RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Nebivolol Actavis, 5 mg tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks tablett sisaldab 5 mg nebivolooli, mis vastab 5,45 mg nebivoloolvesinikkloriidile.

INN. Nebivololum

Teadaolevat toimet omav abiaine: 194,2 mg laktoosmonohüdraati tabletis

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Tablett.

Ümmargune, valge, kumer 9 mm tablett ristpoolitusjoonega ühel küljel , märgistusega „N 5” teisel küljel.

Tableti saab jagada võrdseteks annusteks.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Essentsiaalne hüpertensioon.

Kroonilise südamepuudulikkuse kompleksravi 70-aastastel ja vanematel patsientidel. Sümptomaatilise, stabiilse südame isheemiatõve ravi.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Manustamisviis Tabletid neelatakse alla piisava vedeliku koguse (nt üks klaasitäis vett) abil. Tablette võib võtta sõltumata söögikordadest.

Hüpertensioon Täiskasvanud Tavaannus on üks tablett (5 mg) ööpäevas, mida on soovitav võtta alati samal kellaajal. Tableti võib võtta söögi ajal. Vererõhku alandav toime ilmneb 1...2 nädala möödudes ravi algusest. Mõnikord saavutatakse optimaalne toime alles nelja nädala pärast.

Kombinatsioon teiste vererõhku alandavate ravimitega Beetablokaatoreid võib kasutada eraldi või kombinatsioonis teiste antihüpertensiivsete ravimitega. Praeguseni on vererõhku alandava toime suurenemist täheldatud vaid nebivolooli kombineerimisel 12,5...25 mg hüdroklorotiasiidiga.

Neerupuudulikkusega patsiendid Neerupuudulikkusega patsientide soovituslik algannus on 2,5 mg ööpäevas. Vajadusel võib ööpäevast annust suurendada 5 mg-ni.

Maksapuudulikkusega patsiendid Maksapuudulikkusega või maksafunktsiooni häirega patsientide kohta piisavad andmed puuduvad. Seetõttu on Nebivolol Actavise kasutamine nendel patsientidel vastunäidustatud.

Eakad Üle 65-aastaste patsientide soovituslik algannus on 2,5 mg ööpäevas. Vajadusel võib ööpäevast annust suurendada 5 mg-ni. Üle 75-aastaste patsientide kohta piisavad andmed siiski puuduvad, mistõttu tuleb neile patsientidele ravimit manustada ettevaatusega ja hoolikal jälgimisel.

Lapsed ja noorukid Ravimi uuringuid lastel ja noorukitel ei ole läbi viidud. Seetõttu kasutamine lastel ja alla 18-aastastel noorukitel ei ole soovitav.

Krooniline südamepuudulikkus Stabiilse kroonilise südamepuudulikkuse ravi tuleb alustada annust järk-järgult suurendades, kuni saavutatakse sobivaim individuaalne säilitusannus.

Eelneva kuue nädala jooksul peab patsiendi krooniline südamepuudulikkus olema stabiilne, patsiendil ei tohi olla ägedaid südamepuudulikkuse episoode. Soovitavalt võiks raviarst omada kogemusi kroonilise südamepuudulikkuse ravis.

Kui patsient saab kardiovaskulaarsüsteemi toimivaid ravimeid, k.a diureetikume ja/või digoksiini ja/või AKE inhibiitoreid ja/või angiotensiin II antagoniste, tuleb enne ravi algust nebivolooliga nende ravimite annused kahe nädala jooksul stabiliseerida.

Annuste järk-järgulist suurendamist tuleb alustada 1...2-nädalase intervalliga, lähtudes patsiendi taluvusest: 1,25 mg nebivolooli annust suurendatakse 2,5 mg-ni nebivoloolini üks kord ööpäevas, järgnevalt 5 mg-ni üks kord ööpäevas ja seejärel 10 mg-ni üks kord ööpäevas. Maksimaalne soovitav annus on 10 mg nebivolooli üks kord ööpäevas.

Esimese annuse võtmisel ja annuse suurendamisel peab patsient olema kogenud raviarsti järelvalve all vähemalt kaks tundi, et veenduda seisundi stabiilsuses (eriti mis puudutab vererõhku, südame löögisagedust, ülejuhtehäireid, südamepuudulikkuse süvenemise märke). Kõrvaltoimete teke võib takistada kõigil patsientidel maksimaalse soovitatud annuse kasutamist. Vajadusel võib annust järk-järgult vähendada ja vajadusel alustada taas annuse suurendamist.

Kui annuse tiitrimise faasis südamepuudulikkus süveneb või ravim pole talutav, on soovitav nebivolooli annust vähendada või vajadusel kasutamine kohe lõpetada (kui tekib raske hüpotensioon, südamepuudulikkuse süvenemine koos ägeda kopsutursega, kardiogenne šokk, sümptomaatiline bradükardia või AV-blokaad).

Stabiilse kroonilise südamepuudulikkuse ravi nebivolooliga on üldjuhul pikaajaline.

Ravi nebivolooliga ei ole soovitav katkestada järsku, sest see võib viia südamepuudulikkuse ajutise süvenemiseni. Kui ravi katkestamine on vajalik, tuleb seda teha järk-järgult, vähendades nädalaannust poole võrra.

Neerupuudulikkusega patsiendid Kerge kuni mõõduka neerupuudulikkusega patsientidel ei ole annust vaja kohandada, sest maksimaalne talutav annus kohandatakse individuaalselt. Raske neerupuudulikkusega patsientide

(seerumi kreatiniini sisaldus ≥ 250 mikromol/l) kohta andmed puuduvad. Seetõttu ei ole nebivolooli kasutamine nendel patsientidel soovitav.

Maksapuudulikkusega patsiendid Andmed maksapuudulikkusega patsientide kohta on piiratud. Seetõttu on Nebivolol Actavise kasutamine nendel patsientidel vastnäidustatud.

Eakad Annust ei ole vajalik kohandada, sest maksimaalne talutav annus kohandatakse individuaalselt.

Lapsed ja noorukid Ravimi uuringuid lastel ja noorukitel ei ole läbi viidud. Seetõttu kasutamine lastel ja alla 18-aastastel noorukitel ei ole soovitav.

Stabiilne südame isheemiatõbi Täiskasvanud Stabiilse südame isheemiatõve ravi tuleb alustada, suurendades annust järk-järgult, kuni jõutakse iga patsiendi individuaalse optimaalse säilitusannuseni.

Algannust tuleb sõltuvalt taluvusest suurendada iga 1...2 nädala järel, minnes 1,25 mg nebivoloolilt üle 2,5 mg nebivoloolile 1 kord ööpäevas, siis 5 mg-le üks kord ööpäevas ja seejärel 10 mg-le üks kord ööpäevas. Maksimaalne soovitav annus on 10 mg nebivolooli üks kord ööpäevas.

Neerupuudulikkusega patsiendid Kerge kuni mõõduka neerupuudulikkusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada, sest maksimaalne talutav annus saavutatakse individuaalse tiitrimise teel. Puudub kogemus patsientidega, kellel on raske neerupuudulikkus (seerumi kreatiniin ≥ 250 μmol/l). Seetõttu ei ole nebivolooli kasutamine nendel patsientidel soovitav.

Maksapuudulikkusega patsiendid Maksapuudulikkusega või maksafunktsiooni kahjustusega patsientide kohta on vähe andmeid. Seetõttu on Nebivolol Actavise kasutamine neil patsientidel vastunäidustatud.

Eakad Annust ei ole vaja kohandada, sest maksimaalne talutav annus saavutatakse individuaalse tiitrimise teel. Lapsed Lastel ja noorukitel ei ole uuringuid läbi viidud. Seetõttu ei ole kasutamine lastel ja noorukitel soovitav.

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.
• Maksapuudulikkus või maksatalitluse häire.
• Äge südamepuudulikkus, kardiogeenne šokk või südamepuudulikkuse dekompenseerumine, mis

vajab intravenoosset inotroopset ravi.

Nagu teisedki beetablokaatorid, on Nebivolol Actavise kasutamine vastunäidustatud, kui esineb:

• siinussõlme nõrkuse sündroom, kaasa arvatud sinuatriaalne blokaad.
• teise ja kolmanda astme atrioventrikulaarne blokaad (ilma südamestimulaatorita).
• bronhospasm ja bronhiaalastma anamneesis.
• ravimata feokromotsütoom.
• metaboolne atsidoos.
• bradükardia (südame löögisagedus < 60 lööki/min enne ravi algust).
• hüpotensioon (süstoolne vererõhk < 90 mmHg).
• rasked perifeerse verevarustuse häired.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Vt ka lõik 4.8 Võimalikud kõrvaltoimed.

Järgnevad hoiatused ja ettevaatusabinõud kehtivad kõigi beetaadrenergiliste antagonistide kohta üldiselt.

Anesteesia Beetablokaator-ravi foonil väheneb rütmihäirete tekke oht anesteesia sissejuhatamisel ning intubatsioonil. Kui beetablokaad operatsiooni ettevalmistamisel katkestatakse, peab beetaadrenergilise antagonisti manustamise lõpetama vähemalt 24 tundi enne operatsiooni. Ettevaatus on vajalik teatud anesteetikumide kasutamisel, mis põhjustavad müokardi depressiooni. Vagusreaktsiooni eest saab patsienti kaitsta atropiini intravenoosse manustamisega.

Kardiovaskulaarsed toimed Üldiselt ei tohi ravimata südame paispuudulikkusega haigetele beetaadrenblokaatoreid manustada enne, kui seisund on stabiliseerunud.

Südame isheemiatõvega haigetel peab beetaadrenoblokaatoritega ravi lõpetama järk-järgult, nt 1…2 nädala jooksul. Vajadusel tuleb samal ajal alustada asendusraviga, et vältida stenokardia süvenemist.

Beetaadrenoblokaatorid võivad indutseerida bradükardiat: kui pulss rahuolekus on vähem kui 50…55 lööki/min ja/või patsiendil tekivad bradükardiale viitavad sümptomid, tuleb annust vähendada.

Beetaadrenoblokaatoreid tuleb ettevaatusega manustada järgmistel juhtudel:

• patsiendid, kellel on perifeerse verevarustuse häired (Raynaud’ tõbi või sündroom, claudicatio

intermittens), sest nende haiguste sümptomaatika võib süveneda;

• patsiendid, kellel on esimese astme atrioventrikulaarne blokaad, sest beetablokaatorid pikendavad

ülejuhteaega;

• patsiendid, kellel on Prinzmetali stenokardia tingituna beetaretseptorite vahendatud takistamatust

koronaararterite vasokonstriktsioonist: beetaadrenoblokaatorid võivad muuta stenokardiahood sagedasemaks ja kestvamaks.

Nebivolooli kombineerimine verapamiili ning diltiaseemi tüüpi kaltsiumikanalite blokaatoritega, I klassi antiarütmikumide ja tsentraalselt toimivate hüpertensioonivastaste ravimitega pole üldjuhul soovitav; täpsemalt vt lõik 4.5. Ainevahetus/endokriinsüsteemi toimed Nebivolool ei mõjuta diabeetikutel vere glükoosisisaldust. Sellest hoolimata peab diabeetikute korral olema ettevaatlik, sest nebivolool võib maskeerida hüpoglükeemia mõningaid sümptomeid (tahhükardia, palpitatsioonid). Samaaegsel kasutamisel koos sulfonüüluureatega võivad beetablokaatorid veelgi suurendada raske hüpoglükeemia riski. Diabeetikutele tuleb soovitada vere glükoosisisaldust hoolikalt jälgida (vt lõik 4.5).

Beetaadrenoblokaatorid võivad hüpertüreoidismi korral varjata tahhükardiat. Ravi järsk katkestamine võib neid sümptomeid tugevdada.

Hingamisteede toimed Kroonilise obstruktiivse hingamisteede haigusega patsientidele peab beetaadrenoblokaatoreid manustama ettevaatlikult, sest bronhospasmid võivad ägeneda.

Muud toimed Patsientidel, kellel on olnud psoriaas, peab beetablokaatoreid kasutama pärast hoolikat kaalutlemist.

Beetaadrenoblokaatorid võivad suurendada tundlikkust allergeenide suhtes ja muuta anafülaktilisi reaktsioone raskemaks. Beetablokaatorid võivad põhjustada vähendatud lakrimatsiooni (informatsioon kontaktläätsede kandjatele). Kroonilise südamepuudulikkuse ravi alustamine nebivolooliga vajab regulaarset järelevalvet. Annustamise ja manustamisviisi osas vt lõik 4.2. Ravi katkestamine ei tohi toimuda järsku, kui see pole selgelt näidustatud. Täiendavat infot vt ka lõik 4.2.

Abiained

Laktoos Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Naatrium Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Farmakodünaamilised koostoimed Alljärgnevad koostoimed kehtivad beetaadrenoblokaatorite suhtes üldiselt.

Mittesoovitavad kombinatsioonid I klassi antiarütmikumid (kinidiin, hüdrokinidiin, tsibensoliin, flekainiid, disopüramiid, lidokaiin, meksiletiin, propafenoon): toime AV ülejuhteajale võib võimenduda ja negatiivne inotroopne toime tugevneda (vt lõik 4.4).

Verapamiili/diltiaseemi tüüpi kaltsiumkanalite blokaatorid: negatiivne mõju kontraktiilsusele ja AV ülejuhtele. Verapamiili intravenoosne manustamine patsientidele, kes samaaegselt saavad ravi beetablokaatoritega võib viia tõsise hüpotensiooni ja AV-blokaadini (vt lõik 4.4).

Tsentraalselt toimivad antihüpertensiivsed ained (klonidiin, guanfatsiin, moksonidiin, metüüldopa, rilmenidiin): samaaegne kasutamine koos tsentraalselt toimivate hüpertensiooni ravimitega võib tsentraalset sümpaatilist toonust vähendades süvendada südamepuudulikkust (südame löögisageduse ja minutimahu langus, vasodilatatsioon) (vt lõik 4.4). Ravimi järsk lõpetamine võib suurendada tagasilöögi efektina vererõhu kõrgenemise riski, eriti enne beetablokaatori lõpetamist.

Kombinatsioonid, mida tuleb kasutada ettevaatusega Klass III antiarütmikumid (amiodaroon): toime AV ülejuhteajale võib tugevneda. Anesteetikumid – lenduvad, halogeniseeritud: beetaadrenoblokaatorite ja anesteetikumide samaaegne kasutamine võib pärssida reflekstahhükardiat ja suurendada hüpotoonia tekkimise ohtu (vt lõik 4.4). Üldjuhul tuleb vältida beetablokaatorite ravi järsku lõpetamist. Kui kasutatakse nebivolooli, tuleb sellest teavitada anestesioloogi.

Insuliin ja suukaudsed antidiabeetikumid: kuigi nebivolool ei mõjuta glükoosisisaldust veres, võib samaaegne kasutamine maskeerida hüpoglükeemia mõningaid sümptome (südamekloppimine, tahhükardia). Beetablokaatorite samaaegne kasutamine koos sulfonüüluureatega võib suurendada raske hüpoglükeemia riski (vt lõik 4.4).

Baklofeen (antispastiline aine), amifostiin (antineoplastiline aine): samaaegne kasutamine antihüpertensiivsete ravimitega suurendab tõenäoliselt vererõhu langust, seega tuleb antihüpertensiivsete ravimite annust vastavalt kohandada.

Kombinatsioonid, mille kasutamisel tuleb olla tähelepanelik

Südameglükosiidid: samaaegne kasutamine võib pikendada AV ülejuhteaega. Nebivolooliga tehtud kliinilistel uuringutel siiski niisugust koostoimet ei täheldatud. Nebivolool ei mõjuta digoksiini kineetikat.

Dihüdropüridiini tüüpi kaltsiumkanalite blokaatorid (amlodipiin, felodipiin, latsidipiin, nifedipiin, nikardipiin, nimodipiin, nitrendipiin): samaaegne kasutamine võib suurendada hüpotensiooni ohtu. Südamepuudulikkusega patsientidel ei saa välistada vatsakese pumba funktsiooni edasist halvenemist.

Antipsühhootikumid, antidepressandid (tritsüklilised antidepressandid, barbituraadid ja fenotiasiinid), orgaanilised nitraadid ja teised antihüpertensiivsed ained: samaaegne kasutamine võib tugevdada beetablokaatorite hüpotensiivset toimet (aditiivne efekt).

Mittesteroidsed põletikuvastased ained (MSPVA-d): ei mõjuta nebivolooli vererõhku langetavat toimet.

Sümpatomimeetilised ained: samaaegne kasutamine võib toimida vastupidiselt beetaadrenoblokaatorite toimele. Beetaadrenergilised ained võivad viia takistamatu alfaadrenergilise aktiivsuse tõttu sümpatomimeetiliste ainete nii alfa- kui ka beetaadrenergiliste toimeteni (hüpertensiooni risk, raske bradükardia ja südame blokaad).

Farmakokineetilised koostoimed Kuna nebivolooli metabolismi on kaasatud CYP2D6 isoensüüm, võib samaaegne manustamine koos ainetega, mis inhibeerivad seda ensüümi (eriti bupropioon, paroksetiin, fluoksetiin, tioridasiin, kinidiin, klorokiniin, levomepromasiin ja terbinafiin), viia nebivolooli suurenenud plasmasisaldusele, põhjustades rasket bradükardiat ja kõrvaltoimeid. Koosmanustamine tsimetidiiniga suurendab nebivolooli sisaldust plasmas, kuid ei mõjuta selle kliinilist toimet. Ranitidiini samaaegne kasutamine ei mõjuta nebivolooli farmakokineetikat. Kui Nebivolol Actavist võetakse söögi ajal ja antatsiide söögiaegade vahel, võib mõlemaid ravimeid kasutada koos. Kombineerides nebivolooli nikardipiiniga suureneb veidi mõlema aine sisaldus plasmas, ilma et kliiniline toime muutuks. Alkoholi, furosemiidi või hüdroklorotiasiidi samaaegne manustamine ei mõjuta nebivolooli farmakokineetikat. Nebivolool ei mõjuta varfariini farmakokineetikat ja farmakodünaamikat.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Nebivoloolil on farmakoloogiline toime, mis võib kahjustada rasedust ja/või loodet/vastsündinut. Üldiselt vähendavad beetaadrenoblokaatorid platsenta verevoolu, mida on seostatud kasvu pidurdumise, intrauteriinse surma, raseduse katkemise või enneaegse sünnitusega. Lootel ja vastsündinul võivad ilmneda kõrvaltoimed (nt hüpoglükeemia ja bradükardia). Kui ravi beetaadrenoblokaatriga on vajalik, on soovitav eelistatult kasutada beeta -selektiivseid adrenoretseptori blokaatoreid. Nebivolooli ei tohi raseduse ajal kasutada, välja arvatud juhul, kui see on selgelt näidustatud. Kui ravi nebivolooliga on vajalik, tuleb jälgida uteroplatsentaarset verevarustust ja loote kasvu. Rasedusele või lootele kahjulike toimete ilmnemisel tuleb kaaluda alternatiivset ravi. Vastsündinut tuleb hoolikalt jälgida. Hüpoglükeemia ja bradükardia sümptomid tekivad tavaliselt esimese 3 päeva jooksul. Imetamine Loomkatsed on näidanud, et nebivolool eritub piima. Ei ole teada, kas nebivolool eritub ka inimese rinnapiima. Enamus beetablokaatoritest, eriti lipofiilsed ained nagu nebivolool ja tema aktiivsed metaboliidid, erituvad erinevas hulgas rinnapiima. Riski vastsündinutele/imikutele ei saa välistada. Seetõttu emad, kes kasutavad nebivolooli, ei tohi last oma rinnapiimaga toita. Fertiilsus

Nebivolool ei mõjutanud rottide fertiilsust, välja arvatud annustes, mis olid mitu korda kõrgemad, kui inimesel maksimaalselt soovitatav annus, kui ilmnesid rottide ja hiirte isastel ja emastel loomadel kõrvaltoimed reproduktiivorganitel. Nebivolooli toime inimese fertiilsusele on teadmata.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Farmakodünaamilised uuringud on näidanud, et nebivolool ei mõjuta psühhomotoorset talitlust. Sõidukite juhtimisel või masinate käsitsemisel peab arvestama, et mõnikord võib tekkida pearinglus ja väsimus (vt lõik 4.8).

4.8 Kõrvaltoimed

Kõrvaltoimed on põhihaiguste erinevusest tulenevalt esitatud eraldi hüpertensiooni ja kroonilist südamepuudlikkust põdevatel patsientidel.

Hüpertensioon Teatatud kõrvaltoimed, mis on enamasti kerge kuni mõõduka tugevusega, on esitatud tabelis organsüsteemide kaupa vastavalt esinemissagedusele.

Organsüsteemi klass Sage Aeg-ajalt Väga harv Teadmata (ei saa Immuunsüsteemi häired Angioneurootiline Psühhiaatrilised häired Hirmuunenäod, Närvisüsteemi häired Peavalu, Minestamine Silma kahjustused Halvenenud Südame häired Bradükardia, Vaskulaarsed häired Hüpotensioon, Respiratoorsed, rindkere Düspnoe Bronhospasm ja mediastiinumi häired Seedetrakti häired Kõhukinnisus, Düspepsia, Naha ja nahaaluskoe Sügelemine, Psoriaasi Urtikaaria kahjustused erütematoosne ägenemine Reproduktiivse süsteemi Impotentsus ja rinnanäärme häired Üldised häired ja Väsimus, manustamiskoha tursed reaktsioonid

Lisaks on mõnede beetaadrenergiliste antagonistide puhul täheldatud järgmisi kõrvaltoimeid: hallutsinatsioonid, psühhoosid, segasus, külmad/tsüanootilised jäsemed, Raynaud’ sündroom, kuivad silmad ja praktolooltüüpi okulo-mukokutaanne toksilisus.

Krooniline südamepuudulikkus Andmed kõrvaltoimete kohta südamepuudulikkusega patsientidel põhinevad ühe platseebokontrolliga uuringu tulemustel, milles osales 1067 nebivolooli saanud patsienti ja 1061 platseebot saanud patsienti. Nimetatud uuringus oli vähemalt võimaliku põhjusliku seosega kõrvaltoimeid 449-l (42,1%) nebivolooli kasutanud patsiendil võrreldes 334 (31,5%) platseebot kasutanud patsiendiga. Nebivolooli kasutanud patsientidel olid sagedasemad kõrvaltoimed bradükardia ja pearinglus, mõlemaid tekkis ligikaudu 11%-l patsientidest. Vastavad esinemissagedused platseebogrupis olid 2% ja 7%.

Alljärgnevalt on toodud kõik sellised kõrvaltoimed, mis olid vähemalt võimalikus põhjuslikus seoses nebivolooli kasutamisega ja mis on olulised kroonilise südamepuudulikkuse ravis.

• Südamepuudulikkuse süvenemine esines 5,8% nebivolooli saanud patsientidest, võrreldes 5,2%

platseebot saanud patsientidega.

• Posturaalsest hüpotensioonist teatati 2,1% nebivolooli saanud patsientidest, võrreldes 1,0%

platseebot saanud patsientidega.

• Ravimi talumatust esines 1,6% nebivolooli saanud patsientidest, võrreldes 0,8% platseebot saanud

patsientidega.

• Esimese astme AV blokaad esines 1,4% nebivolooli saanud patsientidest, võrreldes 0,9%

platseebot kasutanud patsientidega.

• Alajäseme tursetest teatati 1,0% nebivolooli saanud patsientidest, võrreldes 0,2% platseebot

kasutanud patsientidega.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Nebivolooli üleannustamisest ei ole teatatud.

Sümptomid Beetablokaatorite üleannustamise sümptomid on: bradükardia, hüpotensioon, bronhospasm ja äge südamepuudulikkus. Ravi Üleannustamise või ülitundlikkusreaktsiooni korral peab haiget pidevalt jälgima ja rakendama intensiivravi. Vajalik on vere glükoosisisalduse kontroll. Seedetraktis oleva toimeaine imendumist saab takistada maoloputuse ning aktiivsöe ja lahtistite manustamisega. Vajaduse korral rakendada kunstlikku hingamist. Bradükardia või kõrgenenud vagotoonia ravimiseks võib kasutada atropiini või metüülatropiini manustamist. Hüpotoonia ja šoki ravimiseks manustada plasmat/plasmaasendajaid ning vajaduse korral katehhoolamiine. Beetaadrenoblokaatorite toimet saab nõrgendada, süstides aeglaselt veeni isoprenaliinvesinikkloriidi, alates annusest ligikaudu 5 mikrogrammi/min või dobutamiini, alates annusest 2,5 mikrogrammi/min, kuni on saavutatud soovitud efekt. Refraktaarsetel juhtudel võib kasutada isoprenaliini koos dopamiiniga. Kui need meetmed ei anna soovitud tulemusi, võib kaaluda intravenoosselt glükagooni 50…100 mikrogrammi/kg manustamist. Vajaduse korral võib süstimist tunni möödumisel korrata ja kui vaja, järgnevalt teha glükagooni infusioon annuses 70 mikrogrammi/kg/tunnis. Ekstreemsetel juhtudel raviresistentse bradükardia korral tuleb haigele paigaldada südamestimulaator.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: selektiivsed beetablokaatorid, ATC-kood: C07AB12.

Nebivolool on kahe enantiomeeri, SRRR-nebivolooli (ehk d-nebivolool) ja RSSS-nebivolooli (ehk l-nebivolool) ratseemiline segu. Ravimil on kaks farmakoloogilist toimet:

• nebivolool on konkureeriv ja selektiivne beeta -retseptori antagonist: see toime omistatakse SRRR-enantiomeerile (d-enantiomeer);
• nebivoloolil on nõrk veresooni laiendav toime, arvatavasti koostoime tõttu L-arginiini/lämmastikoksiidi ainevahetusega.

Nebivolooli ühekordsel ja korduval manustamisel väheneb südame löögisagedus ja alaneb vererõhk puhkeolekus ja füüsilise koormuse korral, seda nii normaalse kui ka kõrgenenud vererõhuga patsientidel. Antihüpertensiivne toime säilib ka pikaajalise ravi korral. Nebivoloolil puudub terapeutilises annuses alfaadrenergiline antagonism. Hüpertensiivsete patsientide lühiajalisel või kauakestval ravil nebivolooliga süsteemne vaskulaarne resistentsus väheneb. Vaatamata südame löögisageduse vähenemisele ei vähene südame minutimaht oluliselt ei rahuolekus ega füüsilisel koormusel tänu samaaegsele löögimahu suurenemisele. Selliste hemodünaamiliste erinevuste kliiniline olulisus, võrreldes teiste beeta1-retseptorite antagonistidega, pole veel täielikult selge. Nebivolool suurendab hüpertensiivsetel patsientidel NO-vahendatud vaskulaarset vastust atsetüülkoliinile (Ach), mis on endoteeli funktsioonihäirega patsientidel vähenenud. 2128 stabiilse kroonilise südamepuudulikkusega (normipärase või häiritud vasaku vatsakese väljutusfraktsiooniga - keskmine LVEF: 36 ± 12,3%, jaotunud järgmiselt: LVEF vähem kui 35% 56%-st patsientidest, LVEF vahemikus 35% ja 45% 25%-st patsientidest ning LVEF suurem kui 45% 19%-l patsientidest) patsientidega ≥ 70 eluaasta (keskmine vanus 75,2 aastat) läbiviidud suremuse-haigestumuse platseebokontrolliga uuringus, kus patsiendid said lisaks standardravile 20 kuu jooksul nebivolooli, pikendas nebivolool standardraviga võrreldes oluliselt surmlõppe tekke ja kardiovaskulaarsetel põhjustel hospitaliseerimise aega (efektiivsuse esmane tulemusnäitaja) ning vähendas suhtelist riski 14% võrra võrreldes platseeboga (absoluutne vähenemine: 4,2%). Nimetatud riski vähenemine saavutati 6 kuud kestnud ravi järel ja kestis kogu ravi vältel (keskmine kestus 18 kuud). Nebivolooli toime ei sõltunud uuritud populatsioonis ei vanusest, soost ega vasaku vatsakese väljutusfraktsioonist. Üldsuremus ei olnud statistiliselt erinev võrreldes platseeboga (absoluutne vähenemine: 2,3%). Nebivolooliga ravitud patsientidel täheldati äkksurmade vähenemist (4,1% vs 6,6%, suhteline vähenemine 38%). In vitro ja in vivo loomkatsete põhjal ei ole nebivoloolil sisemist sümpatomimeetilist aktiivsust. In vitro ja in vivo loomkatsete põhjal ei ole nebivoloolil farmakoloogilistes annustes membraane stabiliseerivat toimet. Tervetel vabatahtlikel ei mõjutanud nebivolool märkimisväärselt maksimaalset koormustaluvust ega vastupidavust.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Pärast suukaudset manustamist imenduvad mõlemad nebivolooli enantiomeerid kiiresti. Toit ei mõjuta nebivolooli imendumist; nebivolooli võib võtta koos söögiga või ilma. Nebivolool metaboliseerub ulatuslikult, osaliselt tekib aktiivseid hüdroksümetaboliite. Nebivolool metaboliseerub alitsüklilise ja aromaatse hüdroksüleerimise, N-dealküleerimise ja glükuronideerimise kaudu. Lisaks moodustuvad hüdroksümetaboliitide glükuroniidid. Nebivolooli metabolism hüdroksüleerimise teel on sõltuv CYP2D6 geneetilisest oksüdatiivsest polümorfismist. Suu kaudu manustatava nebivolooli biosaadavus on kiiresti metaboliseerivatel isikutel keskmiselt 12% ja aeglaselt metaboliseerivatel inimestel peaaegu täielik. Tasakaalukontsentratsiooni tingimustes ja sama annuse korral on muutumatu nebivolooli maksimaalne kontsentratsioon plasmas aeglaselt metaboliseerijatel ligikaudu 23 korda suurem kui kiiresti metaboliseerijatel. Võrreldes muutumatu aine ja aktiivsete metaboliitide summaarset hulka, on maksimaalsete plasmakontsentratsioonide erinevus 1,3 kuni 1,4-kordne. Metaboliseerimise kiiruse erinevuse tõttu peab nebivolooli annustama alati vastavalt haige individuaalsele vajadusele: aeglaselt metaboliseerijad võivad vajada väiksemaid annuseid.

Kiiresti metaboliseerijatel on nebivolooli enantiomeeride eliminatsiooni poolväärtusaeg keskmiselt 10 tundi. Aeglaselt metaboliseerijatel on see 3…5 korda pikem. Kiiresti metaboliseerijatel on plasmas RSSS-enantiomeeri sisaldus veidi kõrgem kui SRRR-enantiomeeril. Aeglaselt metaboliseerijatel on see erinevus suurem. Kiiresti metaboliseerijatel on mõlema enantiomeeri hüdroksümetaboliitide elimineerimise poolväärtusaeg keskmiselt 24 tundi ja aeglaselt metaboliseerijatel ligikaudu kaks korda pikem. Nebivolooli tasakaalukontsentratsioon plasmas saabub enamusel patsientidest (kiiresti metaboliseerijatel) 24 tunni jooksul, hüdroksümetaboliitidel mitme päeva jooksul. 1 kuni 30 mg nebivolooli annuste puhul on plasmakontsentratsioon lineaarses sõltuvuses annusest. Vanus ei mõjuta nebivolooli farmakokineetikat. Mõlemad enantiomeerid on plasmas seotud peamiselt albumiinidega. Plasmavalkudega on seotud 98,1% SRRR-nebivoloolist ja 97,9% RSSS-nebivoloolist. Nädal pärast manustamist on annusest 38% eritunud uriiniga ja 48% väljaheitega. Neerude kaudu eritub uriiniga muutumatult vähem kui 0,5% annusest.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Genotoksilisuse, reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse ning kartsinogeensuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Kõrvaltoimeid reproduktiivfunktsioonile täheldati ainult kõrgetes annustes, mis ületasid mitmeid kordi maksimaalset inimesele soovitatavat annust (vt lõik 4.6).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Kolloidne veevaba ränidioksiid Magneesiumstearaat Kroskarmelloosnaatrium Makrogool 6000 Laktoosmonohüdraat

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Alumiinium-(lakitud)-PVC/PE/PVDC-blister, milles on 7, 10 või 15 tabletti ja HDPE-purk LDPE- korgiga.

Pakendi suurused Blisteriga karp: 7, 14 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 100, 500 ja haiglapakend 500 (10 x 50) tabletiga.

HDPE-purk: 7, 14 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 100, 500 ja haiglapakend 500 (10 x 50) tabletiga.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Teva B.V. Swensweg 5 2031 GA Haarlem Holland

8. MÜÜGILOA NUMBER

591908

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 22.08.2008 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 10.02.2016

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Märts 2025