RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Nintedanib Teva 100 mg pehmekapslid Nintedanib Teva 150 mg pehmekapslid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Nintedanib Teva 100 mg pehmekapslid Üks pehmekapsel sisaldab nintedaniibesilaati, mis vastab 100 mg nintedaniibile.

Nintedanib Teva 150 mg pehmekapslid Üks pehmekapsel sisaldab nintedaniibesilaati, mis vastab 150 mg nintedaniibile.

INN. Nintedanibum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Pehmekapsel (kapsel)

Nintedanib Teva 100 mg pehmekapslid Virsikuvärvi läbipaistmatud piklikud kapslid, mis sisaldavad kollast viskoosset suspensiooni. Kapsli pikkus on ligikaudu 16 mm ja sellele on punase tindiga trükitud „NT 100“.

Nintedanib Teva 150 mg pehmekapslid Pruunid läbipaistmatud piklikud kapslid, mis sisaldavad kollast viskoosset suspensiooni. Kapsli pikkus on ligikaudu 17 mm ja sellele on musta tindiga trükitud „NT 150“.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Idiopaatilise kopsufibroosi ravi täiskasvanutel.

Progresseeruva fenotüübiga teiste krooniliste fibroseerivate interstitsiaalsete kopsuhaiguste ravi täiskasvanutel (vt lõik 5.1).

Kliiniliselt oluliste progresseeruvate fibroseerivate interstitsiaalsete kopsuhaiguste ravi lastel ja noorukitel vanuses 6...17 aastat (vt lõigud 4.2 ja 5.1).

Süsteemse skleroosiga kaasneva interstitsiaalse kopsuhaiguse ravi täiskasvanutel, noorukitel ja lastel alates 6 aasta vanusest.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Täiskasvanud. Ravi tohib alustada nende haiguste ravikogemusega arst, mille raviks Nintedanib Teva on müügiloa saanud. Lapsed. Ravi tohib alustada alles pärast fibroseerivate interstitsiaalsete kopsuhaiguste (interstitial lung disease, ILD) diagnoosimise ja ravi kogemusega multidistsiplinaarse meeskonna (arstid, radioloogid, patoloogid) kaasamist.

Annustamine

Täiskasvanud

• Idiopaatiline kopsufibroos (idiopathic pulmonary fibrosis, IPF)
• Teised progresseeruva fenotüübiga kroonilised fibroseerivad interstitsiaalsed kopsuhaigused (ILD)
• Süsteemse skleroosiga kaasnev interstitsiaalne kopsuhaigus (systemic sclerosis associated interstitial lung disease, SSc-ILD)

Soovitatav annus on 150 mg nintedaniibi kaks korda ööpäevas, manustatuna ligikaudu 12-tunnise vahega. Annust 100 mg kaks korda ööpäevas soovitatakse kasutada ainult nendel patsientidel, kes ei talu annust 150 mg kaks korda ööpäevas.

Kui annus jääb võtmata, tuleb järgmine soovitatav annus sisse võtta järgmisel võtmiskorral. Kui annus jääb võtmata, ei tohi patsient võtta lisaannust. Soovitatavat maksimaalset ööpäevast annust 300 mg ei tohi ületada.

Annuse kohandamine Peale vajadusel kasutatava sümptomaatilise ravi, võib Nintedanib Teva kõrvaltoimete (vt lõigud 4.4 ja 4.8) ravi hõlmata ka annuse vähendamist ja ravi ajutist katkestamist, kuni spetsiifiline kõrvaltoime on taandunud sel määral, et raviga on võimalik jätkata. Ravi Nintedanib Tevaga võib jätkata täisannuses (täiskasvanud patsientidel 150 mg kaks korda ööpäevas) või vähendatud annuses (täiskasvanud patsientidel 100 mg kaks korda ööpäevas). Kui täiskasvanud patsient ei talu annust 100 mg kaks korda ööpäevas, tuleb ravi Nintedanib Tevaga lõpetada.

Kui kõhulahtisus, iiveldus ja/või oksendamine jätkuvad, hoolimata asjakohasest toetavast ravist (sh antiemeetiline ravi), võib olla vaja annust vähendada või ravi katkestada. Ravi võib uuesti alustada vähendatud annuses (täiskasvanud patsientidel 100 mg kaks korda ööpäevas) või täisannuses (täiskasvanud patsientidel 150 mg kaks korda ööpäevas). Juhul kui raske kõhulahtisus, iiveldus ja/või oksendamine püsivad sümptomaatilisest ravist hoolimata, tuleb ravi Nintedanib Tevaga lõpetada (vt lõik 4.4).

Kui ravi katkestati aspartaadi aminotransferaasi (ASAT) või alaniini aminotransferaasi (ALAT) aktiivsuse suurenemise tõttu > 3 korda üle normi ülempiiri, võib pärast aminotransferaaside väärtuste alanemist algväärtuseni ravi Nintedanib Tevaga uuesti alustada vähendatud annuses (täiskasvanud patsientidel 100 mg kaks korda ööpäevas), mida seejärel võib suurendada täisannuseni (täiskasvanud patsientidel 150 mg kaks korda ööpäevas) (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

Spetsiifilised annuse vähendamise soovitused kõrvaltoimete raviks lastel vt tabel 1.

Lapsed ja noorukid vanuses 6...17 aastat

• Kliiniliselt oluliste progresseeruvate fibroseerivate interstitsiaalsete kopsuhaiguste (ILD) ravi
• Süsteemse skleroosiga kaasneva interstitsiaalse kopsuhaiguse (SSc-ILD) ravi

Kasvu tuleb regulaarselt jälgida ja avatud epifüüsiga patsientidel on soovitatav hinnata epifüüsi kasvuplaadi muutusi luu iga-aastaste piltuuringutega. Kasvupeetuse või epifüüsi kasvuplaatide muutuse nähtudega patsientidel tuleb kaaluda ravi katkestamist (vt lõigud 4.4 ja 4.8). Kuni hammaste lõpliku väljaarenemiseni tuleb vähemalt iga 6 kuu järel käia regulaarselt hambaid kontrollimas (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

Nintedanib Teva soovitatav annus 6...17-aastastele lastele põhineb patsiendi kehakaalul ja seda manustatakse kaks korda ööpäevas ligikaudu 12-tunnise vahega (vt tabel 1). Ravi jooksul tuleb annust kohandada kehakaalu järgi.

Kui seda ravimit ei ole võimalik manustada soovitud annuses, siis on saadaval sobivama tugevusega nintedaniibi sisaldavad ravimid.

Tabel 1. Nintedanib Teva soovitatavad annused ja vähendatud annused milligrammides (mg) kehakaalu kilogrammides (kg) kohta lastele vanuses 6...17 aastat

Kehakaalu vahemik Nintedanib Teva annus Nintedanib Teva 13,5**…22,9 kg 50 mg (kaks 25 mg kapslit) kaks korda 25 mg (üks 25 mg kapsel) kaks 23,0…33,4 kg 75 mg (kolm 25 mg kapslit) kaks korda 50 mg (kaks 25 mg kapslit) kaks 33,5…57,4 kg 100 mg (üks 100 mg kapsel või neli 75 mg (kolm 25 mg kapslit) kaks

57,5 kg ja rohkem 150 mg (üks 150 mg kapsel või kuus 100 mg (üks 100 mg kapsel või * Vähendatud annus on soovitatav kerge maksakahjustusega (Child-Pugh’ staadium A) lastele ja noorukitele ning kõrvaltoimete ravimiseks lastel. Lisateave kõrvaltoimete ravi kohta vt eespool. ** Kui kehakaal on alla 13,5 kg Kui patsiendi kehakaal langeb alla 13,5 kg, tuleb ravi katkestada.

Patsientide erirühmad

Eakad patsiendid (≥ 65-aastased) Eakatel patsientidel ei täheldatud üldisi erinevusi ohutuses ja efektiivsuses. Eakatel ei ole a priori annuse kohandamine vajalik. ≥ 75-aastastel patsientidel võib annuse vähendamise vajadus kõrvaltoimete ohjamiseks olla tõenäolisem (vt lõik 5.2).

Neerukahjustus Algannuse kohandamine kerge kuni mõõduka neerukahjustusega täiskasvanud patsientidel ja lastel ei ole vajalik. Raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) täiskasvanud patsientidel ja lastel ei ole nintedaniibi ohutust, efektiivsust ja farmakokineetikat uuritud. Maksakahjustus Kerge maksakahjustusega (Child-Pugh’ A) täiskasvanud patsientidel on Nintedanib Teva soovitatav annus 100 mg kaks korda ööpäevas, manustatuna ligikaudu 12-tunniste intervallidega. Kerge maksakahjustusega (Child-Pugh’ A) lastel on soovitav kasutada vähendatud algannust (vt tabel 1). Kerge maksakahjustusega (Child-Pugh’ A) täiskasvanud patsientidel ja lastel tuleb kõrvaltoimete tõttu kaaluda ravi katkestamist või lõpetamist. Nintedaniibi ohutust ja efektiivsust Child-Pugh’ staadiumis B ja C maksakahjustusega täiskasvanud patsientidel ning lastel ei ole uuritud. Mõõduka (Child-Pugh’ B) ja raske (Child-Pugh’ C) maksakahjustusega täiskasvanud patsientidel ning lastel ei ole ravi Nintedanib Tevaga soovitatav (vt lõik 5.2).

Lapsed Alla 6-aastastel lastel ei ole nintedaniibi ohutust ja efektiivsust uuritud. Seetõttu ei ole ravi nintedaniibiga soovitatav alla 6-aastastele lastele. Nintedaniibi kasutamist alla 13,5 kg kaaluvatel patsientidel ei ole uuritud ja seetõttu ei ole ravimi kasutamine selles populatsioonis soovitatav (vt lõik 5.1).

Manustamisviis Nintedanib Teva on suukaudseks kasutamiseks. Kapslid tuleb sisse võtta koos toiduga ja alla neelata tervelt koos veega. Kapsleid ei tohi närida. Kapslit ei tohi avada ega purustada (vt lõik 6.6). Nintedanib Teva kapsleid võib võtta koos väikese koguse (üks teelusikatäis) külma või toasooja pehme toiduga, nt õunapüree või šokolaadipudinguga, ning need tuleb kapsli terviklikkuse tagamiseks

ilma närimata kohe alla neelata.

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
• Rasedus (vt lõik 4.6).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Seedetrakti häired Kõhulahtisus Kliinilistes uuringutes oli kõhulahtisus kõige sagedamini teatatud seedetrakti kõrvaltoime (vt lõik 4.8). Enamikul patsientidest oli see kõrvaltoime kerge kuni mõõduka intensiivsusega ja esines esimese 3 ravikuu jooksul.

Turuletulekujärgselt on teatatud rasketest kõhulahtisuse juhtudest, mis lõppesid dehüdratsiooni ja elektrolüütide tasakaaluhäiretega. Patsiente tuleb alates esimestest nähtudest ravida küllaldase vedeliku ja kõhulahtisusevastaste ravimitega, näiteks loperamiidiga, ja vajalik võib olla annuse vähendamine või ravi katkestamine. Ravi Nintedanib Tevaga võib jätkata vähendatud annuses või täisannuses (vt lõik 4.2 „Annuse kohandamine“). Raske kõhulahtisuse püsimisel, vaatamata sümptomaatilisele ravile, tuleb ravi Nintedanib Tevaga lõpetada.

Iiveldus ja oksendamine Iiveldus ja oksendamine olid sageli teatatud seedetrakti kõrvaltoimed (vt lõik 4.8). Enamikul patsientidest olid iiveldus ja oksendamine kerge kuni mõõduka intensiivsusega. Kliinilistes uuringutes tuli iivelduse tõttu ravi Nintedanib Tevaga lõpetada kuni 2,1%-l patsientidest ja oksendamise tõttu tuli ravi Nintedanib Tevaga lõpetada kuni 1,4%-l patsientidest.

Kui sümptomid püsivad vaatamata asjakohasele toetavale ravile (kaasa arvatud antiemeetiline ravi), võib olla vajalik annuse vähendamine või ravi katkestamine. Ravi võib jätkata vähendatud annuses või täisannuses (vt lõik 4.2 „Annuse kohandamine“). Raskete sümptomite püsimisel tuleb ravi Nintedanib Tevaga lõpetada.

Maksafunktsioon Nintedaniibi ohutust ja efektiivsust ei ole uuritud mõõduka (Child-Pugh’ B) ega raske (Child-Pugh’ C) maksakahjustusega patsientidel. Seega ei ole nendel patsientidel ravi Nintedanib Tevaga soovitatav (vt lõik 4.2). Ekspositsiooni suurenemise tõttu võib kõrvaltoimete risk olla suurenenud kerge maksakahjustusega (Child-Pugh’ A) patsientidel. Kerge maksakahjustusega (Child-Pugh’ A) täiskasvanud patsiente tuleb ravida Nintedanib Teva vähendatud annusega (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Ravi korral nintedaniibiga on täheldatud ravimist tingitud maksakahjustusi, sh raskeid, letaalse lõppega maksakahjustusi. Enamik maksaga seotud kõrvaltoimetest ilmneb esimese kolme ravikuu jooksul. Seega tuleb maksa transaminaaside aktiivsust ja bilirubiinisisaldust kontrollida enne ravi alustamist Nintedanib Tevaga ja esimese ravikuu jooksul. Seejärel tuleb patsiente regulaarselt jälgida järgmise kahe ravikuu jooksul ning seejärel perioodiliselt, näiteks patsiendi igal visiidil või vastavalt kliinilisele vajadusele. Maksaensüümide (ALAT, ASAT, vere aluseline fosfataas (alkaline phosphatase, ALP), gammaglutamüüli transferaas (GGT), vt lõik 4.8) aktiivsuse ja bilirubiinisisalduse suurenemised olid enamikul juhtudel pärast annuse vähendamist või ravi katkestamist pöörduvad. Kui tuvastatakse transaminaaside (ASAT või ALAT) aktiivsuse suurenemine > 3 korda üle normi ülempiiri, on soovitatav Nintedanib Teva annust vähendada või ravi katkestada ning patsienti tuleb tähelepanelikult jälgida. Kui transaminaaside aktiivsus langeb tagasi algväärtuseni, võib ravi Nintedanib Tevaga jätkata täisannuses või vähendatud annuses, mida seejärel võib uuesti suurendada täisannuseni (vt lõik 4.2 „Annuse kohandamine“). Kui maksafunktsiooni näitajate aktiivsuse suurenemine on seotud maksakahjustuse kliiniliste tunnuste või sümptomitega, näiteks ikterusega, tuleb ravi Nintedanib

Tevaga püsivalt lõpetada. Patsienti tuleb uurida maksaensüümide aktiivsuse suurenemise teiste põhjuste suhtes.

Väikese kehakaaluga täiskasvanud patsientidel (< 65 kg), Aasia päritolu ja naissoost patsientidel on maksaensüümide aktiivsuse suurenemise risk suurem. Nintedaniibi ekspositsioon suurenes lineaarselt lähtuvalt patsiendi vanusest, mis võib samuti suurendada maksaensüümide aktiivsuse suurenemise riski (vt lõik 5.2). Nende riskiteguritega patsiente soovitatakse tähelepanelikult jälgida.

Neerufunktsioon Nintedaniibi kasutamisel on teatatud neerukahjustuse/-puudulikkuse juhtudest, mis mõnel juhul olid letaalse lõppega (vt lõik 4.8). Patsiente tuleb ravi ajal nintedaniibiga jälgida, erilist tähelepanu tuleb pöörata patsientidele, kellel esinevad neerukahjustuse/-puudulikkuse riskitegurid. Neerukahjustuse/-puudulikkuse korral tuleb kaaluda ravi kohandamist (vt lõik 4.2 „Annuse kohandamine“).

Verejooks Vaskulaarse endoteeli kasvufaktori retseptori (vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR) inhibeerimist võib seostada veritsusriski suurenemisega.

Kliinilistesse uuringutesse ei kaasatud patsiente, kellel oli teadaolev veritsusrisk, sealhulgas veritsuste päriliku eelsoodumusega patsiendid või täisannuses antikoagulantravi saavad patsiendid. Turuletulekujärgselt on teatatud mittetõsistest ja tõsistest veritsuse juhtudest, sh surmaga lõppenud juhtudest (nii patsientidel, kes said, kui ka patsientidel, kes ei saanud samaaegselt hüübimisvastast ravi või teisi ravimeid, mis võivad veritsust põhjustada). Seega tohib neid patsiente ravida Nintedanib Tevaga ainult siis, kui eeldatav kasu ületab võimaliku riski.

Arteriaalne trombemboolia Kliinilistest uuringutest jäeti välja patsiendid, kellel oli hiljuti esinenud müokardiinfarkt või insult. Täiskasvanud patsientidel tehtud kliinilistes uuringutes teatati arteriaalsest trombembooliast harva (uuringus INPULSIS 2,5%-l nintedaniibiga ravitud patsientidest võrreldes 0,7%-ga platseebot saanud patsientidest; uuringus INBUILD 0,9%-l nintedaniibiga ravitud patsientidest võrreldes 0,9%-ga platseebot saanud patsientidest; uuringus SENSCIS 0,7%-l nintedaniibiga ravitud patsientidest võrreldes 0,7%-ga platseebot saanud patsientidest). Uuringutes INPULSIS oli müokardiinfarkti esinemissagedus nintedaniibiga ravitud rühmas suurem (1,6%) võrreldes platseeborühmaga (0,5%), samal ajal kui südame isheemiatõvele viitavate kõrvaltoimete osakaal oli nintedaniibi ja platseeborühmades ühetaoline. Uuringus INBUILD täheldati müokardiinfarkti harva: 0,9%-l nintedaniibiga ravitud rühma patsientidest ja 0,9%-l platseeborühma patsientidest. Uuringus SENSCIS täheldati müokardiinfarkti platseeborühmas harva (0,7%) ja nintedaniibiga ravitud rühmas ei täheldatud. Suurema kardiovaskulaarse riskiga patsientide, sealhulgas teadaoleva koronaararterite haigusega patsientide ravimisel tuleb rakendada ettevaatust. Ägeda müokardi isheemia tunnuste või sümptomitega patsientidel tuleb kaaluda ravi katkestamist. Aneurüsmid ja arteridissektsioonid VEGF-raja inhibiitorite kasutamine hüpertensiooniga või hüpertensioonita patsientidel võib soodustada aneurüsmide ja/või arteridissektsioonide teket. Enne Nintedanib Teva kasutamist tuleb riskiteguritega patsientidel (nt hüpertensioon või anamneesis aneurüsm) seda riski hoolikalt hinnata.

Venoosne trombemboolia Kliinilistes uuringutes ei täheldatud nintedaniibiga ravitud patsientidel venoosse trombemboolia riski suurenemist. Lähtuvalt nintedaniibi toimemehhanismist võib patsientidel olla suurem trombembooliate tekkerisk.

Seedetrakti perforatsioonid ja isheemiline koliit Täiskasvanud patsientidel tehtud kliinilistes uuringutes oli perforatsiooni esinemissagedus mõlema ravirühma patsientidel kuni 0,3%. Lähtuvalt nintedaniibi toimemehhanismist võib patsientidel olla suurem seedetrakti perforatsioonide tekkerisk. Turuletulekujärgselt on teatatud seedetrakti

perforatsiooni ja isheemilise koliidi juhtudest, millest mõned olid letaalse lõppega. Eriline ettevaatus on vajalik varasema kõhuõõneoperatsiooniga, peptilise haavandi või divertikuloosi anamneesiga või samaaegselt kortikosteroide või MSPVA-sid saavate patsientide ravimisel. Ravi Nintedanib Tevaga tohib alustada mitte varem kui 4 nädalat pärast kõhuõõneoperatsiooni. Patsientidel, kellel tekib seedetrakti perforatsioon või isheemiline koliit, tuleb ravi Nintedanib Tevaga püsivalt katkestada. Erandkorras võib Nintedanib Teva manustamist uuesti alustada pärast isheemilise koliidi täielikku taandumist ja patsiendi seisundi ning muude riskitegurite hoolikat hindamist.

Nefrootilise raskusastmega proteinuuria ja trombootiline mikroangiopaatia Turuletulekujärgselt on teatatud väga vähestest nefrootilise raskusastmega proteinuuria juhtudest kas koos neerufunktsiooni kahjustusega või ilma. Individuaalsete juhtude histoloogilised leiud vastasid glomerulaarsele mikroangiopaatiale kas koos neeruveresoonte trombidega või ilma. Pärast nintedaniibi manustamise lõpetamist on täheldatud sümptomite möödumist, mõnel juhul püsis proteinuuria. Patsientidel, kellel tekivad nefrootilise sündroomi nähud või sümptomid, tuleb kaaluda ravi katkestamist.

VEGF-raja inhibiitoreid on seostatud trombootilise mikroangiopaatiaga (TMA), sh üksikud juhud nintedaniibiga. Kui nintedaniibiga ravitaval patsiendil tuvastatakse TMA-ga seostatavad laboratoorsed või kliinilised leiud, tuleb ravi nintedaniibiga lõpetada ja teha põhjalik hindamine TMA suhtes.

Posterioorse pöörduva entsefalopaatia sündroom Turuletulekujärgselt on teatatud mõnest posterioorse pöörduva entsefalopaatia sündroomi (posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) juhust. PRES on neuroloogiline häire (kinnitatakse magnetresonantstomograafia uuringuga), mis võib väljenduda peavalu, hüpertensiooni, nägemishäirete, krambihoogude, letargia, segasuse ja muude nägemis- ning neuroloogiliste häiretena ja võib lõppeda surmaga. PRES-ist on teatatud ka teiste VEGF-inhibiitorite kasutamisel. PRES-i kahtluse korral tuleb ravi nintedaniibiga lõpetada. Nintedaniibiga ravi taasalustamine PRES-i anamneesiga patsientidel ei ole teada ja seda peab tegema arsti soovitusel.

Hüpertensioon Nintedanib Teva manustamine võib tõsta vererõhku. Süsteemset vererõhku tuleb mõõta regulaarselt ja vastavalt kliinilisele vajadusele.

Pulmonaalhüpertensioon Nintedaniibi kasutamise kohta pulmonaalhüpertensiooniga patsientidel on andmeid piiratud hulgal. Raske pulmonaalhüpertensiooniga (südame minutimaht ≤ 2 l/min/m2 või parenteraalne epoprostenooli/treprostiniili manustamine või äge parempoolne südamepuudulikkus) patsiente ei kaasatud uuringutesse INBUILD ja SENSCIS. Raske pulmonaalhüpertensiooniga patsientidel ei tohi Nintedanib Tevat kasutada. Kerge kuni mõõduka pulmonaalhüpertensiooniga patsiente soovitatakse tähelepanelikult jälgida. Haava paranemise tüsistused Kliinilistes uuringutes ei täheldatud haava paranemise häirete esinemissageduse suurenemist. Toimemehhanismile tuginedes võib nintedaniib takistada haava paranemist. Spetsiifilisi uuringuid nintedaniibi mõju kohta haava paranemisele ei ole tehtud. Ravi Nintedanib Tevaga tuleb seega alustada või – perioperatiivse probleemi korral – jätkata ainult siis, kui haav on kliinilise hinnangu kohaselt küllaldaselt paranenud.

Manustamine koos pirfenidooniga Spetsiifilises farmakokineetika uuringus uuriti nintedaniibi ja pirfenidooni samaaegset kasutamist IPF- iga patsientidel. Selle tulemuste põhjal puuduvad tõendid olulise farmakokineetilise koostoime kohta nintedaniibi ja pirfenidooni koosmanustamisel (vt lõik 5.2). Võttes arvesse mõlema ravimpreparaadi ohutusprofiilide sarnasust, võib eeldada nende võimendavat toimet teineteise kõrvaltoimetele, sh seedetrakti ja maksaga seotud kõrvaltoimetele. Pirfenidooniga samaaegse ravi kasu/riski suhe ei ole tõestatud.

Toime QT-intervallile Nintedaniibi kliinilise uuringu programmis QT-intervalli pikenemist ei täheldatud (vt lõik 5.1). Mõned teised türosiinkinaasi inhibiitorid avaldavad teadaolevalt toimet QT-intervallile, seega tuleb olla ettevaatlik nintedaniibi manustamisel QTc-intervalli pikenemise riskiga patsientidele.

Lapsed Andmed nintedaniibi kasutamise kohta lastel piirduvad fibroseerivate interstitsiaalsete kopsuhaigustega patsientide väikesest alarühmast saadud andmetega (vt lõik 5.1). See alaraühm ei hõlma kõiki lastel fibroseerivate interstitsiaalsete kopsuhaigustega kaasnevaid etioloogiaid.

Võrreldes täiskasvanutega on laste puhul ravist saadava kasu suurus ebaselgem.

Täiskasvanud patsientide jaoks eespool loetletud ettevaatusabinõusid peab järgima ka laste puhul. Spetsiifilised annuse vähendamise soovitused lastel vt tabel 1.

Eripärad lastel on üksikasjalikult kirjeldatud allpool.

Luude areng ja kasv Prekliinilistes uuringutes täheldati epifüüsi kasvuplaadi pöörduvaid muutusi (vt lõik 5.3). Laste kliinilises uuringus ei täheldatud nintedaniibiga ravi ajal kasvu olulist aeglustumist. Samas puuduvad pikaajalised ohutusandmed laste kohta. Kasvu peab regulaarselt jälgima ja avatud epifüüsiga patsientidel on soovitatav hinnata epifüüsi kasvuplaadi muutusi luu iga-aastaste piltuuringutega. Kasvupeetuse või epifüüsi kasvuplaatide muutuse nähtudega patsientidel tuleb kaaluda ravi katkestamist.

Hammaste arenguhäired Prekliinilistes uuringutes täheldati hammaste arenguhäireid (vt lõik 5.3). Laste kliinilises uuringus hammaste arenguhäirete risk kinnitust ei leidnud. Ettevaatusabinõuna peab suuõõne ja hammaste kontrolli tegema regulaarselt vähemalt iga 6 kuu järel kuni hambumus on täielik.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

P-glükoproteiin (P-gp) Nintedaniib on P-gp substraat (vt lõik 5.2). Spetsiaalses ravimi koostoimete uuringus suurendas tugeva P-gp inhibiitori ketokonasooli samaaegne manustamine nintedaniibi ekspositsiooni AUC alusel 1,61 korda ja C -i alusel 1,83 korda. Tugeva P-gp indutseerija rifampitsiiniga tehtud ravimite max koostoimete uuringus vähendas nintedaniibi manustamine koos rifampitsiiniga nintedaniibi ekspositsiooni AUC alusel 50,3% ja C -i alusel 60,3% võrreldes ainult nintedaniibi manustamisega. Nintedanib Tevaga koosmanustamisel võivad tugevad P-gp inhibiitorid (nt ketokonasool, erütromütsiin või tsüklosporiin) suurendada nintedaniibi plasmakontsentratsiooni. Sellistel juhtudel tuleb patsienti tähelepanelikult jälgida nintedaniibi taluvuse osas. Kõrvaltoimete raviks võib olla vajalik nintedaniibiga ravi katkestamine, annuse vähendamine või ravi lõpetamine (vt lõik 4.2). Tugevad P-gp indutseerijad (nt rifampitsiin, karbamasepiin, fenütoiin ja naistepuna) võivad vähendada nintedaniibi plasmakontsentratsiooni. Tuleb kaaluda koosmanustamiseks sellise ravimi valimist, millel P-gp indutseerimise võime puudub või on minimaalne. Tsütokroomi (CYP) ensüümid Ainult väike osa nintedaniibi biotransformatsioonist toimus CYP ainevahetusradade kaudu. Nintedaniib ja selle metaboliidid, vaba happefragment BIBF 1202 ja selle glükuroniid BIBF 1202- glükuroniid, ei inhibeerinud ega indutseerinud prekliinilistes uuringutes CYP ensüüme (vt lõik 5.2). Seega peetakse CYP-metabolismil põhinevaid ravimite koostoimeid nintedaniibiga vähetõenäoliseks.

Manustamine koos teiste ravimitega Nintedaniibi manustamine koos suukaudsete hormonaalsete rasestumisvastaste vahenditega ei muutnud olulisel määral suukaudsete hormonaalsete rasestumisvastaste vahendite farmakokineetikat (vt lõik 5.2).

Nintedaniibi manustamine koos bosentaaniga ei muutnud nintedaniibi farmakokineetikat (vt lõik 5.2).

Lapsed Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised/kontratseptsioon Nintedaniib võib inimestel põhjustada kahjulikku toimet lootele (vt lõik 5.3). Rasestumisvõimelistel naistel tuleb soovitada vältida rasestumist ravi ajal Nintedanib Tevaga ja kasutada väga efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid ravi alguses, selle ajal ja vähemalt 3 kuud pärast Nintedanib Teva viimase annuse võtmist. Nintedaniib ei mõjuta olulisel määral etünüülöstradiooli ja levonorgestreeli plasmakontsentratsiooni (vt lõik 5.2). Suukaudsete hormonaalsete rasestumisvastaste vahendite efektiivsust võivad häirida oksendamine ja/või kõhulahtisus või muud seisundid, mille puhul imendumine võib olla häiritud. Naistel, kes kasutavad suukaudseid hormonaalseid rasestumisvastaseid vahendeid ja kellel esineb selliseid seisundeid, tuleb soovitada kasutada alternatiivset väga efektiivset rasestumisvastast vahendit.

Rasedus Nintedaniibi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad, kuid selle toimeainega tehtud prekliinilised loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Kuna nintedaniib võib ka inimestel põhjustada lootekahjustusi, ei tohi seda raseduse ajal kasutada (vt lõik 4.3) ja enne ravi alustamist Nintedanib Tevaga ning vajaduse korral ravi ajal tuleb teha rasedusteste.

Naispatsientidele tuleb soovitada, et nad teataksid oma arstile või apteekrile, kui nad ravi ajal Nintedanib Tevaga rasestuvad.

Kui patsient rasestub ravi ajal Nintedanib Tevaga, tuleb ravi katkestada ja patsienti tuleb teavitada potentsiaalsest riskist lootele.

Imetamine Andmed nintedaniibi ja selle metaboliitide eritumise kohta inimese rinnapiima puuduvad. Prekliinilised uuringud näitasid, et imetavate rottide piima eritus väike osa nintedaniibist ja selle metaboliitidest (≤ 0,5% manustatud annusest). Riski vastsündinutele/imikutele ei saa välistada. Rinnaga toitmine tuleb lõpetada ravi ajal selle ravimpreparaadiga. Fertiilsus Prekliiniliste andmete alusel puuduvad tõendid meeste fertiilsuse kahjustuste kohta (vt lõik 5.3). Subkroonilise ja korduvtoksilisuse uuringutes ei leitud tõendeid emaste rottide viljakuse kahjustamise kohta sellise süsteemse ekspositsiooni juures, mis on võrreldav inimestele soovitatava maksimaalse annusega 150 mg kaks korda ööpäevas (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Nintedanib Teva mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Patsientidele tuleb soovitada ettevaatust autojuhtimisel või masinate käsitsemisel ravi ajal nintedaniibiga.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt on kõige sagedamini teatatud nintedaniibi kasutamisega seotud kõrvaltoimed kõhulahtisus, iiveldus ja oksendamine, kõhuvalu, söögiisu vähenemine, kehakaalu langus ja maksaensüümide aktiivsuse suurenemine.

Valitud kõrvaltoimete ravimise kohta vt lõik 4.4.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina Tabelis 2 on esitatud kokkuvõte kõrvaltoimetest MedDRA organsüsteemi klasside ja esinemissageduste kategooriate kaupa järgmise konventsiooni alusel: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 2. Kõrvaltoimete kokkuvõte esinemissageduse kategooriate järgi

Organsüsteemi klass Idiopaatiline Teised progresseeruva Süsteemse eelistermin kopsufibroos fenotüübiga skleroosiga Vere ja lümfisüsteemi häired Trombotsütopeenia Aeg-ajalt Aeg-ajalt Aeg-ajalt Ainevahetus- ja toitumishäired Kehakaalu langus Sage Sage Sage Söögiisu vähenemine Sage Väga sage Sage Dehüdratsioon Aeg-ajalt Aeg-ajalt Teadmata Närvisüsteemi häired Peavalu Sage Sage Sage Posterioorse pöörduva Teadmata Teadmata Teadmata entsefalopaatia sündroom Südame häired Müokardiinfarkt Aeg-ajalt Aeg-ajalt Teadmata Vaskulaarsed häired Veritsus (vt lõik 4.4) Sage Sage Sage Hüpertensioon Aeg-ajalt Sage Sage Aneurüsmid ja arteridissektsioonid Teadmata Teadmata Teadmata Seedetrakti häired Kõhulahtisus Väga sage Väga sage Väga sage Iiveldus Väga sage Väga sage Väga sage Kõhuvalu Väga sage Väga sage Väga sage Oksendamine Sage Väga sage Väga sage Pankreatiit Aeg-ajalt Aeg-ajalt Teadmata Koliit Aeg-ajalt Aeg-ajalt Aeg-ajalt Maksa ja sapiteede häired Ravimitest tingitud maksakahjustus Aeg-ajalt Sage Aeg-ajalt Maksaensüümide aktiivsuse Väga sage Väga sage Väga sage suurenemine Alaniini aminotransferaasi (ALAT) Sage Väga sage Sage aktiivsuse suurenemine Aspartaadi aminotransferaasi Sage Sage Sage (ASAT) aktiivsuse suurenemine Gammaglutamüüli transferaasi Sage Sage Sage (GGT) aktiivsuse suurenemine Hüperbilirubineemia Aeg-ajalt Aeg-ajalt Teadmata

Organsüsteemi klass Idiopaatiline Teised progresseeruva Süsteemse eelistermin kopsufibroos fenotüübiga skleroosiga Vere aluselise fosfataasi (ALP) Aeg-ajalt Sage Sage aktiivsuse suurenemine Naha ja nahaaluskoe kahjustused Lööve Sage Sage Aeg-ajalt Kihelus Aeg-ajalt Aeg-ajalt Aeg-ajalt Alopeetsia Aeg-ajalt Aeg-ajalt Teadmata Neerude ja kuseteede häired Neerupuudulikkus (vt lõik 4.4) Teadmata Teadmata Aeg-ajalt Proteinuuria Aeg-ajalt Aeg-ajalt Teadmata Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Kõhulahtisus Kliinilistes uuringutes (vt lõik 5.1) oli kõhulahtisus kõige sagedamini teatatud seedetraktiga seotud kõrvaltoime. Enamikul patsientidest esines see kõrvaltoime kerge kuni mõõduka intensiivsusega. Enam kui 2/3 kõhulahtisusega patsientidest teatas selle tekkest juba esimese kolme ravikuu jooksul. Enamikul patsientidest oli võimalik sümptomeid leevendada kõhulahtisusevastase ravi, annuse vähendamise või ravi katkestamisega (vt lõik 4.4). Tabelis 3 on esitatud kokkuvõte kliinilistes uuringutes teatatud kõhulahtisuse juhtudest.

Tabel 3. Kõhulahtisus kliinilistes uuringutes 52 nädala jooksul

Kõhulahtisus 18,4% 62,4% 23,9% 66,9% 31,6% 75,7% Raske kõhulahtisus 0,5% 3,3% 0,9% 2,4% 1,0% 4,2% Kõhulahtisus, mille tagajärjel nintedaniibi annust vähendati Kõhulahtisus, mille tagajärjel ravi nintedaniibiga lõpetati Maksaensüümide aktiivsuse suurenemine INPULSIS-uuringutes teatati maksaensüümide aktiivsuse suurenemisest (vt lõik 4.4) 13,6%-l nintedaniibiga ravitud patsientidest võrreldes 2,6%-ga platseebot saanud patsientidest. Uuringus INBUILD teatati maksaensüümide aktiivsuse suurenemisest 22,6%-l nintedaniibiga ravitud patsientidest võrreldes 5,7%-ga platseebot saanud patsientidest. Uuringus SENSCIS teatati maksaensüümide aktiivsuse suurenemisest 13,2%-l nintedaniibiga ravitud patsientidest võrreldes 3,1%-ga platseebot saanud patsientidest. Maksaensüümide aktiivsuse suurenemine oli pöörduv ega olnud seotud kliiniliselt väljendunud maksahaigusega. Lisateavet patsientide erirühmade, kõhulahtisuse ja maksaensüümide aktiivsuse suurenemise puhul soovitatavate abinõude ja annuste kohandamiste kohta lugege lisaks vastavalt lõikudest 4.4 ja 4.2. Veritsus Kliinilistes uuringutes oli veritsuse esinemissagedus nintedaniibiga ravitud patsientidel veidi suurem või esinemissagedused olid ravirühmades sarnased (uuringus INPULSIS 10,3%-l nintedaniibiga ravitud patsientidest võrreldes 7,8%-ga platseebot saanud patsientidest; uuringus INBUILD 11,1%-l nintedaniibiga ravitud patsientidest võrreldes 12,7%-ga platseebot saanud patsientidest; uuringus

SENSCIS 11,1%-l nintedaniibiga ravitud patsientidest võrreldes 8,3%-ga platseebot saanud patsientidest). Veritsuse korral teatati kõige sagedamini mittetõsisest ninaverejooksust. Tõsistest veritsustest teatati kahes ravirühmas harva (uuringus INPULSIS 1,3%-l nintedaniibiga ravitud patsientidest võrreldes 1,4%-ga platseebot saanud patsientidest; uuringus INBUILD 0,9%-l nintedaniibiga ravitud patsientidest võrreldes 1,5%-ga platseebot saanud patsientidest; uuringus SENSCIS 1,4%-l nintedaniibiga ravitud patsientidest võrreldes 0,7%-ga platseebot saanud patsientidest). Turuletulekujärgselt teatatud veritsuste hulka kuuluvad, kuid mitte ainult, seedetrakti, respiratoorse süsteemi ja kesknärvisüsteemi veritsused. Kõige sagedamini esineb veritsust seedetraktis (vt lõik 4.4).

Proteinuuria Kliinilistes uuringutes oli proteinuuria esinemissagedus väike ja ravirühmades sarnane (uuringus INPULSIS 0,8%-l nintedaniibiga ravitud patsientidest võrreldes 0,5%-ga platseebot saanud patsientidest; uuringus INBUILD 1,5%-l nintedaniibiga ravitud patsientidest võrreldes 1,8%-ga platseebot saanud patsientidest; uuringus SENSCIS 1,0%-l nintedaniibiga ravitud patsientidest võrreldes 0,0%-ga platseebot saanud patsientidest). Kliinilistes uuringutes ei ole nefrootilisest sündroomist teatatud. Turuletulekujärgselt on teatatud väga vähestest nefrootilise raskusastmega proteinuuria juhtudest kas koos neerufunktsiooni kahjustusega või ilma. Individuaalsete juhtude histoloogilised leiud vastasid glomerulaarsele mikroangiopaatiale kas koos neeruveresoonte trombidega või ilma. Pärast nintedaniibi manustamise lõpetamist on täheldatud sümptomite möödumist, mõnel juhul püsis proteinuuria. Patsientidel, kellel tekivad nefrootilise sündroomi nähud või sümptomid, tuleb kaaluda ravi katkestamist (vt lõik 4.4).

Lapsed Nintedaniibi ohutusandmed lastel on piiratud. Randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus kestusega 24 nädalat raviti kokku 39 patsienti vanuses 6...17 aastat, millele järgnes erineva kestusega avatud ravi nintedaniibiga (vt lõik 5.1). Kooskõlas teadaoleva ohutusprofiiliga IPF-i, teiste progresseeruva fenotüübiga krooniliste fibroseerivate ILD-de ja SSc-ILD-ga täiskasvanud patsientidel, olid platseebokontrolliga perioodil nintedaniibi kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed kõhulahtisus (38,5%), oksendamine (26,9%), iiveldus (19,2%), kõhuvalu (19,2%) ja peavalu (11,5%).

Platseebokontrolliga perioodil teatati nintedaniibi kasutamisel maksa ja sapiteede häiretest maksakahjustusest (3,8%) ja maksafunktsiooni näitajate aktiivsuse suurenemisest (3,8%). Andmete piiratuse tõttu ei ole täpselt teada, kas ravimitest põhjustatud maksakahjustuse risk on lastel samasugune kui täiskasvanutel (vt lõik 4.4). Prekliiniliste leidude põhjal jälgiti laste kliinilises uuringus kasvamist ning luude ja hammaste arengut kui potentsiaalseid riske (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 5.3).

Ravist tingitud epifüüsi kasvuplaadi patoloogilise leiuga patsientide osakaal oli 24. nädalal ravirühmades sarnane (mõlemas ravirühmas 7,7%). Kuni 52. nädalani oli patoloogiliste leidudega patsientide osakaal nintedaniib/nintedaniibi rühmas 11,5% ja platseebo/nintedaniibi rühmas 15,4%.

Nende patsientide osakaal, kellel tuvastati hambaarsti läbivaatusel või piltuuringul ravist tingitud patoloogilised leiud, oli 24. nädalal nintedaniibi rühmas 46,2% ja platseeborühmas 38,5%. Kuni 52. nädalani oli patoloogiliste leidudega patsientide osakaal nintedaniib/nintedaniibi rühmas 50,0% ja platseebo/nintedaniibi rühmas 46,2%.

Pikaajalised ohutusandmed laste kohta puuduvad. Võimalik mõju kasvamisele, hammaste arengule ja puberteedile ning maksakahjustuse risk ei ole lõplikult välja selgitatud.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Nintedaniibi üleannustamise vastu puudub spetsiifiline antidoot või ravi. Onkoloogilise raviprogrammi raames said kaks patsienti kuni kaheksa päeva jooksul üleannuse maksimaalselt 600 mg kaks korda ööpäevas. Täheldatud kõrvaltoimed ühtisid nintedaniibi teadaoleva ohutusprofiiliga, s.t esinesid maksaensüümide aktiivsuse suurenemine ja seedetrakti sümptomid. Mõlemad patsiendid taastusid nendest kõrvaltoimetest. INPULSIS-uuringutes oli ühe patsiendi ekspositsioon juhuslikult 600 mg ööpäevas kokku 21 päeva jooksul. Esines mittetõsine kõrvaltoime (nasofarüngiit), mis lahenes ebaõige annustamisperioodi jooksul. Teisi teatatud kõrvaltoimeid selle perioodi jooksul ei tekkinud. Üleannustamise korral tuleb ravi katkestada ja vajadusest lähtuvalt kasutada üldisi toetavaid abinõusid.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: teised kasvajavastased ained, proteiini kinaasi inhibiitorid, ATC-kood: L01EX09.

Toimemehhanism Nintedaniib on väikesemolekuliline türosiinkinaasi inhibiitor, toimides ka trombotsüütidest pärineva kasvufaktori retseptoritesse (platelet-derived growth factor receptor, PDGFR) alfa ja beeta, fibroblastide kasvufaktori retseptoritesse (fibroblast growth factor receptor, FGFR) 1-3 ja VEGFR 1- 3. Peale selle inhibeerib nintedaniib Lck (lümfotsüüdispetsiifilist valgu türosiinkinaasi), Lyn (valgu türosiinkinaasi lyn), Src (pro-onkogeeni valgu türosiinkinaasi src) ja CSF1R (colony stimulating factor 1 receptor, kolooniat stimuleeriva faktori 1 retseptori) kinaase. Nintedaniib seondub konkureerivalt nende kinaaside adenosiintrifosfaadi (adenosine triphosphate, ATP) seondumiskohaga ja blokeerib rakusisesed signaalikaskaadid, mille osalemist fibrootilise koe remodelleerimise patogeneesis on täheldatud interstitsiaalsete kopsuhaiguste korral.

Farmakodünaamilised toimed Inimrakkudega tehtud in vitro uuringutes on nintedaniib inhibeerinud neid protsesse, mis oletatavasti osalevad fibrootilise patogeneesi käivitamisel, profibrootiliste mediaatorite vabastamisel perifeerse vere monotsüütidest ja makrofaagide polariseerimisel alternatiivselt aktiveeritud makrofaagideks. Nintedaniib inhibeerib elundite fibroosi põhiprotsesse, fibroplastide proliferatsiooni ja migratsiooni ning transformeerumist aktiivseks müofibroplasti fenotüübiks, samuti rakuvälise maatriksi sekretsiooni. Loomkatsetes on nintedaniibil olnud IPF, SSc/SSc-ILD, reumatoidartriidiga seostatud (RA)-ILD ja teiste elundite fibroosi mitmetes mudelites põletikuvastane toime ning kopsudes, nahal, südames, neerudes ja maksas fibroosivastane toime. Samuti avaldas nintedaniib mõju vaskulaarsele aktiivsusele. Ravim vähendas vaskulaarsete silelihasrakkude proliferatsiooni, kopsuveresoonte seinte paksust ja ummistunud kopsuveresoonte osakaalu, seeläbi vähendades naha mikrovaskulaarsete endoteelirakkude apoptoosi ja nõrgendades pulmonaalset vaskulaarset remodelleerumist. Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Idiopaatiline kopsufibroos (IPF) Nintedaniibi kliinilist efektiivsust on IPF-iga patsientidel uuritud kahes identse ülesehitusega III faasi topeltpimedas randomiseeritud platseebokontrolliga uuringus (INPULSIS-1 (1199.32) ja INPULSIS-2 (1199.34)). Uuringutest jäeti välja patsiendid, kelle forsseeritud vitaalkapatsiteedi (forced vital capacity, FVC) algväärtus oli < 50% eeldatavast või kelle süsinikmonooksiidi difusioonikapatsiteedi näitaja (hemoglobiini suhtes korrigeeritud DLCO) algväärtus oli < 30% eeldatavast. Patsiendid randomiseeriti suhtes 3 : 2 kahte rühma: kas 52 nädalat ravi 150 mg nintedaniibiga kaks korda ööpäevas või platseeboga kaks korda ööpäevas.

Esmane tulemusnäitaja oli FVC vähenemise määr aastas. Peamised teisesed tulemusnäitajad olid Saint George’i respiratoorse küsimustiku (Saint George’s Respiratory Questionnaire, SGRQ) koguskoori muutus 52. nädalal võrreldes algväärtusega ja aeg esimese akuutse IPF-i ägenemiseni.

FVC vähenemise määr aastas FVC vähenemise määr aastas (milliliitrites) oli nintedaniibi saanud patsientidel oluliselt väiksem kui platseebot saanud patsientidel. Ravitoime oli ühesugune mõlemas uuringus. Uuringutulemused eraldi ja koondandmetena vt tabel 4.

Tabel 4. FVC vähenemise määr (ml) aastas INPULSIS-1 ja INPULSIS-2 uuringutes ning uuringute koondandmed ravitud patsientidel

Analüüsitud patsientide arv Vähenemise määr1 (SE) 52 nädala jooksul Võrdlus platseeboga Erinevus1 125,3 93,7 109,9 95% CI (77,7; (44,8; (75,9; p-väärtus < 0,0001 0,0002 < 0,0001 1 Hinnatud juhusliku koefitsiendi regressioonimudeli põhjal. SE (standard error): standardviga. CI (confidence interval): usaldusvahemik. Tundlikkuse analüüsis, milles eeldati, et 52. nädalal puuduolevate andmetega patsientidel oli FVC vähenemine pärast viimast täheldatud väärtust sama nagu kõigil platseeborühma patsientidel, oli näitajate vähenemise iga-aastane kohandatud erinevus nintedaniibi ja platseeborühmade vahel INPULSIS-1 uuringus 113,9 ml aastas (95% CI 69,2; 158,5) ja INPULSIS-2 uuringus 83,3 ml aastas (95% CI 37,6; 129,0). Muutuste kulg algväärtusega võrreldes on esitatud mõlema ravirühma kohta uuringute INPULSIS-1 ja INPULSIS-2 koondanalüüsi alusel joonisel 1.

Joonis 1. Keskmine (SEM) täheldatud FVC muutus (ml) aja jooksul algväärtusega võrreldes, uuringute INPULSIS-1 ja INPULSIS-2 koondandmed.

BID = kaks korda ööpäevas.

FVC osas reageerijate analüüs Mõlemas INPULSIS-uuringus oli FVC osas reageerijate – määratletud kui patsiendid, kellel eeldatava FVC % väärtuse absoluutne vähenemine ei olnud suurem kui 5% (läviväärtus, mis näitab IPF-ist tingitud suremusriski suurenemist) – osakaal nintedaniibi rühmas oluliselt suurem kui platseeborühmas. Sarnaseid tulemusi täheldati ka analüüsides, milles kasutati konservatiivset, 10%-list läviväärtust. Uuringutulemused eraldi ja koondandmetena vt tabel 5.

Tabel 5. FVC osas reageerijate osakaal 52. nädalal uuringutes INPULSIS-1 ja INPULSIS-2 ning uuringute koondandmed ravitud patsientidel

Analüüsitud patsientide arv 5% läviväärtus FVC osas reageerijate arv (%)1 Võrdlus platseeboga Šansside suhe 1,85 1,79 1,84 95% CI (1,28; 2,66) (1,26; 2,55) (1,43; 2,36) p-väärtus2 0,0010 0,0011 < 0,0001 10% läviväärtus FVC osas reageerijate arv (%)1

Võrdlus platseeboga Šansside suhe 1,91 1,29 1,58 95% CI (1,32; 2,79) (0,89; 1,86) (1,21; 2,05) p-väärtus2 0,0007 0,1833 0,0007 1 Reageerivad patsiendid on need, kellel ei olnud FVC absoluutne vähenemine rohkem kui 5% või rohkem kui 10% eeldatavast FVC % väärtusest, sõltuvalt kasutatavast lävendist; hindamiseks kasutati FVC väärtust 52. nädalal. 2 Põhineb logistilisel regressioonil. Aeg progressioonini (eeldatava FVC % absoluutne vähenemine ≥ 10% või surm) Mõlemas INPULSIS uuringus oli progressiooni risk statistiliselt oluliselt väiksem nintedaniibiga ravitud patsientidel võrreldes platseeboga. Koondanalüüsis oli HR 0,60, mis näitab 40% progressiooniriski vähenemist nintedaniibiga ravitud patsientidel võrreldes platseeboga. Tabel 6. Eeldatava FVC ≥ 10% absoluutse vähenemise või surmajuhtumite esinemissagedus 52 nädala jooksul ja aeg progressioonini uuringutes INPULSIS-1 ja INPULSIS-2 ning uuringute koondandmed ravitud patsientidel

Ohustatud patsientide arv Haigusnähtudega 83 75 92 98 175 173 patsiendid, N (%) (40,7) (24,3) (42,0) (29,8) (41,4) (27,1) Võrdlus platseeboga1 p-väärtus2 0,0001 0,0054 < 0,0001 Riskitiheduste suhe3 95% CI (0,39; 0,72) (0,51; 0,89) (0,49; 0,74) 1 Põhineb kuni 372 päeva jooksul kogutud andmetel (52 nädalat +/- 7 päeva). 2 Põhineb logaritmilisel astaktestil. 3 Põhineb Coxi regressioonimudelil. SGRQ koguskoori muutus 52. nädalal algväärtusega võrreldes INPULSIS-uuringute koondanalüüsi alusel oli ravieelne SGRQ skoor nintedaniibi rühmas 39,51 ja platseeborühmas 39,58. Ravieelse SGRQ koguskoori suurenemine 52. nädalal oli nintedaniibi rühmas (3,53) väiksem kui platseeborühmas (4,96) ning ravirühmade vaheline erinevus oli -1,43 (95% CI: -3,09, 0,23; p = 0,0923). Üldiselt oli nintedaniibi SGRQ koguskoori alusel mõõdetud mõju tervisega seotud elukvaliteedile tagasihoidlik, näidates platseeboga võrreldes väiksemat haiguse halvenemist. Aeg esimese akuutse IPF-i ägenemiseni INPULSIS-uuringute koondanalüüsi alusel täheldati nintedaniibi rühmas väiksemat esimese akuutse ägenemise riski võrreldes platseeboga. Uuringutulemused eraldi ja koondandmetena vt tabel 7.

Tabel 7. Akuutse IPF-i ägenemise esinemissagedus 52 nädala jooksul ja aeg esimese ägenemiseni, tuginedes uurija poolt teatatud kõrvaltoimetele uuringutes INPULSIS- 1 ja INPULSIS-2 ning uuringute koondandmed ravitud patsientidel

Ohustatud patsientide arv Haigusnähtudega patsiendid, N (%) Võrdlus platseeboga1 p-väärtus2 0,6728 0,0050 0,0823 Riskitiheduste suhe3 1,15 0,38 0,64 95% CI (0,54; 2,42) (0,19; 0,77) (0,39; 1,05) 1 Põhineb kuni 372 päeva jooksul kogutud andmetel (52 nädalat +/- 7 päeva). 2 Põhineb logaritmilisel astaktestil. 3 Põhineb Coxi regressioonimudelil. Eelnevalt määratletud tundlikkusanalüüsis oli 52 nädala jooksul esinenud vähemalt ühe kontrollitud ägenemisega patsientide esinemissagedus nintedaniibi rühmas (1,9% patsientidest) väiksem kui platseeborühmas (5,7% patsientidest). Kontrollitud ägenemiste tekkeni kulunud aja analüüsimisel koondandmete alusel saadi tulemuseks riskitiheduste suhe (hazard ratio, HR) 0,32 (95% CI 0,16, 0,65; p = 0,0010). Elulemuse analüüs INPULSIS-uuringute elulemuse andmete eelnevalt määratletud koondanalüüsi alusel oli üldsuremus 52 nädala jooksul nintedaniibi rühmas väiksem (5,5%) kui platseeborühmas (7,8%). Surmani kulunud aja analüüsimisel saadi tulemuseks HR 0,70 (95% CI 0,43, 1,12; p = 0,1399). Elulemuse kõigi tulemusnäitajate (nt raviaegne suremus ja suremus respiratoorsetesse haigustesse) osas esines püsiv arvuline erinevus nintedaniibi kasuks. Tabel 8. Üldsuremus 52 nädala jooksul uuringutes INPULSIS-1 ja INPULSIS-2 ning uuringute koondandmed ravitud patsientidel

Ohustatud patsientide arv Haigusnähtudega patsiendid, N (%) 13 (6,4) 13 (4,2) 20 (9,1) 22 (6,7) 33 (7,8) 35 (5,5) Võrdlus platseeboga1 p-väärtus2 0,2880 0,2995 0,1399 Riskitiheduste suhe3 0,63 0,74 0,70 95% CI (0,29; 1,36) (0,40; 1,35) (0,43; 1,12) 1 Põhineb kuni 372 päeva jooksul kogutud andmetel (52 nädalat +/- 7 päeva). 2 Põhineb logaritmilisel astaktestil. 3 Põhineb Coxi regressioonimudelil.

Pikaajaline ravi nintedaniibiga IPF-iga patsientidel (INPULSIS-ON) Nintedaniibi avatud jätku-uuringusse kaasati 734 IPF-iga patsienti. Uuringus INPULSIS 52-nädalase raviperioodi lõpetanud patsiendid said jätku-uuringus INPULSIS-ON avatud ravi nintedaniibiga. Nii INPULSIS kui ka INPULSIS-ON uuringutes oli nintedaniibiga ravitud patsientide ekspositsiooni mediaanaeg 44,7 kuud (vahemik 11,9…68,3). Esialgsed efektiivsuse tulemusnäitajad olid muu hulgas FVC vähenemine aastas 192 nädala jooksul: see oli kõigil ravitud patsientidel -135,1 (5,8) ml aastas ja langes kokku INPULSIS III faasi uuringutes nintedaniibiga ravitud patsientidel täheldatud vähenemise määraga aastas (-113,6 ml aastas). Nintedaniibi kõrvaltoimete profiil oli uuringus INPULSIS-ON ja INPULSIS III faasi uuringutes sarnane.

Kaugelearenenud kopsufunktsiooni kahjustusega IPF-iga patsiendid (INSTAGE) INSTAGE oli 24-nädalane mitmekeskuseline rahvusvaheline prospektiivne randomiseeritud topeltpime paralleelrühmadega kliiniline uuring IPF-iga patsientidel, kellel oli kaugelearenenud kopsufunktsiooni kahjustus (DLCO ≤ 35% eeldatavast). 136 patsienti said nintedaniibi monoteraapiat. Esmase tulemusnäitaja andmed näitasid, et lähtuvalt korrigeeritud keskmisest muutusest algtasemega võrreldes vähenes St George’i respiratoorse küsimustiku (SGRQ) üldskoor 12. nädalaks -0,77 ühiku võrra. Post hoc võrdlus näitas, et nende patsientide FVC vähenemine oli kooskõlas FVC vähenemisega uuringu INPULSIS III faasis nintedaniibiga ravitud patsientidel, kelle haigus ei olnud nii kaugele arenenud. Nintedaniibi ohutuse ja talutavuse profiil kaugelearenenud kopsufunktsiooni kahjustusega IPF-iga patsientidel oli kooskõlas uuringu INPULSIS III faasis täheldatuga.

Lisaandmed IV faasi uuringust INJOURNEY, milles manustati 150 mg nintedaniibi kaks korda ööpäevas ja lisaks pirfenidooni Nintedaniibi ja pirfenidooni samaaegset ravi on uuritud avatud randomiseeritud uuringus, kus 105 randomiseeritud patsiendile manustati 12 nädala jooksul nintedaniibi annuses 150 mg kaks korda ööpäevas koos pirfenidooniga (tiitrituna annuseni 801 mg kolm korda ööpäevas) või ainult nintedaniibi annuses 150 mg kaks korda ööpäevas. Esmane tulemusnäitaja oli seedetrakti kõrvaltoimetega patsientide osakaal 12. nädalal võrreldes uuringueelsete näitajatega. Seedetrakti kõrvaltoimed esinesid sageli ja olid kooskõlas iga uuritava ravimi kinnitatud ohutusprofiiliga. Kõige sagedamad kõrvaltoimed olid kõhulahtisus, iiveldus ja oksendamine, millest teatati patsientidel, keda raviti kas nintedaniibi ja pirfenidooniga või ainult nintedaniibiga. Keskmised (SE) FVC absoluutmuutused 12. nädalal võrreldes uuringueelsete näitajatega olid nintedaniibi ja pirfenidooniga ravitud patsientidel (n = 48) -13,3 (17,4) ml võrreldes ainult nintedaniibiga ravitud patsientidega (n = 44) -40,9 (31,4) ml. Teised progresseeruva fenotüübiga kroonilised fibroseerivad interstitsiaalsed kopsuhaigused (ILD-d) Nintedaniibi kliinilist efektiivsust on uuritud teiste progresseeruva fenotüübiga krooniliste fibroseerivate ILD-dega patsientidel topeltpimedas randomiseeritud platseebokontrolliga III faasi uuringus (INBUILD). IPF-iga patsiente uuringusse ei kaasatud. Kroonilise fibroseeriva ILD kliinilise diagnoosiga patsiendid valiti välja juhul, kui neil oli kõrglahutusega kompuutertomograafia (high resolution computed tomography, HRCT) uuringu põhjal oluline fibroos (fibroseerimine üle 10%) ja neil esinesid progressiooni kliinilised nähud (määratletud FVC vähenemisena ≥ 10%, FVC vähenemisena ≥ 5% ja < 10% koos sümptomite või piltuuringu tulemuste halvenemisega või sümptomite halvenemise ja piltuuringu tulemuste halvenemisena, mis kõik esinesid 24 kuu jooksul enne skriinimist). Patsientidel pidi olema FVC 45% eeldatavast või suurem ja DLCO 30% kuni alla 80% eeldatavast. Patsientidel pidi haigus olema progresseerunud hoolimata sellest, et nad oli saanud ravi, mida peeti kliinilises praktikas patsiendi ILD tüübile asjakohaseks.

Kokku randomiseeriti 663 patsienti suhtes 1 : 1 saama kas nintedaniibi annuses 150 mg kaks korda ööpäevas või sobivat platseebot vähemalt 52 nädala jooksul. Nintedaniibi mediaanne ekspositsioon oli kogu uuringu jooksul 17,4 kuud ja nintedaniibi keskmine ekspositsioon oli kogu uuringu jooksul 15,6 kuud. Randomiseerimine stratifitseeriti HRCT-uuringuga tuvastatud fibrootilise mustri järgi, mida hindasid tsentraalsed lugejad. Randomiseeriti 412 patsienti, kellel oli HRCT-uuringu põhjal tavalisele interstitsiaalsele kopsupõletikule (usual interstitial pneumonia, UIP) omane fibrootiline muster, ja 251 patsienti, kellel tuvastati HRCT-uuringuga muud fibrootilised mustrid. Selle uuringu

analüüsi jaoks määratleti 2 põhipopulatsiooni: kõik patsiendid (kogu populatsioon) ja HRCT-uuringu järgi UIP-le omase fibrootilise mustriga patsiendid. Patsiendid, kellel tuvastati HRCT-uuringuga muud fibrootilised mustrid, moodustasid täiendava populatsiooni.

Esmane tulemusnäitaja oli forsseeritud vitaalkapatsiteedi (FVC) (milliliitrites) vähenemise määr aastas, hinnatuna 52 nädala jooksul. Peamised teisesed tulemusnäitajad olid Kingi interstitsiaalse kopsuhaiguse lühiküsimustiku (King’s Brief Interstitial Lung Disease Questionnaire, K-BILD) koguskoori absoluutne muutus 52. nädalal võrreldes uuringueelse skooriga, aeg ILD esimese akuutse ägenemiseni või surmani 52 nädala jooksul ja aeg surmani 52 nädala jooksul.

Patsientide keskmine (standardhälve [standard deviation (SD), min…max]) vanus oli 65,8 (9,8; 27…87) aastat ja keskmine eeldatav FVC protsent oli 69,0% (15,6; 42…137). Uuringus esindatud patsiendirühmades olid ILD põhihaiguse kliinilised diagnoosid järgmised: ülitundlikkuspneumoniit (26,1%), autoimmuunsed ILD-d (25,6%), idiopaatiline mittespetsiifiline interstitsiaalne kopsupõletik (18,9%), mitteklassifitseeritav idiopaatiline interstitsiaalne kopsupõletik (17,2%) ja muud ILD-d (12,2%).

Uuring INBUILD ega selle võimsus ei olnud kavandatud tõendusmaterjali saamiseks nintedaniibi kasu kohta spetsiifiliste diagnoosidega alarühmades. ILD diagnooside järgi moodustatud alarühmades ilmnesid sarnased toimed. Nintedaniibi kasutamise kogemus väga harva esinevate progresseeruvate fibroseerivate ILD-de ravis on piiratud.

FVC vähenemise määr aastas FVC (milliliitrites) vähenemise määr aastas vähenes 52 nädala jooksul oluliselt: 107,0 ml võrra nintedaniibi saanud patsientidel võrreldes platseebot saanud patsientidega (tabel 9), mis vastab 57,0%-lisele suhtelisele ravitoimele.

Tabel 9. FVC (ml) vähenemise määr aastas 52 nädala jooksul

Analüüsitud patsientide arv 331 332 Vähenemise määr1 (SE) 52 nädala jooksul -187,8 (14,8) -80,8 (15,1) Võrdlus platseeboga Erinevus1 107,0 95% CI (65,4; 148,5) p-väärtus < 0,0001 1 Põhineb juhusliku koefitsiendiga regressioonimudelil, mille fikseeritud kategoriaalsed muutujad olid ravi, muster HRCT-uuringu järgi, fikseeritud pidevad muutujad olid aeg ja uuringueelne FVC [ml], ning mis hõlmas ravi-aja ja uuringueelsete väärtuste-aja interaktsioone. Sarnaseid tulemusi täheldati teises põhipopulatsioonis, mis hõlmas HRCT-uuringu järgi UIP-le omase fibrootilise mustriga patsiente. Ravitoime oli samasugune täiendavas populatsioonis, mis hõlmas patsiente, kellel tuvastati HRCT-uuringuga muud fibrootilised mustrid (interaktsiooni p-väärtus 0,2268) (joonis 2).

Joonis 2. Blobogramm: FVC (ml) vähenemise määr aastas 52 nädala jooksul patsiendipopulatsioonide kaupa

Kogu populatsioon 331 332 (65,4; 148,5) < 0,0001 Primaarne populatsioon 128,2 (HRCT-uuringu järgi 206 206 (70,8; 185,6) < 0,0001 UIP-le omase fibrootilise mustriga patsiendid)

Täiendav populatsioon 75,2 (HRCT-uuringu järgi 125 126 (15,5; 135,0) < 0,5* muude fibrootiliste mustritega patsiendid)

* nominaalne p-väärtus (p = 0,014) Nintedaniib vähendas FVC vähenemise määra aastas, seda toimet kinnitati kõigi eelmääratletud tundlikkusanalüüsidega ja ühesuguseid tulemusi täheldati eelmääratletud efektiivsuse alarühmades: sugu, vanuserühm, rass, eeldatav uuringueelne FVC % ja ILD põhihaiguse algne kliiniline diagnoos. Joonisel 3 on esitatud FVC muutus aja jooksul võrreldes uuringueelsega ravirühmade kaupa.

Joonis 3. Keskmine (SEM) täheldatud FVC muutus võrreldes uuringueelsega (ml) 52 nädala jooksul

bid = kaks korda ööpäevas.

Lisaks täheldati nintedaniibi soodsat toimet eeldatava FVC % kohandatud keskmisele absoluutmuutusele 52. nädalal võrreldes uuringueelsega. Eeldatava FVC % kohandatud keskmine absoluutmuutus 52. nädalal võrreldes uuringueelsega oli nintedaniibi rühmas väiksem (-2,62%) kui platseeborühmas (-5,86%). Kohandatud keskmine erinevus ravirühmade vahel oli 3,24 (95% CI: 2,09; 4,40; nominaalne p < 0,0001).

FVC osas reageerijate analüüs FVC osas reageerijate (määratletud kui patsiendid, kellel ei olnud eeldatava FVC % väärtuse suhteline vähenemine suurem kui 5%) osakaal oli nintedaniibi rühmas suurem kui platseeborühmas. Sarnaseid tulemusi täheldati ka analüüsides, milles kasutati 10%-list läviväärtust (tabel 10). Tabel 10. FVC osas reageerijate osakaal 52. nädalal uuringus INBUILD

Analüüsitud patsientide arv 331 332 5% läviväärtus FVC osas reageerijate arv (%)1 104 (31,4) 158 (47,6) Võrdlus platseeboga Šansside suhe2 2,01 95% CI (1,46; 2,76) Nominaalne p-väärtus < 0,0001 10% läviväärtus FVC osas reageerijate arv (%)1 169 (51,1) 197 (59,3) Võrdlus platseeboga Šansside suhe2 1,42

95% CI (1,04; 1,94) Nominaalne p-väärtus 0,0268 1 Reageerivad patsiendid on need, kellel ei olnud suhteline vähenemine rohkem kui 5% või rohkem kui 10% eeldatava FVC % väärtusest, olenevalt kasutatavast läviväärtusest; FVC-d hinnati 52. nädalal (patsiente, kelle kohta puudusid 52. nädala andmed, peeti mittereageerijateks). 2 Põhineb logistilisel regressioonimudelil, mille pidev kovariaat oli uuringueelne eeldatav FVC % ja binaarne kovariaat oli muster HRCT-uuringu järgi. Aeg ILD esimese akuutse ägenemise või surmani Kogu uuringu jooksul esines 13,9%-l nintedaniibi rühma patsientidest ja 19,6%-l platseeborühma patsientidest vähemalt üks ILD esimese akuutse ägenemise juht või surm. HR oli 0,67 (95% CI: 0,46; 0,98; nominaalne p = 0,0387), mis näitab nintedaniibi saanud patsientidel ILD esimese akuutse ägenemise juhu esinemise või surma riski 33%-list vähenemist võrreldes platseebot saanud patsientidega (joonis 4). Joonis 4. Kaplani-Meieri kõver: aeg ILD esimese akuutse ägenemise või surmani kogu uuringu jooksul

bid = kaks korda ööpäevas.

Elulemuse analüüs Nintedaniibi rühmas oli surma risk väiksem kui platseeborühmas. HR oli 0,78 (95% CI: 0,50; 1,21; nominaalne p = 0,2594), mis näitab nintedaniibi saanud patsientidel surma riski 22%-list vähenemist võrreldes platseebot saanud patsientidega.

Aeg progressioonini (eeldatava FVC % absoluutne vähenemine ≥ 10%) või surmani Uuringus INBUILD vähenes nintedaniibiga ravitud patsientidel progressiooni (eeldatava FVC % absoluutne vähenemine ≥ 10%) või surma risk. Nintedaniibi rühmas esines neid 40,4%-l patsientidest ja platseeborühmas 54,7%-l patsientidest. HR oli 0,66 (95% CI: 0,53; 0,83; p = 0,0003), mis näitab

nintedaniibi saanud patsientidel progressiooni (eeldatava FVC % absoluutne vähenemine ≥ 10%) või surma riski 34%-list vähenemist võrreldes platseebot saanud patsientidega.

Elukvaliteet K-BILDI koguskoori kohandatud keskmine muutus 52. nädalal võrreldes uuringueelsega oli -0,79 ühikut platseeborühmas ja 0,55 ühikut nintedaniibi rühmas. Ravirühmade vaheline erinevus oli 1,34 (95% CI: -0,31; 2,98; nominaalne p = 0,1115).

Pulmonaalfibroosiga elamise (Living with Pulmonary Fibrosis, L-PF) sümptomite düspnoe valdkonna skoori kohandatud keskmine absoluutmuutus võrreldes uuringueelsega oli 52. nädalal nintedaniibi rühmas 4,28 ja platseeborühmas 7,81. Rühmadevaheline kohandatud keskmine erinevus nintedaniibi kasuks oli -3,53 (95% CI: -6,14; -0,92; nominaalne p = 0,0081). L-PF-i sümptomite köha valdkonna skoori kohandatud keskmine absoluutmuutus võrreldes uuringueelsega oli 52. nädalal nintedaniibi rühmas -1,84 ja platseeborühmas 4,25. Rühmadevaheline kohandatud keskmine erinevus nintedaniibi kasuks oli -6,09 (95% CI: -9,65; -2,53; nominaalne p = 0,0008).

Süsteemse skleroosiga kaasnev interstitsiaalne kopsuhaigus (SSc-ILD) Nintedaniibi kliinilist efektiivsust on uuritud SSc-ILD-ga patsientidega tehtud topeltpimedas randomiseeritud platseebokontrolliga III faasi uuringus (SENSCIS). Patsientidel diagnoositi SSc-ILD Ameerika Reumatoloogiakolledži / Euroopa Reumavastase Liiga süsteemse skleroosi 2013. a klassifitseerimiskriteeriumite järgi ja rindkere kõrglahutusega kompuutertomograafia (high resolution computed tomography, HRCT) uuringuga, mis tehti 12 kuu jooksul enne seda. Kokku randomiseeriti 580 patsienti suhtes 1 : 1 saama vähemalt 52 nädala jooksul kas nintedaniibi 150 mg kaks korda ööpäevas või sobivat platseebot; neist said ravi 576 patsienti. Randomiseerimine stratifitseeriti topoisomeraasivastase antikeha (antitopoisomerase antibody, ATA) olemasolu või puudumise alusel. Patsiendid said pimendatud uuringuravi kuni 100 nädalat (nintedaniibi mediaanne ekspositsioon 15,4 kuud; nintedaniibi keskmine ekspositsioon 14,5 kuud).

Esmane tulemusnäitaja oli FVC vähenemise määr aastas 52 nädala jooksul. Peamised teisesed tulemusnäitajad olid modifitseeritud Rodnani nahaskoori (modified Rodnan Skin Score, mRSS) absoluutne muutus 52. nädalal võrreldes algväärtusega ja Saint George’i respiratoorse küsimustiku (SGRQ) koguskoori absoluutne muutus 52. nädalal võrreldes algnäitajatega.

Üldpopulatsioonist olid 75,2% patsientidest naissoost. Keskmine (standardhälve [SD, min-max]) vanus oli 54,0 (12,2; 20...79) aastat. Kokku oli 51,9%-l patsientidest difuusne kutaanne süsteemne skleroos (SSc) ja 48,1%-l patsientidest oli piiratud kutaanne SSc. Esmakordsest mitte-Raynaud’ sümptomi tekkest möödunud aeg oli keskmiselt (SD) 3,49 (1,7) aastat. Uuringueelselt sai 49,0% patsientidest stabiilset ravi mükofenolaadiga (46,5% mükofenolaatmofetiiliga; 1,9% mükofenolaatnaatriumiga; 0,5% mükofenoolhappega). Nii mükofenolaadiga ravitavate patsientide kui ka mükofenolaadiga ravi mittesaavate patsientide ohutusprofiilid oli uuringueelselt võrreldavad. FVC vähenemise määr aastas FVC vähenemise määr (ml) aastas 52 nädala jooksul oli nintedaniibi saanud patsientidel oluliselt väiksem (41,0 ml) kui platseebot saanud patsientidel (tabel 11); see vastab suhtelisele ravitoimele 43,8%.

Tabel 11. FVC vähenemise määr (ml) aastas 52 nädala jooksul

Analüüsitud patsientide arv 288 287 Vähenemise määr1 (SE) 52 nädala jooksul Võrdlus platseeboga Erinevus1 41,0 95% CI (2,9; 79,0) p-väärtus < 0,05

1 Põhineb juhusliku koefitsiendiga regressioonimudelil, mille fikseeritud kategoriaalsed muutujad olid ravi, ATA seisund, sugu, fikseeritud pidevad muutujad, uuringueelne FVC [ml], vanus ja pikkus, ning mis hõlmas ravi-aja ja uuringueelsete väärtuste-aja interaktsiooni. Juhuslikku efekti kasutati patsiendispetsiifilise konstandi ja aja puhul. Ühe konkreetse patsiendi vead modelleeriti struktureerimata dispersiooni-kovariatsioonimaatriksi abil. Patsientidevaheline varieeruvus modelleeriti dispersioonikomponentidega dispersiooni-kovariatsioonimaatriksi abil.

Nintedaniib vähendas FVC vähenemise määra aastas kõigis eelmääratletud tundlikkusanalüüsides sarnaselt ja heterogeensust ei tuvastatud eelmääratletud alarühmades (nt vanuse, soo ja mükofenolaadi kasutamise või mittekasutamise järgi).

Lisaks täheldati sarnast toimet kopsufunktsiooni teistele tulemusnäitajatele, nt FVC (ml) absoluutsele muutusele 52. nädalal võrreldes algväärtusega (joonis 5 ja tabel 12) ning FVC eeldatavale vähenemise määrale protsentides 52 nädala jooksul (tabel 13), mis veelgi tõendab nintedaniibi SSc-ILD progresseerumist aeglustavat toimet. Lisaks oli nintedaniibi rühmas vähem neid patsiente, kellel oli FVC absoluutne vähenemine suurem kui oletatav 5% (20,6% nintedaniibi rühmas vs. 28,5% platseeborühmas, OR = 0,65; p = 0,0287). FVC suhteline vähenemine milliliitrites > 10% oli mõlemas rühmas võrreldav (16,7% nintedaniibi rühmas vs. 18,1% platseeborühmas, OR = 0,91; p = 0,6842). Analüüsides kasutati 52. nädalal puuduva FVC väärtuse asemel patsiendil ravi ajal mõõdetud kõige halvemat väärtust. Kuni 100 nädala (ravi maksimaalne kestus uuringus SENSCIS) andmete uurival analüüsil ilmnes, et nintedaniibi ravitoime SSc-ILD progresseerumise aeglustumisele püsis üle 52 nädala.

Joonis 5. Keskmine (SEM) täheldatud FVC muutus (ml) algväärtusega võrreldes 52 nädala jooksul

bid = kaks korda ööpäevas.

Tabel 12. FVC absoluutne muutus (ml) 52. nädalal võrreldes algväärtusega

Analüüsitud patsientide arv 288 288 Keskmine (SD) uuringueelselt 2541,0 (815,5) 2458,5 (735,9) Keskmine1 (SE) muutus 52. nädalal võrreldes uuringueelsega Võrdlus platseeboga Keskmine1 46,4 95% CI (8,1; 84,7) p-väärtus < 0,05 1 Põhineb korduvmõõtmistega segamudelil (Mixed Model for Repeated Measures, MMRM), mille fikseeritud kategoriaalsed muutujad olid ATA seisund, visiit, ravi-visiidi interaktsioon, uuringueelsete andmete-visiidi interaktsioon, vanus, sugu ja pikkus. Visiit oli kordusmõõdetav faktor. Ühe konkreetse patsiendi vead modelleeriti struktureerimata dispersiooni-kovariatsioonimaatriksi abil. Kohandatud keskmine põhines kõigi mudeliga analüüsitud patsientide andmetel (mitte ainult nende patsientide andmetel, kelle kohta olid uuringueelsed andmed ja mõõtmistulemused 52. nädalal). Tabel 13. FVC (oletatav %) vähenemise määr aastas 52 nädala jooksul Analüüsitud patsientide arv 288 287 Vähenemise määr1 (SE) 52 nädala jooksul -2,6 (0,4) -1,4 (0,4) Võrdlus platseeboga Erinevus1 1,15 95% CI (0,09; 2,21) p-väärtus < 0,05 1 Põhineb juhusliku koefitsiendiga regressioonimudelil, mille fikseeritud kategoriaalsed muutujad olid ravi, ATA seisund, fikseeritud pidevad muutujad aeg ja uuringueelne FVC [oletatav %], ning mis hõlmas ravi-aja ja uuringueelsete väärtuste-aja interaktsioone. Juhuslikku efekti kasutati patsiendispetsiifilise konstandi ja aja puhul. Ühe konkreetse patsiendi vead modelleeriti struktureerimata dispersiooni-kovariatsioonimaatriksi abil. Patsientidevaheline varieeruvus modelleeriti dispersioonikomponentidega dispersiooni-kovariatsioonimaatriksi abil. Modifitseeritud Rodnani nahaskoori (mRSS) muutus 52. nädalal võrreldes algväärtusega Kohandatud keskmised absoluutsed mRSS muutused 52. nädalal võrreldes algväärtusega olid võrreldavad nintedaniibi rühmas (-2,17 (95% CI -2,69; -1,65)) ja platseeborühmas (-1,96 (95% CI -2,48; -1,45)). Kohandatud keskmine erinevus ravirühmade vahel oli -0,21 (95% CI -0,94; 0,53; p = 0,5785).

Saint George’i respiratoorse küsimustiku (SGRQ) koguskoori muutus 52. nädalal võrreldes algnäitajatega Kohandatud keskmised absoluutsed SGRQ üldskoori muutused 52. nädalal võrreldes algväärtustega olid võrreldavad nintedaniibi rühmas (0,81 (95% CI -0,92; 2,55)) ja platseeborühmas (-0,88 (95% CI -2,58; 0,82)). Kohandatud keskmine erinevus ravirühmade vahel oli 1,69 (95% CI -0,73; 4,12; p = 0,1711).

Elulemuse analüüs Suremus kogu uuringu jooksul oli võrreldav nintedaniibi rühmas (N = 10; 3,5%) ja platseeborühmas (N= 9; 3,1%). Analüüsides surmani kulunud aega kogu uuringu jooksul, saadi tulemuseks HR 1,16 (95% CI 0,47, 2,84; p = 0,7535).

QT-intervall Neerurakk-vähiga patsientide spetsiaalses uuringus registreeriti QT/QTc näitajad ning näidati, et 200 mg nintedaniibi üks suukaudne annus ning 200 mg nintedaniibi korduvad suukaudsed annused manustatuna kaks korda ööpäevas 15 päeva jooksul ei pikendanud QTcF-intervalli.

Lapsed

Kliiniliselt olulised progresseeruvad fibroseerivad interstitsiaalsed kopsuhaigused (ILD-d) ja süsteemse skleroosiga kaasnev interstitsiaalne kopsuhaigus (SSc-ILD) lastel ja noorukitel vanuses 6…17 aastat Nintedaniibi kliinilist ohutust ja efektiivsust kliiniliselt oluliste fibroseerivate ILD-dega lastel ja noorukitel vanuses 6...17 aastat on uuritud eksploratiivses randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga III faasi uuringus (InPedILD 1199.337).

Patsiendid randomiseeriti suhtes 2 : 1 saama 24 nädala jooksul kaks korda ööpäevas kas nintedaniibi (kehakaalu järgi kohandatud annused, sh 25 mg kapsli kasutamine) või sobivat platseebot, millele järgnes erineva kestusega avatud ravi nintedaniibiga. Standardravi, mida raviarst pidas kliiniliselt näidustatuks, oli lubatud.

Uuringu InPedILD esmane eesmärk oli hinnata nintedaniibi annusega seotud ekspositsiooni ja ohutust kliiniliselt olulise fibroseeriva ILD-ga lastel ja noorukitel. Efektiivsuse hindamine oli ainult teisene eesmärk.

Uuringus InPedILD osalesid lapsed ja noorukid vanuses 6...17 aastat, kellel on kliiniliselt oluline fibroseeriv ILD ja eeldatav FVC vähemalt 25%. Patsientidel klassifitseeriti fibroseeriv ILD kahe HRCT-uuringu tulemustega (millest üks oli tehtud viimase 12 kuu jooksul) tõendatud fibroosi tunnuste põhjal või kopsu biopsiaga ja viimase 12 kuu jooksul tehtud ühe HRCT-uuringu tulemustega tõendatud fibroosi tunnuste põhjal.

Kliiniliselt oluline haigus määratleti kui haigus, mille Fani skoor oli ≥ 3 või mille kohta olid dokumenteeritud tõendid kliinilise progresseerumise kohta mis tahes aja jooksul. Kliinilise progresseerumise tõendid põhinesid eeldatava FVC suhtelisel langusel ≥ 10%, eeldatava FVC suhtelisel langusel 5...10% koos sümptomite halvenemisega, fibroosi süvenemisel (kinnitatud HRCT- uuringuga) või muudel progresseeruvast kopsufibroosist tingitud kliinilise halvenemise nähtudel (nt suurenenud hapnikuvajadus, vähenenud difusioonivõime), kuigi see ei olnud nõue uuringusse kaasamiseks patsientidel, kellel oli Fani skoor ≥ 3.

Kokku randomiseeriti 39 patsienti (61,5% naissoost). Põhinäitajad olid uuringu alguses järgmised.

• 12 patsienti vanuses 6...11 aastat ja 27 patsienti vanuses 12...17 aastat. Keskmine vanus (SD) oli 12,6 (3,3) aastat.
• Keskmine (SD) kehakaal oli 42,2 kg (17,8 kg); 6...11-aastastel 26,6 kg (10,4 kg) ja 12...17- aastastel 49,1 kg (16,0 kg).
• Üldine uuringueelne keskmine vanusepõhise KMI Z-skoor (SD) oli −0,6 (1,8).
• Üldine uuringueelne keskmine FVC Z-skoor (SD) oli –3,5 (1,9).

Uuringusse kaasatud patsientidel olid kõige sagedamad ühe ILD põhihaiguse diagnoosid järgmised.

• Pindaktiivse valgu puudulikkus (nintedaniibi rühmas 26,9%, platseeborühmas 38,5%).
• Süsteemne skleroos (nintedaniibi rühmas 15,4%, platseeborühmas 23,1%).
• Toksiline pneumoniit/kiirguspneumoniit/ravimindutseeritud pneumoniit (nintedaniibi rühmas 11,5%, platseeborühmas 7,7%).
• Kroonilisest ülitundlikkuspneumoniidist teatati kahel patsiendil (nintedaniibi rühmas 7,7%).
• Ülejäänud ILD põhihaiguse diagnoosid (igast teatati ühel patsiendil) olid: vereloome tüvirakkude siirdamise järgne fibroos, juveniilne reumatoidartriit, juveniilne idiopaatiline artriit, dermatomüosiit, deskvamatiivne interstitsiaalne pneumoniit, H1N1-gripp, ebaselge diagnoos (krooniline difuusne kopsuhaigus), Copa sündroom,

• Copa geenimutatsioon, diferentseerumata sidekoehaigus, infektsioonijärgne oblitereeriv bronhioliit, täpsustamata ILD, idiopaatiline, STING-iga seotud vaskulopaatia.

Esmase tulemusnäitaja tulemused olid järgmised.

• Ekspositsioon nintedaniibile o Nintedaniibi ekspositsioon, mida kirjeldati kui AUC (kui proov võeti tasakaalukontsentratsiooni seisundis), oli laias laastus võrreldav nii lastel ja noorukitel kui ka täiskasvanutel täheldatud AUC -ga (vt lõik 5.2).
• Raviga seotud kõrvaltoimed (24. nädal) o Nintedaniibi rühmas 84,6% patsientidest (6...11-aastased: 75,0%, 12...17-aastased: 88,9%). o Platseeborühmas 84,6% patsientidest (6...11- aastased: 100%, 12...17-aastased: 77,8%).

Efektiivsuse teisese tulemusnäitajana uuriti forsseeritud vitaalkapatsiteedi eeldatava FVC % muutust võrreldes uuringu algusega. Tulemused vt joonis 6.

• 24. nädal o Nintedaniibi rühm: kohandatud keskmine muutus = 0,31 (95% CI: -2,36; 2,98). o Platseeborühm: kohandatud keskmine muutus = -0,89 (95% CI: -4,61; 2,82). o Eeldatava FVC % erinevus 1,21 (95% CI: -3,40; 5,81) näitas nintedaniibi paremust.
• 52. nädal o Nintedaniibi randomiseeritud rühm: kohandatud keskmine muutus = 0,79 (95% CI: –2,95; 4,53). o Randomiseeritud platseeborühm: kohandatud keskmine muutus = –0,98 (95% CI: –6,26; 4,30).

Eeldatava FVC % tulemusnäitaja ning mitme teise uurimusliku efektiivsuse tulemusnäitaja osas täheldati laste seas nintedaniibi ravivastuse suurt varieeruvust. Joonis 6. Eeldatava FVC % absoluutse muutuse korrigeeritud keskmine (SE) 52 nädala jooksul võrreldes uuringueelsete näitajatega – ravitud patsiendid*

* Pärast 24 nädalat said kõik patsiendid uuringu avatud osas nintedaniibi.

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama nintedaniibi sisaldava viidatava ravimiga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta idiopaatilise kopsufibroosi korral. Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama nintedaniibi sisaldava viidatava ravimiga läbi viidud uuringute tulemusi alla 6-aastaste laste kohta fibroseerivate interstitsiaalsete kopsuhaiguste korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Nintedaniibi maksimaalne plasmakontsentratsioon saavutati täis kõhu tingimustes ligikaudu 2...4 tundi pärast pehme želatiinkapsli suukaudset manustamist (ajavahemik 0,5...8 tundi). 100 mg annuse absoluutne biosaadavus tervetel vabatahtlikel oli 4,69% (90% CI: 3,615...6,078). Imendumine ja biosaadavus vähenevad transporteri toimete ja märkimisväärse esmase maksapassaaži tõttu. Nintedaniibi ekspositsioon suurenes annusega proportsionaalselt annusevahemikus 50…450 mg üks kord ööpäevas ja 150…300 mg kaks korda ööpäevas. Plasma tasakaalukontsentratsioon saavutati maksimaalselt ühe nädala jooksul alates manustamisest.

Pärast toidu söömist suurenes nintedaniibi plasmakontsentratsioon ligikaudu 20% võrreldes paastutingimustes manustamisega (CI: 95,3...152,5%) ja imendumine viibis (mediaan t paastununa: 2,00 h; täis kõhuga: 3,98 h). Ühes in vitro uuringus ei avaldanud nintedaniibi kapslite segamine kuni 15 minutiks väikese koguse õunapüree või šokolaadipudinguga mingit mõju ravimi farmatseutilisele kvaliteedile. Pikema kokkupuuteaja korral pehme toiduga täheldati kapslite pundumist ja kujumuutust, mis oli tingitud vee imendumisest želatiinkapsli kesta. Seetõttu kliiniline toime eeldatavasti ei muutu, kui kapslid võetakse koos pehme toiduga kohe sisse.

Tervetel täiskasvanud meestel tehtud nintedaniibi üksikannuse suhtelise biosaadavuse uuringus, kus osalejatele manustati kas üks 100 mg pehme želatiinkapsel või neli 25 mg pehmet želatiinkapslit, oli biosaadavus mõlema ravi korral sarnane.

Jaotumine Nintedaniibi puhul esineb vähemalt kahefaasiline jaotumiskineetika. Intravenoosse infusiooni järel täheldati suurt jaotusruumala (V : 1050 l, 45,0% gCV). Nintedaniibi seondumine inimese plasmavalkudega in vitro oli suur – seonduvus 97,8%. Peamiseks siduvaks valguks peetakse seerumi albumiini. Nintedaniib jaotub eelistatult plasmas, kusjuures vere/plasma suhe on 0,869. Biotransformatsioon Nintedaniibi peamine metaboolne reaktsioon on hüdrolüütiline lõhustamine esteraaside poolt, mille tulemusena tekib BIBF 1202 vaba hape. BIBF 1202 glükuroniseeritakse seejärel uridiini 5’- difosfoglükuronosüültransferaasi (UGT) ensüümide, täpsemalt UGT 1A1, UGT 1A7, UGT 1A8 ja UGT 1A10 poolt BIBF 1202-glükuroniidiks.

Ainult väike osa nintedaniibi biotransformatsioonist toimus CYP radade kaudu, kusjuures valdavalt osales seejuures ensüüm CYP 3A4. Inimese ADME uuringus ei suudetud plasmas tuvastada peamist CYP-sõltuvat metaboliiti. In vitro moodustas CYP-sõltuv metabolism ligikaudu 5% ning esteraaside poolt lõhustamine ligikaudu 25%. Nintedaniib, BIBF 1202 ja BIBF 1202-glükuroniid ei pärssinud ega indutseerinud prekliinilistes uuringutes CYP-ensüüme. Ravimite koostoimeid nintedaniibi ja CYP substraatide, CYP inhibiitorite või CYP indutseerijate vahel ei ole seega oodata.

Eritumine Plasma kogukliirens pärast intravenoosset infusiooni oli suur (CL: 1390 ml/min; 28,8% gCV). Uriiniga eritus 48 h jooksul muutumatul kujul suukaudse manustamise korral ligikaudu 0,05%

annusest (31,5% gCV) ja intravenoosse manustamise järel ligikaudu 1,4% annusest (24,2% gCV); neerukliirens oli 20 ml/min (32,6% gCV). [14C]-nintedaniibi suukaudse manustamise järel oli ravimiga seotud radioaktiivsuse peamine eritustee rooja/sapi kaudu (93,4% annusest, 2,61% gCV). Neerude kaudu eritumise osakaal kogukliirensist oli väike (0,649% annusest, 26,3% gCV). Eritumine loeti täielikuks (üle 90%) 4 ööpäeva jooksul alates manustamisest. Nintedaniibi lõplik poolväärtusaeg oli 10...15 tundi (gCV% ligikaudu 50%).

Lineaarsus/mittelineaarsus Nintedaniibi farmakokineetikat võib pidada aja suhtes lineaarseks (s.t ühe annuse kohta saadud andmeid võib laiendada mitmele annusele). Akumuleerumine korduval manustamisel oli C puhul 1,04 ja AUC puhul 1,38-kordne. Nintedaniibi madalaim kontsentratsioon püsis stabiilne kauem kui τ 1 aasta. Transport Nintedaniib on P-gp substraat. Nintedaniibi potentsiaalseid koostoimeid selle transporteriga vt lõik 4.5. In vitro näidati, et nintedaniib ei ole OATP-1B1, OATP-1B3, OATP-2B1, OCT-2 ega MRP-2 substraat ega inhibiitor. Nintedaniib ei olnud ka BCRP substraat. In vitro täheldati ainult nõrka inhibeerivat toimet OCT-1, BCRP ja P-gp suhtes ning seda peetakse kliiniliselt väheoluliseks. Sama kehtib ka nintedaniibi kui OCT-1 substraadi kohta. Populatsiooni farmakokineetiline analüüs patsientide erirühmades Nintedaniibi farmakokineetilised omadused olid ühetaolised nii tervetel vabatahtlikel, IPF-iga patsientidel, progresseeruva fenotüübiga teiste krooniliste fibroseerivate ILD-dega patsientidel, SSc- ILD-ga patsientidel kui ka pahaloomulise kasvajaga patsientidel. IPF-iga ja mitteväikerakk- kopsuvähiga (N = 1191) patsientidel tehtud populatsiooni farmakokineetika uuringu tulemuste ja kirjeldavate uuringute alusel ei mõjutanud nintedaniibi ekspositsiooni sugu (korrigeerituna kehakaalu suhtes), kerge ega mõõdukas neerukahjustus (kreatiniini kliirensi järgi hinnatuna), alkoholitarbimine ega P-gp genotüüp. Populatsiooni farmakokineetika analüüsid näitasid vanusest, kehakaalust ja rassist (vt allpool) sõltuvaid mõõdukaid toimeid nintedaniibi plasmakontsentratsioonile. Tuginedes plasmakontsentratsiooni suurele indiviididevahelisele varieeruvusele ei peeta neid mõõdukaid toimeid kliiniliselt olulisteks (vt lõik 4.4).

Vanus Nintedaniibi ekspositsioon suurenes lineaarselt vanusega. Võrreldes 62-aastase mediaanse vanusega patsiendiga oli AUC 45-aastasel patsiendil 16% väiksem ja 76-aastasel patsiendil 13% suurem. τ,ss Analüüsiga hõlmatud vanusevahemik oli 29...85 aastat, kusjuures ligikaudu 5% populatsioonist olid vanemad kui 75 aastat. Populatsiooni farmakokineetika mudeli põhjal täheldati ≥ 75-aastastel patsientidel alla 65-aastaste patsientidega võrreldes nintedaniibi ekspositsiooni suurenemist ligikaudu 20...25%. Lapsed Uuringu InPedILD (1199.337) farmakokineetika andmete analüüsi põhjal jäi nintedaniibi ekspositsioon ravimi suukaudsel manustamisel kehakaalul põhineva annustamisalgoritmi kohaselt samasse vahemikku, mida täheldati täiskasvanud patsientidel. Täheldatud geomeetriline keskmine AUC (geomeetriline variatsioonikordaja) oli 10 patsiendil vanuses 6...11 aastat 175 ng/ml·tunnis τ,ss (85,1%) ja 23 patsiendil vanuses 12...17 aastat 167 ng/ml·tunnis (83,6%). Uuringu InPedILD andmete ekspositsiooni-ravivastuse analüüsid näitasid Emax-ile (maksimaalne ravitoime, maximum effect) sarnast seost ekspositsiooni ja eeldatava FVC % ning FVC Z-skoori vahel, mida toetasid täiskasvanutelt saadud andmed. Eeldatava FVC % korral oli EC50 (kontsentratsioon, millega saavutatakse 50%-line toime, concentration producing 50% of the maximum effect) 4,4 ng/ml (suhteline standardviga 28,6%), samas kui FVC Z-skoori korral oli EC50 5,0 ng/ml (suhteline standardviga 75,3%). Maksakahjustusega lastel ja noorukitel nintedaniibi kasutamist ei uuritud. Fibroseeriva ILD ja kerge maksakahjustusega (Child-Pugh’ staadium A) lastel ja noorukitel näitab populatsiooni farmakokineetika mudel, et soovitatavate annuste vähendamistega (vt lõik 4.2)

saavutatav ekspositsioon sarnaneks nintedaniibi ekspositsiooniga kerge maksakahjustusega (Child- Pugh’ staadium A) täiskasvanud patsientidel.

Kehakaal Kehakaalu ja nintedaniibi plasmakontsentratsiooni vahel tuvastati pöördvõrdeline korrelatsioon. Võrreldes patsiendiga, kelle keskmine kehakaal on 71,5 kg, oli AUC 50 kg patsiendil (5. protsentiil) 25% suurem ja 100 kg patsiendil (95. protsentiil) 19% väiksem. Rass Populatsiooni keskmine ekspositsioon nintedaniibile oli 33…50% suurem Hiina, Taiwani ja India patsientidel ning 16% suurem Jaapani patsientidel; Korea patsientidel oli see europiidse rassiga võrreldes 16…22% väiksem (kehakaalu suhtes korrigeerituna). Andmed mustanahaliste patsientide kohta on väga piiratud, kuid need on samades piirides nagu europiidse rassi patsientidel.

Maksakahjustus Spetsiaalses üksikannuse I faasi uuringus oli nintedaniibi ekspositsioon C -i ja AUC alusel kerge maksakahjustusega vabatahtlikel (Child-Pugh’ A) tervete isikutega võrreldes 2,2 korda suurem (90% usaldusvahemik C puhul 1,3...3,7 ja AUC puhul 1,2...3,8). Tervete vabatahtlikega võrreldes oli max mõõduka maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh’ B) ekspositsioon C -i alusel 7,6 korda suurem (90% CI 4,4...13,2) ja AUC alusel 8,7 korda suurem (90% CI 5,7...13,1). Raske maksakahjustusega isikuid (Child-Pugh’ C) ei ole uuritud. Manustamine koos pirfenidooniga Spetsiifilises farmakokineetika uuringus uuriti nintedaniibi ja pirfenidooni samaaegset kasutamist IPF- iga patsientidel. Esimeses rühmas osalejatele manustati nintedaniibi üksikannus 150 mg enne ja pärast pirfenidooni ülestiitrimist annuseni 801 mg kolm korda ööpäevas (tasakaalukontsentratsiooni seisundis) (N = 20 ravitud patsienti). Teises rühmas osalejad said ravi pirfenidooniga annuses 801 mg kolm korda ööpäevas (püsikontsentratsiooni olekus) ja neil hinnati FK profiili enne ja pärast vähemalt 7-päevast samaaegset ravi nintedaniibiga annuses 150 mg kaks korda ööpäevas (N = 17 ravitud patsienti). Esimeses rühmas olid nintedaniibi C ja AUC kohandatud geomeetriliste keskmiste suhted (90% CI) vastavalt 93% (57…151%) ja 96% (70…131%) (n = 12 isikupõhiseks võrdluseks). Teises rühmas olid pirfenidooni C ja AUC kohandatud geomeetriliste keskmiste suhted (90% CI) vastavalt 97% (86…110%) ja 95% (86…106%) (n = 12 isikupõhiseks võrdluseks). Nende tulemuste põhjal puuduvad tõendid olulise farmakokineetilise koostoime kohta nintedaniibi ja pirfenidooni koosmanustamisel (vt lõik 4.4). Manustamine koos bosentaaniga Spetsiifilises farmakokineetika uuringus uuriti nintedaniibi ja bosentaani samaaegset kasutamist tervetel vabatahtlikel. Osalejatele manustati nintedaniibi üksikannus 150 mg enne ja pärast mitut 125 mg bosentaani annust kaks korda ööpäevas (tasakaalukontsentratsiooni seisundis). Kohandatud geomeetriliste keskmiste suhted (90% CI) olid nintedaniibi C ja AUC puhul vastavalt 103% (86…124%) ja 99% (91…107%) (n = 13), mis näitas, et nintedaniibi manustamine koos bosentaaniga ei muutnud nintedaniibi farmakokineetikat. Manustamine koos suukaudsete hormonaalsete rasestumisvastaste vahenditega Spetsiaalses farmakokineetika uuringus manustati SSc-ILD-ga naissoost patsientidele 30 μg etünüülöstradiooli ja 150 μg levonorgestreeli kombinatsiooni üksikannus enne ja pärast 150 mg nintedaniibi manustamist kaks korda ööpäevas vähemalt 10 päeva jooksul. Kohandatud geomeetriliste keskmiste suhted (90% CI) olid vastavalt etünüülöstradiooli puhul 117% (108…127%; C ) ja 101% (93…111%; AUC ) ning levonorgestreeli puhul 101% (90…113 %; C ) ja 96% (91…102%; 0–tz max AUC ) (n = 15), mis näitab, et nintedaniibi samaaegsel manustamisel ei ole olulist mõju 0–tz etünüülöstradiooli ja levonorgestreeli plasmakontsentratsioonile. Ekspositsiooni ja ravivastuse vaheline seos Ekspositsiooni ja ravivastuse vahelise seose analüüs IPF-i ja progresseeruva fenotüübiga teiste krooniliste fibroseerivate ILD-dega patsientidel näitas nõrka seost nintedaniibi plasmaekspositsiooni ja ALAT ja/või ASAT aktiivsuse suurenemise vahel. Tegelik manustatud annus võib sobida paremini

mis tahes raskusega kõhulahtisuse tekkeriski prognoosimiseks, isegi kui plasmaekspositsiooni ei saa riski määratleva tegurina välistada (vt lõik 4.4). Ekspositsiooni ja ravivastuse vahelise seose analüüsid lastel vt alalõik „Lapsed“.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Üldine toksikoloogia Üksikannuse toksilisuse uuringud rottidel ja hiirtel näitasid nintedaniibil madalat potentsiaali ägeda toksilisuse tekkeks. Korduvtoksilisuse uuringutes noortel rottidel täheldati hambaemaili ja -dentiini pöördumatuid muutusi pidevalt kiiresti kasvavatel lõikehammastel, aga mitte ees- ega tagapurihammastel. Lisaks täheldati luu kasvufaaside ajal epifüüsi kasvuplaatide paksenemist, mis oli pärast ravi katkestamist pöörduv. Need muutused on teada kogemusest teiste VEGFR-2 inhibiitoritega ja neid peetakse ravimiklassi toimeteks.

Mittenärilistel tehtud toksilisuse uuringutes täheldati kõhulahtisust ja oksendamist, millega kaasnes toidu vähenenud tarbimine ning kehakaalu langus.

Rottidel, koertel ja makaakidel (Cynomolgus) ei leitud tõestusmaterjali maksaensüümide aktiivsuse suurenemise kohta. Kerget maksaensüümide aktiivsuse tõusu, mis ei olnud tingitud tõsistest kõrvaltoimetest, näiteks kõhulahtisusest, täheldati ainult reesusmakaakidel.

Reproduktsioonitoksilisus Rottidel täheldati embrüofetaalset letaalsust ja teratogeenseid toimeid maksimaalse soovitatava inimannusega 150 mg kaks korda ööpäevas saavutatavast inimekspositsioonist väiksemal ekspositsioonil. Subterapeutilise ekspositsiooni puhul täheldati ka toimeid aksiaalse skeleti arengule ja suurte arterite arengule.

Küülikutel täheldati embrüofetaalset letaalsust ja teratogeenseid toimeid ekspositsioonil, mis on ligikaudu 3 korda suurem kui inimestele soovitatav maksimaalne annus, kuid kerget teratogeenset mõju aksiaalsele skeletile ja südamele täheldati juba ekspositsioonil, mis on väiksem kui inimesele soovitatav maksimaalne annus 150 mg kaks korda ööpäevas.

Rottidel tehtud pre- ja postnataalse arengu uuringutes täheldati toimeid pre- ja postnataalsele arengule inimestele soovitatavast maksimaalsest annusest väiksema ekspositsiooni juures.

Rottidel tehtud isasloomade viljakuse uuringus ja varase, munaraku implantatsioonile eelneva embrüonaalse arengu uuringutes ei tuvastatud toimeid isasloomade reproduktiivtraktile ja isasloomade viljakusele. Rottidel eritus piima väike osa (≤ 0,5% manustatud annusest) radioaktiivse märgistusega nintedaniibist ja/või selle metaboliitidest.

Hiirtel ja rottidel tehtud 2-aastases kartsinogeensusuuringus puudus tõestusmaterjal nintedaniibi kartsinogeense potentsiaali kohta.

Genotoksilisuse uuringud ei näidanud nintedaniibil mutageenset potentsiaali.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Kapsli sisu Keskmise ahelaga triglütseriidid Tahke rasv Polüglütserüül-3 dioleaat

Kapsli kest Želatiin Glütserool Titaandioksiid (E171) Punane raudoksiid (E172) Kollane raudoksiid (E172) Puhastatud vesi

Trükitint Nintedanib Teva 100 mg pehmekapslid Šellak Karmiin (E120) Propüleenglükool (E1520) Simetikoon Nintedanib Teva 150 mg pehmekapslid Šellak Must raudoksiid (E172) Propüleenglükool (E1520)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Nintedanib Teva 100 mg pehmekapslid 30 x 1 pehmekapslit OPA/alumiinium/PVC-alumiinum perforeeritud üksikannuselistes blistrites. 60 x 1 pehmekapslit OPA/alumiinium/PVC-alumiinum perforeeritud üksikannuselistes blistrites.

Nintedanib Teva 150 mg pehmekapslid 30 x 1 pehmekapslit OPA/alumiinium/PVC-alumiinum perforeeritud üksikannuselistes blistrites. 60 x 1 pehmekapslit OPA/alumiinium/PVC-alumiinum perforeeritud üksikannuselistes blistrites. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kapsli sisuga kokkupuute korral tuleb käed kohe ohtra veega puhtaks pesta (vt lõik 4.2).

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Teva GmbH Graf-Arco-Str.3 89079 Ulm Saksamaa

8. MÜÜGILOA NUMBRID

100 mg: 1145224 150 mg: 1145124

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 26.02.2024

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Märts 2026