoplastiliste ainetega (sh imatiniib, hüdroksüuurea, interferoon) ning ebaõnnestunud luuüdi siirdamist (tabel 9). Keskmine suurim eelnev imatiniibi annus oli olnud 600 mg ööpäevas. Suurim eelnev imatiniibi annus oli ≥ 600 mg ööpäevas 74 %-l kõigist patsientidest, kellest 40 % said imatiniibi annustes ≥ 800 mg ööpäevas.

Tabel 9 KML anamnees

Mediaanne aeg kuudes diagnoosimisest 58 71 (vahemik) (5...275) (2...298) Imatiniib 226 (70 %) 109 (80 %) Resistentsus 95 (30 %) 27 (20 %) Talumatus ilma MCyR-ta Imatiniibi ravi mediaanne kestus päevades 975 857 (25...75 protsentiili) (519...1488) (424...1497)

Eelnev hüdroksüuurea 83 % 91 % Eelnev interferoon 58 % 50 % Eelnev luuüdi siirdamine 7 % 8 % * Ühe patsiendi puhul puudub informatsioon resistentsuse/intolerantsuse staatuse kohta imatiniibi suhtes.

Esmane tulemusnäitaja KF patsientidel oli oluline tsütogeneetiline ravivastus (MCyR), mida defineeriti kui Ph+ hematopoeetiliste rakkude kadumist (CCyR, täielik tsütogeneetiline ravivastus) või Ph+ metafaaside olulist vähenemist tasemeni < 35 % (osaline tsütogeneetiline ravivastus). Teisese tulemusnäitajana hinnati KF patsientidel täielikku hematoloogilist ravivastust (CHR). Esmane tulemusnäitaja AF patsientidel oli üldine kinnitatud hematoloogiline ravivastus (HR), mida defineeriti kui täielikku hematoloogilist ravivastust, leukeemia tunnuste puudumist või kroonilisse faasi tagasipöördumist.

Krooniline faas MCyR esinemissagedus 321 KF patsiendi seas oli 51 %. Enamik ravile reageerinuid saavutasid MCyR kiiresti 3 kuu jooksul (mediaan 2,8 kuud) pärast nilotiniibiga ravi alustamist ning see jäi püsima. CCyR-i (olulise tsütogeneetilise ravivastuse) saavutamise keskmine aeg oli veidi rohkem kui 3 kuud (keskmine 3,4 kuud). MCyR’i saavutanud patsientidest 77 % (95 % CI: 70...84 %) säilis ravivastus 24 kuu möödudes. MCyR’i keskmist kestust ei ole kindlaks tehtud. CCyR-i (täieliku tsütogeneetilise ravivastuse) saavutanud patsientidest 85 % (95 % CI: 78...93 %) säilis ravivastus 24 kuu möödudes. CCyR keskmist kestust ei ole kindlaks tehtud. Ravieelse täieliku hematoloogilise ravivastusega patsiendid saavutasid MCyR kiiremini (1,9 versus 2,8 kuud). Ilma ravieelse täieliku hematoloogilise ravivastuseta KF patsientidest 70 % saavutas CHR, keskmine aeg CHR saavutamiseni oli 1 kuu ja MCyR keskmist kestust oli 32,8 kuud. Hinnanguline 24 kuu üldine elulemus kroonilises faasis KML-i patsientide seas oli 87 %.

Aktseleratsioonifaas Üldine kinnitatud HR esinemissagedus 137 AF patsiendi seas oli 50 %. Enamik ravile reageerinuid saavutas nilotiniibiga ravi puhul HR varakult (mediaan 1,0 kuud) ning see on olnud kestev (mediaanne kinnitatud HR kestus oli 24,2 kuud). HR-i saavutanud patsientidest 53 % (95 % CI: 39...67 %) säilis ravivastus 24 kuu möödudes. MCyR esinemissagedus oli 30 % ja mediaanne aeg ravivastuse saavutamiseni 2,8 kuud. MCyR-i saavutanud patsientidest 63 % (95 % CI: 45...80 %) säilis ravivastus 24 kuu möödudes. MCyR keskmine kestus oli 32,7 kuud. Hinnanguline 24 kuu üldine elulemus KML aktseleratsioonifaasi patsientide seas oli 70 %. Tabelis 10 on toodud ravivastuse sagedused kahes ravirühmas.

Tabel 10 Ravivastus KML puhul

(Parim ravivastuse Krooniline faas Aktseleratsioonifaas sagedus)

Üldine (95 % CI) - - - 48 (29...68) 51 (42...61) 50 (42...59) Täielik 87 (74...94) 65 (56...72) 701 (63...76) 37 28 30 NEL - - - 7 10 9 Tagasipöördumine - - 4 13 11 kroonilisse faasi Oluline (95 % CI) 57 (46...67) 49 (42...56) 51 (46...57) 33 (17...54) 29 (21...39) 30 (22...38) Täielik 41 35 37 22 19 20 Osaline 16 14 15 11 10 10 NEL = puuduvad leukeemia/luuüdi reaktsiooni tunnused 1 114 KF patsiendil esines ravieelselt CHR, mistõttu neid ei hinnatud täieliku hematoloogilise ravivastuse suhtes * Ühe patsiendi puhul puudub informatsioon resistentsuse/intolerantsuse staatuse kohta imatiniibi suhtes.

Efektiivsuse kohta blastse kriisiga KML patsientidel andmed puuduvad. Eraldi ravirühmasid kasutati ka II faasi uuringus, kus hinnati Nilotinib Olpha kasutamist KF ja AF patsientidel, keda oli eelnevalt ulatuslikult ravitud paljude ravivõimalustega, sealhulgas türosiinkinaasi inhibiitoriga lisaks imatiniibile. Nendest patsientidest 30/36 (83 %) olid ravile resistentsed, kuid talumatust ei esinenud. 22 KF patsiendil, kellel hinnati ravimi efektiivsust, saavutati nilotiniibiga MCyR sagedus 32 % ja CHR sagedus 50 %. 11 AF patsiendil, kellel hinnati ravimi efektiivsust, kutsus ravi esile 36 % üldise HR sageduse.

Pärast imatiniibiga ravi ebaõnnestumist täheldati 42 % kroonilises faasis ja 54 % aktseleratsioonifaasis KML patsientidest 24 erinevat BCR-ABL mutatsiooni. Nilotinib Olpha oli efektiivne patsientidel, kellel esinesid mitmed BCR-ABL mutatsioonid, mis on seotud resistentsusega imatiniibi suhtes, välja arvatud T315I.

Ravi katkestamine kroonilises faasis Ph+ KML täiskasvanud patsientidel, kes said esimese rea ravimina nilotiniibi ja saavutasid püsiva sügava molekulaarse ravivastuse Avatud ühe uuringuharuga kliinlises uuringus, kuhu kaasati 215 Ph+ KML kroonilise faasi täiskasvanud patsienti, keda raviti esmavalikuna nilotiniibiga ≥ 2 aastat ja kes saavutasid MR4,5 mõõdetuna MolecularMD MRDx BCR-ABL testiga, suunati jätkama nilotiniibiga ravi täiendavalt 52 nädalaks (nilotiniibi konsolideeriva ravi faas). 190 patsienti 215-st (88,4 %) liikusid ravivaba remissiooni (Treatment-free Remission, TFR) etappi pärast püsiva sügava molekulaarse ravivastuse saavutamist konsolideeriva ravi faasis, mida defineeriti järgmiste kriteeriumite alusel:

• 4 viimasel kvartaalsel hindamisel (iga 12 nädala järel) saavutati vähemalt MR4,0 (BCR- ABL/ABL ≤ 0,01 % IS) ning ravivastus püsis ühe aasta;
• viimasel hindamisel saavutati MR4,5 (BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032 % IS);
• mitte rohkem kui kahel hindamisel jäi ravivastus vahemikku MR4,0 kuni MR4,5 (0,0032 % IS < BCR-ABL/ABL ≤ 0,01 % IS).

Esmane tulemusnäitaja oli patsientide osakaal, kellel säilis oluline molekulaarne ravivastus (MMR) 48. nädalal pärast ravivaba etapi alustamisest (lugedes ravivastuse puudumiseks kõiki patsiente, kellel oli vaja ravi uuesti alustada).

Tabel 11 Ravivaba remissioon pärast esmavaliku ravi nilotiniibiga

Ravivaba remissiooni etappi liikunud 190 patsiendid nädalad pärast ravivaba etapi 48 nädalat 264 nädalat alustamisest patsiendid, kellel säilis või paranes 98 (51,6 % [95 % CI: 44,2; 79[2] (41,6 % [95 % CI: 34,5; MMR 58,9]) 48,9]) Ravivaba etapi katkestanud patsiendid 93[1] 109 MMR kaotuse tõttu 88 (46,3 %) 94 (49,5 %) teistel põhjustel 5 15 Pärast MMR kaotust ravi taasalustanud 86 91 patsiendid MMR uuesti saavutanud 85 (98,8 %) 90 (98,9 %) MR4,5 uuesti saavutanud 76 (88,4 %) 84 (92,3 %) [1] Ühel patsiendil säilis molekulaarne ravivastus 48. nädalal, kuid katkestas ravivaba etapi. [2] Kahe patsiendi PCR analüüs ei olnud 264. nädalal kättesaadav, mistõttu nende ravivastust ei võetud 264. nädala andmete lõppanalüüsil arvesse.

Aeg, mil 50 % kõigist raviga taasalustanud patsientidest saavutasid uuesti olulise molekulaarse ravivastuse ja MR4,5, oli vastavalt 7 ja 12,9 nädalat. Uuesti saavutatud olulise molekulaarse ravivastuse koondmäär pärast ravi taasalustamist 24. nädalal oli 97,8 % (89/91 patsienti) ja MR4,5 määr 48. nädalal 91,2 % (83/91 patsienti).

Kaplani-Meieri hinnanguline ravivaba elulemuse mediaan oli 120,1 nädalat (95 % CI: 36,9; ei hinnatud) (joonis 4); 91-l patsiendil 190-st (47,9 %) ei esinenud ühtegi ravivaba elulemuse sündmust.

Joonis 4 Kaplani-Meieri hinnanguline ravivaba elulemus pärast ravivaba etapi alustamist (täisanalüüsiandmestik)

Ravi katkestamine KML kroonilise faasi täiskasvanud patsientidel, kes on saavutanud püsiva sügava molekulaarse ravivastuse nilotiniibi raviga, millele eelnes ravi imatiniibiga Avatud ühe uuringuharuga kliinlises uuringus, kuhu kaasati 163 Ph+ KML kroonilise faasi täiskasvanud patsienti, keda raviti türosiini kinaasi inhibiitoritega (TKI) ≥ 3 aastat (alguses kasutati vähemalt 4 nädalat türosiini kinaasi inhibiitorina imatiniibi, kui imatiniibiga ei registreeritud MR4,5 ravivastust, siis mindi üle nilotiniibile vähemalt kaheks aastaks) ja kes saavutasid MR4,5 mõõdetuna MolecularMD MRDx BCR-ABL testiga, suunati jätkama nilotiniibiga ravi täiendavalt 52 nädalaks (nilotiniibi konsolideeriva ravi faas). 126 patsienti 163-st (77,3 %) liikusid ravivaba remissiooni etappi

pärast püsiva sügava molekulaarse ravivastuse saavutamist konsolideeriva ravi faasis, mida defineeriti järgmise kriteeriumi alusel:

• 4 viimasel kvartaalsel hindamisel (iga 12 nädala järel) ei kinnitatud MR4,5 ravivastuse kadumist (BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032 % IS) ühe aasta vältel.

Esmane tulemusnäitaja oli patsientide osakaal, kellel säilis MR4,0 või oluline molekulaarne ravivastus 48 nädala jooksul pärast ravi katkestamist.

Tabel 12 Ravivaba remissioon pärast ravi nilotiniibiga, millele eelnes ravi imatiniibiga

Ravivaba remissiooni etappi liikunud 126 patsiendid nädalad pärast ravivaba etapi algust 48 nädalat 264 nädalat patsiendid, kellel püsis MMR, säilis 73 (57,9 % [95 % CI: 48,8; 54 (42,9 % [54/126, 95 % MR4,0 ega alustatud uuesti 66,7]) CI: 34,1; 52,0]) nilotiniibiga ravi Ravivaba etapi katkestanud patsiendid 53 74[1] kinnitatud MR4,0 kaotuse või MMR 53 (42,1 %) 61 (82,4 %) kaotuse tõttu teistel põhjustel 0 13 Pärast MMR kaotust või MR4,0 51 59 kinnitatud kaotust ravi taasalustanud patsiendid MR4,0 uuesti saavutanud 48 (94,1 %) 56 (94,9 %) MR4,5 uuesti saavutanud 47 (92,2 %) 54 (91,5 %) [1] Kahel patsiendil püsis molekulaarne ravivastus (PCR analüüs) 264. nädalal, kuid ravi hilisema katkestamise tõttu edasist PCR analüüsi ei teostatud.

Kaplani-Meieri hinnanguline nilotiniibiga ravi kestuse mediaan saavutamaks uuesti MR4,0 ja MR4,5 oli vastavalt 11,1 nädalat (95 % CI: 8,1; 12,1) ja 13,1 nädalat (95 % CI: 12,0; 15,9). Uuesti saavutatud MR4,0 ja MR4,5 koondmäärad pärast ravi taasalustamist 48. nädalal olid vastavalt 94,9 % (56/59 patsienti) ja 91,5 % (54/59 patsienti).

Kaplani-Meieri hinnanguline ravivaba elulemuse mediaan on 224 nädalat (95 % CI: 39,9; ei hinnatud) (joonis 5); 63-l patsiendil 126-st (50,0 %) ei esinenud ühtegi ravivaba elulemuse sündmust.

Joonis 5 Kaplani-Meieri hinnanguline ravivaba elulemus pärast ravivaba etapi alustamist (täisanalüüsi andmestik)

Lapsed Peamises nilotiniibiga läbiviidud pediaatrilises uuringus said kokku 58 patsienti vanusevahemikus 2...< 18 aastat (25 patsienti, kellel oli kroonilises faasis Ph+ KML esmasjuht ja 33 patsienti, kes olid imatiniibi/dasatiniibi suhtes resistentsed või imatiniibi talumatusega kroonilises faasis Ph+ KML) ravi nilotiniibiga annuses 230 mg/m2 kaks korda ööpäevas, ümardatuna lähima 50 mg annuseni (kuni maksimaalse üksikannuseni 400 mg). Tabelis 13 on esitatud peamised uuringuandmed.

Tabel 13 Andmed nilotiniibiga läbiviidud peamisest pediaatrilisest uuringust

Ravil viibimise mediaanaeg, 51,9 (1,4 ... 61,2) 60,5 (0,7 ... 63,5) kuudes, (vahemik) Saadud annuse intensiivsuse 377,0 (149 ... 468) 436,9 (196 ... 493) mediaan (vahemik), (mg/m2/ööpäev) Suhteline annuse intensiivsus ( %) võrreldes planeeritud annusega 230 mg/m2 kaks korda ööpäevas Mediaan (vahemik) 82,0 (32 ... 102) 95,0 (43 ... 107) Patsientide arv, kellel > 90 % 12 (48,0 %) 19 (57,6 %)

MMR (BCR-ABL/ABL ≤ 0,1 % 60 %, (38,7; 78,9) 48,5 %, (30,8; 66,5) IS) 12. tsüklil, (95 % CI) MMR 12 tsükli järel, (95 % CI) 64,0 %, (42,5; 82,0) 57,6 %, (39,2; 74,5) MMR 66. tsükli järel, (95 % CI) 76,0 %, (54,9; 90,6) 60,6 %, (42,1; 77,1) Mediaanaeg MMR tekkeni (95 % 5,56 (5,52; 10,84) 2,79 (0,03; 5,75) CI) MR4,0 (BCR-ABL/ABL 14 (56,0 %) 9 (27,3 %) ≤ 0.01 % IS) 66. tsükli järel saavutanud patsientide arv ( %)

MR4,5 (BCR-ABL/ABL 11 (44,0 %) 4 (12,1 %) ≤ 0,0032 % IS) 66. tsükli järel saavutanud patsientide arv ( %) Kinnitatud MMR vähenemine 3 19-st Mitte ühtegi 20-st MMR saavutanud patsientide hulgas Ravi ajal ilmnenud mutatsioonid Mitte ühtegi Mitte ühtegi Haiguse progresseerumine ravi 1 patsiendi seisund ajutiselt 1 patsiendil tekkis AP/BC pärast jooksul kvalifitseerunud kui 10,1 ravikuud Üldine elulemus Sündmuste arv 0 0 Surm ravi jooksul 3 (12 %) 1 (3 %) Surm elulemuse Mitte mõõdetav Mitte mõõdetav jälgimise jooksul * 1 patsiendi seisund ajutiselt kvalifitseerunud kui progresseerumine AP/BC-ni tehnilise definitsiooni tõttu (basofiilide arvu suurenemine) kuu aega pärast ravi alustamist nilotiniibiga (ravi ajutine katkestus 13 päevaks esimese tsükli jooksul). Patsient püsis uuringus, läks tagasi KF-i ja saavutas CHR-i ja CCyR-i nilotiniibi 6. ravitsükliks.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Nilotiniibi maksimaalne kontsentratsioon saabub 3 tundi pärast suukaudset manustamist. Nilotiniibi imendumine pärast suukaudset manustamist oli ligikaudu 30 %. Nilotiniibi absoluutne biosaadavus ei ole kindlaks tehtud. Nilotiniibi kapslite suhteline biosaadavus võrreldes suukaudse lahusega (pH 1,2 kuni 1,3) on ligikaudu 50 %. Tervetel vabatahtlikel suurenesid nilotiniibi C ja kontsentratsioonikõvera alune pindala (AUC) vastavalt 112 % ja 82 %, kui Nilotinib Olphat võeti koos toiduga (võrreldes tühja kõhuga manustamisega). Nilotinib Olpha manustamisel 30 minutit või 2 tundi pärast sööki suurenes nilotiniibi biosaadavus vastavalt 29 % või 15 % (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 4.5). Täieliku ja osalise gastrektoomia läbi teinud patsientidel võib nilotiniibi imendumine (suhteline biosaadavus) väheneda vastavalt ligikaudu 48 % ja 22 %.

Jaotumine Nilotiniibi vere/plasma suhe on 0,71. In vitro katsete põhjal on seonduvus plasmavalkudega ligikaudu 98 %.

Biotransformatsioon Tervetel isikutel kindlaks tehtud põhilised metaboolsed rajad on oksüdatsioon ja hüdroksüülimine. Nilotiniib on põhiline seerumis ringlev komponent. Ükski metaboliitidest ei aita oluliselt kaasa nilotiniibi farmakoloogilisele toimele. Nilotiniib metaboliseerub põhiliselt CYP3A4 vahendusel, võimalik vähene roll on CYP2C8-l. Eritumine Pärast radioloogiliselt märgistatud nilotiniibi ühekordse annuse manustamist tervetele isikutele eritus üle 90 % annusest 7 päeva jooksul, peamiselt väljaheitega (94 % annusest). Muutumatul kujul eritus 69 % nilotiniibi annusest.

Eliminatsiooni poolväärtusaeg korduvate annuste igapäevase manustamise farmakokineetika hindamisel oli ligikaudu 17 tundi. Nilotiniibi farmakokineetika individuaalne varieeruvus oli mõõdukas kuni kõrge.

Lineaarsus/mittelineaarsus Tasakaalukontsentratsiooni faasi nilotiniibi ekspositsioon oli sõltuv annusest, suuremate kui 400 mg

üks kord ööpäevas annuste puhul oli süsteemse ekspositsiooni suurenemine väiksem kui proportsionaalne annusega. Nilotiniibi ekspositsioon seerumis oli 400 mg kaks korda ööpäevas manustamisel tasakaalukontsentratsiooni faasis 35 % suurem kui 800 mg üks kord ööpäevas manustamisel. Nilotiniibi süsteemne omastatavus (AUC - alusel) tasakaalukontsentratsioonifaasis annusega 400 mg kaks korda ööpäevas oli ligikaudu 13,4 % suurem, kui 300 mg kaks korda ööpäevas manustatava annuse puhul. Nilotiniibi keskmised minimaalsed ja maksimaalsed kontsentratsioonid 12 ravikuu jooksul olid ligikaudu 15,7 % ja 14,8 % suuremad annuste puhul 400 mg kaks korda ööpäevas võrreldes annustega 300 mg kaks korda ööpäevas. Kui annust suurendati 400 mg-lt kaks korda ööpäevas 600 mg-ni kaks korda ööpäevas, ei täheldatud nilotiniibi ekspositsiooni olulist suurenemist.

Tasakaalukontsentratsioon saavutati enamasti 8. päevaks. Nilotiniibi ekspositsiooni suurenemine seerumis oli esimese annuse ja tasakaalukontsentratsiooni vahel ligikaudu 2-kordne ravimi üks kord ööpäevas ja 3,8-kordne kaks korda ööpäevas manustamisel.

Lapsed Pärast nilotiniibi manustamist lastele annuses 230 mg/m2 kaks korda ööpäevas, ümardatuna lähima 50 mg annuseni (kuni maksimaalse üksikannuseni 400 mg), leiti nilotiniibi tasakaalukontsentratsiooni seisundi ekspositsioon ja kliirens olevat sarnased (erinevus vähem kui 2-kordne) 400 mg kaks korda ööpäevas saanud täiskasvanud patsientidel täheldatuga. Nilotiniibi farmakokineetiline ekspositsioon pärast üksik- või korduvannuste manustamist oli võrreldav 2...<10-aastastel ja ≥ 10...< 18-aastastel lastel.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Nilotiniibi on hinnatud farmakoloogilise ohutuse, kroonilise toksilisuse, genotoksilisuse, reproduktsioonitoksilisuse, fototoksilisuse ja kartsinogeensuse uuringutes (rottidel ja hiirtel).

Farmakoloogilise ohutuse uuringud Nilotiniib ei mõjutanud kesknärvisüsteemi või hingamisfunktsiooni. In vitro kardiaalse ohutuse prekliinilistes uuringutes ilmnes QT-intervalli pikenemine, mis baseerus hERG voolu blokeerimisel ja aktsioonipotentsiaali kestuse pikenemisel isoleeritud küüliku südametes nilotiniibi toimel. EKG muutusi ei leitud koertel ega ahvidel, kes said ravi kuni 39 nädala vältel või spetsiaalses koertel läbiviidud telemeetria uuringus.

Kroonilise toksilisuse uuringud Kuni 4-nädalase kestusega kroonilise toksilisuse uuringud koertel ja kuni 9-kuulise kestusega uuringud makaakidel näitasid, et maks on nilotiniibi toksilisuse esmane sihtorgan. Muutused hõlmasid alaniinaminotransferaasi ja alkaalse fosfataasi aktiivsuse suurenemist ning patohistoloogilisi leide (põhiliselt maksa tähtrakkude ehk Kupfferi rakkude hüperplaasia/hüpertroofia, sapijuha hüperplaasia ja periportaalne fibroos). Üldiselt olid kliinilis-keemilised muutused täielikult pöörduvad pärast neljanädalast taastumisperioodi ja histoloogilised muutused osaliselt pöörduvad. Ekspositsioon, mille puhul täheldati maksamuutusi, oli väiksem 800 mg ööpäevas manustamisel saavutatavast ekspositsioonist inimestel. Kuni 26 nädala vältel ravitud hiirtel või rottidel täheldati vaid väheseid maksamuutusi. Rottidel, koertel ja ahvidel täheldati peamiselt pöörduvat kolesteroolisisalduse suurenemist. Genotoksilisuse uuringud Genotoksilisuse uuringud bakteriaalsetes in vitro süsteemides ning imetajate in vitro ja in vivo süsteemides metaboolse aktivatsiooniga või ilma ei näidanud nilotiniibi mutageense toime ilminguid.

Kartsinogeensuse uuringud 2-aastases rottide kartsinogeensuse uuringus oli mitteneoplastiliste lesioonide peamine sihtorgan emakas (laienemine, veresoonte ektaasia, endoteelirakkude hüperplaasia, põletik ja/või epiteeli hüperplaasia). Ei leitud tõendeid kartsinogeensuse kohta kui nilotiniibi manustati 5, 15 ja 40 mg/kg ööpäevas. Suurima annuse manustamine (AUC tingimustel) ületas 2 kuni 3 x inimesele manustatavat kõrgeimat ööpäevast püsiannust (AUC-l põhinev) 800 mg ööpäevas.

Tg.rasH2 hiirte 26-nädalases kartsinogeensuse uuringus, kus manustati nilotiniibi 30, 100 ja 300 mg/kg/ööpäevas, märgati naha papilloomide/kartsinoomide teket annusega 300 mg/kg, mis vastab ligikaudu 30- kuni 40-kordsele (põhinedes AUC-le) plasmakontsentratsioonile, mis saavutatakse inimesel maksimaalse ööpäevase annuse, 800 mg ööpäevas manustamisel (manustatuna 400 mg kaks korda ööpäevas). Annus, mille korral puudus täheldatav toime neoplastiliste kollete tekkeks, oli 100 mg/kg/ööpäevas, mis vastab ligikaudu 10- kuni 20-kordsele (põhinedes AUC-le) plasmakontsentratsioonile, mis saavutatakse inimesel maksimaalse ööpäevase annuse, 800 mg/ööpäevas manustamisel (manustatuna 400 mg kaks korda ööpäevas). Põhilised sihtmärkelundid mitteneoplastiliste kollete tekkeks olid nahk (epidermise hüperplaasia), arenevad hambad (ülemiste lõikehammaste emailielundi taandareng/atroofia ja lõikehammaste igemete/odontogeenepiteeli põletik) ning harkelund (lümfotsüütide arvu vähenemise suurem esinemissagedus ja/või raskusaste).

Reproduktsioonitoksilisuse ja fertiilsuse uuringud Nilotiniibil ei olnud teratogeenset toimet, kuid embrüo- ja fetotoksiline toime ilmnes annuste puhul, mis olid toksilised ka emasloomale. Suurenenud implantatsioonijärgset kadu täheldati nii viljakuse uuringus, kus ravi said nii isased kui emased loomad, kui embrüotoksilisuse uuringus, kus raviti emaseid loomi. Embrüotoksilisuse uuringutes täheldati embrüoletaalsust ja lootekahjustust (peamiselt loote kaalulangust, varane näoluude kokkukasvamine (kokkukasvanud ülalõualuu ja sarnaluu) vistseraalseid ja skeleti arenguhäireid) rottidel ning suurenenud loote resorptsiooni ja skeleti väärarenguid küülikutel. Rottidel läbi viidud pre-ja postnataalse arengu uuringus põhjustas nilotiniibi ekspositsioon emasloomadel poegade kehakaalu langust koos muutustega füüsilise arengu parameetrites, samuti olid järglastel langenud paaritumise ja viljakuse näitajad. Nilotiniibi ekspositsioon emastel loomadel, mis ei põhjustanud nende kõrvaltoimete teket, oli üldiselt väiksem või võrdne annuse 800 mg ööpäevas kasutamisel saavutatava ekspositsiooniga inimestel.

Isastel ja emastel rottidel ei täheldatud toimet spermatosoidide arvule/liikuvusele ega fertiilsusele kuni suurima uuritud annuse kasutamisel, milleks oli inimestele soovitatavast annusest ligikaudu 5 korda suurem annus.

Noorloomade uuringud Noortel rottidel läbiviidud arengu uuringus, manustati rottidele alates esimesest nädalast pärast sündi kuni noore täiskasvanud roti vanuseni (70 päeva pärast sündi) toitmissondi abil nilotiniibi annustes 2,6 ja 20 mg/kg/ööpäevas. Standardsete uuringuparameetrite kõrval hinnati arengustaadiumeid, KNS toimeid, paaritumist ja fertiilsust. Mõlemas soorühmas täheldati kehakaalu langust ja isasloomade hilinenud suguküpsuse saabumist (mis võib olla seotud kaalulangusega), 6 mg/kg/ööpäevas otsustati noorte rottide mittejälgitava toime tasemeks. Noortel rottidel ei arenenud nilotiniibi suhtes suurenenud tundlikkust võrreldes täiskasvanud loomadega. Lisaks, toksilisuse profiil noortel rottidel oli võrreldav täiskasvanud rottide vastava näitajaga. Fototoksilisuse uuringud Nilotiniib neelas valgust UV-B ja UV-A vahemikus, mis jaotus nahas ja põhjustas fototoksilist toimet in vitro, kuid in vivo ei ole neid toimeid täheldatud. Seetõttu loetakse nilotiniibi fotosensibiliseeriva toime potentsiaali väga väikeseks.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Nilotinib Olpha 150 mg kõvakapslid

Kapsli sisu Laktoosmonohüdraat Krospovidoon Poloksameer Veevaba kolloidne ränidioksiid

Magneesiumstearaat

Kapsli kest Želatiin Titaandioksiid (E171) Punane raudoksiid (E172) Kollane raudoksiid (E172) Võlupunane AC (E129)

Trükitint Šellak (E904) Must raudoksiid (E172) Propüleenglükool Kaaliumhüdroksiid

Nilotinib Olpha 200 mg kõvakapslid

Kapsli sisu Laktoosmonohüdraat Krospovidoon Poloksameer Veevaba kolloidne ränidioksiid Magneesiumstearaat

Kapsli kest Želatiin Titaandioksiid (E171) Tartrasiin (E102)

Trükitint Šellak (E904) Must raudoksiid (E172) Propüleenglükool Kaaliumhüdroksiid

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30 ℃. Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Nilotinib Olpha on saadaval järgmistes pakendi suurustes:

Nilotinib Olpha 150 mg kõvakapslid

PVC/PVDC/Alu blistrid

• Üksikpakend sisaldab 28 kõvakapslit.
• Mitmikpakend sisaldab 112 (4 pakendit, milles on 28) kõvakapslit.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Nilotinib Olpha 200 mg kõvakapslid

PVC/PVDC/Alu blistrid

• Üksikpakend sisaldab 28 kõvakapslit.
• Mitmikpakend sisaldab 112 (4 pakendit, milles on 28) kõvakapslit.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Olpha AS, Rupnicu iela 5, Olaine, Olaines novads, LV-2114, Läti

8. MÜÜGILOA NUMBRID

150 mg: 1249626 200 mg: 1249826

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 06.05.2026

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Mai 2026