Näidustus: Idiopaatilisest öisest polüuuriast tingitud noktuuria sümptomaatiline ravi täiskasvanutel.

Pakendi infoleht: teave kasutajale

Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
• Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Nokdirna ja milleks seda kasutatakse

Nokdirna sisaldab desmopressiini, antidiureetikumi, mis vähendab uriini tootmist. Nokdirna’t kasutatakse öisest polüuuriast (uriini rohke tootmine öösiti) tingitud noktuuria (sage vajadus öösiti urineerida) ravimiseks täiskasvanutel.

2. Mida on vaja teada enne Nokdirna võtmist

Nokdirna’t ei tohi kasutada

• kui olete desmopressiini või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes

allergiline;

• kui teil on polüdipsia (ülemäärane janu ja suurenenud vedelikutarbimine) või psühhogeenne

polüdipsia (psühholoogilistel põhjustel suurenenud janu ja suurenenud vedelikutarbimine);

• kui teil on teadaolev või kahtlustatav südamepuudulikkus (südameprobleem, mille puhul süda ei

suuda verd piisavalt pumbata kogu kehasse);

• kui teil on mõni haigus, mis nõuab diureetikumravi;
• kui teil on mõõdukas või tugev neerufunktsiooni häire;
• kui teil on või on olnud hüponatreemia (vere madal naatriumitase);
• kui teil on SIADH (antidiureetilise hormooni liignõristuse sündroom).

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne Nokdirna kasutamist pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Eriti oluline on enne Nokdirna võtmist pidada nõu oma arstiga juhul, kui:

• teil on tõsine põiefunktsioonihäire ja probleeme urineerimisega;
• te olete 65-aastane või vanem, et arst teaks jälgida naatriumitaset teie veres (vt allpool lõik 3

„Kuidas Nokdirna’t kasutada”);

• teil on vere madal naatriumisisaldus;
• teil on terviseseisund, mis põhjustab vedeliku ja/või elektrolüütide tasakaalu häireid;
• teil on terviseseisund, mis võib vedeliku ja/või elektrolüütide tasakaalu häirimisest halveneda;
• teil tekib äge haigus (näiteks süsteemne nakkus, palavik ja kõhugripp), kuna sellisel juhul võib

olla vajalik, et arst katkestaks/muudaks ravi Nokdirna’ga;

• teil on tsüstiline fibroos, südame isheemiatõbi, kõrge vererõhk, krooniline neeruhaigus või

preeklampsia. Vedelikutarbimist tuleb piirata vähemalt 1 tund enne Nokdirna manustamist ja kuni 8 tundi pärast Nokdirna manustamist. Ravi ilma samaaegse vedelikutarbimise vähendamiseta võib põhjustada vee kogunemist organismi ja/või mineraalainete tasakaalu häireid koos või ilma kaasnevate hoiatavate tunnuste ja sümptomiteta, nagu peavalu, iiveldus/oksendamine, kehakaalu suurenemine ja raskematel juhtudel krambid.

Muud ravimid ja Nokdirna Teatage oma arstile või apteekrile, kui te kasutate, olete hiljuti kasutanud või kavatsete kasutada mis tahes muid ravimeid.

Eriti oluline on oma arstile öelda, kui kasutate järgmisi ravimeid:

• tritsüklilised antidepressandid, mis on ravimid, mida kasutatakse näiteks depressiooni ravimiseks

(nt klomipramiin, imipramiin, desipramiin);

• selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid (SSRI-d), mis on ravimid, mida kasutatakse

näiteks depressiooni või ärevushäirete ravimiseks (nt tsitalopraam, paroksetiin, sertraliin);

• kloorpromasiin, mis on psühhoosivastane ravim, mida kasutatakse näiteks skisofreenia

ravimiseks;

• diureetikumid (vee väljaajamistabletid, nt tiasiidid või teist tüüpi diureetikumid);
• karbamasepiin, mida kasutatakse näiteks bipolaarse häire ja epilepsia ravimiseks;
• diabeediravimid, mida kasutatakse 2. tüüpi diabeedi korral (sulfonüüluurea rühma kuuluvad

ravimid), eriti kloorpropamiid;

• mittesteroidsed põletikuvastased ained (MSPVA-d), mis on ravimid, mida kasutatakse valu ja

põletiku ravimiseks (näiteks aspiriin ja ibuprofeen);

• oksütotsiin, mis on ravim, mida kasutatakse sünnitusel;
• liitiumi, mida kasutatakse näiteks bipolaarse häire ravimiseks;
• loperamiid, mis on ravim, mida kasutatakse kõhulahtisuse ravimiseks.

Nokdirna koos toidu ja joogiga Nokdirna’t ei tohi võtta koos toiduga, sest selle toime võib nõrgeneda.

Rasedus, imetamine ja viljakus Kui te olete rase või imetate, arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arsti või apteekriga.

Teie arst otsustab, kas te võite seda ravimit raseduse või rinnaga toitmise ajal kasutada.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Nokdirna ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise või masinate käsitsemise võimet.

3. Kuidas Nokdirna’t kasutada

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Soovituslik annus

• Naised: 25 mikrogrammi ööpäevas, tund enne magamaminekut, manustatuna keele alla, ilma

veeta.

• Mehed: 50 mikrogrammi ööpäevas, tund enne magamaminekut, manustatuna keele alla, ilma

veeta.

Nokdirna asetatakse keele alla, kus see lahustub, ilma et tekiks vajadus vee järele.

Kasutusjuhised 1. Eemaldage täielikult blisterpakendi servasakk, rebides seda mööda perforatsiooni. Alustage käe märgiga tähistatud nurgast. 2. Nüüd eemaldage riba küljest üks blister, rebides mööda perforatsiooni. 3. Eemaldage igalt blistrilt kile, alustades nurgast, kuhu on trükitud nool.Tõmmake kile ära noolega näidatud suunas. Ärge suruge tabletti läbi kile. 4. Võtke tablett blistrist ettevaatlikult välja. Asetage tablett keele alla ja laske sellel lahustuda. Ärge närige tabletti ega neelake seda alla. 5. Kui tablett puruneb blistrist välja võttes rohkem kui kaheks tükiks, siis ärge neid tükke manustage. Võtke teisest blistrist uus tablett.

Vedelikutarbimist tuleb piirata vähemalt 1 tund enne Nokdirna manustamist ja kuni 8 tundi pärast Nokdirna manustamist. Lõpetage ravi ja võtke ühendust oma arstiga, kui tekib mõni järgmistest sümptomitest: peavalu, iiveldus/oksendamine, kehakaalu tõus ja raskematel juhtudel krambid (vt eespool lõiku „Hoiatused ja ettevaatusabinõud”). Teie arst otsustab, kas alustada ravi uuesti. Ravi uuesti alustamisel tuleb rangelt piirata vedelikutarbimist. Lisaks sellele jälgib teie arst hoolikalt teie vere naatriumitaset.

Kasutamine eakatel patsientidel (65-aastased ja vanemad) Kui olete 65-aastane või vanem, siis määrab arst teie vere naatriumitaseme enne ravi algust, ravi esimese nädala jooksul (4…8 päeva jooksul pärast ravi alustamist) ja uuesti umbes kuu aega pärast ravi algust.

Neerukahjustus Ärge võtke Nokdirna’t, kui teil on mõõdukas või tugev neerufunktsiooni langus. Pidage nõu oma arstiga.

Maksakahjustus Kui teie maksafunktsioon on kahjustunud, siis pidage enne Nokdirna võtmist nõu oma arstiga.

Kasutamine lastel ja noorukitel See ravim on ette nähtud kasutamiseks ainult täiskasvanutele.

Kui te võtate Nokdirna’t rohkem, kui ette nähtud Oluline on, et te ei manustaks 24 tunni jooksul rohkem kui ettekirjutatud annuse. Erilist tähelepanu tuleb pöörata keha hüperhüdratsiooni (veemürgistus) tunnustele, nt kehakaalu tõus, peavalu, iiveldus ja raskematel juhtudel krambid. Pöörduge oma arsti poole, kui olete võtnud Nokdirna’t rohkem, kui ette nähtud.

Kui te unustate Nokdirna’t võtta Ärge võtke kahekordset annust, kui tablett jäi eelmisel korral võtmata. Jätkake järgmisel päeval tablettide võtmist nagu tavaliselt.

Kui te lõpetate Nokdirna võtmise Ravi tohib katkestada või lõpetada ainult arsti nõusolekul. Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Liiga rohke vedelikutarbimine võib põhjustada vee kogunemist organismi, mis raskematel juhtudel vähendab soolade kontsentratsiooni kehas. See võib muutuda tõsiseks probleemiks ja põhjustada krampe.

Katkestage kohe ravimi võtmine ja pidage nõu oma arstiga või pöörduge lähimasse haiglasse, kui teil tekib üks või mitu järgmistest sümptomitest:

• erakordselt tugev või pikaajaline peavalu;
• segadustunne;
• seletamatu kehakaalu tõus;
• iiveldus või oksendamine.

Kõrvaltoimed

Väga sage: võib esineda rohkem kui ühel inimesel kümnest

• Suukuivus

Sage: võib esineda kuni ühel inimesel kümnest

• Iiveldus, halb enesetunne, lihasnõrkus ja segadustunne, mis on tingitud vähenenud

naatriumisisaldusest veres (hüponatreemia)

• Peavalu
• Pearinglus
• Iiveldus
• Kõhulahtisus

Aeg-ajalt: võib esineda kuni ühel inimesel sajast

• Kõhukinnisus
• Ebamugavustunne kõhus
• Nõrkus (väsimus)
• Jalgade paistetus (perifeerne ödeem).

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada www.ravimiamet.ee kaudu. Kõrvaltoimetest teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Nokdirnat säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi. Hoida originaalpakendis, niiskuse ja valguse eest kaitstult. Kasutada tabletti kohe pärast blistri avamist.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud väliskarbil ja blistril pärast „EXP:“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Nokdirna sisaldab

• Toimeaine on desmopressiin, mis on desmopressiinatsetaadina.

Iga suukaudne lüofilisaat sisaldab 25 mikrogrammi desmopressiini. Iga suukaudne lüofilisaat sisaldab 50 mikrogrammi desmopressiini.

• Teised koostisosad on želatiin, mannitool (E 421) ja veevaba sidrunhape.

Kuidas Nokdirna välja näeb ja pakendi sisu Nokdirna, 25 mikrogrammi: valge, ümar, suukaudne lüofilisaat läbimõõduga ligikaudu 12 mm, mille ühel küljel on märgistus „25”. Nokdirna, 50 mikrogrammi: valge, ümar, suukaudne lüofilisaat läbimõõduga ligikaudu 12 mm, mille ühel küljel on tähistus „50”.

Karbis on lamineeritud alumiiniumblistrid. Igas perforeeritud üheannuselises blistris on kümme lüofilisaati.

Pakendi suurus: 10×1, 30×1, 90×1 või 100×1 suukaudset lüofilisaati.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja ja tootja FERRING GmbH Wittland 11 D-24109 Kiel Saksamaa

Infoleht on viimati uuendatud juunis 2021.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Nokdirna, 25 mikrogrammi suukaudsed lüofilisaadid Nokdirna, 50 mikrogrammi suukaudsed lüofilisaadid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga suukaudne lüofilisaat sisaldab desmopressiinatsetaati, mis vastab 25 või 50 mikrogrammile desmopressiinile.

INN. Desmopressinum

Abiainete täielikku loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Suukaudne lüofilisaat.

Nokdirna, 25 mikrogrammi: valge, ümar, suukaudne lüofilisaat läbimõõduga ligikaudu 12 mm, mille ühel küljel on märgistus „25“.

Nokdirna, 50 mikrogrammi: valge, ümar, suukaudne lüofilisaat läbimõõduga ligikaudu 12 mm, mille ühel küljel on märgistus „50“.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Idiopaatilisest öisest polüuuriast tingitud noktuuria sümptomaatiline ravi täiskasvanutel (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine  Naised: 25 mikrogrammi ööpäevas, üks tund enne magamaminekut, manustatuna keele alla, ilma veeta.  Mehed: 50 mikrogrammi ööpäevas, üks tund enne magamaminekut, manustatuna keele alla, ilma veeta.

Ravimi annuse suurendamine ei ole soovitatav eakatel patsientidel vanuses ≥ 65 aastat. Kui Nokdirna ebapiisava toime korral kaalutakse suuremaid annuseid patsientidele vanuses alla 65 aasta, tuleb kasutada mõnda muud desmopressiini suukaudset lüofilisaati (vt lõigud 4.4, 4.8 ja 5.1).

Kui tekivad vee peetumise ja/või hüponatreemia märgid või sümptomid (peavalu, iiveldus/oksendamine, kehakaalu tõus ja raskematel juhtudel krambid), tuleb ravi katkestada ja ümber hinnata. Ravi uuesti alustamisel tuleb rakendada ranged piirangud vedelikutarbimisele ja jälgida naatriumi sisaldust seerumis (vt lõik 4.4).

Nokdirna manustamine tuleb lõpetada, kui seerumi naatriumisisaldus langeb allapoole normaalset vahemikku (s.o 135 mmol/l). Eripopulatsioonid Eakad patsiendid (65-aastased ja vanemad) Eakatel on suurem risk hüponatreemia väljakujunemiseks ravi ajal desmopressiiniga ja samuti võib halveneda neerufunktsioon. Seepärast tuleb selle vanuserühma korral olla ettevaatlik ja mitte kasutada ööpäevaseid annuseid üle 25 mikrogrammi naistel ja 50 mikrogrammi meestel. Eakatel peab seerumi naatriumisisaldus olema normi vahemikus enne ravi alustamist, esimesel nädalal (4...8 päeva pärast ravi algust) ja ühe kuu pärast. Nokdirna manustamine tuleb lõpetada, kui seerumi naatriumisisaldus langeb alla normivahemiku (vt lõik 4.4). Eakatel patsientidel, kellel ei ole 3 kuu jooksul saadud terapeutilist kasu, tuleb ravi jätkamist hoolikalt kaaluda.

Neerukahjustus Nokdirna kasutamine on vastunäidustatud mõõduka ja raske neerupuudlikkusega patsientidel (vt lõik 4.3).

Maksakahjustus Annuse kohandamine maksakahjustusega patsientidele ei ole vajalik (vt lõik 5.2).

Lapsed Ei ole asjakohane kasutada Nokdirna’t lastel idiopaatilisest öisest polüuuriast tingitud noktuuria sümptomaatiliseks raviks.

Manustamisviis Nokdirna asetatakse keele alla, kus see lahustub, ilma et tekiks vajadus vee järele.

Desmopressiini madalate annuste korral võib samal ajal söömine vähendada antidiureetilise toime tugevust ja kestust (vt lõik 5.2).

4.3 Vastunäidustused

 Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.  Tavapärane või psühhogeenne polüdipsia (mille tulemusena uriini tootmine ületab 24 tunni jooksul 40 ml/kg).  Teadaolev või kahtlustatav südamepuudulikkus või muud liigse vedelikukoormusega seostatavad seisundid, mis on piisavad ravi vajaduseks diureetikumidega, sealhulgas ka selliste seisundite esinemine anamneesis.  Mõõdukas ja raske neerupuudulikkus (kreatiniini kliirens alla 50 ml/min).  Hüponatreemia esinemine anamneesis.  Antidiureetilise hormooni (ADH) liignõristuse sündroom (SIADH).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Patsientidele, eriti eakatele, peab enne ravi Nokdirna’ga teostama arstliku läbivaatuse ja küsitluse, sest öine polüuuria võib olla kardiovaskulaarse haiguse või mõne muu liigse vedelikuga seostatava meditsiinilise seisundi sümptom. Kui on põhjust kahtlustada selliseid koos esinevaid seisundeid, ei ole ravi desmopressiiniga soovitatav (vt ka lõik 4.3).

Vedelikukogus peab olema piiratud vähemalt 1 tund enne kuni 8 tundi pärast manustamist. Ravi ilma samaaegse vedelikutarbimise vähendamiseta võib põhjustada pikemaajalist veepeetust ja/või hüponatreemiat koos või ilma kaasnevate hoiatavate tunnuste ja sümptomiteta (peavalu, iiveldus/oksendamine, kehakaalu suurenemine ja raskematel juhtudel krambid).

Eakatel patsientidel, kelle naatriumisisaldus seerumis on normivahemiku madalamas osas, on suurenenud risk hüponatreemia tekkimiseks. 65-aastastel ja vanematel patsientidel tuleb määrata

seerumi naatriumisisaldus enne ravi algust, ravi esimesel nädalal (4...8 päev) ja ühe kuu jooksul pärast ravi alustamist (vt lõik 4.2). 50-mikrogrammise annuse korral võib naistel olla suurem risk hüponatreemia tekkimiseks kui meestel (vt lõik 5.1). Seetõttu on oluline järgida soospetsiifilisi annustamise soovitusi.

Nokdirna manustamine tuleb lõpetada, kui seerumi naatriumisisaldus langeb allapoole normivahemikku.

Desmopressiini tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel esineb vedeliku ja/või elektrolüütide tasakaalu häireid.

Ravi desmopressiiniga tuleb katkestada ja ümber hinnata ägedate haiguste ajal, mida iseloomustavad vedeliku ja/või elektrolüütide tasakaalu häired (nt süsteemsed infektsioonid, palavik ja gastroenteriit).

Hüponatreemia vältimiseks tuleb kasutada ettevaatusabinõud, mis hõlmavad hoolikat tähelepanu pööramist vedelikutarbimise piiramisele ja sagedasemat seerumi naatriumisisalduse määramist, kui samaaegselt kasutatakse ravimeid, mis teadaolevalt põhjustavad SIADH-d, nt tritsüklilised antidepressandid, selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid, kloorpromasiin, diureetikumid ja karbamasepiin ning mõned sulfonüüluurea rühma kuuluvad diabeedivastased ravimid, eriti kloorpropamiid, ja samaaegse ravi korral mittesteroidsete põletikuvastaste ainetega (MSPVA-d).

Eriti ettevaatlik tuleb olla patsientide korral, kes võtavad kõrge vererõhu või muude vedeliku ülehulgaga mitteseostatavate seisundite korral tiasiide või lingudiureetikume. Nende patsientide seerumi naatriumisisalduse jälgimine on õigustatud. Enne ravi alustamist tuleb välistada rasked põiefunktsioonihäired ja urineerimistakistused.

Ettevaatus on vajalik tsüstilise fibroosi, südame pärgarterite haiguse, kõrge vererõhu, kroonilise neeruhaiguse ja preeklampsia korral.

Kui pärast desmopressiini võtmise algust öine urineerimine ei vähene, tuleb kaaluda renaalse diabeedi (diabetes insipidus nephrogenes) diagnoosi.

Eriti ettevaatlik tuleb olla liitiumi võtvate patsientide korral, et öise urineerimise näidustuse puhul ei tekiks desmopressiini manustades liitiumi poolt esile kutsutud varases staadiumis renaalse diabeedi maskeerimist. Desmopressiini ei soovitata patsientidele, kellel kahtlustatakse liitiumi indutseeritud renaalset diabeeti.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Farmakodünaamilised koostoimed Ravimid, mis teadaolevalt võivad tekitada SIADH-d (nt tritsüklilised antidepressandid, selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid, kloorpromasiin, diureetikumid ja karbamasepiin ning samuti mõned sulfonüüluurea rühma kuuluvad diabeedivastased ravimid, eriti kloorpropamiid), võivad suurendada veepeetuse/hüponatreemia riski (vt lõik 4.4).

MSPVA-d ja oksütotsiin võivad potentseerida desmopressiini antidiureetilist toimet ja põhjustada veepeetust/hüponatreemiat (vt lõik 4.4).

Liitium võib vähendada antidiureetilist toimet.

Farmakokineetilised koostoimed Samaaegne ravi loperamiidiga võib põhjustada suukaudse manustamise järgselt desmopressiini plasmakontsentratsioonide kolmekordse suurenemise, mis võib suurendada veepeetuse/hüponatreemia riski. Kuigi seda ei ole uuritud, võivad soolestikus transporti aeglustavad teised ravimid olla sama toimega.

Standardiseeritud 27%-lise rasvasisaldusega toit vähendab märkimisväärselt desmopressiini tablettide imendumist (kiirust ja ulatust). Farmakodünaamika (uriini tootmine või osmolaalsus) suhtes ei täheldatud märkimisväärset toimet. Desmopressiini väikeste suukaudsete annuste korral võib samal ajal söömine vähendada antidiureetilise toime tugevust ja kestust.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Rasedale naisele väljakirjutamisel tuleb olla ettevaatlik. Andmed piiratud arvu (n = 53) raseduste kohta naistel, kellel on suhkruta diabeet, ning samuti andmed piiratud arvu raseduste kohta naistel, kellel on veritsusprobleemid (n = 216), viitavad, et desmopressiinil puudub kahjulik toime rasedusele või loote/vastsündinud lapse tervisele. Tänaseni ei ole muud asjakohased epidemioloogilised andmed kättesaadavad. Loomkatsed ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet rasedusele, embrüo/loote arengule, sünnitusele või sünnijärgsele arengule.

Loomade reproduktsiooniuuringud ei ole näidanud ühtegi kliiniliselt olulist mõju vanematele ja järglastele. Inimese idulehe mudelite in vitro analüüsid on näidanud, et desmopressiin ei suuda läbida platsentat, kui seda manustatakse soovitatud annusele vastavas terapeutilises kontsentratsioonis.

Imetamine Suures annuses desmopressiinatsetaati (300 mikrogrammi intranasaalselt) saavate imetavate emade rinnapiima analüüsi tulemused viitavad, et desmopressiini kogused, mis võivad lapsele üle kanduda, on märkimisväärselt väiksemad kui kogused, mis on vajalikud diureesi mõjutamiseks. Seetõttu ei peeta vajalikuks rinnaga toitmise lõpetamist.

Fertiilsus Desmopressiini uuringud loomadel ei ole näidanud viljakuse langust isastel ja emastel rottidel.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Nokdirna ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Nokdirna kliinilistes uuringutes öise urineerimise probleemiga meestel (50 mcg; n = 222) ja naistel (25 mcg; n = 219) oli kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimeks ravi kestel suukuivus (13%), peavalu (3%), hüponatreemia (3%) ja pearinglus (2%).

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Desmopressiini kõige tõsisem kõrvaltoime on hüponatreemia, mida seostatakse peavalu, iivelduse, oksendamise, seerumi vähenenud naatriumisisalduse, kehakaalu tõusu, haiglase oleku, kõhuvalu, lihaskrampide, pearingluse, segaduse, teadvuse languse ja raskematel juhtudel krampide ja koomaga. Hüponatreemia on antidiureetiline efekt, mis tekib vee suurenenud tagasiimendumisest neerutorukestes ja plasma osmootsest lahjenemisest. Öise urineerimise vastast ravi saavate täiskasvanute uurimisel leiti, et enamikul ravialustel kujunes esimestel ravipäevadel või seoses annuse suurendamisega välja seerumi madal naatriumitase. Erilist tähelepanu tuleks pöörata ettevaatusabinõudele, mis on esitatud lõigus 4.4. Naistel on suurem risk hüponatreemia tekkeks, mis meestega võrreldes võib olla tingitud naiste neerutorukeste suurenenud tundlikkusest vasopressiini ja selle analoogide suhtes. Seda riski saab vähendada, soovitades naistele väiksemaid annuseid. Hüponatreemia riski üle 65-aastaste vanuserühmas saab täiendavalt vähendada seerumi naatriumitasemete seire abil selles vanuserühmas (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Kõrvaltoimete loend Tabelis 1 allpool on esitatud kõrvaltoimete esinemissagedused. Sagedused on defineeritud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10) ja aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100). Tabel 1. Teatatud kõrvaltoimete esinemissagedus (III faasi uuringutes ja turuletulekujärgsetes aruannetes)

MedDRA organsüsteemi Väga sage Sage Aeg-ajalt klass (≥ 1/10) (≥ 1/100 kuni < 1/10) (≥ 1/1000 kuni < 1/100)

Ainevahetus- ja Hüponatreemia toitumishäired Närvisüsteemi häired Peavalu Seedetrakti häired Suukuivus* Iiveldus Kõhukinnisus Üldised häired ja Väsimus manustamiskoha Perifeersed tursed reaktsioonid * Mõnes kliinilises uuringus küsitleti patsiente spetsiaalselt suukuivuse kohta.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid Nokdirna üledoos pikendab toime kestust koos veepeetuse ja hüponatreemia suurema riskiga.

Ravi Kuigi hüponatreemia ravi peab olema individuaalne, võib anda siiski järgmisi üldisi soovitusi. Hüponatreemiat ravitakse desmopressiini ravi lõpetamisega, vedeliku piiramisega ja vajadusel sümptomaatilise raviga.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: vasopressiin ja selle analoogid, ATC-kood: H01BA02

Toimemehhanism Nokdirna sisaldab desmopressiini, mis on looduslikult esineva antidiureetilise hormooni arginiin- vasopressiini (AVP) sünteetiline analoog. Desmopressiin jäljendab vasopressiini antidiureetilist toimet, seondudes neerudes neeru kogumistorukestes V2 retseptoritega, mis põhjustab kehas vee resorptsiooni (tagasiimendumist). See resorptsioon vähendab omakorda öist uriinitootmist. Tingituna kavandatud väikesest soospetsiifilisest annusest (25 mikrogrammi naistel ja 50 mikrogrammi meestel) ning Nokdirna toime piiratud kestusest, piirdub antidiureetiline toime öise unega.

Farmakodünaamilised toimed Uuringus CS29 oli Nokdirna kehakaalu järgi korrigeeritud annus, mis kutsus esile 50% maksimaalsest saavutatavast ravimi mõjust öise uriini ruumalale, naiste ja meeste vahel märkimisväärselt erinev. Ühesuguse dünaamilise toime saavutamiseks oli hinnanguline väärtus meeste jaoks 2,7 korda (95% CI: 1,3...8,1) suurem kui väärtus naiste jaoks, mis vastab naiste suuremale tundlikkusele

desmopressiini suhtes. Hüponatreemia arenemine sõltub annusest. Naistel on suurem oht hüponatreemia tekkeks kui meestel. Hüponatreemia esinemissagedus tõuseb koos vanuse suurenemisega (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Kliiniline efektiivsus Nokdirna efektiivsust on näidatud kahes randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus vastavalt 268 naisel (uuring CS40, 25 mikrogrammi desmopressiini loseng ja platseebo) ja 395 mehel (uuring CS41, 50 mikrogrammi ja 75 mikrogrammi desmopressiini loseng ning platseebo), kelle öise urineerimise sagedus on defineeritud keskmiselt ≥ 2 episoodina öö kohta ning polüuuria oli 90%-l naistest ja 87%-l meestest.

Mõlemas uuringus saadi kaks esmast tulemusnäitajat, mis olid statistiliselt märkimisväärselt erinevad, eelistades desmopressiini losengi 3-kuulise ajavahemiku jooksul. Leiti statistiliselt märkimisväärne kohandatud keskmiste urineerimiste arvu vähenemine desmopressiini losengi annuses 25 mikrogrammi algtasemelt (–1,46) võrreldes platseeboga (–1,24) naiste uuringus (p = 0,028) (joonis

1) ja desmopressiini losengi annuses 50 mikrogrammi algtasemelt (–1,25) võrreldes platseeboga (–

0,88) meeste uuringus (p = 0,0003) (joonis 2). Nende isikute osakaal, kelle öiste urineerimiste keskmine arv langes üle 33% (vastajad) suurenes oluliselt, peaaegu kahekordistus. Tõenäosuste suhe desmopressiini losengi 25 mikrogrammi üle 33%-liseks vähenemiseks oli võrreldes platseeboga 1,85 (p = 0,006) naiste uuringus ja tõenäosuste suhe desmopressiini losengi 50 mikrogrammi üle 33%- liseks vähenemiseks oli võrreldes platseeboga 1,98 (p = 0,0009) meeste uuringus.

Sekundaarsetes tulemusnäitajates oli suurenemine algtasemelt 3 kuuni esimeses häirimatu une perioodis / ajas esimese urineerimiseni ravikontrastiga 49 minutit naiste uuringus ja 39 minutit meeste uuringus. Leiti statistiliselt märkimisväärne elukvaliteedi paranemine 25 mikrogrammi desmopressiini losengi manustamise korral (N-QoL üldseis 27,24) võrreldes platseeboga (21,90) (p = 0,0226) naistel ja 50 mikrogrammi desmopressiini losengi manustamise korral (N-QoL üldseis 18,37) võrreldes platseeboga (13,88) (p = 0,0385) meestel. Mõlemas uuringus oli tugev seos (p < 0,0001) ravivastuse (öiste urineerimiste arvu vähenemine ja häirimatu une perioodide pikenemine) ning patsientide elukvaliteedi paranemise vahel.

Joonis 1. Esmane tulemusnäitaja: korrigeeritud keskmise algväärtuse muutus öiste urineerimiste arvus 3 ravikuu jooksul – (naised, CS40 täisanalüüside kogum)

Joonis 2. Esmane tulemusnäitaja: korrigeeritud keskmise algväärtuse muutus öiste urineerimiste arvus 3 ravikuu jooksul – (mehed, CS41 täisanalüüside kogum)

Randomiseeritud topeltpimedas kliinilises uuringus uuriti 3 kuu jooksul naiste üliaktiivse põie ja noktuuria vastase kombinatsioonravi (desmopressiin ja tolterodiini aeglustatult vabastavad kapslid) efektiivsust ja ohutust. Neljakümne üheksale isikule manustati kombinatsiooni Nokdirnast (desmopressiini loseng) (25 mikrogrammi) ja tolterodiinist (4 milligrammi). Selles uuringus tõsiseid kõrvaltoimeid ei täheldatud ja kombinatsioonravi ohutusprofiil sarnanes Nokdirna 25 mikrogrammi ohutusprofiilile. Efektiivsus öiste urineerimiste keskmise arvu algväärtuse vähenemise seisukohalt 3- kuulise ravi korral oli arvuliselt suurem kombinatsioonravi saanute rühmas võrreldes tolterodiini ravi saanute rühmaga (ravikontrast –0,34 episoodi) täisanalüüside kogumis ning erinevus jõudis statistilise märkimisväärsuseni (p = 0,049) ravikontrastiga –0,41 episoodi protokolli kohta tehtavate analüüside kogumis.

Kliinilise ohutuse ja efektiivsuse soolised erinevused Kliinilises uuringus [FE992026 CS029] analüüsiti Nokdirna annus-vastust naistel ja meestel annustevahemikus 10…100 mikrogrammi. Naiste puhul ei olnud täiendavat farmakodünaamilist mõju annustes üle 25 mikrogrammi, mis viitab sellele, et annusevastuse platoo saavutati naistel 25 mikrogrammi juures. Meestel oli uriini ruumala vähenemine suurem 50 mikrogrammi juures, kuid mitte oluliselt kõrgem 100 mikrogrammi juures. Naiste annuse suurendamine 50-mikrogrammise tasemeni ei andnud täiendavat efektiivsust, kuid seostus hüponatreemia riski 5-kordse suurenemisega, võrreldes meestega üle 50-aastaste vanuserühmas (p = 0,015).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Sublingvaalse desmopressiini üldine keskmine absoluutne biosaadavus varasemate annustega läbiviidud uuringute põhjal annustes 200, 400 ja 800 mikrogrammi oli 0,25%, 95%-lise usaldusintervalliga 0,21...0,31%. Desmopressiin on tagasihoidliku kuni kõrge biosaadavusega nii samal isikul kui ka erinevatel isikutel. Desmopressiini annuse lineaarsus AUC ja Cmax suhtes on vahemikus 60...240 mikrogrammi. Alla 60-mikrogrammiste annuste biosaadavust ei ole siiski hinnatud.

Jaotumine

Desmopressiini jaotust kirjeldab kõige paremini kaheosaline jaotusmudel koos jaotusruumalaga 0,3...0,5 l/kg väljutusfaasi kestel. Biotransformatsioon Desmopressiini in vivo metabolismi ei ole uuritud. Inimese maksa mikrosoomi desmopressiini ainevahetuse in vitro uuringud on näidanud, et märkimisväärne hulk ei metaboliseeru maksas tsütokroom P450 süsteemi abil. Seega on inimese maksa metabolismi in vivo toimumine tsütokroom P450 süsteemi abil ebatõenäoline. Desmopressiini toime muude ravimite farmakokineetikale on tõenäoliselt väike, tingituna selle tsütokroom P450 ravimite metaboliseerimise süsteemi inhibeerimise puudulikkusest.

Eritumine Desmopressiini arvutatud kogukliirens on 7,6 l/h. Desmopressiini lõplik poolestusaeg on hinnanguliselt 2,8 tundi. Tervetel vabatahtlikel oli muutumatul kujul väljutatud fraktsiooni 52% (44...60%).

Lineaarsus/mittelineaarsus Puuduvad viited desmopressiini mis tahes farmakokineetiliste parameetrite mittelineaarsusele.

Teatud patsiendirühmad

Neerukahjustus Sõltuvalt neerukahjustuse määrast suurenesid AUC ja poolestusaeg koos neerukahjustuse raskusega. Desmopressiin on vastunäidustatud mõõduka ja raske neerukahjustusega patsientidele (kreatiniini kliirens alla 50 ml/min).

Tabel 2. Farmakokineetilised parameetrid erineval tasemel neerukahjustustele. Andmed CS001-st. Kreatiniini Neerufunktsioon AUC (h*pg/ml) T ½ kliirens (h)

Terve > 80 ml/min Normaalne 186 2,8

Kerge 50...80 ml/min Veidi kahjustatud 281 4,0

Mõõdukas 30...49 ml/min Mõõdukalt kahjustatud 453 6,7

Raske 5...29 ml/min Raskelt kahjustatud 682 8,7

Maksakahjustus Selles populatsioonis ei ole uuringuid tehtud. Desmopressiini interaktsioon maksa metabolismi mõjutavate ravimitega on ebatõenäoline, kuna inimese mikrosoomidega läbi viidud in vitro uuringutes on näidatud, et desmopressiin ei metaboliseeru maksas märkimisväärselt.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse ja reproduktsioonitoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Desmopressiini kantserogeensuse uuringuid ei ole tehtud, kuna see on tihedalt seotud looduslikult esineva peptiidhormooniga.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Želatiin Mannitool (E 421) Veevaba sidrunhape

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata

6.3 Säilivusaeg

4 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi. Hoida originaalpakendis, niiskuse ja valguse eest kaitstult. Kasutage tabletti kohe pärast blistri avamist.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Karbis on perforeeritud üheannuselised blistrid. Blistri põhja ja blistri katte foolium on mitmekihiline PVC/OPA/Alu/OPA/PVC ja kuumsulgemislakk/Alu/PET/paber.

Pakendi suurus: 10x1, 30x1, 90x1 või 100x1 suukaudset lüofilisaati.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Erinõuded puuduvad.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

FERRING GmbH Wittland 11 D-24109 Kiel Saksamaa

8. MÜÜGILOA NUMBRID

25 mikrogrammi: 910816 50 mikrogrammi: 910916

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 07.06.2016 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 03.06.2021

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Juuni 2021