RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Paliperidone Sandoz 50 mg toimeainet prolongeeritult vabastav süstesuspensioon süstlis Paliperidone Sandoz 75 mg toimeainet prolongeeritult vabastav süstesuspensioon süstlis Paliperidone Sandoz 100 mg toimeainet prolongeeritult vabastav süstesuspensioon süstlis Paliperidone Sandoz 150 mg toimeainet prolongeeritult vabastav süstesuspensioon süstlis

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

50 mg toimeainet prolongeeritult vabastav süstesuspensioon süstlis Üks 0,5 ml süstel sisaldab 78 mg paliperidoonpalmitaati, mis vastab 50 mg paliperidoonile.

75 mg toimeainet prolongeeritult vabastav süstesuspensioon süstlis Üks 0,75 ml süstel sisaldab 117 mg paliperidoonpalmitaati, mis vastab 75 mg paliperidoonile.

100 mg toimeainet prolongeeritult vabastav süstesuspensioon süstlis Üks 1 ml süstel sisaldab 156 mg paliperidoonpalmitaati, mis vastab 100 mg paliperidoonile.

150 mg toimeainet prolongeeritult vabastav süstesuspensioon süstlis Üks 1,5 ml süstel sisaldab 234 mg paliperidoonpalmitaati, mis vastab 150 mg paliperidoonile.

INN. Paliperidonum

Teadaolevat toimed omavad abiained:

50 mg toimeainet prolongeeritult vabastav süstesuspensioon süstlis Üks süstel sisaldab 6,0 mg polürorbaati 20.

75 mg toimeainet prolongeeritult vabastav süstesuspensioon süstlis Üks süstel sisaldab 9,0 mg polürorbaati 20.

100 mg toimeainet prolongeeritult vabastav süstesuspensioon süstlis Üks süstel sisaldab 12,0 mg polürorbaati 20. 150 mg toimeainet prolongeeritult vabastav süstesuspensioon süstlis Üks süstel sisaldab 18,0 mg polürorbaati 20.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Toimeainet prolongeeritult vabastav süstesuspensioon süstlis. Suspensioon on valge kuni valkjas. Suspensiooni pH on 6,5...7,5.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Paliperidooni või risperidooniga stabiliseeritud skisofreenia säilitusravi täiskasvanud patsientidel.

Valikulistel skisofreeniaga täiskasvanud patsientidel ja patsientidel, kes on varem allunud ravile

suukaudse paliperidooni või risperidooniga, võib süstitavat paliperidooni kasutada ilma eelneva suukaudse ravimiga stabiliseerimata, kui psühhootilised sümptomid on kerged kuni mõõdukad ning vajalik on pikaajaline süsteravi.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Paliperidone Sandozega ravi soovitatakse alustada esimesel ravipäeval annusega 150 mg, millele järgneb 100 mg annus nädal hiljem (8. päeval); mõlemad annused manustatakse deltalihasesse, et saavutada kiiresti raviks vajalik ravimi kontsentratsioon (vt lõik 5.2). Kolmas annus tuleb manustada üks kuu pärast teist algannust. Igakuine soovitatav säilitusannus on 75 mg; mõnele patsiendile on vaja manustada väiksemaid või suuremaid annuseid, mis jäävad soovitatavalt vahemikku 25...150 mg, vastavalt patsiendi individuaalsele taluvusele ja/või ravimi tõhususele. Ülekaalulised või rasvunud patsiendid võivad vajada sellesse vahemikku jäävaid suuremaid annuseid (vt lõik 5.2). Teise algannuse järel võib igakuiseid säilitusannuseid manustada delta- või tuharalihasesse.

Säilitusannust võib igakuiselt kohandada. Annuse kohandamisel tuleb arvestada Paliperidone Sandoze omadusega vabastada toimeainet prolongeeritult (vt lõik 5.2); seega ei pruugi säilitusannuste täielik mõju avalduda mitu kuud.

Üleminek suukaudselt toimeainet prolongeeritult vabastavalt paliperidoonilt või suukaudselt risperidoonilt Paliperidone Sandozele Ravi Paliperidone Sandozega tuleb alustada nii, nagu on kirjeldatud eespool lõigu 4.2 alguses. Paliperidone Sandoze igakuiste säilitusravi süstidega saab patsientidel, kes on eelnevalt stabiliseeritud paliperidooni toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettide erinevate annustega, saavutada tasakaaluseisundis sarnase paliperidooni kontsentratsiooni. Paliperidone Sandoze säilitusannused, mis on vajalikud tasakaaluseisundis sarnase kontsentratsiooni saavutamiseks, on järgmised:

Paliperidooni toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettide ja Paliperidone Sandoze annused, mis on vajalikud tasakaaluseisundis sarnase paliperidooni kontsentratsiooni saavutamiseks säilitusravi ajal

Eelnev paliperidooni annus toimeainet Paliperidone Sandoze süste prolongeeritult vabastava tabletiga 3 mg ööpäevas 25…50 mg kuus 6 mg ööpäevas 75 mg kuus 9 mg ööpäevas 100 mg kuus 12 mg ööpäevas 150 mg kuus

Paliperidone Sandozega esialgset ravi alustades võib katkestada eelneva ravi suukaudse paliperidooni või suukaudse risperidooniga. Mõnel patsiendil võib olla kasu annuse järkjärgulisest vähendamisest. Mõnel patsiendil, kes viiakse suurematelt paliperidooni suukaudsetelt annustelt (nt 9…12 mg ööpäevas) üle Paliperidone Sandoze tuharalihasesse süstimisele, võib esimese 6 kuu jooksul pärast üleminekut olla ravimi kontsentratsioon plasmas väiksem. Seepärast võib teise võimalusena kaaluda esimese 6 kuu jooksul ravimi süstimist deltalihasesse.

Üleminek risperidooni pikatoimeliselt süstelt Paliperidone Sandozele Patsientide üleviimisel risperidooni pikatoimeliselt süstelt alustage järgmise plaanipärase süsti asemel Paliperidone Sandozega. Paliperidone Sandoze manustamist peab seejärel jätkama ühekuulise intervalliga. Ühenädalane esialgsete annuste skeem (intramuskulaarsete süstetega vastavalt 1. ja 8. päeval), nagu on kirjeldatud eespool lõigus 4.2, ei ole nõutav. Patsiendid, keda on varem stabiliseeritud risperidooni pikatoimeliste süstete erinevate annustega, võivad saavutada Paliperidone Sandoze igakuiste annustega tehtava säilitusravi kestel sarnase paliperidooni toime, nagu näidatud järgnevalt:

Risperidooni pikatoimelise süste ja Paliperidone Sandoze annused, mis on vajalikud tasakaaluseisundis sarnase paliperidooni kontsentratsiooni saavutamiseks Eelmine risperidooni pikatoimelise süste annus Paliperidone Sandoze süste

25 mg iga 2 nädala järel 50 mg kuus 37,5 mg iga 2 nädala järel 75 mg kuus 50 mg iga 2 nädala järel 100 mg kuus

Antipsühhootiliste ravimite manustamise lõpetamine peab toimuma vastavalt informatsioonile ravimi määramise kohta. Kui Paliperidone Sandoze manustamine katkestatakse, tuleb arvestada selle toimeainet prolongeeritult vabastavate omadustega. Perioodiliselt tuleb uuesti hinnata olemasolevate ekstrapüramidaalsümptomite (EPS) ravi vajadust.

Vahelejäänud annused

Annuste vahelejäämise vältimine Paliperidone Sandoze teine algannus tuleb soovitatavalt manustada üks nädal pärast esimest annust. Annuse vahelejäämise vältimiseks võib patsientidele teise annuse manustada 4 päeva enne või pärast ühenädalast (8. päev) ajapunkti. Sellega sarnaselt soovitatakse kolmas ja alustusrežiimile järgnevad süsted teha iga kuu. Igakuise annuse vahelejäämise vältimiseks võib patsiendile süsti teha kuni 7 päeva enne või pärast igakuist ajapunkti. Kui teise Paliperidone Sandoze süste ettenähtud kuupäev (8. päev ±4 päeva) jääb vahele, sõltub soovitatav taasalustamine sellest, kui palju aega on möödunud patsiendi esimesest süstist.

Vahelejäänud teine algannus (vähem kui 4 nädalat esimesest süstest) Kui esimesest süstest on möödunud vähem kui 4 nädalat, tuleb patsiendile niipea kui võimalik manustada deltalihasesse teine, 100 mg süste. Kolmas, Paliperidone Sandoze 75 mg süste tuleb manustada delta- või tuharalihasesse 5 nädalat pärast esimest süstet (olenemata teise süste ajastusest). Edasi tuleb järgida tavapärast ühekuulist süstimisintervalli, süstides delta- või tuharalihasesse 25...150 mg, vastavalt patsiendi individuaalsele taluvusele ja/või ravimi tõhususele.

Vahelejäänud teine algannus (4...7 nädalat esimesest süstest) Kui esimesest Paliperidone Sandoze süstest on möödunud 4 kuni 7 nädalat, jätkake manustamist kahe 100 mg süstega järgmisel viisil:

1. esimesel võimalusel süste deltalihasesse

2. üks nädal hiljem teine süste deltalihasesse

3. jätkata tavapärase ühekuulise süstimisintervalliga, süstides delta- või tuharalihasesse 25...150 mg vastavalt patsiendi individuaalsele taluvusele ja/või ravimi tõhususele.

Vahelejäänud teine algannus (üle 7 nädala esimesest süstest) Kui esimesest Paliperidone Sandoze süstest on möödunud rohkem kui 7 nädalat, alustage manustamist nii, nagu on kirjeldatud eespool Paliperidone Sandozega ravi alustamise soovitustes.

Vahelejäänud igakuine säilitusannus (1 kuu kuni 6 nädalat) Pärast alustamist tuleb Paliperidone Sandozt soovitatavalt süstida kord kuus. Kui viimasest süstest on möödunud vähem kui 6 nädalat, tuleb eelnevalt stabiliseeritud annus manustada niipea kui võimalik ja jätkata süstimist ühe kuu tagant.

Vahelejäänud igakuine säilitusannus (üle 6 nädala kuni 6 kuud) Kui viimasest Paliperidone Sandoze süstest on möödunud üle 6 nädala, soovitatakse toimida järgmiselt.

Patsiendid, kes on stabiliseeritud annusega 25...100 mg 1. esimesel võimalusel süste deltalihasesse sama annusega, millega patsient oli stabiliseeritud. 2. üks nädal hiljem (8. päeval) teine süste deltalihasesse (sama annus).

3. jätkata tavapärase ühekuulise süstimisintervalliga, süstides delta- või tuharalihasesse 25...150 mg vastavalt patsiendi individuaalsele taluvusele ja/või ravimi tõhususele.

Patsiendid, kes on stabiliseeritud annusega 150 mg 1. esimesel võimalusel süste deltalihasesse, annus 100 mg. 2. üks nädal hiljem (8. päeval) teine süste deltalihasesse, annus 100 mg. 3. jätkata tavapärase ühekuulise süstimisintervalliga, süstides delta- või tuharalihasesse 25...150 mg vastavalt patsiendi individuaalsele taluvusele ja/või ravimi tõhususele.

Vahelejäänud igakuine säilitusannus (üle 6 kuu) Kui viimasest Paliperidone Sandoze süstest on möödunud rohkem kui 6 kuud, alustage manustamist nii, nagu on kirjeldatud eespool Paliperidone Sandozega ravi alustamise soovitustes.

Patsientide erirühmad

Eakad Ravimi efektiivsus ja ohutus üle 65-aastastel eakatel ei ole tõestatud.

Üldiselt kehtib normaalse neerufunktsiooniga eakatele Paliperidone Sandoze sama soovituslik annus, mis normaalse neerufunktsiooniga noorematele täiskasvanud patsientidele. Sellegipoolest võib olla vaja annust kohandada, sest eakate patsientide neerufunktsioon võib olla halvenenud (vt annustamissoovitusi neerukahjustusega patsientidele allpool lõigus „Neerukahjustus“).

Neerukahjustus Paliperidone Sandoze kasutamist ei ole neerukahjustusega patsientidel süstemaatiliselt uuritud (vt lõik 5.2). Kerge neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens ≥ 50...< 80 ml/min) soovitatakse ravi Paliperidone Sandoze 100 mg annusega ravi esimesel päeval, millele järgneb 75 mg annus üks nädal hiljem; mõlemad annused manustatakse deltalihasesse. Soovitatav igakuine säilitusannus on 50 mg või vahemikus 25...100 mg, vastavalt patsiendi individuaalsele taluvusele ja/või ravimi tõhususele.

Paliperidone Sandozt ei soovitata mõõduka ega raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens < 50 ml/min) patsientidele (vt lõik 4.4).

Maksakahjustus Vastavalt suukaudse paliperidooniga saadud kogemusele ei ole kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientide puhul annuse kohandamine vajalik. Kuna paliperidooni ei ole raske maksakahjustusega patsientidel uuritud, on soovitatav nendel patsientidel olla ettevaatlik (vt lõik 5.2). Lapsed Paliperidone Sandoze ohutus ja efektiivsus lastel ning noorukitel vanuses alla 18 aasta ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Paliperidone Sandoz on ette nähtud ainult lihasesse manustamiseks. Seda ei tohi manustada ühegi teise manustamistee kaudu. Ravim tuleb aeglaselt süstida sügavale delta- või tuharalihasesse. Iga süste peab manustama tervishoiutöötaja. Manustamine peab toimuma ühe süstega. Annust ei tohi jagada mitmeks süsteks.

Kõik 1. ja 8. päeva algannused tuleb ravikontsentratsioonide kiireks saavutamiseks manustada deltalihasesse (vt lõik 5.2). Teise algannuse järel võib igakuiseid säilitusannuseid manustada kas deltavõi tuharalihasesse. Kui süstekoht on valulik ja tekitab talumatut ebamugavustunnet, tuleb kaaluda deltalihase asemel tuharalihasesse (ja vastupidi) süstimist (vt lõik 4.8). Samuti on soovitatav süstida vaheldumisi vasakule ja paremale poole (vt allpool).

Paliperidone Sandoze kasutus- ja käsitlemisjuhendit vt pakendi infolehest (tervishoiutöötajatele

mõeldud info).

Manustamine deltalihasesse Paliperidone Sandoze esialgsete ja säilitusannuste deltalihasesse manustamiseks soovitatav nõela suurus määratakse patsiendi kehakaalu järgi. Patsientidele kehakaaluga ≥ 90 kg soovitatav nõela suurus on 22 G, pikkus 35,5...39,5 mm (1½ tolli). Patsientidele kehakaaluga < 90 kg soovitatav nõela suurus on 23 G, pikkus 22,5...26,5 mm (1 toll). Deltalihasesse süstimisel tuleb süstitavat poolt iga kord vahetada.

Manustamine tuharalihasesse Paliperidone Sandoze säilitusannuste tuharalihasesse manustamiseks soovitatav nõela suurus on 22 G, pikkus 35,5...39,5 mm (1½ tolli). Ravim tuleb manustada tuhara ülemisse välimisse neljandikku. Tuharalihasesse süstimisel tuleb süstitavat poolt iga kord vahetada.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine, risperidooni või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kasutamine patsientidel, kes on tõsiselt erutatud või raskes psühhootilises seisundis

Paliperidone Sandozt ei tohi kasutada tõsise erutuse ega raske psühhootilise seisundi ohjeldamiseks, mille puhul on õigustatud kohene sümptomite kontroll.

QT-intervall

Tuleb olla ettevaatlik paliperidooni määramisel teadaolevalt südame- ja veresoonkonnahaigusi põdevatele patsientidele või patsientidele, kelle perekonnas on esinenud QT-intervalli pikenemist, ning samuti samaaegsel kasutamisel ravimpreparaatidega, mis pikendavad arvatavasti QT-intervalli.

Maliigne neuroleptiline sündroom

Paliperidooni kasutamisel on teatatud maliigse neuroleptilise sündroomi (Neuroleptic Malignant Syndrome, NMS) tekkest, mida iseloomustavad hüpertermia, lihasjäikus, autonoomne ebastabiilsus, teadvushäired ja kreatiini kinaasi sisalduse suurenemine seerumis. Kliinilised tunnused võivad olla ka müoglobinuuria (rabdomüolüüs) ja äge neerupuudulikkus. Kui patsiendil tekivad maliigsele neuroleptilisele sündroomile viitavad nähud või sümptomid, tuleb ravi paliperidooniga katkestada. Tardiivne düskineesia / ekstrapüramidaalsümptomid

Dopamiini retseptorite antagonisti omadustega ravimpreparaate on seostatud tardiivse düskineesiaga, mida iseloomustavad peamiselt keele ja/või näo tahtmatud rütmilised liigutused. Kui tekivad tardiivse düskineesia nähud ja sümptomid, tuleb kaaluda kõikide antipsühhootikumide, sealhulgas paliperidooni manustamise katkestamist.

Ettevaatus on vajalik patsientide puhul, kes saavad samaagsel psühhostimulante (nt metüülfenidaat) ja paliperidooni, sest ühe või mõlema ravimi annuse kohandamisel võivad tekkida ekstrapüramidaalsümptomid. Soovitatav on järk-järgult ravi stimulandiga ära jätta (vt lõik 4.5).

Leukopeenia, neutropeenia ja agranulotsütoos

Paliperidooni kasutamisel on teatatud leukopeenia, neutropeenia ja agranulotsütoosi juhtudest. Turustamisjärgse järelevalve käigus on agranulotsütoosist teatatud väga harva (< 1/10 000 patsiendist). Patsiente, kellel on anamneesis kliiniliselt oluline leukotsüütide (white blood cell,WBC) vähesus või ravimindutseeritud leukopeenia/neutropeenia, tuleb esimestel ravikuudel jälgida ja kui tekivad esimesed kliiniliselt olulised leukotsüütide arvu vähenemise ilmingud, tuleb muude põhjustavate

tegurite puudumisel kaaluda Paliperidone Sandozega ravi katkestamist. Kliiniliselt olulise neutropeeniaga patsiente tuleb hoolikalt jälgida palaviku või muude infektsioonisümptomite ja -nähtude suhtes ning nende tekkides kohe ravida. Raske neutropeeniaga patsientidel (neutrofiilide absoluutarv < 1 × 109/l) tuleb Paliperidone Sandoze kasutamine lõpetada ja leukotsüütide arvu jälgida kuni normaliseerumiseni.

Ülitundlikkusreaktsioonid

Turuletulekujärgselt on harvadel juhtudel teatatud anafülaktilistest reaktsioonidest patsientidel, kes varem talusid suukaudset risperidooni või suukaudset paliperidooni (vt lõigud 4.1 ja 4.8).

Kui tekib ülitundlikkusreaktsioon, tuleb Paliperidone Sandoze kasutamine lõpetada; rakendada üldisi toetavaid meetmeid vastavalt kliinilisele vajadusele ning jälgida patsienti kuni nähtude ja sümptomite taandumiseni (vt lõigud 4.3 ja 4.8).

Hüperglükeemia ja suhkurtõbi

Ravi ajal paliperidooniga on teatatud hüperglükeemiast, suhkurtõve tekkest ja olemasoleva diabeedi ägenemisest, sealhulgas diabeetilisest koomast ja ketoatsidoosist. Soovitav on kasutatava antipsühhootilise ravi juhendi järgi patsienti kliiniliselt jälgida. Paliperidone Sandozega ravitavaid patsiente tuleb jälgida hüperglükeemia sümptomite (nt polüdipsia, polüuuria, polüfaagia ja nõrkus) suhtes ning suhkurtõvega patsiente tuleb regulaarselt jälgida glükeemilise kontrolli halvenemise suhtes.

Kehakaalu suurenemine

Paliperidooni kasutamisel on teatatud olulisest kehakaalu suurenemisest. Kehakaalu tuleb regulaarselt kontrollida.

Kasutamine prolaktiinisõltuvate kasvajatega patsientidel

Koekultuuri uuringute tulemused näitavad, et prolaktiin võib stimuleerida inimese rinnanäärmekasvaja rakkude kasvu. Kuigi kliinilised ja epidemioloogilised uuringud ei ole seni selget seost antipsühhootikumide manustamisega tõestatud, on soovitatav vastava anamneesiga patsientide puhul ettevaatlik olla. Paliperidooni tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kelle olemasolev kasvaja võib olla prolaktiinsõltuv. Ortostaatiline hüpotensioon

Paliperidoon võib oma alfa-blokeeriva toime tõttu tekitada mõnel patsiendil ortostaatilist hüpotensiooni. Suukaudsete toimeainet prolongeeritult vabastavate paliperidooni tablettidega (3, 6, 9 ja 12 mg) tehtud platseeboga kontrollitud 6-nädalase fikseeritud annusega kolme uuringu ühendatud andmete alusel teatati ortostaatilisest hüpotensioonist 2,5%-l suukaudse paliperidooniga ravitud katsealustel võrreldes 0,8% platseeboga ravitud katsealustega. Paliperidone Sandozt tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel esineb teadaolevalt südame-veresoonkonna haigusi (nt südamepuudulikkus, müokardiinfarkt, südame isheemiatõbi, juhtehäired), ajuversoonkonna haigusi või seisundeid, mille tõttu on patsiendil kalduvus hüpotensiooni tekkeks (nt vedelikukaotus ja hüpovoleemia).

Krambihood

Paliperidone Sandozt tuleb kasutada ettevaatlikult patsientidel, kellel on esinenud krambihooge või muid seisundeid, mis võivad krambiläve madalamaks muuta.

Neerukahjustus

Neerukahjustusega patsientidel on paliperidooni kontsentratsioonid vereplasmas suurenenud, seega on

soovitatav kerge neerukahjustusega patsientide annust kohandada. Paliperidone Sandozt ei soovitata kasutada mõõduka või raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens < 50 ml/min) (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Maksakahjustus

Puuduvad andmed raske maksakahjustusega patsientide kohta (Childi-Pugh’ klass C). Paliperidooni kasutamisel sellistel patsientidel on soovitatav olla ettevaatlik.

Eakad dementsusega patsiendid

Paliperidooni ei ole eakatel dementsusega patsientidel uuritud. Paliperidone Sandozt tuleb kasutada ettevaatusega dementsust põdevatel eakatel insuldi riskiteguritega patsientidel.

Allpool kirjeldatud kogemust risperidooniga peetakse kehtivaks ka paliperidooni puhul.

Üldine suremus 17 kontrolliga kliinilise uuringu metaanalüüsis eakatel dementsusega patsientidel, keda raviti muude ebatüüpiliste antipsühhootikumidega, kaasa arvatud risperidoon, aripiprasool, olansapiin ja kvetiapiin, oli suremuse risk suurem võrreldes platseebot saanutega. Risperidooniga ravitute seas oli suremus 4% võrreldes 3,1%-ga platseebo puhul.

Ajuveresoonkonna kõrvaltoimed Platseebokontrolliga randomiseeritud kliinilistes uuringutes dementsust põdeval populatsioonil täheldati mõne ebatüüpilise antipsühhootikumi, sh risperidooni, aripiprasooli ja olansapiini kasutamisel ligikaudu 3 korda suuremat ajuveresoonkonna kõrvaltoimete riski. Selle suurenenud riski mehhanism on teadmata.

Parkinsoni tõbi ja Lewy kehadega dementsus

Arstid peavad kaaluma Parkinsoni tõbe ja Lewy kehadega dementsust põdevatele patsientidele Paliperidone Sandozt määrates nii riske kui ka kasu, sest mõlemal rühmal võib olla suurenenud risk pahaloomulise neuroleptilise sündroomi tekkeks, samuti võib neil olla suurenenud tundlikkus antipsühhootikumide suhtes. Suurenenud tundlikkus võib lisaks ekstrapüramidaalsümptomitele avalduda segasuse, pidurdatuse ja kehahoiaku ebastabiilsusena (koos sagedate kukkumistega).

Priapism Alfa-adrenergilise blokeeriva toimega antipsühhootikumid (sh risperidoon) võivad teadete kohaselt priapismi tekitada. Turuletulekujärgselt on teatatud priapismi esinemisest ka suukaudse paliperidooni kasutamisel, mis on risperidooni aktiivne metaboliit. Patsiente tuleb informeerida, et kui priapism 4 tunni jooksul ei kao, siis peavad nad kiiresti meditsiinilist abi otsima.

Kehatemperatuuri reguleerimine

Antipsühhootikumidel on omadus takistada keha võimet kehasisest temperatuuri vähendada. Tuleb olla ettevaatlik Paliperidone Sandoze määratamisel patsientidele, kellel esineb seisundeid, mis võivad kehasisese temperatuuri tõusule kaasa aidata (nt tugev füüsiline koormus, viibimine kõrge temperatuuriga keskkonnas, samaaegne ravi antikolinergilise toimega ravimitega või vedelikupuudus).

Venoosne trombemboolia

Antipsühhootikumide kasutamisel on teatatud venoosse trombemboolia (VTE) esinemise juhtudest. Kuna antipsühhootikumidega ravitavatel patsientidel kaasuvad sageli VTE omandatud riskitegurid, tuleb enne ravi Paliperidone Sandozega ja selle ajal kõik võimalikud VTE riskitegurid tuvastada ning ennetavad meetmed kasutusele võtta.

Antiemeetiline toime

Paliperidooniga tehtud prekliinilistes uuringutes täheldati antiemeetilist toimet. See toime võib inimestel esinedes varjata teatud ravimpreparaatide üleannustamisnähtusid või selliste seisundite tunnuseid ja sümptomeid, nagu soolesulgus, Reye’ sündroom ja ajukasvaja.

Manustamine

Hoolikalt tuleb vältida Paliperidone Sandoze juhuslikku süstimist veresoonde.

Operatsiooniaegne lõdva iirise sündroom

Patsientidel, keda ravitakse alfa-1a-adrenergiliste retseptorite antagonistiga (nt paliperidoon), on kataraktilõikuse ajal täheldatud operatsiooniaegset lõdva iirise sündroomi (Intraoperative Floppy Iris Syndrome, IFIS) (vt lõik 4.8).

IFIS võib suurendada silma tüsistuste riski operatsiooni ajal ja pärast seda. Enne operatsiooni toimumist tuleb silmakirurgile teatada käimasolevast või varasemast ravist alfa-1a-adrenergiliste retseptorite antagonistiga. Võimalikku kasu alfa-1-blokaatoriga ravi katkestamisest enne katarakti operatsiooni ei ole uuritud ning seda tuleb kaaluda riskidega, mis tulenevad antipsühhootikumidega ravi katkestamisest.

Abiained

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

Ravim sisaldab 12,0 mg polüsorbaat 20 ühes paliperidooni süste milliliitris. Polüsorbaadid võivad tekitada allergilisi reaktsioone.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Tuleb olla ettevaatlik Paliperidone Sandoze väljakirjutamisel koos ravimpreparaatidega, mis teadaolevalt pikendavad QT-intervalli, nt IA klassi antiarütmikumid (nt kinidiin, disopüramiid) ja III klassi antiarütmikumid (nt amiodaroon, sotalool), mõned antihistamiinid, mõned teised antipsühhootikumid ja mõned malaariavastased ravimid (nt meflokviin). See loetelu on informatiivne ega ole ammendav. Paliperidone Sandoze võime teisi ravimeid mõjutada

Paliperidoon ei põhjusta arvatavasti kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi koostoimeid ravimpreparaatidega, mille metaboliseerijaks on tsütokroomi P-450 isoensüümid.

Teades paliperidooni peamisi mõjusid kesknärvisüsteemile (KNS) (vt lõik 4.8), tuleb paliperidooni kasutada ettevaatlikult kombinatsioonis teiste tsentraalse toimega ravimpreparaatidega, nagu anksiolüütikumid, enamik antipsühhootikume, hüpnootikumid, opiaadid jne või alkohol.

Paliperidoon võib levodopa ja teiste dopamiini agonistide mõju antagoniseerida. Kui seda kombinatsiooni peetakse vajalikuks, eriti Parkinsoni tõve lõppastmes, tuleb määrata iga ravi puhul väikseim efektiivne annus.

Paliperidone Sandoze võime tõttu tekitada ortostaatilist hüpotensiooni (vt lõik 4.4) võib selle manustamisel teiste sama võimega ravimpreparaatidega, nt teiste antipsühhootikumide, tritsükliliste antidepressantidega, täheldada lisamõju.

Ettevaatus on soovitav paliperidooni kombineerimisel teiste ravimpreparaatidega, mis muudavad teadaolevalt krambiläve madalamaks (st fenotiasiinid või butürofenoonid, tritsüklilised

antidepressandid või SSRI-d, tramadool, meflokviin jne).

Suukaudsete toimeainet prolongeeritult vabastavate paliperidooni tablettide manustamine tasakaaluseisundis (12 mg üks kord ööpäevas) koos toimeainet prolongeeritult vabastavate divalproeksnaatriumi tablettidega (500 mg kuni 2000 mg üks kord ööpäevas) ei mõjutanud valproaadi tasakaaluseisundi farmakokineetikat.

Paliperidooni ja liitiumi koostoimeuuringut ei ole tehtud, kuid farmakokineetiline koostoime ei ole tõenäoline.

Teiste ravimite võime Paliperidone Sandozt mõjutada

In vitro uuringud näitavad, et CYP2D6 ja CYP3A4 võivad paliperidooni ainevahetuses vähesel määral osaleda, kuid puuduvad nii in vitro kui ka in vivo ilmingud, et need isoensüümid mängiksid paliperidooni ainevahetuses olulist rolli. Suukaudse paliperidooni manustamine tugeva CYP2D6 inhibiitori paroksetiiniga samaaegselt ei näidanud paliperidooni farmakokineetika suhtes kliiniliselt olulist mõju.

Suukaudse toimeainet prolongeeritult vabastava paliperidooni manustamine üks kord ööpäevas koos karbamasepiini 200 mg annusega kaks korda ööpäevas põhjustas keskmises tasakaaluseisundis paliperidooni C -i ja AUC väärtuste ligikaudu 37% vähenemise. Selle vähenemise põhjuseks on max olulisel määral 35% paliperidooni neeru kliirensi suurenemine, mis on tõenäoliselt karbamasepiini tekitatud neerude P-gp induktsiooni tagajärg. Muutumatul kujul uriini eritunud toimeaine hulga väike kahanemine viitab sellele, et karbamasepiini koosmanustamisel on CYP ainevahetusele või paliperidooni biosaadavusele väike mõju. Suuremate karbamasepiini annuste korral võib tulla ette paliperidooni kontsentratsioonide suuremaid langusi vereplasmas. Karbamasepiiniga ravi alustades tuleb Paliperidone Sandoze annust uuesti hinnata ja seda vajadusel suurendada. Ja vastupidi, karbamasepiiniga ravi lõpetades tuleb Paliperidone Sandoze annust uuesti hinnata ja seda vajadusel vähendada. Suukaudse toimeainet prolongeeritult vabastava 12 mg paliperidooni tableti ühe annuse manustamine koos toimeainet prolongeeritult vabastavate divalproeksnaatriumi tablettidega (kaks 500 mg tabletti üks kord ööpäevas) põhjustas paliperidooni C -i ja AUC väärtuste ligikaudu 50% tõusu, tõenäoliselt suurenenud suukaudse imendumise tulemusel. Kuna mõju süsteemsele kliirensile ei täheldatud, ei teki arvatavasti toimeainet prolongeeritult vabastavate divalproeksnaatriumi tablettide ja Paliperidone Sandoze intramuskulaarse süste kliiniliselt olulist koostoimet. Seda koostoimet ei ole uuritud paliperidooni toimeainet prolongeeritult vabastava süstesuspensiooni korral. Paliperidone Sandoze samaaegne kasutamine risperidooni või suukaudse paliperidooniga Kuna paliperidoon on risperidooni peamine aktiivne metaboliit, tuleb Paliperidone Sandoze pikaajalisel manustamisel koos risperidooni või suukaudse paliperidooniga olla ettevaatlik. Paliperidooni ja teiste antipsühhootikumide samaaegse kasutamise kohta on vähe ohutusandmeid.

Paliperidone Sandoze samaaegne kasutamine psühhostimulantidega

Psühhostimulantide (nt metüülfenidaat) kasutamine kombinatsioonis paliperidooniga võib põhjustada ekstrapüramidaalsümptomite teket ühe või mõlema ravi muutmise ajal (vt lõik 4.4).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Paliperidooni kasutamise kohta raseduse ajal ei ole piisavalt andmeid. Lihasesse süstitud paliperidoonpalmitaat ja suukaudselt manustatud paliperidoon ei olnud loomkatsetes teratogeensed, kuid täheldati muud tüüpi kahjulikke toimeid reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Raseduse kolmanda trimestri jooksul paliperidooniga kokku puutunud vastsündinutel esineb kõrvaltoimete, sealhulgas

ekstrapüramidaal- ja/või ärajätusümptomite risk, mis võivad pärast sünnitust raskusastmelt ja kestuselt varieeruda. On olnud teateid agitatsiooni, hüpertoonia, hüpotoonia, värisemise, unisuse, respiratoorse düstressi või toitmisprobleemide esinemisest. Seetõttu tuleb vastsündinuid hoolikalt jälgida. Paliperidone Sandozt ei tohi kasutada raseduse ajal, välja arvatud juhul, kui see on selgelt vajalik.

Imetamine

Paliperidoon eritub rinnapiima sellises koguses, et kui imetavale naisele manustatakse raviannuseid, mõjutab see tõenäoliselt rinnaga toidetavat last. Paliperidone Sandozt ei tohi imetamise ajal kasutada.

Fertiilsus

Mittekliinilistes uuringutes ei ole asjakohaseid toimeid täheldatud.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Paliperidoon võib mõjutada kergelt või mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet, sest võib avaldada toimet närvisüsteemile ja nägemisele, nt sedatsioon, unisus, sünkoop, ähmastunud nägemine (vt lõik 4.8). Seega ei ole patsientidel soovitatav autot juhtida ega masinatega töötada, kuni nende individuaalne tundlikkus Paliperidone Sandoze suhtes ei ole teada.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kliinilistes uuringutes teatati kõige sagedamini järgmistest ravimi kõrvaltoimetest: unetus, peavalu, ärevus, ülemiste hingamisteede infektsioon, süstekoha reaktsioon, parkinsonism, kehakaalu suurenemine, akatiisia, agiteeritus, sedatsioon/somnolentsus, iiveldus, kõhukinnisus, pearinglus, lihaste ja luustiku valu, tahhükardia, treemor, kõhuvalu, oksendamine, kõhulahtisus, väsimus ja düstoonia. Nendest kõrvaltoimetest paistsid akatiisia ja sedatsioon/somnolentsus olevat seotud ravimi annusega.

Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelina

Järgnevalt on loetletud kõik paliperidooniga teatatud kõrvaltoimed paliperidoonpalmitaadi kliinilistes uuringutes kasutatud hinnanguliste sageduskategooriate järgi. Kasutati järgmisi termineid ja esinemissagedusi: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Organ- Esinemissagedus süsteemi klass Väga Infektsioonid ülemiste pneumoonia, silma infektsioon, ja hingamisteede bronhiit, akarodermatiit infestatsioonid infektsioon, hingamisteede

Organ- Esinemissagedus süsteemi klass Väga Vere ja leukotsüütide neutropeenia, agranulotsütoos lümfisüsteemi arvu trombotsüto- häired vähenemine, peenia, Immuun- Ülitundlikkus Anafülaktiline süsteemi häired reaktsioon Endokriin- hüperprolakti- antidiureetilise süsteemi häired neemiab hormooni Ainevahetus- ja hüperglükee- suhkurtõbid, diabeetiline Veemürgistus toitumishäired mia, kehakaalu hüperinsuli- ketoatsidoos, Psühhiaatril- unetuse agiteeritus, unehäired, katatoonia, unega seotud ised häired depressioon, mania, libiido segasusseisund, söömishäire Närvisüsteemi parkinsonismc, tardiivne pahaloomuline diabeetiline häired akatiisiac, düskineesia, neuroleptiline kooma Silma ähmastunud glaukoom, lõdva iirise kahjustused nägemine, silmaliigutuste sündroom

Organ- Esinemissagedus süsteemi klass Väga Kõrva ja peapööritus, labürindi tinnitus, kahjustused kõrvavalu Südame häired tahhükardia atrioventriku- kodade Vaskulaarsed hüpertensioon hüpotensioon, kopsuemboolia, isheemia häired ortostaatiline veenitromboos, Respira- köha, düspnoe, farüno- uneapnoe hüperventi- toorsed, ninakinnisus larüngeaalne sündroom, latsioon, rindkere ja valu, kopsupais, aspiratsioonipne mediastiinumi ninaverejooks hingamisteede umoonia, häired kongestioon, düsfoonia Seedetrakti kõhuvalu, ebamugavus- pankreatiit, iileus häired oksendamine, tunne kõhus, soolesulgus, Maksa ja trans- gamma- ikterus sapiteede aminaaside glutamüüli häired aktiivsuse transferaasi Naha ja urtikaaria, ravimilööve, Stevensi- nahaaluskoe kihelus, lööve, hüperkeratoos, Johnsoni kahjustused alopeetsia, seborroiline sündroom /

Organ- Esinemissagedus süsteemi klass Väga Lihaste, lihaste ja kreatiini kinaasi rabdomüolüüs, ebanormaalne luustiku ja luustiku valu, sisalduse liigeseturse kehaasend sidekoe seljavalu, suurenemine kahjustused artralgia veres, lihaste Neerude ja uriinipidamatus, uriinipeetus kuseteede pollakisuuria, häired düsuuria Rasedus, ravimi sünnitus- võõrutusnähud järgsed ja vastsündinul (vt perinataalsed lõik 4.6) seisundid Reproduktiivse amenorröa erektsiooni- priapism, süsteemi ja häired, ebamugavustunne rinnanäärme ejakulatsiooni- rinnanäärmes, häired häired, rindade turse, Üldised häired püreksia, näo turse, hüpotermia, kehatempera- ja manustamis- asteenia, ödeeme, külmavärinad, tuuri langus, koha väsimus, kehatemperatuur janu, ravimi süstekoha reaktsioonid süstekoha i tõus, ärajätusündroom, nekroos, Vigastus, kukkumine mürgistus ja protseduuri tüsistused a Nende kõrvaltoimete esinemissagedus on teadmata, sest paliperidoonpalmitaadi kliinilistes uuringutes neid ei täheldatud. Andmed nende kõrvaltoimete kohta on saadud turustamisjärgsetest spontaansetest teatistest ja nende esinemissagedust ei saa hinnata, või tuletatud risperidooni (mistahes ravimvormi) või suukaudse paliperidooni kliiniliste uuringute andmetest ja/või turustamisjärgsetest aruannetest. b Vt allpool lõik „Hüperprolaktineemia“. c Vt allpool lõik „Ekstrapüramidaalsümptomid“. d Platseebokontrolliga uuringutes teatati suhkurtõvest 0,32%-l paliperidooniga ravitud osalejatest võrreldes 0,39%-ga platseeborühmast. Üldine esinemissagedus kõigis kliinilistes uuringutes paliperidooniga ravitud

osalejatel oli 0,65%. e Unetus hõlmab uinumisraskusi, öiseid ärkamisi. Epileptiline hoog hõlmab toonilis-kloonilist (grand mal) epileptilist hoogu. Ödeem hõlmab generaliseerunud turset, perifeerset turset, lohkturset. Menstruatsioonihäired hõlmavad hilinenud menstruatsiooni, ebaregulaarset menstruatsiooni, oligomenorröad.

Risperidooni ravimvormidega täheldatud kõrvaltoimed

Paliperidoon on risperidooni aktiivne metaboliit, mistõttu nende koostisainete (sh nii suukaudsed kui süstitavad ravimvormid) kõrvaltoimed on asjakohased mõlema puhul.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Anafülaktiline reaktsioon Turuletulekujärgsel perioodil on harvadel juhtudel teatatud anafülaktilisest reaktsioonist pärast paliperidooni süstet patsientidel, kes varem talusid suukaudset risperidooni või suukaudset paliperidooni (vt lõik 4.4).

Süstekoha reaktsioonid Kõige sagedamini teatatud süstekohaga seotud kõrvaltoime oli valu. Enamik nendest reaktsioonidest olid kerge kuni mõõduka raskusega. Katsealuste hinnangud süstekoha valulikkuse kohta visuaalse analoogi skaalal vähenesid üldiselt aja jooksul sageduse ja intensiivsuse poolest kõikides 2. ja 3. etapi paliperidooni uuringutes. Deltalihasesse tehtud süsteid tajuti veidi valusamana, kui vastavaid tuharalihase süsteid. Muud süstekoha reaktsioonid olid peamiselt kerge intensiivsusega ning hõlmasid süstekoha kõvastumist (sage), pruritust (aeg-ajalt) ja mügaraid (harv). Ekstrapüramidaalsümptomid EPS hõlmas järgmiste mõistete kombineeritud analüüsi: parkinsonism (siia kuuluvad liigne süljeeritus, lihaste ja luustiku jäikus, parkinsonism, süljevool, hammasratta tüüpi jäikus, bradükineesia, hüpokineesia, maskitaoline nägu, lihaspinge, akineesia, kuklakangestus, lihasjäikus, parkinsoni kõnnak, glabellaarrefleksi häire, parkinsonismi rahuoleku treemor), akatiisia (siia kuuluvad akatiisia, rahutus, hüperkineesia ja rahutute jalgade sündroom), düskineesia (düskineesia, lihastõmblused, koreatetoos, atetoos ja müokloonus), düstoonia (siia kuuluvad düstoonia, hüpertoonia, kõõrkael, tahtmatud lihaskokkutõmbed, lihaskontraktuurid, blefarospasm, okulogüratsioon, keele paralüüs, näo spasm, larüngospasm, müotoonia, opistotoonus, orofarüngeaalne spasm, pleurototoonus, keelespasm ja trism) ja treemor. Peab märkima, et haaratud on laiem sümptomite spekter, mis ei pruugi olla tingimata ekstrapüramidaalset päritolu.

Kehakaalu tõus 13-nädalases uuringus, milles kasutati 150 mg algannust, näitas ebatavalise kehakaalu tõusu (≥ 7%) läbi teinud katsealuste osakaal annusega seotuse trendi; platseeborühmas oli kehakaalu tõusu määr 5%, võrreldes 6%, 8% ja 13% määraga vastavalt paliperidooni 25 mg, 100 mg ja 150 mg annustega rühmades.

Pikaajalise korduva ennetamise uuringu 33-nädalase avatud ülemineku/säilitusperioodi jooksul vastas 12% paliperidooniga ravitud katsealustest sellele kriteeriumile (≥ 7% kehakaalu tõus kahekordse pimekatse etapist lõpp-punktini); keskmine (SD) kehakaalu muutus võrreldes avatud uuringu lähteväärtusega oli +0,7 (4,79) kg.

Hüperprolaktineemia Kliinilistes uuringutes täheldati paliperidooni saanud mõlemast soost katsealustel mediaanset prolaktiini taseme tõusu seerumis. Kõrvaltoimetest, mis võivad viidata prolaktiini taseme suurenemisele (nt amenorröa, galaktorröa, menstruatsioonitsükli häired, günekomastia) teatati kokku < 1% katsealustel.

Ravimklassile omased toimed Antipsühhootikumide kasutamisel võib esineda QT pikenemist, ventrikulaarseid arütmiaid (ventrikulaarne fibrillatsioon, ventrikulaarne tahhükardia), seletamatut äkksurma, südame seiskumist

ja torsade de pointes’i.

Antipsühhootikumide kasutamisel on teatatud venoosse trombemboolia, sh kopsuemboolia ja süvaveeni tromboosi esinemise juhtudest (sagedus teadmata).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid

Üldiselt on oodatavad nähud ja sümptomid seotud paliperidooni teadaolevate farmakoloogiliste toimete tugevnemisega, st uimasus ja sedatsioon, tahhükardia ning hüpotensioon, QT pikenemine ja ekstrapüramidaalsümptomid. Suukaudse paliperidooni üleannustamisel on teatatud torsade de pointes’i ja ventrikulaarse fibrillatsiooni esinemisest patsiendil. Akuutse üleannustamise korral tuleb kaaluda võimalust, et kasutatud on mitmeid ravimeid.

Ravivajaduste ja taastumise hindamisel tuleb arvesse võtta ravimi omadust vabastada toimeainet prolongeeritult ja paliperidooni pikka eliminatsiooni poolväärtusaega. Paliperidoonil ei ole kindlat antidooti. Rakendada tuleb üldiseid toetavaid ravivõtteid. Vabastada hingamisteed ja säilitada nende avatus ning tagada piisav hapnikuvarustus ja ventilatsioon.

Kohe tuleb alustada südame-veresoonkonna talitluse jälgimist ja see peab hõlmama pidevat elektrokardiograafilist jälgimist võimalike arütmiate tuvastamiseks. Hüpotensiooni ja vereringe seiskumise ravimiseks tuleb rakendada vastavaid meetmeid, nagu intravenoosne vedeliku ja/või sümpatomimeetiliste ainete manustamine. Raskete ekstrapüramidaalsümptomite korral tuleb manustada antikolinergilisi aineid. Hoolikas meditsiiniline jälgimine peab jätkuma kuni patsiendi seisundi taastumiseni.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: psühholeptikumid, teised antipsühhootilised ained. ATC-kood: N05AX13

Paliperidone Sandoz sisaldab (+)- ja (–)-paliperidooni ratseemilist segu.

Toimemehhanism

Paliperidoon on monoamiini mõjudega selektiivne blokaator, mille farmakoloogilised omadused erinevad traditsioonilistest neuroleptikumidest. Paliperidoon seondub tugevalt serotonergiliste 5-HT2- ja dopaminergiliste D -retseptoritega. Paliperidoon blokeerib ka alfa-1-adrenergilisi retseptoreid ning veidi vähem H -histaminergilisi ja alfa-2-adrenergilisi retseptoreid. (+)- ja (–)-paliperidooni enantiomeeride farmakoloogiline aktiivsus on kvalitatiivselt ja kvantitatiivselt sarnane. Paliperidoon ei seondu kolinergiliste retseptoritega. Kuigi paliperidoon on tugev D -antagonist, mis usutavasti leevendab skisofreenia positiivseid sümptomeid, põhjustab see vähem katalepsiat ja halvendab motoorset funktsiooni vähem kui traditsioonilised neuroleptikumid. Domineeriv tsentraalse serotoniini antagonism võib vähendada paliperidooni ekstrapüramidaalsete kõrvaltoimete põhjustamise tendentsi.

Kliiniline efektiivsus

Skisofreenia akuutne ravi Paliperidooni efektiivsus skisofreenia akuutses ravis tõestati neljas lühiajalises (üks 9-nädalane ja kolm 13-nädalast) topeltpimedas randomiseeritud platseeboga kontrollitud fikseeritud annustega uuringus, milles uuriti akuutselt taastekke sümptomitega täiskasvanud haiglapatsiente, kes vastasid DSM-IV järgi skisofreenia kriteeriumitele. Paliperidooni fikseeritud annuseid manustati 9-nädalases uuringus 1., 8. ja 36. päeval ning 13-nädalastes uuringutes lisaks 64. päeval. Täiendavaid suukaudseid antipsühhootilisi aineid skisofreenia akuutse ravi ajal paliperidooniga vaja ei olnud. Esmaseks tulemusnäitajaks määrati positiivsete ja negatiivsete sümptomite skaala (Positive and Negative Syndrome Scale, PANSS) üldskoori vähenemine; tulemused on esitatud tabelis allpool. on kinnitatud mitmeüksuseline nimekiri, mis koosneb viiest tegurist, et hinnata positiivseid sümptomeid, negatiivseid sümptomeid, häiritud mõttetegevust, kontrollimatut vaenulikkust/erutust ja ärevust/depressiooni. Funktsioneerimise hindamiseks kasutati isikliku ja sotsiaalse toimetuleku (Personal and Social Performance, PSP) skaalat. PSP on kinnitatud arsti hinnanguskaala, mis mõõdab isiklikku ja sotsiaalset funktsioneerimist neljas valdkonnas: sotsiaalselt kasulikud tegevused (töö ja õpingud), isiklikud ja sotsiaalsed suhted, enese eest hoolitsemine ning käitumishäired ja agressiivsus.

13-nädalases uuringus (n = 636), milles võrreldi kolme fikseeritud paliperidooni annust (esialgne 150 mg süste deltalihasesse, millele järgnes kolm tuharalihasesse või deltalihasesse süstitud annust: kas 25 mg iga 4 nädala kohta, 100 mg iga 4 nädala kohta või 150 mg iga 4 nädala kohta) platseeboga, olid kõik kolm paliperidooni annust PANSS-i üldskoori paranemise järgi platseebost paremad. Selles uuringus ilmnes PSP skoori järgi statistiline paremus võrreldes platseeboga nii ravirühmas, kus annus oli 100 mg iga 4 nädala kohta, kui ka ravirühmas, kus annus oli 150 mg iga 4 nädala kohta, aga mitte rühmas, kus annus oli 25 mg iga 4 nädala kohta. Need tulemused toetavad efektiivsust kogu ravi jooksul ja PANSS-i tulemuste paranemist; efektiivsust märgati juba 4. päeval ja 8. päevaks võis täheldada 25 mg ja 150 mg paliperidooni annuseid saanud rühmade olulist eraldumist platseebot manustanud rühmadest.

Teiste uuringute tulemused kasvatasid statistiliselt olulisi tulemusi paliperidooni kasuks, välja arvatud 50 mg annuse puhul ühes uuringus (vt alltoodud tabel).

Skisofreenia positiivsete ja negatiivsete sümptomite skaala (PANSS) kogutulemus – muutused lähteväärtusest lõpp-punktini – LOCF uuringutes R092670-SCH-201, R092670-PSY-3003, R092670- PSY-3004 ja R092670- PSY-3007: esmase efektiivsuse analüüsikomplekt

R092670-PSY-3007* n = 160 n = 155 n = 161 n = 160 Keskmine lähteväärtus (SD) 86,8 (10,31) 86,9 (11,99) 86,2 (10,77) 88,4 (11,70) Keskmine muutus (SD) −2,9 (19,26) −8,0 (19,90) – −11,6 (17,63) −13,2 (18,48) P-väärtus (vs. platseebo) – 0,034 < 0,001 < 0,001

R092670-PSY-3003 n = 132 n = 93 n = 94 n = 30 Keskmine lähteväärtus (SD) 92,4 (12,55) 89,9 (10,78) 90,1 (11,66) 92,2 (11,72) Keskmine muutus (SD) −4,1 (21,01) – −7,9 (18,71) −11,0 (19,06) −5,5 (19,78) P-väärtus (vs. platseebo) – 0,193 0,019 – R092670-PSY-3004 n = 125 n = 129 n = 128 n = 131 Keskmine lähteväärtus (SD) 90,7 (12,22) 90,7 (12,25) 91,2 (12,02) 90,8 (11,70) Keskmine muutus (SD) −7,0 (20,07) −13,6 (21,45) −13,2 (20,14) −16,1 (20,36) – P-väärtus (vs. platseebo) – 0,015 0,017 < 0,001

R092670-SCH-201 n = 66 n = 63 n = 68 Keskmine lähteväärtus (SD) 87,8 (13,90) 88,0 (12,39) 85,2 (11,09) Keskmine muutus (SD) 6,2 (18,25) – −5,2 (21,52) −7,8 (19,40) –

P-väärtus (vs. platseebo) – 0,001 < 0,0001

* Uuringus R092670-PSY-3007 manustati kõigis paliperidooni ravirühmades osalejatele 1. päeval 150 mg algannus, millele järgnes edaspidi määratud annus. Märkus. tulemuse negatiivne muutus tähistab paranemist.

Sümptomite üle kontrolli säilitamine ja skisofreenia sümptomite taastekke edasilükkamine Paliperidooni efektiivsus sümptomite kontrollimisel ja skisofreenia sümptomite taastekke edasilükkamisel tõestati pikaajalises, topeltpimedas, platseebokontrolliga, paindlike annustega uuringus, mis hõlmas 849 täiskasvanud katsealust, kelle hulgas ei olnud eakaid ja kes vastasid skisofreenia DSM-IV kriteeriumitele. Uuring sisaldas 33-nädalast avatud akuutse ravi ja stabiliseerimise faasi, randomiseeritud, topeltpimedat, platseeboga kontrollitud faasi sümptomite taastekke jälgimiseks ja 52-nädalast avatud pikendusperioodi. Uuringus manustati igakuiselt paliperidooni 25, 50, 75 ja 100 mg annuseid; 75 mg annus oli lubatud vaid 52-nädalasel avatud pikendusperioodil. Katsealused said esialgu 9-nädalase üleminekuaja kestel paliperidooni paindlikke annuseid (25...100 mg), millele järgnes 24-nädalane säilitusperiood, kus katsealuste PANSS-i tulemus pidi olema ≤ 75. Annuste kohandamine oli lubatud ainult säilitusperioodi esimesel 12 nädalal. Kokku 410 stabiliseeritud patsienti radomiseeriti kas paliperidooni (mediaanne kestus 171 päeva [vahemik 1 päev kuni 407 päeva]) või platseebo (mediaanne kestus 105 päeva [vahemik 8 päeva kuni 441 päeva]) rühma, kuni nad kogesid varieeruva pikkusega topeltpimedas faasis skisofreenia sümptomite taasteket. Katse peatati varakult efektiivsuse tõttu, sest paliperidooniga ravitud patsientide puhul täheldati, et sümptomite taastekke aeg on võrreldes platseebot manustanud patsientidega (riskitiheduste suhe = 4,32; 95% CI: 2,4...7,7) oluliselt pikem (p < 0,0001, joonis 1).

t n80 e s t o r p e60 n ilu g n a n40 n ih e t a je la s o a Logaritmiline astaktest, t is Paliperidoon N = 156 P-väärtus < 0,0001 p0 a le 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 220 240 260 280 300 R Joonis 1. Kaplani-Meieri sümptomite taastekke aja diagramm – vaheanalüüs (ravikavatsuslik vaheanalüüsi rühm) Lapsed Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama paliperidooni sisaldav viidatava ravimiga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta skisofreenia puhul (teave lastel kasutamise kohta:

vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine ja jaotumine

Paliperidoonpalmitaat on paliperidooni palmitaatestrist eelravim. Paliperidoonpalmitaadi äärmiselt vähese vesilahustuvuse tõttu lahustub see pärast lihasesse süstimist aeglaselt, enne kui see paliperidooniks hüdrolüüsitakse ja süsteemsesse vereringesse imendub. Pärast ühekordset intramuskulaarset annust suureneb paliperidooni kontsentratsioon vereplasmas järk-järgult, saavutades maksimaalsed plasmakontsentratsioonid (T ) mediaanselt 13 päevaga. Toimeaine vabanemine algab juba esimesel päeval ja kestab vähemalt 4 kuud. Pärast ühekordsete annuste deltalihasesse süstimist (25...150 mg) täheldati keskmiselt 28% kõrgemat C väärtust kui tuharalihasesse süstimisel. Kaks esialgset deltalihasesse süstitavat annust (150 mg max 1. päeval ja 100 mg 8. päeval) aitavad kiiresti ravikontsentratsioone saavutada. Paliperidooni vabanemise profiili ja annustamisrežiimi tulemuseks on stabiilsed ravikontsentratsioonid. Paliperidooni koguekspositsioon pärast paliperidooni toimeainet prolongeeritult vabastava süstesuspensiooni manustamist oli 25...150 mg annuste vahemikus annusega proportsionaalne ja väiksem kui annusega proportsionaalne C annuste puhul, mis ületavad 150 mg. Paliperidooni 100 mg annuse puhul oli keskmine maksimaalse ja minimaalse kontsentratsiooni suhe tasakaaluseisundis oli tuharalihasesse manustamise järel 1,8 ning deltalihasesse manustamise järel 2,2. Paliperidooni mediaanne näiv poolväärtusaeg pärast paliperidooni manustamist annusevahemikus 25...150 mg varieerus vahemikus 25...49 päeva. Paliperidoonpalmitaadi absoluutne biosaadavus paliperidooni toimeainet prolongeeritult vabastava suspensiooni manustamise järel on 100%. Pärast paliperidoonpalmitaadi manustamist muutuvad (+)- ja (–)-paliperidooni enantiomeerid vastastikku, saavutades AUC (+) ja (–) suhte, mis on ligikaudu 1,6...1,8.

Ratseemilise paliperidooni seonduvus vereplasma proteiiniga on 74%.

Biotransformatsioon ja eritumine

Üks nädal pärast 1 mg kiiresti vabaneva 14C-paliperidooni ühekordse suukaudse annuse manustamist eritus 59% annusest muutumatul kujul uriiniga, mis näitab, et paliperidoon ei metaboliseeru ulatuslikult maksa kaudu. Ligikaudu 80% manustatud radioaktiivsusest oli leitav uriinis ja 11% roojas. In vivo on kindlaks tehtud neli metaboolset rada, millest ükski ei hõlma rohkem kui 6,5% annusest: dealküülimine, hüdroksüülimine, dehüdrogeenimine ja bensisoksasooli lõhustumine. Kuigi in vitro uuringud viitasid, et paliperidooni metabolismis on oma osa isoensüümidel CYP2D6 ja CYP3A4, ei ole in vivo tõendeid, et need isoensüümid paliperidooni metabolismis olulisel määral osaleksid. Populatsiooni farmakokineetika analüüs ei näidanud suukaudselt manustatud paliperidooni näilises kliirensis märgatavat erinevust CYP2D6 substraatide kiirete metaboliseerijate ja aeglaste metaboliseerijate vahel. In vitro uuringud inimese maksa mikrosoomidel näitasid, et paliperidoon ei inhibeeri märkimisväärselt tsütokroom P450 isoensüümide, sealhulgas CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 ja CYP3A5 vahendusel metaboliseeruvate ravimite metabolismi. In vitro uuringud on näidanud, et paliperidoon on P-gp substraat ja kõrgete kontsentratsioonide juures P-gp nõrk inhibiitor. In vivo andmed puuduvad ja kliiniline tähtsus on teadmata.

Pikatoimelise paliperidoonpalmitaadi süste versus suukaudne toimeainet prolongeeritult vabastav paliperidoon

Paliperidooni toimeainet prolongeeritult vabastav süstesuspensioon on mõeldud paliperidooni vabanemiseks organismis kuu aja jooksul, kuid toimeainet prolongeeritult vabastavat suukaudset

paliperidooni manustatakse iga päev. Paliperidooni toimeainet prolongeeritult vabastava süstesuspensiooni algskeem (150 mg/100 mg deltalihasesse 1. päeval/8. päeval) on mõeldud tasakaaluseisundis paliperidooni kontsentratsioonide kiireks saavutamiseks ravi alustamisel täiendavaid suukaudseid preparaate kasutamata.

Üldiselt jäid esialgse raviga paliperidooni toimeainet prolongeeritult vabastava süstesuspensiooniga plasmakontsentratsioonid vahemikku, mida täheldati paliperidooni suukaudse toimeainet prolongeeritult vabastava ravimvormi annustega 6...12 mg. Paliperidooni toimeainet prolongeeritult vabastava süstesuspensiooni algskeemi kasutamine võimaldas ka manustamiseelsetel väikseima kontsentratsiooniga päevadel (8. päev ja 36. päev) säilitada patsientidel sama kontsentratsioonivahemiku, mis oli saavutatud toimeainet prolongeeritult vabastava suukaudse paliperidooni annustega 6...12 mg. Kuna kahe ravimpreparaadi mediaansed farmakokineetilised profiilid on erinevad, tuleb nende farmakokineetiliste omaduste otsesel võrdlemisel olla ettevaatlik.

Maksakahjustus

Maks ei metaboliseeri ulatuslikult paliperidooni. Kuigi paliperidooni toimeainet prolongeeritult vabastavat süstesuspensiooni ei ole maksakahjustusega patsientidel uuritud, ei ole kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientidel annust kohandadamine vajalik. Mõõduka maksakahjustusega (Child- Pugh’ klass B) isikutel suukaudse paliperidooniga tehtud uuringus olid vaba paliperidooni kontsentratsioonid vereplasmas sarnased tervete uuritavate omadega. Paliperidooni ei ole uuritud raske maksakahjustusega patsientidel.

Neerukahjustus

Paliperidooni 3 mg toimeainet prolongeeritult vabastava tableti ühekordse suukaudse annuse jaotumist uuriti erineva neerufunktsiooniga isikutel. Paliperidooni eritumine vähenes koos hinnangulise kreatiniini kliirensi vähenemisega. Paliperidooni kogukliirens vähenes neerufunktsiooni häirega patsientidel keskmiselt 32% kerge (CrCl = 50 kuni < 80 ml/min), 64% mõõduka (CrCl = 30 kuni < 50 ml/min) ja 71% raske (CrCl = 10 kuni < 30 ml/min) neerukahjustuse korral, mis vastab keskmisele ekspositsiooni suurenemisele (AUC ) vastavalt 1,5; 2,6 ja 4,8 korda võrreldes tervete isikutega. Tuginedes piiratud arvule tähelepanekutele paliperidooni kasutamisel kerge neerukahjustusega isikutel ja farmakokineetika simulatsioonidele, on soovitatav annust vähendada (vt lõik 4.2). Eakad

Populatsiooni farmakokineetika analüüsil ei leitud tõendeid vanusega seotud farmakokineetiliste erinevuste kohta. Kehamassi indeks (KMI)/kehakaal

Paliperidoonpalmitaadiga tehtud farmakokineetilised uuringud on näidanud mõnevõrra madalamaid (10...20%) paliperidooni kontsentratsioone vereplasmas patsientidel, kes on ülekaalulised või rasvunud, võrreldes normaalkaalus patsientide kontsentratsioonidega (vt lõik 4.2).

Suukaudse paliperidooniga tehtud uuringute andmete populatsiooni farmakokineetika analüüs ei ole tõestanud rassiga seotud erinevusi paliperidooni farmakokineetikas pärast paliperidooni toimeainet prolongeeritult vabastava süstesuspensiooni manustamist.

Meeste ja naiste vahel ei täheldatud kliiniliselt olulisi erinevusi.

Suitsetamine

Tuginedes in vitro uuringutele, milles kasutati inimese maksaensüüme, ei ole paliperidoon CYP1A2 substraat ja seega ei tohiks suitsetamine paliperidooni farmakokineetikat mõjutada. Suitsetamise mõju paliperidooni farmakokineetikale paliperidooni toimeainet prolongeeritult vabastava süstesuspensiooni kasutamisel ei ole uuritud. Paliperidooni suukaudsete toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettidega saadud andmetel põhinev populatsiooni farmakokineetiline analüüs näitas suitsetajatel veidi madalamat paliperidooni kontsentratsiooni kui mittesuitsetajatel. Sellel erinevusel ei ole tõenäoliselt kliinilist tähtsust.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Korduvtoksilisuse uuringud lihasesse süstitava paliperidoonpalmitaadi (1 kord kuus manustatav ravimvorm) ja suukaudselt manustatava paliperidooniga rottidel ja koertel näitasid peamiselt farmakoloogilisi toimeid, nagu sedatsioon ning prolaktiini vahendatud toimed piimanäärmetele ja suguelunditele. Paliperidoonpalmitaadiga ravitud loomadel täheldati lihasesse süstimise kohal põletikulise reaktsiooni tekkimist. Aeg-ajalt tekkis abstsess.

Roti reproduktsiooni uuringutes suukaudse risperidooniga, mis muudetakse rottidel ja inimestel ulatuslikult paliperidooniks, täheldati kõrvaltoimeid järglaste sünnikaalule ja elulemusele. Pärast paliperidoonpalmitaadi intramuskulaarset manustamist tiinetele rottidele ei täheldatud embrüotoksilisust ega väärarengute esinemist kuni suurima annuseni (160 mg/kg ööpäevas), mis vastab 4,1-kordsele ekspositsioonitasemele inimesel maksimaalse soovitatava annuse 150 mg juures. Teised dopamiini antagonistid on tiinetele loomadele manustamisel põhjustanud negatiivseid toimed järglaste õppimisvõimele ja motoorsele arengule.

Paliperidoonpalmitaat ja paliperidoon ei olnud genotoksilised. Risperidooni suukaudse kartsinogeensuse uuringutes rottidel ja hiirtel täheldati ajuripatsi adenoomide (hiired), pankrease endokriinsete adenoomide (rotid) ja rinnanäärme adenoomide (mõlemad liigid) esinemissageduse suurenemist. Lihasesse süstitud paliperidoonpalmitaadi kartsinogeenset potentsiaali hinnati rottidel. Emastel rottidel täheldati annuste 10, 30 ja 60 mg/kg kuus juures statistiliselt olulist rinnanäärme adenokartsinoomide esinemissageduse suurenemist. Isastel rottidel ilmnes rinnanäärme adenoomide ja kartsinoomide statistiliselt oluline sagenemine annuste 30 ja 60 mg/kg kuus juures, mis on 1,2 ja 2,2 korda suurem ekspositsioonitasemest inimese maksimaalse soovitatava annuse 150 mg juures. Need kasvajad võivad olla seotud pikaajalise dopamiini D2-antagonismiga ja hüperprolaktineemiaga. Nende närilistel avastatud kasvajate tähtsus on inimestele avalduva riski seisukohast teadmata.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Polüsorbaat 20 Makrogool Sidrunhappemonohüdraat Dinaatriumfosfaat Dinaatriumvesinikfosfaat monohüdraat Naatriumhüdroksiid (pH reguleerimiseks) Süstevesi

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Mitte lasta külmuda.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Süstel (läbipaistev klaas, I tüüpi), millel on kummist kolvikork, sõrmetugi ja otsakork (bromobutüülkumm), koos ühe 22 G 35,5...39,5 mm (1½ tolli) pikkuse turvanõelaga ja ühe 23 G 22,5...26,5 mm (1 toll) pikkuse turvanõelaga.

Pakendi suurused Pakendis on 1 süstel ja 2 nõela.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Sandoz d.d. Verovškova 57 SI-1000 Ljubljana Sloveenia

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

50 mg: 1212425 75 mg: 1215825 100 mg: 1216125 150 mg: 1215425

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 05.09.2025

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

September 2025