ATC Kood: S01LA05

Toimeaine: aflibertsept

Tootja: Samsung Bioepis NL B.V.

Artikli sisukord

Näidustus: Opuviz on näidustatud täiskasvanutele: * ealise neovaskulaarse (märja) maakula degeneratsiooni raviks (vt lõik 5.1); * võrkkesta veeni oklusioonist (haruveeni oklusioon või tsentraalveeni oklusioon) tingitud maakula ödeemi tõttu tekkinud halvenenud nägemise raviks (vt lõik 5.1); * diabeetilisest maakula ödeemist tingitud halvenenud nägemise raviks (vt lõik 5.1); * müoopiast tingitud soonkesta neovaskularisatsiooni tagajärjel tekkinud halvenenud nägemise raviks (vt lõik 5.1).

Sellele ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teatada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Opuviz 40 mg/ml süstelahus viaalis

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

1 ml süstelahust sisaldab 40 mg aflibertsepti* (afliberceptum).

Ühes viaalis sisalduva lahuse väljatõmmatav maht on vähemalt 0,1 ml, mis vastab vähemalt 4 mg aflibertseptile. See tagab ühekordseks manustamiseks vajaliku koguse 0,05 ml, mis sisaldab 2 mg aflibertsepti.

*Sulandvalk, mis koosneb inimese VEGF-i (vaskulaarne endoteeli kasvufaktor) retseptorite 1 ja 2 ekstratsellulaarsetest domeenidest, mis on liidetud inimese IgG1 Fc osaga, ning on toodetud hiina hamstri munasarja K1 liini rakkudel rekombinantse DNA tehnoloogia abil.

Teadaolevat toimet omav abiaine

Üks ml süstelahust sisaldab 0,3 mg polüsorbaat 20 (E 432).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahus (süste)

Lahus on selge, värvitu kuni helekollane isoosmootne lahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Opuviz on näidustatud täiskasvanutele:

ealise neovaskulaarse (märja) maakula degeneratsiooni raviks (vt lõik 5.1);
võrkkesta veeni oklusioonist (haruveeni oklusioon või tsentraalveeni oklusioon) tingitud maakula ödeemi tõttu tekkinud halvenenud nägemise raviks (vt lõik 5.1);
diabeetilisest maakula ödeemist tingitud halvenenud nägemise raviks (vt lõik 5.1);
müoopiast tingitud soonkesta neovaskularisatsiooni tagajärjel tekkinud halvenenud nägemise raviks (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Opuviz on ainult intravitreaalseks süstimiseks.

Opuvizi tohib manustada ainult kvalifitseeritud arst, kellel on intravitreaalse süstimise kogemus.

Annustamine

Ealine neovaskulaarne (märg) maakula degeneratsioon (age-related macular degeneration, AMD)

Opuvizi soovitatav annus on 2 mg aflibertsepti, mis vastab 0,05 ml lahusele.

Ravi Opuviziga alustatakse ühe süstiga kuus, kolmel järjestikusel kuul. Seejärel pikendatakse raviintervalli kahe kuuni.

Tuginedes raviarsti otsusele ja/või anatoomiliste tulemuste hinnangule, võib edaspidi säilitada 2-kuulist raviintervalli või jätkata „ravi ja pikenda“ režiimiga, pikendades süstimistevahelisi intervalle edasi (kahest kuust pikemateks) 2-nädalaste või 4-nädalaste sammudena, et säilitada nägemise ja/või anatoomiliste tulemuste stabiilsus.

Juhul, kui nägemise ja/või anatoomilised tulemused halvenevad, tuleb raviintervalli samal viisil lühendada.

Süstimistevahelisel ajal ei ole jälgimine nõutav. Arsti hinnangu alusel võib kontrollvisiitide ajakava olla tihedam kui süstimiste ajakava.

Uuringuid neljast kuust pikemate või neljast nädalast lühemate süstimisintervallidega ei ole läbi viidud (vt lõik 5.1).

Võrkkesta veeni oklusioonist (haruveeni oklusioon – branch retinal vein occlusion, BRVO või tsentraalveeni oklusioon – central retinal vein occlusion, CRVO) põhjustatud maakula ödeem

Opuvizi soovitatav annus on 2 mg aflibertsepti, mis vastab 0,05 ml lahusele. Pärast esimest süstet jätkatakse ravi ühe süstega kuus. Kahe süstimise vaheline periood ei tohi olla lühem kui üks kuu.

Kui nägemisteravuse ja anatoomiliste näitajate põhjal järeldatakse, et patsiendil ei ole ravi jätkamisest kasu, tuleb ravi Opuviziga lõpetada.

Igakuist ravi jätkatakse seni, kuni saavutatakse maksimaalne nägemisteravus ja/või puuduvad haiguse süvenemise nähud. Vajalikuks võib osutuda kolme või enama järjestikuse igakuise süste tegemine.

Stabiilse nägemise ja/või anatoomiliste tulemuste säilitamiseks võib ravi seejärel jätkata järk-järgult pikendatavate ravi-intervallidega. Soovitusliku süstidevahelise perioodi kindlakstegemiseks ei ole siiski piisavalt andmeid. Nägemise ja/või anatoomiliste tulemuste halvenemise korral tuleb ravi- intervalli lühendada. Sõltuvalt patsiendi ravivastusest koostab raviarst edaspidise kontroll- ja ravivisiitide ajakava.

Haiguskulu jälgimine võib hõlmata kliinilist läbivaatust, funktsionaalset testimist või silmapõhja uurimismeetodeid (nt optiline koherentstomograafia või fluorestsiinangiograafia).

Diabeetiline maakula ödeem (diabetic macular oedema, DME)

Opuvizi soovitatav annus on 2 mg aflibertsepti, mis vastab 0,05 ml lahusele.

Ravi Opuviziga alustatakse ühe süstega kuus, viiel järjestikusel kuul, misjärel minnakse üle ühele süstimisele iga kahe kuu järel.

Arvestades patsiendi nägemise ja/või anatoomilisi tulemusi, võib arst otsustada jätkata Opuvizi süstimist 2-kuuliste vahedega või individualiseeritult, nt järk-järgult pikendatavate ravi-intervallidega, milles saavutatud nägemise ja/või anatoomiliste tulemuste säilitamiseks pikendatakse süstimistevahelisi intervalle tavaliselt 2-nädalaste sammudena. 4 kuust pikemate süstimisintervallide

kohta on andmeid piiratult. Nägemise ja/või anatoomiliste tulemuste halvenemise korral tuleb ravi- intervalli lühendada. Uuringuid neljast nädalast lühemate süstimisintervallidega ei ole läbi viidud (vt lõik 5.1).

Raviarst peab koostama kontrollvisiitide ajakava.

Kui nägemisteravuse ja anatoomiliste näitajate põhjal järeldatakse, et patsiendil ei ole ravi jätkamisest kasu, tuleb ravi Opuviziga lõpetada.

Müoopiast tingitud soonkesta neovaskularisatsioon (myopic choroidal neovascularization, CNV)

Opuvizi soovitatav annus on 2 mg aflibertsepti (vastab 0,05 ml lahusele) ühe intravitreaalse süstena.

Juhul kui nägemisteravuse ja/või anatoomilised näitajad viitavad haiguse püsimisele, võib manustada lisaannuseid. Taasteket tuleb käsitleda haiguse uue avaldumisena.

Raviarst peab koostama kontrollvisiitide ajakava.

Kahe süste vaheline periood ei tohi olla lühem kui üks kuu.

Patsientide erirühmad

Maksa- ja/või neerukahjustus Konkreetseid uuringuid aflibertsepti kasutamise kohta maksa- ja/või neerukahjustusega patsientidel ei ole läbi viidud.

Olemasolevad andmed ei viita aflibertsepti annuse kohandamise vajalikkusele nendel patsientidel (vt lõik 5.2).

Eakad Erilised ettevaatusabinõud ei ole vajalikud. Üle 75-aastaste DME-ga patsientide kohta on kogemusi piiratud hulgal.

Lapsed Aflibertsepti ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel ei ole tõestatud. Puudub aflibertsepti asjakohane kasutus lastel märja AMD, CRVO, BRVO, DME ja müoopiast tingitud CNV näidustustel. Manustamisviis

Süstlanõel tuleb viia klaaskeha õõnde 3,5…4,0 mm tagapool limbust, vältides horisontaalset meridiaani ning hoides suunda silmamuna keskosa poole. Seejärel süstitakse 0,05 ml lahust; järgnevate süstide puhul tuleb kasutada erinevat süstekohta.

Vahetult pärast intravitreaalset süstimist tuleb patsiente jälgida silmasisese rõhu tõusu suhtes. Vastav jälgimine võib koosneda nägemisnärvi diski perfusiooni kontrollimisest või tonomeetriast. Vajadusel peavad käepärast olema steriilsed vahendid paratsenteesi tegemiseks.

Pärast intravitreaalse süsti tegemist tuleb patsiente juhendada, et nad teataksid viivitamatult igast endoftalmiidile viitavast sümptomist (nt silmavalu, silma punetus, valguskartus, hägustunud nägemine).

Iga viaali tohib kasutada ainult ühe silma ravimiseks. Viaali sisu mitmeks annuseks jagamine võib suurendada saastumise ja sellest tingitud infektsiooni tekke riski.

Viaalis sisalduv annus on suurem kui soovitatav 2 mg aflibertsepti annus (vastab 0,05 ml süstelahusele). Viaali väljatõmmatavast mahust (kogus, mille saab viaalist kätte) ei kasutata kõike ära. Opuvizi viaali väljatõmmatav maht on vähemalt 0,1 ml. Enne soovitatava annuse süstimist tuleb liigne lahus süstlast välja suruda (vt lõik 6.6).

Kogu viaalis sisalduva lahuse süstimine võib viia üleannustamiseni. Õhumullide ja liigse koguse ravimi väljutamiseks suruge kolvivart aeglaselt, et joondada kolvi lame ots süstlal oleva joonega, mis märgistab näitu 0,05 ml (vastab 0,05 ml, s.o 2 mg aflibertseptile) (vt lõigud 4.9 ja 6.6).

Pärast süstimist tuleb kasutamata jäänud ravim hävitada.

Teavet ravimi käsitsemise kohta (enne manustamist) vt lõigust 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus aflibertsepti või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. Aktiivne või kahtlustatav silma või silmaümbruse infektsioon. Aktiivne raske silmasisene põletik.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Jälgitavus Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida.

Intravitreaalse süstimisega seotud reaktsioonid Intravitreaalseid süste, sh aflibertseptiga, on seostatud endoftalmiidi, silmasisese põletiku, võrkkesta regmatogeense irdumise, võrkkesta rebendi ja iatrogeense traumaatilise katarakti tekkega (vt lõik 4.8). Opuvizi manustamisel tuleb alati kasutada nõuetekohast aseptilist süstimistehnikat. Võimaliku infektsiooni kiireks raviks tuleb patsienti jälgida ka süstele järgneval nädalal. Patsiente tuleb juhendada, et nad teataksid viivitamatult igast endoftalmiidile või ükskõik millisele ülaltoodud tüsistusele viitavast sümptomist. Viaalis sisalduv annus on suurem kui soovitatav 2 mg aflibertsepti annus (vastab 0,05 ml süstelahusele). Enne manustamist tuleb liigne kogus lahust süstlast välja suruda (vt lõigud 4.2 ja 6.6). Silmasisese rõhu tõusu on täheldatud 60 minuti jooksul pärast intravitreaalset, sh aflibertsepti süstimist (vt lõik 4.8). Eriline ettevaatus on vajalik halvasti ravile alluva glaukoomiga patsientidel (ärge süstige Opuvizi, kui silmasisene rõhk on ≥ 30 mmHg). Kõikidel juhtudel tuleb jälgida nii silmasisest rõhku kui ka nägemisnärvi diski perfusiooni ja asjakohaselt tegutseda.

Immunogeensus Kuna aflibertsept on terapeutiline valk, esineb immunogeensuse võimalus (vt lõik 4.8). Patsiente tuleb juhendada, et nad teataksid mis tahes silmasisese põletiku sümptomist, nt valu, valguskartus või punetus, mis võib olla ülitundlikkusele viitav kliiniline näht.

Süsteemsed toimed VEGF-i inhibiitorite intravitreaalse manustamise järgselt on esinenud süsteemseid kõrvaltoimeid, sh mitteokulaarset hemorraagiat ja arteriaalset trombembooliat, ning teoreetiliselt võivad need olla seotud VEGF-i inhibeerimisega. Ravi ohutuse andmed on piiratud CRVO, BRVO, DME või müoopiast tingitud CNV-ga patsientide kohta, kellel on viimase 6 kuu jooksul esinenud insulti või mööduvat isheemia atakki või müokardiinfarkti. Selliste patsientide ravimisel tuleb olla ettevaatlik.

Muud Nagu teistegi AMD, CRVO, BRVO, DME ja müoopiast tingitud CNV intravitreaalsete anti-VEGF ravide kohta, kehtib järgmine:

Mõlemasse silma üheaegselt manustatud aflibertsepti ohutust ja efektiivsust ei ole süstemaatiliselt uuritud (vt lõik 5.1). Kui samaaegselt ravitakse mõlemat silma, võib suureneda ravimi plasmasisaldus, mis võib tõsta süsteemsete kõrvaltoimete tekkeriski.
Teise anti-VEGF ravimite (vaskulaarne endoteeli kasvufaktor) samaagene kasutamine. Puuduvad olemasolevad andmed aflibertsepti samaaegse kasutamise kohta teiste anti-VEGF ravimitega (süsteemsed või okulaarsed).
Riskifaktorite hulka, mida seostatakse võrkkesta pigmentepiteeli rebendi tekkega märja AMD korral peale VEGF-i vastast ravi, kuuluvad ulatuslik ja/või kõrge võrkkesta pigmentepiteeli irdumine. Aflibertseptiga ravi alustamisel tuleb võrkkesta pigmentepiteeli rebendi riskifaktoritega patsientide puhul olla ettevaatlik.
Ravi tuleb peatada patsientidel, kellel on regmatogeenne võrkkesta irdumine või 3. või 4. astme kollastähni defektid.
Võrkkesta rebendi puhul tuleb jätta annus manustamata ning ravi ei tohi jätkata enne, kui rebend on adekvaatselt paranenud.
Järgmistel juhtudel tuleb jätta annus manustamata ning ravi ei tohi jätkata enne järgmist plaanilist ravikorda: o parima korrigeeritud nägemisteravuse langus ≥ 30 tähte, võrreldes nägemisteravuse viimase hindamise tulemusega; o subretinaalne hemorraagia, mis haarab võrkkesta-tsentraallohu, või kui verevalumi suurus on ≥ 50% kogu kahjustusalast.
Annus tuleb jätta manustamata 28 päeva jooksul pärast teostatud ja enne plaanitavat silmaoperatsiooni.
Aflibertsepti ei tohi raseduse ajal kasutada, välja arvatud juhul, kui võimalik kasu ületab võimaliku ohu lootele (vt lõik 4.6).
Rasestumisvõimelised naised peavad ravi ajal ja vähemalt 3 kuud pärast viimast intravitreaalset aflibertsepti süstet kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid (vt lõik 4.6).
Isheemilise CRVO ja BRVO-ga patsientide ravikogemus on piiratud. Pöördumatu isheemilise nägemisfunktsiooni kaotuse kliiniliste nähtudega patsientidel ei ole ravi soovitatav.

Patsientide rühmad, kelle kohta on andmeid piiratud hulgal I tüüpi diabeedist tingitud DME-ga või diabeetikute, kellel HbA1c väärtus on üle 12% või proliferatiivse diabeetilise retinopaatiaga patsientide ravis on kogemusi piiratud hulgal. Aflibertsepti ei ole uuritud ägedate süsteemsete infektsioonidega patsientidel ega patsientidel, kellel on kaasuvad silmahaigused nagu võrkkesta irdumine või auk kollastähnis. Samuti ei ole aflibertseptiga ravi kogemusi diabeetikute kohta, kellel on ravile allumatu hüpertensioon. Selliste patsientide ravimisel peab arst seda teabe puudumist arvestama.

Puuduvad kogemused aflibertseptiga ravimise kohta müoopiast tingitud CNV-ga mitteasiaatidest patsientidel, varem müoopiast tingitud CNV ravi saanud patsientidel ja võrkkesta tsentraallohuväliste haiguskolletega patsientidel.

Teave abiainete kohta Ravimpreparaat sisaldab:

vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuses, see tähendab põhimõtteliselt "naatriumivaba".
0,015 mg polüsorbaat 20 ühes 0,05 ml annuses, mis vastab 0,3 mg/ml. Polüsorbaadid võivad

põhjustada allergilisi reaktsioone.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimeid ei ole uuritud.

Aflibertsepti kasutamist koos verteporfiini fotodünaamilise raviga ei ole uuritud ning seega pole ohutusprofiili kindlaks tehtud.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised Rasestumisvõimelised naised peavad ravi ajal ja vähemalt 3 kuud pärast viimast intravitreaalset aflibertsepti süstet kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid (vt lõik 4.4).

Rasedus Aflibertsepti kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet embrüole/lootele (vt lõik 5.3).

Ehkki süsteemne ekspositsioon on pärast silmasisest manustamist väga madal, ei tohi Opuvizi raseduse ajal kasutada, välja arvatud juhul, kui võimalik kasu ületab võimaliku ohu lootele.

Imetamine Inimestelt saadud väga piiratud andmed näitavad, et aflibertsept võib erituda vähesel määral rinnapiima. Aflibertsept on suur valgu molekul ja imikul imenduv ravimi hulk on eeldatavalt minimaalne. Aflibertsepti toime rinnaga toidetavale vastsündinule/imikule ei ole teada.

Ettevaatusabinõuna ei soovitatav Opuvizi kasutamise ajal last imetada.

Fertiilsus Loomkatsetes, kus saavutati kõrge süsteemne plasmakontsentratsioon, leiti, et aflibertsept võib kahjustada meeste ja naiste fertiilsust (vt lõik 5.3). Kuna silma manustamisel on süsteemne plasmatase väga väike, ei ole sellist toimet oodata.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Aflibertsepti süstimine mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet, kuna võib esineda mööduvaid nägemishäireid, mis on seotud süstimise või silmauuringutega. Patsiendid ei tohi juhtida autot ega käsitseda masinaid, kuni nende nägemisfunktsioon pole piisavalt taastunud.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Kaheksas III faasi uuringus kuulus ohutusrühma kokku 3102 patsienti, kellest 2501 raviti soovitatava 2 mg annusega.

Süstimisprotseduuriga seotud tõsiseid okulaarseid kõrvaltoimeid esines uuritavas silmas vähem kui ühel aflibertsepti intravitreaalsel süstimisel 1900-st ja nende hulka kuulusid pimesus, endoftalmiit, võrkkesta irdumine, traumaatiline katarakt, katarakt, klaaskeha hemorraagia, klaaskeha irdumine ning silmasisese rõhu tõus (vt lõik 4.4).

Kõige sagedasemad kõrvaltoimed (esines enam kui 5% aflibertseptiga ravi saanud patsiendil) olid konjunktiivi hemorraagia (25%), võrkkesta hemorraagia (11%), nägemisteravuse halvenemine (11%), silmavalu (10%), katarakt (8%), silmasisese rõhu tõus (8%), klaaskeha irdumine (7%) ja klaaskeha hõljumid (7%).

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Alltoodud ohutusandmed hõlmavad kaheksas III faasi uuringus märja AMD, CRVO, BRVO, DME ja müoopiast tingitud CNV näidustuste korral ilmnenud kõrvaltoimeid, mille tekkepõhjus võis olla seotud süstimisprotseduuriga või ravimiga.

Kõrvaltoimed on loetletud organsüsteemi klasside ja esinemissageduste järgi, kasutades järgmist klassifikatsiooni:

väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv ( 1/10 000 kuni < 1/1000), teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 1. Kõik kõrvaltoimed, mis on saadud III faasi uuringutes (märja AMD, CRVO, BRVO, DME ja müoopiast tingitud CNV III faasi uuringute koondandmed) või turuletulekujärgsetest teatistest

Organsüsteemi klass Esinemissagedus Kõrvaltoime Immuunsüsteemi aeg-ajalt ülitundlikkus*** häired Silma kahjustused väga sage nägemisteravuse langus, võrkkesta hemorraagia, * Seisundid, mis teadaolevalt seonduvad märja AMD-ga. Täheldatud ainult märja AMD uuringutes. ** Positiivse ja negatiivse külviga endoftalmiit. *** Turuletulekujärgselt on esinenud ülitundlikkust sh löövet, sügelust, urtikaariat ja üksikutel juhtudel raskeid anafülaktilisi/anafülaktoidseid reaktsioone. **** Turuletulekujärgsete teadete põhjal.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Märja AMD III faasi uuringutes oli konjunktiivi hemorraagia esinemissagedus suurem nendel patsientidel, kes said tromboosivastaseid ravimeid. Esinemissageduse tõus oli sarnane nii ranibizumabi kui aflibertseptiga ravitud patsientidel. Arteriaalne trombemboolia on kõrvaltoime, mis võib olla seotud süsteemse VEGF-i inhibitsiooniga. VEGF-i inhibiitorite intravitreaalse kasutamise järgselt esineb teoreetiliselt arteriaalse trombemboolia, sh insuldi ja müokardiinfarkti tekkimise oht.

Aflibertsepti kliinilistes uuringutes oli arteriaalse trombemboolia esinemissagedus AMD, DME, RVO ja müoopiast tingitud CNV-ga patsientidel madal. Märgatavaid erinevusi aflibertsepti saanud patsientide ja võrdlusrühmade vahel (kõik näidustused) ei täheldatud.

Nagu kõik terapeutilised valgud, võib aflibertsept põhjustada immunogeensust.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kliinilistes uuringutes kasutati ühekuuliste vaheaegadega kuni 4 mg annuseid, üksikjuhtudel esines üleannustamist 8 mg annuse juures.

Suurema süstemahuga üleannustamine võib tõsta silmasisest rõhku. Seetõttu tuleb üleannustamise korral jälgida silmasisest rõhku ja kui raviarst peab vajalikuks, alustada asjakohast ravi (vt lõik 6.6).

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: oftalmoloogias kasutatavad ained, neovaskularisatsioonivastased ained ATC-kood: S01LA05

Aflibertsept on rekombinantne sulandvalk, mis koosneb inimese VEGF-i retseptorite 1 ja 2 ekstratsellulaarsetest domeenidest, mis on liidetud inimese IgG1 Fc-osaga.

Aflibertsepti toodetakse hiina hamstri munasarja K1 liini rakkudel rekombinantse DNA tehnoloogia abil.

Aflibertsept toimib lahustuva retseptorina, mis seob VEGF-A-d ja PlGF-i suurema afiinsusega kui nende loomulikud retseptorid, ja suudab seega takistada viimaste seondumist VEGF-i retseptoritega ning nende aktiveerumist.

Toimemehhanism Vaskulaarne endoteeli kasvufaktor A (VEGF-A) ja platsenta kasvufaktor (PlGF) kuuluvad VEGF-i angiogeensete faktorite perekonda, mis toimivad endoteelirakkudele potentsete mitogeensete, kemotaktiliste ja veresoonte läbilaskvust mõjutavate faktoritena. VEGF toimib endoteelirakkude pinnal paikneva kahe türosiinkinaasi retseptori – VEGFR-1 ja VEGFR-2 – kaudu. PlGF seondub ainult VEGFR-1-ga, mis on olemas ka leukotsüütide pinnal. Kui VEGF-A aktiveerib neid retseptoreid liiga suurel määral, põhjustab see patoloogilist neovaskularisatsiooni ja veresoonte liigset läbilaskvust. PlGF-i toime koos VEGF-A-ga võimendub nendes protsessides, samuti soodustab see teadaolevalt ka leukotsüütide infiltratsiooni ja veresoonte põletikku. Opuviz on bioloogiliselt sarnane ravimpreparaat. Täpne teave on Euroopa Ravimiameti kodulehel https://www.ema.europa.eu.

Farmakodünaamilised toimed

Märg AMD

Märga AMD-d iseloomustab patoloogiline koroidea neovaskularisatsioon (CNV). CNV-st tingitud vere ja vedelike leke võib põhjustada võrkkesta paksenemist või turset ja/või võrkkestaalust/-sisest hemorraagiat, mis toob kaasa nägemisteravuse kadumise.

Patsientidel, keda raviti aflibertseptiga (esimesel kolmel järjestikusel kuul üks süst kuus, seejärel üks süst iga kahe kuu järel) vähenes tsentraalne võrkkesta paksus [central retinal thickness – CRT] varsti pärast ravi alustamist, samuti vähenes CNV-st põhjustatud keskmine lesiooni suurus sarnaselt tulemustele, mis ilmnesid 0,5 mg ranibizumabi üks kord kuus manustamisel.

Uuringus VIEW1 näitas optiline koherentstomograafia (OCT) CRT keskmist vähenemist (52. nädalal –130 ja –129 mikronit vastavalt iga kahe kuu järel 2 mg aflibertsepti ja igal kuul 0,5 mg ranibizumabi saavates ravirühmades). Ka uuringus VIEW2 näitas optiline koherentstomograafia CRT keskmist vähenemist 52. nädalal (–149 ja –139 mikronit vastavalt iga kahe kuu järel 2 mg aflibertsepti ja igal kuul 0,5 mg ranibizumabi saavates ravirühmades). CNV suuruse ja CRT vähenemine uuringute teisel aastal üldiselt jätkus.

Varem ravi mittesaanud märja AMD-ga jaapanlastel läbi viidud uuringu ALTAIR tulemused olid sarnased VIEW uuringutes täheldatutega. ALTAIR uuringus manustati patsientidele kuuajaliste vahedega kolm aflibertsepti 2 mg annust, millele kahe kuu pärast järgnes veel üks süst. Seejärel jätkati ravi ja pikenda režiimiga, kus kasutades erinevaid raviintervalle (kahest kuust pikemad intervallid 2- või 4-nädalaste sammudena) võis eelnevalt määratletud kriteeriumide alusel pikendada süstimistevahelist perioodi maksimaalselt kuni 16 nädalani. 52. nädalal oli CRT keskmine muutus (mõõdetud OCT abil) 2-nädalaste sammudena kohandatud ravirühmas -134,4 mikronit ja 4-nädalaste sammudena kohandatud ravirühmas -126,1 mikronit. 52. nädalal ei tuvastatud OCT-ga vedeliku esinemist vastavalt 68,3% (2-nädalaste sammudena kohandatud ravirühm) ja 69,1% (4-nädalaste sammudena kohandatud ravirühm) patsientidest. ALTAIR uuringu teisel aastal jätkus üldiselt CRT vähenemine mõlemas ravirühmas.

Uuringus ARIES võrreldi, kas annustamisskeem, milles ravi 2 mg aflibertseptiga alustati kolme igakuise süstiga, millele kahe kuu pärast järgnes veel üks süst, misjärel mindi kohe üle ravi ja pikenda režiimile, on samaväärne annustamisskeemiga, milles ravi ja pikenda režiimile mindi üle pärast üheaastast ravi. Patsientidel, kes vajasid uuringu jooksul vähemalt ühel korral 8-nädalasest vahest (Q8) sagedamat manustamist, püsis CRT küll suurem, kuid 104. nädalaks oli CRT keskmine muutus võrreldes algnäitajaga -160,4 mikronit, mis on sarnane patsientidega, keda raviti ≥ 8-nädalaste intervallidega.

CRVO-st ja BRVO-st põhjustatud maakula ödeem

CRVO ja BRVO puhul esineb võrkkesta isheemia, mis käivitab VEGF-i, mis omakorda destabiliseerib rakkudevahelisi tiheliiduseid ning soodustab endoteelirakkude proliferatsiooni. VEGF-i aktiveerumist seostatakse vere-võrkkesta barjääri lagunemisega, vaskulaarse läbilaskvuse suurenemisega, võrkkesta ödeemi ja neovaskularisatsiooni tüsistustega.

Patsientidel, keda raviti 2 mg aflibertseptiga (kuue järjestikuse igakuise süstega), täheldati järjepidevat kiiret ja tugevat morfoloogilist vastust (hinnati CRT väärtuse keskmist paranemist). Kõigis kolmes uuringus näitas 24. nädalal mõõdetud CRT vähenemine aflibertseptiga ravi statistilist paremust kontrollrühmade üle (-457 mikronit vs -145 mikronit CRVO uuringus COPERNICUS; -449 mikronit vs -169 mikronit CRVO uuringus GALILEO; -280 mikronit vs -128 mikronit BRVO uuringus VIBRANT). CRT vähenemine võrrelduna algnäitajatega jätkus kuni uuringute lõpuni (100. nädalani uuringus COPERNICUS, 76. nädalani uuringus GALILEO ja 52. nädalani uuringus VIBRANT). Diabeetiline maakula ödeem

Diabeetiline maakula ödeem on põhjustatud diabeetilisest retinopaatiast ning sellele on iseloomulik veresoonte läbilaskvuse suurenemine ning võrkkesta kapillaaride kahjustus, mis võib viia nägemisteravuse kaotuseni.

Aflibertseptiga ravitud patsientidel, kellest enamik oli 2. tüüpi diabeediga, täheldati kiiret ja tugevat morfoloogilist vastust (CRT-s, diabeetilise retinopaatia raskusastmes – DRSS).

VIVIDDME ja VISTADME uuringutes täheldati 52. nädalal aflibertseptiga ravitud patsientidel statistiliselt oluliselt suuremat CRT keskmist vähenemist, kui laseri kontrollrühmades (vastavalt – 192,4 ja –183,1 mikronit aflibertsepti 2Q8 rühmades ning –66,2 ja –73,3 mikronit kontrollrühmades). 100. nädalal oli VIVIDDME ja VISTADME uuringutes võrkkesta paksuse vähenemine säilinud (vastavalt -195,8 ja -191,1 mikronit aflibertsepti 2Q8 rühmades ning -85,7 ja -83,9 mikronit

kontrollrühmades).

VIVIDDME ja VISTADME uuringutes hinnati eelnevalt määratletud viisil ≥ 2-sammulist paranemist diabeetilise retinopaatia raskusastme skaalal (DRSS). DRSS skoor oli hinnatav 73,7% patsientidest VIVIDDME uuringus ja 98,3% patsientidest VISTADME uuringus. 52. nädalal täheldati ≥ 2-sammulist paranemist DRSS näitajates 27,7% ja 29,1% aflibertsepti 2Q8 rühma patsientidest ning 7,5% ja 14,3% kontrollrühma patsientidest. 100. nädalal olid vastavad osakaalud aflibertsepti 2Q8 rühmades 32,6% ja 37,1% ning kontrollrühmades 8,2% ja 15,6%.

Uuringus VIOLET võrreldi DME-ga patsientidel kolme erinevat aflibertsepti 2 mg annustamisskeemi (pärast vähemalt üheaastast ravi fikseeritud süstimisintervallidega, milles ravi alustati ühe süstega kuus, viiel järjestikusel kuul, misjärel mindi üle ühele süstimisele iga kahe kuu järel). Uuringu 52. ja 100. nädalal (st teisel ja kolmandal raviaastal), olid CRT keskmised muutused ravi ja pikenda režiimi (treat-and-extend, 2T&E), pro re nata (2PRN) ja 2Q8 rühmades kliiniliselt sarnased, vastavalt -2,1; 2,2 ja -18,8 mikronit 52. nädalal ning 2,3; -13,9 ja -15,5 mikronit 100. nädalal.

Müoopiast tingitud soonkesta neovaskularisatsioon

Müoopiast tingitud soonkesta neovaskularisatsioon (myopic CNV) on sageli nägemiskaotuse põhjuseks patoloogilise müoopiaga täiskasvanutel. See kujuneb välja Bruch’i membraani rebenditele järgneva haavaparanemismehhanismi tagajärjel, olles patoloogilise müoopia korral nägemist kõige enam ohustavaks teguriks.

Uuringus MYRROR vähenes CRT aflibertseptiga ravitud (üks süst ravi alguses, lisasüstid haiguse püsimise või taastekke korral) patsientidel peatselt pärast ravi alustamist, 24. nädalal olid aflibertsepti rühmas paremad tulemused (-79 mikronit aflibertsepti 2 mg ravirühmas ja -4 mikronit kontrollrühmas), mis püsisid kuni 48. nädalani. Samuti vähenesid CNV haiguskolde keskmised mõõtmed.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Märg AMD

Aflibertsepti ohutust ja efektiivsust hinnati märga AMD-d põdevatel patsientidel kahes randomiseeritud mitmekeskuselises topeltpimedas võrdleva raviga uuringus (VIEW1 ja VIEW2), kus raviti kokku 2412 patsienti (1817 aflibertseptiga), kes kõik vastasid efektiivsuse hindamise tingimustele. Patsientide vanus oli vahemikus 49...99 aastat, keskmine vanus 76 aastat. Neis uuringutes olid aflibertsepti ravirühma randomiseeritud patsientidest ligikaudu 89% (1616/1817) 65-aastased või vanemad ja ligikaudu 63% (1139/1817) 75-aastased või vanemad. Igas uuringus randomiseeriti patsiendid vahekorras 1:1:1:1 saama ühte neljast annustamisskeemist:

1) aflibertsepti manustamine annuses 2 mg iga kaheksa nädala järel pärast kolme algset igakuist annust

(aflibertsept 2Q8);

2) aflibertsepti manustamine annuses 2 mg iga nelja nädala järel (aflibertsept 2Q4);

3) aflibertsepti manustamine annuses 0,5 mg iga nelja nädala järel (aflibertsept 0,5Q4) ja

4) ranibizumabi manustamine annuses 0,5 mg iga nelja nädala järel (ranibizumab 0,5Q4).

Uuringute teisel aastal said patsiendid jätkuvalt neile randomiseerimisel algselt määratud annust, kuid annustamisskeem muutus vastavalt nägemise ja anatoomiliste näitajate tulemuste hinnangule ja oli protokollis määratletud maksimaalselt 12-nädalase annustamisintervalliga.

Mõlemas uuringus oli esmaseks tulemusnäitajaks nende patsientide osakaal protokolli nõuetele vastavas rühmas, kellel nägemine säilis. See tähendab, kelle nägemisteravus vähenes 52. nädalaks võrreldes algnäitajaga vähem kui 15 tähe võrra.

Uuringus VIEW1 oli 52. nädalal nägemine säilinud 95,1%-l aflibertsepti 2Q8 rühma kuulunud patsiendil, võrreldes 94,4% patsiendiga ranibizumab 0,5Q4 rühmas. Uuringus VIEW2 oli 52. nädalal

nägemine säilinud 95,6%-l aflibertsepti 2Q8 rühma kuulunud patsiendil, võrreldes 94,4% patsiendiga ranibizumab 0,5Q4 rühmas. Mõlemas uuringus osutus ravi aflibertseptiga samaväärseks ja kliiniliselt võrdväärseks raviga, mida sai ranibizumab 0,5Q4 rühm.

Allolevas tabelis 2 ja joonisel 1 on näidatud mõlema uuringu koondanalüüsi üksikasjalikud tulemused.

Tabel 2. Tulemusnäitajad 52. nädalal (esmane analüüs) ja 96. nädalal; koondandmed uuringutest VIEW1 ja VIEW2B)

Tulemusnäitaja Aflibertsept 2Q8 E) Ranibizumab 0,5Q4 Keskmine süstide arv alates uuringu algusest Keskmine süstide arv 52. kuni 96. nädalani Patsientide osakaal, kellel tähemärgi skoori vähenemine oli võrrelduna 95,33%B) 92,42% 94,42%B) 91,60% algnäitajatega alla 15 tähe (PPSA) ErinevusC) 0,9% 0,8% (95% CI)D) (-1,7; 3,5)F) (-2,3; 3,8)F) BCVA keskmine muutus, mõõdetuna ETDRS-iA) 8,40 7,62 8,74 7,89 täheskoorina algnäitajatest Erinevus LS-iA) keskmises muutuses (ETDRS-i -0,32 -0,25 tähed)C) (-1,87; 1,23) (-1,98; 1,49) (95% CI)D) Patsientide osakaal, kellel nägemine paranes algnäitajast vähemalt 15 tähe võrra ErinevusC) -1,5% 1,8% (95% CI)D) (-6,8; 3,8) (-3,5; 7,1) A) BCVA: Best Corrected Visual Acuity, parim korrigeeritud nägemisteravus. ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study, diabeetilise retinopaatia varajase ravi uuringute testtabel. LS: Least square means, vähim ruutkeskmine, saadud ANCOVA-st. PPS: Per Protocol Set, protokolli nõuetele vastav rühm. B) Täisanalüüsi rühm (Full Analysis Set – FAS), viimased vaatlustulemused kanti edasi (Last Observation Carried Forward – LOCF ) kõikides analüüsides v.a protokolli nõuetele vastavas rühmas, kus patsientide nägemisteravus säilis 52. nädalani. C) Erinevus on aflibertsepti rühma väärtus miinus ranibizumabi rühma väärtus. Positiivne väärtus soosib aflibertsepti. D) Usaldusintervall (CI). E) Pärast ravi alustamist kolme igakuise annusega. F) Usaldusintervall, mille alumine piir on väiksem kui –10% näitab aflibertsepti samaväärsust ranibizumabiga.

Joonis 1. Nägemisteravuse keskmine muutus algnäitajatest kuni 96. nädalani uuringute VIEW1 ja VIEW2 koondandmete põhjal

Uuringute VIEW1 ja VIEW2 koondandmete analüüsis ilmnesid aflibertsepti kliiniliselt olulised muutused algnäitajatest eelmääratletud teise tulemusnäitaja osas vastavalt Riikliku Silmainstituudi nägemisfunktsiooni küsimustikule (NEI VFQ-25). Kliiniliselt olulisi erinevusi ranibizumabiga ei ilmnenud. Muutuste ulatus oli sarnane avaldatud uuringutes nähtuga ja vastas parima korrigeeritud nägemisteravuse paranemisele 15 tähe võrra.

Uuringute teisel aastal oli efektiivsus üldiselt säilinud tuginedes 96. nädalal läbi viidud viimasele hindamisele, 2…4% patsientidest vajasid kõiki igakuiseid süste ning kolmandik patsientidest vajasid vähemalt üht süsti ühekuulise raviintervalliga.

Keskmise CNV ala vähenemine ilmnes mõlemas uuringus kõikides annuserühmades.

Tulemusnäitajad olid kõikide uuringute hinnatavates alarühmades (nt vanus, sugu, rass, nägemisteravuse algnäitaja, kahjustuse tüüp, kahjustuse suurus) kõikides uuringutes ja koondanalüüsis kooskõlas üldpopulatsioonide tulemustega.

96 nädalat kestnud mitmekeskuseline randomiseeritud avatud uuring ALTAIR viidi läbi, hindamaks aflibertsepti efektiivsust ja ohutust ravi ja pikenda manustamisrežiimi korral, kasutades kahte erinevat kohandatud raviintervalli (kahest kuust pikemad raviintervallid 2- või 4-nädalaste sammudena). Uuringusse kaasati 247 varem ravi mittesaanud märja AMD-ga jaapanlasest patsienti.

Kõigil patsientidel alustati ravi ühe aflibertsepti 2 mg süstiga kuus, kolmel järjestikusel kuul, millele järgnes kahe kuu pärast veel üks süst. 16. nädalal randomiseeriti patsiendid vahekorras 1 : 1 kahte ravirühma:

1) aflibertsepti „ravi ja pikenda“ manustamisrežiim, mida kohandatakse 2-nädalaste sammudena;

2) aflibertsepti „ravi ja pikenda“ manustamisrežiim, mida kohandatakse 4-nädalaste sammudena.

Raviintervalli pikendamine või lühendamine otsustati protokollis määratud nägemise ja/või anatoomiliste tulemuste alusel, mõlemas ravirühmas oli maksimaalseks raviintervalli pikkuseks 16 nädalat. Esmaseks tulemusnäitajaks oli BCVA keskmine muutus 52. nädalal võrrelduna algnäitajatega. Teisesteks tulemusnäitajateks olid patsientide hulk 52. nädalal, kelle BCVA ei halvenenud võrreldes algnäitajatega enam kui 15 tähemärgi võrra ja patsientide hulk, kelle BCVA paranes võrreldes algnäitajatega vähemalt 15 tähemärgi võrra.

„Ravi ja pikenda“ manustamisrežiimil 2-nädalaste sammudena kohandatud ravirühmas suurenes 52. nädalal mõõdetud tähemärgi skoor võrreldes algnäitajatega keskmiselt 9,0 tähe võrra, 4-nädalaste

sammudena kohandatud ravirühmas oli vastav tulemus 8,4 tähte [erinevus LS-i keskmises muutuses (tähed) (95% CI): -0,4 (-3,8; 3,0), ANCOVA]. Patsientide hulk, kelle BCVA ei halvenenud enam kui 15 tähemärgi võrra oli mõlemas ravirühmas sarnane (96,7% 2-nädalaste ja 95,9% 4-nädalaste sammudena kohandatud ravirühmas). Patsientide hulk, kelle BCVA paranes 52. nädalaks vähemalt 15 tähemärgi võrra oli 2-nädalaste sammudena kohandatud ravirühmas 32,5% ja 4-nädalaste sammudena kohandatud ravirühmas 30,9%. Patsientide osakaal, kelle raviintervalle pikendati 12 nädala pikkuseks või enam oli 42,3% 2-nädalaste ja 49,6% 4-nädalaste sammudena kohandatud ravirühmas. 40,7% 4-nädalaste sammudena kohandatud ravirühma kuulunud patsientidest pikenes raviintervall 16 nädalani. Viimasel visiidil enne 52. nädalat määrati 56,8% 2-nädalaste ja 57,8% 4-nädalaste sammudena kohandatud ravirühmas olevatele patientidele järgmiseks süstimisintervalliks 12 nädalat või enam.

Kuni 96. nädalani (kaasa arvatud) läbi viidud hindamiste andmetel säilis üldiselt uuringu teisel aastal ravi efektiivsus – tähemärgi skoor paranes võrreldes algnäitajatega keskmiselt 7,6 tähte 2-nädalaste ja 6,1 tähte 4-nädalaste sammudena kohandatud ravirühmas. Patsientide osakaal, kelle raviintervalle pikendati 12 nädala pikkuseks või enam, oli 56,9% 2-nädalaste ja 60,2% 4-nädalaste sammudena kohandatud ravirühmas. Viimasel visiidil enne 96. nädalat määrati 64,9% 2-nädalaste ja 61,2% 4-nädalaste sammudena kohandatud ravirühmas olevatele patsientidele järgmiseks süstimisintervalliks 12 nädalat või enam. Teisel raviaastal said patsiendid keskmiselt vastavalt 3,6 süsti (2-nädalaste sammudena kohandatud ravirühmas) ja 3,7 süsti (4-nädalaste sammudena kohandatud ravirühmas). Kogu kaheaastase raviperioodi ajal oli patsientide keskmine saadud süstide arv 10,4.

Okulaarsed ja süsteemsed ohutusprofiilid olid sarnased olulistes uuringutes VIEW 1 ja VIEW 2 täheldatutega.

104 nädalat kestnud mitmekeskuselises randomiseeritud avatud võrdleva raviga uuringus ARIES võrreldi, kas annustamisskeem, milles ravi alustati kolme igakuise süstiga, millele kahe kuu pärast järgnes veel üks süst, misjärel mindi üle „ravi ja pikenda“ režiimile, on efektiivsuse ja ohutuse poolest samaväärne annustamisskeemiga, kus „ravi ja pikenda“ režiimile mindi üle pärast üheaastast ravi. Uuringusse kaasati 269 varem ravi mittesaanud märja AMD-ga patsienti. Samuti jälgiti uuringus ARIES neid patsiente, kes vajasid uurija hinnangu alusel 8 nädalast lühemaid raviintervalle. Uuringus osalenud 269 patsiendist 62 said uuringu jooksul vähemalt ühel korral ravi 8 nädalast lühema intervalliga. Sellised patsiendid jätkasid uuringus ja said ravi uurija kliinilise hinnangu alusel, kuid mitte sagedamini kui iga 4 nädala järel. Hiljem võis nende raviintervalle uuesti pikendada. Sagedama manustamise määramisel oli raviintervallide keskmine pikkus 6,1 nädalat. Patsientidel, kes vajasid uuringu jooksul vähemalt ühel korral sagedamat manustamist, oli 104. nädalal mõõdetud BCVA madalam, võrrelduna patsientidega, kes ei vajanud sagedamat ravi. Uuringu lõpus mõõdetud BCVA keskmine muutus võrrelduna algnäitajatega oli +2,3 ± 15,6 tähte. Sagedamini ravi saanutest säilitas nägemise (st kaotas vähem kui 15 tähte) 85,5% patsientidest ja 19,4% patsientidest paranes tähemärgi skoor 15 või enam tähte. 8 nädalast lühemate raviintervallidega patsientide ohutusprofiil oli sarnane uuringute VIEW1 ja VIEW2 ohutusandmetega. CRVO-st põhjustatud maakula ödeem

Aflibertsepti ohutust ja efektiivsust hinnati kahes randomiseeritud mitmekeskuselises topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus (COPERNICUS ja GALILEO) CRVO-st põhjustatud maakula ödeemiga patsientidel, kus raviti kokku 358 patsienti (217 aflibertseptiga) kes kõik vastasid efektiivsuse hindamise tingimustele. Patsientide vanus oli vahemikus 22...89 aastat, keskmine vanus oli 64 aastat. CRVO uuringutes olid ligikaudu 52% (112/217) aflibertsepti ravirühma randomiseeritud patsientidest 65-aastased või vanemad ning ligikaudu 18% (38/217) 75-aastased või vanemad. Mõlemas uuringus randomiseeriti patsiendid suhtes 3:2 kas rühma, kus iga 4 nädala järel (2Q4) manustati 2 mg aflibertsepti või kontrollrühma, kus tehti iga 4 nädala järel platseebosüste (kokku 6 süstet).

Pärast kuuendat järjestikust süstet (tehtud intervalliga üks kord kuus) raviti patsiente edasi vaid juhul, kui nad vastasid eelnevalt kindlaksmääratud jätkuravi kriteeriumitele, välja arvatud uuringus GALILEO osalenud kontrollrühma patsiendid, kellel jätkati platseebosüstete tegemist kuni

52. nädalani. Alates sellest hetkest said ravi kõik patsiendid, kes vastasid eelnevalt kindlaksmääratud kriteeriumitele.

Mõlemas uuringus oli esmaseks tulemusnäitajaks patsientide hulk, kelle parim korrigeeritud nägemisteravus (BCVA) paranes 24. nädalaks algnäitajatega võrreldes vähemalt 15 tähemärgi võrra. Teiseseks tulemusnäitajaks oli muutus nägemisteravuses 24. nädalaks, võrrelduna algnäitajatega.

Mõlemas uuringus näitas aflibertsepti saanute ravirühm statistiliselt oluliselt paremaid tulemusi. Maksimaalne nägemisteravus saavutati kolmandal kuul, edasine nägemisteravuse ja CRT stabiliseerumine jätkus kuni kuuenda kuuni. Statistiliselt oluline erinevus säilis kuni 52. nädalani.

Allolevas tabelis 3 ja joonisel 2 on näidatud mõlema uuringu analüüside üksikasjalikud tulemused.

Tabel 3. Tulemusnäitajad nädalatel 24, 52 ja 76/100 (täisanalüüsi rühm koos LOCF-igaC)) uuringutes COPERNICUS ja GALILEO

Tulemu 24. nädal 52. nädal 100. nädal 24. nädal 52. nädal 76. nädal s- näitajad Aflibertsept Kontroll Aflibertsept KontrollE) AflibertseptF) Kontroll E,F) Aflibertsept Kontroll Aflibertsept Kontroll Kontroll G) 2 mg Q4 2 mg 2 mg 2 mg Q4 2 mg (N = 114) (N = 73) (N = 114) (N = 73) (N = 114) (N = 73) (N = 103) (N = 68) (N = 103) (N = 68) (N = 68) Patsienti de osakaal, kelle tähemär gi skoor paranes võrrelde 56% 12% 55% 30% 49,1% 23,3% 60% 22% 60% 32% 57,3% 29,4% s algnäitaj atega vähemalt 15 tähe märgi võrra Kaalutud erinevus 44,8% 25,9% 26,7% 27,9% 28,0% A, B, E) 38,3% (33,0; 56,6) (11,8; 40,1) (13,1; 40,3) (13,0; 42,7) (13,3; 42,6) (95% (24,4; 52,1) CI) p-väärtu p < 0,0001 p = 0,0006 p = 0,0003 p = 0,0004 p = 0,0004 s

Keskmin e muutus BCVA-s C), mõõdetu na ETDRSC ) 17,3 -4,0 16,2 3,8 13,0 1,5 18,0 3,3 16,9 3,8 13,7 6,2 tähemär (12,8) (18,0) (17,4) (17,1) (17,7) (17,7) (12,2) (14,1) (14,8) (18,1) (17,8) (17,7) gi skoori alusel, võrrelde s algnäitaj atega (SD) Erinevu s LS keskmis tes 21,7 12,7 11,8 13,2 7,6 väärtust 14,7 (17,4; 26,0) (7,7; 17,7) (6,7; 17,0) (8,2; 18,2) (2,1; 13,1) esA,C,D, (10,8; 18,7) E) (95% CI) p-väärtu p < 0,0001 p < 0,0001 p < 0,0001 p < 0,0001 p = 0,0070 s Q4 = iga 4 nädala järel A) Erinevus on aflibertsept 2 mg Q4 miinus kontroll. B) Erinevuse ja usaldusintervalli (CI) kalkuleerimisel arvestati piirkonna (Ameerika vs ülejäänud maailm uuringus COPERNICUS ja Euroopa vs Aasia/Vaikne ookean uuringus GALILEO) ja ravieelse BCVA kategooria (> 20/200 ja ≤ 20/200) alusel kohandatud Cochran-Mantel-Haenszel’i (CMH) testi. C) BCVA: Best Corrected Visual Acuity, parim korrigeeritud nägemisteravus. ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study, diabeetilise retinopaatia varajase ravi uuringute testtabel. LOCF: Last Observation Carried Forward, viimased vaatlustulemused, edasikantud vastavale nädalale. SD: Standard deviation, standardhälve. LS: Least square means, vähim ruutkeskmine ANCOVA alusel. D) LS keskmiste erinevus ja usaldusintervall tugineb ANCOVA mudelil, kus arvestatakse teguritena ravirühma, piirkonda (Ameerika vs ülejäänud maailm uuringus COPERNICUS ja Euroopa vs Aasia/Vaikne ookean uuringus GALILEO) ja ravieelset BCVA kategooriat (> 20/200 ja ≤ 20/200). E) Uuringus COPERNICUS võisid kontrollrühma patsiendid nädalatel 24 kuni 52 saada aflibertsepti vastavalt vajadusele, kuid mitte sagedamini kui kord iga 4 nädala järel; patsientidele määrati visiidid iga 4 nädala järel.

F) Uuringus COPERNICUS said nii kontrollrühma kui aflibertsepti rühma patsiendid alates 52. nädalast kuni 96. nädalani 2 mg aflibertsepti vastavalt vajadusele, kuid mitte sagedamini kui kord iga 4 nädala järel; patsientidele määrati kohustuslikud visiidid kord kvartalis, kuid vajadusel ka iga 4 nädala järel. G) Uuringus GALILEO said nii kontrollrühma kui aflibertsepti rühma patsiendid alates 52. nädalast kuni 68. nädalani 2 mg aflibertsepti vastavalt vajadusele, kuid mitte sagedamini kui kord iga 8 nädala järel; patsientidele määrati kohustuslikud visiidid iga 8 nädala järel.

s u tu u m e n im k s e k )d e Fikseeritud PRN igakuise PRN pikendatud e s u h ä t( igakuine annus jälgimisega jälgimisvahemikega v a r e ts im e g ä N s u tu u m e n im Fikseeritud PRN igakuise PRN pikendatud k s e )d igakuine annus jälgimisega jälgimisvahemikega k e e s u h ä t( v a r e ts im e g ä N viitab kontrollrühma üleviimisele PRN-ravile 2 mg aflibertseptiga Joonis 2. Nägemisteravuse keskmine muutus ravirühmade lõikes algväärtusest 76/100 nädalani uuringutes COPERNICUS ja GALILEO (täisanalüüsi rühm) GALILEO uuringu alguses oli CRVO perfusiooniga patsientide osakaal aflibertsepti rühmas 86,4% (n = 89) ja platseeborühmas 79,4% (n = 54). 24. nädalal oli see näitaja aflibertsepti rühmas 91,8% (n = 89) ja platseeborühmas 85,5% (n = 47). Sarnased näitajad püsisid kuni 76. nädalani: 84,3% (n = 75) aflibertsepti rühmas ja 84,0% (n = 42) platseeborühmas. COPERNICUS-e uuringu alguses oli CRVO perfusiooniga patsientide osakaal aflibertsepti rühmas 67,5% (n = 77) ja platseeborühmas 68,5% (n = 50). 24. nädalal oli see näitaja aflibertsepti rühmas 87,4% (n = 90) ja platseeborühmas 58,6% (n = 34). Sarnased näitajad püsisid kuni 100. nädalani: 76,8% (n = 76) aflibertsepti rühmas ja 78% (n = 39) platseeborühmas. Alates 24. nädalast oli platseeborühma patsientidel võimalus saada aflibertsepti. Aflibertseptiga ravi kasulik toime nägemisele oli sarnane olenemata sellest, kas patsiendil oli enne ravi

perfusioon või mitte. Mõlemas uuringus täheldatud ravitoime oli teiste hinnatavate alarühmade (nt vanus, sugu, rass, nägemisteravuse algnäitajad, CRVO kestus) lõikes valdavalt kooskõlas üldiste populatsioonide tulemustega.

Uuringute GALILEO ja COPERNICUS koondandmete analüüsis ilmnesid aflibertsepti kliiniliselt olulised muutused algnäitajatest eelmääratletud teisese tulemusnäitaja osas vastavalt Riikliku Silmainstituudi nägemisfunktsiooni küsimustikule (NEI VFQ-25). Nende muutuste ulatus oli sarnane avaldatud uuringutes nähtuga ja vastas parima korrigeeritud nägemisteravuse paranemisele 15 tähe võrra.

BRVO-st põhjustatud maakula ödeem

Aflibertsepti ohutust ja efektiivsust hinnati BRVO-st põhjustatud maakula ödeemiga (sh hemiretinaalse veeni oklusiooniga) patsientidel randomiseeritud mitmekeskuselises topeltpimedas võrdleva raviga uuringus VIBRANT. Uuringus raviti kokku 181 patsienti (91 patsienti aflibertseptiga), kes kõik vastasid efektiivsuse hindamise tingimustele. Patsientide vanus oli vahemikus 42…94 aastat, keskmine vanus 65 aastat. BRVO uuringus oli ligikaudu 58% (53/91) aflibertsepti ravirühma randomiseeritud patsientidest 65-aastased või vanemad ning ligikaudu 23% (21/91) 75-aastased või vanemad. Uuringus randomiseeriti patsiendid vahekorras 1:1 saama ühte järgmistest ravidest:

2 mg aflibertsepti iga kaheksa nädala järel, pärast ravi alustamist kuue igakuise süstega;
uuringu alguses teostatud laserfotokoagulatsioon (laseri kontrollrühm).

Laseri kontrollrühma patsientidele võimaldati alates 12. nädalast lisa laserfotokoagulatsiooni protseduuri (nn päästemeetod) minimaalse protseduuride vahelise ajaga 12 nädalat. Alates 24. nädalast võimaldati laseri rühma patsientidele eelmääratletud kriteeriumide alusel nn päästeravi aflibertsepti 2 mg annusega, mida manustati kolmel esimesel kuul iga nelja nädala järel, millele järgnesid süsted iga kaheksa nädala järel.

VIBRANT uuringus oli esmaseks tulemusnäitajaks patsientide hulk, kelle parim korrigeeritud nägemisteravus (BCVA) paranes 24. nädalaks algnäitajatega võrreldes vähemalt 15 tähemärgi võrra. Selle näitaja põhjal oli aflibertsepti rühm parem kui laseri kontrollrühm.

Teiseseks tulemusnäitajaks oli nägemisteravuse muutus 24. nädalaks võrrelduna algnäitajatega. Aflibertsepti rühma näitajad olid VIBRANT uuringus statistiliselt oluliselt paremad. Nägemisteravuse paranemine oli kiire, maksimaalne tulemus saavutati kolmandal kuul, toime säilis kuni 12. kuuni.

Laseri rühmas said alates 24. nädalast 67 patsienti nn päästeravi aflibertseptiga (kontrollrühm/aflibertsepti 2 mg rühm), mille tulemusel paranes nägemisteravus 24. nädalast kuni 52. nädalani ligikaudu 5 tähemärgi võrra. Allolevas tabelis 4 ja joonisel 3 on näidatud uuringu VIBRANT analüüsi üksikasjalikud tulemused.

Tabel 4. Tulemusnäitajad 24. ja 52. nädalal (täisanalüüsi rühm koos LOCF-iga) uuringus VIBRANT

Tulemusnäitajad VIBRANT

Patsientide osakaal, kelle 52,7% 26,7% 57,1% 41,1% tähemärgi skoor paranes võrreldes algnäitajatega vähemalt 15 tähemärgi võrra (%)

Kaalutud erinevus A,B) 26,6% 16,2% (%) (95% CI) (13,0; 40,1) (2,0; 30,5) p-väärtus p = 0,0003 p = 0,0296 Keskmine muutus 6,9 17,1 12,2 (11,9) BCVA-s mõõdetuna (12,9) (13,1) ETDRS-i tähemärgi (11,9) skoori alusel, võrreldes algnäitajatega (SD) Erinevus LS-i 10,5 5,2 keskmistes väärtustesA,C) (7,1; 14,0) (1,7; 8,7) (95% CI) p < 0,0001 p = 0,0035F) p-väärtus A) Erinevus on aflibertsepti 2 mg Q4 rühma väärtus miinus võrdleva ravirühma (laser) väärtus. B) Erinevuse ja usaldusintervalli (95% CI) kalkuleerimisel kasutati piirkonna (Põhja-Ameerika vs Jaapan) ja ravieelse BCVA kategooria (> 20/200 ja ≤ 20/200) alusel kohandatud Mantel-Haenszel skeemi. C) Vähimruutude keskmine (LS) ja usaldusintervall (95% CI) põhinevad ANCOVA mudelil, kus arvestatakse fikseeritud teguritena ravirühma, ravieelset BCVA kategooriat (> 20/200 ja ≤ 20/200) ja piirkonda (Põhja-Ameerika vs Jaapan) ning ühismuutujana ravieelset BCVA-d. D) Alates 24. nädalast kuni 48. nädalani pikendati kõigi aflibertsepti ravirühma patsientide raviintervalle 4 nädalalt 8 nädalani. E) Alates 24. nädalast võimaldati laseri ravirühma patsientidele nn päästeravi aflibertseptiga, kui oli täidetud vähemalt üks eelnevalt määratletud kriteerium. Selles rühmas sai nn päästeravi aflibertseptiga kokku 67 patsienti. Päästeraviks aflibertseptiga oli aflibertsepti manustamine annuses 2 mg kolmel esimesel kuul iga nelja nädala järel, millele järgnesid süsted iga kaheksa nädala järel. F) Nominaalne p-väärtus.

Joonis 3. Nägemisteravuse keskmine muutus ravirühmade lõikes algväärtusest kuni 52. nädalani tähemärgi skoori alusel uuringutes VIBRANT

Uuringu alguses oli patsientide osakaal, kellel oli säilinud võrkkesta perfusioon aflibertsepti rühmas 60% ja laseri rühmas 68%. 24. nädalal olid need näitajad vastavalt 80% ja 67%. aflibertsepti ravirühmas oli 24. nädalaks saavutatud perfusioonitase säilinud ka 52. nädalal. Laseri kontrollrühmas, kus patsientidele võimaldati alates 24. nädalast nn päästeravi aflibertseptiga, suurenes perfusiooniga patsientide osakaal 52. nädalaks 78%-ni. Diabeetiline maakula ödeem

Aflibertsepti ohutust ja efektiivsust hinnati DME-d põdevatel patsientidel kahes randomiseeritud mitmekeskuselises topeltpimedas võrdleva raviga uuringus (VIVIDDME ja VISTADME). Kokku raviti ja hinnati efektiivsust 862 patsiendil, kellest 576 said aflibertsepti. Patsientide vanus oli vahemikus 23...87 aastat, keskmine vanus 63 aastat. DME uuringutes olid aflibertsepti ravirühma randomiseeritud patsientidest ligikaudu 47% (268/576) 65-aastased või vanemad ja ligikaudu 9% (52/576) 75-aastased või vanemad. Enamus mõlemas uuringus osalejatest põdesid 2. tüüpi diabeeti. Mõlemas uuringus randomiseeriti patsiendid vahekorras 1:1:1 saama ühte kolmest annustamisskeemist:

1) aflibertsepti manustamine annuses 2 mg iga kaheksa nädala järel pärast ravi alustamist viie igakuise

süstega (aflibertsept 2Q8);

2) aflibertsepti manustamine annuses 2 mg iga nelja nädala järel (aflibertsept 2Q4);

3) makulaarne laserfotokoagulatsioon (võrdlev ravi).

Alates 24. nädalast võimaldati eelnevalt määratletud nägemiskaotuse piirmääraga patsientidele lisaravi: aflibertsepti rühma patsientidele võimaldati laser-ravi ja kontrollrühma patsientidele ravi aflibertseptiga.

Mõlemas uuringus oli esmaseks tulemusnäitajaks parima korrigeeritud nägemisteravuse (BCVA) keskmine muutus 52. nädalal võrreldes algnäitajatega. Nii aflibertsepti 2Q8 kui aflibertsepti 2Q4 rühma näitajad olid statistiliselt oluliselt paremad võrreldes kontrollrühmaga. See paremus jätkus 100. nädalani.

Allolevas tabelis 5 ja joonisel 4 on näidatud uuringute VIVIDDME ja VISTADME analüüsi üksikasjalikud tulemused.

Tabel 5. Tulemusnäitajad 52. nädalal ja 100. nädalal (täisanalüüsi rühm koos LOCF-iga) uuringutes VIVIDDME ja VISTADME Tulemusnäitajad VIVIDDME VISTADME

Keskmine muutus BCVA-s mõõdetuna ETDRS-iE 10,7 10,5 10,7 12,5 tähemärgi skoori alusel, võrreldes algnäitajatega Erinevus LS-i keskmistes 9,1 9,3 8,2 10,7 10,45 12,19 10,1 10,6 väärtustesB,C,E (6,3; 11,8) (6,5; 12,0) (5,2; 11,3) (7,6; 13,8) (7,7; 13,2) (9,4; 15,0) (7,0; 13,3) (7,1; 14,2) (97,5% CI)

Patsientide osakaal, kelle tähemärgi skoor paranes võrreldes algnäitajatega vähemalt 15 tähemärgi võrra Kohandatud erinevusD,C,E 24% 23% 26,1% 34% (97,5% CI) (13,5; (12,6; (14,8; (24,1; A Pärast ravi alustamist viie igakuise süstiga.

B Vähimruutude keskmine (LS) ja usaldusintervall (CI) põhinevad ANCOVA mudelil, kus ravieelne BCVA oli ühismuutuja ning ravirühma faktor. Lisaks sellele kaasati VIVIDDME uuringusse faktorina piirkond (Euroopa/Austraalia vs Jaapan) ja VISTADME uuringusse faktorina müokardi infarkt ja/või kardiovaskulaarne tüsistus anamneesis. C Erinevus on aflibertsepti rühma väärtus miinus võrdleva ravirühma (laser) väärtus. D Usaldusintervalli (CI) ja statistilise testi erinevuse arvutamisel kasutatakse Manteli-Haenszeli skeemi, mis on VIVIDDME puhul kohandatud piirkonna (Euroopa/Austraalia vs Jaapan) ning VISTADME puhul müokardiinfarkti või kardiovaskulaarse tüsistuse esinemise järgi anamneesis. E BCVA: Best Corrected Visual Acuity, parim korrigeeritud nägemisteravus. ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study, diabeetilise retinopaatia varajase ravi uuringute testtabel. LOCF: Last Observation Carried Forward, viimased vaatlustulemused, edasikantavad vastavale nädalale. LS: Least square, vähimruutude keskmine ANCOVA alusel. CI: Confidence Intervall, usaldusintervall.

s u tu u m e n im k s e k e ) d e h ä s u v t( a r e ts im e g ä N s u tu u m e n im k s e k e ) d e h ä s u v t( a r e ts im e g ä N Joonis 4. BCVA keskmine muutus mõõdetuna ETDRS-i tähemärgi skoori alusel algnäitajatest kuni 100. nädalani uuringute VIVIDDME ja VISTADME andmete põhjal Ravitulemused hinnatavates alarühmades (nt vanus, sugu, rass, HbA1c algnäitaja, nägemisteravuse algnäitaja, eelnev anti-VEGF-ravi) olid mõlemas uuringus ja koondanalüüsis üldiselt kooskõlas üldpopulatsiooni tulemustega. VIVIDDME ja VISTADME uuringutes said vastavalt 36 (9%) ja 197 (43%) patsienti eelnevat anti-VEGF- ravi, mille manustamine lõpetati vähemalt 3 kuud enne uuringu algust. Ravitulemused patsientide alarühmas, keda raviti enne VEGF-inhibiitoriga olid sarnased patsientidega, keda ei olnud varasemalt VEGF-inhibiitoriga ravitud. Raviarsti otsusel said patsiendid, kellel oli haigus mõlemas silmas, vajadusel anti-VEGF ravi ka teise silma. VISTADME uuringus said 217 (70,7%) aflibertsepti rühma patsienti 100. nädalani mõlemasse silma aflibertsepti süste; VIVIDDME uuringus raviti 97-l (35,8%) aflibertsepti saaval patsiendil teist silma mõne teise anti-VEGF ravimiga. Sõltumatus võrdlevas uuringus (DRCR.net Protocol T) kasutati paindlikku annustamisskeemi, mis põhines rangetel OCT ja nägemise hindamise kriteeriumidel. Sellise skeemi alusel said aflibertsepti ravirühma patsiendid (n = 224) 52. nädalaks keskmiselt 9,2 süsti, mis on sarnane VIVIDDME ja VISTADME uuringutes aflibertsepti 2Q8 rühma patsientidele manustatud annuste arvuga. Üldine efektiivsus oli aflibertsepti ravirühma (uuringus Protocol T) ja aflibertsepti 2Q8 rühmade (uuringutes VIVIDDME ja VISTADME) puhul sarnane. Uuringus Protocol T suurenes tähemärgi skoor võrreldes

algnäitajatega keskmiselt 13,3 tähe võrra, sh 42% patsientidel vähemalt 15 tähe võrra. Ohutusalastes tulemustes olid okulaarsete ja mitteokulaarsete kõrvaltoimete (sh arteriaalsed trombembooliad) üldised esinemissagedused kõikide ravirühmade ja ka uuringute lõikes sarnased.

100 nädalat kestnud mitmekeskuselises, randomiseeritud, avatud, võrdleva raviga uuringus VIOLET võrreldi DME-ga patsientidel kolme erinevat aflibertsepti 2 mg annustamisskeemi (pärast vähemalt üheaastast ravi fikseeritud süstimisintervallidega, milles ravi alustati ühe süstega kuus, viiel järjestikusel kuul, misjärel mindi üle ühele süstimisele iga kahe kuu järel). Uuringus võrreldi, kas teisel ja kolmandal raviaastal on aflibertsepti 2 mg ravi ja pikenda annustamisskeem (2T&E, minimaalne süstimisintervall 8 nädalat, intervalli pikendati järk-järgult kliiniliste ja anatoomiliste tulemuste põhjal) ja aflibertsepti 2 mg annustamine vastavalt vajadusele (2PRN, patsiente hinnati iga 4 nädala järel, vajadusel süstiti kliiniliste ja anatoomiliste tulemuste põhjal) samaväärsed aflibertsepti 2 mg manustamisega iga 8 nädala järel (2Q8).

Esmane tulemusnäitaja (BCVA muutus 52. nädalal võrrelduna algnäitajatega) oli 0,5 ± 6,7 tähte 2T&E rühmas ja 1,7 ± 6,8 tähte 2PRN rühmas, võrrelduna 0,4 ± 6,7 tähega 2Q8 rühmas, mis on statistilised samaväärsed (p < 0,0001 mõlema võrdluse korral; samaväärsuse piir: 4 tähte). BCVA muutused 100. nädalal võrrelduna algnäitajatega olid kooskõlas 52. nädala tulemustega: -0,1 ± 9,1 tähte 2T&E rühmas ja 1,8 ± 9,0 tähte 2PRN rühmas, võrrelduna 0,1 ± 7,2 tähega 2Q8 rühmas. 100 nädala keskmine süstide arv oli 12,3 süsti 2Q8 (fikseeritud intervallid) rühmas; 10,0 süsti 2T&E rühmas ja 11,5 süsti 2PRN rühmas.

Okulaarsed ja süsteemsed ohutusprofiilid olid kõigis ravirühmades sarnased VIVID ja VISTA kesksetes uuringutes täheldatutega.

2T&E rühmas toimus süstimisintervallide pikendamine/lühendamine uurija otsusel, soovitatavaks sammuks oli 2 nädalat.

Müoopiast tingitud soonkesta neovaskularisatsioon

Aflibertsepti ohutust ja efektiivsust hinnati randomiseeritud mitmekeskuselises topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus varem ravi mittesaanud, müoopiast tingitud CNV-ga asiaatidest patsientidel. Kokku raviti 121 patsienti (90 patsienti aflibertseptiga), kes kõik vastasid efektiivsuse hindamise tingimustele. Patsiendid olid vanusevahemikus 27...83 aastat, keskmine vanus 58 aastat. Müoopiast tingitud CNV uuringus aflibertsepti ravirühma randomiseeritud patsientidest ligikaudu 36% (33/91) olid 65-aastased või vanemad ja ligikaudu 10% (9/91) 75-aastased või vanemad. Patsiendid randomiseeriti suhtes 3:1 saama ravi alguses kas ühe 2 mg aflibertsepti intravitreaalse süsti või ühe platseebosüsti, millele järgnesid lisasüstid kord kuus (haiguse püsimisel või taastekke korral) kuni 24. nädalani, mil hinnati esmaseid tulemusnäitajaid. 24. nädalal oli platseeborühma patsientidel võimalus saada esimene annus aflibertsepti. Seejärel võisid mõlema rühma patsiendid saada haiguse püsimisel või taastekke korral lisasüste.

Ravirühmade võrdlusel oli aflibertsepti rühma esmane tulemusnäitaja (muutus BCVA-s) ja kinnitav teisene tulemusnäitaja (patsientide osakaal, kellel BCVA paranes 15 tähemärgi võrra) 24. nädalal võrreldes algnäitajatega statistiliselt oluliselt parem. Erinevused mõlemas tulemusnäitajas püsisid kuni 48. nädalani.

Allolevas tabelis 6 ja joonisel 5 on näidatud uuringu MYRROR analüüsi üksikasjalikud tulemused.

Tabel 6. Tulemusnäitajad 24. nädalal (esmane analüüs) ja 48. nädalal uuringus MYRROR (täisanalüüsi rühm koos LOCF-igaA)

Tulemusnäitajad MYRROR Keskmine muutus BCVA-s B), mõõdetuna ETDRS tähemärgi skoori alusel, võrreldes algnäitajatega (SD) B) Erinevus LS keskmistes 14,1 9,5 väärtustes C,D,E) (95% CI) Patsientide osakaal, kelle tähemärgi skoor paranes võrreldes algnäitajatega vähemalt 38,9% 9,7% 50,0% 29,0% 15 tähemärgi võrra Kaalutud erinevus D,F) 29,2% 21,0% (95% CI) (14,4; 44,0) (1,9; 40,1) A) LOCF: Last Observation Carried Forward, viimased vaatlustulemused, edasikantud vastavale nädalale. B) BCVA: Best Corrected Visual Acuity, parim korrigeeritud nägemisteravus. ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study, diabeetilise retinopaatia varajase ravi uuringute testtabel. SD: Standard Deviation, standardhälve. C) LS mean: Least Square mean, vähimruutude keskmine ANCOVA alusel. D) CI: Confidence Interval, usaldusintervall. E) LS-i keskmine erinevus ja usaldusintervall (95% CI) ANCOVA alusel, kus ravirühmad ja riik (riikide nimetused) on muutumatud väärtused ja ravi alguse BCVA muutuv väärtus. F) Erinevuse ja 95% CI arvutamisel kasutatakse riikide (riikide nimetused) lõikes kohandatud Cochran-Mantel- Haenszel (CMH) testi. s u tu u m e n i m k s) ed ke e h ä s ut ( v a r e ts i m e g ä N Joonis 5. Keskmine muutus nägemisteravuses ravi algusest 48. nädalani ravirühmade lõikes uuringus MYRROR (täisanalüüsi rühm koos LOCF-iga) Lapsed Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama aflibertseptiga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta märja AMD, CRVO, BRVO, DME ja müoopiast tingitud CNV korral (teave lastel

kasutamise kohta, vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Paiksete toimete avaldumiseks silmas manustatakse aflibertsept otse klaaskehasse.

Imendumine / jaotumine Aflibertsept imendub pärast intravitreaalset manustamist silmast aeglaselt süsteemsesse vereringesse ja see esineb süsteemses vereringes valdavalt inaktiivse stabiilse kompleksina koos VEGF-iga. Siiski ainult „vaba aflibertsept“ suudab siduda endogeenset VEGF-i.

Farmakokineetilises alamuuringus kuue neovaskulaarse märja AMD patsiendiga, kellelt võeti mitmeid vereproove, oli vaba aflibertsepti maksimaalne plasmakontsentratsioon (süsteemne C ) madal, keskmiselt ligikaudu 0,02 mikrogrammi/ml (vahemik 0...0,054) 1...3 päeva vältel pärast 2 mg intravitreaalset süstimist ja ei olnud peaaegu kõikidel patsientidel tuvastatav kaks nädalat pärast annustamist. Kui aflibertsepti manustatakse intravitreaalselt iga 4 nädala järel, siis see ei kumuleeru plasmas. Vaba aflibertsepti keskmine maksimaalne plasmakontsentratsioon on ligikaudu 50...500 korda väiksem aflibertsepti sisaldusest, mis on vajalik süsteemse VEGF-i bioloogilise toime 50%-liseks pärssimiseks loommudelites, kus täheldati vererõhu muutusi ligikaudu 10 mikrogrammi/ml vaba aflibertsepti sisalduse juures; algnäitajad taastusid, kui sisaldus langes ligikaudu alla 1 mikrogrammi/ml. Eeldatakse, et pärast 2 mg intravitreaalset manustamist patsientidele on vaba aflibertsepti keskmine maksimaalne plasmakontsentratsioon rohkem kui 100 korda väiksem aflibertsepti sisaldusest, mis on vajalik süsteemse VEGF-i poolmaksimaalseks sidumiseks (2,91 mikrogrammi/ml) tervete vabatahtlikega läbi viidavas uuringus. Seetõttu ei ole süsteemsed farmakodünaamilised toimed nagu vererõhu muutumine, tõenäolised.

Farmakokineetika alauuringutes CRVO, BRVO, DME või müoopiast tingitud CNV-ga patsientidel oli vaba aflibertsepti keskmine C sarnane (vahemik 0,03…0,05 mikrogrammi/ml), individuaalsed näitajad ei ületanud 0,14 mikrogrammi/ml. Seejärel vähenes vaba aflibertsepti plasmasisaldus, jäädes ühe nädala jooksul allapoole avastamispiiri või selle lähedale. Kõigil patsientidel ei olnud aflibertsepti kontsentratsioonid enne järgmist manustamist (4 nädala möödudes) enam määratavad. Eritumine Kuna Opuviz on valgupõhine ravim, ei ole ainevahetusuuringuid läbi viidud. Vaba aflibertsept seob VEGF-i stabiilseks inertseks kompleksiks. Nagu ka teiste suurte valkude korral, eeldatakse, et proteolüütiline katabolism eemaldab nii vaba kui ka seondunud aflibertsepti.

Neerukahjustus Konkreetseid uuringuid aflibertsepti kasutamise kohta neerukahjustusega patsientidel ei ole läbi viidud.

Uuringus VIEW2 osalenud patsientide, kellest 40%-l esines neerukahjustus (24%-l kerge, 15%-l mõõdukas ja 1%-l raske), farmakokineetilisel analüüsil ei ilmnenud erinevusi toimeaine plasmakontsentratsioonis pärast intravitreaalset manustamist iga 4 või 8 nädala järel.

Uuringus GALILEO täheldati CRVO-ga patsientidel, uuringus VIVIDDME DME-ga patsientidel ja uuringus MYRROR müoopiast tingitud CNV-ga patsientidel sarnaseid tulemusi.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Mittekliinilistes korduvtoksilisuse uuringutes täheldati toimeid vaid selliste süsteemsete plasmatasemete juures, mis olid oluliselt suuremad kui maksimaalne kontsentratsioon inimesel pärast

soovitatud kliinilise annuse intravitreaalset manustamist. Kliinilise kasutamise seisukohast on see väheoluline.

Inimesel saavutatavat maksimaalset kontsentratsiooni ületavate süsteemsete plasmatasemete juures täheldati aflibertseptiga intravitreaalselt ravitud ahvide hingamisteede epiteeli erosiooni ja haavandumist ninakarbikutes. Vaba aflibertsepti C -i ja AUC põhjal oli süsteemne plasmatase vastavalt ligikaudu 200 ja 700 korda suurem, võrrelduna vastavate näitajatega, mida täheldati inimestel pärast 2 mg annuse intravitreaalset manustamist. Annuse juures, mille puhul ei täheldatud kõrvaltoimeid (NOAEL) – 0,5 mg/silma – ahvidele manustamisel oli süsteemne plasmatase C -i ja AUC põhjal vastavalt 42 ja 56 korda kõrgem. Aflibertsepti võimaliku mutageensuse ja kartsinogeensuse uuringuid ei ole läbi viidud. Embrüo/loote arengu uuringutes täheldati aflibertsepti mõju emakasisesele arengule tiinetel küülikutel nii intravenoossel manustamisel (3...60 mg/kg) kui ka subkutaansel manustamisel (0,1…1 mg/kg). Emaslooma NOAEL esines vastavalt 3 mg/kg või 1 mg/kg annuste juures. Arenguga seotud NOAEL-i ei tuvastatud. 0,1 mg/kg annuse korral oli süsteemne plasmatase vaba aflibertsepti C -i ja kumulatiivse AUC põhjal vastavalt ligikaudu 17 ja 10 korda suurem, võrrelduna vastavate näitajatega, mida täheldati inimestel pärast 2 mg annuse intravitreaalset manustamist. Toimeid isas- ja emasloomade fertiilsusele hinnati ühe osana ahvidega läbi viidud 6-kuulises uuringus, kus loomadele manustati aflibertsepti intravenoosselt annusevahemikus 3...30 mg/kg. Kõikide annuste korral täheldati menstruatsiooni puudumist või korrapäratust, mis oli seotud emasloomade suguhormoonide tasemete muutustega, ning muutusi sperma morfoloogias ja liikuvuses. 3 mg/kg intravenoosse annuse manustamisel oli süsteemne plasmatase vaba aflibertsepti C ja AUC põhjal vastavalt ligikaudu 4900 ja 1500 korda suurem kui kontsentratsioon, mida täheldati inimestel pärast 2 mg annuse intravitreaalset manustamist. Kõik muutused olid pöörduva iseloomuga.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1. Abiainete loetelu

Naatriumdivesinikfosfaatdihüdraat Dinaatriumvesinikfosfaatdihüdraat Sahharoos Polüsorbaat 20 Süstevesi 6.2. Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

43 kuud

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 °C...8 °C). Mitte lasta külmuda. Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

Avamata viaali võib hoida külmkapist väljas, toatemperatuuril kuni 30 °C kuni 3 päeva jooksul. Pärast viaali avamist tuleb ravimit käsitseda aseptilistes tingimustes.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Ainult viaaliga pakend Lahus, mis on punnkorgiga (butüülkummi) viaalis (I tüüpi klaas). Ühes viaalis sisalduva lahuse väljatõmmatav maht on vähemalt 0,1 ml. Pakendis on 1 viaal.

Viaali + filternõelaga pakend Lahus, mis on punnkorgiga (butüülkummi) viaalis (I tüüpi klaas), ja 18 G × 1½-tolline, 5-mikroniline filternõel. Ühes viaalis sisalduva lahuse väljatõmmatav maht on vähemalt 0,1 ml. Pakendis on 1 viaal + 1 filternõel.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Viaal on ainult ühekordseks kasutamiseks ühes silmas.

Viaalis sisalduv annus on suurem kui soovitatav 2 mg aflibertsepti annus (vastab 0,05 ml süstelahusele). Enne manustamist tuleb liigne kogus lahust süstlast välja suruda.

Enne manustamist tuleb süstelahust visuaalselt kontrollida võõrosakeste ja/või värvimuutuse või mis tahes muu muutuse suhtes lahuse välimuses. Nende esinemisel tuleb ravimpreparaat hävitada.

Ainult viaaliga pakend Ettevalmistamiseks ja intravitreaalseks süstimiseks on vajalikud järgmised ühekordselt kasutatavad meditsiiniseadmed:

5 µm filternõel (18 G × 1½″)
süstenõel (30 G × ½″)
1 ml steriilne süstal (0,05 ml tähisega)

Neid meditsiiniseadmeid selles pakendis ei sisaldu.

Viaali + filternõelaga pakend Ettevalmistamiseks ja intravitreaalseks süstimiseks on vajalikud järgmised ühekordselt kasutatavad meditsiiniseadmed:

5 µm filternõel (18 G × 1½″, 1,2 mm × 40 mm, pakendis)
süstenõel (30 G × ½″, pakendis ei sisaldu)
1 ml steriilne süstal (0,05 ml tähisega, selles pakendis ei sisaldu)

Filternõel: Filternõel ei ole mõeldud süstimiseks. Filternõela ei tohi töödelda autoklaavis. Kahjustatud pakendi korral mitte kasutada. Kasutatud filternõel tuleb visata teravate esemete kogumise konteinerisse.

Tähelepanu: filternõela korduv kasutamine võib põhjustada infektsiooni või teiste haiguste/vigastuste teket. Intravitreaalseks süstimiseks tuleb kasutada süstenõela suurusega 30 G × ½ tolli.

Viaali kasutusjuhend 1. Eemaldage plastkork ja desinfitseerige viaali kummist korgi välimine pind.

2. Kinnitage 18 G × 1½-tolline 5-mikroniline filternõel 1 ml steriilsele süstlale.

3. Suruge filternõel viaali korgi keskkohast läbi, kuni nõel on kogupikkuses viaalis ja selle ots puutub vastu viaali alumist pinda või alumist serva.

4. Tõmmake aseptilisi töövõtteid kasutades kogu Opuvizi viaali sisu süstlasse, hoides viaali püstises, kergelt kallutatud asendis, et lihtsustada kogu lahuse väljatõmbamist. Õhu süstlasse tõmbamise vältimiseks veenduge, et filternõela avaus oleks täielikult vedeliku sees. Sisu väljatõmbamise ajal hoidke viaali kallutatud asendis, veendudes, et filternõela avaus on üleni vedelikus.

5. Filternõela täieliku tühjenemise tagamiseks veenduge, et kolb oleks viaali tühjendamisel piisavalt tagasi tõmmatud. Keerake aseptilisi töövõtteid kasutades 30 G x ½-tolline süstlanõel tugevalt süstlaotsikule.

8. Hoides süstalt käes suunaga nõel ülespoole, kontrollige, kas süstlas on mulle. Mullide olemasolul koputage sõrmega õrnalt vastu süstalt, kuni mullid kogunevad üles.

9. Eemaldage mullid ja liigne ravim, surudes kolvivart aeglaselt nii, et kolvi lame ots jääks kohakuti joonega, mis tähistab süstlal näitu 0,05 ml.

0,05 ml lame ots

10. Viaal on ainult ühekordseks kasutamiseks. Viaali sisu mitmeks annuseks jagamine võib suurendada saastumise ja sellest tingitud infektsiooni tekke riski. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Samsung Bioepis NL B.V. Olof Palmestraat 10 2616 LR Delft Holland

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/24/1865/001 EU/1/24/1865/002

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 13. november 2024

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu