RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Olmis 20 mg/12,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid Olmis 20 mg/25 mg õhukese polümeerikattega tabletid Olmis 40 mg/12,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid Olmis 40 mg/25 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

20 mg/12,5 mg: üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 20 mg olmesartaanmedoksomiili ja 12,5 mg hüdroklorotiasiidi. 20 mg/25 mg: üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 20 mg olmesartaanmedoksomiili ja 25 mg hüdroklorotiasiidi. 40 mg/12,5 mg: üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 40 mg olmesartaanmedoksomiili ja 12,5 mg hüdroklorotiasiidi. 40 mg/25 mg: üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 40 mg olmesartaanmedoksomiili ja 25 mg hüdroklorotiasiidi.

Teadaolevat toimet omavad abiained 20 mg/12,5 mg: üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 139,94 mg laktoosmonohüdraati ja 0,003 mg päikeseloojangukollast FCF (E110). 20 mg/25 mg: üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 127,44 mg laktoosmonohüdraati. 40 mg/12,5 mg: üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 292,37 mg laktoosmonohüdraati ja 0,007 mg päikeseloojangukollast FCF (E110). 40 mg/25 mg: üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 279,87 mg laktoosmonohüdraati.

INN. Olmesartanum, hydrochlorothiazidum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Olmis 20 mg/12,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid on oranžid, ümmargused, kaksikkumerad, läbimõõduga 8,5 mm, ühel küljel on pimetrükk „OH 21“. Olmis 20 mg/25 mg õhukese polümeerikattega tabletid on roosad, ümmargused, kaksikkumerad, läbimõõduga 8,5 mm, ühel küljel on pimetrükk „OH 22“. Olmis 40 mg/12,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid on oranžid, ovaalsed, kaksikkumerad, mõõtudega 15 x 7 mm, ühel küljel on pimetrükk „OH 41“. Olmis 40 mg/25 mg õhukese polümeerikattega tabletid on roosad, ovaalsed, kaksikkumerad, mõõtudega 15 x 7 mm, ühel küljel on pimetrükk „OH 42“.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Essentsiaalse hüpertensiooni ravi täiskasvanutel, kellel olmesartaanmedoksomiili monoteraapia ei taga piisavat vererõhu langust.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Täiskasvanud Olmis 20 mg/12,5 mg ja 20 mg/25 mg ei ole ette nähtud kasutamiseks esialgse ravina, vaid patsientidel, kelle vererõhk ei alane piisavalt ainult 20 mg olmesartaanmedoksomiiliga. Olmist manustatakse üks kord ööpäevas kas koos toiduga või ilma.

Kui kliiniliselt on näidustatud, võib kaaluda kohest üleminekut 20 mg olmesartaanmedoksomiili monoteraapialt fikseeritud kombinatsioonile, võttes arvesse, et olmesartaanmedoksomiili maksimaalne hüpertensioonivastane toime ilmneb ligikaudu 8 nädalat pärast ravi alustamist (vt lõik 5.1). Soovitatav on üksikkomponentide tiitrimine.

Patsientidel, kellel vererõhu optimaalse kontrolli saavutamiseks ei piisa 20 mg olmesartaanmedoksomiili kasutamisest monoteraapiana, võib kasutada Olmis 20 mg/12,5 mg.

Patsientidel, kellel vererõhu optimaalse kontrolli saavutamiseks ei piisa Olmis 20 mg/12,5 mg kasutamisest, võib kasutada Olmis 20 mg/25 mg.

Olmis 40 mg/12,5 mg soovitatav annus on üks tablett ööpäevas.

Olmis 40 mg/12,5 mg võib manustada patsientidele, kelle vererõhk ei alane piisavalt ainult 40 mg olmesartaanmedoksomiiliga.

Mugavamaks kasutamiseks võivad olmesartaanmedoksomiili ja hüdroklorotiasiidi eraldi tablettidena kasutavad patsiendid vahetada ravi Olmis 40 mg/12,5 mg tablettide vastu, mis sisaldavad samas annuses kahte toimeainet.

Olmis 40 mg/12,5 mg võib võtta nii koos toiduga kui ka ilma.

Olmis 40 mg/25 mg soovitatav annus on üks tablett ööpäevas.

Olmis 40 mg/25 mg võib manustada patsientidele, kelle vererõhk ei alane piisavalt ainult Olmis 40 mg/12,5 mg fikseeritud annusekombinatsiooniga.

Mugavamaks kasutamiseks võivad olmesartaanmedoksomiili ja hüdroklorotiasiidi eraldi tablettidena kasutavad patsiendid vahetada ravi Olmis 40 mg/25 mg tablettide vastu, mis sisaldavad samas annuses kahte toimeainet. Olmis 40 mg/25 mg võib võtta nii koos toiduga kui ka ilma.

Eakad (65-aastased või vanemad) Eakatel patsientidel soovitatakse kasutada sama annusekombinatsiooni kui täiskasvanutel.

[Kehtib üksnes 40 mg/12,5 mg ja 40 mg/25 mg kohta] Vererõhku tuleb hoolikalt jälgida.

Neerukahjustus [Kehtib üksnes 20 mg/12,5 mg ja 20 mg/25 mg kohta] Kui Olmist kasutatakse kerge kuni mõõduka neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens 30...60 ml/min), on soovitatav perioodiliselt kontrollida neerufunktsiooni (vt lõik 4.4). Olmis on vastunäidustatud raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) (vt lõik 4.3).

[Kehtib üksnes 40 mg/12,5 mg ja 40 mg/25 mg kohta] Olmis on vastunäidustatud raske neerukahjustusega patsientidele (kreatiniini kliirens < 30 ml/min).

Kerge kuni mõõduka neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 30...60 ml/min) patsientidel on suurim annus 20 mg olmesartaanmedoksomiili üks kord ööpäevas, sest puudub piisav kogemus suuremate annuste kasutamiseks selle patsientide rühma puhul. Soovitatav on neid patsiente regulaarselt jälgida. Olmis 40 mg/12,5 mg ja 40 mg/25 mg on seega vastunäidustatud kasutamiseks kõikides neerukahjustuse staadiumites (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.2).

Maksakahjustus [Kehtib üksnes 20 mg/12,5 mg ja 20 mg/25 mg kohta] Kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel tuleb Olmist kasutada ettevaatusega (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Mõõduka maksakahjustuse korral soovitatakse alustada 10 mg olmesartaanmedoksomiiliga üks kord ööpäevas ja maksimaalne annus ei tohi ületada 20 mg üks kord ööpäevas. Maksakahjustusega patsientidel, kes saavad diureetikume ja/või teisi kõrgvererõhutõve ravimeid, on soovitatav kontrollida tähelepanelikult vererõhku ja neerufunktsiooni. Kogemused olmesartaanmedoksomiili kasutamise kohta raske maksakahjustusega patsientidel puuduvad. Olmist ei tohi kasutada patsientidel, kellel on raske maksakahjustus (vt lõigud 4.3 ja 5.2), sapipais ja sapiteede obstruktsioon (vt lõik 4.3).

[Kehtib üksnes 40 mg/12,5 mg ja 40 mg/25 mg kohta] Olmis 40 mg/12,5 mg ja 40 mg/25 mg tuleb kerge maksakahjustusega patsientidel kasutada ettevaatusega (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Diureetikume või teisi hüpertensioonivastaseid ravimeid kasutavatel maksakahjustusega patsientidel soovitatakse regulaarselt kontrollida vererõhku ja neerufunktsiooni. Mõõduka maksakahjustusega patsientidele soovitatakse algannuseks 10 mg olmesartaanmedoksomiili üks kord ööpäevas ja suurim annus ei tohi ületada 20 mg üks kord ööpäevas. Olmesartaanmedoksomiili kasutamisel raske maksakahjustusega patsientidel kogemused puuduvad. Olmis 40 mg/12,5 mg ja 40 mg/25 mg ei tohi seega kasutada mõõduka ja raske maksakahjustusega patsientidel (vt lõigud 4.3 ja 5.2), samuti kolestaasi ja sapiteede obstruktsiooniga patsientidel (vt lõik 4.3).

Lapsed Olmise ohutus ja efektiivsus lastel ning alla 18-aastastel noorukitel ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis Tablett tuleb manustada koos piisava koguse vedelikuga (näiteks ühe klaasi veega). Tabletti ei tohi närida ja seda tuleb võtta iga päev samal kellaajal.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeainete, lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine või teiste sulfoonamiidi derivaatide suhtes (kuna hüdroklorotiasiid on sulfoonamiidi derivaat).

• Refraktoorne hüpokaleemia, hüperkaltseemia, hüponatreemia ja sümptomaatiline hüperurikeemia.
• Raseduse teine ja kolmas trimester (vt lõigud 4.4 ja 4.6).
• Olmesartaanmedoksomiili samaaegne kasutamine aliskireeni sisaldavate ravimitega on vastunäidustatud suhkurtõve või neerukahjustusega (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) patsientidele (vt lõigud 4.5 ja 5.1).

[Kehtib üksnes 20 mg/12,5 mg ja 20 mg/25 mg kohta]

• Raske neerukahjustus (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) (vt lõigud 4.4 ja 5.2).
• Raske maksakahjustus, sapipais ja sapiteede obstruktiivsed haigused (vt lõik 5.2).

[Kehtib üksnes 40 mg/12,5 mg ja 40 mg/25 mg kohta]

• Neerukahjustus (vt lõigud 4.4 ja 5.2).
• Mõõdukas ja raske maksakahjustus, sapipais ja sapiteede obstruktiivsed haigused (vt lõik 5.2).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Intravaskulaarse veremahu vähenemine Sümptomaatiline hüpotensioon, eriti pärast esimest annust, võib tekkida patsientidel, kellel on veremaht ja/või naatriumisisaldus vähenenud intensiivse diureetikumravi, soola piirava dieedi, kõhulahtisuse või oksendamise tagajärjel. Sellised seisundid tuleb korrigeerida enne Olmise manustamist.

Muud seisundid, millega kaasneb reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi stimulatsioon Patsientidel, kelle veresoonte toonus ja neerufunktsioon sõltuvad põhiliselt reniin-angiotensiin- aldosterooni süsteemi aktiivsusest (nt südame raske paispuudulikkusega või neeruhaigusega patsiendid, sealhulgas neeruarteri stenoosiga patsiendid), on ravi seda süsteemi mõjutavate ravimitega seostatud ägeda hüpotensiooni, asoteemia, oliguuria või harvadel juhtudel ägeda neerupuudulikkuse tekkega.

Renovaskulaarne hüpertensioon Kui kahepoolse neeruarteri stenoosiga või ühte töötavat neeru varustava neeruarteri stenoosiga patsiente ravitakse reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi mõjutavate ravimiga, esineb suurenenud risk raske hüpotensiooni ja neerupuudulikkuse tekkeks.

Neerukahjustus ja neerusiirdamine Olmist ei tohi kasutada raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) (vt lõik 4.3).

[Kehtib üksnes 20 mg/12,5 mg ja 20 mg/25 mg kohta] Kerge kuni mõõduka neerukahjustusega (kreatiniini kliirens ≥ 30 ml/min, < 60 ml/min) patsientidel ei ole vaja annust kohandada, kuid sellistele patsientidele tuleb Olmist manustada ettevaatusega ja perioodiliselt soovitatakse kontrollida kaaliumi-, kreatiniini- ja kusihappesisaldust seerumis.

[Kehtib üksnes 40 mg/12,5 mg ja 40 mg/25 mg kohta] Kerge kuni mõõduka neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 30...60 ml/min) patsientidel on suurim annus 20 mg olmesartaanmedoksomiili üks kord ööpäevas. Samas tuleb nendele patsientidele olmesartaanmedoksomiili/hüdroklorotiasiidi kombinatsiooni 20 mg/12,5 mg ja 20 mg/25 mg manustada ettevaatusega ja soovitatakse regulaarselt kontrollida seerumi kaaliumi-, kreatiniini- ja kusihappesisaldust.

Neerukahjustusega patsientidel võib seoses tiasiiddiureetikumide kasutamisega esineda asoteemiat. Kui ilmneb progresseeruv neerukahjustus, tuleb ravi hoolikalt läbi vaadata ning kaaluda diureetilise ravi katkestamist. [Kehtib üksnes 40 mg/12,5 mg ja 40 mg/25 mg kohta] Seega on Olmis 40 mg/12,5 mg ja 40 mg/25 mg kasutamine vastunäidustatud kõikides neerukahjustuse staadiumites (vt lõik 4.3).

Olmise kasutamisega hiljutise neerutransplantatsiooni korral puuduvad kogemused.

Reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) kahekordne blokaad On tõendeid, et AKE-inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide või aliskireeni samaaegne kasutamine suurendab hüpotensiooni, hüperkaleemia ja neerutalitluse languse (k.a äge neerupuudulikkus) riski. Seetõttu ei soovitata RAAS-i kahekordset blokaadi AKE-inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide või aliskireeni samaaegse kasutamisega (vt lõigud 4.5 ja 5.1).

Kui kahekordset blokeerivat ravi peetakse vältimatult vajalikuks, tuleb seda teha ainult spetsialisti järelevalve all, jälgides hoolikalt neerutalitlust, elektrolüüte ja vererõhku.

AKE-inhibiitoreid ja angiotensiin II retseptori antagoniste ei tohi kasutada samaaegselt diabeetilise nefropaatiaga patsientidel.

Maksakahjustus Kogemused olmesartaanmedoksomiili kasutamise kohta raske maksakahjustusega patsientide kohta puuduvad. Mõõduka maksakahjustusega patsientidel on maksimaalne annus 20 mg olmesartaanmedoksomiili. Peale selle võivad väikesed vee ja elektrolüütide tasakaalu muutused ravi ajal tiasiiddiureetikumidega põhjustada maksakahjustusega patsientidel maksakoomat või maksahaiguse progresseerumist.

[Kehtib üksnes 20 mg/12,5 mg ja 20 mg/25 mg kohta] Seetõttu tuleb kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel ravimit kasutada ettevaatusega (vt lõik 4.2). Olmise kasutamine raske maksakahjustuse, sapipaisu ja sapiteede obstruktsiooniga patsientidel on vastunäidustatud (vt lõigud 4.3 ja 5.2).

[Kehtib üksnes 40 mg/12,5 mg ja 40 mg/25 mg kohta] Olmis 40 mg/12,5 mg ja 40 mg/25 mg kasutamine on seega vastunäidustatud mõõduka ning raske maksakahjustusega, samuti kolestaasi ja sapi obstruktsiooniga patsientidel (vt lõigud 4.3 ja 5.2). Kerge kahjustuse puhul tuleb ravimit kasutada ettevaatusega (vt lõik 4.2).

Aordi- ja mitraalklapi stenoos, obstruktiivne hüpertroofiline kardiomüopaatia Nagu teistegi vasodilataatorite puhul, tuleb erilise ettevaatusega ravida patsiente, kellel on aordi- või mitraalklapi stenoos või obstruktiivne hüpertroofiline kardiomüopaatia.

Primaarne aldosteronism Primaarse aldosteronismiga patsiendid ei reageeri tavaliselt hüpertensioonivastastele ravimitele, mis toimivad reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi pärssivalt. Seetõttu ei soovitata sellistel patsientidel Olmist kasutada.

Toimed ainevahetusele ja endokriinsüsteemile Ravi tiasiiddiureetikumidega võib halvendada glükoositolerantsust. Diabeetilistel patsientidel võib osutuda vajalikuks insuliini või suukaudsete hüpoglükeemiliste ainete annuste kohandamine (vt lõik 4.5). Ravi ajal tiasiiddiureetikumidega võib latentne diabeet manifesteeruda.

Kolesterooli- ja triglütseriididesisalduse tõus on ebasoovitav toime, mis teatakse kaasnevat ravimisega tiasiiddiureetikumidega.

Mõnedel tiasiiddiureetikume saavatel patsientidel võib esineda hüperurikeemiat või avalduda podagra. Elektrolüütide tasakaaluhäired Nagu igal diureetikumravi saaval patsiendil, tuleb sobivate ajavahemike järel määrata seerumis elektrolüütide sisaldus.

Tiasiidid, sealhulgas hüdroklorotiasiid, võivad põhjustada vedeliku või elektrolüütide tasakaaluhäireid (sh hüpokaleemia, hüponatreemia ja hüpokloreemiline alkaloos). Vedeliku või elektrolüütide tasakaaluhäiretele viitavad nähud on suukuivus, janu, nõrkus, letargia, unisus, rahutus, lihasevalu või lihasekrambid, lihasväsimus, hüpotensioon, oliguuria, tahhükardia ja seedetrakti häired, nagu iiveldus või oksendamine (vt lõik 4.8).

Hüpokaleemia tekkerisk on suurem maksatsirroosiga ja kiirenenud diureesiga patsientidel; patsientidel, kes ei saa piisavalt suukaudselt elektrolüüte; ja patsientidel, kes saavad samaaegselt kortikosteroide või AKTH-d (vt lõik 4.5).

Antagonismi tõttu angiotensiin II retseptoritega (AT ) Olmise olmesartaanmedoksomiili komponendi kaudu võib, vastupidi, esineda hüperkaleemia, eriti neerukahjustuse ja/või südamepuudulikkuse ning diabeedi korral. Riskirühma patsientidel soovitatakse pidevalt jälgida kaaliumisisaldust seerumis. Olmise koosmanustamisel kaaliumi säästvate diureetikumide, kaaliumi sisaldavate toidulisandite või kaaliumi sisaldavate soolaasendajatega ja teiste ravimitega, mis võivad suurendada kaaliumisisaldust seerumis (nt hepariin), tuleb olla ettevaatlik (vt lõik 4.5).

Ei ole tõendeid, et olmesartaanmedoksomiil vähendaks või väldiks diureetikumidest põhjustatud hüponatreemiat. Kloriidivaegus on tavaliselt kerge ja ei vaja ravi.

Tiasiidid võivad vähendada kaltsiumi eritumist uriiniga ja põhjustada perioodilist ning kerget kaltsiumisisalduse tõusu seerumis ka kaltsiumi teadaolevate ainevahetushäirete puudumisel. Hüperkaltseemia võib olla varjatud hüperparatüreoidismi tunnuseks. Enne kõrvalkilpnäärme funktsiooni uuringuid tuleb tiasiidide manustamine lõpetada.

On näidatud, et tiasiidid suurendavad magneesiumi eritumist uriiniga, mis võib põhjustada hüpomagneseemiat.

Palava ilmaga võib tursetega patsientidel tekkida lahjendushüponatreemia.

Liitium Nagu teistegi angiotensiin II retseptorite antagoniste ja tiasiidi sisaldavate ravimite kombinatsioonide puhul, ei soovitata ka Olmist ja liitiumi koos manustada (vt lõik 4.5).

Tsöliaakia-sarnane enteropaatia Väga harvadel juhtudel on teatatud pärast mõne kuu kuni aastatepikkust olmesartaani kasutamist raskest, kroonilisest kõhulahtisusest koos olulise kehakaalu langusega, mis on tingitud arvatavasti lokaliseeritud hilinenud ülitundlikkuse reaktsioonist. Patsientide soole biopsia on sageli näidanud hattude atroofiat. Kui ravi ajal olmesartaaniga tekivad patsiendil need sümptomid ja puuduvad teised selged etioloogiad, tuleb ravi olmesartaaniga kohe lõpetada ja ei tohi uuesti alustada. Kui kõhulahtisuse puhul ei täheldata paranemise märke nädala möödudes pärast ravimi kasutamise lõpetamist, tuleb kaaluda eriala spetsialisti (nt gastroenteroloog) konsultatsiooni vajadust.

Soolestiku angioödeem Angiotensiin II retseptori antagonistidega (sealhulgas olmesartaan) ravitud patsientidel on teatatud soolestiku angioödeemist (vt lõik 4.8). Nendel patsientidel esines kõhuvalu, iiveldus, oksendamine ja kõhulahtisus. Sümptomid taandusid pärast angiotensiin II retseptori antagonistide kasutamise lõpetamist. Soolestiku angioödeemi diagnoosimisel tuleb olmesartaan/hüdroklorotiasiidi kasutamine lõpetada ja patsienti asjakohaselt jälgida, kuni sümptomite täieliku taandumiseni.

Silma soonkesta efusioon, äge müoopia ja teisene suletudnurga glaukoom Sulfoonamiidid või sulfoonamiidi derivaadid võivad põhjustada idiosünkraatilise reaktsiooni, mille tulemuseks on silma soonkesta efusioon koos nägemisvälja defektiga, mööduv lühinägevus ja äge suletudnurga glaukoom. Sümptomiteks on ägeda algusega nägemisteravuse vähenemine või silmavalu, mis tekivad tavaliselt tundide kuni nädalate jooksul pärast ravi alustamist. Ravimata äge suletudnurga glaukoom võib põhjustada nägemise püsiva kaotuse. Esmaseks meetmeks on ravimi kasutamise lõpetamine võimalikult kiiresti. Kohene medikamentoosne abi või kirurgiline ravi võib vajalikuks osutuda, kui silma siserõhu tõus püsib. Ägeda suletudnurga glaukoomi riskifaktoriks võib olla sulfoonamiidide või penitsilliini allergia anamneesis. Äge respiratoorne toksilisus Väga harva on pärast hüdroklorotiasiidi võtmist teatatud rasketest ägeda respiratoorse toksilisuse juhtudest (sh äge respiratoorse distressi sündroom ehk ARDS). Kopsuturse kujuneb tüüpiliselt minutite kuni tundidega pärast hüdroklorotiasiidi võtmist. Esmased sümptomid on düspnoe, palavik, kopsufunktsiooni halvenemine ja hüpotensioon. ARDS diagnoosi kahtluse korral tuleb selle ravimi kasutamine lõpetada ja alustada sobivat ravi. Hüdroklorotiasiidi ei tohi anda patsientidele, kellel on varem tekkinud ARDS pärast hüdroklorotiasiidi manustamist.

Etnilised erinevused Nagu teiste angiotensiin II antagonistide puhul, on ka olmesartaanmedoksomiili vererõhku langetav toime mõnevõrra nõrgem mustanahalistel kui mittemustanahalistel patsientidel, mis on tõenäoliselt tingitud madala reniinitaseme suuremast levimusest mustanahaliste populatsioonis.

Dopingutest Ravimis sisalduv hüdroklorotiasiid võib anda dopinguanalüüsis positiivse vastuse.

Rasedus AIIRA-de kasutamist ei tohi alustada raseduse ajal. Juhul, kui ravi jätkamist AIIRA-dega peetakse hädavajalikuks, tuleb patsiendid, kes planeerivad rasestuda, üle viia ravile teiste hüpertensioonivastaste ravimitega, mille raseduseaegse kasutamise ohutusprofiil on kindlaks tehtud. Kui selgub, et patsient on rase, tuleb ravi AIIRA-dega otsekohe lõpetada ja vajadusel alustada alternatiivse raviga (vt lõigud 4.3 ja 4.6).

Muu Sarnaselt kõigi hüpertensioonivastaste ravimitega võib liigne vererõhu langus südame isheemiatõve või peaajuveresoonkonna isheemilise haigusega patsientidel põhjustada müokardiinfarkti või ajuinfarkti.

Ülitundlikkusreaktsioonid hüdroklorotiasiidi suhtes võivad esineda patsientidel, kellel on või ei pruugi olla anamneesis allergia või bronhiaalastma, kuid on tõenäolisemalt patsientidel, kellel on anamneesis need häired.

Seoses tiasiiddiureetikumide kasutamisega on teatatud süsteemse erütematoosse luupuse süvenemisest või ägenemisest.

Mitte-melanoomne nahavähk Kahes Taani riiklikul vähiregistril põhinevas epidemioloogilises uuringus tuvastati kumulatiivsest hüdroklorotiasiidi annusest sõltuv mitte-melanoomse nahavähi (basaalrakk-kartsinoom ja lamerakk- kartsinoom) riski suurenemine, mille tekkemehhanism võib olla hüdroklorotiasiidi fotosensibiliseeriv toime. Hüdroklorotiasiidi võtvaid patsiente peab teavitama mitte-melanoomse nahavähi riskist ja soovitama neil regulaarselt kontrollida nahka uute kollete suhtes ja kõikidest kahtlastest nahamuutustest kohe teatada. Nahavähi riski minimeerimiseks peab patsiente informeerima võimalikest ennetusmeetmetest, nt piirama kokkupuudet päikesevalguse ja UV-kiirgusega ning kasutama kokkupuute korral piisavat kaitset. Kahtlaseid nahakahjustusi peab kohe uurima, sh tegema biopsiamaterjali histoloogilise uuringu. Patsientide puhul, kellel on varem olnud mitte-melanoomne nahavähk, peab ravi jätkamist hüdroklorotiasiidiga hoolikalt kaaluma (vt ka lõik 4.8).

Ravim sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada. Olmis 20 mg/12,5 mg ja Olmis 40 mg/12,5 mg sisaldavad ka päikeseloojangukollast FCF (E110), mis võib tekitada ülitundlikkusreaktsioone.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Võimalikud koostoimed, mis on seotud nii olmesartaanmedoksomiili kui hüdroklorotiasiidiga

Samaaegne kasutamine ei ole soovitatav

Liitium On teatatud mööduvast liitiumisisalduse suurenemisest seerumis ja toksilisusest, kui liitiumi manustati koos angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitoritega ja harva ka angiotensiin II antagonistidega. Peale selle vähendavad tiasiidid liitiumi renaalset kliirensit ja selle tagajärjel võib suureneda liitiumimürgistuse risk. Seetõttu ei soovitata Olmist ja liitiumi koos manustada (vt lõik 4.4). Kui nende koosmanustamine osutub vajalikuks, on soovitatav hoolikalt jälgida liitiumisisaldust seerumis.

Samaaegsel kasutamisel tuleb olla ettevaatlik

Baklofeen Võimalik on hüpertensioonivastase toime tugevnemine.

Mittesteroidsed põletikuvastased ained Mittesteroidsete põletikuvastaste ainete (nt atsetüülsalitsüülhape (> 3 g ööpäevas), COX-2 inhibiitorid ja mitteselektiivsed mittesteroidsed põletikuvastased ained) manustamine võib vähendada tiasiiddiureetikumide ja angiotensiin II antagonistide hüpertensioonivastast toimet.

Mõnedel kahjustunud neerufunktsiooniga patsientidel (nt vedelikupuudusega või eakad kahjustunud neerufunktsiooniga patsiendid) võib angiotensiin II antagonistide ja tsüklooksügenaasi pärssivate ravimite koosmanustamine põhjustada neerufunktsiooni edasist halvenemist ja ka ägedat neerupuudulikkust, mis tavaliselt on pöörduv. Seetõttu tuleb kombinatsiooni manustamisel olla ettevaatlik, eriti eakatel patsientidel. Patsiendid peavad saama piisavalt vedelikku ning kombinatsioonravi alustamise järgselt ja hiljem tuleb perioodiliselt jälgida neerufunktsiooni.

Samaaegset kasutamist võib kaaluda

Amifostiin Võimalik on hüpertensioonivastase toime tugevnemine.

Teised hüpertensioonivastased ained Olmise vererõhku langetav toime võib tugevneda koosmanustamisel teiste hüpertensioonivastaste ravimitega.

Alkohol, barbituraadid, narkootikumid või antidepressandid Võimalik on ortostaatilise hüpotensiooni tugevnemine.

Võimalikud koostoimed, mis on seotud olmesartaanmedoksomiiliga

Samaaegne kasutamine ei ole soovitatav

AKE-inhibiitorid, angiotensiin II retseptori antagonistid või aliskireen Kliiniliste uuringute andmed on näidanud, et reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) kahekordne blokaad kombinatsioonravil AKE-inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide või aliskireeniga on seotud kõrvalnähtude, nt hüpotensiooni, hüperkaleemia ja neerutalitluse languse (k.a äge neerupuudulikkus) sagenemisega, võrreldes monoteraapiaga (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.1). Kaaliumisisaldust mõjutavad ravimid Tuginedes teiste reniin-angiontensiini süsteemi mõjutavate ravimite kasutamisel saadud kogemustele, võib manustamine koos kaaliumi säästvate diureetikumide, kaaliumi sisaldavate toidulisandite, kaaliumi sisaldavate soolaasendajate või teiste kaaliumi hulka seerumis suurendavate ravimitega (nt hepariin, AKE inhibiitorid) suurendada kaaliumisisaldust seerumis (vt lõik 4.4). Kui Olmist ordineeritakse koos kaaliumisisaldust mõjutavate ravimitega, on soovitatav jälgida kaaliumisisaldust seerumis.

Sapphapete sekvestrant kolesevelaam Sapphapete sekvestrandi kolesevelaamvesinikkloriidi samaaegne manustamine vähendab olmesartaani süsteemset ekspositsiooni ja maksimaalset plasmakontsentratsiooni ning vähendab t . Olmesartaanmedoksomiili manustamine vähemalt 4 tundi enne kolesevelaamvesinikkloriidi vähendab ravimite koostoime mõju. Tuleb kaaluda olmesartaanmedoksomiili manustamist vähemalt 4 tundi enne kolesevelaamvesinikkloriidi (vt lõik 5.2).

Täiendav teave

Pärast ravi antatsiididega (alumiinium-, magneesiumhüdroksiid) täheldati olmesartaani biosaadavuse vähest langust.

Olmesartaanmedoksomiilil ei olnud olulist toimet varfariini farmakokineetikale või farmakodünaamikale, samuti digoksiini farmakokineetikale.

Olmesartaanmedoksomiili manustamisel koos pravastatiiniga ei täheldatud tervetel vabatahtlikel kliiniliselt olulisi toimeid kummagi toimeaine farmakokineetikale.

Olmesartaanil ei olnud in vitro kliiniliselt olulist inhibeerivat toimet inimese tsütokroom P450 ensüümidele 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 ja 3A4 ja see ei avaldanud üldse või avaldas minimaalset toimet roti tsütokroom P450 aktiivsusele. Olmesartaani ja ülalmainitud tsütokroom P450 ensüümide vahendusel metaboliseeritavate ravimite vahel ei ole oodata kliiniliselt olulisi koostoimeid.

Võimalikud koostoimed, mis on seotud hüdroklorotiasiidiga

Samaaegne kasutamine ei ole soovitatav

Kaaliumisisaldust mõjutavad ravimid Hüdroklorotiasiidi kaaliumisisaldust vähendav toime (vt lõik 4.4) võib tugevneda koosmanustamisel teiste ravimitega, mis on seotud kaaliumikao ja hüpokaleemiaga (nt teised kaliureetilised diureetikumid, lahtistid, kortikosteroidid, AKTH, amfoteritsiin, karbenoksoloon, naatriumpenitsilliin-G või salitsüülhappe derivaadid). Seetõttu ei soovitata neid ravimeid koos manustada.

Samaaegsel kasutamisel tuleb olla ettevaatlik

Kaltsiumisoolad Tiasiiddiureetikumid võivad kaltsiumi eritumise vähenemise tõttu suurendada kaltsiumisisaldust seerumis. Kui on vaja ordineerida kaltsiumi sisaldavaid toidulisandeid, tuleb jälgida kaltsiumisisaldust seerumis ja kaltsiumi annust vastavalt kohandada.

Kolestüramiin ja kolestipoolvaigud Anioonsete ioonivahetusvaikude manustamine halvendab hüdroklorotiasiidi imendumist. Südameglükosiidid Tiasiidide tekitatud hüpokaleemia või hüpomagneseemia võib soodustada südameglükosiidide põhjustatud südamearütmiate teket.

Ravimid, mille toimet mõjutab kaaliumi tasakaaluhäire seerumis Kui Olmist manustatakse koos ravimitega, mille toimet mõjutab kaaliumi tasakaaluhäire seerumis (nt südameglükosiidid ja arütmiavastased ravimid) ja järgmiste torsade de pointes’i (ventrikulaarne tahhükardia) tekitavate ravimitega (sealhulgas mõned arütmiavastased ravimid), soovitatakse perioodiliselt jälgida kaaliumisisaldust seerumis ja EKG-d, sest hüpokaleemia on torsade de pointes’i (ventrikulaarne tahhükardia) tekkimist soodustav tegur:

• Ia klassi arütmiavastased ained (nt kinidiin, hüdrokinidiin, disopüramiid);
• III klassi arütmiavastased ained (nt amiodaroon, sotalool, dofetiliid, ibutiliid);
• mõned antipsühhootikumid (nt tioridasiin, kloorpromasiin, levomepromasiin, trifluoperasiin, tsüamemasiin, sulpiriid, sultopriid, amisulpriid, tiapriid, pimosiid, haloperidool, droperidool);
• teised (nt bepridiil, tsisapriid, difemaniil, erütromütsiin i.v., halofantriin, misolastiin, pentamidiin, sparfloksatsiin, terfenadiin, vinkamiin i.v.).

Mittedepolariseerivad müorelaksandid (nt tubokurariin) Hüdroklorotiasiid võib tugevdada mittedepolariseerivate müorelaksantide toimet.

Antikolinergilised ained (nt atropiin, biperideen) Suureneb tiasiiddiureetikumide biosaadavus seedetrakti motoorika ja mao tühjenemiskiiruse aeglustumise tõttu.

Diabeedivastased ravimid (suukaudsed ja insuliin) Tiasiidi ravi võib mõjutada glükoosi tolerantsust. Vajalik võib olla diabeedivastase ravimi annuse kohandamine (vt lõik 4.4).

Metformiin Metformiini tuleb kasutada ettevaatusega laktatsidoosi tekkeriski tõttu, mis on põhjustatud hüdroklorotiasiidi kasutamisega seotud võimalikust neerupuudulikkusest.

Beetablokaatorid ja diasoksiid Beetablokaatorite ja diasoksiidi hüperglükeemiline toime võib tiasiidide mõjul tugevneda.

Katehoolamiinid (nt noradrenaliin) Katehoolamiinide toime võib nõrgeneda.

Podagra ravis kasutatavad ravimid (probenetsiid, sulfiinpürasoon ja allopurinool) Et hüdroklorotiasiid võib suurendada kusihappe hulka seerumis, võib olla vajalik urikosuuriliste ravimite annuste kohandamine. Võib osutuda vajalikuks suurendada probenetsiidi või sulfiinpürasooni annust. Tiasiidiga koosmanustamine võib suurendada ülitundlikkusreaktsioonide teket allopurinooli suhtes.

Amantadiin Tiasiidid võivad suurendada amantadiini põhjustatud kõrvaltoimete tekkeriski.

Tsütotoksilised ained (nt tsüklofosfamiid, metotreksaat) Tiasiidid võivad vähendada tsütotoksiliste ravimite eritumist neerude kaudu ja tugevdada nende müelosupressiivset toimet.

Salitsülaadid Salitsülaatide suurte annuste korral võib hüdroklorotiasiid suurendada salitsülaatide toksilist toimet kesknärvisüsteemile.

Metüüldopa Hüdroklorotiasiidi ja metüüldopa koosmanustamisel on üksikutel juhtudel tekkinud hemolüütiline aneemia. Tsüklosporiin Tsüklosporiini samaaegsel manustamisel on suurem risk hüperurikeemia ja podagra-sarnaste tüsistuste tekkeks.

Tetratsükliinid Tetratsükliinide ja tiasiidide koosmanustamisel suureneb risk tetratsükliinide tekitatud uureasisalduse suurenemiseks. See koostoime ei kehti tõenäoliselt doksütsükliini kasutamisel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Võttes arvesse antud kombinatsioonravimis sisalduvate üksikkomponentide toimeid, ei ole Olmist soovitatav kasutada raseduse esimese trimestri ajal (vt lõik 4.4). Olmise kasutamine on vastunäidustatud raseduse 2. ja 3. trimestri ajal (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Olmesartaanmedoksomiil AIIRA-sid ei soovitata raseduse esimese trimestri ajal kasutada (vt lõik 4.4). AIIRA-de kasutamine on vastunäidustatud raseduse teise ja kolmanda trimestri ajal (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Epidemioloogilised tõendid, mis puudutavad teratogeensuse riski pärast kokkupuudet AKE inhibiitoriga raseduse esimesel trimestril, ei ole lõplikud; samas ei saa välistada väikest riski tõusu. Et puuduvad kontrollitud epidemioloogilised andmed angiotensiin II antagonistide (AIIRA) kasutamise riskide kohta, võivad sarnased ohud ilmneda ka selle klassi ravimite kasutamisel. Välja arvatud juhul, kui angiotensiini retseptori blokaatoritega tehtava ravi jätkamist peetakse hädavajalikuks, tuleb patsiendid, kes planeerivad rasestuda, üle viia ravile teiste hüpertensioonivastaste ravimitega, mille raseduseaegse kasutamise ohutusprofiil on kindlaks tehtud. Kui selgub, et patsient on rase, tuleb AIIRA tehtav ravi otsekohe lõpetada ja sobivuse korral alustada alternatiivse raviga.

Teadaolevalt on AIIRA-de kasutamine raseduse 2. ja 3. trimestril inimese jaoks fetotoksiline (põhjustab neerutalitluse häireid, oligohüdramnioni, pidurdab kolju luustumist) ning põhjustab ka neonataalset toksilisust (neerupuudulikkus, hüpotensioon, hüperkaleemia) (vt lõik 5.3).

Kui naine on kasutanud AIIRA-sid alates raseduse 2. trimestrist, on soovitatav loote neerufunktsiooni ja kolju ultraheliuuring.

Neid lapsi, kelle emad on kasutanud raseduse ajal AIIRA-sid, tuleb hoolikalt jälgida hüpotensiooni suhtes (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Hüdroklorotiasiid Hüdroklorotiasiidi kasutamise kogemus raseduse, eriti esimese trimestri ajal on piiratud. Loomkatsed ei ole piisavad.

Hüdroklorotiasiid läbib platsentat. Hüdroklorotiasiidi farmakoloogilise toimemehhanismi põhjal võib selle kasutamine raseduse teisel ja kolmandal trimestril mõjutada fetoplatsentaarset perfusiooni ning põhjustada lootel ja vastsündinul selliseid toimeid, nagu ikterus, elektrolüütide tasakaalu häired ja trombotsütopeenia.

Hüdroklorotiasiidi ei tohi kasutada rasedusturse, rasedusaegse hüpertensiooni või preeklampsia puhul, kuna esineb risk plasma mahu vähenemisele ning platsenta hüpoperfusioonile ilma soodsa mõjuta haiguse kulule.

Hüdroklorotiasiidi ei tohi kasutada rasedatel naistel essentsiaalse hüpertensiooni puhul, välja arvatud harvadel juhtudel, kui muud ravilahendused on välistatud.

Imetamine Olmesartaanmedoksomiil Kuna Olmise kasutamise kohta imetamise perioodil andmed puuduvad, ei soovitata Olmist kasutada ja tuleb eelistada mõnda alternatiivset ravimit, mille imetamisaegset ohutusprofiili on rohkem uuritud, eriti kui imetatakse vastsündinut või enneaegset imikut.

Hüdroklorotiasiid Hüdroklorotiasiid eritub väikeses koguses inimese rinnapiima. Suures annuses tiasiidid põhjustavad intensiivse diureesi ja võivad inhibeerida rinnapiima teket. Olmise kasutamine imetamise ajal ei ole soovitatav. Kui Olmist imetamise ajal kasutatakse, tuleb kasutada väikseimat võimalikku annust.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Olmis mõjutab kergelt või mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Antihüpertensiivset ravi kasutavatel isikutel võib aeg-ajalt tekkida pearinglust või väsimust, mis võib kahjustada reaktsioonivõimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Kõige sagedamini kirjeldatud kõrvaltoimed Olmise kasutamise ajal on peavalu (2,9%), pearinglus (1,9%) ja väsimus (1,0%).

Hüdroklorotiasiid võib põhjustada või süvendada veremahu vähenemist, mis võib viia elekrolüütide tasakaaluhäireteni (vt lõik 4.4).

[Kehtib üksnes 20 mg/12,5 mg ja 20 mg/25 mg kohta] Kliinilistes uuringutes, mis hõlmas 1155 patsienti, keda raviti kuni 21 kuud olmesartaanmedoksomiili ja hüdroklorotiasiidi kombinatsiooniga 20 mg/12,5 mg või 20 mg/25 mg, ja 466 patsienti, keda raviti platseeboga, oli kõrvaltoimete üldine esinemissagedus olmesartaanmedoksomiili/hüdroklorotiasiidi kombineeritud ravi korral sarnane platseeboga. Uuringu katkestamine kõrvaltoimete tõttu oli 20 mg/12,5 mg ja 20 mg/25 mg olmesartaanmedoksomiili/hüdroklorotiasiidiga ravitute rühmas (2%) ja platseeborühmas (3%) sarnane. Ilmnes, et kõrvaltoimete esinemissagedus ei olnud olmesartaanmedoksomiili/hüdroklorotiasiidi rühmas võrreldes platseeborühmaga seotud üldse vanuse (< 65-aastased või ≥ 65-aastased), soo või rassiga, kuigi pearingluse esinemissagedus oli mõnevõrra suurem üle 75-aastastel patsientidel.

Lisaks uuriti kliinilises uuringus 3709 patsiendil Olmise ohutust suuremate annuste kombinatsiooniga (olmesartaanmedoksomiil/hüdroklorotiasiid 40 mg/12,5 mg ja 40 mg/25 mg).

[Kehtib üksnes 40 mg/12,5 mg ja 40 mg/25 mg kohta] Olmis 40 mg/12,5 mg ja 40 mg/25 mg ohutust on uuritud kliinilistes uuringutes 3709 patsiendil, kellele on manustatud olmesartaanmedoksomiili kombinatsioonis hüdroklorotiasiidiga. Järgnevaid kõrvaltoimeid kirjeldati fikseeritud annuses olmesartaanmedoksomiili ja hüdroklorotiasiidi kombinatsioonravis väiksemas annuses 20 mg/12,5 mg ja 20 mg/25 mg, mis võivad olla võimalikud kõrvaltoimed Olmis 40 mg/12,5 mg ja 40 mg/25 mg kasutamisel.

Allolevas tabelis on kokku võetud kliinilistest uuringutest, turuletulekujärgsetest ohutusuuringutest ja spontaansetest teadetest saadud Olmise kõrvaltoimed, samuti eraldi toimeainete olmesartaanmedoksomiili ja hüdroklorotiasiidi kõrvaltoimed, mis põhinevad nende toimeainete teadaoleval ohutusprofiilil.

Kõrvaltoimete esinemissageduse rühmitamiseks on kasutatud järgmist terminoloogiat: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000); teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). MedDRA Kõrvaltoimed Esinemissagedus organsüsteemi klass Olmis Olmesartaan HCTZ Infektsioonid ja Süljenäärmepõletik Harv infestatsioonid Hea-, pahaloomulised ja Mitte-melanoomne nahavähk Teadmata täpsustamata kasvajad (basaalrakk-kartsinoom ja lamerakk- (sh tsüstid ja polüübid) kartsinoom) Vere ja lümfisüsteemi Aplastiline aneemia Harv häired Luuüdi supressioon Harv Immuunsüsteemi häired Anafülaktilised reaktsioonid Aeg-ajalt Aeg-ajalt Ainevahetus- ja Anoreksia Aeg-ajalt toitumishäired Glükosuuria Sage

Psühhiaatrilised häired Apaatia Harv Närvisüsteemi häired Segasusseisund Sage Silma kahjustused Vähenenud pisaravool Harv Kõrva ja labürindi Peapööritus Aeg-ajalt Aeg-ajalt Harv kahjustused Südame häired Stenokardia Aeg-ajalt Vaskulaarsed häired Emboolia Harv Respiratoorsed, rindkere Bronhiit Sage ja mediastiinumi häired Köha Aeg-ajalt Sage Seedetrakti häired Kõhuvalu Aeg-ajalt Sage Sage

Maksa ja sapiteede Äge koletsüstiit Harv häired Ikterus (intrahepaatiline Harv Naha ja nahaaluskoe Allergiline dermatiit Aeg-ajalt kahjustused Anafülaktilised nahareaktsioonid Harv Lihaste, luustiku ja Artralgia Aeg-ajalt sidekoe kahjustused Artriit Sage Neerude ja kuseteede Äge neerupuudulikkus Harv Harv häired Hematuuria Aeg-ajalt Sage Reproduktiivse süsteemi Erektsioonihäire Aeg-ajalt Aeg-ajalt ja rinnanäärme häired Üldised häired ja Asteenia Sage Aeg-ajalt manustamiskoha Rindkere valu Sage Sage reaktsioonid Näoturse Aeg-ajalt Uuringud Alaniini aminotransferaasi sisaldus Aeg-ajalt

*Turuletulekujärgselt on teatatud autoimmuunse hepatiidi juhtudest latentsiperioodiga mõnest kuust kuni aastateni, mis olid pöörduvad pärast olmesartaani ärajätmist. Üksikjuhtudel on täheldatud rabdomüolüüsi, mis võis ajaliselt olla seotud angiotensiin II retseptori blokaatorite kasutamisega. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Mitte-melanoomne nahavähk: epidemioloogiliste uuringute andmete põhjal on täheldatud kumulatiivsest annusest sõltuvat seost hüdroklorotiasiidi kasutamise ja mitte-melanoomse nahavähi tekke vahel (vt ka lõigud 4.4 ja 5.1).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Spetsiifiline informatsioon Olmise üleannustamise sümptomite või ravi kohta puudub. Patsienti tuleb hoolikalt jälgida ja ravi peab olema sümptomaatiline ning toetav. Ravi sõltub manustamisest möödunud ajast ja sümptomite raskusastmest. Soovitatavad meetmed hõlmavad oksendamise esilekutsumist ja/või maoloputust. Üleannustamise ravis võib kasu olla aktiivsöe manustamisest. Sageli tuleb jälgida elektrolüütide ja kreatiniini sisaldust seerumis.

Kui tekib hüpotensioon, tuleb patsient panna seliliasendisse ning kiiresti manustada soolalahust ja plasmaasendajaid. Olmesartaanmedoksomiili üleannustamise kõige tõenäolisemateks sümptomiteks on hüpotensioon ja tahhükardia, võib esineda ka bradükardiat. Hüdroklorotiasiidi üleannustamisega kaasneb elektrolüütide vähenemine (hüpokaleemia, hüpokloreemia) ja dehüdratsioon, mis tuleneb ülemäärasest diureesist. Üleannustamise kõige tavalisemateks sümptomiteks on iiveldus ja unisus. Hüpokaleemia võib põhjustada lihasspasme ja/või süvendada südamearütmiaid, mis on seotud samaaegse südameglükosiidide või teatud arütmiavastaste ravimite kasutamisega.

Andmed olmesartaani või hüdroklorotiasiidi dialüüsitavuse kohta puuduvad.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: angiotensiin II retseptori blokaatorid (ARB) ja diureetikumid, ATC-kood: C09DA08.

Toimemehhanism/farmakodünaamilised toimed Olmis on angiotensiin II retseptori antagonisti olmesartaanmedoksomiili ja tiasiiddiureetikumi hüdroklorotiasiidi kombinatsioon. Nende koostisainete kombinatsioonil on aditiivne hüpertensioonivastane toime, mis vähendab vererõhku suuremal määral kui kumbki koostisaine üksi.

Olmis manustatuna üks kord ööpäevas annab vererõhu tõhusa ja püsiva languse kogu 24-tunniseks annuste manustamise vahel olevaks ajaks.

Olmesartaanmedoksomiil on suukaudselt toimiv, selektiivne angiotensiin II retseptori (tüüp AT ) antagonist. Angiotensiin II on reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi tähtsaim vasoaktiivne hormoon, mis mängib olulist osa hüpertensiooni patofüsioloogias. Angiotensiin II toimed hõlmavad vasokonstriktsiooni, aldosterooni sünteesi ja vabanemise stimulatsiooni, südame stimulatsiooni ja naatriumi tagasiimendumist neerutorukestes. Olmesartaan pärsib angiotensiin II vasokonstriktoorset ja aldosterooni sekretsiooni stimuleerivat toimet, takistades selle seondumist AT -retseptoriga kudedes, sealhulgas silelihaskoes ja neerupealistes. Olmesartaani toime ei sõltu angiotensiin II sünteesiallikast või -teest. Angiotensiin II (AT ) retseptorite selektiivne antagoniseerimine olmesartaani poolt põhjustab reniinitaseme ning angiotensiin I ja II kontsentratsiooni tõusu plasmas ning alandab mõningal määral aldosterooni kontsentratsiooni plasmas. Hüpertensiooni korral põhjustab olmesartaanmedoksomiil annusest sõltuva pikaajalise arteriaalse vererõhu languse. Ei ole andmeid esimese annuse manustamise järgselt tekkinud hüpotensiooni, pikaajalisest ravist tingitud tahhüfülaksia või pärast ravi äkilist katkestamist tagasilöögi efektina tekkinud vererõhu tõusu kohta. Olmesartaanmedoksomiil manustatuna üks kord ööpäevas annab vererõhu tõhusa ja püsiva alanemise kogu 24-tunniseks annuste manustamise vahel olevaks ajaks. Üks kord ööpäevas manustamine annab samasuguse vererõhu languse kui samasuguse ööpäevase annuse manustamine kaks korda ööpäevas. Pideva raviga saavutatakse maksimaalne vererõhu langus 8 nädalaga pärast ravi algust, kuigi oluline vererõhku langetav toime avaldub juba pärast kahenädalast ravi.

Olmesartaanmedoksomiili toime suremusele ja haigestumusele ei ole siiani teada.

ROADMAP (Randomised Olmesartan and Diabetes Microalbuminuria Prevention) uuringus, mis viidi läbi 2. tüüpi diabeedi, normoalbuminuuria ja vähemalt ühe täiendava kardiovaskulaarse riskifaktoriga 4447-l patsiendil, uuriti, kas ravi olmesartaaniga lükkab edasi mikroalbuminuuria teket. Jälgimisperioodi jooksul, mille mediaanväärtus oli 3,2 aastat, said patsiendid lisaks teistele antihüpertensiivsetele ravimitele (välja arvatud angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitorid või angiotensiini retseptori blokaatorid (ARB)) ravi olmesartaani või platseeboga. Uuringus täheldati esmase tulemusnäitaja – aeg mikroalbuminuuria tekkeni – riski vähenemist olmesartaanirühmas. Pärast kohandamist vererõhu erinevuste suhtes ei olnud selle riski vähendamine enam statistiliselt oluline, 8,2% patsientidest olmesartaani rühmas (178-l 2160-st) ja 9,8%-l patsientidest platseeborühmas (210-l 2139-st) arenes mikroalbuminuuria.

Teiseste tulemusnäitajatena kardiovaskulaarseid tüsistusi täheldati 96 patsiendil (4,3%) olmesartaani rühmas ja 94 patsiendil (4,2%) platseeborühmas. Kardiovaskulaarse suremuse esinemissagedus oli olmesartaani rühmas suurem kui platseeborühmas (15 patsienti (0,7%) vs. 3 patsienti (0,1%)), samas kui mittefataalse ajuinfarkti (14 patsienti (0,6%) vs. 8 patsienti (0,4%)), mittefataalse müokardiinfarkti (17 patsienti (0,8%) vs. 26 patsienti (1,2%)) ja mittekardiovaskulaarse suremuse (11 patsienti (0,5%) vs. 12 patsienti (0,5%)) esinemissagedus oli mõlemas uuringurühmas sarnane. Üldine suremus oli olmesartaani rühmas numbriliselt suurem (26 patsienti (1,2%) vs. 15 patsienti (0,7%)), mis oli eelkõige seotud surmaga lõppenud kardiovaskulaarsete tüsistuste suurema arvuga.

ORIENT (Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial) uuringus hinnati olmesartaani toimeid renaalsetele ja kardiovaskulaarsetele ravitulemitele 577-l randomiseeritud Jaapani ja Hiina päritolu 2. tüüpi diabeedi ja diagnoositud nefropaatiaga patsiendil.

Jälgimisperioodi vältel, mille mediaanväärtus oli 3,1 aastat, said patsiendid lisaks teistele antihüpertensiivsetele ravimitele (sealhulgas AKE inhibiitorid) kas olmesartaani või platseebot.

Esmast liittulemusnäitajat (esimene järgmistest ilmingutest: seerumi kreatiniinisisalduse kahekordistumine, lõppstaadiumis neeruhaiguse teke, mis tahes põhjusel surm) täheldati 116 patsiendil olmesartaani rühmas (41,1%) ja 129 patsiendil platseeborühmas (45,4%) (riskisuhe: 0,97, 95% usaldusvahemik 0,75…1,24; p = 0,791). Teisest kardiovaskulaarset liittulemusnäitajat täheldati 40-l olmesartaaniga ravitud patsiendil (14,2%) ja 53-l platseeboga ravitud patsiendil (18,7%). See kardiovaskulaarne liittulemusnäitaja hõlmas kardiovaskulaarset surma, mida täheldati 10 patsiendil (3,5%) olmesartaani rühmas võrrelduna 3 patsiendiga (1,1%) platseeborühmas, üldist suremust (19 patsienti (6,7%) vs. 20 patsienti (7,0%)), mittefataalset ajuinfarkti (8 patsienti (2,8%) vs. 11 patsienti (3,9%)) ning mittefataalset müokardiinfarkti (3 patsienti (1,1%) vs. 7 patsienti (2,5%)).

Hüdroklorotiasiid on tiasiiddiureetikum. Tiasiiddiureetikumide hüpertensioonivastase toime mehhanismi ei tunta täielikult. Tiasiidid mõjustavad elektrolüütide tagasiimendumist neerutorukestes, suurendades otseselt naatriumi ja kloriidi eritumist ligikaudu võrdsetes kogustes. Hüdroklorotiasiidi diureetiline toime vähendab plasmamahtu, suurendab reniini aktiivsust plasmas ja suurendab aldosterooni sekretsiooni, mille tagajärjel suureneb kaaliumi ja vesinikkarbonaatide eritumine uriiniga, samuti langetab kaaliumisisaldust seerumis. Reniini ja aldosterooni omavahelist seost vahendab angiotensiin II ja seetõttu aitab angiotensiin II retseptori antagonistiga koosmanustamine kõrvaldada tiasiiddiureetikumide manustamisest põhjustatud kaaliumikadu. Hüdroklorotiasiidi toimel algab diurees ligikaudu 2 tunni pärast ja maksimaalne toime saabub 4 tunni jooksul pärast manustamist, toime kestab ligikaudu 6...12 tundi.

Epidemioloogilistes uuringutes on näidatud, et pikaajaline ravi hüdroklorotiasiidi monoteraapiaga vähendab kardiovaskulaarse suremuse ja haigestumuse riski.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Olmesartaanmedoksomiili ja hüdroklorotiasiidi kombineerimine annab aditiivse vererõhku langetava toime, mis tavaliselt suureneb koos iga koostisosa annuse suurendamisega.

Platseeboga kontrollitud ühendanalüüsides põhjustas olmesartaanmedoksomiili/hüdroklorotiasiidi kombinatsioonide 20 mg/12,5 mg ja 20 mg/25 mg manustamine võrreldes platseeboga süstoolse/diastoolse vererõhu languse vastavalt 12/7 mmHg ja 16/9 mmHg. Vanusel ja sool ei olnud olmesartaanmedoksomiili/hüdroklorotiasiidi kombineeritud ravi korral kliiniliselt olulist tähtsust ravile reageerimises. Hüdroklorotiasiidi manustamine annuses 12,5 mg ja 25 mg patsientidele, kellel olmesartaanmedoksomiili 20 mg monoteraapiaga ei saadud piisavat kontrolli vererõhu üle, andis 24-tunnise süstoolse/diastoolse vererõhu täiendava languse, määratuna ambulatoorse vererõhumonitoriga vastavalt 7/5 mmHg ja 12/7 mmHg võrreldes olmesartaanmedoksomiili monoteraapia algtasemega. Konventsionaalselt määratud keskmise süstoolse/diastoolse vererõhu täiendav langus võrreldes monoteraapia algtasemega oli vastavalt 11/10 mmHg ja 16/11 mmHg.

Olmesartaanmedoksomiili/hüdroklorotiasiidi kombineeritud ravi efektiivsus püsis kogu pikaajalise (üks aasta) ravi vältel. Olmesartaanmedoksomiili ravi ärajätmine kas koos hüdroklorotiasiidi ravi samaaegse lõpetamisega või ilma, ei põhjustanud tagasilöögi efektina hüpertensiooni.

[Kehtib üksnes 20 mg/12,5 mg ja 20 mg/25 mg kohta] Olmesartaanmedoksomiili/hüdroklorotiasiidi fikseeritud annuste kombinatsiooni toime suremusele ja kardiovaskulaarsele haigestumusele ei ole praegusel ajal teada.

[Kehtib üksnes 40 mg/12,5 mg ja 40 mg/25 mg kohta] Olmesartaanmedoksomiili ja hüdroklorotiasiidi fikseeritud kombinatsioone 40 mg/12,5 mg ja 40 mg/25 mg uuriti kolmes kliinilises uuringus kokku 1482-l hüpertensiooniga patsiendil.

Essentsiaalse hüpertensiooniga patsientidel uuriti topeltpimedas uuringus olmesartaanmedoksomiili ja hüdroklorotiasiidi 40 mg/12,5 mg kombinatsioonravi tõhusust võrreldes 40 mg olmesartaanmedoksomiili monoteraapiaga, kusjuures keskmine diastoolse vererõhu langus istuvas asendis oli esmane tõhususe hindamise parameeter. Kombinatsioonravi rühmas vähenes süstoolne/diastoolne vererõhk 31,9/18,9 mmHg võrreldes 26,5/15,8 mmHg monoteraapia rühmas (p < 0,0001) 8 nädalat kestnud ravi järel. Nimetatud uuringu topeltpimedas mittekontrollitud teises uuringufaasis kasutati 40 mg olmesartaanmedoksomiili monoteraapiat saanud piisava ravivastuseta patsientidel ülestiitrimist, kasutades olmesartaanmedoksomiili ja hüdroklorotiasiidi 40 mg/12,5 mg; samuti olmesartaanmedoksomiili ja hüdroklorotiasiidi 40 mg/12,5 mg kasutanute ülestiitrimist olmesartaanmedoksomiili ja hüdroklorotiasiidi 40 mg/25 mg kombinatsiooniga. Saavutati oluline süstoolse ja diastoolse vererõhu lisalangus, mis tõestas, et ülestiitrimine on kliiniliselt põhjendatud meetod parema vererõhu kontrolli tagamiseks. Teine topeltpime platseebokontrolliga randomiseeritud uuring hindas hüdroklorotiasiidi tõhusust, lisatuna patsientide raviskeemi, kellel 8 nädala jooksul ei saavutatud adekvaatset kontrolli vererõhu üle 40 mg olmesartaanmedoksomiili monoteraapiaga. Patsiendid jätkasid olmesartaanmedoksomiili 40 mg kasutamist või said lisaks 12,5 mg või 25 mg hüdroklorotiasiidi veel 8 nädala jooksul. Neljas patsientide rühm randomiseeriti saama ravi olmesartaanmedoksomiili ja hüdroklorotiasiidi kombinatsiooni 20 mg/12,5 mg-ga. 12,5 mg või 25 mg hüdroklorotiasiidi lisamine ravile põhjustas süstoolse/diastoolse vererõhu lisalanguse vastavalt 5,2/3,4 mmHg (p < 0,0001) ja 7,4/5,3 mmHg (p < 0,0001) võrreldes 40 mg olmesartaanmedoksomiili monoteraapiaga. Võrreldes patsiente, kellele manustati olmesartaanmedoksomiili ja hüdroklorotiasiidi kombinatsiooni 20 mg/12,5 mg, ja patsiente, kes said 40 mg/12,5 mg, leiti süstoolse vererõhu languse statistiliselt oluline erinevus 2,6 mmHg võrra suurema annusekombinatsiooni kasuks (p = 0,0255), kusjuures diastoolse vererõhu languse osas saavutati erinevus 0,9 mmHg. Ambulatoorne vererõhu monitooring (ambulatory blood pressure monitooring, ABPM) keskmiste 24 tunni, päevase ja öise diastoolse ning süstoolse vererõhu muutuste põhjal kinnitas konventsionaalse vererõhu jälgimise tulemusi. Ühes topeltpimedas randomiseeritud uuringus võrreldi olmesartaanmedoksomiili ja hüdroklorotiasiidi kombinatsiooni 20 mg/25 mg ja olmesartaanmedoksomiili ja hüdroklorotiasiidi kombinatsiooni 40 mg/25 mg kombinatsioonravi tõhusust patsientidel, kelle vererõhk ei olnud adekvaatselt kontrolli all 8 nädalat kestnud ravi järel olmesartaanmedoksomiili annuses 40 mg. 8 nädalat kestnud kombinatsioonravi järel saavutati oluline süstoolse ja diastoolse vererõhu langus võrreldes algtasemega 17,1/10,5 mmHg olmesartaanmedoksomiili ja hüdroklorotiasiidi kombinatsiooni 20 mg/25 mg rühmas ja 17,4/11,2 mmHg olmesartaanmedoksomiili ja hüdroklorotiasiidi kombinatsiooni 40 mg/25 mg rühmas. Mõlema ravirühma erinevus ei olnud konventsionaalset vererõhu mõõtmist kasutades statistiliselt oluline, mida võib seletada angiotensiin II retseptori antagonistide, näiteks olmesartaanmedoksomiili teadaoleva „lameda“ ravivastusega. Siiski saavutati kliiniliselt ja statistiliselt oluline erinevus olmesartaanmedoksomiili ja hüdroklorotiasiidi kombinatsiooni 40 mg/25 mg kasuks võrreldes olmesartaanmedoksomiili ja hüdroklorotiasiidi kombinatsiooni 20 mg/25 mg preparaadiga, arvestades 24 tunni, päevase ja öise ABPM-i tulemusi nii süstoolse kui ka diastoolse vererõhu osas. Olmesartaanmedoksomiili ja hüdroklorotiasiidi kombinatsiooni antihüpertensiivne toime oli ühesugune sõltumata vanusest, soost või diabeedi olemasolust. Muu teave Kahes suures randomiseeritud, kontrollitud uuringus (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) ja VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) uuriti kombinatsioonravi AKE-inhibiitori ja angiotensiin II retseptori antagonistiga.

ONTARGET uuring hõlmas eelneva südameveresoonkonna või ajuveresoonkonna haigusega või 2. tüüpi diabeedi ja tõendatud kaasuva elundkahjustusega patsiente. VA NEPHRON-D hõlmas 2. tüüpi diabeedi ja diabeetilise nefropaatiaga patsiente.

Uuringud näitasid olulise kasu puudumist neerude ja/või südameveresoonkonna tulemusnäitajatele ja suremusele, samas täheldati hüperkaleemia, ägeda neerukahjustuse ja/või hüpotensiooni riski suurenemist monoteraapiaga võrreldes. Tulemused on asjakohased ka teiste AKE-inhibiitorite ja angiotensiin II retseptori antagonistide jaoks, arvestades nende sarnaseid farmakodünaamilisi omadusi.

AKE-inhibiitoreid ja angiotensiin II retseptori antagoniste ei tohi seetõttu kasutada samaaegselt diabeetilise nefropaatiaga patsientidel.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) oli uuring, mis oli kavandatud hindama kasu aliskireeni lisamisest standardravile AKE-inhibiitori või angiotensiin II retseptori antagonistiga 2. tüüpi diabeediga patsientidel, kellel oli krooniline neeruhaigus, südameveresoonkonna haigus või mõlemad. Uuring lõpetati varakult ohutusnäitajate riski tõusu tõttu. Südameveresoonkonnaga seotud surma ja ajuinfarkti juhtumeid oli aliskireeni rühmas arvuliselt rohkem kui platseeborühmas ning kõrvalnähtudest ja huvi pakkuvatest tõsistest kõrvalnähtudest (hüperkaleemia, hüpotensioon ja neerutalitluse häire) teatati aliskireeni rühmas sagedamini kui platseeborühmas.

Mitte-melanoomne nahavähk Epidemioloogiliste uuringute andmete põhjal on täheldatud kumulatiivset annusest sõltuvat seost hüdroklorotiasiidi kasutamise ja mitte-melanoomse nahavähi tekke vahel. Üks uuring hõlmas populatsiooni, milles oli 71 533 basaalrakk-kartsinoomi juhtu ja 8629 lamerakk-kartsinoomi juhtu, mis olid sobitatud vastavalt 1 430 833 ja 172 462 kontrollisikuga. Hüdroklorotiasiidi suure kasutatud koguannuse (kumulatiivne annus ≥ 50 000 mg) kohandatud šansside suhe basaalrakk-kartsinoomi tekkeks oli 1,29 (95% usaldusvahemik: 1,23...1,35) ja lamerakk-kartsinoomi tekkeks oli 3,98 (95% usaldusvahemik: 3,68...4,31). Nii basaalrakk-kartsinoomi kui ka lamerakk-kartsinoomi tekke korral täheldati selget seost ravimi kumulatiivse annusega. Teises uuringus täheldati võimalikku seost huulevähi (lamerakk-kartsinoom) ja hüdroklorotiasiidiga kokkupuute vahel: 633 huulevähi juhtu sobitati üldpopulatsiooni 63 067 kontrollisikuga. Uuringus tuvastati kumulatiivsest annusest sõltuv seos hüdroklorotiasiidi kasutamise ja huulevähi vahel kohandatud šansside suhtega 2,1 (95% usaldusvahemik: 1,7...2,6), suuremate kumulatiivsete annuste kasutamisel (~ 25 000 mg) šansside suhtega 3,9 (3,0...4,9) ja suurimate kumulatiivsete annustega (~ 100 000 mg) šansside suhtega 7,7 (5,7...10,5) (vt ka lõik 4.4).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine ja jaotumine

Olmesartaanmedoksomiil Olmesartaanmedoksomiil on eelravim. Seedetraktis imendumise ajal muudetakse see soole limaskestas ja portaalveres esinevate esteraaside toimel kiiresti farmakoloogiliselt aktiivseks metaboliidiks olmesartaaniks. Plasmas ega ekskreetides ei ole tuvastatud muutumatul kujul olmesartaanmedoksomiili või külgahela medoksomiilrühma. Olmesartaani keskmine absoluutne biosaadavus tablettidest oli 25,6%. Olmesartaani keskmine maksimaalne plasmakontsentratsioon (C ) saabub 2 tunni jooksul pärast olmesartaanmedoksomiili suukaudset manustamist ja olmesartaani plasmakontsentratsioonid suurenevad peaaegu lineaarselt, kui manustatakse suurenevaid ühekordseid suukaudseid annuseid kuni ligikaudu 80 mg. Toidul on olmesartaani biosaadavusele minimaalne toime ja seetõttu võib olmesartaanmedoksomiili manustada koos toiduga või ilma.

Kliiniliselt olulisi soost sõltuvaid erinevusi olmesartaani farmakokineetikas ei ole täheldatud.

Olmesartaan seondub hästi plasmavalkudega (99,7%), kuid võimalus seondumiskohalt väljatõrjumise tõttu tekkivateks kliiniliselt olulisteks koostoimeteks teiste samaaegselt manustatavate valguga ulatuslikult seonduvate toimeainetega on väike (nagu kinnitas kliiniliselt oluliste koostoimete puudumine olmesartaanmedoksomiili ja varfariini vahel). Olmesartaani seondumine vererakkudega on ebaoluline. Keskmine jaotusruumala pärast intravenoosset manustamist on väike (16...29 l).

Hüdroklorotiasiid Pärast olmesartaanmedoksomiili ja hüdroklorotiasiidi kombinatsiooni suukaudset manustamist saabus hüdroklorotiasiidi maksimaalne kontsentratsioon keskmiselt 1,5...2 tunni pärast. Hüdroklorotiasiid seondub 68% plasmavalkudega ja selle näiv jaotusruumala on 0,83...1,14 l/kg.

Biotransformatsioon ja eritumine

Olmesartaanmedoksomiil Olmesartaani totaalne plasmakliirens oli tavaliselt 1,3 l/h (CV, 19%) ja see on suhteliselt aeglane võrreldes maksa verevooluga (ligikaudu 90 l/h). Pärast 14C-märgistatud olmesartaanmedoksomiili ühekordset suukaudset manustamist eritus 10...16% manustatud radioaktiivsusest uriiniga (suuremalt jaolt 24 tunni jooksul pärast manustamist) ja ülejäänud osa tuvastatud radioaktiivsusest eritus väljaheitega. Lähtudes süsteemsest biosaadavusest 25,6% võib arvutada, et imendunud olmesartaan elimineeritakse nii neerude kaudu (ligikaudu 40%) kui ka hepatobiliaarselt (ligikaudu 60%). Kogu määratud radioaktiivsus tuvastati olmesartaanina. Ühtegi teist olulist metaboliiti ei leitud. Olmesartaani enterohepaatiline tsirkulatsioon on minimaalne. Et suurem osa olmesartaanist eritub sapiga, on kasutamine sapiteede obstruktsiooniga patsientidel vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Olmesartaani lõplik eliminatsiooni poolväärtusaeg varieerub vahemikus 10...15 tundi pärast mitmekordset suukaudset manustamist. Tasakaalukontsentratsioon saabus esimeste annuste järgselt ja pärast 14-päevast pidevat manustamist ei täheldatud edasist kumuleerumist. Renaalne kliirens on ligikaudu 0,5...0,7 l/h ja see ei sõltu annusest.

Hüdroklorotiasiid Hüdroklorotiasiid ei metaboliseeru inimesel ja eritub peaaegu täielikult muutumatul kujul uriiniga. Ligikaudu 60% suukaudsest annusest eritub muutumatul kujul 48 tunni jooksul. Renaalne kliirens on ligikaudu 250...300 ml/min. Hüdroklorotiasiidi lõplik eliminatsiooni poolväärtusaeg on 10...15 tundi.

Olmesartaanmedoksomiili ja hüdroklorotiasiidi kombinatsioon Koosmanustamisel olmesartaanmedoksomiiliga väheneb hüdroklorotiasiidi süsteemne biosaadavus ligikaudu 20% võrra, kuid see ei ole kliiniliselt oluline. Olmesartaani kineetika ei muutu koosmanustamisel hüdroklorotiasiidiga.

Farmakokineetika patsientide erirühmades

Eakad (65-aastased või vanemad) Eakatel hüpertensiivsetel patsientidel (65...75-aastased) suurenes olmesartaani AUC tasakaaluolekus ligikaudu 35% ja väga vanadel inimestel (≥ 75-aastased) ligikaudu 44% võrreldes noorema vanusegrupiga (vt lõik 4.2). Piiratud andmed viitavad hüdroklorotiasiidi süsteemse kliirensi vähenemisele nii tervetel kui ka hüpertensiivsetel eakatel, võrreldes noorte tervete vabatahtlikega.

Neerukahjustus Neerukahjustusega patsientidel suurenes olmesartaani AUC tasakaaluolekus kerge, mõõduka ja raske neerukahjustuse korral vastavalt 62%, 82% ja 179% võrreldes tervete kontrollidega (vt lõigud 4.2, 4.3 ja 4.4).

Kerge kuni mõõduka neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 30...60 ml/min) patsientidel on suurim annus 20 mg olmesartaanmedoksomiili üks kord ööpäevas. Olmesartaanmedoksomiili ei soovitata anda raske neerukahjustusega patsientidele (kreatiniini kliirens < 30 ml/min).

Neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel on hüdroklorotiasiidi poolväärtusaeg pikenenud.

Maksakahjustus Pärast ühekordset suukaudset manustamist olid olmesartaani AUC väärtused kerge ja mõõduka maksakahjustusega patsientidel vastavalt 6% ja 65% suuremad võrreldes neile vastavate tervete

kontrollidega. Olmesartaani seondumata fraktsioon 2 tundi pärast annuse manustamist oli tervetel isikutel ja kerge ning mõõduka maksakahjustusega patsientidel vastavalt 0,26%, 0,34% ja 0,41%. Pärast korduvat manustamist mõõduka maksakahjustusega patsientidele oli olmesartaani keskmine AUC uuesti ligikaudu 65% suurem kui vastavatel tervetel kontrollisikutel. Olmesartaani keskmine C oli maksakahjustusega ja tervetel isikutel sarnane. max Mõõduka maksakahjustusega patsientidel on soovitatav kasutada algannusena 10 mg olmesartaanmedoksomiili üks kord ööpäevas ja maksimaalne annus ei tohi ületada 20 mg üks kord ööpäevas. Olmesartaanmedoksomiili ei ole uuritud raske maksakahjustusega patsientidel (vt lõigud 4.2, 4.3 ja 4.4).

Maksakahjustus ei mõjuta oluliselt hüdroklorotiasiidi farmakokineetikat.

Ravimite koostoimed Sapphapete sekvestrant kolesevelaam Samaaegne 40 mg olmesartaanmedoksomiili ja 3750 mg kolesevelaamvesinikkloriidi manustamine tervetel vabatahtlikel põhjustas olmesartaani C 28% ja AUC 39% vähenemist. Väiksemat mõju C ja AUC vähenemisele, vastavalt 4% ja 15%, täheldati, kui olmesartaanmedoksomiil manustati 4 tundi enne kolesevelaamvesinikkloriidi. Olmesartaani eliminatsiooni poolväärtusaeg vähenes 50...52%, olenemata sellest, kas seda manustatakse samaaegselt või 4 tundi enne kolesevelaamvesinikkloriidi (vt lõik 4.5).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Olmesartaanmedoksomiili/hüdroklorotiasiidi kombinatsioonide toksilisuse potentsiaali hinnati kuni 6-kuulistes suukaudse manustamise korduvtoksilisuse uuringutes rottidel ja koertel.

Nagu kummagi koostisaine ja teiste selle rühma ravimite puhul, olid kombinatsiooni toksilisuse peamiseks sihtorganiks neerud. Olmesartaanmedoksomiili/hüdroklorotiasiidi kombinatsioon põhjustas neerufunktsiooni muutusi (suurenes jääklämmastiku ja kreatiniini sisaldus seerumis). Suured annused põhjustasid neerutorukeste degeneratsiooni ja regeneratsiooni rottidel ning koertel ilmselt neerude hemodünaamika muutumise tõttu (hüpotensioonist tulenev vähenenud neeruperfusioon koos neerutorukeste hüpoksia ja tubulaarrakkude degeneratsiooniga). Peale selle põhjustas olmesartaanmedoksomiili/hüdroklorotiasiidi kombinatsioon rottidel vere punaliblede parameetrite vähenemist (erütrotsüüdid, hemoglobiin ja hematokrit) ning südame massi vähenemist.

Neid toimeid on täheldatud ka teiste AT -retseptorite antagonistide ja AKE inhibiitoritega, toimed näivad olevat põhjustatud olmesartaanmedoksomiili suurte annuste farmakoloogilisest toimest ja soovitatud terapeutilistes annustes on tõenäoliselt inimestele mitteolulised. Genotoksilisuse uuringutes, kus kasutati nii olmesartaanmedoksomiili ja hüdroklorotiasiidi kombinatsiooni kui kahte koostisainet eraldi, ei leitud mingeid märke kliiniliselt olulise genotoksilise toime kohta. Olmesartaanmedoksomiili ja hüdroklorotiasiidi kombinatsiooni kartsinogeenset potentsiaali ei ole uuritud, sest kahe individuaalse koostisaine eraldi kliinilisel kasutamisel ei leitud tõendeid oluliste kartsinogeensete toimete kohta.

Olmesartaanmedoksomiili/hüdroklorotiasiidi kombinatsioonidega ravitud hiirtel või rottidel ei leitud tõendeid teratogeensuse kohta. Nagu selle klassi ravimite puhul oli oodata, täheldati fetotoksilist toimet rottidel, mis avaldus loote märkimisväärselt vähenenud kehamassina, kui emasloomi raviti tiinuse ajal olmesartaanmedoksomiili/hüdroklorotiasiidi kombinatsiooniga (vt lõigud 4.3 ja 4.6).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti tuum Laktoosmonohüdraat Väheasendatud hüdroksüpropüültselluloos Hüdroksüpropüültselluloos Mikrokristalliline tselluloos tüüp 102 Magneesiumstearaat

Tableti kate [Kehtib üksnes 20 mg/12,5 mg ja 40 mg/12,5 mg kohta] Opadry II oranž 33G23991 sisaldab: Hüpromelloos 6cP Titaandioksiid (E171) Laktoosmonohüdraat Makrogool 3350 Triatsetiin (E1518) Kollane raudoksiid (E172) Punane raudoksiid (E172) Päikeseloojangukollane FCF alumiiniumlakk (E110)

[Kehtib üksnes 20 mg/25 mg ja 40 mg/25 mg kohta] Opadry II roosa 33G23991 sisaldab: Hüpromelloos 6cP Titaandioksiid (E171) Laktoosmonohüdraat Makrogool 3350 Triatsetiin (E1518) Kollane raudoksiid (E172) Punane raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Blister- ja kalenderblisterpakendid: alumiinium-alumiiniumfoolium, mis on valmistatud OPA/alumiinium/PVC-alumiiniumist

Pakendi suurused. Blistrid: 14, 28, 30, 56, 98 õhukese polümeerikattega tabletti. Kalenderblistrid: 28 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Teva B.V. Swensweg 5 2031GA Haarlem Holland

8. MÜÜGILOA NUMBRID

20 mg/12,5 mg: 1052622 20 mg/25 mg: 1052722 40 mg/12,5 mg: 1052822 40 mg/25 mg: 1052922

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 08.02.2022 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 03.06.2026

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Juuni 2026