RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

▼ Sellele ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teatada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Orfiril long 150 mg, toimeainet prolongeeritult vabastavad kõvakapslid Orfiril long 300 mg, toimeainet prolongeeritult vabastavad kõvakapslid Orfiril long 500 mg, toimeainet prolongeeritult vabastavad graanulid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks toimeainet prolongeeritult vabastav kõvakapsel sisaldab 150 või 300 mg naatriumvalproaati (vastab 130,14 või 260,28 mg valproehappele).

Üks annus (kotike) toimeainet prolongeeritult vabastavaid graanuleid sisaldab 500 mg naatriumvalproaati (vastab 433,80 mg valproehappele).

INN. Acidum valproicum

Teadaolevat toimet omav abiaine Orfiril long 150 mg sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühe kapsli kohta. Orfiril long 300 mg sisaldab 1,8 mmol (41,4 mg) naatriumi ühe kapsli kohta. Orfiril long 500 mg sisaldab 3 mmol (69,0 mg) naatriumi ühe annuse kohta.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Toimeainet prolongeeritult vabastav kõvakapsel. Orfiril long 150 mg: kapsel (kapsli keha naturaalne, kapsli kate sinine, mõlemad läbipaistvad) sisaldab valgeid graanuleid (läbimõõduga ligikaudu 2 mm). Orfiril long 300 mg: kapsel (kapsli keha naturaalne, kapsli kate roheline, mõlemad läbipaistvad) sisaldab valgeid graanuleid (läbimõõduga ligikaudu 2 mm). Toimeainet prolongeeritult vabastavad graanulid. Orfiril long 500 mg: valged toimeainet prolongeeritult vabastavad graanulid (läbimõõduga ligikaudu 2 mm).

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Epilepsia. Orfiril longi kasutatakse järgmiste epilepsiavormide raviks.

• Generaliseerunud epilepsiahoogude raviks: absansid, müokloonilised krambid, toonilis- kloonilised krambid, atoonilised krambid, segatüüpi krambid.
• Partsiaalse epilepsia vormide raviks: lihtsad ja komplekssed krambid, sekundaarse generaliseerumisega krambid, teatud sündroomid (West, Lennox-Gastaut).

Bipolaarse meeleoluhäire puhul esineva mania episoodi ravi juhul, kui liitium on vastunäidustatud või ei ole talutav. Pärast mania episoodi võib ravi jätkamist kaaluda nendel patsientidel, kes reageerisid ägeda mania ravis naatriumvalproaadile.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Tütarlapsed ja rasestumisvõimelised naised Ravi valproaadiga tohib alustada ja seda peab jälgima arst, kes on kogenud epilepsia või bipolaarse meeleoluhäire ravis. Valproaati ei tohi kasutada tütarlastel ja rasestumisvõimelistel naistel, välja arvatud juhul, kui teised ravimid on ebaefektiivsed või ei ole talutavad. Valproaat määratakse ja väljastatakse vastavalt valproaadi raseduse ennetusprogrammile (vt lõigud 4.3 ja 4.4). Valproaati peab määrama eelistatult monoteraapiana ja väikseimas efektiivses annuses, võimalusel toimeainet prolongeeritult vabastava ravimvormina. Ööpäevane annus tuleb jagada vähemalt kaheks üksikannuseks (vt lõik 4.6).

Mehed On soovitatav, et ravi Orfiril longiga alustab ja jälgib epilepsia või bipolaarse meeleoluhäire ravis kogenud eriarst (vt lõigud 4.4 ja 4.6).

Enne ravi alustamist Orfiril longiga tuleb arvesse võtta järgmist.

• Patsientidel, kes teisi epilepsiavastaseid ravimeid ei kasuta, on eelistatav suurendada annuste suurust 2...3-päevaste järk-järguliste perioodide kaupa, et saavutada optimaalne annuse suurus ligikaudu nädala jooksul.
• Patsientidel, kes juba kasutavad epilepsiavastaseid ravimeid, peaks valproaadile üleminek olema järk-järguline, kusjuures optimaalne annuse suurus saavutatakse ligikaudu kahe nädala jooksul. Teiste samaaegselt kasutatavate ravimite annuseid tuleb järk-järgult vähendada kuni nende täieliku lõpetamiseni.
• Teise epilepsiavastase toimeaine juurdelisamist tuleb läbi viia järk-järgult (vt lõik 4.5).

Annustamine Igapäevane annus tuleb kindlaks määrata vastavalt patsiendi vanusele ja kehakaalule, kuid siiski tuleb arvesse võtta ka tema individuaalset tundlikkust valproaadi suhtes.

Individuaalne annustamine sõltuvalt ravivastusest. Ravi käigus tuleb jälgida ka naatriumvalproaadi plasmakontsentratsiooni.

Neerupuudulikkusega patsiendid Neerupuudulikkusega patsientidel võib olla vajalik annust vähendada või hemodialüüsravi saavatel patsientidel annust suurendada. Valproaat on dialüüsitav (vt lõik 4.9). Annust tuleb kohandada vastavalt patsiendi kliinilise jälgimise tulemusele (vt lõik 4.4). Tuleb silmas pidada, et alla 2 kuu vanustel väikelastel võib valproehappe eliminatsiooni poolväärtusaeg olla kuni 60 tundi. Seda peab arvestama annuse suurendamisel säilitusravi jaoks.

Epilepsia Rakendada tuleb väikseimat annust, mille korral saavutatakse optimaalne kontroll hoogude üle. Ravitoime saavutatakse tavaliselt kontsentratsioonide 340...700 mikromooli/l (50...100 mg/l) juures.

Soovitatavaks algannuseks täiskasvanutel ja lastel on 10...15 mg kehakaalu kg kohta, jagatuna 1...2 annuseks. Vajadusele vastavalt suurendatakse seda annust hiljem 5 mg/kg kaupa 2...3-päevaste intervallide järel. Muude antiepileptikumide kasutamisel tuleb patsienti jälgida mis tahes toksiliste sümptomite ja ravimi plasmasisalduste suhtes (vt lõik 4.5).

Keskmised ööpäevased säilitusannused on järgmised.

Lapsed 30 mg naatriumvalproaati kehakaalu kg kohta. Noorukid 25 mg naatriumvalproaati kehakaalu kg kohta. Täiskasvanud 20...30 mg naatriumvalproaati kehakaalu kg kohta. Suuremad säilitusannused lastel ja noorukitel on tingitud suuremast valproaadi kliirensist nendel patsientidel.

Maksimaalne soovitatav ööpäevane annus täiskasvanutele on 2400 mg. Nimetatust suuremaid annuseid vajatakse harva. Sellisel juhul tuleb patsienti hoolikalt jälgida ja ööpäevane annus manustada kolme üksikannusena.

Bipolaarse meeleoluhäire puhul esineva mania episoodid Täiskasvanud Ööpäevase annuse peab määrama ja iga patsiendi individuaalset ravi jälgima raviarst.

Soovitatav ööpäevane algannus on 750 mg. Ohutusprofiilist lähtuvalt on kliinilistes uuringutes osutunud valproehappe sobivaks algannuseks ka 20 mg/kg. Toimeaine prolongeeritud vabanemisega ravimvormi võib manustada üks või kaks korda ööpäevas. Annust tuleb suurendada nii kiiresti kui võimalik väikseima terapeutilise annuseni, millega tagatakse soovitud kliiniline ravitoime. Ööpäevane annus tuleb kohandada kliinilise ravivastusega, et iga patsiendi korral kohandataks väikseimat efektiivset annust.

Keskmised ööpäevased annused varieeruvad vahemikus 1000…2000 mg valproehapet. Patsiente, kes saavad ööpäevaseid annuseid, mis ületavad 45 mg kg kehakaalu kohta, tuleb hoolikalt jälgida.

Bipolaarse meeleoluhäire puhul esineva mania episoodide ravi peab olema individuaalselt kohandatud, kasutades väikseimat efektiivset annust.

Lapsed Orfiril longi ohutust ja efektiivsust ei ole bipolaarse meeleoluhäire puhul esineva mania episoodide ravis alla 18-aastastel patsientidel hinnatud.

Kui patsiendid tarvitavad teisi meeleolu stabiliseerivaid või psühhotroopseid ravimeid, tuleb patsiente hoolikalt jälgida ravimite võimalike koostoimete suhtes.

Manustamisviis Ööpäevane annus tuleb manustada 12 üksikannusena.

Orfiril long kapslid neelatakse alla tervelt koos vähese hulga vedelikuga. Samuti võib kapslid avada ja segada prolongeeritud vabanemisega graanulid mõne pehme konsistentsiga toiduainega. See on eriti soovitatav patsientide puhul, kellel on raskusi neelamisega (näiteks lapsed).

Orfiril long prolongeeritud vabanemisega graanulid neelatakse alla koos vedelikuga (näiteks mineraalveega) või segatakse mõne pehme konsistentsiga toiduainega, näiteks jogurti või pudingiga. See on eriti soovitatav patsientide puhul, kellel on raskusi neelamisega (näiteks väikelapsed). Ravimit ei tohi närida, vastasel korral võib prolongeeritud vabastamine olla häiritud.

4.3 Vastunäidustused

Orfiril long on vastunäidustatud järgmistes olukordades:

• ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes;
• eelnev või olemasolev maksahaigus ja/või maksa või pankrease olemasolev raske funktsioonihäire;
• perekonnaanamneesis maksahaigus;

• anamneesis õe või venna surm naatriumvalproaadi kasutamise ajal tekkinud maksafunktsiooni häire tõttu;
• porfüüria;
• hüübimishäired või trombotsütopeenia;
• uureatsükli häired (vt lõik 4.4);
• teadaoleva korrigeerimata süsteemse primaarse karnitiini defitsiidiga patsiendid (vt lõik 4.4 „Hüpokarnitineemia riskiga patsiendid“).

Epilepsia ravi

• rasedatel, välja arvatud juhul, kui sobiv alternatiivne ravi puudub (vt lõigud 4.4 ja 4.6);
• rasestumisvõimelistel naistel, välja arvatud juhul, kui raseduse ennetusprogrammi kõik tingimused on täidetud (vt lõigud 4.4 ja 4.6).

Bipolaarse meeleoluhäire ravi

• rasedatel (vt lõigud 4.4 ja 4.6);
• rasestumisvõimelistel naistel, välja arvatud juhul, kui raseduse ennetusprogrammi kõik tingimused on täidetud (vt lõigud 4.4 ja 4.6).

Valproaat on vastunäidustatud patsientidele, kellel on teadaolevad mitokondriaalsed häired, mida põhjustavad mutatsioonid mitokondriaalse ensüümi polümeraasi-gamma (POLG) kodeerivas tuumageenis, nt Alpersi-Huttenlocheri sündroom, ning alla kaheaastastel lastel, kellel kahtlustatakse POLG geeniga seotud häiret (vt lõik 4.4).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Naatriumvalproaati peab kasutama erilise ettevaatusega (suhtelised vastunäidustused) järgmistel juhtudel:

• väikelastel ja lastel, kellel on vajalik paralleelne ravi mitme antiepileptikumiga,
• luuüdikahjustusega patsientidel (hoolikas jälgimine on vajalik),
• lastel ja noorukitel, kellel on mitmeid puudeid ja epilepsia raske vorm,
• päriliku ensüümdefitsiidiga patsientidel,
• ebapiisava neerufunktsiooni ja hüpoproteineemiaga patsientidel. Arvesse tuleb võtta vaba valproehappe kontsentratsiooni suurenemist vereplasmas ja selle alusel vähendada annust,
• süsteemse erütematoosse luupuse (SLE) korral või patsientidel, kellel esinevad selle sümptomid (valproaat võib harva põhjustada immuunsüsteemi reaktsioone).

Lapsed Väikelastel on naatriumvalproaat esmavalik ravimiks ainult erandjuhtudel; seda tuleb rakendada suure ettevaatusega ning pärast riski-kasu suhte hoolikat hindamist; võimalusel kasutada monoteraapiana. Maksa- ja pankreasekahjustus Lastel ja noorukitel on harvadel juhtudel täheldatud rasket, eluohtlikku, surmaga lõppenud maksa- või pankreasekahjustust, seda eriti kombinatsioonravi puhul teiste antiepileptikumidega. Kõige sagedamini on kahjustuse korral tegemist alla 3-aastaste väikelastega, kellel on raskekujulised epilepsiahood, mille taustal esineb sageli ajukahjustust, vaimse arengu peetust ja/või pärilikku ainevahetushaigust, sealhulgas mitokondriaalseid häireid, nt karnitiini defitsiiti, uureatsükli häireid, mutatsioone POLG geenis (vt lõigud 4.3 ja 4.4) ja degeneratiivset haigust. Selle patsiendirühma puhul tuleb naatriumvalproaati manustada erilise ettevaatusega ning monoteraapiana. Kogemused on näidanud, et vanusega (eriti pärast 10. eluaastat) langeb maksahaiguste esinemissagedus oluliselt. Enamikul juhtudest täheldati kahjustuse teket esimese 6 ravikuu vältel, eriti aga 2. ja 12. nädala vahel ning seostati peamiselt teiste antiepileptikumide paralleelse kasutamisega.

Hepatotoksilisuse kliinilised sümptomid Varasel diagnoosimisel on tähtsad kliinilised sümptomid. Seejuures tuleb eriti arvestada järgmiste seisunditega, mis võivad ikterusele eelneda, eriti ohustatud patsientidel (vt ka ülaltpoolt „suhtelised vastunäidustused“):

• mittespetsiifilised, enamasti ootamatult tekkinud sümptomid, näiteks asteenia, halb enesetunne, isutus, letargia, hematoomid, turse, uimasus ja iiveldus, millega võib mõningatel juhtudel kaasneda korduv oksendamine ja kõhuvalu;
• epilepsiaga patsientidel korduvad krambihood.

Eelnimetatud sümptomite tekkimisel tuleb ravimi kasutamine kohe lõpetada. Patsientidele (või laste puhul nende vanematele) tuleb öelda, et nad teavitaksid mis tahes neist sümptomitest kohe arsti. Nimetatud patsientidel tuleb kohe läbi viia uuringud, sealhulgas kliiniline uurimine ja maksafunktsiooni bioloogiline hindamine. Ravi kohene lõpetamine Ravi naatriumvalproaadiga tuleb kohe lõpetada, kui kahtlustatakse rasket maksafunktsiooni häiret või pankrease kahjustust või kui tekib üldseisundi seletamatu halvenemine või kalduvus veritsusele. Ravi katkestamise kriteeriumiteks loetakse suuremat kui 2...3-kordset tõusu seerumi aspartaadi aminotransferaasi (AST) ja alaniini aminotransferaasi (ALT) väärtustes, seda ka kliiniliste sümptomite puudumisel (arvestada tuleb samal ajal manustatavate ensüüme indutseerivate ravimite toimet); ebanormaalselt pikenenud protrombiini aeg; leelisfosfataasi ja bilirubiini väärtuste tõus ja muutused valgusisalduses ning kerge (1,5...2-kordne) maksa transaminaaside sisalduse suurenemine samaaegse ägeda, palavikuga kulgeva infektsiooniga.

Laste ja noorukite (< 15 aastased) puhul kehtib järgmine kliiniliste ja laboratoorsete uuringute ajakava Enne ravi alustamist, seejärel 6 kuu jooksul üks kord kuus ja pärast seda kaks korda 3-kuuliste vahedega. Lisaks on soovitatav, et lapsevanematel/hooldajail oleks olemas regulaarne telefonikontakt vastutava personaliga, et tagada laboratoorsete uuringute vahelisel ajal toksiliste või muude kliiniliste sümptomite varajane avastamine.

Enne ravi alustamist tehtavad laboratoorsed analüüsid Kliiniline veri (complete blood count, CBC), sh trombotsüüdid; hüübivuse näitajad (INR, APTT, fibrinogeen, faktor VIII ja sellega seotud faktorid); amülaas seerumis, AST, ALT, -GT, lipaas, leelisfosfataas, üldine bilirubiin, valk, glükoosisisaldus veres.

Ravi ajal tehtavad laboratoorsed analüüsid Laboratoorsed analüüsid tuleb teha igal visiidil arsti juurde. Kliiniliste anomaaliate puudumisel piisab kliinilise vere analüüsist (sh trombotsüüdid) ja maksa aminotransferaasidest. Sellele vaatamata tuleks igal teisel korral määrata hüübivusparameetrite uuring (vt eespool).

12 kuud kestnud ravi järel piisab kliiniliste anomaaliate puudumisel 2...3 uuringust (vastavalt kliinilisest ja laboratoorsest) aastas.

Noorukite (> 15 aastased) ja täiskasvanute puhul kehtib järgmine kliiniliste ja laboratoorsete uuringute ajakava Noorukitel ja täiskasvanutel on raskete või isegi fataalsete tüsistuste tekkeoht väga väike. Seetõttu on juhul, kus enne ravi algust on tehtud põhjalik kliiniline läbivaatus ja laboratoorsed uuringud (sarnaselt laste puhul rakenduvale), soovitatav, et verepildi uuring (kaasa arvatud trombotsüüdid), maksa ja pankrease funktsionaalseid uuringuid viidaks läbi regulaarsete ajavahemike tagant; viimane kehtib eriti esimese kuue kuu kohta. Teadaolevalt maksa mõjutavate samaaegselt kasutatavate ravimite muutmisel (annuse suurendamine või ravimi lisamine), tuleb maksafunktsiooni jälgimist vajaduse korral uuesti alustada (vt ka lõik 4.5 salitsülaatide, teiste krambivastaste ainete, sh kannabidiooli kasutamisega seotud maksakahjustuse riski kohta). Siiski ei tohi vastutav arst tugineda ainuüksi verenäitajatele, kuna viimastes ei pruugi kõikidel juhtudel kõrvalekaldeid olla. Hindamise puhul on ülioluline kliinilise anamneesi kogumine ja läbivaatus. Tuleb silmas pidada, et mõningatel isikutel võib esineda maksaensüümide aktiivsuse ajutist tõusu, ilma et oleks alust kahtlustada maksafunktsiooni häiret. Seda tuleb sagedamini ette ravi alguses.

Hüperammoneemia Ravi naatriumvalproaadiga võib põhjustada ammoniaagikontsentratsioonide tõusu plasmas (hüperammoneemia). Seetõttu tuleb apaatia, unisuse, oksendamise, hüpotensiooni ja krambihoogude sagenemise korral jälgida nii ammoniaagi kui ka valproehappe plasmasisaldusi. Vajadusel tuleb annust vähendada. Uureatsükli häired ja hüperammoneemia risk Uureatsükli ensümaatilise häire kahtlusel tuleb hüperammoneemia riski tõttu uurida enne ravi algust valproehappega patsiendi ainevahetust (vt lõik 4.4 „Hüperammoneemia riskiga patsiendid“ ja „Tõsised maksakahjustused“).

Hüpokarnitineemia riskiga patsiendid Valproaadi manustamine võib vallandada hüpokarnitineemia või halvendada seda, mis võib viia hüperammoneemia tekkeni (mis võib edasi areneda hüperammoneemiliseks entsefalopaatiaks). Esinenud on ka teisi sümptomeid, nagu maksa toksilisus, hüpoketootiline hüpoglükeemia, müopaatia, sh kardiomüopaatia, rabdomüolüüs, Fanconi sündroom, mis esinesid peamiselt hüpokarnitineemia riskiteguritega või olemasoleva hüpokarnitineemiaga patsientidel. Patsientide hulka, kellel on suurenenud risk hüpokarnitineemia tekkeks ravi ajal valproaadiga, kuuluvad ainevahetushäiretega, sh karnitiiniga seotud mitokondriaalsete häiretega patsiendid (vt ka lõik 4.4 „Teadaoleva või mitokondriaalse haiguse ja uureatsükli häirete kahtluse ning hüperammoneemia riskiga patsiendid“), karnitiini toiduga omastamise häiretega patsiendid, alla 10-aastased patsiendid, samaaegselt pivalaatkonjugaate või teisi epilepsiavastaseid ravimeid kasutavad patsiendid. Patsiente tuleb hoiatada, et nad teataksid viivitamatult igast hüperammoneemia nähust, nagu ataksia, teadvustaseme langus, oksendamine. Hüpokarnitineemia sümptomite korral tuleb kaaluda karnitiini manustamist toidulisandina. Süsteemse primaarse karnitiini defitsiidiga patsiente, kelle hüpokarnitineemia on korrigeeritud, võib ravida valproaadiga ainult siis, kui valproaadist saadav kasu kaalub üles nende patsientide riskid ning puudub alternatiivne ravi. Neid patsiente tuleb jälgida hüpokarnitineemia suhtes. Karnitiin-palmitoüül-transferaasi II tüüpi puudulikkusega patsiente tuleb teavitada rabdomüolüüsi suurenenud riskist valproehappe ravi ajal. Nende patsientide puhul tuleb kaaluda karnitiini manustamist toidulisandina. Vt ka lõigud 4.5, 4.8 ja 4.9.

Rasked naha kõrvaltoimed ja angioödeem Valproaadiga ravi ajal on teatatud rasketest naha kõrvaltoimetest (Severe Cutaneous Adverse Reactions, SCAR), nagu Stevensi-Johnsoni sündroom (SJS), toksiline epidermaalne nekrolüüs (TEN) ja ravimireaktsioon koos eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS), multiformne erüteem ja angioödeem. Patsiente tuleb teavitada tõsiste nahailmingute nähtudest ja sümptomitest ning neid tuleb hoolikalt jälgida. Kui täheldatakse raskeid naha kõrvaltoimeid või angioödeemi nähte, on vajalik kiire hindamine ning kui raskete naha kõrvaltoimete või angioödeemi diagnoos leiab kinnitust, tuleb ravi lõpetada. Krambihoogude süvenemine Nagu teistegi epilepsiavastaste ravimite puhul, võivad krambihood mõnel patsiendil süveneda.

Verehüübivuse näitajad Vahel, eriti suurte annuste korral, võib tulla ette pikenenud veritsust ja/või trombotsütopeeniat. Seetõttu tuleb limaskestade ootamatu veritsusega või hematoomitendentsiga patsiendid suunata edasisele uurimisele.

Erilist ettevaatust tuleb rakendada juhul, kui teiste laboratoorsete parameetrite muutuste (nt fibrinogeeni ja hüübivusfaktorite (peamiselt faktor VIII) vähenemine, bilirubiinisisalduse või maksaensüümide aktiivsuse tõus) taustal esineb oluliselt pikenenud tromboplastiini aeg. Enne kirurgilisi või stomatoloogilisi protseduure on soovitatav määrata trombotsüütide hulk, tromboplastiiniaeg, veritsusaeg ja fibrinogeen. Protrombiini aega tuleb hoolikalt jälgida, kui samal ajal kasutatakse K-vitamiini antagoniste.

Ravi katkestamine Naatriumvalproaadiga ravimise katkestamine või üleminek teisele epilepsiavastasele ravimile peab toimuma ettevaatlikult ja järk-järgult. Äkiliste muutuste tulemusel võivad epilepsiahood järsult süveneda ja sageneda. Annusest sõltumatute kõrvaltoimete tekkimisel tuleb ravimi manustamine katkestada. Karbapeneemid Samaaegne valproehappe/naatriumvalproaadi ja karbapeneemide kasutamine ei ole soovitatav (vt lõik 4.5).

Salitsülaadid Samaaegset salitsüülpreparaatidega ravi alla kolmeaastastel lastel tuleb vältida, et ei tekiks maksatoksilisuse ohtu.

Kehakaalu tõus Enne ravi alustamist tuleb hoiatada patsienti võimalikust kehakaalu tõusust, soovitades erinevaid võimalusi selle vältimiseks, kuna kehakaalu tõus on polütsüstilise munasarja sündroomi riskitegur (vt lõik 4.8).

Raseduse ennetusprogramm

Valproaat on väga teratogeenne ja üsasiseselt valproaadiga kokku puutunud lastel on kõrge risk kaasasündinud väärarengute ja närvisüsteemi arenguhäirete tekkeks (vt lõik 4.6).

Orfiril long on vastunäidustatud järgmistes olukordades.

Epilepsia ravi

• rasedatel, välja arvatud juhul, kui sobiv alternatiivne ravi puudub (vt lõigud 4.3 ja 4.6);
• rasestumisvõimelistel naistel, välja arvatud juhul, kui raseduse ennetusprogrammi kõik tingimused on täidetud (vt lõigud 4.3 ja 4.6).

Bipolaarse meeleoluhäire ravi

• rasedatel (vt lõigud 4.3 ja 4.6);
• rasestumisvõimelistel naistel, välja arvatud juhul, kui raseduse ennetusprogrammi kõik tingimused on täidetud (vt lõigud 4.3 ja 4.6).

Raseduse ennetusprogrammi tingimused Arst peab tagama, et

• iga juhtumi puhul hinnatakse individuaalseid asjaolusid, arutades neid koos patsiendiga, et tagada tema kaasatus; arutatakse ravivõimalusi ning on veendunud patsiendi arusaamisest riskidest ja vajalikest meetmetest nende riskide minimeerimiseks;
• raseduse võimalikkust hinnatakse iga naispatsiendi puhul;
• patsient on mõistnud ja tunnistanud kaasasündinud väärarengute ja närvisüsteemi arenguhäirete ohtu ning selle ohu suurust lastel, kes on üsasiseselt valproaadiga kokku puutunud;
• patsient mõistab rasedusuuringu tegemise vajadust enne ravi alustamist ja vajadusel ravi ajal;
• patsienti on nõustatud rasestumisvastaste vahendite kasutamise osas ja patsient on suuteline täitma tõhusa kontratseptsiooni nõudeid (vt palun täpsema teabe saamiseks kontratseptsiooni alalõiku raamistatud hoiatustekstis) kogu ravi vältel valproaadiga ilma katkestuseta;
• patsient mõistab ravi regulaarse (vähemalt üks kord aastas) hindamise vajadust epilepsia või bipolaarse meeleoluhäire ravis kogenud eriarsti poolt;
• patsient mõistab vajadust kohe konsulteerida oma arstiga, kui ta planeerib rasedust, et tagada õigeaegne arutelu ja üleminek alternatiivsele ravivõimalusele enne eostamist ja rasestumisvastaste vahendite kasutamise lõpetamist;
• patsient mõistab vajadust kiiresti konsulteerida oma arstiga, kui ta on rasestunud;

• patsient on saanud patsiendijuhise;
• patsient on tunnistanud, et ta mõistab valproaadi kasutamisega seotud riske ja vajalikke ettevaatusabinõusid (iga-aastane ohtude teadvustamise vorm).

Need tingimused hõlmavad ka naisi, kes ei ole praegu seksuaalselt aktiivsed, välja arvatud juhul, kui arst leiab, et on olemas kaalukad põhjused, mis välistavad rasestumise võimaluse.

Tütarlapsed

• Arstid peavad tagama, et tütarlaste vanemad/hooldajad mõistavad vajadust võtta ühendust eriarstiga, kui valproaadiga ravitaval tütarlapsel on menarhe.
• Arst peab tagama, et menarhega tütarlapse vanematele/hooldajatele antakse igakülgset teavet kaasasündinud väärarengute ja närvisüsteemi arenguhäirete ohust ning selle ohu suurusest lastel, kes on üsasiseselt valproaadiga kokku puutunud.
• Patsientidel, kellel on olnud menarhe, peab arst iga-aastaselt uuesti hindama ravi vajaduse valproaadiga ja kaaluma alternatiivseid ravivõimalusi. Kui valproaat on ainus sobiv ravim, tuleb arutada tõhusa rasestumisvastase vahendi kasutamise vajadust ja kõiki teisi raseduse ennetusprogrammi tingimusi. Eriarst peab tegema kõik võimaliku, et tütarlaste ravi vahetatakse alternatiivse ravi vastu enne täisikka jõudmist.

Rasedusuuring Rasedus peab olema välistatud enne ravi alustamist valproaadiga. Rasestumisvõimelistel naistel ei tohi alustada ravi valproaadiga ilma rasedusuuringu (rasedusuuring vereplasmas) negatiivse tulemuseta, mille kinnitab tervishoiutöötaja, et vältida soovimatut kasutamist raseduse ajal.

Kontratseptsioon Rasestumisvõimelised naised, kellele määratakse ravi valproaadiga, peavad kasutama tõhusat rasestumisvastast vahendit kogu ravi vältel valproaadiga ilma katkestuseta. Neile patsientidele tuleb anda igakülgset teavet raseduse ennetamisest ja nõustada rasestumisvastaste vahendite osas, kui nad ei kasuta tõhusat rasestumisvastast vahendit. Tuleb rakendada vähemalt ühte tõhusat kontratseptsioonimeetodit (eelistatult kasutajast sõltumatut, nt emakasisene vahend või implantaat) või kahte teineteist täiendavat kontratseptsioonimeetodit, k.a barjäärimeetod. Iga juhtumi puhul tuleb hinnata individuaalseid asjaolusid, arutades neid koos patsiendiga, et tagada tema kaasatus ja valitud meetmete järgimine. Patsient peab järgima tõhusa kontratseptsiooni kõiki nõuandeid isegi siis, kui tal on amenorröa. Östrogeeni sisaldavad ravimid Samaaegne ravi östrogeeni sisaldavate ravimitega, k.a östrogeeni sisaldavate hormonaalsete kontratseptiividega, võib nõrgendada valproaadi toimet (vt lõik 4.5). Alustades kaasuvat ravi östrogeeni sisaldavate ravimitega või seda lõpetades, peab raviarst jälgima kliinilist ravivastust (krambihoogude kontroll või meeleolu kontroll). Valproaat ei vähenda hormonaalsete kontratseptiivide efektiivsust.

Ravi iga-aastane ülevaatamine eriarsti poolt Eriarst peab vähemalt üks kord aastas hindama, kas valproaat on patsiendile sobivaim ravim. Eriarst peab ravi alustades ja selle iga-aastase ülevaatamise käigus arutama patsiendiga iga-aastast ohtude teadvustamise vormi ja tagama, et patsient on mõistnud selle sisu.

Raseduse planeerimine Kui epilepsia näidustusel ravimit kasutav naine planeerib rasedust, peab epilepsia ravis kogenud eriarst uuesti hindama ravi valproaadiga ja kaaluma alternatiivseid ravivõimalusi. Tuleb teha kõik võimalik, et ravi vahetatakse alternatiivse ravi vastu enne eostamist ja rasestumisvastaste vahendite kasutamise lõpetamist (vt lõik 4.6). Kui ravi muutmine ei ole võimalik, peab naist täiendavalt nõustama valproaadi ohtudest sündimata lapsele, et toetada teda teadliku otsuse langetamisel pereplaneerimisel.

Kui bipolaarse meeleoluhäire näidustusel ravimit kasutav naine planeerib rasedust, tuleb konsulteerida bipolaarse meeleoluhäire ravis kogenud eriarstiga, ravi valproaadiga tuleb lõpetada ning vajadusel üle minna alternatiivsele ravimile enne eostamist ja rasestumisvastaste vahendite kasutamise lõpetamist.

Raseduse korral Kui valproaadiga ravitav naine rasestub, peab ta kiiresti pöörduma eriarstile, et uuesti hinnata ravi valproaadiga ja kaaluda alternatiivseid ravivõimalusi. Rasedana valproaadiga kokkupuutunud patsiendid ja nende partnerid tuleb suunata teratoloogias kogenud eriarstile uuringuteks ja nõustamiseks (vt lõik 4.6).

Apteeker peab tagama, et

• ravimi iga väljastamisega antakse patsiendikaart ja patsiendid mõistavad selle sisu;
• patsiente on nõustatud mitte lõpetama ravi valproaadiga ja võtma kohe ühendust eriarstiga planeeritava raseduse või raseduse kahtluse korral.

Õppematerjalid Aitamaks tervishoiutöötajaid ja patsiente vältida kokkupuudet valproaadiga raseduse ajal on müügiloa hoidja esitanud õppematerjalid, mis rõhutavad hoiatusi ja annavad juhiseid valproaadi kasutamise kohta rasestumisvõimeliste naiste raviks ning kirjeldavad raseduse ennetusprogrammi üksikasju. Patsiendijuhis ja patsiendikaart tuleb anda kõigile valproaadiga ravitavatele rasestumisvõimelistele naistele. Valproaadiga ravi alustades ja selle iga-aastase ülevaatamise käigus peab eriarst kasutama iga-aastast ohtude teadvustamise vormi.

Kasutamine meessoost patsientidel Retrospektiivne vaatlusuuring näitab, et 3 kuu jooksul enne viljastamist valproaadiga ravitud meestel sündinud lastel on suurem neuroloogiliste arenguhäirete risk kui lamotrigiini või levetiratsetaamiga ravitud meeste lastel. Samas ei viita muud uuringud neuroloogiliste arenguhäirete riski suurenemisele pärast isapoolset ekspositsiooni valproaadiga. Seega on olemasolevad tõendid vastuolulised ja valproaadi põhjuslik roll ei ole kindel (vt lõik 4.6).

Ettevaatusabinõuna peavad ravimit määravad arstid teavitama meessoost patsiente sellest võimalikust riskist (vt lõik 4.6) ja arutama vajadust kaaluda tõhusa rasestumisvastase vahendi kasutamist, sh naissoost partneril, valproaadi kasutamise ajal ja vähemalt 3 kuu jooksul pärast ravi lõpetamist. Meessoost patsiendid ei tohi loovutada spermat ravi ajal ja vähemalt 3 kuu jooksul pärast ravi lõpetamist. Valproaadiga ravi saavate meessoost patsientide puhul peab ravimit määranud arst ravi regulaarselt üle vaatama ja hindama, kas valproaat on endiselt patsiendile kõige sobivam ravim. Meessoost patsientidega, kes plaanivad last eostada, tuleb kaaluda ja arutada teisi sobivaid ravivõimalusi. Iga juhtumi puhul tuleb hinnata individuaalseid asjaolusid. Soovitatav on vajadusel küsida nõu epilepsia või bipolaarse meeleoluhäire ravis kogenud eriarstilt.

Saadaval on teabematerjalid tervishoiutöötajatele ja meessoost patsientidele. Valproaati kasutavatele meessoost patsientidele tuleb anda patsiendijuhend.

Mõju seroloogilistele testidele Naatriumvalproaat metaboliseerub osaliselt ketokehadeks, mis võib anda ekskretsiooniuuringu valepositiivse ketokehade näidu ja mida tuleb diabeedi puhul ketoatsidoosi kahtluse korral jälgida.

HIV replikatsioon Mõnedes in vitro uurimustes on näidatud, et naatriumvalproaat stimuleerib inimese immuundefitsiidi viiruse (human immunodeficiency virus, HIV) replikatsiooni. Viimati mainitu kliiniline tähendus ei ole teada.

Suitsiidimõtted ja suitsidaalne käitumine Suitsiidimõtteid ja suitsidaalset käitumist on esinenud erinevatel näidustustel antiepileptikume saavatel patsientidel. Randomiseeritud platseebokontrolliga uuringute meta-analüüs näitas, et antiepileptikume kasutavate patsientide hulgas on suitsiidimõtete tekkimise ja suitsidaalse käitumise risk suurenenud. Suitsiidimõtete ja suitsidaalse käitumise tekkemehhanism naatriumvalproaati saavatel patsientidel ei ole teada, kuid olemasolevate andmete põhjal ei saa seda riski ka välistada. Seega peaks patsiente suitsiidimõtete tekkimise ja suitsidaalse käitumise osas jälgima ja vajadusel rakendama vastavat ravi. Patsiente (ja nende hooldajaid) tuleb teavitada, et suitsiidimõtete või suitsidaalse käitumise tekke korral peavad nad pöörduma arsti poole.

Teadaoleva või võimaliku mitokondriaalse haigusega patsiendid Valproaat võib tekitada või süvendada mitokondriaalse DNA mutatsioonide ja kodeeritud POLG- tuumageeni põhjustatavaid mitokondriaalsete haiguste kliinilisi sümptomeid. Eelkõige on rohkem teatatud valproaadi põhjustatud ägedast maksapuudulikkusest ja maksaga seotud surmajuhtumitest patsientidel, kellel on mitokondriaalse ensüümi polümeraas-gamma (POLG) geeni mutatsioonidest tulenev pärilik neurometaboolne sündroom, näiteks Alpersi-Huttenlocheri sündroom. POLG geeniga seotud häireid tuleb kahtlustada patsientidel, kelle perekonnas on esinenud või kellel esineb POLG geeniga seotud häirele viitavaid sümptomeid, näiteks ebaselge põhjusega entsefalopaatiat, refraktaarset (fokaalne, müoklooniline) epilepsiat, epileptilist staatust, arenguhäireid, psühhomotoorse arengu mahajäämusi, aksonaalset sensomotoorset neuropaatiat, müopaatiat, tserebellaarset ataksiat, oftalmopleegiat või migreeni koos oktsipitaalse auraga. POLG geeni mutatsioone tuleb uurida vastavalt selliste häirete diagnoosimise kehtivatele kliinilistele tavadele (vt lõik 4.3).

Naatriumisisaldus Orfiril long 300 mg: ravim sisaldab 41,4 mg naatriumi ühes kapslis, mis on võrdne 2%-ga WHO poolt soovitatud naatriumi maksimaalsest ööpäevasest kogusest täiskasvanutel, s.o 2 g. Orfiril long 500 mg: ravim sisaldab 69,0 mg naatriumi ühes kotikeses, mis on võrdne 3,5%-ga WHO poolt soovitatud naatriumi maksimaalsest ööpäevasest kogusest täiskasvanutel, s.o 2 g.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Naatriumvalproaadi kombineerimisel teiste antiepileptikumidega tuleb silmas pidada, et võivad tekkida pöördefektid plasmakontsentratsioonide suhtes.

Valproehapet mõjutavad järgmised ravimid Ensüüme indutseerivad epilepsiavastased ravimid, nagu fenobarbitaal, fenütoiin, primidoon ja karbamasepiin (kasutatakse ka bipolaarse häire raviks) suurendavad valproehappe eritumist ning seega nõrgendavad selle toimet. Fenütoiini või fenobarbitaali samaaegsel kasutamisel võib valproehappe metaboliitide sisaldus veres olla suurenenud. Ensüüme indutseerivate ravimpreparaatidega kooskasutamine võib suurendada maksatoksilisuse ja hüperammoneemia tekkeohtu. Annusest sõltuvalt suurendab felbamaat vaba valproehappe plasmasisaldust lineaarselt ligikaudu 18%.

Meflokviin suurendab valproehappe lagundamist ja võib suurendada ka hoogude sagedust. Seetõttu võib koosmanustamine viia epilepsiahoogude tekkele.

Manustades valproehapet samal ajal tsimetidiini, fluoksetiini ja erütromütsiiniga, võib valproehappe kontsentratsioon seerumis suureneda. Siiski on teatatud ka juhtudest, kui valproehappe ja fluoksetiini koosmanustamisel on valproehappe kontsentratsioon seerumis vähenenud.

Karbapeneemidega koosmanustamisel on teatatud vere valproehappesisalduse vähenemisest - koosmanustamisel väheneb valproehappesisaldus 60…100% ligikaudu kahe päeva jooksul. Sisalduse

vähenemise kiire alguse ja ulatuse tõttu ei peeta karbapeneemide manustamist valproehappega stabiliseeritud patsientidele sobivaks ning seetõttu tuleb seda vältida (vt lõik 4.4). Naatriumvalproaadi ja antikoagulantide (varfariin) või atsetüülsalitsüülhappe kooskasutamine võib suurendada veritsusohtu. Seetõttu on koosmanustamise korral soovitatav regulaarselt kontrollida verehüübivuse näitajaid. Atsetüülsalitsüülhape vähendab ka valproehappe seondumist plasmavalkudega. Seetõttu on soovitatav verehüübivuse regulaarne kontroll. Naatriumvalproaadi ja atsetüülsalitsüülhappe kooskasutamine on keelatud palaviku ja valude puhul, eriti imikutel ja väikelastel.

Rifampitsiin võib langetada valproaadi sisaldust veres vähendades niimoodi ravitoimet. Seetõttu võib olla vajalik valproaadi annuse kohandamine, kui samaaegselt kasutatakse rifampitsiini.

Samaaegne proteaasi inhibiitorite, nagu lopinaviir või ritonaviir, kasutamine vähendab valproaadi plasmakontsentratsiooni.

Samaaegne kolestüramiini kasutamine võib vähendada valproaadi plasmakontsentratsiooni.

Östrogeeni sisaldavad ravimid, k.a östrogeeni sisaldavad hormonaalsed kontratseptiivid Östrogeenid indutseerivad UDP-glükuronosüültransferaasi (UGT) isovorme, mis osalevad valproaadi glükuronisatsioonis ja võivad kiirendada valproaadi kliirensit, mille tulemusena võib valproaadi kontsentratsioon seerumis väheneda ja võimalik on valproaadi toime nõrgenemine (vt lõik 4.4). Peab kaaluma valproaadi kontsentratsiooni jälgimist seerumis. Valproaadil ei ole ensüüme indutseerivat toimet, seetõttu ei vähenda valproaat östrogeenide ja gestageenide kombinatsioonide efektiivsust hormonaalses kontratseptsioonis.

Metamisool võib koosmanustamisel vähendada valproehappe kontsentratsiooni seerumis, mis võib põhjustada valproehappe ravitoime nõrgenemist. Raviarstid peavad jälgima kliinilist ravivastust (krambihoogude või meeleolu kontroll) ja kaaluma valproehappe kontsentratsiooni jälgimist seerumis vastavalt vajadusele.

Metotreksaat Mõnede juhtumite puhul kirjeldatakse pärast metotreksaadi manustamist valproaadi seerumi kontsentratsiooni märkimisväärset vähenemist koos krambihoogude tekkega. Ravimit määrav arst peab jälgima kliinilist vastust (krambihoogude kontroll või meeleolu kontroll) ja kaaluma valproaadi seerumi kontsentratsioonide jälgimist vastavalt vajadusele.

Valproehape mõjutab järgmisi ravimeid Kliiniliselt olulise tähtsusega on valproaadist tingitud fenobarbitaali kontsentratsiooni suurenemine, mis võib ilmneda raske sedatsioonina (eriti lastel). Selle tekkel tuleb fenobarbitaali või primidooni annust vähendada (primidoon metaboliseerub osaliselt fenobarbitaaliks). Seetõttu soovitatakse hoolikat jälgimist, eriti kombinatsioonravi esimese 15 päeva jooksul. Kui patsient saab ravi fenütoiiniga, võib valproehappe lisamine või valproehappe annuste suurendamine suurendada vaba fenütoiini hulka (seerumivalkudega seondumata toimiva fraktsiooni kontsentratsioon), ilma et fenütoiini kogusisaldus seerumis suureneks. See võib suurendada kõrvaltoimete, eriti ajukahjustuse tekkimise riski (vt ka lõik 4.8).

Lastel võib tõusta seerumi fenütoiini tase klonasepaami ja valproehappe koosmanustamisel.

Valproehappe ja karbamasepiini koosmanustamisel on kirjeldatud sümptomeid, mis on tõenäoliselt tingitud karbamasepiini toksiliste toimete võimendumisest valproehappe toimel. Valproehape võib tõsta karbamasepiin-10,11-epoksiidi taset toksilise tasemeni vaatamata sellele, et karbamasepiini tase püsib terapeutilises vahemikus. Näidustatud on kliiniline jälgimine, eriti kombineeritud ravi alustamisel; vajaduse korral tuleb annust kohandada.

Tervetel isikutel tõrjus valproaat diasepaami plasma albumiini seondumiskohalt välja ja inhibeeris selle biotransformatsiooni. Kombineeritud ravi korral võib seondumata diasepaami kontsentratsioon suureneda ning diasepaami vaba fraktsiooni vereplasma kliirens ja jaotusruumala väheneda (vastavalt 25% ja 20%). Kuid poolestusaeg ei muutu. Valproaadi ja lorasepaami samaaegne manustamine tervetele isikutele vähendas lorasepaami vereplasma kliirensit kuni 40%.

Kooskasutamisel võib tõusta oluliselt nimodipiini tase, põhjuseks on siin metaboolne pärssimine.

Valproehape pärsib lamotrigiini ainevahetust. Seetõttu tuleb enne kooskasutamist lamotrigiini annust vähendada. Risk nahareaktsioonide tekkeks paistab olevat suurem valproehapet sisaldavate ravimite kombineerimisel lamotrigiiniga. On teatatud üksikutest raske nahareaktsiooni juhtudest, mis kujunesid välja 6 nädala jooksul pärast kombineeritud ravi alustamist ja mis osaliselt taandusid pärast ravimi manustamise katkestamist või üksnes pärast vastavat ravi.

Naatriumvalproaat suurendab etosuktsimiidi plasmasisaldust, suurendades kõrvaltoimete riski. Nende kahe ravimi kombineerimisel on soovitatav kontrollida etosuktsimiidi plasmasisaldusi.

Valproehape võib suurendada zidovudiini plasmakontsentratsiooni, mis toob kaasa toksiliste reaktsioonide riski suurenemise.

Valproehape võib suurendada felbamaadi plasmasisaldust ligikaudu 50% võrra. Samuti mõjustatakse teiste aktiivsete toimeainete (nt kodeiin) metabolismi ja seonduvust valkudega.

Valproehape võib vähendada olansapiini plasmakontsentratsiooni.

Valproehape võib suurendada rufinamiidi plasmakontsentratsiooni. See tõus sõltub valproehappe kontsentratsioonist. Eriline ettevaatus on vajalik lastel, kuna see toime on suurem selles vanusegrupis.

Valproehape võib suurendada propofooli taset veres. Valproaadiga koosmanustamisel tuleb kaaluda propofooli annuse vähendamist.

Muud Maksatoksilisuse riski tõttu tuleb vältida salitsülaatide samaaegset manustamist alla 3 aasta vanustel lastel (vt lõik 4.4). Valproaadi ja teiste krambivastaste ravimite samaaegne kasutamine suurendab maksakahjustuse riski, eriti väikelastel (vt lõik 4.4). Samaaegne kasutamine kannabidiooliga suurendab transaminaaside aktiivsuse tõusu. Kliinilistes uuringutes igas vanuses patsientidel, kellele manustati samaaegselt valproaati ja kannabidiooli annustes 10…25 mg/kg, teatati 19% patsientidest ALAT aktiivsuse tõusust enam kui 3 korda üle normväärtuse ülemise piiri. Maksafunktsiooni tuleb asjakohaselt kontrollida valproaadi koosmanustamisel teiste potentsiaalselt hepatotoksiliste krambivastaste ravimitega, sh kannabidiooliga. Maksafunktsiooni näitajate oluliste kõrvalekallete korral peab kaaluma annuse vähendamist või ravi katkestamist (vt lõik 4.4). Kombinatsioonis barbituraatide, bensodiasepiinide (nt diasepaam, lorasepaam, klonasepaam), neuroleptikumide, antidepressantide või MAO inhibiitoritega võib naatriumvalproaat võimendada nende ravimite kesknärvisüsteemi pärssivat toimet. Selliste kombinatsioonide puhul tuleb patsienti hoolikalt jälgida ja vajaduse korral annuseid kohandada.

Valproehappe ja topiramaadi või atsetasoolamiidi koosmanustamist on seostatud entsefalopaatia ja/või hüperammoneemiaga. Neid kahte ravimit saavaid patsiente tuleb hoolikalt jälgida hüperammoneemilise entsefalopaatia suhtes.

Pivalaatkonjugaadid

Valproaadi samaaegset manustamist pivalaatkonjugaatidega (nagu tsefditoreenpivoksiil, adefoviirdipivoksiil, pivmetsillinaam ja pivampitsilliin) tuleb vältida suurenenud karnitiinisisalduse vähenemise tõttu (vt lõik 4.4 „Hüpokarnitineemia riskiga patsiendid“). Patsiente, kelle puhul samaaegne manustamine on vältimatu, tuleb hoolikalt jälgida hüpokarnitineemia nähtude ja sümptomite suhtes. Valproehappe ja kvetiapiini koosmanustamine võib suurendada neutropeenia/leukopeenia tekkeriski.

Liitiumiga kombineerimisel tuleb regulaarselt jälgida mõlema aktiivse toimeaine plasmasisaldusi.

Klonasepaami ja valproehapet sisaldavate ravimite koosmanustamine põhjustas absaansi nendel patsientidel, kellel eelnevalt esinesid absaansi tüüpi krambid.

Klosapiin Valproaadi ja klosapiini samaaegne ravi võib suurendada neutropeenia ja klosapiinist põhjustatud müokardiidi riski. Kui valproaadi ja klosapiini samaaegne kasutamine on vajalik, on vajalik hoolikas jälgimine mõlema toime suhtes.

Naiste puhul, kes tarvitavad hormonaalseid kontratseptiive, pole suukaudsete kontratseptiivide plasmasisalduse langustendentsi täheldatud, kuna naatriumvalproaadil puudub ensüüme indutseeriv toime.

On võimalik, et potentsiaalselt hepatotoksilised ravimid, sh alkohol, võivad maksatoksilisust süvendada.

Skisoafektiivse häirega patsientidel tekkis valproehappe, sertraliini (antidepressant) ja risperidooni (neuroleptikum) koosmanustamisel katatoonia.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus ja rasestumisvõimelised naised

Epilepsia ravi o Valproaat on vastunäidustatud raseduse ajal, välja arvatud juhul, kui sobiv alternatiivne ravi puudub o Valproaat on vastunäidustatud rasestumisvõimelistele naistele, välja arvatud juhul, kui raseduse ennetusprogrammi kõik tingimused on täidetud (vt lõigud 4.3 ja 4.4)

Bipolaarse meeleoluhäire ravi o Valproaat on vastunäidustatud raseduse ajal o Valproaat on vastunäidustatud rasestumisvõimelistele naistele, välja arvatud juhul, kui raseduse ennetusprogrammi kõik tingimused on täidetud (vt lõigud 4.3 ja 4.4)

Teratogeensus ja arenguhäired üsasisesest kokkupuutest

Valproaadiga seotud oht rasedusele Naistel on nii valproaadi monoteraapiana kui mitmikravi osana, millesse kuuluvad ka teised epilepsiaravimid, sageli seotud raseduspatoloogiate tekkega. Olemasolevad andmed näitavad suurte kaasasündinud väärarendite ja närvisüsteemi arenguhäirete riski tõusu seoses valproaadiga nii monoteraapiana kui osana mitmikravist, võrreldes populatsiooniga, kellel ei ole kokkupuudet valproaadiga. Valproaat läbib platsentaarbarjääri nii loomadel kui ka inimestel (vt lõik 5.2).

Kaasasündinud väärarendid üsasisesest kokkupuutest Metaanalüüs (hõlmas nii patsiendiregistreid kui ka kohortuuringuid) näitas, et raseduse ajal valproaadiga monoteraapiat saanud epilepsiaga naiste lastest ligikaudu 11% oli kaasasündinud suur

väärarend. See ületab suurte väärarendite tekke tõenäosust üldpopulatsioonis, kus see on ligikaudu 2%..3%. Suurte kaasasündinud väärarendite risk lastel pärast üsasisest kokkupuudet valproaadiga mitmikravi osana on suurem kui valproaati mittesisaldava epilepsiavastase mitmikravi korral. Risk sõltub valproaadi annusest monoteraapia korral ning olemasolevatel andmetel ka valproaati sisaldava mitmikravi korral. Annusepiiri, millest väiksemate annuste korral riski ei ole, ei ole siiski võimalik kindlaks teha. Olemasolevad andmed näitavad väiksemate ja suuremate väärarendite tekkesageduse tõusu. Kõige sagedasemad väärarendid on neuraaltoru defektid, näo düsmorfism, huule- ja suulaelõhe, kraniostenoos, südame, neerude ja kuse-suguorganite defektid, käte-jalgade defektid (k.a kodarluu kahepoolne aplaasia) ja erinevate organsüsteemide mitmed anomaaliad. Üsasisesel kokkupuutel valproaadiga võib tekkida kuulmiskahjustus või kurtus kõrva ja/või nina väärarengute tõttu (teisene toime) ja/või otsese kuulmist kahjustava toime tõttu. On kirjeldatud nii ühe- kui ka kahepoolse kurtuse või kuulmislanguse juhte. Ravitulemusi ei olnud kõigi juhtude puhul esitatud. Esitatud ravitulemuste korral enamikul juhtudel paranemist ei toimunud. Üsasisene kokkupuude valproaadiga võib põhjustada silma väärarendeid (k.a koloboomid, mikroftalmia), millest on teatatud koos teiste kaasasündinud väärarenditega. Need silma väärarendid võivad mõjutada nägemist. Närvisüsteemi arenguhäired üsasisesest kokkupuutest Andmed on näidanud, et üsasisene valproaadiga kokkupuude võib lastel põhjustada kõrvaltoimeid vaimses ja kehalises arengus. Närvisüsteemi arenguhäirete (k.a autism) risk on ilmselt annusest sõltuv, kui valproaati kasutatakse monoteraapiana, kuid annusepiiri, millest väiksemate annuste korral ohtu ei ole, ei ole olemasolevate andmete põhjal võimalik kindlaks teha. Valproaadi manustamisel osana mitmikravist teiste antiepileptiliste ravimitega raseduse ajal oli järglaste närvisüsteemi arenguhäirete risk samuti oluliselt suurenenud, võrreldes üldpopulatsiooniga või ravimata epilepsiaga emadel sündinud lastega. Täpne riski gestatsiooniperiood ei ole teada ning riski kogu raseduse kestel ei saa välistada. Kui valproaati on manustatud monoteraapiana, on uuringud näidanud varase arengu aeglustumist, nt hilinenud kõne ja kõndimise algust, langenud intellektuaalset võimekust, kesist kõneoskust (rääkimine ja arusaamine) ning mäluhäireid 30%...40%-l eelkooliealistest lastest, kellel oli üsasisene kokkupuude valproaadiga. Kooliealistel lastel (6-aastased), kellel oli üsasisene kokkupuude valproaadiga, oli intelligentsuskvoot (IQ) keskmiselt 7...10 punkti madalam, kui teiste epilepsiaravimitega kokku puutunud lastel. Ehkki kaasuvate tegurite mõju ei saa välistada, on tõendeid, et valproaadiga kokku puutunud laste intellektikahjustuse risk võib olla ema IQ-st sõltumatu. Pikaajaliste tulemuste kohta on vähe andmeid. Olemasolevad andmed populatsioonipõhisest uuringust näitavad, et üsasiseselt valproaadiga kokkupuutunud lastel on suurem risk autismispektri häirete (ligikaudu 3-kordne) ja lapseea autismi (ligikaudu 5-kordne) tekkeks võrreldes lastega, kes ei puutunud valproaadiga kokku. Olemasolevad andmed teisest populatsioonipõhisest uuringust näitavad, et üsasiseselt valproaadiga kokkupuutunud lastel on suurem (ligikaudu 1,5-kordne) risk aktiivsus- ja tähelepanuhäire tekkeks võrreldes lastega, kes ei puutunud valproaadiga kokku. Kui naine plaanib rasedust Kui epilepsia näidustusel ravimit kasutav naine plaanib rasedust, peab epilepsia ravis kogenud eriarst uuesti hindama ravi valproaadiga ja kaaluma alternatiivseid ravivõimalusi. Tuleb teha kõik võimalik, et ravi vahetatakse alternatiivse ravi vastu enne eostamist ja rasestumisvastaste vahendite kasutamise lõpetamist (vt lõik 4.4). Kui ravi muutmine ei ole võimalik, peab naist täiendavalt nõustama valproaadi ohtudest sündimata lapsele, et toetada teda teadliku otsuse langetamisel pereplaneerimisel. Kui bipolaarse meeleoluhäire näidustusel ravimit kasutav naine plaanib rasedust, tuleb konsulteerida bipolaarse meeleoluhäire ravis kogenud eriarstiga, ravi valproaadiga tuleb lõpetada ning vajadusel üle minna alternatiivsele ravimile enne eostamist ja rasestumisvastaste vahendite kasutamise lõpetamist.

Rasedad Valproaat on vastunäidustatud bipolaarse meeleoluhäire raviks raseduse ajal. Valproaat on vastunäidustatud epilepsia raviks raseduse ajal, välja arvatud juhul, kui sobiv alternatiivne ravi puudub (vt lõigud 4.3 ja 4.4). Kui valproaadiga ravitav naine rasestub, peab ta kiiresti pöörduma eriarstile, et uuesti hinnata ravi valproaadiga ja kaaluda alternatiivseid ravivõimalusi. Raseda toonilis-kloonilised krambid ja epileptiline seisund koos hüpoksiaga võivad olla eluohtlikud lapseootel emale ja lootele. Kui hoolimata valproaadi teadaolevatest ohtudest raseduse ajal ja pärast alternatiivse ravimi hoolikat kaalumist peab rase erandlikel asjaoludel jätkama ravi valproaadiga, on soovitatav:

• kasutada väikseimat toimivat annust ja jagada ööpäevane annus mitmeks väikseks üksikannuseks,

mida manustatakse ööpäeva jooksul. Eelistada toimeainet prolongeeritult vabastavaid ravimvorme teistele ravimvormidele, et vältida järske kontsentratsioonitõuse vereplasmas (vt lõik 4.2). Kõik rasedana valproaadiga kokkupuutunud patsiendid ja nende partnerid tuleb suunata teratoloogias kogenud eriarstile uuringuteks ja nõustamiseks. Tuleb rakendada spetsiaalset perinataalset jälgimist, et kindlaks teha neuraaltoru võimalikke defekte või teisi väärarendeid. Folaadi täiendav manustamine enne rasedust võib vähendada neuraaltoru defektide ohtu kõikide raseduste puhul. Olemasolevad andmed ei viita siiski sellele, et see hoiaks ära sünnidefekte või väärarenguid, mis on tingitud kokkupuutest valproaadiga. Rasestumisvõimelised naised

Östrogeeni sisaldavad ravimid Östrogeeni sisaldavad ravimid, k.a östrogeeni sisaldavad hormonaalsed kontratseptiivid võivad kiirendada valproaadi kliirensit, mille tulemusena võib valproaadi kontsentratsioon seerumis väheneda ja võimalik on valproaadi toime nõrgenemine (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Risk vastsündinule

• Vastsündinutel, kelle emad on kasutanud valproaati raseduse ajal, on väga harva teatatud

hemorraagilise sündroomi juhtudest. Hemorraagilise sündroomiga kaasnevad trombotsütopeenia, hüpofibrinogeneemia ja/või teiste hüübimisfaktorite sisalduse langus. Teatatud on ka afibrinogeneemiast, mis võib lõppeda surmaga. Seda sündroomi peab siiski eristama K-vitamiinist sõltuvate hüübimisfaktorite sisalduse langusest fenobarbitaali ja ensüümindutseerijate mõjul. Seetõttu peab vastsündinutel uurima trombotsüütide arvu, fibrinogeeni taset vereplasmas, hüübivusnäitajaid ja hüübimisfaktorite sisaldust.

• Vastsündinutel, kelle emad on kasutanud valproaati raseduse kolmandal trimestril, on teatatud

hüpoglükeemia juhtudest.

• Vastsündinutel, kelle emad on kasutanud valproaati raseduse ajal, on teatatud hüpotüreoosi

juhtudest.

• Vastsündinutel, kelle emad on kasutanud valproaati raseduse viimasel trimestril, võivad tekkida

ärajätunähud (ennekõike nt rahutus, ärrituvus, ülierutatus, närvilisus, hüperkineesia, toonuse häired, treemor, krambid ja toitumishäired). Mehed ja potentsiaalne risk neuroloogiliste arenguhäirete tekkeks lastel, kelle isad said ravi valproaadiga 3 kuu jooksul enne lapse eostamist Retrospektiivne vaatlusuuring, milles kasutati kolme Põhjamaa riigi andmeid, viitab sellele, et 3 kuu jooksul enne viljastamist valproaadiga ravitud meestel sündinud lastel (vanuses 0…11 aastat) on suurenenud risk neuroloogiliste arenguhäirete tekkeks võrreldes lamotrigiini või levetiratsetaami monoteraapiat saanud meeste lastega, koondatud korrigeeritud riskitiheduste suhtega (hazard ratio, HR) 1,50 (95% CI: 1,09…2,07). Neuroloogiliste arenguhäirete korrigeeritud kumulatiivne risk oli vahemikus 4,0% kuni 5,6% valproaadi rühmas, võrreldes vahemikuga 2,3% kuni 3,2% lamotrigiini/levetiratsetaami koondrühmas.

Teised vaatluspopulatsioonipõhised uuringud ei tõendanud neuroloogiliste arenguhäirete suurenenud riski lastel, kes olid sündinud meestel, keda raviti valproaadiga monoteraapiana 3…4 kuud enne viljastamist, võrreldes meestega, keda raviti lamotrigiini või levetiratsetaamiga monoteraapiana.

Erinevused uuringu ülesehituses, sealhulgas segava faktori kontroll ja populatsiooni valik, võivad põhjustada erinevusi uuringu tulemustes. Lisaks viitavad olemasolevad andmed sellele, et täheldatud seost võivad soodustada ka muud tegurid kui valproaadi ekspositsioon, sealhulgas isa põhihaigus. Üldiselt on tõendid neuroloogiliste arenguhäirete suurenenud riski kohta 3 kuu jooksul enne viljastamist valproaadiga ravitud meestel sündinud lastel vastuolulised ja valproaadi põhjuslik roll ei ole kindel. Ettevaatusabinõuna peavad ravimit määravad arstid teavitama meessoost patsiente sellest võimalikust riskist ja arutama vajadust kaaluda tõhusa rasestumisvastase vahendi kasutamist, sh naispartneril, valproaadi kasutamise ajal ja vähemalt 3 kuu jooksul pärast ravi lõpetamist (vt lõik 4.4). Meessoost patsiendid ei tohi loovutada spermat ravi ajal ja vähemalt 3 kuu jooksul pärast ravi lõpetamist.

Valproaadiga ravi saavate meessoost patsientide puhul peab ravimit määrav arst ravi regulaarselt üle vaatama ja hindama, kas valproaat on patsiendile kõige sobivam ravim. Meessoost patsientidega, kes plaanivad last eostada, tuleb kaaluda ja arutada teisi sobivaid ravivõimalusi. Iga juhtumi puhul tuleb hinnata individuaalseid asjaolusid. Soovitatav on vajadusel küsida nõu epilepsia või bipolaarse meeleoluhäire ravis kogenud eriarstilt.

Imetamine Valproaat eritub rinnapiima kontsentratsioonis, mis moodustab 1%...10% kontsentratsioonist ema vereseerumis. Ravi saavate naiste rinnaga toidetavatel vastsündinutel/imikutel on täheldatud hematoloogilisi häireid (vt lõik 4.8). Tuleb otsustada, kas lõpetada rinnaga toitmine või lõpetada/mitte alustada ravi Orfiril longiga, arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.

Fertiilsus Valproaadiga ravitavatel naistel on teatatud amenorröast, polütsüstilistest munasarjadest ja testosteroonitaseme tõusust (vt lõik 4.8). Valproaat võib kahjustada ka meeste viljakust (vt lõik 4.8). Fertiilsushäired on mõnikord pöörduvad vähemalt 3 kuu jooksul pärast ravi lõpetamist. Piiratud arv teatisi viitab sellele, et annuse tugev vähendamine võib parandada fertiilsust. Mõnel juhul puudus siiski teave meeste viljatuse pöörduvuse kohta.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Kui patsient kavatseb juhtida liiklusvahendit või tegelda teiste ohtlike tegevustega, tuleb arvestada, et toimed kesknärvisüsteemile (nagu unisus või segasus) võivad reaktsioonikiirust sel määral muuta, et patsiendi võime juhtida liiklusvahendit, käsitseda masinaid või sooritada kukkumis- või õnnetusjuhtumiohtlikke tegevusi on halvenenud olenemata sellest, milline see on ravitava seisundi tõttu. Selline toime on enam väljendunud suuremate annuste puhul ja valproehappe koosmanustamisel teiste kesknärvisüsteemi mõjutavate ravimitega, samuti alkoholiga.

4.8 Kõrvaltoimed

Sagedamini esinevateks kõrvaltoimeteks on naatriumvalproaadi puhul seedetrakti häired, mida esineb ligikaudu 20% patsientidest. Sagedamini esinevad kõrvaltoimed on kehakaalu tõus ja polütsüstiliste munasarjade sündroom ( 1% kuni < 10%). On täheldatud raske (ja isegi surmaga lõppeva) maksa- ja pankreasekahjustuse juhtusid, eriti lastel, keda ravitakse suurte annustega või valproehappe ja teiste epilepsiavastaste ravimite kombinatsiooniga (kliinilised tunnused vt ka lõik 4.4 „Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel”).

Kõrvaltoimed on klassifitseeritud esinemissageduse vähenemise järjekorras: väga sage ( 1/10); sage ( 1/100 kuni  1/10); aeg-ajalt ( 1/1000 kuni  1/100); harv ( 1/10 000 kuni  1/1000); väga harv ( 1/10 000);

teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid) Harv: müelodüsplastiline sündroom. Vere ja lümfisüsteemi häired Sage: leukopeenia, trombotsütopeenia. Harv: agranulotsütoos, vere punaliblede aplaasia, makrotsüütiline aneemia, makrotsütoos. Väga harv: veritsusaja pikenemine, pantsütopeenia, aneemia, luuüdi kahjustus, fibrinogeeni ja/või hüübivusfaktori VIII kontsentratsiooni langus, trombotsüütide agregatsiooni häired, neutropeenia, lümfotsütopeenia.

Immuunsüsteemi häired Aeg-ajalt: angioödeem. Harv: erütematoosne luupus. Väga harv: allergilised reaktsioonid (vt ka Naha ja nahaaluskoe kahjustused).

Endokriinsüsteemi häired Aeg-ajalt: antidiureetilise hormooni liignõristuse sündroom (SIADH), hüperandrogenism (hirsutism, virilism, akne, mehetüüpi alopeetsia ja/või androgeeni sisalduse suurenemine). Harv: hüpotüreoidism.

Ainevahetus- ja toitumishäired Sage: hüperammoneemia*1, söögiisu tõus või langus. Harv: hüperinsulineemia, rasvumine. Väga harv: hüponatreemia. Võib tekkida isoleeritud ja mõõdukas hüperammoneemia ilma maksafunktsiooni näitajate muutusteta, mis ei nõua ravi katkestamist. Teatatud on ka hüperammoneemiast, millega kaasnevad neuroloogiliste häirete sümptomid. Sel juhul on vajalikud edasised uuringud (vt lõigud 4.3 ja 4.4 „Uureatsükli häired ja neuromuskulaarsed häired ja hüperammoneemia risk“ ja „Hüpokarnitineemia riskiga patsiendid“). Teadmata: hüpokarnitineemia (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Psühhiaatrilised häired Sage: agressiivsus*2, agiteeritus*2, tähelepanuhäired*2. Harv: segasus, hallutsinatsioonid, ärrituvus, ebatavaline käitumine*2, psühhomotoorne hüperaktiivsus*2, õppimishäired*2.

Närvisüsteemi häired Sage: unisus, treemor, paresteesiad, somnolentsus, mäluhäired, nüstagm, pearinglus. Aeg-ajalt: mööduv kooma, osadel juhtudel koos krampide sagenemisega, letargia*3. Harv: stuupor*3, ataksia, spastilisus, peavalu, hüperaktiivsus, kognitiivsed häired, diploopia. Väga harv: entsefalopaatia*4, ajuatroofiaga seotud dementsus (pöörduv pärast ravi lõpetamist), ekstrapüramidaalsed häired, näiteks parkinsonistlik sündroom (pöörduv). Teadmata: krambihoogude süvenemine, sedatsioon. Kõrva ja labürindi kahjustused Sage: kuulmislangus (pöörduv või pöördumatu). Väga harv: tinnitus.

Vaskulaarsed häired Sage verejooks. Harv: vaskuliit.

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Aeg-ajalt: pleuraefusioon (eosinofiilne).

Seedetrakti häired Väga sage: kõhuvalu, oksendamine, iiveldus. Sage: kõhulahtisus, igemete haigus (põhiliselt igemete hüperplaasia), stomatiit. Harv: pankreatiit (mõnikord surmaga lõppev, vt lõik 4.4), süljeerituse suurenemine. Maksa ja sapiteede häired Harv: raske maksakahjustus*5 (mõnikord surmaga lõppev, vt lõik 4.4), sealhulgas maksapuudulikkus.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused Sage: juuste ajutine väljalangemine, juuste pleekimine ja lokkiminek, küünte ja küünelooži kahjustused. Harv: multiformne erüteem, eksanteem. Väga harv: Stevensi-Johnsoni sündroom, toksiline epidermaalne nekrolüüs (st Lyellʼi sündroom), ravimilööve eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega (DRESS-sündroom). Teadmata: hirsutism (nt polütsüstiliste munasarjade sündroomi tagajärjel), hüperpigmentatsioon.

Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Harv: rabdomüolüüs (vt lõik 4.4). Teadmata: on teatatud luutiheduse vähenemisest, osteopeeniast, osteoporoosist ja luumurdudest nendel patsientidel, kes saavad valproaadiga pikaajalist ravi. Valproaadi toimemehhanism luukoe ainevahetusele ei ole teada.

Neerude ja kuseteede häired Sage: kusepidamatus. Väga harv: Fanconi sündroom (metaboolne atsidoos, fosfatuuria, aminoatsiduuria, glükosuuria, pöörduv pärast ravi lõpetamist), enurees lastel. Teadmata: neerupuudulikkus, interstitsiaalne nefriit, neerufunktsiooni halvenemine.

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired Sage: polütsüstiliste munasarjade sündroom, amenorröa. Harv: meeste viljatus (vt lõik 4.6), düsmenorröa. Teadmata: ebanormaalne spermatogenees (spermatosoidide vähenenud arv ja/või liikuvus).

Kaasasündinud, perekondlikud ja geneetilised häired Kaasasündinud väärarendid ja arenguhäired (vt lõigud 4.4 ja 4.6).

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Harv: hüpotermia, perifeersed tursed. Uuringud Sage: kehakaalu tõus (polütsüstiliste munasarjade sündroomi riskitegur (vt ka lõik 4.4), kehakaalu langus, maksaensüümide sisalduse suurenemine. Harv: insuliinilaadset kasvufaktorit siduva valgu I vähenemine, hüübimisfaktorite langus (vähemalt ühe), kõrvalekalded koagulatsiooni testides (nt protrombiiniaja pikenemine, aktiveeritud osalise tromboplastiiniaja pikenemine, trombiiniaja pikenemine, INR-i pikenemine, vt lõigud 4.4 ja 4.6). Võib tekkida biotiini/biotinidaasi puudulikkus. Väga harv: kõrvalekalded kilpnäärmefunktsiooni analüüsis (kliiniline tähendus on teadmata). Teadmata: omandatud Pelger-Huet sündroom#. # Omandatud Pelger-Huet sündroomist on teatatud koos müelodüsplastilise sündroomiga ja ilma.

*1 Kui maksafunktsiooni näitajad on muutuseta, ei ole isoleeritud ja mõõdukalt väljendunud hüperammoneemia korral vaja ravi lõpetada.

*2 Neid kõrvaltoimeid on peamiselt täheldatud lastel. *3 Stuupori ja letargia juhtumid on vahel esinenud koos krampide esinemissageduse suurenemisega, mis möödub pärast annuse vähendamist või ravi lõpetamist. Enamik nendest juhtudest ilmnesid kombineeritud ravi korral (eriti koos fenobarbitaali või topiramaadiga) või pärast kiiret annuse suurendamist.

*4 Harvadel juhtudel on täheldatud tundmatu patogeneesiga entsefalopaatia teket lühikese aja jooksul pärast valproehapet sisaldava ravimi kasutamist; ravi katkestamisel entsefalopaatia lahenes. Mõnel taolisel juhul on kirjeldatud ammooniaagi taseme tõusu ja fenobarbitaaliga kombineerimisel fenobarbitaali taseme tõusu. Isoleeritud juhtudel, eriti suurte annuste korral või teiste antiepileptikumidega kombineerimisel, on esinenud kroonilist entsefalopaatiat. Nimetatud juhtumitega kaasnesid neuroloogilised sümptomid ja kõrgemate kortikaalsete funktsioonide häire, mille etioloogia pole samuti selge.

*5 Erilist tähelepanu tuleb pöörata järgmistele maksakahjustuste tunnustele: antiepileptilise toime nõrgenemine, mida iseloomustab epileptiliste hoogude taastumine või sagenemine, füüsiline nõrkus, söögiisu puudus, iiveldus või korduv oksendamine, ebaselge põhjusega ülakõhuvalud, üldiste või lokaalsete tursete teke, loidus, teadvuse häired koos segasuse tekkega, erutus ja liikumishäired. Väga harvadel juhtudel on täheldatud ka sarnase kliinilise pildiga pankreaatilist kahjustust. Nimetatud kliiniliste tunnuste osas tuleb hoolikalt jälgida lapsi ja väikelapsi. Kui mainitud sümptomid on püsiva või raske iseloomuga, tuleb lisaks põhjalikule kliinilisele läbivaatusele korraldada ka vastavad laboratoorsed analüüsid (vt lõik 4.4).

Lapsed Valproaadi ohutusprofiil lastel on võrreldav selle ohutusprofiiliga täiskasvanutel, kuid mõned kõrvaltoimed on lastel raskemad või neid täheldatakse põhiliselt lastel. Imikutel ja väikelastel, eriti alla 3 aasta vanustel, on eelkõige raske maksakahjustuse tekkimise risk. Eelkõige väikelastel on ka pankreatiidi tekkimise risk. Need riskid vanusega vähenevad (vt lõik 4.4). Psühhiaatrilisi häireid, nagu agressiivsus, agiteeritus, tähelepanuhäire, ebatavaline käitumine, psühhomotoorne hüperaktiivsus ja õppimishäire, täheldatakse põhiliselt lastel.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Intoksikatsiooni hindamisel tuleb arvesse võtta hulgimürgistuse võimalust mitmete ravimite tarvitamise tulemusena (nt enesetapukatsete korral). Referentsvahemikus (340...700 mikromooli/l) on valproehappe toksilisus väike. Väga harva on nii lastel kui ka täiskasvanutel esinenud ägedat valproehappe mürgistust vereseerumi sisaldusega üle 700 mikromooli/l. Kirjanduses on andmeid üksikute surmaga lõppenud mürgistuste kohta nii ägeda kui ka kroonilise üleannustamise tulemusena.

Üleannustamise sümptomid Mürgistusega kaasnevaid sümptomeid iseloomustab segasus, sedatsioon või isegi kooma, müasteenia ja hüpo- või arefleksia. Eraldiseisvatel juhtudel on täheldatud ka hüpotensiooni, mioosi, südame- veresoonkonna ja hingamiselundkonna häireid, ajuturset, metaboolset atsidoosi, hüpokaltseemiat ja hüpernatreemiat. Nii lastel kui ka täiskasvanutel provotseerib suur plasmakontsentratsioon ebanormaalseid neuroloogilisi reaktsioone, nagu suurenenud krambivalmidus ja muutused käitumises.

Üleannustamise korral võib tekkida hüpernatreemia valproaadi ravimvormides sisalduva naatriumi tõttu.

Üleannustamise ravi Spetsiifilist antidooti pole. Seetõttu peab ravi piirduma üldiste meetmete rakendamisega, eesmärgiga eemaldada aktiivne toimeaine organismist ja toetada elutähtsaid funktsioone. Suukaudse üleannustamise puhul tuleb esile kutsuda oksendamine ja/või teha maoloputus ja kui võimalik, siis 30 minuti jooksul pärast ravimi allaneelamist anda aktiveeritud sütt. Sellisel juhul on vajalik intensiivne meditsiiniline jälgimine. Abiks võib olla hemodialüüs või diureesi forsseerimine. Peritoneaaldialüüsi toime on nõrk.

Aktiivsöe hematogeense perfusiooni või täieliku plasmavahetuse ja vereülekande efektiivsuse kohta on kogemused olnud siiani ebapiisavad. Seetõttu on, eriti laste puhul, soovitatav statsionaarne intensiivravi ilma spetsiaalsete detoksifikatsioonitehnikate rakendamiseta, jälgides samal ajal siiski plasmasisaldusi. On teatatud intravenoosselt manustatud naloksooni efektiivsest kasutamisest teadvuse hägustumise või kao korral.

Kui valproaadi üleannustamine põhjustab hüperammoneemiat, võib ammoniaagi kontsentratsioonide normaliseerimiseks manustada karnitiini intravenoosselt.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: epilepsiavastased ained; rasvhappe derivaadid, ATC-kood: N03AG01.

Valproehape on antiepileptikum, millel puudub struktuurne sarnasus teiste antikonvulsantide aktiivsete koostisainetega. Valproehappe krambivastast efektiivsust on näidatud nii katseloomadel kui ka inimestel. Aktsepteeritavaks seletuseks on GABA-vahendatud inhibitsiooni suurenemine presünaptilise toime mõjul GABA metabolismile ja/või postsünaptiline toime närvirakkude membraanide ioonkanalitele.

Erinevate ravimite transportimisel osalevad transportvalgud eemaldavad ajust ravimeid ja võivad vähendada epilepsiaravimite kontsentratsiooni nende toimekohas. Nimetatud transportvalkude liigne ekspressioon võib viia resistentsusele ravimi suhtes ja status epilepticus’e või ravimresistentse epilepsia tekkele. Prekliinilistes ja in vitro uuringutes on näidatud, et valproehapet ei eemaldata ajust erinevate ravimite transportimisel osalevate transportvalkude poolt. Seetõttu on antud mehhanismiga resistentsuse teke valproehappe suhtes vähe tõenäoline. Valproehappe lahustuvus vees on väike (1:800), naatriumvalproaadi lahustuvus vees on hea (1:0,4).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Suukaudse manustamise järel imenduvad valproehape ja selle naatriumisool seedetraktist kiiresti ja peaaegu täielikult ning nende biosaadavus on ligikaudu 100%.

Jaotumine Maksimaalse plasmakontsentratsiooni saabumise aeg sõltub ravimvormist. Valproaadi biosaadavuse osas ei täheldatud depoopreparaatide ja gastroresistentsete tablettide osas olulist erinevust. Depoograanulite või kapslite manustamise järgselt saavutati maksimaalne plasmakontsentratsioon 6…8 tunni jooksul. Vereplasma valproaadisisaldus kõikus depoopreparaatide manustamisel vähem kui kiirelt imenduvate preparaatide manustamisel. Annuse ja plasmasisalduse vaheline seos on lineaarne. Otsene seos valproehappe plasmasisalduse ja efektiivsuse vahel puudub, ent referentsvahemikuks peetakse tavaliselt väärtusi

340...700 mikromooli/l. 700 mikromooli/l ületamisel võivad sageneda kõrvaltoimed. Ravi alustamisel säilitusannustega saabub stabiilne plasmakontsentratsioon 3...4 päevaga. Jaotusruumala on vanusest sõltuv ning jääb tavaliselt 0,13...0,23 l/kg vahele (noorukitel 0,13...0,19 l/kg).

Plasmavalkudega (peamiselt albumiin) seondub kuni 90...95% valproehappest. Annuste suurendamisel seondumine valkudega väheneb. Plasmavalkudega seondumine on väiksem eakatel ja neeru- või maksafunktsiooni häirega patsientidel. Ühes uuringus täheldati vaba aktiivse toimeaine sisalduse tõusu (8,5% kuni enam kui 20%) oluliselt langenud neerufunktsiooniga patsientidel.

Raseduse korral kiireneb maksa- ja neerukliirens, samuti tõuseb kolmandal trimestril jaotusruumala, millega võib kaasneda plasmasisalduste vähenemine vaatamata sellele, et annus on sama. Lisaks on raseduse kestel täheldatud muutusi seondumises plasmavalkudega, mille tagajärjel tõusis vaba (terapeutiliselt aktiivse) valproehappe sisaldus.

Platsenta kaudu ülekandumine (vt lõik 4.6) Valproaat läbib loomadel ja inimestel platsentaarbarjääri:

• Loomadel läbib valproaat platsentaarbarjääri samal määral kui inimestel.
• Mitmes publikatsioonis hinnati inimeste puhul valproaadi kontsentratsiooni nabaväädis sünnituse ajal.

Valproaadi seerumikontsentratsioon nabaväädis, mis vastab loote omale, oli ema kontsentratsiooniga sarnane või veidi kõrgem.

Valproehape eritub rinnapiima. Stabiilse kontsentratsiooni korral on kontsentratsioon rinnapiimas ligikaudu 10 korda väiksem kui plasmas.

Valproehappe kontsentratsioon seljaajuvedelikus on 10 korda väiksem kui plasmas.

Biotransformatsioon Biotransformatsioon leiab aset glükuroniseerimise ning beeta-, oomega- ja oomega-1-oksüdatsiooni teel. Ligikaudu 20% manustatud annusest eritub uriini glükuroniidestrina. Esineb üle 20 metaboliidi, neist oomegaoksüdatsiooni teel tekkivaid peetakse hepatotoksilisteks. Alla 5% manustatud valproehappe annusest eritub uriiniga muutumatul kujul. Tähtsaimaks metaboliidiks on 3- ketovalproehape, millest 3...60% jõuab uriini.

Eritumine Tervetel inimestel on plasmakliirens 5...10 ml/min; kliirens tõuseb, kui manustatakse ensüümindutseerivaid epilepsiavastaseid aineid (epileptikutel mõõdeti tulemuseks 12,7 ml/min). Monoteraapia korral on aktiivse toimeaine keskmiseks poolväärtusajaks 12...16 tundi, mis pikaajalise ravi käigus ei muutu. Üle 10 aasta vanustel lastel ja noorukitel on valproaadi kliirens sarnane täiskasvanutel täheldatud kliirensitega. Alla 10 aasta vanustel lastel sõltub valproaadi süsteemne kliirens vanusest. Vastsündinutel ja kuni 2 kuu vanustel imikutel on valproaadi kliirens väiksem kui täiskasvanutel ning on kõige madalam vahetult pärast sündi. Teaduskirjanduse kohaselt valproaadi poolväärtusaeg alla kahe kuu vanustel imikutel suuresti varieerus, ulatudes 1 tunnist 67 tunnini. 2- kuni 10-aastastel lastel on valproaadi kliirens 50% suurem kui täiskasvanutel.

Maksahaigusega patsientidel on poolväärtusaeg pikenenud. Üleannustamisel on täheldatud poolväärtusaegu kestusega kuni 30 tundi.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Korduvtoksilisus

Rottidel ja koertel läbiviidud korduvtoksilisuse uuringute käigus on täheldatud testikulaarset atroofiat, vas deferens’i degeneratsiooni ja ebapiisavat spermatogeneesi, samuti muutusi kopsudes ja eesnäärmes. Nimetatud leidude kliiniline olulisus on ebaselge. Kartsinogeensus, mutageensus Valproaat ei olnud mutageenne bakteritele (Amesi test) või hiire lümfoomi L5178Y rakkudele tümidiini kinaasi lookuses (hiire lümfoomi test) ning ei käivitanud DNA parandamist roti hepatotsüütide esmases kultuuris. Teratogeensete annuste katsetamisel in vivo uuringutes olid tulemused vastuolulised sõltuvalt manustamisviisist. Suukaudsel manustamisel, mis on peamine manustamisviis inimestel, ei põhjustanud valproaat kromosoomaberratsioone roti luuüdis või domineerivat surmavat toimet hiirel. Intraperitoneaalselt manustatud valproaat suurendas DNA ahela katkestuste ja kromosoomkahjustuste määra närilistel. Avaldatud uuringutulemustes on teatatud õdekromatiidide vahetuse statistiliselt olulisest sagenemisest valproaadiga kokkupuutunud epilepsiaga patsientidel võrreldes tervete uuritavatega, kes ei puutunud valproaadiga kokku. Valproaadiga ravitud epilepsiaga patsientide ja ravimata epilepsiaga patsientide võrdlusandmed on siiski vastuolulised. Nende DNA- ja kromosoomileidude kliiniline tähendus ei ole teada. Tavapäraste kartsinogeensusuuringute mittekliinilised andmed ei näidanud kartsinogeensuse ohtu inimestele. Rottidel ja hiirtel läbiviidud kartsinogeensete uuringute käigus täheldati isastel rottidel suurte annuste korral subkutaanse fibrosarkoomi esinemissageduse tõusu.

Reproduktiivtoksilisus Valproaadil oli teratogeenne toime (mitme organsüsteemi väärarengud) hiirtele, rottidele ja küülikutele. On teatatud käitumuslikest häiretest hiirte ja rottide esimese põlvkonna järglastel pärast üsasisest kokkupuudet valproaadiga. Pärast hiirte esimese järglaspõlvkonna akuutset üsasisest kokkupuudet teratogeensete annustega on täheldatud käitumuslikke muutusi ka teises põlvkonnas ning vähem väljendunult kolmandas põlvkonnas. Nende leidude toimemehhanism ja olulisus inimestele ei ole teada.

Loomkatsed näitavad, et üsasisene kokkupuude valproaadiga põhjustab rottidel ja hiirtel kuulmissüsteemi morfoloogilisi ja funktsionaalseid muutusi.

Korduvtoksilisuse uuringutes täheldati täiskasvanud rottidel ja koertel pärast suukaudset manustamist annustes vastavalt 400 mg/kg ööpäevas ja 150 mg/kg ööpäevas munandite degeneratsiooni/atroofiat või spermatogeneesi kõrvalekaldeid ning munandite kaalu vähenemist koos sellega seotud NOAEL- iga munandite leidude puhul 270 mg/kg/päevas täiskasvanud rottidel ja 90 mg/kg/päevas täiskasvanud koertel. Ekstrapoleeritud AUC-il põhinevate ohutusmarginaalide võrdlused rottidel ja koertel näitavad, et ohutusmarginaale ei pruugi olla. Noortel rottidel täheldati munandite kaalu vähenemist ainult maksimaalset talutavat annust (240 mg/kg ööpäevas intraperitoneaalselt või intravenoosselt) ületavate annuste korral, ilma kaasnevate histopatoloogiliste muutusteta. Talutavate annuste (kuni 90 mg/kg ööpäevas) manustamisel ei täheldatud mõju isasloomade reproduktiivorganitele. Nende andmete põhjal ei peetud noorloomi munandite leidude suhtes vastuvõtlikumaks kui täiskasvanuid. Munandite leidude tähtsus lastel ei ole teada. Fertiilsusuuringus ei muutnud valproaat annustes kuni 350 mg/kg ööpäevas isaste rottide reproduktiivsusvõimet. Siiski on meeste viljatust täheldatud inimestel soovimatu toimena (vt lõigud 4.6 ja 4.8).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Orfiril long 150 mg ja Orfiril long 300 mg

Kapsli sisu Kaltsiumstearaat Veevaba kolloidne ränidioksiid (metüleeritud) Ammooniummetakrülaadi kopolümeer B-tüüpi Etüültselluloos Dibutüülsebakaat Oleiinhape Sorbiinhape Naatriumhüdroksiid Kapsli kest Želatiin Indigokarmiin (E 132) Naatriumlaurüülsulfaat Orfiril long 300 mg sisalduses on täiendav: kinoliinkollane (E 104)

Orfiril long 500 mg Kaltsiumstearaat Veevaba kolloidne ränidioksiid (metüleeritud) Ammooniummetakrülaadi kopolümeer B-tüüpi Etüültselluloos, dibutüülsebakaat Oleiinhape Sorbiinhape Naatriumhüdroksiid

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

Orfiril long 150 mg ja Orfiril long 300 mg 2 aastat

Orfiril long 500 mg 3 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

Orfiril long 150 mg ja 300 mg: hoida temperatuuril kuni 25 °C. Orfiril long 500 mg: hoida temperatuuril kuni 30 °C. Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Orfiril long 150 mg ja Orfiril long 300 mg 100 kapslit tabletipurgis (PP, PE).

Orfiril long 500 mg 100 kotikest (Paber/Alu/PE).

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Desitin Arzneimittel GmbH Weg beim Jäger 214 D-22335 Hamburg Saksamaa

8. MÜÜGILOA NUMBRID

Orfiril long 150 mg: 326200 Orfiril long 300 mg: 326300 Orfiril long 500 mg: 326400

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: Orfiril long 150 mg: 27.10.2000 Orfiril long 300 mg: 27.10.2000 Orfiril long 500 mg: 27.10.2000 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: Orfiril long 150 mg: 29.09.2009 Orfiril long 300 mg: 22.12.2009 Orfiril long 500 mg: 22.12.2009

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Oktoober 2026