RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Olanzapin Actavis, 5 mg õhukese polümeerikattega tabletid Olanzapin Actavis, 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

5 mg Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 5 mg olansapiini.

10 mg Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 10 mg olansapiini.

INN. Olanzapinum

Teadaolevat toimet omavad abiained: 5 mg Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 68,9 mg laktoosi.

10 mg Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 137,7 mg laktoosi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett

5 mg Valged, kaksikkumerad, ümmargused õhukese polümeerikattega tabletid diameetriga ligikaudu 6 mm, mille ühele küljele on pressitud “OL 5” ning teine külg on tühi.

10 mg Valged, kaksikkumerad, ümmargused õhukese polümeerikattega tabletid diameetriga ligikaudu 8 mm, mille ühele küljele on pressitud “OL 10” ning teine külg on tühi.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Täiskasvanud

Skisofreenia. Olansapiin on tõhus kliinilise toime säilitamiseks kestva ravi ajal patsientidel, kellel on esinenud esialgne ravivastus.

Keskmise raskusega kuni raske mania episoodi ravi. Olansapiin on näidustatud bipolaarse meeleoluhäirega patsientidel retsidiivide profülaktikaks, kellel mania episood allus olansapiinravile (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Täiskasvanud

Skisofreenia Olansapiini soovituslik algannus on 10 mg ööpäevas.

Mania episood Algannus on 15 mg ööpäevas monoteraapiana või 10 mg ööpäevas kombineeritud ravi korral (vt lõik 5.1).

Retsidiivide profülaktika bipolaarse meeleoluhäire korral Soovitatav algannus on 10 mg ööpäevas. Patsientidel, kes on saanud olansapiini mania episoodi raviks, tuleb retsidiivi profülaktikat jätkata sama annusega. Uue mania, segatüüpi või depressiooni episoodi tekkimisel tuleb olansapiinravi jätkata (vajadusel annust kohandades), ravides lähtuvalt kliinilisest vajadusest täiendavalt meeleolu sümptomeid.

Nii skisofreenia, mania episoodi kui ka bipolaarse meeleoluhäire profülaktilise ravi jooksul võib lähtudes konkreetse patsiendi kliinilisest seisundist annust kohandada vahemikus 5...20 mg ööpäevas. Annuse suurendamist üle soovitatava algannuse soovitatakse alles pärast kliinilise seisundi uuesti hindamist ning see peaks toimuma vähemalt 24-tunniste intervallidega.

Olansapiini võib manustada söögiaegadest sõltumata, kuna toit ei mõjuta imendumist.

Olansapiinravi lõpetamisel tuleb arvestada annuse järk-järgulise vähendamise vajadusega.

Patsientide erirühmad

Eakad 65-aastastele ja vanematele patsientidele ei ole väiksem algannus (5 mg ööpäevas) rutiinselt näidustatud, kuid seda tuleks kaaluda, kui kliinilised tegurid seda õigustavad (vt ka lõik 4.4).

Neeru- ja/või maksakahjustus Sellistel patsientidel tuleb kaaluda väiksemat algannust (5 mg). Mõõduka maksapuudulikkuse juhtudel (tsirroos, Child-Pugh’i A ja B klass) peab algannus olema 5 mg ning seda tohib suurendada ainult ettevaatusega. Suitsetajad Algannust ja annuste vahemikku ei ole mittesuitsetajatel võrreldes suitsetajatega tavaliselt vaja muuta. Suitsetamine võib kiirendada olansapiini metabolismi. Soovitatav on kliiniline jälgimine ning vajadusel võib kaaluda olansapiini annuse suurendamist (vt lõik 4.5).

Kui patsiendil esineb rohkem kui üks aeglasemat metabolismi põhjustav tegur (naissugu, kõrge iga, mittesuitsetamine), tuleks kaaluda algannuse alandamist. Juhul kui sellistel patsientidel on vaja annust suurendada, tuleb seda teha ettevaatlikumalt.

(Vt lõigud 4.5 ja 5.2)

Lapsed Olansapiini kasutamine lastel ja alla 18-aastastel noorukitel ei ole soovitatav, kuna puuduvad andmed ohutuse ja efektiivsuse kohta. Võrreldes täiskasvanutega on noorukieas patsientidel läbi viidud lühiajalistes uuringutes täheldatud kehakaalu tõusu esinemissageduse suurenemist ning muutusi lipiidide ja prolaktiini sisalduses (vt lõigud 4.4, 4.8, 5.1 ning 5.2).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. Patsiendid, kellel on teadaolev oht suletudnurga glaukoomi tekkeks.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Ravi ajal antipsühhootikumidega võib patsiendi kliinilise seisundi paranemine võtta aega mitmest päevast mõne nädalani. Patsiente tuleb selle perioodi vältel hoolikalt jälgida.

Dementsusega seotud psühhoos ja/või käitumishäired Olansapiini ei soovitata kasutada dementsusega seotud psühhoosi ja/või käitumishäiretega patsientidel seoses suremuse ja aju-veresoonkonna haiguste riski tõusuga. Dementsusega seotud psühhoosi ja/või käitumishäiretega eakaid patsiente (keskmine vanus 78 aastat) hõlmanud platseebo-kontrollitud kliinilistes uuringutes (kestusega 6…12 nädalat) registreeriti olansapiiniga ravitud patsientidel kahekordset suremuse tõusu võrreldes platseeboga (vastavalt 3,5% versus 1,5%). Suurem surmajuhtude arv ei olnud seotud olansapiini annusega (keskmine ööpäevane annus 4,4 mg) ega ravi kestusega. Riskifaktorid, mis võivad soodustada selle populatsiooni suuremat suremust olansapiinravi ajal, on vanus >65 aasta, düsfaagia, sedatsioon, alatoitumine ja dehüdratsioon, kopsuhaigused (nt pneumoonia koos aspiratsiooniga või ilma) või samaaegne bensodiasepiinravi. Sõltumata nendest riskifaktoritest oli siiski võrreldes platseebo rühmaga surmajuhte sagedamini olansapiinravi saanud patsientidel.

Samades kliinilistes uuringutes täheldati aju-veresoonkonna kõrvaltoimeid (AVKT, nt ajuinfarkt, transitoorne ajuisheemia), sh surmajuhtumeid. Olansapiiniga ravitud patsientidel esines kolm korda rohkem AVKT-id kui platseeboga ravitud patsientidel (vastavalt 1,3% ja 0,4%). Kõigil olansapiini või platseeboga ravitud patsientidel, kel tekkisid AVKT, täheldati eelnevate riskifaktorite olemasolu. Vanust üle 75 eluaasta ja vaskulaarset/segatüüpi dementsust identifitseeriti kui olansapiinraviga seotud aju-veresoonkonna kõrvaltoimete riskitegureid. Olansapiini efektiivsust nendes uuringutes ei tõestatud.

Parkinsoni tõbi Olansapiini ei soovitata kasutada Parkinsoni tõbe põdevatel patsientidel dopamiini agonistide poolt esile kutsutud psühhooside raviks. Kliinilistes uuringutes on Parkinsoni tõve sümptomaatika ja hallutsinatsioonide süvenemist täheldatud väga sageli, suurema esinemissagedusega kui platseebo korral (vt lõik 4.8), kusjuures olansapiin ei osutunud psühhootilise sümptomaatika ravimisel platseebost efektiivsemaks. Neis uuringutes hoiti patsiente esialgu stabiilselt parkinsonismivastaste ravimite (dopamiini agonist) madalaimal toimival annusel ning jäeti terve uuringu kestel samale parkinsonismivastasele ainele ja annusele. Olansapiini manustamist alustati annusega 2,5 mg ööpäevas ning seda suurendati maksimaalselt kuni 15 mg ööpäevas, olenevalt uurija otsusest.

Maliigne neuroleptiline sündroom (MNS) Maliigne neuroleptiline sündroom on potentsiaalselt eluohtlik seisund, mida seostatakse antipsühhootiliste ravimitega. Harva on teatatud maliigsest neuroleptilisest sündroomist (MNS) ka seoses olansapiiniga. MNS-i kliinilisteks ilminguteks on kõrge palavik, lihasjäikus, vaimse seisundi muutus ja autonoomse ebastabiilsuse tunnused (ebaregulaarne pulss või vererõhk, tahhükardia, higistamine ja südame rütmihäired). Veel võivad esineda kreatiinfosfokinaasi aktiivsuse tõus, müoglobinuuria (rabdomüolüüs) ja äge neerupuudulikkus. Juhul, kui patsiendil tekivad MNS-le viitavad nähud või sümptomid või tal tõuseb seletamatul põhjusel kõrge palavik ilma muude MNS-i kliiniliste nähtudeta, tuleb kõik antipsühhootilised ravimid, kaasa arvatud olansapiin, ära jätta.

Hüperglükeemia ja diabeet Aeg-ajalt on teateid hüperglükeemiast ja/või diabeedi või selle ägenemise tekkest, millega on vahel kaasnenud ketoatsidoos või kooma, kaasa arvatud mõned surmajuhtumid (vt lõik 4.8). Mõnedel juhtudel on täheldatud eelnevat kehakaalu tõusu, mis võib olla seda soodustavaks teguriks. Soovitatav on kliiniline jälgimine vastavalt antipsühhootikumide kasutamisjuhistele, nt vere glükoositaseme kontrollimine enne ravi algust, 12 nädalat pärast olansapiiniga ravi alustamist ning edaspidiselt üks kord aastas. Mistahes antipsühhootikumide, sealhulgas olansapiiniga ravi saavaid patsiente tuleb jälgida hüperglükeemia tunnuste ja sümptomite suhtes (nagu polüdipsia, polüuuria,

polüfaagia ja nõrkus) ning diabeedi või diabeedi riskifaktoritega patsiente tuleb regulaarselt jälgida kontrolli halvenemise suhtes vereglükoosi väärtuste üle. Regulaarselt tuleb kontrollida kehakaalu, nt enne ravi algust, 4, 8 ja 12 nädalat pärast olansapiiniga ravi alustamise ning edaspidiselt üks kord kvartalis.

Lipiidide muutused Platseeboga kontrollitud kliinilistes uuringutes täheldati olansapiiniga ravitud patsientidel soovimatuid lipiidide muutusi (vt lõik 4.8). Lipiidide muutusi tuleb käsitleda kliiniliselt asjakohastena, eriti düslipideemilistel ja lipiidide häirete riskifaktoritega patsientidel. Antipsühhootikumide, sealhulgas olansapiiniga ravi saavatel patsientidel tuleb regulaarselt kontrollida lipiidide sisaldust vastavalt antipsühhootikumide kasutamisjuhistele, nt enne ravi algust, 12 nädalat pärast olansapiinravi alustamist ning edaspidiselt iga 5 aasta tagant.

Antikolinergiline toime Kuigi olansapiinil ilmnes in vitro antikolinergiline toime, näitasid kliinilised uuringud sellega seotud juhtude madalat esinemissagedust. Siiski kuna kliiniline kogemus kaasuva patoloogiaga patsientidega on piiratud, tuleb olla ettevaatlik olansapiini väljakirjutamisel suurenenud eesnäärme, paralüütilise iileuse ja muude sellesarnaste seisunditega patsientidele.

Maksafunktsioon Sageli, eriti ravi varajases faasis, on esinenud maksa aminotransferaaside, ALAT ja ASAT aktiivsuse mööduvat, asümptomaatilist tõusu. Tuleb olla tähelepanelik ning järelkontrollida patsiente, kellel on ALAT ja/või ASAT aktiivsus tõusnud, kellel esinevad maksakahjustuse sümptomid, kellel esinevad eelnevalt piiratud maksafunktsiooni reserviga seotud seisundid ning patsientidega, keda ravitakse potentsiaalselt hepatotoksiliste ravimitega. Hepatiidi (ka hepatotsellulaarne, kolestaatiline või segatüüpi maksakahjustus) diagnoosimisel tuleb olansapiinravi lõpetada.

Neutropeenia Olansapiini kasutamisel tuleb olla ettevaatlik patsientide puhul, kellel esineb ükskõik mis põhjusel leukopeenia ja/või neutropeenia, kes kasutavad teadaolevalt neutropeeniat põhjustavaid ravimeid, kellel on anamneesis ravimindutseeritud luuüdi depressioon/toksilisus või kaasuvast haigusest, kiiritusravist või kemoteraapiast põhjustatud luuüdi depressioon ning patsientide puhul, kellel esineb hüpereosinofiilia või müeloproliferatiivne haigus. Olansapiini ja valproaatide samaaegsel kasutamisel on sageli registreeritud neutropeeniat (vt lõik 4.8).

Ravi katkestamine Olansapiinravi järsul katkestamisel on harva (≥0,01 % ja <0,1%) registreeritud ägedaid sümptomeid nagu higistamine, unetus, treemor, ärevus, iiveldus või oksendamine. QTc-intervall Kliinilistes uuringutes tekkisid olansapiini saanute seas aeg-ajalt (0,1% kuni 1%) kliiniliselt olulised QTc-intervalli pikenemised (Fridericia QT korrektsioon [QTcF] ≥ 500 millisekundit [msec] igal ajal peale algväärtust, patsientidel, kelle QTcF algväärtuseks oli < 500 msec), kuid olulist erinevust kaasuvate kardiaalsete nähtude esinemises võrreldes platseeboga ei olnud. Sellegipoolest tuleb olla ettevaatlik olansapiini määramisel koos QTc-intervalli pikendavate ravimitega, eriti eakatel ning patsientidel, kellel esineb kaasasündinud pikenenud QT sündroom, südame paispuudulikkus, südamelihase hüpertroofia, hüpokaleemia või hüpomagneseemia.

Trombemboolia Aeg-ajalt (≥ 0.1% ja < 1%) on teatatud olansapiinravi ajalist kokkulangemist venoossete trombembooliatega. Põhjuslikku seost ei ole olansapiinravi ja venoossete trombembooliate vahel täheldatud. Kuna skisofreeniaga patsientidel esineb sageli venoossete trombembooliate omandatud riskifaktoreid, tuleb kindlaks teha kõik võimalikud VTE riskifaktorid, nt patsiendi immobilisatsioon, ning rakendada profülaktilisi meetmeid.

Üldine kesknärvisüsteemi toime

Olansapiini primaarsete kesknärvisüsteemi toimete tõttu tuleb olla eriti ettevaatlik, kui seda kasutatakse kombinatsioonis teiste tsentraalselt toimivate ravimite ja alkoholiga. Kuna olansapiin avaldab in vitro dopaminoblokeerivat toimet, siis võib ta blokeerida otseste ja kaudsete dopamiini agonistide toime.

Krambid Olansapiini tuleb kasutada erilise ettevaatusega patsientidel, kellel on anamneesis krambid või kes on tundlikud faktoritele, mis võivad krambiläve alandada. Olansapiiniga ravitud patsientidel on aeg-ajalt esinenud krampe. Neist enamikel juhtudel täheldati anamneesis krampe või krambivalmidust.

Tardiivne düskineesia Üheaastase või lühema kestusega võrdlevates uuringutes selgus, et olansapiin oli statistiliselt tunduvalt vähem seotud ravi vajavate düskineesia juhtude tekkega. Sellegipoolest suureneb tardiivse düskineesia oht pikaajalise ravi puhul ning seetõttu tuleb kaaluda annuse vähendamist või ravi katkestamist, kui olansapiinravil oleval patsiendil tekivad tardiivse düskineesia nähud või sümptomid. Need sümptomid võivad pärast ravi lõppu ajutiselt süveneda või isegi alles siis tekkida.

Posturaalne hüpotensioon Olansapiini kliinilistes uuringutes täheldati eakatel harva posturaalset hüpotensiooni. Olansapiini kasutamisel üle 65-aastastel patsientidel soovitatakse perioodiliselt vererõhku mõõta.

Kardiaalne äkksurm Olansapiini turuletulekujärgsetes raportides on teatatud kardiaalse äkksurma juhust olansapiini saanud patsientidel. Retrospektiivses jälgimise kohortuuringus oli olansapiiniga ravitud patsientidel eeldatav kardiaalse äkksurma tekkerisk ligikaudu kaks korda suurem võrreldes antipsühhootikume mittesaavate patsientidega. Uuringus olansapiiniga oli kaasuv risk võrreldav ühendanalüüsi kaasatud atüüpiliste antipsühhootikumide riskiga.

Lapsed Olansapiin ei ole näidustatud kasutamiseks lastel ja noorukitel. 13...17 aastaste patsientide seas läbiviidud uuringutes täheldati mitmeid erinevaid kõrvaltoimeid, sealhulgas kehakaalu tõusu, muutusi metaboolsetes parameetrites ning prolaktiinitaseme tõusu (vt lõigud 4.8 ja 5.1).

Abiaine Laktoos Harvaesineva päriliku galaktoositalumatuse, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimete uuringud on läbi viidud üksnes täiskasvanutega.

Olansapiini mõjutavad võimalikud koostoimed Kuna olansapiin metaboliseeritakse CYP1A2 poolt, siis ravimid, mis indutseerivad või inhibeerivad spetsiifiliselt seda isoensüümi, võivad muuta olansapiini farmakokineetikat.

CYP1A2 induktsioon Suitsetamine ja karbamasepiin võivad indutseerida olansapiini metabolismi, mille tagajärjel võib olansapiini kontsentratsioon väheneda. On täheldatud ainult vähest või mõõdukat olansapiini kliirensi tõusu. Selle koostoime kliinilised tagajärjed on tõenäoliselt piiratud, kuid soovitatakse patsiendi kliinilist jälgimist ning vajadusel olansapiini annuse suurendamist (vt lõik 4.2).

CYP1A2 pärssimine On tõestatud, et spetsiifiline CYP1A2 inhibiitor fluvoksamiin pärsib olulisel määral olansapiini metabolismi. Olansapiini C suurenes pärast fluvoksamiini manustamist naissoost mittesuitsetajatel keskmiselt 54% ja meessoost suitsetajatel 77% võrra. Olansapiini AUC suurenes keskmiselt vastavalt 52% ja 108% võrra. Patsientidel, kes kasutavad fluvoksamiini või teisi CYP1A2 inhibiitoreid nagu

tsiprofloksatsiin, tuleb kaaluda olansapiini väiksema algannuse kasutamist. Ravi alustamisel CYP1A2 inhibiitoriga tuleb kaaluda olansapiini annuse vähendamist.

Biosaadavuse vähenemine Aktiveeritud süsi vähendab suukaudse olansapiini biosaadavust 50...60 % võrra ning seda tuleks manustada vähemalt 2 tundi enne või pärast olansapiini.

Fluoksetiini (CYP2D6 inhibiitor), antatsiidide (alumiiniumi, magneesiumi) või tsimetidiini üksikannuste puhul ei ole näidatud olulist mõju olansapiini farmakokineetikasse.

Olansapiini potentsiaal mõjutada teiste ravimite toimeid Olansapiin võib antagoniseerida otseste ja kaudsete dopamiini agonistide toimet.

Olansapiin ei pärsi in vitro peamisi CYP450 isoensüüme (nt 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Seega ei ole erilisi koostoimeid oodata, mida tõestasid ka in vivo uuringud, kus ei avastatud järgmiste toimeainete metabolismi pärssimist: tritsüklilised antidepressandid (esindavad peamiselt CYP2D6 rada), varfariin (CYP2C9), teofülliin (CYP1A2) või diasepaam (CYP3A4 ja 2C19).

Olansapiini koosmanustamisel liitiumi või biperideeniga ei ilmnenud mingeid koostoimeid.

Valproaadi plasmataseme terapeutiline jälgimine ei näidanud, et pärast olansapiinravi alustamist samal ajal vajaks valproaadi annus korrigeerimist.

Üldine kesknärvisüsteemi toime Ettevaatlik tuleb olla patsientidega, kes tarvitavad alkoholi või saavad ravimeid, mis võivad põhjustada kesknärvisüsteemi depressiooni.

Olansapiini samaaegne manustamine koos parkinsonismivastaste ravimitega Parkinsoni tõve ja dementsusega patsientidel ei ole soovitatav (vt lõik 4.4).

QTc-intervall Olansapiini kasutamisel koos ravimitega, mis põhjustavad teadaolevalt QTc-intervalli pikenemist, tuleb olla ettevaatlik (vt lõik 4.4).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Rasedatega ei ole adekvaatseid ja hästi kontrollitud uuringuid läbi viidud. Patsiente peaks juhendama, et nad teavitaksid oma arsti, kui nad rasestuvad või kavatsevad rasestuda olansapiini kasutamise ajal. Piiratud uuringute tõttu inimestel peaks olansapiini raseduse ajal kasutama ainult juhul, kui oodatav kasu emale kaalub üles võimaliku ohu lootele. Raseduse kolmandal trimestril antipsühootikumidega (sh olansapiin) kokku puutunud vastsündinutel on risk kõrvaltoimete tekkeks, sh ekstrapüramidaalsed ja/või ärajätunähud, mille raskusaste ja kestus võivad pärast sünnitust varieeruda. Teatatud on agiteeritusest, hüpertooniast, hüpotooniast, treemorist, unisusest, respiratoorsest distressist või toitmisraskustest. Seega tuleb vastsündinuid hoolega jälgida.

Imetamine Ühes tervete, imetavate naistega läbiviidud uuringus eritus olansapiin rinnapiima. Ravimi keskmine püsikontsentratsioon imikul (mg/kg) oli 1,8% ema olansapiini annusest (mg/kg). Patsientidele tuleb soovitada last olansapiinravi ajal rinnaga mitte toita.

Fertiilsus Toime fertiilsusele ei ole teada (vt prekliinilist informatsiooni lõigust 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Kuna olansapiin võib põhjustada unisust ja pearinglust, tuleb patsiente hoiatada masinate käsitsemise, sh mootorsõidukite juhtimise osas.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Täiskasvanud Kliinilistes uuringutes kõige sagedamini (täheldatud ≥ 1% patsientidest) registreeritud kõrvaltoimed olansapiini kasutamisel olid unisus, kehakaalu tõus, eosinofiilia, prolaktiini, kolesterooli, glükoosi ja triglütseriidide tasemete suurenemine (vt lõik 4.4), glükosuuria, söögiisu suurenemine, pearinglus, akatiisia, parkinsonism, leukopeenia, neutropeenia (vt lõik 4.4), düskineesia, ortostaatiline hüpotensioon, antikolinergilised toimed, maksa aminotransferaaside aktiivsuse mööduv, asümptomaatiline tõus (vt lõik 4.4), nahalööve, asteenia, väsimus, palavik, artralgia, alkaalse fosfataasi tõus, gamma glutamüültranseraasi, kusihappe, kreatiniinfosfokinaasi sisalduse tõus ja tursed.

Kõrvaltoimete tabelkokkuvõte Järgnev tabel loetleb spontaansete teadete põhjal ja kliinilistes uuringutes registreeritud kõrvaltoimed ja laboratoorsed leiud. Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Esinemissagedused on loetletud järgmiselt: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni < 1/100), harv (≥1/10 000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Teadmata Vere ja lümfisüsteemi häired Immuunsüsteemi häired

Ainevahetus- ja toitumishäired Kehakaalu tõus1 Kolesteroolitaseme Suhkurtõve Hüpotermia12 Närvisüsteemi häired Unisus Pearinglus Krambid, enamikel Maliigne

Südame häired Vaskulaarsed häired Ortostaatiline Trombemboolia (sh hüpotensioon10 kopsuarteri Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Seedetrakti häired Maksa ja sapiteede häired

Naha ja nahaaluskoe kahjustused Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Neerude ja kuseteede häired Rasedus, sünnitusjärgsed ja perinataalsed seisundid Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Uuringud Prolaktiini Suurenenud Suurenenud sisalduse alkaliinfosfataasi tase10 üldbilirubiini hulk suurenemine Kreatiniinfoskokinaasi plasmas8 aktiivsuse tõus11

1 Kliiniliselt olulist kehakaalu tõusu täheldati kõigis esialgse kehamassi indeksi (KMI) kategooriates. Pärast lühiajalist ravi (keskmine kestvus 47 päeva) oli kehakaalu tõus ≥ 7% esialgsest kehakaalust väga sage (22,2%), ≥ 15% esialgsest kaalust oli sage (4,2%) ja ≥ 25% oli aeg-ajalt (0,8%). Väga sageli esines patsientide kehakaalu tõusu ≥ 7%, ≥15 % ja ≥ 25% nende esialgsest kaalust pikaajalise ekspositsiooni (vähemalt 48 nädalat) tulemusel (vastavalt 64,4%, 31,7% ja 12,3%).

2 Tühja kõhu lipiidide (üldkolesterool, LDL kolesterool ja triglütseriidid) väärtuste keskmised suurenemised olid suuremad neil patsientidel, kel ei olnud esialgselt lipiidide regulatsiooni häiret tuvastatud. 3 Täheldati neil, kel esines esialgselt normaalne tase tühja kõhu seisundis (< 5,17 mmol/l), mis

tõusis kõrgeks (≥ 6,2 mmol/l). Esialgse piiripealse tühja kõhu üldkolesterooli taseme (≥ 5,17...< 6,2 mmol/l) muutumine kõrgeks (≥ 6,2 mmol/l) oli väga sage. 4 Täheldati esialgsete normaalsete tühja kõhu glükoositasemete (< 5,56 mmol/l) puhul, mis tõusid kõrgeks (≥ 7 mmol/l). Esialgse piiripealse tühja kõhu glükoositaseme (≥ 5,56...< 7 mmol/l) muutumine kõrgeks (≥ 7 mmol/l) oli väga sage.

5 Täheldati neil, kel esines esialgselt normaalne tase tühja kõhu seisundis (< 1,69 mmol/l), mis tõusis kõrgeks (≥ 2,26 mmol/l). Esialgse piiripealse tühja kõhu triglütseriidide taseme (≥ 1,69 mmol/l...< 2,26 mmol/l) muutumine kõrgeks (≥ 2,26 mmol/l) oli väga sage.

6 Parkinsonismi ja düstoonia esinemissagedus olansapiiniga ravitud patsientidel oli numeroloogiliselt kõrgem, kuid ei erinenud kliinilistes uuringutes oluliselt sagedusest platseebo rühmas. Olansapiini patsientidel esines parkinsonismi, akatiisiat ja düstooniat väiksema sagedusega kui neil, kes said haloperidooli tiitritud annuseid. Kuna puudub üksikasjalik informatsioon eelnevalt esinenud individuaalsete akuutsete ja tardiivsete ekstrapüramidaalse päritoluga liikumishäirete kohta, siis käesolevalt ei saa järeldada, et olansapiin põhjustaks vähem tardiivdüskineesiat ja/või teisi tardiivseid ekstrapüramidaalsündroome.

7 Olansapiinravi järsul lõpetamisel on väga harva täheldatud selliseid ägedaid sümptomeid nagu higistamine, unetus, treemor, ärevus, iiveldus ja oksendamine.

8 Kuni 12-nädalases kliinilises uuringus ületas plasma prolaktiinisisaldus normväärtuse ülemise piiri ligikaudu 30 % olansapiiniga ravitud patsientidest, kellel prolaktiini algväärtus oli normipiires. Enamikul nendest patsientidest oli suurenemine üldiselt vähene ja jäi allapoole kahekordsest normväärtuse ülemisest piirist.

9 Kõrvaltoime on identifitseeritud kliinilistest uuringutest olansapiini ühendandmebaasis.

10 Hinnatuna mõõdetud väärtusega kliinilistest uuringutest olansapiini ühendandmebaasis.

11 Kõrvaltoime on identifitseeritud spontaansetest turuletulekujärgsetest teatistest esinemissagedusega, mis määrati kindlaks olansapiini ühendandmebaasi kasutades.

12 Kõrvaltoime on identifitseeritud spontaansetest turuletulekujärgsetest teatistest esinemissagedusega hinnanguliselt 95% usaldusvahemiku ülempiiril, kasutades olansapiini ühendandmebaasi integreeritud andmebaasi.

Pikaajaline ekspositsioon (vähemalt 48 nädalat) Patsientide proportsioon, kellel esines kliiniliselt olulisi muutusi kehakaalu tõusus, glükoositasemetes, üld- /LDL/HDL kolesterooli või triglütseriidide tasemetes, tõusis aja jooksul. Täiskasvanud patsientidel, kes läbisid 9…12-kuulise ravi, aeglustus keskmise vere glükoositaseme tõus pärast ligikaudu 6 kuu möödumist.

Lisainformatsioon eripopulatsioonide kohta Eakate dementsete patsientidega läbiviidud kliinilistes uuringutes kaasnesid olansapiinraviga suurem suremus ning ajuveresoonkonna kõrvaltoimete esinemissagedus kui platseebo korral (vt lõik 4.4). Selles patsiendirühmas täheldati seoses olansapiiniga väga sagedaste kõrvaltoimetena ebakindlat kõnnakut ja kukkumisi. Sagedaste kõrvaltoimetena registreeriti pneumooniat, hüpertermiat, letargiat, erüteemi, nägemishallutsinatsioone ja uriinipidamatust.

Ravimite (dopamiini agonistid) poolt esile kutsutud psühhoosiga Parkinsoni tõbe põdevate patsientide kliinilises uuringus täheldati väga sageli Parkinsoni tõve sümptomaatika süvenemist ja hallutsinatsioone, sagedamini kui platseebo korral.

Ühes kliinilises uuringus, milles jälgiti bipolaarse maniaga patsiente, põhjustas valproaadi ja olansapiini kombineeritud ravi neutropeenia 4,1%-list esinemissagedust. Seda soodustavaks faktoriks võis olla kõrge valproaadi sisaldus plasmas. Olansapiini manustamine koos liitiumi või valproaadiga põhjustas treemori, suukuivuse, söögiisu suurenemise ja kehakaalu tõusu suuremat esinemissagedust (> 10%). Samuti registreeriti sageli kõnehäiret. Olansapiinravi kombineerimisel liitiumi või divalproeksiga täheldati akuutse ravi ajal (kuni 6 nädalat) 17,4%-l patsientidest vähemalt 7%-list kehakaalu tõusu, võrreldes ravi algusega. Seoses pikaajalise (kuni 12 kuud) profülaktilise olansapiinraviga bipolaarse meeleoluhäirega patsientidel retsidiivide vältimiseks täheldati 39,9%-l patsientidest vähemalt 7%-list kaalutõusu, võrreldes esialgsega.

Lapsed Olansapiin ei ole näidustatud laste ja alla 18-aastaste noorte patsientide raviks. Kuigi ei ole läbi viidud noorukite ja täiskasvanute võrdlevaid kliinilisi uuringuid, võrreldi noorukite seas läbiviidud uuringute tulemusi täiskasvanute seas läbiviidud uuringute tulemustega. Järgnev tabel loetleb kõrvaltoimed, mida on noorte patsientide (vanuses13…17 aastat) seas täheldatud suurema sagedusega kui täiskasvanute seas või kõrvaltoimed, mis on registreeritud ainult noorukitega läbiviidud lühiajalistest uuringutest. Kliiniliselt oluline kehakaalu tõus (≥ 7%) esineb sagedamini noorukite populatsioonis võrreldes vastavate avaldumistega täiskasvanute seas. Kehakaalu tõusu ulatus ning kliiniliselt olulise kehakaalu tõusuga noorukieas patsientide suhe oli suurem pikaajalise ravi puhul (vähemalt 24 nädalat) kui lühiajalise ravi puhul.

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Esinemissagedused on loetletud järgmiselt: Väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 ja < 1/10).

Ainevahetus- ja toitumishäired Väga sage: Kehakaalu tõus13, triglütseriidide sisalduse tõus14, suurenenud söögiisu. Sage: Kolesteroolitaseme tõus15 Närvisüsteemi häired Väga sage: Sedatsioon (sh liigunisus, letargia, unisus).

Seedetrakti häired Sage: Suukuivus Maksa ja sapiteede häired Väga sage: Maksa aminotransferaaside aktiivsuse tõus (ALAT/ASAT; vt lõik 4.4). Uuringud Väga sage: Vähenenud üldbilirubiini tase, suurenenud GGT, prolaktiini sisalduse suurenemine plasmas . 13 Pärast lühiajalist ravi (keskmine kestvus 22 päeva) oli kehakaalu tõus ≥ 7% esialgsest kehakaalust (kg) väga sage (40,6%), ≥ 15% esialgsest kehakaalust oli sage (7,1%) ja ≥ 25% oli aeg-ajalt (2,5%). Pikaajalise ekspositsiooni juures (vähemalt 24 nädalat) võtsid 89,4% kaalus juurde ≥ 7%, 55,3% võtsid kaalus juurde ≥ 15% ja 29,1% võtsid kaalus juurde ≥ 25% oma esialgsest kehakaalust.

14 Vaadeldi esialgselt normaalset taset tühja kõhu seisundis (< 1,016 mmol/l), mis tõusis kõrgeks (≥ 1,467 mmol/l) ja esialgse piiripealse tühja kõhu triglütseriidide taseme (≥ 1,016 mmol/l...< 1,467 mmol/l) muutumist kõrgeks (≥ 1,467 mmol/l).

15 Muutused esialgselt normaalse üldkolesterooli tasemetes tühja kõhu seisundis (< 4,39 mmol/l), mis tõusid kõrgeks (≥ 5,17 mmol/l) täheldati sageli. Esialgse piiripealse tühja kõhu üldkolesterooli taseme (≥ 4,39...< 5,17 mmol/l) muutumine kõrgeks (≥ 5,17 mmol/l) oli väga sage. 16 Prolaktiini sisalduse suurenemist plasmas registreeriti 47,4%-l noorukieas patsientidel.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Nähud ja sümptomid Üleannustamise väga sagedasteks (esinemissagedus >10 %) sümptomiteks on tahhükardia, agiteeritus/agressiivsus, düsartria, mitmesugused ekstrapüramidaalsümptomid ja teadvusehäired, mis võivad ulatuda sedatsioonist kuni koomani.

Muude meditsiiniliselt oluliste üleannustamise sümptomite hulka kuuluvad deliirium, krambid, kooma, võimalik pahaloomuline neuroleptiline sündroom, hingamistegevuse pärssimine, aspiratsioon, vererõhu tõus või langus, südamearütmiad (< 2 % üleannustamise juhtudest) ja südame- ning hingamistegevuse seiskumine. Letaalset lõpet on registreeritud kõigest 450 mg-lise akuutse üleannuse korral, kuid samuti on registreeritud ellujäämist pärast ligi 2g-list suukaudset olansapiini akuutset üleannust.

Ravi Olansapiinile puudub spetsiifiline antidoot. Oksendamise esilekutsumine ei ole soovitatav. Üleannuse raviks võivad olla näidustatud standardsed protseduurid (nt maoloputus, aktiveeritud söe manustamine). On kindlaks tehtud, et aktiveeritud söe samaaegne manustamine vähendab olansapiini suukaudset biosaadavust 50…60 % võrra.

Vastavalt kliinilisele pildile tuleb alustada sümptomaatilist ravi ja elutähtsate funktsioonide jälgimist, millega peab kaasnema hüpotensiooni ja tsirkulatoorse kollapsi ravi ning hingamisfunktsiooni toetamine. Mitte kasutada adrenaliini, dopamiini ega muid beeta-agonistliku toimega sümpatomimeetilisi aineid, kuna beeta-stimulatsioon võib halvendada hüpotensiooni. Võimalike arütmiate avastamiseks on vaja rakendada kardiovaskulaarset monitooringut. Hoolikas meditsiiniline järelevalve ja jälgimine peab jätkuma seni, kuni patsient paraneb.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: psühholeptikumid: diasepiinid, oksasepiinid, ja tiasepiinid. ATC-kood: N05AH03

Farmakodünaamilised toimed Olansapiin on antipsühhootiline, maniavastane ja meeleolu stabiliseeriv aine, millel on lai farmakoloogiline profiil paljude retseptorsüsteemide kaudu.

Prekliinilistes uuringutes oli olansapiin afiinne (Ki; < 100 nM) serotoniini 5 HT2A/2C, 5 HT3, 5 HT6;, dopamiini D1, D2, D3, D4, D5; kolinergiliste muskariini m1-m5, alfa 1-adrenergiliste ja histamiini H1 retseptorite suhtes. Loomade käitumise uuringud olansapiiniga on näidanud 5-HT, dopamiini ja kolinergilist antagonismi kooskõlas retseptoritega seondumise profiiliga. Olansapiinil on näidatud suuremat in vitro afiinsust serotoniini 5HT2 kui dopamiini D2 retseptorite suhtes ja suuremat 5HT2- kui D2´aktiivsust in vivo. Elektrofüsioloogilised uuringud näitasid, et olansapiin vähendab selektiivselt mesolimbiliste (A10) dopamiinergiliste neuronite aktivatsiooni, omades samal ajal vaid ka nõrka toimet motoorse funktsiooniga seotud striataalsetele (A9) juhteteedele. Olansapiin vähendas tingitud vältimisreaktsiooni (antipsühhootilist aktiivsust väljendav test) annustes, mis ei põhjusta katalepsiat (st motoorsetele kõrvaltoimetele viitav efekt). Erinevalt mõnest teisest antipsühhootilisest ainest tõstab olansapiin tundlikkust “anksiolüütilisele” testile.

Ühekordse suukaudse annuse (10 mg) positronemissioontomograafia (PET) uuring tervetel vabatahtlikel näitas, et olansapiin hõivas rohkem 5 HT2A kui dopamiini D2 retseptoreid. Lisaks eelnevale nähtus skisofreeniapatsientide üksikfootoni kompuuter-emissioontomograafilisest uuringust, et olansapiinravile alluvatel patsientidel esines madalam striataalsete D2 retseptorite hõlmatus kui mõnele muule antipsühhootilisele ravimile ja risperidoonile alluvatel patsientidel, kuid olles võrreldav klosapiinile reageerivate patsientidega.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus Kahest platseebokontrollitud uuringust kahes ja kolmest võrdlusravimi-kontrolliga uuringust kahes, kus kokku osales enam kui 2900 skisofreeniapatsienti, kellel oli nii negatiivseid kui ka positiivseid sümptomeid, seostati olansapiini statistiliselt oluliselt suurema paranemisega nii negatiivse kui ka positiivse sümptomatoloogia osas. Skisofreenia, skisoafektiivsete ja sellega seotud häirete rahvusvahelisele topeltpimedale võrdlusuuringule, kus osales 1481 patsienti, kellel kaasnesid mitmesuguste raskusastmetega depressiooni sümptomid (Montgomery-Asbergi depressiooniskaala keskmine näitaja uuringu alguses oli 16,6) tehti prospektiivne sekundaarne analüüs, kus hinnati meeleolu skoorilist muutust uuringu algpunktist kuni lõpp-punktini. Analüüs näitas, et olansapiini (-6,0) toime oli statistiliselt oluliselt parem kui haloperidoolil (-3,1) (p=0,001).

Maniakaalse või segatüüpi episoodidega bipolaarse häirega patsientidel vähendas olansapiin mania sümptome kolme nädala vältel tõhusamalt kui platseebo ja seminaatriumvalproaat (divalproeks). Olansapiin oli samuti samaväärselt tõhus haloperidooliga, kui võrrelda 6. ja 12. nädalal hinnatud mania ja depressiooni sümptomaatilise remissiooniga patsientide osakaalu. Kaasneva ravi uuringus patsientidega, keda oli ravitud vähemalt 2 nädala vältel liitiumi või valproaadiga, oli 10 mg olansapiini lisamise (kombinatsioonis liitiumi või valproaadiga) tulemuseks 6 nädala pärast mania sümptomaatika suurem vähenemine kui liitiumi või valproaadi monoteraapia korral.

12-kuulises retsidiivide vältimise uuringus mania episoodidega patsientidel, kes olid saavutanud remissiooni olansapiini abil ning randomiseeriti seejärel olansapiinile või platseebole, ilmnes olansapiinil statistiliselt oluline paremus platseeboga võrreldes bipolaarse retsidiivi vältimise esmase

tulemusnäitajana. Olansapiin oli samuti statistiliselt oluliselt efektiivsem kui platseebo maniakaalse

või depressiivse episoodi kordumise ärahoidmisel. Teises 12-kuulises retsidiivide vältimise uuringus mania episoodidega patsientidel, kes olid saavutanud remissiooni olansapiini ja liitiumi kombinatsiooniga ning randomiseeriti seejärel kas ainult olansapiinile või liitiumile, ei jäänud olansapiin statistiliselt alla liitiumile bipolaarse retsidiivi vältimise esmase tulemusnäitajana (olansapiin 30,0 %, liitium 38,3 %; p = 0,055).

18-kuulises kombineeritud ravi uuringus mania või segatüüpi episoodidega patsientidel, kes olid stabiliseeritud olansapiini ja meeleolu stabiliseeriva ravimiga (liitium või valproaat), ei näidanud pikaajaline olansapiini kombineeritud ravi liitiumi või valproaadiga statistiliselt olulist paremust liitiumi või valproaadi monoteraapiaga, võrreldes bipolaarse retsidiivi edasilükkamises, mida määrati vastavalt sündroomi (diagnostilistele) kriteeriumidele.

Lapsed Kontrollitud efektiivsuse andmed noorukitel (vanuses 13...17 aastat) on piiratud skisofreenia (6 nädalat) ja bipolaarse mania I häire (3 nädalat) lühiajaliste uuringute tulemustega, mis kaasas vähem kui 200 noorukit. Olansapiini kasutati muutuva annusena, alustades 2,5 mg-st ulatudes kuni 20 mg-ni päevas. Olansapiinravi ajal tõusis noorukite kehakaal oluliselt rohkem võrreldes täiskasvanutega. Muudatuste ulatus tühja kõhu puhuse üldkolesterooli, LDL kolesterooli, triglütseriidide ja prolaktiini tasemetes (vt lõigud 4.4 ja 4.8) olid noorukitel suuremad, võrreldes täiskasvanutega. Puuduvad kontrollitud andmed tõhususe säilitamise või pikaajalise ohutuse kohta (vt lõigud 4.4 ja 4.8). Andmed pikaajalise ohutuse kohta piirduvad eeskätt avatud mittekontrollitud andmetega.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Olansapiin imendub pärast suukaudset manustamist hästi, saavutades maksimaalsed plasmakontsentratsioonid 5...8 tunni jooksul. Toit ei mõjuta imendumist. Absoluutset suukaudset biosaadavust intravenoosse manustamise suhtes ei ole määratud.

Jaotumine Olansapiini plasmavalkude seonduvus oli ligikaudu 93 % kontsentratsioonide vahemikus ~ 7...1000 ng/ml. Olansapiin seondub peamiselt albumiini ja happelise alfa1-glükoproteiiniga.

Biotransformatsioon Olansapiin metaboliseerub maksas konjugatiivseid ja oksüdatiivseid teid pidi. Peamine tsirkuleeriv metaboliit on 10 N-glükuroniid, mis ei läbi hematoentsefaalbarjääri. Tsütokroomid P450-CYP1A2 ja P450-CYP2D6 osalevad N-desmetüül- ja 2-hüdroksümetüülmetaboliitide moodustumises, kusjuures mõlemad metaboliidid ilmutasid loomkatsetes olansapiinist tunduvalt nõrgemat farmakoloogilist aktiivsust in vivo. Domineeriva osa farmakoloogilisest toimest annab lähteühend olansapiin. Eritumine Pärast suukaudset manustamist varieerus keskmine lõplik eliminatsiooni poolväärtusaeg tervetel inimestel sõltuvalt vanusest ja soost.

Tervetel eakatel (65-aastased ja vanemad) oli võrreldes nooremate inimestega keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg pikenenud (51,8 versus 33,8 tundi) ja kliirens aeglustunud (17,5 versus 18,2 l/h). Eakatel varieeruvad farmakokineetilised parameetrid samades piirides nagu noorematel inimestel. 44 üle 65-aastasel skisofreeniahaigel ei olnud 5...20 mg-sed ööpäevased annused seotud ühegi märkimisväärse kõrvaltoimega.

Naistel oli meespatsientidega võrreldes keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg mõnevõrra pikenenud (36,7 versus 32,3 tundi) ja kliirens vähenenud (18,9 versus 27,3 l/h). Olansapiini (5...20 mg) ohutusprofiil oli siiski nii nais- (n=467) kui meespatsientidel (n=869) võrreldav..

Neerukahjustus

Neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens <10 ml/min) ei ilmnenud tervete inimestega võrreldes mingit olulist erinevust keskmises eliminatsiooni poolväärtusajas (37,7 versus 32,4 tundi) ega kliirensis (21,2 versus 25,0 l/h). Massi tasakaalu uuring näitas, et ligikaudu 57 % radioaktiivselt märgistatud olansapiinist ilmus uriini, peamiselt metaboliitidena.

Maksakahjustus Väikeses uuringus, kus hinnati maksafunktsiooni häirete mõju 6-l kliiniliselt olulise (Child-Pugh klass A (n = 5) ja B (n = 1)) maksatsirroosiga uuritaval, ilmnes vähene toime suukaudselt manustatud olansapiini (2,5...7,5 mg üksikannus) farmakokineetikale: kergete kuni mõõdukate maksafunktsiooni häiretega uuritavatel oli vähesel määral suurenenud süsteemne kliirens ja kiirenenud eliminatsiooni poolväärtusaeg võrreldes uuritavatega, kellel maksafunktsiooni häireid ei esinenud (n = 3). Maksatsirroosiga patsientide seas oli suitsetajaid rohkem (4/6; 67%) kui ilma maksafunktsiooni häireteta uuritavate seas (0/3; 0%).

Suitsetamine Mittesuitsetajatel oli võrreldes suitsetajatega (meestel ja naistel) keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg pikenenud (38,6 versus 30,4 tundi) ja kliirens vähenenud (18,6 versus 27,7 l/h).

Olansapiini plasmakliirens on eakatel madalam kui noortel, naistel madalam kui meestel ja mittesuitsetajatel madalam kui suitsetajatel. Sellegipoolest on vanuse, soo või suitsetamise mõju olansapiini kliirensile ja poolväärtusajale väike, võrreldes üldise indiviididevahelise varieeruvusega.

Uuringust, milles hinnati olansapiini farmakokineetikat kaukaaslastel, jaapanlastel ja hiinlastel, ei ilmnenud mingit farmakokineetiliste parameetrite erinevust nimetatud populatsioonide vahel.

Lapsed Noorukid (vanuses 13...17 aastat): Olansapiini farmakokineetika noorukite ja täiskasvanute vahel on sarnane. Noorukitel oli kliinilistes uuringutes olansapiini keskmine ekspositsioon ligikaudu 27% kõrgem. Demograafiliste erinevuste hulka noorukite ja täiskasvanute vahel kuuluvad madalam keskmine kehakaal ning noorukite seas esineb vähem suitsetajaid. Need faktorid põhjustavad tõenäoliselt noorukitel täheldatud kõrgemat toimeaine ekspositsiooni.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Akuutne (üksikannuse) toksilisus Peroraalse toksilisuse nähud närilistel olid iseloomulikud tugevatele neuroleptikumidele ja nende hulka kuulusid hüpoaktiivsus, kooma, treemor, kloonilised krambid, süljevoolus ja pärsitud kehakaalu tõus. Keskmine surmav annus oli ligikaudu 210 mg/kg (hiirtel) ja 175 mg/kg (rottidel). Koerad talusid ühekordseid suukaudseid annuseid kuni 100 mg/kg surmajuhtudeta. Kliinilisteks nähtudeks olid sedatsioon, ataksia, treemor, südame löögisageduse tõus, raskenenud hingamine, pupillide kitsenemine ja isutus. Ahvidel kutsusid ühekordsed suukaudsed annused kuni 100 mg/kg esile üleväsimust ning suuremad annused poolteadvusetust. Korduvannuse toksilisus Uuringutes, mis kestsid hiirtel kuni 3 kuud ning rottidel ja koertel kuni 1 aasta, ilmnesid valdavate nähtudena KNS depressioon, antikolinergilised toimed ja perifeersed hematoloogilised toimed. KNS depressioonile arenes välja tolerantsus. Suurte annuste korral kasvu parameetrid vähenesid. Kõrgenenud prolaktiini sisaldusega seotud mööduvateks nähtudeks rottidel olid munasarjade ja emaka massi vähenemine ning vaginaalepiteeli ja piimanäärmete morfoloogilised muutused.

Hematoloogiline toksilisus Toimeid hematoloogilistele parameetritele avastati kõigil liikidel, nende hulka kuulusid annusest sõltuv tsirkuleerivate leukotsüütide arvu vähenemine hiirtel ja mittespetsiifiline tsirkuleerivate leukotsüütide arvu vähenemine rottidel, kuid mingeid tõendeid luuüdi tsütotoksilisuse kohta ei avastatud. Vähestel koertel, keda raviti annustega 8 või 10 mg/kg/ööpäevas (olansapiini koguhulk [AUC] on 12…15 korda suurem kui inimesel, kes on saanud 12 mg annuse), tekkis pöörduv

neutropeenia, trombotsütopeenia või aneemia. Tsütopeenilistel koertel ei avastatud kõrvaltoimeid luuüdi eel- ega proliferatsioonirakkudele.

Reproduktsioonitoksilisus Olansapiinil ei ole teratogeenset toimet. Sedatsioon pärssis isaste rottide paaritumisaktiivsust. Indlemise tsüklitele mõjusid annused 1,1 mg/kg (3-kordne inimese maksimaalne annus) ning reproduktsiooni parameetreid mõjutasid rottidel annused 3 mg/kg (9-kordne inimese maksimaalne annus). Olansapiini saanud rottide järglaste hulgas on täheldatud loote arengu peetust ning järglaste aktiivsustaseme ajutist langust.

Mutageensus Olansapiin ei avaldanud mutageenset ega klastogeenset toimet terves reas standardsetes testides, mille hulka kuulusid bakteriaalsed mutatsioonitestid ning in vitro ja in vivo imetajate testid.

Kantserogeensus Hiirtel ja rottidel tehtud uuringute tulemustest järeldati, et olansapiin ei ole kartsinogeenne.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu Laktoosmonohüdraat Hüdroksüpropüültselluloos Krospovidoon tüüp A Mikrokristalliline tselluloos Kolloidne ränidioksiid Magneesiumstearaat

Tableti kate Titaandioksiid (E171) Polüdekstroos Hüpromelloos 3cP Hüpromelloos 6 cP Hüpromelloos 50 cP Triatsetiin Makrogool 8000

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25 ºC. Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

OPA/Alu/PVC/Alumiinium blistrid

Pakendi suurused

Blister: 7, 10, 14, 28, 30, 35, 56, 60, 70, 98 või 100 õhukese polümeerikattega tabletti. Perforeeritud üheannuselised blisterpakendid: 7x1, 10x1, 14x1, 28x1, 30x1, 35x1, 56x1, 60x1, 70x1, 98x1 ja 100x1 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Teva B.V. Swensweg 5 2031 GA Haarlem Holland

8. MÜÜGILOA NUMBRID

Olanzapin Actavis 5 mg: 560707 Olanzapin Actavis 10 mg: 560407

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 26.10.2007 Müügiloa uuendamise kuupäev: 19.12.2012

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

November 2024