RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Noldoxen 10 mg/5 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid Noldoxen 20 mg/10 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid Noldoxen 40 mg/20 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

10 mg/5 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid Üks toimeainet prolongeeritult vabastav tablett sisaldab 10 mg oksükodoonvesinikkloriidi, mis vastab 9 mg oksükodoonile ning 5,45 mg naloksoonvesinikkloriiddihüdraati, mis vastab 5 mg naloksoonvesinikkloriidile ja 4,5 mg naloksoonile.

20 mg/10 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid Üks toimeainet prolongeeritult vabastav tablett sisaldab 20 mg oksükodoonvesinikkloriidi, mis vastab 18 mg oksükodoonile ning 10,9 mg naloksoonvesinikkloriiddihüdraati, mis vastab 10 mg naloksoonvesinikkloriidile ja 9 mg naloksoonile.

40 mg/20 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid Üks toimeainet prolongeeritult vabastav tablett sisaldab 40 mg oksükodoonvesinikkloriidi, mis vastab 36 mg oksükodoonile ning 21,8 mg naloksoonvesinikkloriiddihüdraati, mis vastab 20 mg naloksoonvesinikkloriidile ja 18 mg naloksoonile. INN. Oxycodonum, naloxonum.

Teadaolevat toimet omav abiaine: laktoosmonohüdraat Üks 10 mg/5 mg toimeainet prolongeeritult vabastav tablett sisaldab 66,45 mg laktoosi (monohüdraadina). Üks 20 mg/10 mg toimeainet prolongeeritult vabastav tablett sisaldab 51,78 mg laktoosi (monohüdraadina). Üks 40 mg/20 mg toimeainet prolongeeritult vabastav tablett sisaldab 103,55 mg laktoosi (monohüdraadina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Toimeainet prolongeeritult vabastav tablett.

10 mg/5 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid Valged, ovaalsed, kergelt kaksikkumerad, toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid, mille ühele küljele on graveeritud „10“ (mõõdud: 9,5 mm x 4,5 mm).

20 mg/10 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid Heleroosad, ovaalsed, kergelt kaksikkumerad, toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid, mille ühele küljele on graveeritud „20“ (mõõdud: 9,5 mm x 4,5 mm).

40 mg/20 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid Pruunikaskollased, kapslikujulised, kergelt kaksikkumerad, toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid, mille ühele küljele on graveeritud „40“ (mõõdud: 14,0 mm x 6,0 mm).

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Ainult opioidanalgeetikumidele alluv tugev valu täiskasvanutel.

Opioidi antagonist, naloksoon, on lisatud opioidist põhjustatud kõhukinnisuse vältimiseks, blokeerides sooltes oksükodooni lokaalse toime opioidiretseptoritele.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Noldoxeni analgeetiline efektiivsus on võrdne oksükodoonvesinikkloriidi toimeainet prolongeeritult vabastava tableti ravimvormidega.

Annust tuleb kohandada vastavalt valu intensiivsusele ja patsiendi individuaalsele tundlikkusele. Kui ei ole määratud teisiti, on nende tablettide annustamine järgmine.

Täiskasvanud Opioidravi varem mitte saanud patsientidel on tavaline algannus 10 mg/5 mg oksükodoonvesinikkloriidi/naloksoonvesinikkloriidi 12-tunniste intervallidega. Et hõlbustada annuse tiitrimist opioidravi alustamisel ja individuaalse annuse kohandamisel, on saadaval nõrgema tugevusega ravimvormid.

Patsientidel, kes juba saavad ravi opioididega, võib ravi alustada Noldoxeni suuremate annustega, sõltuvalt nende varasemast kogemusest opioididega.

Nende tablettide maksimaalne ööpäevane annus on 160 mg oksükodoonvesinikkloriidi ja 80 mg naloksoonvesinikkloriidi. Maksimaalne ööpäevane annus on mõeldud eelkõige patsientidele, kes on olnud eelnevalt säilitusravil fikseeritud ööpäevase annusega ning kellel on tekkinud vajadus annuse tõstmiseks. Kui kaalutakse annuse tõstmist, tuleb erilist tähelepanu pöörata neerufunktsiooni kahjustusega ning kerge maksakahjustusega patsientidele. Patsientide puhul, kes vajavad suuremaid annuseid, tuleb kaaluda oksükodoonvesinikkloriidi toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettide täiendavat manustamist samade ajavahemike järel, võttes arvesse oksükodoonvesinikkloriidi toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettide maksimaalset ööpäevast annust 400 mg. Oksükodoonvesinikkloriidi lisaannuse korral võib kahjustuda naloksoonvesinikkloriidi kasulik toime soolefunktsioonile.

Pärast ravi täielikku lõpetamist nende tablettidega koos sellele järgneva üleviimisega teisele opioidile on oodata soolefunktsiooni halvenemist.

Mõned patsiendid, kes võtavad neid toimeainet prolongeeritult vabastavaid tablette regulaarselt vastavalt raviskeemile, vajavad läbilöögivalude kontrollimiseks toimeainet kiiresti vabastavaid valuvaigisteid. Noldoxen on toimeainet prolongeeritult vabastav ravimvorm ja ei sobi seetõttu läbilöögivalude raviks. Läbilöögivalu raviks kasutatav nn hädaabiravimi üksikannus peab olema ligikaudu üks kuuendik vastavast oksükodoonvesinikkloriidi ööpäevasest annusest. Kui hädaabiravimit on vaja kasutada rohkem kui kaks korda ööpäevas, siis on see näidustus annuse suuremaks kohandamisele. Selline kohandamine tuleb läbi viia iga 1…2 päeva järel. Eesmärgiks on jõuda iga patsiendi puhul individuaalse annuseni, mida manustatakse kaks korda ööpäevas ja mis võimaldab säilitada adekvaatse analgeesia ning kuni valuravi vajadus püsib, kasutada nii vähe hädaabiravimit kui võimalik.

Noldoxeni võetakse kindlaksmääratud annuses kaks korda ööpäevas vastavalt fikseeritud ajakavale. Ehkki enamusele patsientidest sobib sümmeetriline manustamine (sama annus hommikuti ja õhtuti)

kindla ajakava alusel (iga 12 tunni järel), võib mõnedel patsientidel sõltuvalt nende valu iseloomust olla kasu asümmeetrilisest annustamisest, mis kohandatakse vastavalt nende valumustrile. Üldiselt tuleb valida väikseim valuvaigistava toimega annus.

Mitte-pahaloomulisest kasvajast tingitud valu ravis on oksükodoonvesinikkloriidi/ naloksoonvesinikkloriidi piisav annus tavaliselt kuni 40 mg/20 mg ööpäevas, kuid võib olla vajalik kasutada ka suuremaid annuseid. Annuste jaoks, mida ei saa/ei ole praktiline manustada ühe tugevusega, on see ravim saadaval teiste tugevustega.

Eakad patsiendid Nagu nooremate täiskasvanute puhul, tuleb annust kohandada vastavalt valu intensiivsusele ja konkreetse patsiendi tundlikkusele.

Maksafunktsiooni kahjustusega patsiendid Kliiniline uuring on näidanud, et maksakahjustusega patsientidel on nii oksükodooni kui ka naloksooni plasmakontsentratsioonid kõrgenenud. Mõju naloksooni kontsentratsioonile oli suurem kui oksükodooni kontsentratsioonile (vt lõik 5.2). Suhteliselt kõrge naloksooni ekspositsiooni kliiniline tähtsus maksakahjustusega patsientidel ei ole veel teada. Nende tablettide manustamisel kerge maksakahjustusega patsientidele tuleb olla ettevaatlik (vt lõik 4.4). Mõõduka ja raske maksakahjustusega patsientidele on Noldoxen vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Neerufunktsiooni kahjustusega patsiendid Kliiniline uuring on näidanud, et neerukahjustusega patsientidel on nii oksükodooni kui ka naloksooni plasmakontsentratsioonid kõrgenenud (vt lõik 5.2). Mõju naloksooni kontsentratsioonile oli suurem kui oksükodooni kontsentratsioonile. Suhteliselt kõrge naloksooni ekspositsiooni kliiniline tähtsus neerukahjustusega patsientidel ei ole veel teada. Nende tablettide manustamisel neerukahjustusega patsientidele tuleb olla ettevaatlik (vt lõik 4.4). Lapsed Noldoxeni ohutus ja efektiivsus alla 18-aastastel lastel ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis Suukaudne.

Neid toimeainet prolongeeritult vabastavaid tablette võetakse kindlaksmääratud annuses kaks korda ööpäevas kindla ajakava alusel.

Toimeainet prolongeeritult vabastavaid tablette võib võtta koos toiduga või ilma, koos piisava koguse vedelikuga. Need tabletid tuleb alla neelata tervelt, neid ei tohi murda, närida ega purustada (vt lõik 4.4).

Ravi eesmärgid ja ravi lõpetamine Enne ravi alustamist Noldoxeniga tuleb patsiendiga kokku leppida ravistrateegia, sealhulgas ravi kestus ja eesmärgid ning plaan ravi lõpetamiseks, vastavuses valuravi juhistega. Ravi ajal peavad arst ja patsient sageli suhtlema, et hinnata ravi jätkamise vajadust, kaaluda ravi lõpetamist ja vajadusel kohandada annust. Kui patsient ei vaja enam ravi oksükodooniga, on soovitatav ravi lõpetada, vähendades annust järk-järgult, et vältida ärajätusümptomeid. Piisava valukontrolli puudumisel tuleb arvestada hüperalgeesia, tolerantsuse ja põhihaiguse progresseerumise võimalusega (vt lõik 4.4).

Kasutamise kestus Neid tablette ei tohi manustada kauem, kui see on absoluutselt vajalik.

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

• Raske respiratoorne depressioon koos hüpoksia ja/või hüperkapniaga.
• Raske krooniline obstruktiivne kopsuhaigus.
• Cor pulmonale.
• Raske bronhiaalastma.
• Paralüütiline iileus, mille põhjuseks ei ole opioidravi.
• Mõõdukas kuni raske maksakahjustus.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Neid tablette peab manustama ettevaatusega patsientidele, kellel esineb:

• raske hingamisfunktsiooni kahjustus;
• uneapnoe;
• kesknärvisüsteemi depressantide samaaegne manustamine (vt allpool ja lõik 4.5);
• monoamiini oksüdaasi inhibiitorite manustamine (MAOI-d, vt allpool ja lõik 4.5);
• tolerantsus, füüsiline sõltuvus ja ärajätunähud (vt allpool);
• psühholoogiline sõltuvus (sõltuvushäire), sõltuvusse jäämist soodustavad tunnused ja anamneesis sõltuvusainete ja/või alkoholi kuritarvitamine (vt allpool);
• eakad või nõrga tervisega patsiendid;
• peavigastus, koljusisesed kahjustused või koljusisese rõhu tõus, teadmata põhjusega teadvushäired;
• epilepsia või eelsoodumus krampide tekkeks;
• hüpotensioon;
• hüpertensioon;
• pankreatiit;
• kerge maksakahjustus;
• neerukahjustus;
• opioididest tingitud paralüütiline iileus;
• müksödeem;
• hüpertüreoos;
• Addisoni tõbi (adrenokortikaalne puudulikkus);
• eesnäärme hüpertroofia;
• toksiline psühhoos;
• alkoholism;
• alkoholideliirium;
• kolelitiaas;
• kaasnev südame-veresoonkonna haigus.

Respiratoorne depressioon Peamine opioidide liigse kasutamisega kaasnev risk on respiratoorne depressioon.

Unega seotud hingamishäired Opioidid võivad põhjustada unega seotud hingamishäireid, sh tsentraalset uneapnoed (central sleep apnoea, CSA) ja unega seotud hüpokseemiat. Opioidide kasutamine suurendab CSA riski annusest sõltuvalt. CSA-ga patsientidel tuleb kaaluda opioidide koguannuse vähendamist.

Sedatiivsete ravimite, nagu bensodiasepiinid või sarnased ravimid, kooskasutamise riskid Opioidide, sh oksükodoonvesinikkloriidi ja sedatiivsete ravimite, nagu bensodiasepiinid või sarnased ravimid, samaaegne kasutamine võib põhjustada sedatsiooni, hingamisdepressiooni, koomat ja surma. Nende riskide tõttu on samaaegne ravi sedatiivsete ravimitega lubatud ainult patsientidele, kellel alternatiivsed ravivõimalused ei ole võimalikud. Kui Noldoxeni otsustatakse määrata samaaegselt sedatiivsete ravimitega, tuleb kasutada väikseimat efektiivset annust ja ravi kestus peab olema võimalikult lühike. Patsiente tuleb hoolikalt jälgida hingamisdepressiooni ja sedatsiooni nähtude ning sümptomite suhtes. Seoses sellega on rangelt soovitatav teavitada patsiente ja nende hooldajaid nendest sümptomitest (vt lõik 4.5).

MAOI-d MAOI-sid tarvitavatele või neid eelneva kahe nädala jooksul tarvitanud patsientidele tuleb Noldoxeni manustada ettevaatusega.

Samuti tuleb rakendada ettevaatust, kui neid tablette manustatakse kerge maksa- või neerukahjustusega patsientidele. Patsientide hoolikas meditsiiniline jälgimine on eriti vajalik raske neerukahjustuse puhul.

Kõhulahtisust võib pidada naloksooni võimalikuks kõrvaltoimeks.

Opioidide kasutamise häire (kuritarvitamine ja sõltuvus) Opioidide (nt oksükodooni) korduval manustamisel võib tekkida tolerantsus ja füüsiline ja/või psühholoogiline sõltuvus. Noldoxeni korduv kasutamine võib põhjustada opioidide kasutamise häiret (Opioid Use Disorder, OUD). Opioidi suurem annus ja ravi pikem kestus võivad suurendada OUD tekke riski. Noldoxeni kuritarvitamine või tahtlik väärkasutamine võib põhjustada üleannustamist ja/või surma. OUD tekkerisk suureneb patsientidel, kellel on endal või perekonnas (vanemad või õed- vennad) esinenud ainete tarvitamise häireid (sh alkoholitarbimise häireid), praegustel tubakatarbijatel või patsientidel, kellel on esinenud muid vaimse tervise häireid (nt raske depressioon, ärevus ja isiksusehäired).

Enne ravi alustamist Noldoxeniga ja ravi ajal tuleb patsiendiga kokku leppida ravi eesmärgid ja ravi lõpetamise plaan (vt lõik 4.2). Enne ravi ja ravi ajal tuleb patsienti teavitada ka OUD riskidest ja nähtudest. Nende nähtude ilmnemisel tuleb patsientidele soovitada pöörduda oma arsti poole. Patsiente peab jälgima uimasteid otsiva käitumise tunnuste suhtes (nt liiga varajased kordusretsepti nõuded). See hõlmab samaaegselt kasutatavaid opioide ja psühhoaktiivseid ravimeid (nt bensodiasepiinid). OUD nähtude ja sümptomitega patsientide puhul tuleks kaaluda sõltuvusspetsialisti konsultatsiooni.

Ravi lõpetamine ja ärajätusündroom Noldoxeni korduv kasutamine võib põhjustada füüsilist sõltuvust ja ravi järsul lõpetamisel võib tekkida ärajätusündroom. Kui ravi ei ole enam vajalik, võib olla soovitatav ööpäevast annust järk- järgult vähendada, et vältida ärajätusündroomi teket (vt lõik 4.2).

Noldoxen ei sobi ärajätusümptomite raviks.

Et mitte kahjustada tablettide omadust toimeainet prolongeeritult vabastada, tuleb tabletid alla neelata tervelt, neid ei tohi murda, närida ega purustada. Kui toimeainet prolongeeritult vabastavaid tablette sissevõtmiseks murda, närida või purustada, viib see toimeainete kiirema vabanemiseni ning oksükodoon võib imenduda surmavas annuses (vt lõik 4.9).

Patsiendid, kellel on esinenud unisust ja/või ootamatu uinumise episood, peavad hoiduma autojuhtimisest või masinatega töötamisest. Lisaks sellele tuleb kaaluda ka annuse vähendamist või ravi lõpetamist. Võimalike aditiivsete toimete tõttu on soovitav ettevaatus, kui patsient kasutab koos Noldoxeniga ka teisi sedatiivse toimega ravimeid (vt lõigud 4.5 ja 4.7).

Alkoholi ja Noldoxeni samaaegne kasutamine võib suurendada Noldoxeni kõrvaltoimeid; samaaegset kasutamist tuleb vältida.

Noldoxeni ohutuse ja efektiivsuse kohta lastel ja alla 18-aastastel noorukitel ei ole uuringuid läbi viidud. Seetõttu ei ole seda soovitatav kasutada lastel ja alla 18-aastastel noorukitel.

Puudub kliiniline kogemus peritoneaalse kartsinomatoosiga patsientidel või suboklusiivse sündroomiga seedetrakti ja vaagnapiirkonna kaugelearenenud staadiumis vähiga patsientidel. Seetõttu ei ole neid tablette selles populatsioonis soovitatav kasutada.

Neid tablette ei ole soovitatav kasutada enne operatsiooni ja esimese 12…24 operatsioonijärgse tunni jooksul. Postoperatiivselt nende tablettidega ravi alustamise täpne ajastus põhineb iga üksiku patsiendi riski-kasu suhte hoolikal hindamisel sõltuvalt operatsiooni liigist ja ulatusest, valitud anesteesiaprotseduurist, teistest kaasnevatest ravimitest ja patsiendi individuaalsest seisundist.

Igasugune nende tablettide kuritarvitamine ravimisõltlaste poolt on rangelt keelatud. Kui opioidagonisti (nt heroiini, morfiini või metadooni) sõltlane on ravimit kuritarvitanud parenteraalse, intranasaalse või suukaudse manustamise teel, on nende tablettide puhul naloksooni opioidretseptoritele antagonistliku toime tõttu oodata olulisi ärajätusümptomeid või juba olemasolevate ärajätusümptomite tugevnemist (vt lõik 4.9).

Nende tablettide struktuur on kahest polümeerist koosnev maatriks ja see on ette nähtud ainult suukaudseks kasutamiseks. Kui kuritarvitamine toimub parenteraalse süstimise teel, on oodata toimeainet prolongeeritult vabastava tableti koostisainete (eriti talgi) poolt põhjustatud lokaalset kudede nekroosi ja kopsugranuloome või teisi tõsiseid, potentsiaalselt surmaga lõppevaid kõrvaltoimeid.

Toimeainet prolongeeritult vabastava tableti tühjenenud maatriks võib olla leitav väljaheites.

Opioidid, nagu oksükodoon, võivad mõjutada hüpotaalamus-hüpofüüs-neerupealise või -sugunäärmete telge. Täheldatud muutuste hulka kuuluvad prolaktiini sisalduse suurenemine seerumis ja kortisooli ning testosterooni taseme langus plasmas. Võimalik on kliiniliste sümptomite avaldumine nende hormonaalsete muutuste tagajärjel. Pikaajalisel opioidravil patsientidel võib Noldoxeni ravile üleminek esialgu põhjustada ärajätunähte või kõhulahtisust.

Mõnel juhul, eriti suurte annuste korral, võib välja kujuneda hüperalgeesia, mis ei reageeri järgnevale oksükodooni annuste tõstmisele. Vajalik võib olla oksükodooni annuse vähendamine või opioidi vahetamine.

Maksa ja sapiteede häired Oksükodoon võib põhjustada sapijuha sulgurlihase funktsioonihäiret ja spasmi, mille tulemusena suureneb sapiteede sümptomite ja pankreatiidi tekkimise risk. Seetõttu tuleb olla oksükodooni/naloksooni manustamisel pankreatiidi ja sapiteede haigustega patsientidele ettevaatlik.

Noldoxeni kasutamisel võib dopingukontrolli analüüsi vastus olla positiivne. Noldoxeni kasutamine dopinguainena võib ohustada tervist.

Ravim sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi Noldoxeni kasutada.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Opioidide samaaegne kasutamine koos sedatiivsete ravimitega, nagu bensodiasepiinid või sarnased ravimid, suurendab sedatsiooni, hingamisdepressiooni, kooma ja surma tekkeohtu täiendava kesknärvisüsteemi pärssiva toime tõttu. Samaaegsel kasutamisel peavad annus ja ravi kestus olema piiratud (vt lõik 4.4).

KNS pidurdavate ravimite hulka kuuluvad, kuid mitte ainult: teised opioidid, gabapentinoidid, nagu pregabaliin, anksiolüütikumid, uinutid ja rahustid (sh bensodiasepiinid), antidepressandid, antipsühhootikumid, antihistamiinikumid ja antiemeetikumid.

Noldoxeni tuleb manustada ettevaatusega MAO inhibiitoreid tarvitavatele patsientidele või nendele, kes on MAO inhibiitoreid tarvitanud eelneva kahe nädala jooksul.

Oksükodooni samaaegne manustamine serotoniini ainevahetust mõjutavate ainetega, nagu selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid (SSRI) või serotoniini-noradrenaliini tagasihaarde inhibiitorid (SNRI), võib põhjustada serotoniini toksilisust. Serotoniini toksilisuse sümptomiteks võivad olla vaimse seisundi muutused (nt agiteeritus, hallutsinatsioonid, kooma), autonoomne ebastabiilsus (nt tahhükardia, labiilne vererõhk, hüpertermia), neuromuskulaarsed häired (nt hüperrefleksia, koordinatsioonihäired, jäikus) ja/või seedetrakti sümptomid (nt iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus). Neid ravimeid kasutavatel patsientidel tuleb olla oksükodooni kasutamisel ettevaatlik ja võib olla vajalik annust vähendada.

Oksükodooni samaaegsel manustamisel antikolinergiliste ravimite või antikolinergilise toimega ravimitega (nt tritsüklilised antidepressandid, antihistamiinsed ained, antipsühhootikumid, lihaseid lõõgastavad ained, Parkinsoni tõve ravimid) võivad antikolinergilised kõrvaltoimed suureneda.

Alkohol võib tugevdada Noldoxeni farmakodünaamilisi toimeid; samaaegset kasutamist tuleb vältida.

Isikutel, kellele on samaaegselt manustatud oksükodooni ja kumariin-antikoagulante, on täheldatud kliiniliselt olulisi INR (International Normalized Ratio ehk rahvusvaheline standardsuhe) mõlemasuunalisi muutusi.

Oksükodoon metaboliseerub peamiselt läbi CYP3A4 raja ning osaliselt läbi CYP2D6 raja (vt lõik 5.2). Nende metaboolsete radade aktiivsust võivad inhibeerida või indutseerida erinevad kaasuvalt manustatud ravimid või toidu komponendid. Võib olla vajalik Noldoxeni annust vastavalt muuta. CYP3A4 inhibiitorid, nagu makroliidantibiootikumid (nt klaritromütsiin, erütromütsiin, telitromütsiin), asooli-tüüpi seenevastased ravimid (nt ketokonasool, vorikonasool, itrakonasool, posakonasool), proteaasi inhibiitorid (nt ritonaviir, indinaviir, nelfinaviir, sakvinaviir), tsimetidiin ja greipfruudi mahl võivad põhjustada oksükodooni kliirensi vähenemise, mis võib viia oksükodooni plasmakontsentratsiooni suurenemiseni. Võib olla vajalik nende tablettide annuse vähendamine ning järgnev annuse korduvtiitrimine.

CYP3A4 indutseerijad, nagu rifampitsiin, karbamasepiin, fenütoiin ja naistepuna võivad indutseerida oksükodooni metabolismi ning põhjustada plasmakliirensi tõusu, mille tulemuseks on oksükodooni plasmakontsentratsiooni vähenemine. On soovitatav olla ettevaatlik ja vajadusel tiitrida annust sümptomite asjakohaseks ohjamiseks.

Teoreetiliselt võivad CYP2D6 aktiivsust inhibeerivad ravimid, nagu paroksetiin, fluoksetiin ja kinidiin, põhjustada oksükodooni kliirensi vähenemise, mis võib viia oksükodooni plasmakontsentratsiooni tõusuni. Kaasuv CYP2D6 inhibiitorite manustamine ei mõjutanud oluliselt oksükodooni eritumist ning samuti puudus mõju oksükodooni farmakodünaamilisele toimele.

In vitro metabolismi uuringutest nähtub, et oksükodooni ja naloksooni vahel ei ole oodata kliiniliselt olulisi koostoimeid.

Tõenäosus kliiniliselt oluliste koostoimete tekkeks on minimaalne, kui oksükodooni ja naloksooni kombinatsiooni kasutatakse koos paratsetamooli, atsetüülsalitsüülhappe või naltreksooniga terapeutilistes kontsentratsioonides.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Puuduvad andmed Noldoxeni kasutamise kohta rasedatel naistel või sünnituse ajal. Piiratud andmed oksükodooni kasutamise kohta inimestel raseduse ajal ei näita kaasasündinud väärarengute riski suurenemist. Naloksooni puhul on olemasolevad kliinilised andmed kasutamisest raseduse ajal ebapiisavad. Siiski on naloksooni süsteemne ekspositsioon naistel pärast nende tablettide kasutamist suhteliselt vähene (vt lõik 5.2). Nii oksükodoon kui naloksoon läbivad platsentat. Oksükodooni ja

naloksooni kombinatsiooniga ei ole loomkatseid läbi viidud (vt lõik 5.3). Oksükodooni või naloksooni manustamisel ainsa ravimina ei ilmnenud loomkatsetes mingeid teratogeenseid ega embrüotoksilisi toimeid.

Oksükodooni pikaajaline manustamine raseduse ajal võib viia ärajätusümptomite tekkeni vastsündinul. Manustades oksükodooni sünnituse ajal, võib see vastsündinul esile kutsuda hingamisdepressiooni. Neid tablette tohib raseduse ajal kasutada vaid juhul, kui saadav kasu kaalub üles võimaliku riski sündimata lapsele või vastsündinule.

Imetamine Oksükodoon eritub rinnapiima. Kontsentratsioonide suhteks piimas ja plasmas on mõõdetud 3 : 4 :1 ja seetõttu on mõeldav, et oksükodoon omab toimet rinnapiima saavale imikule. Ei ole teada, kas ka naloksoon eritub rinnapiima. Siiski on pärast nende tablettide võtmist naloksooni süsteemne tase väga madal (vt lõik 5.2).

Riski rinnaga toidetavale lapsele ei saa välistada eeskätt juhul, kui imetav ema on võtnud mitmeid nende tablettide annuseid.

Ravi ajaks Noldoxeniga tuleb rinnaga toitmine katkestada.

Fertiilsus Puuduvad andmed oksükodooni ja naloksooni toime kohta inimeste fertiilsusele. Rottidel ei avaldanud oksükodooni/naloksooni ravi toimet paaritumisele ega fertiilsusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Noldoxen mõjutab mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. See on eriti tõenäoline ravi alustamisel, pärast annuse suurendamist või ravimi roteerimist ja juhul, kui neid tablette kombineeritakse teiste KNS pärssivate ainetega. Stabiilsel individuaalsel annusel patsientidele ei ole piirangud hädavajalikud. Seetõttu peavad patsiendid küsima oma arstilt, kas nad tohivad juhtida autot või käsitseda masinaid.

Patsiente, kes saavad ravi Noldoxeniga ning kellel esineb unisust ja/või ootamatu uinumise episoode, tuleb teavitada, et nad peavad hoiduma autojuhtimisest või erksust nõudvatest tegevustest, mille puhul tähelepanu hajumine võib neile endile või teistele inimestele kaasa tuua tõsiste vigastuste või surma riski (näiteks masinatega töötamine), kuni sellised korduvad episoodid ja unisus on möödunud (vt ka lõigud 4.4 ja 4.5).

4.8 Kõrvaltoimed

Kõrvaltoimete hindamisel on aluseks järgmised esinemissagedused:

• väga sage (≥ 1/10);
• sage (≥ 1/100 kuni < 1/10);
• aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100);
• harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000);
• väga harv (< 1/10 000);
• teadmata (sagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

MedDRA Sage Aeg-ajalt Harv Teadmata organsüsteemi klass Immuunsüsteemi Ülitundlikkus häired Ainevahetus- ja Vähenenud söögiisu toitumishäired kuni söögiisu

Psühhiaatrilised Unetus Mõtlemishäired, Ravimsõltuvus Eufooriline häired ärevus, (vt lõik 4.4) meeleolu, Närvisüsteemi häired Pearinglus, peavalu, Krambid1, Paresteesia, Silma kahjustused Nägemishäired Kõrva ja labürindi Vertiigo kahjustused Südame häired Stenokardia2, Tahhükardia

Vaskulaarsed häired Kuumahood Vererõhu langus, Respiratoorsed, Düspnoe, rinorröa, Haigutamine Respiratoorne rindkere ja köha depressioon, mediastiinumi häired tsentraalne Seedetrakti häired Kõhuvalu, Kõhupuhitus Hammaste Röhatused Maksa ja sapiteede Maksaensüümide häired aktiivsuse tõus, Naha ja nahaaluskoe Kihelus, kahjustused nahareaktsioonid, Lihaste, luustiku ja Lihaskrambid, sidekoe kahjustused lihastõmblused,

Neerude ja kuseteede Urineerimistung Kusepeetus häired Reproduktiivse Erektsioonihäired süsteemi ja rinnanäärme häired Üldised häired ja Asteenia, väsimus Valu rinnus, manustamiskoha külmavärinad, ravimi reaktsioonid ärajätusündroom, halb Uuringud Kehakaalu vähenemine Kehakaalu

Vigastus, mürgistus Õnnetusvigastused ja protseduuri tüsistused 1 eriti epilepsiaga või krampide eelsoodumusega isikutel. 2 eriti patsientidel, kellel on anamneesis pärgarterihaigus.

Toimeaine oksükodoonvesinikkloriidi puhul esineb lisaks järgmisi kõrvaltoimeid Oksükodoonvesinikkloriid võib oma farmakoloogiliste omaduste tõttu põhjustada hingamisdepressiooni, mioosi, bronhospasme ja silelihaste spasme, lisaks pärssida köharefleksi.

MedDRA Sage Aeg-ajalt Harv Teadmata organsüsteemi klass Infektsioonid ja Herpes simplex infestatsioonid

Immuunsüsteemi Anafülaktiline häired reaktsioon Ainevahetus- ja Dehüdratsioon Suurenenud toitumishäired söögiisu Psühhiaatrilised häired Meeleolu ja Agiteeritus, tajuhäired Närvisüsteemi häired Kontsentreerumisvõime Hüperalgeesia Kõrva ja labürindi Kuulmiskahjustus kahjustused

Vaskulaarsed häired Vasodilatatsioon Respiratoorsed, Düsfoonia rindkere ja mediastiinumi häired Seedetrakti häired Luksumine Düsfaagia, iileus, Meleena, igemete Hambakaaries Maksa ja sapiteede Kolestaas, Oddi häired sulgurlihase Naha ja nahaaluskoe Naha kuivus Urtikaaria kahjustused

Neerude ja kuseteede Düsuuria häired Reproduktiivse Hüpogonadism Amenorröa süsteemi ja rinnanäärme häired Üldised häired ja Tursed, Ravimi manustamiskoha ravimitolerantsus ärajätusündroom

reaktsioonid vastsündinul

Ravimisõltuvus Noldoxeni korduv kasutamine võib põhjustada ravimisõltuvust, isegi terapeutiliste annuste korral. Ravimisõltuvuse risk võib varieeruda sõltuvalt patsiendi individuaalsetest riskiteguritest, ravimi annusest ja opioidravi kestusest (vt lõik 4.4).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Intoksikatsiooni sümptomid Olenevalt patsiendi anamneesist võib üleannustamine Noldoxeniga avalduda sümptomitega, mis on vallandatud kas oksükodooni poolt (opioidretseptori agonist) või naloksooni poolt (opioidretseptori antagonist). Oksükodooni üleannustamise sümptomite hulka kuuluvad mioos, hingamisdepressioon, unisus, mis progresseerub stuuporiks, hüpotoonia, bradükardia, aga ka hüpotensioon. Raskematel juhtudel võivad esineda kooma, mittekardiogeenne kopsuturse ja vereringe kollaps, mis võivad viia surmani.

Oksükodooni üleannustamisel on täheldatud toksilist leukoentsefalopaatiat.

Ainult naloksooni üleannustamise sümptomid on ebatõenäolised.

Intoksikatsiooni ravi Naloksooni üleannustamisest tingitud ärajätusümptomeid tuleb ravida sümptomaatiliselt hoolikat järelevalvet võimaldavas keskkonnas.

Oksükodooni üleannustamisele viitavaid kliinilisi sümptomeid võib ravida opioidi antagonistide manustamise teel (nt manustades intravenoosselt 0,4…2 mg naloksoonvesinikkloriidi). Manustamist tuleb korrata 2…3-minutiliste intervallide järel vastavalt kliinilisele vajadusele. Samuti on võimalik teostada infusioon 2 mg naloksoonvesinikkloriidiga 500 ml-s 0,9% naatriumkloriidi või 5% dekstroosi lahuses (naloksooni kontsentratsioon 0,004 mg/ml). Infusiooni kiirus peab vastama varem manustatud boolusannustele ja patsiendi ravivastusele. Võib kaaluda maoloputust.

Vajadusel tuleb kasutada toetavaid meetmeid (kunstlik ventileerimine, hapnik, vasopressiivsed ained ja vedeliku infusioonid), et ravida üleannustamisega kaasnenud vereringešokki. Südameseiskuse või arütmia korral võib olla vajalik südamemassaaž või defibrillatsioon. Vajadusel alustada kunstlikku ventileerimist. Tuleb säilitada vedelike ja elektrolüütide metabolism.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: analgeetikumid, opioidid, looduslikud oopiumi alkaloidid, ATC-kood: N02AA55.

Toimemehhanism Oksükodoon ja naloksoon on afiinsed ajus, seljaajus ja perifeersetes organites (sh sooltes) paiknevate kapa, müü ja delta opioidretseptorite suhtes. Oksükodoon toimib nendel retseptoritel opioidretseptori agonistina ja seondub KNS endogeensetele opioidretseptoritele. Naloksoon toimib aga vastupidi,

antagonistina igat tüüpi opioidretseptoritele.

Farmakodünaamilised toimed Väljendunud esmase maksapassaaži tõttu on naloksooni biosaadavus suukaudsel manustamisel < 3%, mistõttu kliiniliselt oluline süsteemne toime on ebatõenäoline. Naloksoon vähendab opioidravile tüüpilisi soolefunktsiooni häireid, mis on tingitud opioidretseptori poolt vahendatud oksükodooni toimega võistlevast naloksooni lokaalsest antagonismist sooles.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus Opioidide mõju kohta endokriinsüsteemile vt lõik 4.4.

Prekliinilistes uuringutes on näidatud looduslike opioidide erinevaid toimeid immuunsüsteemi komponentidele. Nende leidude kliiniline tähendus on teadmata. Ei ole teada, kas oksükodoon, poolsünteetiline opioid, omab immuunsüsteemile samasugust toimet kui looduslikud opioidid.

12-nädalane paralleelrühmadega topeltpime uuring hõlmas 322 opioididest tingitud kõhukinnisusega patsienti; oksükodoonvesinikkloriidi ja naloksoonvesinikkloriidiga ravitud patsientidel toimus ravi jooksul viimasel ravinädalal keskmiselt üks spontaanne (ilma kõhulahtistiteta) täielik soolte tühjenemine rohkem võrreldes patsientidega, kes jätkasid samasuguses annuses oksükodoonvesinikkloriidi toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettide manustamist (p < 0,0001). Oksükodoon-naloksooni rühmas kasutati kõhulahtisteid esimese nelja nädala jooksul oluliselt vähem kui oksükodooni monoteraapia rühmas (vastavalt 31% versus 55%, p < 0,0001). Samasugused tulemused saadi uuringus 265 mitte-vähi patsiendil, kus võrreldi oksükodoonvesinikkloriidi/ naloksoonvesinikkloriidi ööpäevaseid annuseid 60 mg/30 mg kuni 80 mg/40 mg ja samas annusevahemikus oksükodoonvesinikkloriidi monoteraapiat saanud patsienti.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Oksükodoonvesinikkloriid

Imendumine Oksükodoonil on suur absoluutne biosaadavus, mis ulatub pärast suukaudset manustamist 87%-ni.

Jaotumine Pärast imendumist jaotub oksükodoon kogu kehas. Plasmavalkudega seondub ligikaudu 45%. Oksükodoon läbib platsenta ja võib leiduda rinnapiimas.

Biotransformatsioon Oksükodoon metaboliseerub sooltes ja maksas noroksükodooniks ja oksümorfooniks ning mitmesugusteks glükuroniidkonjugaatideks. Tsütokroom P450 süsteemi kaudu moodustatakse noroksükodoon, oksümorfoon ja noroksümorfoon. Kinidiin vähendab oksümorfooni tootmist inimesel, ilma et mõjutaks oluliselt oksükodooni farmakodünaamikat. Metaboliitide osa üldises farmakodünaamilises toimes on ebaoluline.

Eritumine Oksükodoon ja selle metaboliidid erituvad nii uriini kui väljaheitega.

Naloksoonvesinikkloriid

Imendumine Suukaudse manustamise järel on naloksoonil väga vähene süsteemne saadavus - < 3%.

Jaotumine Naloksoon läbib platsenta. Ei ole teada, kas naloksoon jõuab ka rinnapiima.

Biotransformatsioon ja eritumine

Pärast parenteraalset manustamist on plasma poolväärtusaeg ligikaudu üks tund. Toime kestus sõltub annusest ja manustamisviisist, intramuskulaarsel süstimisel saavutatakse kauem kestev toime kui intravenoossel manustamisel. Naloksoon metaboliseerub maksas ja eritub uriiniga. Põhilised metaboliidid on naloksoonglükuroniid, 6-beeta-naloksool ja selle glükuroniid.

Oksükodoonvesinikkloriid/naloksoonvesinikkloriidi kombinatsioon (Noldoxen)

Farmakokineetilised/farmakodünaamilised toimed Noldoxenis sisalduva oksükodooni farmakokineetilised omadused on samaväärsed kui oksükodoonvesinikkloriidi toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettide manustamisel koos naloksoonvesinikkloriidi toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettidega.

Noldoxeni annuste kõik tugevused on omavahel asendatavad.

Pärast Noldoxeni maksimaalse annuse suukaudset manustamist tervetele uuritavatele oli naloksooni kontsentratsioon plasmas nii väike, et selle farmakokineetiline analüüs ei ole teostatav. Farmakokineetilise analüüsi teostamiseks kasutatakse surrogaatmarkerina naloksoon-3-glükuroniidi, sest selle kontsentratsioon plasmas on mõõtmiseks piisav.

Üldiselt suurenesid oksükodooni biosaadavus ja maksimaalne kontsentratsioon plasmas (C ) pärast rasvarikast hommikusööki keskmiselt vastavalt 16% ja 30% võrreldes tühja kõhuga manustamisega. Seda hinnati kliiniliselt ebaoluliseks, mistõttu Noldoxeni toimeainet prolongeeritult vabastavaid tablette võib võtta nii toiduga kui ilma (vt lõik 4.2). In vitro ravimi metabolismi uuringutes on näidatud, et kliiniliselt oluliste koostoimete esinemine on Noldoxeni puhul ebatõenäoline. Eakad patsiendid

Oksükodoon Oksükodooni AUCτ suurenes eakatel keskmiselt 118%-ni (90% usaldusintervall: 103, 135) võrreldes nooremate vabatahtlikega. Oksükodooni C suurenes keskmiselt 114%-ni (90% usaldusintervall: 102, 127). Oksükodooni C suurenes keskmiselt 128%-ni (90% usaldusintervall: 107, 152). Naloksoon Naloksooni AUCτ suurenes eakatel keskmiselt 182%-ni (90% usaldusintervall: 123, 270) võrreldes nooremate vabatahtlikega. Naloksooni C suurenes keskmiselt 173%-ni (90% usaldusintervall: 107, 280). Naloksooni C suurenes keskmiselt 317%-ni (90% usaldusintervall: 142, 708). min Naloksoon-3-glükuroniid Naloksoon-3-glükuroniidi AUCτ suurenes eakatel keskmiselt 128%-ni (90% usaldusintervall: 113,

147) võrreldes nooremate vabatahtlikega. Naloksoon-3-glükuroniidi C suurenes keskmiselt 127%-

ni (90% usaldusintervall: 112, 144). Naloksoon-3-glükuroniidi C suurenes keskmiselt 125%-ni (90% usaldusintervall: 105, 148). Maksafunktsiooni kahjustusega patsiendid Oksükodoon Kerge, mõõduka ja raske maksakahjustusega uuritavatel suurenes oksükodooni AUC tervete vabatahtlikega võrreldes keskmiselt vastavalt 143%-ni (90% usaldusintervall: 111, 184), 319%-ni (90% usaldusintervall: 248, 411) ja 310%-ni (90% usaldusintervall: 241, 398). Oksükodooni C suurenes kerge, mõõduka ja raske maksakahjustusega uuritavatel tervete vabatahtlikega võrreldes keskmiselt vastavalt 120%-ni (90% usaldusintervall: 99, 144), 201%-ni (90% usaldusintervall: 166,

242) ja 191%-ni (90% usaldusintervall: 158, 231). Oksükodooni t suurenes kerge, mõõduka ja raske

maksakahjustusega uuritavatel tervete vabatahtlikega võrreldes keskmiselt vastavalt 108%-ni (90% usaldusintervall: 70, 146), 176%-ni (90% usaldusintervall: 138, 215) ja 183%-ni (90%

usaldusintervall: 145, 221).

Naloksoon Kerge, mõõduka ja raske maksakahjustusega uuritavatel suurenes naloksooni AUC tervete vabatahtlikega võrreldes keskmiselt vastavalt 411%-ni (90% usaldusintervall: 152, 1112), 11518%-ni (90% usaldusintervall: 4259, 31149) ja 10666%-ni (90% usaldusintervall: 3944, 28847). Naloksooni C suurenes kerge, mõõduka ja raske maksakahjustusega uuritavatel tervete vabatahtlikega võrreldes max keskmiselt vastavalt 193%-ni (90% usaldusintervall: 115, 324), 5292%-ni (90% C.I: 3148, 8896) ja 5252%-ni (90% usaldusintervall: 3124, 8830). Naloksooni t ja vastavat AUC ei arvutatud, sest olemasolevate andmete hulk oli ebapiisav. Naloksooni biosaadavuse võrdlus põhines seetõttu AUC väärtustel. Naloksoon-3-glükuroniid Kerge, mõõduka ja raske maksakahjustusega uuritavatel suurenes naloksoon-3-glükuroniidi AUC tervete vabatahtlikega võrreldes keskmiselt vastavalt 157%-ni (90% usaldusintervall: 89, 279), 128%- ni (90% usaldusintervall: 72, 227) ja 125%-ni (90% usaldusintervall: 71, 222). Naloksoon-3- glükuroniidi C suurenes kerge, mõõduka ja raske maksakahjustusega uuritavatel tervete max vabatahtlikega võrreldes keskmiselt vastavalt 141%-ni (90% usaldusintervall: 100, 197), 118%-ni (90% usaldusintervall: 84, 166) ja vähenes 98%-ni (90% usaldusintervall: 70, 137). Naloksoon-3- glükuroniidi t suurenes kerge, mõõduka ja raske maksakahjustusega uuritavatel tervete 1/2Z vabatahtlikega võrreldes keskmiselt vastavalt 117%-ni (90% usaldusintervall: 72, 161), vähenes 77%- ni (90% usaldusintervall: 32, 121) ja vähenes 94%-ni (90% usaldusintervall: 49, 139). Neerufunktsiooni kahjustusega patsiendid Oksükodoon Kerge, mõõduka ja raske neerukahjustusega uuritavatel suurenes oksükodooni AUC tervete vabatahtlikega võrreldes keskmiselt vastavalt 153%-ni (90% usaldusintervall: 130, 182), 166%-ni (90% usaldusintervall: 140, 196) ja 224%-ni (90% usaldusintervall: 190, 266). Oksükodooni C suurenes kerge, mõõduka ja raske neerukahjustusega uuritavatel tervete vabatahtlikega võrreldes keskmiselt vastavalt 110%-ni (90% usaldusintervall: 94, 129), 135%-ni (90% usaldusintervall: 115,

159) ja 167%-ni (90% usaldusintervall: 142, 196). Oksükodooni t suurenes kerge, mõõduka ja raske

neerukahjustusega uuritavatel tervete vabatahtlikega võrreldes keskmiselt vastavalt 149%-ni, 123%-ni ja 142%-ni. Naloksoon Kerge, mõõduka ja raske neerukahjustusega uuritavatel suurenes naloksooni AUC tervete vabatahtlikega võrreldes keskmiselt vastavalt 2850%-ni (90% usaldusintervall: 369, 22042), 3910%-ni (90% usaldusintervall: 506, 30243) ja 7612%-ni (90% usaldusintervall: 984, 58871). Naloksooni C suurenes kerge, mõõduka ja raske neerukahjustusega uuritavatel tervete vabatahtlikega võrreldes keskmiselt vastavalt 1076%-ni (90% usaldusintervall: 154, 7502), 858%-ni (90% usaldusintervall: 123, 5981) ja 1675%-ni (90% usaldusintervall: 240, 11676). Naloksooni t ja vastavat AUC ei arvutatud, sest olemasolevate andmete hulk oli ebapiisav. Naloksooni biosaadavuse võrdlus põhines seetõttu AUC väärtustel. Väärtuste suhet võis mõjutada asjaolu, et tervetel uuritavatel ei olnud t võimalik välja selgitada naloksooni täielikku plasmaprofiili. Naloksoon-3-glükuroniid Naloksoon-3-glükuroniidi AUC suurenes kerge, mõõduka ja raske neerukahjustusega uuritavatel tervete vabatahtlikega võrreldes keskmiselt vastavalt 220%-ni (90% usaldusintervall: 148, 327), 370%-ni (90% usaldusintervall: 249, 550) ja 525%-ni (90% usaldusintervall: 354, 781). Naloksoon-3- glükuroniidi C suurenes kerge, mõõduka ja raske neerukahjustusega uuritavatel tervete max vabatahtlikega võrreldes keskmiselt vastavalt 148%-ni (90% usaldusintervall: 110, 197), 202%-ni (90% usaldusintervall: 151, 271) ja 239%-ni (90% usaldusintervall: 179, 320). Neerukahjustusega uuritavatel ei esinenud naloksoon-3-glükuroniidi t puhul keskmiselt olulist muutust tervete uuritavatega võrreldes.

Kuritarvitamine Et ära hoida toimeainet prolongeeritult vabastava tableti omaduse kahjustamist, et tohi Noldoxeni tablette murda, purustada ega närida, sest see võib viia toimeainete kiire vabanemiseni. Lisaks sellele on naloksoonil intranasaalse manustamise korral aeglasem eliminatsioonikiirus. Mõlemad omadused tähendavad seda, et Noldoxeni kuritarvitamisel ei saada soovitud toimet. Oksükodoon-sõltuvatel rottidel tekkisid ärajätusümptomid pärast oksükodoonvesinikkloriidi/naloksoonvesinikkloriidi intravenoosset manustamist suhtega 2 : 1.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Oksükodooni ja naloksooni kombinatsiooni reproduktiivse toksilisuse uuringute kohta puuduvad andmed.

Üksikkomponentide uuringutes on näidatud, et oksükodoonil annuses kuni 8 mg/kg kehakaalu kohta puudus toime isaste ja emaste rottide viljakusele ja varajasele embrüonaalsele arengule ning see ei põhjustanud mingeid väärarenguid rottidel annuses kuni 8 mg/kg kehakaalu kohta ja küülikutel annuses kuni 125 mg/kg kehakaalu kohta. Kuid küülikutel täheldati annusest sõltuvat arenguliste variatsioonide suurenemist (27 presakraalse lüli, lisaroiete paaride esinemissageduse suurenemine), kui statistiliseks hindamiseks kasutati üksiklooteid. Nende näitajate statistilisel hindamisel pesakondade alusel oli suurenenud ainult 27 presakraalse lüli esinemissagedus, sedagi ainult 125 mg/kg rühmas, annuse tasemel, mis andis tiinetel loomadel tugeva farmakotoksilise toime. Rottide pre- ja postnataalse arengu uuringus olid 6 mg/kg ööpäevas saanud rottide F1 kehakaalud väiksemad võrreldes kontrollgrupi kehakaaludega, kus kasutati annuseid, mis vähendasid emaslooma kehakaalu ja tema poolt söödava toidu hulka (NOAEL 2 mg/kg kehakaalu kohta). Puudus toime füüsilistele, reflektoorstele ja sensoorsetele arengunäitajatele, nagu ka käitumisele ja reproduktiivtervise näitajatele. Naloksooni standardsed oraalsed reproduktiivtoksilisuse uuringud on näidanud, et naloksooni suurtel suukaudsetel annustel ei olnud teratogeenset ja/ega embrüo/fetotoksilist toimet ning see ei mõjutanud perinataalset/postnataalset arengut. Väga suurte annuste (800 mg/kg ööpäevas) puhul põhjustas naloksoon järglaste surma vahetul poegimisjärgsel perioodil, kusjuures annused põhjustasid emastel rottidel olulist toksilisust (nt kehakaalu langust, krampe). Ellujäänud järglastel ei täheldatud siiski toimet arengule ega käitumisele. Pikaajalisi kantserogeensuse uuringuid oksükodooni/naloksooni kombinatsiooniga ei ole läbi viidud. Kantserogeensust hinnati 2-aastases suukaudse sonditoitmise uuringus Sprague-Dawley rottidel. Oksükodoon ei suurendanud kasvajate esinemissagedust isastel ja emastel rottidel annustega kuni 6 mg/kg ööpäevas. Annustele seadsid piirid oksükodooni opioididele omased farmakoloogilised toimed. Naloksooniga viidi läbi 24-kuuline suukaudse manustamise kantserogeensuse uuring rottidel annustega kuni 100 mg/kg ööpäevas ja 6-kuuline kantserogeensuse uuring TgrasH2 hiirtel annustega kuni 200 mg/kg ööpäevas. Kahe uuringu tulemused näitavad, et naloksoon ei olnud nendes tingimustes kantserogeenne.

Ainult oksükodoon ja ainult naloksoon on in vitro uuringutes näidanud klastogeenset potentsiaali. Samas ei ole in vivo tingimustes samasugust toimet täheldatud isegi toksilises annuses. Tulemused näitavad, et inimesel võib Noldoxeni puhul mutageensuse riski adekvaatse kindlusega välistada, kui seda kasutatakse raviannustes.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu Hüdroksüpropüültselluloos Etüültselluloos Glütserooldistearaat Laktoosmonohüdraat

Talk (E553b) Magneesiumstearaat (E470b)

Õhuke polümeerikate Polüvinüülalkohol Titaandioksiid (E171) Makrogool 3350 Talk (E553b) Punane raudoksiid (E172) – ainult 20 mg/10 mg tablettides Kollane raudoksiid (E172) – ainult 40 mg/20 mg tablettides

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30 °C. Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

10 mg/5 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid Lastekindel blister (PVC/PVDC valge-paber/Alumiinium foolium): 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98, 100 või 112 toimeainet prolongeeritult vabastavat tabletti karbis. Perforeeritud üheannuseline lastekindel lahtirebitav blister (PVC/PVDC valge-PET/Alumiinium foolium): 10 x 1, 14 x 1, 20 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 50 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 90 x 1, 98 x 1, 100 x 1 või 112 x 1 toimeainet prolongeeritult vabastavat tabletti karbis.

20 mg/10 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid Lastekindel blister (PVC/PVDC valge-paber/Alumiinium foolium): 10, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98, 100 või 112 toimeainet prolongeeritult vabastavat tabletti karbis. Perforeeritud üheannuseline lastekindel lahtirebitav blister (PVC/PVDC valge-PET/Alumiinium foolium): 10 x 1, 20 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 50 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 90 x 1, 98 x 1, 100 x 1 või 112 x 1 toimeainet prolongeeritult vabastavat tabletti karbis.

40 mg/20 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid Lastekindel blister (PVC/PVDC valge-paber/Alumiinium foolium): 10, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98, 100 või 112 toimeainet prolongeeritult vabastavat tabletti karbis. Perforeeritud üheannuseline lastekindel lahtirebitav blister (PVC/PVDC valge-PET/Alumiinium foolium): 10 x 1, 20 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 50 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 90 x 1, 98 x 1, 100 x 1 või 112 x 1 toimeainet prolongeeritult vabastavat tabletti karbis.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded hävitamiseks puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

KRKA, d.d., Novo mesto Šmarješka cesta 6 8501 Novo mesto Sloveenia

8. MÜÜGILOA NUMBRID

10 mg/5 mg: 939417 20 mg/10 mg: 939517 40 mg/20 mg: 939617

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 09.05.2017 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 06.07.2021

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

August 2024