RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

NINLARO 2,3 mg kõvakapslid NINLARO 3 mg kõvakapslid NINLARO 4 mg kõvakapslid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

NINLARO 2,3 mg kõvakapslid

Üks kapsel sisaldab 2,3 mg iksasomiibi (3,3 mg iksasomiibtsitraadina).

NINLARO 3 mg kõvakapslid

Üks kapsel sisaldab 3 mg iksasomiibi (4,3 mg iksasomiibtsitraadina).

NINLARO 4 mg kõvakapslid

Üks kapsel sisaldab 4 mg iksasomiibi (5,7 mg iksasomiibtsitraadina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Kõvakapsel.

NINLARO 2,3 mg kõvakapslid

Heleroosa želatiinist kõvakapsel suurusega 4 kapslikaanel musta tindiga märgistus „Takeda” ja kapslikehal „2.3 mg”.

NINLARO 3 mg kõvakapslid

Helehall želatiinist kõvakapsel suurusega 4 kapslikaanel musta tindiga märgistus „Takeda” ja kapslikehal „3 mg”.

NINLARO 4 mg kõvakapslid Heleoranž želatiinist kõvakapsel suurusega 3 kapslikaanel musta tindiga märgistus „Takeda” ja kapslikehal „4 mg”.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

NINLARO kombinatsioonis lenalidomiidi ja deksametasooniga on näidustatud hulgimüeloomi raviks täiskasvanud patsientidel, keda on eelnevalt ravitud vähemalt ühe raviskeemiga.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi tuleb alustada ja jälgida hulgimüeloomi ravis kogenud arsti järelevalve all.

Annustamine

Iksasomiibi soovitatav algannus on 4 mg, mis manustatakse suukaudselt üks kord nädalas 28-päevase ravitsükli 1., 8. ja 15. päeval. Lenalidomiidi soovitatav algannus on 25 mg, mis manustatakse üks kord ööpäevas 28-päevase ravitsükli 1. kuni 21. päeval.

Deksametasooni soovitatav algannus on 40 mg, mis manustatakse 28-päevase ravitsükli 1., 8., 15. ja 22. päeval.

Annustamisskeem: iksasomiibi kasutamine koos lenalidomiidi ja deksametasooniga

28-päevane (4-nädalane) tsükkel

1. nädal 2. nädal 3. nädal 4. nädal

1. 2.–7. 8. 9.–14. 15. 16.–21. päev 22. 23.–28. päev päev päev päev päev päev päev iksasomiib    lenalidomiid Üks Üks  kord  kord  deksametasoon      = ravimi võtmine Lisateavet lenalidomiidi ja deksametasooni kohta saate nende ravimite ravimi omaduste kokkuvõttest. Enne uue ravitsükli alustamist:

• peab neutrofiilide absoluutarv olema ≥ 1000/mm3
• peab trombotsüütide arv olema ≥ 75 000/mm3
• peavad mittehematoloogilised toksilisused olema arsti hinnangul üldjuhul taastunud patsiendi ravieelse seisundini või ≤ 1. astmeni.

Ravi tuleb jätkata kuni haiguse progresseerumiseni või vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni. Ravi iksasomiibiga kombinatsioonis lenalidomiidi ja deksametasooniga kauem kui 24 tsükli jooksul peab põhinema individuaalse kasu-riski suhte hindamisel, sest andmed ravimi talutavuse ja toksilisuse kohta rohkem kui 24 tsükli jooksul on piiratud (vt lõik 5.1).

Edasilükatud või vahelejäänud annused

Kui iksasomiibi annus on edasi lükatud või vahele jäänud, tuleb see annus võtta vaid sel juhul, kui järgmine kavandatud annus on ≥ 72 tunni pärast. Vahelejäänud annust ei tohi võtta 72 tunni jooksul enne järgmist kavandatud annust. Ei tohi võtta kahekordset annust, kui annus jäi eelmisel korral võtmata. Kui patsient oksendab pärast annuse võtmist, ei tohi patsient annust korrata, vaid peab jätkama annustamisega järgmise kavandatud annuse ajal.

Annuse muutmised

Sammud iksasomiibi annuse vähendamiseks on esitatud tabelis 1 ja juhised annuse muutmiseks tabelis 2.

Tabel 1. Sammud iksasomiibi annuse vähendamiseks

Soovitatav algannus* Esimene vähendamine Teine vähendamine 4 mg 3 mg 2,3 mg * Vähendatud annus 3 mg on soovitatav mõõduka või raske maksakahjustuse, raske neerukahjustuse või dialüüsi vajava lõppstaadiumis neeruhaiguse korral. Kattuvate toksilisuste, nagu trombotsütopeenia, neutropeenia ja lööbe esinemisel on iksasomiibi ja lenalidomiidi annuseid soovitatav muuta vaheldumisi. Nende toksilisuste tekkimisel on esimene samm annuse muutmiseks lükata edasi lenalidomiidi annus või seda vähendada. Sammud annuse vähendamiseks nende toksilisuste korral on välja toodud lenalidomiidi ravimi omaduste kokkuvõtte lõigus 4.2.

Tabel 2. Juhised annuse muutmiseks iksasomiibi kasutamisel kombinatsioonis lenalidomiidi ja deksametasooniga

Hematoloogilised toksilisused Soovitatavad tegevused Trombotsütopeenia (trombotsüütide arv) Trombotsüütide arv < 30 000/mm3 • Katkestada ravi iksasomiibi ja lenalidomiidiga kuni Neutropeenia (neutrofiilide absoluutarv) Neutrofiilide absoluutarv • Katkestada iksasomiibi ja lenalidomiidi kasutamine < 500/mm3 kuni neutrofiilide absoluutarv on ≥ 500/mm3. Kaaluda

Mittehematoloogilised Soovitatavad tegevused toksilisused Lööve

2. või 3. aste† • Katkestada ravi lenalidomiidiga kuni lööve taandub

Hematoloogilised toksilisused Soovitatavad tegevused 4. aste Raviskeem katkestada. Perifeerne neuropaatia

1. astme perifeerne neuropaatia • Katkestada ravi iksasomiibiga kuni perifeerne

kaasuva valuga või 2. astme neuropaatia taandub ≤ 1. astmeni kaasuva valuta või perifeerne neuropaatia patsiendi ravieelse tasemeni. 2. astme perifeerne neuropaatia • Katkestada ravi iksasomiibiga. Enne ravi jätkamist kaasuva valuga või 3. astme iksasomiibiga peavad toksilisused arsti hinnangul perifeerne neuropaatia üldjuhul taanduma patsiendi ravieelse seisundini või 4. astme perifeerne neuropaatia Raviskeem katkestada. Teised mittehematoloogilised toksilisused Teised 3. või 4. astme • Katkestada ravi iksasomiibiga. Enne ravi jätkamist mittehematoloogilised iksasomiibiga peavad toksilisused arsti hinnangul toksilisused üldjuhul taanduma patsiendi ravieelse seisundini või * Järgmistel kordadel muutke lenalidomiidi ja iksasomiibi annust vaheldumisi. † Astmed põhinevad USA Riikliku Vähiinstituudi ühtsetel terminoloogilistel kriteeriumitel (National Cancer Institute Common Terminology Criteria, CTCAE), versioon 4.03.

Samaaegselt kasutatavad ravimid Iksasomiibiga ravitavatel patsientidel tuleb vöötohatise reaktiveerumise riski vähendamiseks kaaluda profülaktilise viirusevastase ravi kasutamist. Iksasomiibi uuringutes profülaktilist viirusvastast ravi saanud patsientidel oli vöötohatise infektsiooni esinemissagedus väiksem kui profülaktilist ravi mittesaanud patsientidel.

Iksasomiibi kombinatsioonis lenalidomiidi ja deksametasooniga kasutavatele patsientidele on soovitatav anda tromboosivastast profülaktilist ravi lähtuvalt patsiendi olemasolevate riskide ja kliinilise seisundi hinnangust.

Teave muude ravimite kohta, mille samaaegne kasutamine võib olla vajalik, on välja toodud lenalidomiidi ja deksametasooni kehtivas ravimi omaduste kokkuvõttes.

Patsientide erirühmad

Eakad Üle 65 aasta vanustel patsientidel ei ole iksasomiibi annuse kohandamine vajalik.

> 75-aastastest patsientidest katkestas iksasomiibi raviskeemi 13 patsienti (28%) ja platseebo raviskeemi 10 patsienti (16%). > 75-aastastest patsientidest täheldati südame rütmihäireid iksasomiibi raviskeemi korral 10 patsiendil (21%) ja platseebo korral 9 patsiendil (15%).

Maksakahjustus Kerge maksakahjustusega (üldbilirubiin ≤ normivahemiku ülemine piir ja aspartaadi aminotransferaas (AST) > normivahemiku ülemine piir või üldbilirubiin > 1…1,5 x normivahemiku ülemine piir ja mis tahes AST-i väärtus) patsientidel ei ole iksasomiibi annuse kohandamine vajalik. Mõõduka (üldbilirubiin > 1,5…3 x normivahemiku ülemine piir) või raske (üldbilirubiin > 3 x normivahemiku ülemine piir) maksakahjustusega patsientidel on soovitatav kasutada vähendatud annust 3 mg (vt lõik 5.2). Neerukahjustus Kerge või mõõduka neerukahjustusega (kreatiniini kliirens ≥ 30 ml/min) patsientidel ei ole iksasomiibi annuse kohandamine vajalik. Raske neerufunktsiooni kahjustuse (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) või dialüüsi vajava lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel on soovitatav kasutada vähendatud annust 3 mg. Iksasomiib ei ole dialüüsitav, mistõttu seda võib manustada olenemata dialüüsi aegadest (vt lõik 5.2).

Annustamissoovitused neerukahjustusega patsientidele on välja toodud lenalidomiidi ravimi omaduste kokkuvõttes.

Lapsed Iksasomiibi ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 18 aasta ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Iksasomiib on suukaudseks kasutamiseks.

Iksasomiibi tuleb võtta iga ravitsükli 1., 8. ja 15. päeval ligikaudu samal kellaajal vähemalt 1 tund enne või vähemalt 2 tundi pärast sööki (vt lõik 5.2). Kapsel tuleb veega tervelt alla neelata. Seda ei tohi purustada, närida ega avada (vt lõik 6.6).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Kuna iksasomiibi manustatakse kombinatsioonis lenalidomiidi ja deksametasooniga, on nende ravimite täiendavad vastunäidustused välja toodud vastavas ravimi omaduste kokkuvõttes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kuna iksasomiibi manustatakse kombinatsioonis lenalidomiidi ja deksametasooniga, on nende ravimite täiendavad erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel välja toodud vastavas ravimi omaduste kokkuvõttes. Trombotsütopeenia

Iksasomiibi kasutamisel on teatatud trombotsütopeenia esinemisest (vt lõik 4.8), kusjuures trombotsüütide minimaalsed väärtused on tüüpiliselt tekkinud iga 28-päevase tsükli 14. kuni 21. päeval ning need on taastunud järgmise tsükli alguseks algtasemeni (vt lõik 4.8).

Ravi ajal iksasomiibiga tuleb jälgida trombotsüütide arvu vähemalt üks kord kuus. Lenalidomiidi ravimi omaduste kokkuvõtte kohaselt tuleb kolme esimese tsükli jooksul kaaluda sagedamat jälgimist. Trombotsütopeeniat võib ravida annuse muutmise (vt lõik 4.2) ja trombotsüütide ülekannete kasutamisega tavapäraste ravijuhiste kohaselt.

Seedetrakti toksilisused

Iiksasomiibi kasutamisel on esinenud kõhulahtisust, kõhukinnisust, iiveldust ja oksendamist, mis on aeg-ajalt vajanud antiemeetikumide ja kõhulahtisuse vastaste ravimite kasutamist ja toetavat ravi (vt

lõik 4.8). Raskete (3. kuni 4. aste) sümptomite korral tuleb annust kohandada (vt lõik 4.2). Raskete seedetrakti nähtude korral on soovitatav jälgida seerumi kaaliumisisaldust. Perifeerne neuropaatia

Iksasomiibi kasutamisel on teatatud perifeerse neuropaatia esinemisest (vt lõik 4.8). Patsienti tuleb jälgida perifeerse neuropaatia sümptomite suhtes. Perifeerse neuropaatia tekkimisel või olemasoleva perifeerse neuropaatia süvenemisel võib osutuda vajalikuks patsiendi annust muuta (vt lõik 4.2).

Perifeerne turse

Iksasomiibi kasutamisel on teatatud perifeerse turse esinemisest (vt lõik 4.8). Patsienti tuleb hinnata selle algpõhjuste suhtes ja kasutada vajaduse korral toetavat ravi. 3. või 4. astme sümptomite korral tuleb muuta deksametasooni annust selle ravimi määramise teabe põhjal või iksasomiibi annust (vt lõik 4.2).

Nahareaktsioonid

Iksasomiibi kasutamisel on esinenud löövet (vt lõik 4.8). 2. või kõrgema astme lööbe ravimiseks tuleb rakendada toetavat ravi või annust muuta (vt lõik 4.2). Seoses iksasomiibiga on harva teatatud rasketest naha kõrvaltoimetest (severe cutaneous adverse reactions, SCARs), sh toksiline epidermise nekrolüüs (TEN) ja Stevensi-Johnsoni sündroom (SJS), mis võivad olla eluohtlikud või lõppeda surmaga (vt lõik 4.8).

Ravimi määramisel tuleb patsiente teavitada nahareaktsioonide nähtudest ja sümptomitest ning patsiente tuleb hoolikalt jälgida. Kui tekivad nendele reaktsioonidele viitavad nähud ja sümptomid, tuleb ravi iksasomiibiga kohe lõpetada ning (vajaduse korral) kaaluda alternatiivset ravi.

Kui patsiendil on iksasomiibi kasutamisel arenenud tõsine reaktsioon, nagu SJS või TEN, ei tohi ravi iksasomiibiga sellel patsiendil enam kunagi uuesti alustada.

Trombootiline mikroangiopaatia

Iksasomiibi kasutanud patsientidel on esinenud trombootilist mikroangiopaatiat (TMA), sealhulgas trombootilise trombotsütopeenilise purpuri / hemolüütilis-ureemilise sündroomi (thrombotic thrombocytopenic purpura, TTP / haemolytic uremic syndrome, HUS) juhte. Mõned neist juhtudest on lõppenud surmaga. Patsiente tuleb jälgida TMA nähtude ja sümptomite suhtes. Diagnoosi kahtluse korral tuleb lõpetada iksasomiibi kasutamine ja hinnata patsiente võimaliku TMA suhtes. Pärast TMA diagnoosi välistamist võib ravi iksasomiibiga uuesti alustada. Iksasomiibiga ravi uuesti alustamise ohutus patsientidel, kellel on varem tekkinud TMA, ei ole teada. Hepatotoksilisus

Iksasomiibi kasutamisel on aeg-ajalt teatatud ravimist põhjustatud maksakahjustuse, maksarakkude kahjustuse, maksasteatoosi, kolestaatilise hepatiidi ja hepatotoksilisuse esinemisest (vt lõik 4.8). Maksaensüümide väärtusi tuleb regulaarselt jälgida ning 3. või 4. astme sümptomite korral annust kohandada (vt lõik 4.2).

Rasedus

Naised peavad ravi ajal iksasomiibiga rasestumist vältima. Kui iksasomiibit kasutatakse raseduse ajal või kui patsient rasestub iksasomiibi võtmise ajal, tuleb patsienti teavitada potentsiaalsest riskist lootele.

Viljastumisvõimelised naised peavad kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid ravi ajal iksasomiibiga ja 90 päeva jooksul pärast ravi lõppu (vt lõigud 4.5 ja 4.6). Hormonaalseid rasestumisvastaseid vahendeid kasutavad naised peavad lisaks kasutama barjäärimeetodit.

Posterioorse reversiibelse entsefalopaatia sündroom Iksasomiibit kasutanud patsientidel on esinenud posterioorse reversiibelse entsefalopaatia sündroomi (PRES). PRES on harvaesinev, pöörduv neuroloogiline häire, mis võib avalduda krambihoo, hüpertensiooni, peavalu, teadvuse muutuste ja nägemishäiretena. Diagnoosi kinnitamiseks kasutatakse aju piltuuringut, eelistatavalt magnetresonantsuuringut. PRES-i tekkimisel tuleb patsiendi ravi iksasomiibiga lõpetada.

Tugevad CYP3A indutseerijad

Tugevad indutseerijad võivad vähendada iksasomiibi efektiivsust, mistõttu tuleb tugevate CYP3A indutseerijate, nt karbamasepiini, fenütoiini, rifampitsiini ja liht-naistepuna (Hypericum perforatum) samaaegset kasutamist vältida (vt lõigud 4.5 ja 5.2). Kui tugeva CYP3A indutseerija samaaegset kasutamist ei ole võimalik vältida, tuleb patsienti hoolikalt jälgida haiguse ravile allumise suhtes.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Farmakokineetilised koostoimed

CYP inhibiitorid

Iksasomiibi samaaegne manustamine tugeva CYP inhibiitori klaritromütsiiniga ei muutnud iksasomiibi süsteemset kontsentratsiooni kliiniliselt olulisel määral. Iksasomiibi C vähenes 4% ja AUC suurenes 11%. Seega ei ole iksasomiibi samaaegsel manustamisel tugevate CYP3A inhibiitoritega annuse muutmine vajalik. Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi tulemuste põhjal ei muutnud iksasomiibi samaaegne manustamine tugevate CYP1A2 inhibiitoritega iksasomiibi süsteemset kontsentratsiooni kliiniliselt olulisel määral. Seega ei ole iksasomiibi samaaegsel manustamisel tugevate CYP1A2 inhibiitoritega annuse muutmine vajalik.

CYP indutseerijad

Iksasomiibi samaaegsel manustamisel rifampitsiiniga vähenes iksasomiibi C 54% ja AUC 74%. Seega ei ole tugevate CYP3A indutseerijate ja iksasomiibi samaaegne manustamine soovitatav (vt lõik 4.4). Iksasomiibi toime teistele ravimitele Iksasomiib ei ole pöörduva toimega ega ajast sõltuv CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 või 3A4/5 inhibiitor. Iksasomiib ei indutseerinud CYP1A2, CYP2B6 ja CYP3A4/5 aktiivsust ega vastavate immunoreaktiivsete valkude sisaldust. Iksasomiib ei kutsu CYP inhibeerimise ega indutseerimise kaudu eeldatavalt esile ravimite koostoimeid.

Transporteril põhinevad koostoimed

Iksasomiib on P-gp madala afiinsusega substraat. Iksasomiib ei ole BCRP, MRP2 ega maksa OATP-de substraat. Iksasomiib ei ole P-gp, BCRP, MRP2, OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 ega MATE2-K inhibiitor. Iksasomiib eeldatavalt ei põhjusta transporteri vahendatud ravimite koostoimeid.

Suukaudsed rasestumisvastased vahendid

Iksasomiibi manustamisel koos deksametasooniga, mis on teadaolevalt CYP3A4 ning teiste ensüümide ja transporterite nõrk kuni mõõdukas indutseerija, tuleb võtta arvesse suukaudsete

rasestumisvastaste vahendite efektiivsuse vähenemise riski. Hormonaalseid rasestumisvastaseid vahendeid kasutavad naised peavad lisaks kasutama barjäärimeetodit.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Kuna iksasomiibi manustatakse koos lenalidomiidi ja deksametasooniga, on lisateave fertiilsuse, raseduse ja imetamise kohta välja toodud nende ravimite ravimi omaduste kokkuvõttes.

Rasestumisvõimelised naised / kontratseptsioon meestel ja naistel

Mehed ja naised, kes on võimelised saama lapsi, peavad kasutama ravi ajal ja 90 päeva jooksul pärast ravi efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid. Iksasomiibi ei ole soovitatav kasutada viljastumisvõimelistel naistel, kes ei kasuta rasestumisvastaseid vahendeid.

Iksasomiibi manustamisel koos deksametasooniga, mis on teadaolevalt CYP3A4 ning teiste ensüümide ja transporterite nõrk kuni mõõdukas indutseerija, tuleb võtta arvesse suukaudsete rasestumisvastaste vahendite efektiivsuse vähenemise riski. Hormonaalseid rasestumisvastaseid vahendeid kasutavad naised peavad seetõttu lisaks kasutama barjäärimeetodit.

Rasedus

Iksasomiibi ei soovitata kasutada raseduse ajal, sest see võib rasedale manustamisel avaldada kahjulikku toimet lootele. Seetõttu peavad naised ravi ajal iksasomiibiga rasestumist vältima.

Iksasomiibi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Loomkatsetes on näidatud reproduktiivtoksilisust (vt lõik 5.3).

Iksasomiibi manustatakse kombinatsioonis lenalidomiidiga. Lenalidomiid on struktuurilt lähedane talidomiidile. Talidomiid on teadaolevalt inimesele teratogeenne toimeaine, mis põhjustab raskeid eluohtlikke väärarenguid. Lenalidomiidi kasutamisel raseduse ajal avaldab see inimesele eeldatavalt teratogeenset toimet. Kõik patsiendid peavad järgima lenalidomiidi raseduse ennetusprogrammi, välja arvatud kui on usaldusväärseid tõendeid, et patsient ei ole viljastumisvõimeline. Vt kehtivat lenalidomiidi ravimi omaduste kokkuvõtet.

Imetamine

Ei ole teada, kas iksasomiib või selle metaboliidid erituvad rinnapiima. Loomade kohta andmed puuduvad. Riski vastsündinutele/imikutele ei saa välistada, mistõttu imetamine tuleb lõpetada. Iksasomiibi manustatakse kombinatsioonis lenalidomiidiga ning lenalidomiidi kasutamise tõttu tuleb imetamine lõpetada.

Fertiilsus

Fertiilsusuuringuid ei ole iksasomiibiga läbi viidud (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Iksasomiib mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Kliinilistes uuringutes on täheldatud väsimust ja pearinglust. Patsientidel tuleb soovitada nende sümptomite tekkimisel mitte juhtida autot ega käsitseda masinaid.

4.8 Kõrvaltoimed

Kuna iksasomiibi manustatakse kombinatsioonis lenalidomiidi ja deksametasooniga, on nende ravimite täiendavad kõrvaltoimed välja toodud nende ravimi omaduste kokkuvõttes.

Ohutusprofiili kokkuvõte

NINLARO ohutusprofiil põhineb saadaolevatel kliiniliste uuringute andmetel ning senisel turuletulekujärgsel kogemusel. Allpool ja tabelis 3 kirjeldatud kõrvaltoimete sagedused on määratletud kliinilistest uuringutest pärinevate andmete põhjal. Kui ei ole teisiti märgitud, on alltoodud andmed globaalse III faasi keskse uuringu C16010 (n = 720) ja topeltpimeda platseebokontrolliga Hiina jätku-uuringu C16010 (n = 115) koondatud ohutusandmed. Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed (≥ 20%) 418 patsiendil, keda raviti iksasomiibi raviskeemiga ja 417 patsiendil, keda raviti platseebo raviskeemiga, olid kõhulahtisus (47% vs. 38%), trombotsütopeenia (41% vs. 24%), neutropeenia (37% vs. 36%), kõhukinnisus (31% vs. 24%), ülemiste hingamisteede infektsioon (28% vs. 24%), perifeerne neuropaatia (28% vs. 22%), iiveldus (28% vs. 20%), seljavalu (25% vs. 21%), lööve (25% vs. 15%), perifeerne turse (24% vs. 19%), oksendamine (23% vs. 12%) ja bronhiit (20% vs. 15%). Tõsised kõrvaltoimed, mida esines ≥ 2% patsientidest, olid kõhulahtisus (3%), trombotsütopeenia (2%) ja bronhiit (2%).

Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelina

Kõrvaltoimete esinemissagedus on määratletud järgmise liigituse kohaselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas organsüsteemi klassis on kõrvaltoimed järjestatud nende esinemissageduse järgi, alates kõige sagedamatest. Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed esitatud nende tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 3. iksasomiibit kombinatsioonis lenalidomiidi ja deksametasooniga saanud patsientidel esinenud kõrvaltoimed (kõik raskusastmed, 3. ja 4. aste)

Organsüsteemi klass / Kõrvaltoimed (kõik 3. astme kõrvaltoimed 4. astme kõrvaltoime raskusastmed) kõrvaltoimed Infektsioonid ja infestatsioonid Ülemiste hingamisteede väga sage sage infektsioon Bronhiit väga sage sage Vöötohatis sage sage Vere ja lümfisüsteemi häired Trombotsütopeenia* väga sage väga sage Sage Neutropeenia* väga sage väga sage Sage Trombootiline harv harv mikroangiopaatia Trombootiline harv harv harv trombotsütopeeniline purpur† Immuunsüsteemi häired Anafülaktiline reaktsioon† harv väga harv väga harv Angioödeem† harv harv Ainevahetus- ja toitumishäired Tuumori lüüsi sündroom† harv harv harv Närvisüsteemi häired Perifeersed neuropaatiad* väga sage sage Posterioorse pöörduva harv harv harv entsefalopaatia sündroom*† Transversaalne müeliit† harv harv Seedetrakti häired

Organsüsteemi klass / Kõrvaltoimed (kõik 3. astme kõrvaltoimed 4. astme kõrvaltoime raskusastmed) kõrvaltoimed Kõhulahtisus väga sage sage Kõhukinnisus väga sage aeg-ajalt Iiveldus väga sage sage Oksendamine väga sage aeg-ajalt Naha ja nahaaluskoe kahjustused Lööve* väga sage sage Stevensi-Johnsoni harv harv sündroom† Äge febriilne neutrofiilne harv harv dermatoos Toksiline epidermise harv harv nekrolüüs† Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Seljavalu väga sage aeg-ajalt Liigesevalu väga sage sage Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Perifeerne turse väga sage sage Püreksia väga sage aeg-ajalt * Esindab eelistatud terminite koondterminit. † Teatatud väljaspool III faasi uuringuid. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Ravi katkestamine

Iga kõrvaltoime tõttu katkestas ravi ühe või rohkema ravimiga kolmest ≤ 3% iksasomiibi raviskeemi kasutanud patsientidest.

Trombotsütopeenia

2%-l nii iksasomiibi raviskeemi kui ka platseebo raviskeemi kasutanud patsientidest oli trombotsüütide arv ravi ajal ≤ 10 000/mm3. Vähem kui 1% mõlemat raviskeemi kasutanud patsientidest oli trombotsüütide arv ravi ajal ≤ 5000/mm3. Trombotsütopeenia põhjustas ravi lõpetamist ühe või rohkema ravimiga kolmest 2% iksasomiibi raviskeemi kasutanud patsientidest ja 3% platseebo raviskeemi kasutanud patsientidest. Trombotsütopeenia ei põhjustanud verejooksude ega trombotsüütide ülekannete esinemissageduse suurenemist.

Seedetrakti toksilisused

Kõhulahtisus põhjustas ravi lõpetamist ühe või rohkema ravimiga kolmest 2% iksasomiibi raviskeemi kasutanud patsientidest ja 1% platseebo raviskeemi kasutanud patsientidest.

Lööve

Lööve tekkis 25% iksasomiibi raviskeemi kasutanud patsientidest võrreldes 15%-ga platseebo raviskeemi kasutanud patsientidest. Kõige sagedamat tüüpi lööbed mõlema raviskeemi korral olid makulopapuloosne ja makulaarne lööve. 3. astme lööve tekkis 3% iksasomiibi raviskeemi kasutanud patsientidest võrreldes 2%-ga platseebo raviskeemi kasutanud patsientidest. Lööve põhjustas ravi lõpetamist ühe või rohkema ravimiga kolmest < 1%-l mõlemat raviskeemi kasutanud patsientidest.

Perifeerne neuropaatia

Perifeerne neuropaatia tekkis 28% iksasomiibi raviskeemi kasutanud patsientidest võrreldes 22%-ga platseebo raviskeemi kasutanud patsientidest. 3. astme perifeersest neuropaatiast teatati kõrvaltoimena 2%-l patsientidest iksasomiibi raviskeemi korral võrreldes 1%-ga platseebo raviskeemi korral. Kõige

sagedamini teatatud kõrvaltoime oli perifeerne sensoorne neuropaatia (iksasomiibi ja platseebo raviskeemi korral vastavalt 21% ja 15%). Perifeersest motoorsest neuropaatiast kummagi raviskeemi korral sageda kõrvaltoimena ei teatatud (< 1%). Perifeerne neuropaatia põhjustas ravi lõpetamist ühe või rohkema ravimiga kolmest 3%-l iksasomiibi raviskeemi kasutanud patsientidest võrreldes < 1%-ga platseebo raviskeemi kasutanud patsientidest. Silma kahjustused

Esines mitme eelistatud termini alla liigitatud silmakahjustusi, mille sagedus oli kokku iksasomiibi raviskeemi kasutavatel patsientidel 34% ja platseebo raviskeemi järgivatel patsientidel 28%. Kõige sagedamad kõrvaltoimed olid nägemise hägustumine (iksasomiibi raviskeemi korral 6% ja platseebo raviskeemi korral 5%), silmade kuivus (iksasomiibi raviskeemi korral 6% ja platseebo raviskeemi korral 1%), konjunktiviit (iksasomiibi raviskeemi korral 8% ja platseebo raviskeemi korral 2%) ja katarakt (iksasomiibi raviskeemi korral 13% ja platseebo raviskeemi korral 17%). 3. astme kõrvaltoimeid esines 6%-l patsientidest iksasomiibi raviskeemi kasutanud patsientidest ja 8% platseebo raviskeemi kasutanud patsientidest.

Muud kõrvaltoimed

Globaalse III faasi keskse uuringu C16010 (n = 720) ja topeltpimeda platseebokontrolliga Hiina jätku-uuringu C16010 (n = 115) koondandmetel esines järgmisi kõrvaltoimeid iksasomiibi ja platseebo raviskeemi kasutamisel sarnase esinemissagedusega: väsimus (28% vs. 26%), söögiisu vähenemine (13% vs. 11%), hüpotensioon (5% vs. 4%), südamepuudulikkus† (mõlemal 5%), arütmia† (17% vs. 16%) ja maksakahjustus, sealhulgas muutused ensüümides† (11% vs. 9%).

Raskete (3. kuni 4. astme) hüpokaleemia juhtude esinemissagedus oli iksasomiibi raviskeemiga suurem (7%) kui platseebo raviskeemi puhul (2%).

Iksasomiibi, lenalidomiidi ja deksametasooni kombinatsiooni kasutanud patsientidel esines harva surmaga lõppenud seentest põhjustatud ja viiruslikku kopsupõletikku.

†Standardiseeritud MedDRA päringud

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

NINLAROt kasutavatel patsientidel on kirjeldatud üleannustamist. Üleannustamise sümptomid on üldiselt kooskõlas NINLARO teadaolevate riskidega (vt lõik 4.8). 12 mg (korraga manustades) üleannustamine on põhjustanud tõsiseid kõrvaltoimeid, nagu tugev iiveldus, aspiratsioonipneumoonia, mitme organi puudulikkus ja surm.

Spetsiifiline antidoot iksasomiibi üleannustamise puhuks ei ole teada. Üleannustamise korral tuleb patsienti tähelepanelikult jälgida kõrvaltoimete suhtes (vt lõik 4.8) ja rakendada vajadusel toetavat ravi. Iksasomiib ei ole dialüüsitav (vt lõik 5.2).

Üleannustamine oli kõige sagedasem NINLARO ravi alustavatel patsientidel. Ravi alustavate patsientidega tuleb arutada kõigi annustamisjuhiste hoolika järgimise olulisust. Teavitage patsiente, et nad võtaksid soovitatud annuseid juhiste järgi, kuna üleannustamine on põhjustanud surma.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, teised kasvajavastased ained, ATC-kood: L01XG03.

Toimemehhanism

Eelravim iksasomiibtsitraat on aine, mis hüdrolüüsub füsioloogilistel tingimustel kiiresti selle bioaktiivseks vormiks iksasomiibiks.

Iksasomiib on suukaudne, väga selektiivne ja pöörduva toimega proteasoomi inhibiitor. Iksasomiib seondub ja inhibeerib eelistatavalt 20S proteasoomi beeta-5 alaühiku kümotrüpsiinitaolist aktiivsust.

Iksasomiib indutseeris in vitro mitut tüüpi kasvajarakkude apoptoosi. Iksasomiibil avaldus in vitro tsütotoksilisus müeloomirakkude suhtes patsientidel, kellel oli haigus taastekkinud pärast mitut varasemalt kasutatud raviskeemi, sealhulgas bortesomiibi, lenalidomiidi ja deksametasooniga. Iksasomiibi ja lenalidomiidi kombinatsioonil avaldus sünergiline tsütotoksiline toime hulgimüeloomi rakuliinides. In vivo avaldus iksasomiibil kasvajavastane toime erinevates kasvaja ksenosiiriku mudelites, sealhulgas hulgimüeloomi mudelites. In vitro mõjutas iksasomiib luuüdi mikrokeskkonnas leiduvaid rakutüüpe, sealhulgas veresoonte endoteelrakke, osteoklaste ja osteoblaste.

Südame elektrofüsioloogia

245 patsiendi andmete farmakokineetilise-farmakodünaamilise analüüsi põhjal iksasomiib kliiniliselt oluliste kontsentratsioonide korral QTc-intervalli ei pikendanud. 4 mg annuse korral oli mudelipõhises analüüsis QTcF keskmine muutus algtasemega võrreldes hinnanguliselt 0,07 msek (90% usaldusvahemik: −0,22; 0,36). Iksasomiibi kontsentratsiooni ja vererõhu intervalli vahelist seost ei täheldatud, mis viitab, et iksasomiibil ei ole kliiniliselt olulist toimet südame löögisagedusele.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Iksasomiibi efektiivsust ja ohutust kombinatsioonis lenalidomiidi ja deksametasooniga hinnati rahvusvahelises randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga mitmekeskuselises III faasi paremusuuringus (C16010) retsidiveerunud ja/või refraktaarse hulgimüeloomiga patsientidel, kes olid eelnevalt saanud ravi vähemalt ühe raviskeemiga. Kokku 722 patsienti (ravikavatsusega populatsioon) randomiseeriti suhtes 1 : 1 saama ravi kas iksasomiibi, lenalidomiidi ja deksametasooni kombinatsiooniga (n = 360, iksasomiibi raviskeem) või platseebo, lenalidomiidi ja deksametasooniga (n = 362, platseebo raviskeem) kuni haiguse progresseerumiseni või vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni. Uuringusse kaasatud patsientidel oli refraktaarne hulgimüeloom, sealhulgas esmaselt refraktaarne, mis oli pärast eelmist ravi retsidiveerunud või mis oli retsidiveerunud ja oli mis tahes eelmise ravi suhtes refraktaarne. Uuringusse võis kaasata patsiente, kes olid enne haiguse progresseerumist ravi vahetanud, samuti ravile alluva südame-veresoonkonna haigusega patsiendid. III faasi uuringust jäeti välja patsiendid, kes olid refraktaarsed lenalidomiidi või proteasoomi inhibiitorite suhtes, ja patsiendid, kes olid eelnevalt saanud ravi enam kui kolme raviskeemiga. Selles uuringus määratleti haiguse refraktaarsust haiguse progresseerumisena ravi ajal või 60 päeva jooksul pärast lenalidomiidi või proteasoomi inhibiitori viimast annust. Kuna nende patsientide kohta on andmed piiratud, on soovitatav teha neil enne iksasomiibi raviskeemiga alustamist põhjalik riski-kasu hindamine. Lenalidomiidi ravimi omaduste kokkuvõtte kohaselt soovitati teha kõikidele mõlema ravirühma patsientidele tromboosi profülaktikat. Profülaktikaks ja/või sümptomite raviks manustati patsientidele arsti valikul samaaegseid ravimeid, näiteks antiemeetikume, viirusvastaseid ja antihistamiinseid aineid.

Patsientidele manustati 28-päevase tsükli 1., 8. ja 15. päeval 4 mg iksasomiibi või platseebot, 1. kuni 21. päeval (25 mg) lenalidomiidi ning 1., 8., 15. ja 22. päeval (40 mg) deksametasooni. Neerukahjustusega patsientidele manustati lenalidomiidi algannus selle ravimi omaduste kokkuvõtte kohaselt. Ravi jätkati kuni haiguse progresseerumiseni või vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni. Ravieelsed demograafilised andmed ja haiguse iseloomulikud tunnused olid tasakaalus ja uuringu raviskeemide vahel võrreldavad. Mediaanne vanus oli 66 aastat, jäädes vahemikku 38…91 aastat; 58% patsientidest olid vanemad kui 65 aastat. 57% patsientidest olid mehed. 85% populatsioonist olid europiidsest rassist, 9% asiaadid ja 2% mustanahalised. 93%-l patsientidest oli ECOG sooritusvõime staatus 0…1 ja 12%-l oli algtasemena müeloomi rahvusvahelise staadiumite süsteemi (International Staging System, ISS) järgi III astme haigus (n = 90). 25% patsientidest oli kreatiniini kliirens < 60 ml/min. 23% patsientidest oli kergete ahelatega haigus ja 12% patsientidest oli haigus mõõdetav ainult vabade kergete ahelate analüüsiga. 19% oli kõrge riskiga tsütogeneetilisi kõrvalekaldeid (del[17], t[4;14], t[14;16]) (n = 137), 10% oli del(17) (n = 69) ja 34% oli 1q amplifikatsioon (1q21) (n = 247). Patsiendid olid eelnevalt saanud üks kuni kolm raviskeemi (mediaan 1), sealhulgas varasemat ravi bortesomiibi (69%), karfilsomiibi (< 1%), talidomiidi (45%), lenalidomiidi (12%), melfalaaniga (81%). 57% patsientidest oli varem tehtud tüvirakkude siirdamine. 77% patsientidest oli tekkinud pärast eelmisi ravisid retsidiiv ja 11% olid olnud eelmiste ravide suhtes refraktaarsed. Esmane refraktaarsus, mis oli määratletud kui stabiilne haigus parima ravivastusena või haiguse progresseerumine kõikide varasemate raviskeemide korral, oli dokumenteeritud 6% patsientidest.

Esmane tulemusnäitaja oli progressioonivaba elulemus 2011. aasta rahvusvahelise müeloomi töörühma (International Myeloma Working Group, IMWG) ühtselt kokkulepitud ravivastuste kriteeriumite kohaselt, mida hindas pimendatud sõltumatu kontrollkomitee keskse laboratooriumi tulemuste põhjal. Ravivastust hinnati iga 4 nädala järel kuni haiguse progresseerumiseni. Esmases analüüsis (mediaanne järelkontrolli periood oli 14,7 kuud ja mediaan 13 tsüklit) olid progressioonivabas elulemuses ravirühmade vahel statistiliselt olulised erinevused. Tulemused progressioonivaba elulemuse osas on kokkuvõtlikult esitatud tabelis 4 ja joonisel 1. Progressioonivaba elulemuse paremat saavutamist iksasomiibi raviskeemi korral toetas üldise ravivastuse esinemissageduse suurenemine.

Tabel 4. Tulemused progressioonivaba elulemuse ja ravivastuse osas iksasomiibi või platseeboga kombinatsioonis lenalidomiidi ja deksametasooniga ravitavatel hulgimüeloomiga patsientidel (ravikavatsuslik populatsioon, esmane analüüs)

Progressioonivaba elulemus Juhud, n (%) 129 (36) 157 (43) Mediaan (kuud) 20,6 14,7 p-väärtus* 0,012 Riskitiheduste suhe† 0,74 (95% usaldusvahemik) (0,59; 0,94) Üldise ravivastuse 282 (78,3) 259 (71,5) esinemissagedus‡, n (%) Ravivastuse kategooria, n (%) Täielik ravivastus 42 (11,7) 24 (6,6) Väga hea osaline ravivastus 131 (36,4) 117 (32,3) Osaline ravivastus 109 (30,3) 118 (32,6) Aeg ravivastuseni, kuud Mediaan 1,1 1,9

Ravivastuse kestus§, kuud Mediaan 20,5 15,0 * P-väärtus põhineb stratifitseeritud logaritmilisel astaktestil. † Riskisuhe põhineb stratifitseeritud Coxi võrdeliste riskide regressioonimudelil. Riskitiheduste suhe väiksem kui 1 näitab iksasomiibi raviskeemi eelist. ‡ Üldine ravivastuse esinemissagedus = täielik + väga hea osaline ravivastus + osaline ravivastus § Põhineb ravivastusega patsientidel hinnatava ravivastusega populatsioonis. Joonis 1. Progressioonivaba elulemuse Kaplani-Meieri kõver ravikavatsuslikus populatsioonis (esmane analüüs)

Viidi läbi teine mittejärelduslik üldise progressioonivaba elulemuse analüüs, mille järelkontrolli perioodi mediaan oli 23 kuud. Selles analüüsis oli hinnanguline mediaanne progressioonivaba elulemus iksasomiibi raviskeemi kasutamisel 20 kuud ja platseebo raviskeemi korral 15,9 kuud ravikavatsusega populatsioonis (riskitiheduste suhe = 0,82; 95% usaldusvahemik: 0,67; 1,0). Üht varasemat ravi saanud patsientide progressioonivaba elulemuse mediaan oli iksasomiibi raviskeemi korral 18,7 kuud ja platseebo raviskeemi korral 17,6 kuud (riskitiheduste suhe = 0,99). Kaht või kolme varasemat ravi saanud patsientide progressioonivaba elulemuse mediaan oli iksasomiibi raviskeemi korral 22,0 kuud ja platseebo raviskeemi korral 13,0 kuud (riskitiheduste suhe = 0,62). Üldise elulemuse lõppanalüüsis, kus järelkontrolli perioodi mediaan oli ligikaudu 85 kuud, oli üldise elulemuse mediaan ravikavatsuslikus populatsioonis iksasomiibi raviskeemi kasutanud patsientidel 53,6 kuud ja platseebo raviskeemi kasutanud patsientidel 51,6 kuud (riskitiheduste suhe = 0,94; 95% usaldusvahemik: 0,78…1,13; p = 0,495). Üht varasemat ravi saanud patsientide üldise elulemuse mediaan oli iksasomiibi raviskeemi korral 54,3 kuud ja platseebo raviskeemi korral 58,3 kuud (riskitiheduste suhe = 1,02; 95% usaldusvahemik: 0,80…1,29). Kaht või kolme varasemat ravi saanud patsientide üldise elulemuse mediaan oli iksasomiibi raviskeemi korral 53,0 kuud ja platseebo raviskeemi korral 43,0 kuud (riskitiheduste suhe = 0,85; 95% usaldusvahemik: 0,64…1,11).

Hiinas viidi läbi sarnase uuringu kava ja patsientide valiku kriteeriumitega randomiseeritud topeltpime platseebokontrolliga III faasi uuring (n = 115). Paljudel uuringusse kaasatud patsientidel oli algdiagnoosis haigus kaugelearenenud ja Durie’-Salmoni klassifikatsiooni järgi 3. staadiumis (69%), neid oli eelnevalt ravitud vähemalt kahe raviskeemi järgi (60%) ja nad olid refraktoorsed talidomiidile (63%). Esmases analüüsis (järelkontrolli perioodi mediaan 8 kuud ja tsüklite arvu mediaan 6) oli

progressioonivaba elulemuse mediaan 6,7 kuud iksasomiibi raviskeemi korral võrreldes 4 kuuga platseebo raviskeemi korral (p-väärtus = 0,035; riskitiheduste suhe = 0,60). Üldise elulemuse lõppanalüüsis, kui järelkontrolli perioodi mediaan oli 19,8 kuud, paranes üldine elulemus iksasomiibi raviskeemi saanud patsientidel võrreldes platseeboga (p-väärtus = 0,0014; riskitiheduste suhe = 0,42 [95% usaldusvahemik: 0,242; 0,726]). Kuna hulgimüeloom on heterogeenne haigus, võib kasu III faasi uuringus (C16010) alarühmiti erineda (vt joonis 2).

Joonis 2. Progressioonivaba elulemuse blobogramm alarühmades

III faasi uuringus (C16010) oli 10 patsiendil (kummaski raviskeemis 5) algtasemel raske neerukahjustus. Viiest iksasomiibi raviskeemi kasutanud patsiendist ühel oli kinnitust leidnud osaline ravivastus ja kolmel kinnitust leidnud stabiilne haigus (kuid kahel oli kinnitamata andmeil osaline ravivastus ja ühel kinnitamata andmeil väga hea osaline ravivastus). Platseebo raviskeemi kasutanud 5 patsiendist kahel oli kinnitust leidnud väga hea osaline ravivastus.

Üldiste terviseskooridega (EORTC QLQ-C30 ja MY-20) hinnatud elukvaliteedi tase ravi ajal püsis ja oli III faasi uuringus (C16010) mõlema raviskeemi puhul sarnane.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama iksasomiibiga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta hulgimüeloomi korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Pärast suukaudset manustamist saavutati iksasomiibi maksimaalsed plasmakontsentratsioonid ligikaudu ühe tunni möödumisel annustamisest. Keskmine absoluutne suukaudne biosaadavus on 58%. Iksasomiibi AUC suureneb annusega proportsionaalselt annusevahemikus 0,2…10,6 mg.

Manustamisel koos suure rasvasisaldusega toiduga vähenes iksasomiibi AUC 28% võrreldes manustamisega pärast öist paastumist (vt lõik 4.2).

Jaotumine

Iksasomiib seondub 99% ulatuses plasmavalkudega ja jaotub vere punalibledesse vere-plasma AUC suhtega 10. Tasakaalukontsentratsiooni jaotusruumala on 543 liitrit.

Biotransformatsioon

Pärast radiomärgistatud annuse suukaudset manustamist moodustas iksasomiib plasmas 70% kogu ravimiga seotud materjalist. Iksasomiibi põhiline kliirensi mehhanism on eeldatavalt metabolism mitme CYP ensüümi ja mitte-CYP-valkude abil. Iksasomiibi kliiniliselt oluliste kontsentratsioonide korral näitavad in vitro uuringud inimese cDNA-ekspresseeritud tsütokroom P450 isosüümidega, et ükski konkreetne CYP-isosüüm ei ole iksasomiibi metabolismis valdav ning et üldisele metabolismile aitavad kaasa mitte-CYP valgud. Kliiniliselt täheldatud kontsentratsioonidest suuremates kontsentratsioonides metaboliseerisid iksasomiibi mitu CYP isovormi järgmiste hinnanguliste suhteliste osakaaludega: 3A4 (42,3%), 1A2 (26,1%), 2B6 (16,0%), 2C8 (6,0%), 2D6 (4,8%), 2C19 (4,8%) ja 2C9 (< 1%).

Eritumine

Iksasomiib väljutub mitmefaasiliselt. Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal oli süsteemne kliirens ligikaudu 1,86 l/h isikutevahelise 44%-lise varieerumisega. Iksasomiibi lõplik poolväärtusaeg (t ) oli 9,5 päeva. Suukaudsel annustamisel üks kord nädalas täheldati 15. päeval AUC-is ligikaudu 1/2 2-kordset akumulatsiooni. Ekskretsioon

Pärast 14C-iksasomiibi ühekordse suukaudse annuse manustamist 5 patsiendile, kellel oli kaugelearenenud vähk, eritus 62% manustatud radioaktiivsusest uriiniga ja 22% väljaheitega. Muutumatul kujul iksasomiib moodustas < 3,5% manustatud kogusest, mis väljus uriiniga. Erirühmad

Maksakahjustus

Iksasomiibi farmakokineetika normaalse maksafunktsiooniga patsientidel ja kerge maksakahjustusega (üldbilirubiin ≤ normivahemiku ülemine piir ja AST > normivahemiku ülemine piir või üldbilirubiin > 1…1,5 x normivahemiku ülemine piir ja mis tahes AST-i väärtus) patsientidel on sarnane, põhinedes populatsiooni farmakokineetilise analüüsi tulemustel.

Iksasomiibi farmakokineetikat iseloomustati normaalse maksafunktsiooniga patsientidel annusega 4 mg (n = 12), mõõduka maksakahjustusega patsientidel annusega 2,3 mg (üldbilirubiin > 1,5…3 x normivahemiku ülemine piir, n = 13) või raske maksakahjustusega patsientidel annusega 1,5 mg (üldbilirubiin > 3 x normivahemiku ülemine piir, n = 18). Seondumata annuse järgi normaliseeritud AUC oli mõõduka või raske maksakahjustusega patsientidel 27% suurem kui normaalse maksafunktsiooniga patsientidel (vt lõik 4.2).

Neerukahjustus

Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi tulemuste põhjal on iksasomiibi farmakokineetika normaalse neerufunktsiooniga patsientidel ja kerge või mõõduka neerukahjustusega (kreatiniini kliirens ≥ 30 ml/min) patsientidel sarnane. Iksasomiibi farmakokineetikat iseloomustati annusega 3 mg normaalse neerufunktsiooniga (kreatiniini kliirens ≥ 90 ml/min, n = 18) patsientidel, raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens < 30 ml/min, n = 14) või dialüüsi vajava lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel (n = 6). Seondumata AUC oli raske neerukahjustusega või dialüüsi vajava lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel 38% suurem kui normaalse neerufunktsiooniga patsientidel. Hemodialüüsi protseduuri käigus mõõdetud iksasomiibi dialüüsieelsed ja -järgsed kontsentratsioonid olid sarnased, mis viitab, et iksasomiib ei ole dialüüsitav (vt lõik 4.2).

Vanus, sugu, rass

Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi tulemuste põhjal vanus (23…91 aastat), sugu, kehapindala (1,2…2,7 m2) ega rass iksasomiibi kliirensit kliiniliselt olulisel määral ei mõjutanud. Asiaatidest patsientidel oli keskmine AUC 35% suurem; samas kattusid osaliselt europiidsest rassist ja asiaatidest patsientide iksasomiibi AUC-id.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Mutageensus

Iksasomiib ei olnud bakteriaalses pöördmutatsiooni analüüsis (Amesi test) mutageenne ega hiirte luuüdi mikrotuumade analüüsis klastogeenne. Iksasomiib oli in vitro klastogeensuse testis inimese perifeerse vere lümfotsüütidega positiivne. Iksasomiib oli aga negatiivne in vivo hiirte ühe raku geelelektroforeesil, milles hinnati DNA „saba” osakaalu maos ja maksas. Seega viitavad tõendid piisavalt, et iksasomiibi kasutamisega ei seondu genotoksilisuse riski.

Reproduktiivne ja embrüofetaalne areng

Iksasomiib põhjustas tiinetel rottidel ja küülikutel embrüofetaalset toksilisust ainult emasloomale toksilistes annustes ning kontsentratsioonides, mis olid veidi suuremad kui soovitatud annust kasutanud patsientidel täheldatud kontsentratsioonid. Iksasomiibiga ei ole tehtud fertiilsuse, varase embrüonaalse arengu ega pre- ja postnataalseid toksikoloogilisi uuringuid, kuid reproduktiivkudesid hinnati üldistes toksikoloogilistes uuringutes. Ravi iksasomiibiga ei mõjutanud isas- ega emasloomade reproduktiivorganeid kuni 6-kuulise kestusega uuringutes rottidega ja kuni 9-kuulise kestusega uuringutes koertega. Toksikoloogilised ja/või farmakoloogilised uuringud loomadel

Mitmetsüklilistes korduvtoksilisuse uuringutes rottidel ja koertel olid põhilised sihtorganid seedetrakt, lümfaatilised koed ja närvisüsteem. 9-kuulises uuringus (10 tsüklit) koertega, kellele manustati ravimit suukaudselt (28-päevasele) kliinilisele raviskeemile sarnase annustamisskeemiga, olid mikroskoopilised toimed neuronitele üldjuhul minimaalsed ja neid täheldati ainult annuse 0,2 mg/kg (4 mg/m2) kasutamisel. Enamik sihtorganitega seotud leide paranes pärast ravi lõpetamist osaliselt või täielikult, välja arvatud neuronitega seotud leiud nimmepiirkonna dorsaaljuure ganglionis ja dorsaalses lülisambas.

Pärast suukaudset manustamist näidati kudedes jaotumise uuringus rottidel, et kõige väiksema ravimisisaldusega koed olid pea- ja seljaaju, mis viitab, et iksasomiibi läbitungimine vere-aju barjäärist on piiratud. Samas ei ole selle leiu olulisus inimesele teada.

Mittekliinilised farmakoloogilise ohutuse uuringud nii in vitro (hERG-kanalitel) kui ka in vivo (telemeetria teel jälgitud koertel pärast ühekordset suukaudset manustamist) ei näidanud iksasomiibi

toimet südame-veresoonkonna ega respiratoorsele funktsioonile, kui AUC oli kliinilisest väärtusest rohkem kui 8 korda suurem.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

NINLARO 2,3 mg kõvakapslid

Kapsli sisu

mikrokristalliline tselluloos magneesiumstearaat talk

Kapsli kest

želatiin titaandioksiid (E171) punane raudoksiid (E172)

Trükitint

šellak propüleenglükool kaaliumhüdroksiid must raudoksiid (E172)

NINLARO 3 mg kõvakapslid

Kapsli sisu

mikrokristalliline tselluloos magneesiumstearaat talk

Kapsli kest želatiin titaandioksiid (E171) must raudoksiid (E172)

Trükitint

šellak propüleenglükool kaaliumhüdroksiid must raudoksiid (E172)

NINLARO 4 mg kõvakapslid

Kapsli sisu

mikrokristalliline tselluloos magneesiumstearaat talk

Kapsli kest želatiin titaandioksiid (E171) kollane raudoksiid (E172) punane raudoksiid (E172)

Trükitint

šellak propüleenglükool kaaliumhüdroksiid must raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30 °C. Mitte lasta külmuda.

Hoida originaalpakendis niiskuse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Ravimitaskus PVC-alumiinium / alumiiniumblisterriba, milles on kolm kapslit. Ühte karpi on pakitud üks ravimitasku.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Iksasomiib on tsütotoksiline. Kapsel tuleb välja võtta alles vahetult enne annustamist. Kapsleid ei tohi avada ega purustada. Vältida tuleb otsest kokkupuudet kapsli sisuga. Kapsli purunemisel tuleb koristamisel vältida tolmu üles keerutamist. Kokkupuute korral pesta hoolikalt seebi ja veega. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Takeda Pharma A/S Delta Park 45 2665 Vallensbaek Strand Taani See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

8. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/16/1094/001 EU/1/16/1094/002 EU/1/16/1094/003

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 21. november 2016 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 01. september 2023

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAVAD TOOTJAD

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAVAD TOOTJAD

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutavate tootjate nimi ja aadress Takeda Ireland Limited Grange Castle Business Park Nangor Road Dublin 22 D22 XR57 Iirimaa

Takeda GmbH Takeda (Werk Singen) Robert Bosch Straße 8 78224 Singen Saksamaa

Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele. Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada

riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

KARP RAVIMITASKU PAKENDIGA

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

NINLARO 2,3 mg kõvakapslid iksasomiib

2. TOIMEAINE SISALDUS

Üks kõvakapsel sisaldab 2,3 mg iksasomiibi (3,3 mg iksasomiibtsitraadina).

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Kõvakapsel

1 pakend 3 kõvakapsliga

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Tsütotoksiline

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 30 °C. Mitte lasta külmuda. Hoida originaalpakendis niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Takeda Pharma A/S Delta Park 45 2665 Vallensbaek Strand Taani

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/16/1094/001

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

ninlaro 2,3 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

RAVIMITASKU

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

NINLARO 2,3 mg kõvakapslid iksasomiib

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Kõvakapsel

3 kõvakapslit

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Kapsleid ei tohi purustada, avada ega katki närida. Võtke iga NINLARO kapsel tervelt, veega, iga nädal samal ajal, vähemalt üks tund enne või mitte varem kui kaks tundi pärast mis tahes toidu söömist. Kapsel tuleb välja võtta alles vahetult enne annustamist. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Tsütotoksiline

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Takeda Pharma A/S

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/16/1094/001

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

Kapsli kättesaamiseks vajutage õrnalt sinist nurka.

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

RAVIMITASKU BLISTER

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

NINLARO 2,3 mg iksasomiib

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Takeda

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

KARP RAVIMITASKU PAKENDIGA

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

NINLARO 3 mg kõvakapslid iksasomiib

2. TOIMEAINE SISALDUS

Üks kõvakapsel sisaldab 3 mg iksasomiibi (4,3 mg iksasomiibtsitraadina).

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Kõvakapsel

1 pakend 3 kõvakapsliga

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Tsütotoksiline

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 30 °C. Mitte lasta külmuda. Hoida originaalpakendis niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Takeda Pharma A/S Delta Park 45 2665 Vallensbaek Strand Taani

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/16/1094/002

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

ninlaro 3 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VAHEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

RAVIMITASKU

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

NINLARO 3 mg kõvakapslid iksasomiib

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Kõvakapsel

3 kõvakapslit

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Kapsleid ei tohi purustada, avada ega katki närida. Võtke iga NINLARO kapsel tervelt, veega, iga nädal samal ajal, vähemalt üks tund enne või mitte varem kui kaks tundi pärast mis tahes toidu söömist. Kapsel tuleb välja võtta alles vahetult enne annustamist. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Tsütotoksiline

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Takeda Pharma A/S

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/16/1094/002

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

Kapsli kättesaamiseks vajutage õrnalt sinist nurka.

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

RAVIMITASKU BLISTER

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

NINLARO 3 mg iksasomiib

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Takeda

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

KARP RAVIMITASKU PAKENDIGA

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

NINLARO 4 mg kõvakapslid iksasomiib

2. TOIMEAINE SISALDUS

Üks kõvakapsel sisaldab 4 mg iksasomiibi (5,7 mg iksasomiibtsitraadina).

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Kõvakapsel

1 pakend 3 kõvakapsliga

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Tsütotoksiline

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 30 °C. Mitte lasta külmuda. Hoida originaalpakendis niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Takeda Pharma A/S Delta Park 45 2665 Vallensbaek Strand Taani

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/16/1094/003

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

ninlaro 4 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

RAVIMITASKU

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

NINLARO 4 mg kõvakapslid iksasomiib

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Kõvakapsel

3 kõvakapslit

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Kapsleid ei tohi purustada, avada ega katki närida. Võtke iga NINLARO kapsel tervelt, veega, iga nädal samal ajal, vähemalt üks tund enne või mitte varem kui kaks tundi pärast mis tahes toidu söömist. Kapsel tuleb välja võtta alles vahetult enne annustamist. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Tsütotoksiline

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Takeda Pharma A/S

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/16/1094/003

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

Kapsli kättesaamiseks vajutage õrnalt sinist nurka.

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

RAVIMITASKU BLISTER

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

NINLARO 4 mg iksasomiib

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Takeda

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU