RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Pazopanib Zentiva 200 mg õhukese polümeerikattega tabletid Pazopanib Zentiva 400 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Pazopanib Zentiva 200 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks tablett sisaldab pasopaniibvesinikkloriidi, mis vastab 200 mg pasopaniibile.

Pazopanib Zentiva 400 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks tablett sisaldab pasopaniibvesinikkloriidi, mis vastab 400 mg pasopaniibile.

INN. Pazopanibum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett).

Pazopanib Zentiva 200 mg õhukese polümeerikattega tabletid Kapslikujuline roosa õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on pimetrükk „200“ ja mille mõõtmed on ligikaudu 14 mm x 6 mm.

Pazopanib Zentiva 400 mg õhukese polümeerikattega tabletid Kapslikujuline valge õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on pimetrükk „400“ ja mille mõõtmed on ligikaudu 18 mm x 7 mm

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Neerurakk-kartsinoom Pasopaniib on näidustatud esmavaliku ravimina kaugelearenenud neerurakk-kartsinoomiga täiskasvanutele ning patsientidele, kes on kaugelearenenud haiguse tõttu saanud eelnevalt tsütokiinravi.

Pehmete kudede sarkoom Pasopaniib on näidustatud kaugelearenenud pehmete kudede sarkoomi teatud alatüüpide raviks täiskasvanud patsientidel, kes on eelnevalt saanud metastaatilise haiguse tõttu keemiaravi või kellel on haigus progresseerunud 12 kuu jooksul pärast (neo)adjuvantravi.

Efektiivsus ja ohutus on kindlaks tehtud ainult teatud pehmete kudede sarkoomi histoloogiliste alatüüpide puhul (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi Pazopanib Zentivaga tohib alustada ainult vähivastaste ravimite manustamise kogemusega arst.

Annustamine

Täiskasvanud Pasopaniibi soovitatav annus neerurakk-kartsinoomi ja pehmete kudede sarkoomi raviks on 800 mg üks kord ööpäevas.

Annuse muutmine Kõrvaltoimete vähendamiseks tuleb annust olenevalt individuaalsest taluvusest muuta (vähendada või suurendada) järk-järgult, 200 mg kaupa. Pasopaniibi annus ei tohi ületada 800 mg.

Lapsed Pasopaniibi ei tohi kasutada lastel vanuses alla 2 aasta seoses organite kasvu ja küpsemist puudutava ohutusega (vt lõigud 4.4 ja 5.3).

Pasopaniibi ohutus ja efektiivsus lastel vanuses 2 kuni 18 aastat ei ole veel tõestatud.

Antud hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõikudes 4.8, 5.1 ja 5.2, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Eakad Pasopaniibi kasutamise kohta 65-aastastel ja vanematel patsientidel on andmeid vähe. Pasopaniibi kasutamisel neerurakk-kartsinoomi uuringutes ei täheldatud üldjuhul pasopaniibi ohutuse kliiniliselt olulisi erinevusi vähemalt 65-aastaste ja nooremate uuritavate vahel. Kliinilise kogemuse põhjal ei reageeri eakad ja nooremad patsiendid ravile erinevalt, kuid välistada ei saa mõnede eakate patsientide suuremat tundlikkust.

Neerukahjustus Arvestades pasopaniibi ja metaboliitide vähest eritumist neerude kaudu, puudub neerukahjustusel tõenäoliselt kliiniliselt oluline mõju pasopaniibi farmakokineetikale (vt lõik 5.2). Seetõttu ei ole patsientidel kreatiniini kliirensiga üle 30 ml/min annuse muutmine vajalik. Ettevaatlik peab olema patsientide ravimisel, kelle kreatiniini kliirens on alla 30 ml/min, sest pasopaniibi kasutamise kogemus selles patsiendirühmas puudub.

Maksakahjustus Maksakahjustusega patsientidele soovitatavad annused põhinevad erineva raskusega maksafunktsiooni häiretega patsientidel läbi viidud pasopaniibi farmakokineetilistel uuringutel (vt lõik 5.2). Enne pasopaniibiga ravi alustamist ja ravi ajal tuleb kõikidele patsientidele teha maksafunktsiooni analüüsid, et kindlaks teha, kas neil on maksakahjustus (vt lõik 4.4). Pasopaniibi manustamisel kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientidele peab olema ettevaatlik ning vajalik on ravimi talutavuse hoolikas jälgimine. Patsientidele, kellel on maksafunktsiooni analüüsides kerged kõrvalekalded (määratletud kas kui normaalne bilirubiinisisaldus ja ükskõik millise raskusega alaniini aminotransferaasi (ALAT) aktiivsuse suurenemine või bilirubiinisisalduse suurenemine (direktne > 35%) kuni 1,5 x üle normivahemiku ülempiiri (upper limit of normal, ULN) olenemata ALAT-i väärtusest), on soovitatav annus 800 mg pasopaniibi üks kord ööpäevas. Mõõduka maksakahjustusega patsientidel (määratletud kui bilirubiinisisalduse suurenemine > 1,5...3 x ULN olenemata ALAT-i väärtusest) soovitatakse kasutada pasopaniibi vähendatud annust 200 mg üks kord ööpäevas (vt lõik 5.2). Raske maksakahjustusega (määratletud kui üldbilirubiinisisaldus > 3 x ULN olenemata ALAT-i väärtusest) patsientidel ei soovitata pasopaniibi kasutada.

Maksafunktsiooni kontroll ja annuse muutmine ravimitekkese hepatotoksilisusega patsientidel: vt lõik 4.4.

Manustamisviis Pazopanib Zentiva on suukaudseks manustamiseks. Seda tuleb võtta ilma toiduta, vähemalt üks tund enne või kaks tundi pärast sööki (vt lõik 5.2). Õhukese polümeerikattega tablette tuleb võtta tervelt koos veega, neid ei tohi poolitada ega purustada (vt lõik 5.2).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Toimed maksale Pasopaniibi kasutamise ajal on kirjeldatud maksapuudulikkuse (sh surmaga lõppenud) juhtusid. Pasopaniibi manustamisel kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientidele peab olema ettevaatlik ning vajalik on hoolikas jälgimine. 800 mg pasopaniibi üks kord ööpäevas on soovitatav annus patsientidele, kellel esinevad maksafunktsiooni testides kerged kõrvalekalded (kas normaalne bilirubiinisisaldus ja ükskõik millise raskusega ALAT aktiivsuse suurenemine või bilirubiinisisalduse suurenemine kuni 1,5 x ULN hoolimata ALAT väärtusest). Mõõduka maksakahjustusega (bilirubiinisisalduse suurenemine > 1,5...3 x ULN olenemata ALAT-i väärtusest) patsientidel soovitatakse kasutada pasopaniibi vähendatud annust 200 mg üks kord ööpäevas (vt lõigud 4.2 ja 5.2). Raske maksakahjustusega (üldbilirubiin > 3 x ULN olenemata ALAT-i väärtusest) patsientidel ei soovitata pasopaniibi kasutada (vt lõigud 4.2 ja 5.2). 200 mg annuse kasutamisel nendel patsientidel väheneb ravimi ekspositsioon olulisel määral, kuigi see langus on väga varieeruv, ei ole need väärtused piisavad kliiniliselt olulise toime saavutamiseks.

Pasopaniibi kliinilistes uuringutes täheldati maksa aminotransferaaside (ALAT, aspartaadi aminotransferaas [ASAT]) ja bilirubiinisisalduse suurenemist seerumis (vt lõik 4.8). Enamikul juhtudel on teatatud ALAT-i ja ASAT-i aktiivsuse isoleeritud suurenemisest ilma samaaegse alkaalse fosfataasi või bilirubiinisisalduse suurenemiseta. Üle 60-aastastel patsientidel võib olla suurem risk kerge (> 3 x ULN) kuni raske (> 8 x ULN) ALAT-i aktiivsuse suurenemiseks. HLA-B*57:01 geenialleeliga patsientidel on suurenenud risk pasopaniibiga seotud ALAT-i aktiivsuse suurenemiseks. Sõltumata genotüübist või vanusest tuleb kõikidel pasopaniibiga ravi saavatel patsientidel jälgida maksafunktsiooni (vt lõik 5.1).

Maksafunktsiooni analüüsid tuleb teha enne pasopaniibiga ravi alustamist, 3., 5., 7. ja 9. nädalal, seejärel koos lisaanalüüsidega 3. ja 4. kuul, vastavalt kliinilisele näidustusele. Pärast 4. kuud tuleb jätkata regulaarselt. Vt tabel 1 annuse muutmise juhised patsientide puhul, kellel on ravieelselt üldbilirubiin ≤ 1,5 x ULN ning ASAT ja ALAT ≤ 2 x ULN.

Tabel 1. Annuse muutmine ravimitekkese hepatotoksilisuse korral

Maksafunktsiooni näitajad Annuse muutmine Maksa aminotransferaaside Jätkata ravi pasopaniibiga ja kontrollida maksafunktsiooni kord aktiivsuse tõus vahemikus nädalas, kuni transaminaaside väärtused on paranenud 1. astmeni 3...8 x ULN või ravieelse väärtuseni. Maksa aminotransferaaside Katkestada ravi pasopaniibiga, kuni transaminaaside väärtused on aktiivsuse tõus > 8 x ULN paranenud 1. astmeni või ravieelse väärtuseni. Maksa aminotransferaaside Ravi pasopaniibiga püsivalt lõpetada. aktiivsuse tõus > 3 x ULN koos Patsiente tuleb jälgida, kuni väärtused on paranenud samaaegse bilirubiinisisalduse 1. raskusastmeni või ravieelse väärtuseni. Pasopaniib on UGT1A1 tõusuga > 2 x ULN inhibiitor. Gilberti sündroomiga patsientidel võib tekkida kerge

Pasopaniibi ja simvastatiini samaaegsel kasutamisel suureneb ALAT aktiivsuse tõusu risk (vt lõik 4.5), mistõttu on vajalik ettevaatus ja hoolikas jälgimine.

Hüpertensioon Pasopaniibi kliinilistes uuringutes on esinenud hüpertensiooni juhtusid, sealhulgas esmakordselt diagnoositud kõrgenenud vererõhu sümptomaatilisi episoode (hüpertensiivne kriis). Enne ravi alustamist pasopaniibiga peab vererõhk olema hästi kontrollitud. Patsiente tuleb jälgida hüpertensiooni suhtes kohe pärast ravi alustamist (mitte hiljem kui üks nädal pärast pasopaniibiga alustamist) ning seejärel sageli, vererõhu kontrolli all hoidmiseks. Kõrgenenud vererõhuväärtused (süstoolne vererõhk ≥ 150 mm Hg või diastoolne vererõhk ≥ 100 mm Hg) ilmnesid ravi algusjärgus (ligikaudu 40% juhtudest 9. päevaks ja ligikaudu 90% juhtudest esimese 18 nädala jooksul). Vererõhku tuleb jälgida ja raviga alustada kohe, kombineerides antihüpertensiivset ravi pasopaniibi annuse muutmisega (kliinilise hinnangu põhjal ravi katkestamine ja taasalustamine vähendatud annusega) (vt lõigud 4.2 ja 4.8). Ravi pasopaniibiga tuleb lõpetada, kui tekivad hüpertensiivse kriisi tunnused või kui hüpertensioon on raske ning püsib vaatamata antihüpertensiivsele ravile ja pasopaniibi annuse vähendamisele.

Pöörduv posterioorne entsefalopaatia sündroom/pöörduv posterioorne leukoentsefalopaatia sündroom Pasopaniibi kasutamisega seoses on kirjeldatud pöörduva posterioorse entsefalopaatia sündroomi/ pöörduva posterioorse leukoentsefalopaatia sündroomi (posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES/reversible posterior leukoencephalopathy syndrome, RPLS) teket. PRES/RPLS ilminguteks võivad olla peavalu, hüpertensioon, krambihood, letargia, segasus, pimedus ning muud nägemis- ja neuroloogilised häired, mis võivad lõppeda surmaga. Patsientidel, kellel tekib PRES/RPLS, tuleb ravi pasopaniibiga püsivalt lõpetada. Interstitsiaalne kopsuhaigus/pneumoniit Pasopaniibi kasutamisega seoses on teatatud interstitsiaalsest kopsuhaigusest, mis võib lõppeda surmaga (vt lõik 4.8). Patsiente tuleb jälgida interstitsiaalsele kopsuhaigusele/pneumoniidile viitavate

kopsusümptomite suhtes ning interstitsiaalse kopsuhaiguse või pneumoniidi tekkimisel tuleb ravi pasopaniibiga lõpetada.

Kardiaalne funktsioonihäire/südamepuudulikkus Olemasoleva südame düsfunktsiooniga patsientide puhul tuleb enne ravi alustamist kaaluda pasopaniibi riske ja kasu. Pasopaniibi ohutust ja farmakokineetikat ei ole uuritud mõõduka kuni raske südamepuudulikkusega patsientidel või neil, kelle vasaku vatsakese väljutusfraktsioon (left ventricular ejection fraction, LVEF) on alla normi.

Pasopaniibi kliinilistes uuringutes ilmnesid südame düsfunktsiooni juhud, nagu südame paispuudulikkus ja LVEF-i vähenemine (vt lõik 4.8). Randomiseeritud uuringus, kus pasopaniibi võrreldi sunitiniibiga neerurakk-kartsinoomi ravis (VEG108844), mõõdeti uuritavatel isikutel LVEF-i uuringu alguses ja järelkontrolli käigus. Müokardi funktsioonihäire tekkis 13% (47/362) uuritavatest pasopaniibi rühmas ja 11% (42/369) uuritavatest sunitiniibi rühmas. Südame paispuudulikkust täheldati 0,5% uuritavatest kummaski ravirühmas. VEG110727 III faasi uuringus pehmete kudede sarkoomiga teatati südame paispuudulikkusest 3 isikul 240-st (1%). Isikutel, kellel mõõdeti LVEF-i pärast ravi alustamist ja järelkontrolli käigus, tuvastati LVEF-i vähenemine 11%-l (15/140) pasopaniibi rühmas võrreldes 3%-ga (1/39) platseeborühmas.

Riskitegurid Pehmete kudede sarkoomi III faasi uuringus oli 13 isikul 15-st samal ajal hüpertensioon, mis võis riskipatsientidel südame järelkoormuse suurenemise tõttu ägestada südame düsfunktsiooni. Pehmete kudede sarkoomi III faasi uuringusse kaasatud patsientidest 99% (243/246), sealhulgas need 15 isikut, said antratsükliini. Varasem ravi antratsükliiniga võib olla südame düsfunktsiooni riskiteguriks.

Lõpptulemus Neli patsienti 15-st paranes täielikult (algväärtusest kuni 5%) ja 5 patsienti paranes osaliselt (normi piires, kuid > 5% algväärtusest väiksem). Üks patsient ei paranenud ning ülejäänud 5 patsiendi kohta puudusid järelkontrolli andmed.

Ravi LVEF-i olulise langusega patsientidel tuleb, kliinilise näidustuse korral, ravi pasopaniibiga katkestada ja/või vähendada annust kombinatsioonis hüpertensiooni raviga (selle olemasolul vt hoiatust hüpertensiooni kohta ülalpool).

Patsiente tuleb südame paispuudulikkuse nähtude ja sümptomite suhtes hoolikalt jälgida. Südame düsfunktsiooni riskiga patsientidel soovitatakse LVEF-i hinnata enne ravi algust ja perioodiliselt ravi ajal. QT-intervalli pikenemine ja torsade de pointes Pasopaniibi kliinilistes uuringutes on tekkinud QT-intervalli pikenemine ja torsade de pointes (vt lõik 4.8). Pasopaniibi tuleb ettevaatusega kasutada patsientidel, kellel on anamneesis QT-intervalli pikenemine, kes võtavad antiarütmikume või muid ravimeid, mis võivad QT-intervalli pikendada, ning samuti olulise olemasoleva südamehaigusega patsientidel. Pasopaniibi kasutamise puhul on soovitatav teha ravieelselt ja seejärel regulaarselt elektrokardiogrammid ning hoida elektrolüütide (nt kaltsium, magneesium, kaalium) sisaldus normivahemiku piirides.

Arteriaalsed trombootilised juhud Pasopaniibi kliinilistes uuringutes on täheldatud müokardiinfarkti, müokardi isheemiat, isheemilist insulti ja transitoorset isheemilist atakki (vt lõik 4.8). Täheldatud on surmaga lõppenud juhtusid. Patsientidel, kellel on suurenenud risk trombootilisteks juhtudeks või kellel on anamneesis trombootilisi juhtusid, tuleb pasopaniibi kasutada ettevaatusega. Pasopaniibi kasutamist ei ole uuritud patsientidel, kellel on häire tekkinud eelneva 6 kuu jooksul. Raviotsus peab põhinema patsiendi individuaalsel riski ja kasu suhte hinnangul.

Venoosse trombemboolia juhud Pasopaniibi kliinilistes uuringutes on tekkinud venoosse trombemboolia juhtusid, sealhulgas veenitromboos ja surmaga lõppenud kopsuembol. Kuigi seda täheldati mõlema näidustuse (neerurakk- kartsinoom ja pehmete kudede sarkoom) uuringutes, oli esinemissagedus pehmete kudede sarkoomi rühmas suurem (5%) kui neerurakk-kartsinoomi rühmas (2%).

Trombootiline mikroangiopaatia (TMA) TMA-d on kirjeldatud kliinilistes uuringutes, kus pasopaniibi kasutati monoteraapiana, kombinatsioonis bevatsizumabi ja kombinatsioonis topotekaaniga (vt lõik 4.8). Patsientidel, kellel tekib TMA, tuleb ravi pasopaniibiga püsivalt lõpetada. Pärast ravi lõpetamist on täheldatud TMA ilmingute taandumist. Pasopaniib ei ole näidustatud kasutamiseks kombinatsioonis teiste ravimitega.

Hemorraagilised juhud Pasopaniibi kliinilistes uuringutes on kirjeldatud hemorraagilisi juhtusid (vt lõik 4.8). Tekkinud on surmaga lõppenud hemorraagilisi juhtusid. Pasopaniibi kasutamist ei ole uuritud patsientidel, kellel on viimasel 6 kuul anamneesis veriröga, ajuverejooks või kliiniliselt oluline seedetrakti verejooks. Pasopaniibi tuleb ettevaatusega kasutada patsientidel, kellel esineb märkimisväärne risk verejooksu tekkeks.

Aneurüsmid ja arteri dissektsioonid VEGF-i raja inhibiitorite kasutamine hüpertensiooniga või hüpertensioonita patsientidel võib soodustada aneurüsmide ja arteri dissektsioonide teket. Enne pasopaniibiga ravi alustamist tuleb riskiteguritega (nt hüpertensioon või anamneesis aneurüsm) patsientidel seda riski hoolikalt hinnata.

Seedetrakti perforatsioonid ja fistul Pasopaniibi kliinilistes uuringutes on esinenud seedetrakti perforatsiooni või fistuli juhtusid (vt lõik 4.8). Esinenud on surmaga lõppenud perforatsiooni juhtusid. Pasopaniibi tuleb ettevaatusega kasutada patsientidel, kellel esineb risk seedetrakti perforatsiooni või fistuli tekkeks.

Haava paranemine Pasopaniibi toimet haava paranemisele ei ole nõuetekohaselt uuritud. Kuna vaskulaarse endoteeli kasvufaktori (vascular endothelial growth factor, VEGF) inhibiitorid võivad mõjutada haava paranemist, tuleb ravi pasopaniibiga lõpetada vähemalt 7 päeva enne plaanilist operatsiooni. Pasopaniibiga ravi taasalustamise otsus pärast operatsiooni peab põhinema haava piisava paranemise kliinilisel hinnangul. Haava avanemise korral tuleb ravi pasopaniibiga katkestada. Hüpotüreoidism Pasopaniibi kliinilistes uuringutes on esinenud hüpotüreoidismi juhtusid (vt lõik 4.8). Enne ravi on soovitatav teha kilpnäärmefunktsiooni laboratoorsed uuringud ja hüpotüreoidismiga patsiente tuleb ravida enne pasopaniibiga ravi alustamist vastavalt meditsiinilisele tavapraktikale. Ravi ajal pasopaniibiga tuleb kõiki patsiente kilpnäärmefunktsiooni häire nähtude ja sümptomite suhtes hoolikalt jälgida. Regulaarselt tuleb teha kilpnäärmefunktsiooni laboratoorseid uuringuid ja vajadusel ravida vastavalt meditsiinilisele tavapraktikale.

Proteinuuria Pasopaniibi kliinilistes uuringutes on kirjeldatud proteinuuriat. Enne ravi ja regulaarselt ravi ajal on soovitatav teha uriinianalüüs ning patsiente tuleb jälgida proteinuuria süvenemise suhtes. Nefrootilise sündroomi tekkimisel tuleb ravi pasopaniibiga katkestada.

Tuumori lüüsi sündroom (TLS) Tuumori lüüsi sündroomi, sealhulgas surmaga lõppeva TLS-i tekkimist on seostatud pasopaniibi kasutamisega (vt lõik 4.8). Tuumori lüüsi sündroomi suhtes suurema riskiga patsiendid on need, kellel on

kiiresti arenev kasvaja, suur kasvajakoormus, neerufunktsiooni häire või kes on dehüdreerunud. Enne ravi alustamist pasopaniibiga tuleb kaaluda ennetavaid abinõusid, nagu kõrge kusihappesisalduse vastane ravi ja intravenoosne hüdratsioon. Riskipatsiente tuleb hoolikalt jälgida ja ravida vastavalt kliinilisele näidustusele.

Pneumotooraks Pasopaniibi kliinilistes uuringutes kaugelearenenud pehmete kudede sarkoomi korral ilmnesid pneumotooraksi juhud (vt lõik 4.8). Pasopaniibiga ravitavaid patsiente tuleb pneumotooraksi nähtude ja sümptomite suhtes hoolikalt jälgida.

Lapsed Pasopaniibi ei tohi anda alla 2-aastastele lastele, sest pasopaniibi toimemehhanism võib närilistel varajases postnataalses arengus tõsiselt mõjutada organite kasvu ja küpsemist (vt lõik 5.3).

Infektsioonid Teatatud on raskete infektsioonide juhtudest (koos neutropeeniaga või ilma), mis mõningatel juhtudel on lõppenud surmaga.

Kombinatsioon teiste süsteemsete vähivastaste ravimitega Kliinilised uuringud, kus pasopaniibi kasutati kombinatsioonides mitmete teiste vähivastaste ravimitega (sh näiteks pemetrekseed, lapatiniib või pembrolizumab), lõpetati ennetähtaegselt seoses toksilisuse ja/või suremuse suurenemisega ning nende raviskeemide puhul ei ole ohutut ja efektiivset kombineeritud annust kindlaks tehtud.

Rasedus Prekliinilised loomkatsed on näidanud reproduktiivtoksilisust (vt lõik 5.3). Kui pasopaniibi kasutatakse raseduse ajal või kui patsient rasestub pasopaniibi kasutamise ajal, tuleb patsiendile selgitada sellega seotud võimalikku ohtu lootele. Rasestumisvõimelised naised peavad pasopaniibiga ravi ajal hoiduma rasestumisest (vt lõik 4.6).

Koostoimed Pasopaniibi ekspositsiooni suurenemise riski tõttu tuleb vältida samaaegset ravi tugevate CYP3A4, P-glükoproteiini (P-gp) või rinnavähi resistentsusvalgu (breast cancer resistance protein, BCRP) inhibiitoritega (vt lõik 4.5). Kaaluda tuleb alternatiivsete ravimite samaaegset kasutamist, mis ei inhibeeri või inhibeerivad minimaalselt CYP3A4, P-gp või BCRP-d.

Pasopaniibi ekspositsiooni vähenemise riski tõttu tuleb vältida samaaegset ravi CYP3A4 indutseerijatega (vt lõik 4.5). Samaaegse ravi ajal ketokonasooliga on täheldatud hüperglükeemia juhtusid.

Pasopaniibi samaaegsel manustamisel koos uridiindifosfaat-glükuronosüültransferaas 1A1 (uridine diphosphate glucuronosyl transferase 1A1, UGT1A1) substraatidega (nt irinotekaan) peab olema ettevaatlik, sest pasopaniib on UGT1A1 inhibiitor (vt lõik 4.5).

Ravi ajal pasopaniibiga tuleb hoiduda greibimahla tarvitamisest (vt lõik 4.5).

Abiained Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi õhukese polümeerikattega tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Teiste ravimite toime pasopaniibile In vitro uuringud on näidanud, et pasopaniibi oksüdatiivset metabolismi inimese maksa mikrosoomides vahendab peamiselt CYP3A4 ning vähemal määral CYP1A2 ja CYP2C8. Seetõttu võivad CYP3A4 inhibiitorid ja indutseerijad muuta pasopaniibi metabolismi.

CYP3A4, P-gp, BCRP inhibiitorid Pasopaniib on CYP3A4, P-gp ja BCRP substraat.

Pasopaniibi (400 mg üks kord ööpäevas) manustamisel koos CYP3A4 ja P-gp tugeva inhibiitori ketokonasooliga (400 mg üks kord ööpäevas) 5 järjestikusel päeval suurenesid pasopaniibi keskmine AUC ja C vastavalt 66% ja 45% võrreldes ainult pasopaniibi manustamisega (400 mg üks kord (0–24) max ööpäevas 7 päeva jooksul). Pasopaniibi farmakokineetiliste näitajate C (keskmiste vahemik 27,5...58,1 µg/ml) ja AUC (keskmiste vahemik 48,7...1040 µg*h/ml) võrdlused pärast ainult 800 mg pasopaniibi manustamist ja pärast 400 mg pasopaniibi pluss 400 mg ketokonasooli manustamist (keskmine C 59,2 µg/ml, keskmine AUC 1300 µg*h/ml) näitasid, et CYP3A4 ja P-gp tugeva max (0–24) inhibiitori samaaegsel kasutamisel põhjustab pasopaniibi annuse vähendamine 400 mg-ni üks kord ööpäevas enamikul patsientidest süsteemse ekspositsiooni väärtusi, mis sarnanevad pärast ainult 800 mg pasopaniibi üks kord ööpäevas manustamist täheldatutega. Mõnel patsiendil võib pasopaniibi süsteemne ekspositsioon olla siiski suurem, kui on täheldatud pärast ainult 800 mg pasopaniibi manustamist. Pasopaniibi samaaegsel manustamisel koos teiste tugevate CYP3A4 inhibiitoritega (nt itrakonasool, klaritromütsiin, atasanaviir, indinaviir, nefasodoon, nelfinaviir, ritonaviir, sakvinaviir, telitromütsiin, vorikonasool) võib suureneda pasopaniibi kontsentratsioon. Greibimahl sisaldab CYP3A4 inhibiitorit ning võib samuti põhjustada pasopaniibi plasmakontsentratsiooni suurenemist. 1500 mg lapatiniibi (CYP3A4 ja P-gp substraat ja nõrk inhibiitor ning BCRP tugev inhibiitor) manustamine koos 800 mg pasopaniibiga suurendas pasopaniibi keskmist AUC ja C -i väärtust ligikaudu 50% ja 60% võrreldes ainult 800 mg pasopaniibi manustamisega. Pasopaniibi ekspositsiooni suurenemisele aitas tõenäoliselt kaasa P-gp ja/või BCRP inhibeerimine lapatiniibi toimel. Pasopaniibi manustamisel koos CYP3A4, P-gp ja BCRP inhibiitoriga, nt lapatiniib, suureneb pasopaniibi plasmakontsentratsioon. Samaaegne manustamine koos tugevate P-gp või BCRP inhibiitoritega võib samuti muuta pasopaniibi ekspositsiooni ja jaotumist, sealhulgas jaotumist kesknärvisüsteemi (KNS). Vältida tuleb pasopaniibi samaaegset kasutamist CYP3A4 tugeva inhibiitoriga (vt lõik 4.4). Kui puudub meditsiiniliselt vastuvõetav alternatiiv tugevale CYP3A4 inhibiitorile, tuleb samaaegse manustamise ajal vähendada pasopaniibi annust 400 mg-ni ööpäevas. Sellistel juhtudel tuleb patsienti hoolikalt jälgida kõrvaltoimete suhtes ja võimalike ravimiga seotud kõrvaltoimete täheldamisel võib kaaluda annuse edasist vähendamist. Vältida tuleb pasopaniibi kombinatsiooni P-gp või BCRP inhibiitoritega või valida alternatiivne samaaegselt kasutatav ravim, mis ei inhibeeri või inhibeerib minimaalselt P-gp või BCRP-d. CYP3A4, P-gp, BCRP indutseerijad CYP3A4 indutseerijad, nagu rifampitsiin, võivad vähendada pasopaniibi plasmakontsentratsiooni. Pasopaniibi koosmanustamine tugevate P-gp või BCRP indutseerijatega võib muuta pasopaniibi ekspositsiooni ja jaotumist, sealhulgas jaotumist KNS-i. Soovitatav on valida alternatiivne samaaegselt kasutatav ravim, millel puudub või on minimaalne ensüümi või transportsüsteemi indutseeriv toime.

Pasopaniibi toime teistele ravimitele In vitro uuringud inimese maksa mikrosoomidega näitasid, et pasopaniib inhibeeris CYP ensüüme 1A2, 3A4, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 ja 2E1. Inimese CYP3A4 potentsiaalset indutseerimist demonstreeriti in vitro inimese PXR-analüüsi abil. Kliinilis-farmakoloogilised uuringud, kus kasutati pasopaniibi annuses

800 mg üks kord ööpäevas, on näidanud, et pasopaniibil ei ole kliiniliselt olulist toimet kofeiini (CYP1A2 substraat), varfariini (CYP2C9 substraat) ega omeprasooli (CYP2C19 substraat) farmakokineetikale vähihaigetel. Pasopaniibi toimel suurenesid midasolaami (CYP3A4 substraat) keskmised AUC ja C ligikaudu 30% ning dekstrometorfaani ja dekstrofaani kontsentratsioonide suhe uriinis pärast dekstrometorfaani (CYP2D6 substraat) suukaudset manustamist suurenes 33...64%. Pasopaniibi 800 mg üks kord ööpäevas ja paklitakseeli 80 mg/m2 (CYP3A4 ja CYP2C8 substraat) üks kord nädalas samaaegsel manustamisel suurenesid paklitakseeli AUC ja C vastavalt keskmiselt 26% ja 31%. In vitro IC ja in vivo plasma C -i väärtuste põhjal võivad pasopaniibi metaboliidid GSK1268992 ja 50 max GSK1268997 osaleda pasopaniibi BCRP-d inhibeerivas toimes. Lisaks ei saa välistada BCRP ja P-gp inhibeerumist pasopaniibi toimel seedetraktis. Ettevaatlik peab olema pasopaniibi manustamisel koos teiste suukaudsete BCRP ja P-gp substraatidega. In vitro inhibeeris pasopaniib inimese orgaanilist anioone transportivat polüpeptiidi (OATP1B1). Ei saa välistada, et pasopaniib mõjutab OATP1B1 substraatide (nt statiinid, vt allpool „Pasopaniibi ja simvastatiini samaaegse kasutamise toime“) farmakokineetikat. Pasopaniib on ensüümi uridiindifosfaat-glükuronosüültransferaas 1A1 (UGT1A1) inhibiitor in vitro. Irinotekaani aktiivne metaboliit SN-38 on OATP1B1 ja UGT1A1 substraat. Pasopaniibi (400 mg üks kord ööpäevas) manustamisel koos tsetuksimabi (250 mg/m2) ja irinotekaaniga (150 mg/m2) suurenes SN-38 süsteemne ekspositsioon ligikaudu 20%. Pasopaniib võib SN-38 dispositsioonile suuremat mõju avaldada UGT1A1*28 polümorfismiga isikutel metsikut tüüpi alleeliga isikutega võrreldes. Kuid UGT1A1 genotüübil ei olnud alati ennustavat väärtust pasopaniibi toime kohta SN-38 dispositsioonile. Pasopaniibi manustamisel koos UGT1A1 substraatidega peab olema ettevaatlik.

Pasopaniibi ja simvastatiini samaaegse kasutamise toime Pasopaniibi ja simvastatiini samaaegsel kasutamisel suureneb ALAT aktiivsuse tõusu esinemissagedus. Pasopaniibi kliinilistest uuringutest saadud kombineeritud andmete metaanalüüsi tulemused näitavad, et ALAT aktiivsuse tõusu > 3 x ULN kirjeldati 14%-l (126/895) patsientidest, kes ei kasutanud statiine, võrreldes 27% (11/41) patsientidega, kes kasutasid samaaegselt simvastatiini (p = 0,038). Kui samaaegselt simvastatiiniga ravi saaval patsiendil tekib ALAT aktiivsuse suurenemine, tuleb järgida pasopaniibi annustamisjuhiseid ja ravi simvastatiiniga lõpetada (vt lõik 4.4). Lisaks peab pasopaniibi ja teiste statiinide samaaegsel kasutamisel olema ettevaatlik, sest puuduvad piisavad andmed nende mõju hindamiseks ALAT aktiivsusele. Ei saa välistada pasopaniibi mõju teiste statiinide (nt atorvastatiin, fluvastatiin, pravastatiin, rosuvastatiin) farmakokineetikale.

Toidu mõju pasopaniibile Pasopaniibi manustamisel koos suure või väikese rasvasisaldusega einega suurenevad AUC ja C -i väärtused ligikaudu kaks korda. Seetõttu peab pasopaniibi manustama vähemalt 1 tund enne või 2 tundi pärast sööki. Mao pH taset tõstvad ravimid Pasopaniibi samaaegsel manustamisel esomeprasooliga väheneb pasopaniibi biosaadavus ligikaudu 40% (AUC ja C ) ning pasopaniibi manustamist koos mao pH väärtust suurendavate ravimitega tuleb vältida. max Kui prootonpumba inhibiitori (PPI) samaaegne kasutamine on meditsiiniliselt vajalik, on soovitatav võtta pasopaniibi annus üks kord ööpäevas õhtul ilma toiduta ja koos PPI-ga. Kui H -retseptori antagonisti samaaegne manustamine on meditsiiniliselt vajalik, tuleb pasopaniibi võtta ilma toiduta vähemalt 2 tundi enne või vähemalt 10 tundi pärast H -retseptori antagonisti annuse manustamist. Pasopaniibi peab manustama vähemalt 1 tund enne või 2 tundi pärast lühitoimeliste antatsiidide manustamist. PPI-de ja H -retseptori antagonistide samaaegse manustamise soovitused põhinevad füsioloogilistel alustel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus/meeste ja naiste kontratseptsioon Pasopaniibi kasutamise kohta rasedatel piisavad andmed puuduvad. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada.

Pasopaniibi ei tohi kasutada raseduse ajal, välja arvatud juhul, kui naise kliiniline seisund vajab ravi pasopaniibiga. Kui pasopaniibi kasutatakse raseduse ajal või kui patsient rasestub pasopaniibi kasutamise ajal, tuleb patsiendile selgitada sellega seotud võimalikke riske lootele.

Rasestumisvõimelistele naistele tuleb soovitada efektiivsete rasestumisvastaste vahendite kasutamist ravi ajal ja vähemalt 2 nädalat pärast viimast pasopaniibi annust ning pasopaniibiga ravi ajal rasedusest hoidumist.

Pasopaniibiga ravi ajal ja vähemalt 2 nädala jooksul pärast viimase annuse manustamist tuleb meestel (sealhulgas mehed, kellel on tehtud vasektoomia) seksuaalse vahekorra ajal kasutada kondoomi, et vältida raseda või rasestumisvõimelise partneri võimalikku kokkupuudet ravimiga.

Imetamine Pasopaniibi kasutamise ohutus imetamise ajal ei ole kindlaks tehtud. Ei ole teada, kas pasopaniib või selle metaboliidid erituvad rinnapiima. Puuduvad loomkatsete andmed pasopaniibi eritumise kohta loomade piima. Ei saa välistada riski rinnapiimatoidul imikutele. Pasopaniibiga ravi ajal tuleb rinnaga toitmine lõpetada.

Fertiilsus Loomkatsed näitavad, et ravi pasopaniibiga võib mõjutada meeste ja naiste viljakust (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Pazopanib Zentiva ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Pasopaniibi farmakoloogiliste omaduste põhjal ei ole oodata ebasoodsat toimet nendele tegevustele. Kui hinnatakse patsiendi võimet sooritada tegevusi, mis nõuavad otsustusvõimet, motoorseid või kognitiivseid oskusi, tuleb arvesse võtta patsiendi kliinilist seisundit ja pasopaniibi kõrvaltoimete profiili. Pearingluse, väsimuse või nõrkuse korral tuleb hoiduda autojuhtimisest ja masinatega töötamisest.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Kombineeritud andmeid kesksest neerurakk-kartsinoomi uuringust (VEG105192, n = 290), jätku- uuringust (VEG107769, n = 71), toetavast II faasi uuringust (VEG102616, n = 225) ja randomiseeritud, avatud, paralleelrühmadega III faasi samaväärsusest uuringust (VEG108844, n = 557) hinnati osana pasopaniibi ohutuse ja taluvuse üldhindamisest (kokku n = 1149) neerurakk-kartsinoomiga isikutel (vt lõik 5.1). Kombineeritud andmeid kesksest pehmete kudede sarkoomi uuringust (VEG110727, n = 369) ja toetavast II faasi uuringust (VEG20002, n = 142) hinnati osana pasopaniibi ohutuse ja taluvuse üldisest hindamisest (ohutuse kogupopulatsioon n = 382) pehmete kudede sarkoomiga isikutel (vt lõik 5.1).

Kõige olulisemad tõsised kõrvaltoimed neerurakk-kartsinoomi ja pehmete kudede sarkoomi uuringutes olid transitoorne isheemiline atakk, isheemiline insult, müokardi isheemia, müokardi- ja ajuinfarkt, kardiaalne düsfunktsioon, seedetrakti perforatsioon ja fistul, QT-intervalli pikenemine, torsade de pointes ning kopsu-, seedetrakti- ja ajuverejooks, kõiki kõrvaltoimeid kirjeldati vähem kui 1%-l ravi saanud patsientidest. Teised pehmete kudede sarkoomi uuringutes teatatud olulised tõsised kõrvaltoimed olid venoosse trombemboolia juhud, vasaku vatsakese düsfunktsioon ja pneumotooraks.

Surmaga lõppenud kõrvaltoimed, mis loeti võimalikult pasopaniibiga seotuks, olid seedetrakti verejooks, kopsuhemorraagia/hemoptüüs, maksafunktsiooni häired, sooleperforatsioon ja isheemiline insult.

Kõige sagedasemad erineva raskusastme kõrvaltoimed (mida esines vähemalt 10%-l patsientidest) neerurakk-kartsinoomiga ja pehmete kudede sarkoomiga patsientidel olid kõhulahtisus, juuste värvuse muutus, naha hüpopigmentatsioon, eksfoliatiivne lööve, hüpertensioon, iiveldus, peavalu, väsimus, isutus, oksendamine, maitsehäired, stomatiit, kehakaalu langus, valu, alaniini aminotransferaasi ja aspartaadi aminotransferaasi aktiivsuse suurenemine.

Järgnevalt on MedDRA organsüsteemi klassi, esinemissageduse ja raskusastme järgi loetletud kõikide raskusastmete kõrvaltoimed, mida kirjeldati neerurakk-kartsinoomi ja pehmete kudede sarkoomiga patsientidel või turuletulekujärgsel perioodil. Esinemissagedused on määratletud järgmise konventsiooni alusel: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Kategooriad on määratud absoluutsete esinemissageduste järgi kliiniliste uuringute andmetes. Hinnatud on ka turuletulekujärgseid andmeid ravimi ohutuse ja taluvuse kohta kõikide pasopaniibi kliiniliste uuringute lõikes ning spontaansete teadete põhjal. Igas organsüsteemi klassis on sama esinemissagedusega kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Tabel 2. Neerurakk-kartsinoomi uuringutes (n = 1149) või turuletulekujärgsel perioodil teatatud raviga seotud kõrvaltoimed

Organsüsteemi Esinemis- Kõrvaltoimed Kõik 3. aste 4. aste klass sagedus astmed n (%) n (%) Infektsioonid ja neutropeeniaga või ilma)† infestatsioonid Aeg-ajalt Igeme infektsioonid 1 (< 1%) 0 0 Hea-, Aeg-ajalt Tuumori valu 1 (< 1%) 1 (< 1%) 0 pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sh tsüstid ja polüübid) Vere ja Aeg-ajalt Polütsüteemia 6 (0,03%) 1 0 lümfisüsteemi Harv Trombootiline mikroangiopaatia Teadmata Teadmata Teadmata häired (sealhulgas trombootiline Endokriinsüsteemi Sage Hüpotüreoidism 83 (7%) 1 (< 1%) 0 häired Ainevahetus- ja toitumishäired Psühhiaatrilised Sage Unetus 30 (3%) 0 0 häired

Organsüsteemi Esinemis- Kõrvaltoimed Kõik 3. aste 4. aste klass sagedus astmed n (%) n (%) Närvisüsteemi häired Silma kahjustused Südame häired Vaskulaarsed Õhetus 12 (1%) 0 0 häired Aeg-ajalt Hüpertensiivne kriis 6 (< 1%) 0 2 (< 1%) Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Seedetrakti häired Puhitus 43 (4%) 0 0

Organsüsteemi Esinemis- Kõrvaltoimed Kõik 3. aste 4. aste klass sagedus astmed n (%) n (%) Maksa ja sapiteede Hepatotoksilisus 18 (2%) 11 (< 1%) 2 (< 1%) häired Aeg-ajalt Ikterus 3 (< 1%) 1 (< 1%) 0 Naha ja nahaaluskoe kahjustused Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Neerude ja Väga sage Proteinuuria 135 (12%) 32 (3%) 0 kuseteede häired Aeg-ajalt Kuseteede verejooks 1 (< 1%) 0 0 Reproduktiivse Aeg-ajalt Menorraagia 3 (< 1%) 0 0 süsteemi ja Vaginaalne verejooks 3 (< 1%) 0 0 rinnanäärme häired Metrorraagia 1 (< 1%) 0 0

Organsüsteemi Esinemis- Kõrvaltoimed Kõik 3. aste 4. aste klass sagedus astmed n (%) n (%) Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Uuringud † Turuletulekujärgsel perioodil teatatud raviga seotud kõrvaltoimed (spontaansed teated ja tõsised kõrvaltoimed kõikidest pasopaniibi kliinilistest uuringutest). * Ainult turuletulekujärgsel perioodil teatatud raviga seotud kõrvaltoimed. Sagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel. Järgnevad terminid on kombineeritud: a kõhuvalu, ülakõhuvalu ja alakõhuvalu. b ödeem, perifeersed tursed, silmaturse, piirdunud turse ja näo turse. c düsgeusia, ageusia ja hüpogeusia. d leukotsüütide arvu vähenemine, neutrofiilide arvu vähenemine ja leukotsüütide arvu vähenemine. e vähenenud söögiisu ja isutus. f südame düsfunktsioon, vasaku vatsakese funktsioonihäire, südamepuudulikkus ja restriktiivne kardiomüopaatia. g venoosse trombemboolia juhud, süvaveenitromboos, kopsuemboolia ja tromboos. Ida-Aasia päritolu patsientidel on sagedamini täheldatud neutropeeniat, trombotsütopeeniat ja palmaar- plantaarset erütrodüsesteesia sündroomi.

Tabel 3. Pehmete kudede sarkoomi uuringutes (n = 382) või turuletulekujärgsel perioodil teatatud raviga seotud kõrvaltoimed

Organsüsteemi klass Esinemis- Kõrvaltoimed Kõik 3. aste 4. aste Infektsioonid ja Sage Igeme infektsioonid 4 (1%) 0 0 infestatsioonid Hea-, Väga sage Tuumori valu 121 (32%) 32 (8%) 0 pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sh tsüstid ja polüübid) Vere ja Neutropeenia 79 (33%) 10 (4%) 0 lümfisüsteemi Aeg-ajalt Trombootiline mikroangiopaatia 1 (< 1%) 1 (< 1%) 0 häiredf (sh trombootiline Endokriinsüsteemi Sage Hüpotüreoidism 18 (5%) 0 0 häired Ainevahetus- ja toitumishäired Psühhiaatrilised Sage Unetus 5 (1%) 1 (< 1%) 0 häired Närvisüsteemi häired Silma kahjustused Sage Nägemise ähmastumine 15 (4%) 0 0 Südame häired Vaskulaarsed häired Kuumahood 12 (3%) 0 0 Respiratoorsed, Düspnoe 14 (4%) 3 (< 1%) 0 rindkere ja Köha 12 (3%) 0 0 mediastiinumi Pneumotooraks 7 (2%) 2 (< 1%) 1 (< 1%) häired Luksumine 4 (1%) 0 0

Organsüsteemi klass Esinemis- Kõrvaltoimed Kõik 3. aste 4. aste Seedetrakti häired Päraku verejooks 4 (1%) 0 0 Maksa ja sapiteede Aeg-ajalt Maksafunktsiooni häire 2 (< 1%) 0 1 (< 1%) häired Teadmata Maksapuudulikkus* Teadmata Teadmata Teadmata Naha ja nahaaluskoe Küünte kahjustused 13 (3%) 0 0 kahjustused Kihelus 11 (3%) 0 0 Lihaste, luustiku ja Müalgia 28 (7%) 2 (< 1%) 0 sidekoe kahjustused Lihasspasmid 8 (2%) 0 0 Neerude ja kuseteede Aeg-ajalt Proteinuuria 2 (< 1%) 0 0 häired Reproduktiivse Aeg-ajalt Vaginaalne verejooks 3 (< 1%) 0 0 süsteemi ja rinnanäärme häired

Organsüsteemi klass Esinemis- Kõrvaltoimed Kõik 3. aste 4. aste Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Uuringudh † Turuletulekujärgsel perioodil teatatud raviga seotud kõrvaltoimed (spontaansed teated ja tõsised kõrvaltoimed kõikidest pasopaniibi kliinilistest uuringutest). * Ainult turuletulekujärgsel perioodil teatatud raviga seotud kõrvaltoimed. Sagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel. Järgnevad terminid on kombineeritud: a kõhuvalu, ülakõhuvalu ja seedetrakti valu. b turse, perifeersed tursed ja silmalau turse. c enamik juhte oli palmaar-plantaarne erütrodüsesteesia sündroom. d venoossed trombemboolilised juhud, sh terminid süvaveenitromboos, kompsuembol ja tromboos. e enamikul nendest juhtudest on kirjeldatud mukosiiti. f sagedus põhineb laboratoorsete väärtuste tabelitel uuringust VEG110727 (N = 240). Uuringuarstid teatasid neist kui kõrvaltoimetest harvem, kui need on näidatud laboratoorsete väärtuste tabelites. g kardiaalse funktsioonihäire juhud, sh vasaku vatsakese funktsioonihäire, südamepuudulikkus ja restriktiivne kardiomüopaatia. h sagedused põhinevad uuringuarstide teatatud kõrvaltoimetele. Laboratoorsetest kõrvalekalletest teatati uurijate poolt kui kõrvaltoimetest, mis esinesid väiksema sagedusega kui need esinesid laboratoorsete väärtuste tabelis. Ida-Aasia päritolu patsientidel on sagedamini täheldatud neutropeeniat, trombotsütopeeniat ja palmaar- plantaarset erütrodüsesteesia sündroomi. Lapsed Laste ohutusprofiil on sarnane pasopaniibi kinnitatud näidustustel kasutanud täiskasvanute ohutusprofiilile ning see on saadud 44 lapselt, kes osalesid I faasi uuringus ADVL0815 ja 57 lapselt, kes osalesid II faasi uuringus PZP034X2203 (vt lõik 5.1). Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kliinilistes uuringutes on hinnatud pasopaniibi kuni 2000 mg annuseid. 3. raskusastme väsimust (annust limiteeriv toksilisus) ja 3. raskusastme hüpertensiooni täheldati kumbagi ühel patsiendil kolmest, kes said vastavalt annuseid 2000 mg ja 1000 mg ööpäevas.

Pasopaniibi üleannustamise korral spetsiifilist antidooti ei ole ja üleannustamise ravi peab hõlmama üldisi toetavaid meetmeid.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, proteiini kinaasi inhibiitorid, teised proteiini kinaasi inhibiitorid, ATC-kood: L01EX03

Toimemehhanism Pasopaniib on suukaudselt manustatav, tugevatoimeline vaskulaarse endoteeli kasvufaktori retseptorite (vascular endothelial growth factor receptors, VEGFR) 1, 2 ja 3, trombotsüütidest pärineva kasvufaktor (platelet-derived growth factor, PDGFR) α ja β ning tüviraku faktori retseptori (c-KIT) türosiini kinaasi inhibiitor (TKI) IC väärtustega vastavalt 10, 30, 47, 71, 84 ja 74 nM. Prekliinilistes eksperimentides inhibeeris pasopaniib rakkudes annusest sõltuvalt VEGFR-2, c-Kit ja PDGFR-β retseptorite ligandi indutseeritud autofosforüülimist. In vivo inhibeeris pasopaniib VEGF-i indutseeritud VEGFR-2 fosforüülimist hiire kopsudes, angiogeneesi mitmesugustel loommudelitel ning inimese mitme tuumori ksenografti kasvu hiirtel. Farmakogenoomika 31 kliinilise uuringu, kus pasopaniibi manustati kas monoteraapiana või kombinatsioonis teiste ravimitega, farmakogeneetilise metaanalüüsi andmete kohaselt esines ALAT > 5 x ULN (NCI CTC 3. aste) 19%-l HLA-B*57:01 geenialleeliga patsientidest ning 10%-l geenialleelita patsientidest. Selles andmekogus kandis 6% (133/2235) patsientidest HLA-B*57:01 geenialleeli (vt lõik 4.4).

Kliinilised uuringud

Neerurakk-kartsinoom Pasopaniibi ohutust ja efektiivsust neerurakk-kartsinoomi ravis hinnati mitmekeskuselises randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus. Lokaalselt kaugelearenenud ja/või metastaatilise neerurakk-kartsinoomiga patsiendid (N = 435) randomiseeriti saama pasopaniibi 800 mg üks kord ööpäevas või platseebot. Uuringu esmane eesmärk oli hinnata ja võrrelda kahte ravirühma progressioonivaba elulemuse (progression-free survival, PFS) suhtes ning teisene põhiline tulemusnäitaja oli üldine elulemus (overall survival, OS). Muud eesmärgid olid hinnata üldist ravivastuse määra ja ravivastuse kestust. Selles uuringus osalenud kokku 435 patsiendist 233 ei olnud varem ravi saanud ning 202 olid teise ravivaliku patsiendid, kes olid saanud ühte eelnevat IL-2 või IFN-α põhist ravi. Sooritusvõime (ECOG) oli pasopaniibi ja platseebo rühmas sarnane (ECOG 0: 42% vs. 41%, ECOG 1: 58% vs. 59%). Enamikul patsientidest olid kas soodsad (39%) või vahepealsed (54%) MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Centre)/Motzeri prognostilised faktorid. Kõikidel patsientidel oli heledarakuline histoloogia või valdavalt heledarakuline histoloogia. Ligikaudu pooltel kõikidest patsientidest oli haigusest haaratud kolm või enam organit ning enamikul patsientidest olid enne ravi metastaasid kopsudes (74%) ja/või lümfisõlmedes (54%).

Mõlemas rühmas oli sarnane osakaal patsiente, kes ei olnud varem ravi saanud või olid saanud varem ravi tsütokiiniga (pasopaniibi rühmas 53% ja 47%, platseebo rühmas 54% ja 46%). Tsütokiiniga varem ravitud alarühmas oli enamik (75%) saanud interferoonipõhist ravi.

Mõlemas rühmas oli sarnane osakaal patsiente, kellele oli tehtud eelnev nefrektoomia (pasopaniibi ja platseebo rühmas vastavalt 89% ja 88%) ja/või oli saanud varem kiiritusravi (pasopaniibi ja platseebo rühmas vastavalt 22% ja 15%).

Esmase tulemusnäitaja – PFS – esmane analüüs põhineb haiguse sõltumatul radioloogilisel hinnangul kogu uuringurühmas (varem ravimata ja eelnevalt tsütokiiniga ravitud patsiendid).

Tabel 4. Üldised efektiivsuse tulemused neerurakk-kartsinoomi korral sõltumatu hinnangu alusel (VEG105192)

Tulemusnäitaja/uuringurühm Pasopaniib Platseebo HR (95% CI) P-väärtus PFS Üldine* ITT N = 290 N = 145 Mediaan (kuud) 9,2 4,2 0,46 (0,34; 0,62) < 0,0000001 Ravivastuse määr N = 290 N = 145 % (95% CI) 30 (25,1; 35,6) 3 (0,5; 6,4) – < 0,001 HR (hazard ratio) = riskitiheduste suhe; ITT (intent to treat) = ravikavatsuse alusel; PFS = progressioonivaba elulemus. * varem ravi mittesaanud ja eelnevalt tsütokiiniga ravitud rühmad.

Joonis 1. Progressioonivaba elulemuse Kaplani-Meieri kõver kogupopulatsioonis (varem ravi mittesaanud ja eelnevalt tsütokiiniga ravitud rühmad) sõltumatu hinnangu alusel (VEG105192)

x-telg; kuud, y-telg; progressioonivabade patsientide osakaal, pasopaniib —―— (N = 290) mediaan 9,2 kuud; platseebo -------- (N = 145) mediaan 4,2 kuud; HR = 0,46, 95% CI (0,34; 0,62), P < 0,0000001.

Joonis 2. Progressioonivaba elulemuse Kaplani-Meieri kõver varem ravi mittesaanud populatsioonis sõltumatu hinnangu alusel (VEG105192)

x-telg; kuud, y-telg; progressioonivabade patsientide osakaal, pasopaniib —―— (N = 155) mediaan 11,1 kuud; platseebo -------- (N = 78) mediaan 2,8 kuud; HR = 0,40, 95% CI (0,27; 0,60), P < 0,0000001.

Joonis 3. Progressioonivaba elulemuse Kaplani-Meieri kõver varem tsütokiiniga ravitud populatsioonis sõltumatu hinnangu alusel (VEG105192)

x-telg; kuud, y-telg; progressioonivabade patsientide osakaal, pasopaniib —―— (N = 135) mediaan 7,4 kuud; platseebo -------- (N = 67) mediaan 4,2 kuud; HR = 0,54, 95% CI (0,35; 0,84), P < 0,001.

Sõltumatu hinnangu alusel oli ravivastusega patsientidel ravivastuse saavutamiseni kulunud aja mediaan 11,9 nädalat ja ravivastuse kestuse mediaan 58,7 nädalat (VEG105192).

OS mediaan uuringuplaani järgi määratletud lõpliku elulemusanalüüsi andmete põhjal oli 22,9 kuud ja 20,5 kuud [HR = 0,91 (95% CI: 0,71; 1,16; p = 0,224)] vastavalt pasopaniibi ja platseebo rühma randomiseeritud patsientidel. OS tulemustes võib esineda hälbeid, sest 54% platseebo rühma patsientidest said pärast haiguse progresseerumist selle uuringu jätkuosas samuti pasopaniibi. Kuuskümmend kuus protsenti platseeborühma patsientidest said uuringujärgset ravi, vastav näitaja pasopaniibi saanud patsientidel oli 30%.

Üldise elukvaliteedi osas (kasutades EORTC QLQ-C30 ja EuroQoL EQ-5D) ei täheldatud ravirühmade vahel statistilisi erinevusi.

II faasi uuringus, kus osales 225 lokaalselt retsidiveerinud või metastaatilise heledarakulise neerurakk- kartsinoomiga patsienti, oli sõltumatu hinnangu alusel objektiivse ravivastuse määr 35% ja ravivastuse kestuse mediaan 68 nädalat. PFS mediaan oli 11,9 kuud.

Pasopaniibi ohutust, efektiivsust ja elukvaliteeti võrreldes sunitiniibiga hinnati randomiseeritud avatud paralleelrühmadega III faasi mittehalvemuse uuringus (VEG108844).

Uuringus VEG108844 randomiseeriti lokaalselt kaugelearenenud ja/või metastaatilise neerurakk- kartsinoomiga patsiendid (N = 1110), kes ei olnud saanud eelnevat süsteemset ravi, saama kas pasopaniibi 800 mg üks kord ööpäevas (pidevalt) või sunitiniibi 50 mg üks kord ööpäevas (6-nädalaste tsüklitena: 4 nädalat ravi, millele järgnes 2 ravivaba nädalat).

Selle uuringu esmane eesmärk oli hinnata ja võrrelda PFS-i pasopaniibi ja sunitiniibiga ravitud patsientidel. Demograafilised näitajad olid ravirühmades sarnased. Haigustunnused esmase diagnoosimise ja sõelumise ajal olid ravirühmade vahel tasakaalus; enamikul patsientidest oli heledarakuline histoloogia ja haiguse IV staadium.

VEG108844 saavutas esmase tulemusnäitaja (PFS) ja demonstreeris pasopaniibi mittehalvemust võrreldes sunitiniibiga, sest riskitiheduste suhte 95% usaldusvahemiku ülempiir oli väiksem uuringuplaani järgi määratletud mittehalvemuse piirist 1,25. Üldised efektiivsuse tulemused on kokku võetud tabelis 5.

Tabel 5. Üldised efektiivsuse tulemused (VEG108844)

Tulemusnäitaja Pasopaniib Sunitiniib HR PFS Kokku Mediaan (kuud) 8,4 9,5 1,047 (95% CI) (8,3; 10,9) (8,3; 11,0) (0,898; 1,220)

Üldine elulemus Mediaan (kuud) 28,3 29,1 0,915a (95% CI) (26,0; 35,5) (25,4; 33,1) (0,786; 1,065) HR = riskitiheduste suhe; PFS = progressioonivaba elulemus; a P-väärtus = 0,245 (kahepoolne)

Joonis 4. Progressioonivaba elulemuse Kaplani-Meieri kõver kogupopulatsioonis sõltumatu hinnangu alusel (VEG108844)

Alarühmade PFS analüüsid tehti 20 demograafilise ja prognostilise teguri kohta. 95% usaldusvahemikud hõlmavad kõikide alarühmade puhul riskitiheduste suhet 1. Nendest 20 alarühmast kolmes väiksemas ületas riskitiheduste suhte punkthinnang väärtust 1,25; st uuritavatel, kellele ei olnud varem tehtud nefrektoomiat (n = 186, HR = 1,403, 95% CI (0,955; 2,061)), kellel oli uuringueelne LDH > 1,5 x ULN (n = 68, HR = 1,72, 95% CI (0,943; 3,139) ja MSKCC järgi ebasoodne risk (n = 119, HR = 1,472, 95% CI (0,937; 2,313)).

Pehmete kudede sarkoom Pasopaniibi efektiivsust ja ohutust pehmete kudede sarkoomi ravis hinnati keskses mitmekeskuselises randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus (VEG110727). Kokku 369 kaugelearenenud pehmete kudede sarkoomiga patsienti randomiseeriti saama 800 mg pasopaniibi üks kord ööpäevas või platseebot. On tähtis teada, et uuringus osalemine oli lubatud ainult valitud histoloogiliste alatüüpidega pehmete kudede sarkoomiga patsientidele, seega on pasopaniibi efektiivsus ja ohutus kindlaks tehtud ainult nendel pehmete kudede sarkoomi alarühmadel ja pasopaniibi peab kasutama üksnes nende pehmete kudede sarkoomi alatüüpide raviks. Uuringusse sobisid järgmised kasvajatüübid. Fibroblastsed (täiskasvanute fibrosarkoom, müksofibrosarkoom, skleroseeriv epitelioidne fibrosarkoom, pahaloomuline soliid-fibroosne tuumor), niinimetatud fibrohistiotsütaarsed (pleomorfne pahaloomuline fibroosne histiotsütoom [malignant fibrous histiocytoma, MFH], hiidrakuline MFH, põletikuline MFH), leiomüosarkoom, pahaloomulised päsmaskasvajad, skeletilihaste kasvajad (pleomorfne ja alveolaarne rabdomüosarkoom), vaskulaarne kasvaja (epitelioidne hemangioendotelioom, angiosarkoom), täpsustamata diferentseerumisastmega kasvaja (sünoviaalne, epitelioidne, alveolaarne pehme osa, heledarakuline, desmoplastiline väike-ümarrakuline, ekstrarenaalne rabdoid, pahaloomuline mesenhümoom, perivaskulaarne epitelioidrakuline [PEComa], intima sarkoom), pahaloomulised perifeerse närvitupe tuumorid, täpsustamata diferentseerumata pehmete kudede sarkoomid ja muud sarkoomitüübid (mida ei ole loetletud välistamiskriteeriumite all).

Järgmiseid kasvajatüüpe uuringusse ei kaasatud. Adipotsüütne sarkoom (kõik alatüübid), kõik rabdomüosarkoomid, mis ei olnud alveolaarsed või pleomorfsed, kondrosarkoom, osteosarkoom, Ewingi tuumorid/primitiivsed neuroektodermaalsed tuumorid (PNET), GIST, dermofibromatosis sarcoma protuberans, põletikuline müofibroblastne sarkoom, pahaloomuline mesotelioom ja segatüüpi mesodermaalsed emakakasvajad. Adipotsüütse sarkoomiga patsiente ei kaasatud kesksesse III faasi uuringusse, sest eelnevas II faasi uuringus (VEG20002) ei saavutatud pasopaniibiga vajalikku aktiivsust (PFS 12. nädalal), mis oli edasiste kliiniliste uuringute eeldus.

Teised uuringusse VEG110727 kaasamise põhikriteeriumid olid histoloogiliselt kinnitatud kõrge või keskmise astme pahaloomuline pehmete kudede sarkoom ja haiguse progresseerumine metastaatilise haiguse ravi 6 kuu jooksul või haiguse taasteke 12 kuu jooksul pärast (neo)adjuvantravi.

98% isikutest oli varem saanud doksorubitsiini, 70% ifosfamiidi ja 65% isikutest olid enne uuringusse kaasamist saanud vähemalt kolme või enamat keemiaravimit.

Uuringu alguses kihitati patsiendid Maailma Terviseorganisatsiooni sooritusvõime tegurite (WHO performance status, WHO PS) (0 või 1) ja kaugelearenenud haiguse eelneva süsteemse ravi liinide arvu järgi (0 või 1 vs. 2+). Igas ravirühmas oli veidi suurem protsent isikuid, kes olid kaugelearenenud haiguse eelneva ravi 2+ liini rühmas (58% platseebo rühmas ja 55% pasopaniibi rühmas) võrreldes kaugelearenenud haiguse eelneva ravi 0 või 1 liini rühmadega (42% platseebo rühmas ja 45% pasopaniibi rühmas). Isikute järelkontrolliperioodi mediaankestus (määratletud kui aeg randomiseerimisest viimase kontakti või surma kuupäevani) oli mõlemas ravirühmas sarnane (9,36 kuud platseebo rühmas [vahemik 0,69...23,0 kuud] ja 10,04 kuud pasopaniibi rühmas [vahemik 0,2...24,3 kuud].

Uuringu esmane eesmärk oli progressioonivaba elulemus (PFS, sõltumatu radioloogiline hinnang); teisene tulemusnäitaja sisaldas üldist elulemust (OS), üldist ravivastuse määra ja ravivastuse kestust.

Tabel 6. Üldised efektiivsuse tulemused pehmete kudede sarkoomi korral sõltumatu hinnangu alusel (VEG110727)

Tulemusnäitaja/uuringurühm Pasopaniib Platseebo HR (95% CI) P-väärtus PFS Üldine ITT N = 246 N = 123 Mediaan (nädalad) 20,0 7,0 0,35 (0,26; 0,48) < 0,001

Leiomüosarkoom N = 109 N = 49 Mediaan (nädalad) 20,1 8,1 0,37 (0,23; 0,60) < 0,001

Sünoviaalse sarkoomi alarühmad N = 25 N = 13 Mediaan (nädalad) 17,9 4,1 0,43 (0,19; 0,98) 0,005

Teised pehmete kudede sarkoomi alarühmad N = 112 N = 61 Mediaan (nädalad) 20,1 4,3 0,39 (0,25; 0,60) < 0,001 OS Üldine ITT N = 246 N = 123 Mediaan (kuud) 12,6 10,7 0,87 (0,67; 1,12) 0,256

Leiomüosarkoom* N = 109 N = 49 Mediaan (kuud) 16,7 14,1 0,84 (0,56; 1,26) 0,363

Sünoviaalse sarkoomi alarühmad* N = 25 N = 13 Mediaan (kuud) 8,7 21,6 1,62 (0,79; 3,33) 0,115

Teiste pehmete kudede sarkoomi alarühmad* N = 112 N = 61 Mediaan (kuud) 10,3 9,5 0,84 (0,59; 1,21) 0,325 Ravivastuse määr (CR + PR) % (95% CI) 4 (2,3; 7,9) 0 (0,0; 3,0) Ravivastuse kestus Mediaan (nädalad) (95% CI) 38,9 (16,7; 40,0)

HR = riskitiheduste suhe; ITT = ravikavatsuse alusel; PFS = progressioonivaba elulemus; CR (complete response) = täielik ravivastus; PR (partial response) = osaline ravivastus. OS = üldine elulemus. * Üldist elulemust vastavates pehmete kudede sarkoomi histoloogilistes alarühmades (leiomüosarkoom, sünoviaalne sarkoom ja teised pehmete kudede sarkoomid) tuleb tõlgendada ettevaatusega, sest uuritud isikute arv on väike ja usaldusvahemik lai. Uuringuarsti hinnangu alusel täheldati PFS-i osas pasopaniibi rühmas sarnast paranemist võrreldes platseebo rühmaga (üldises ITT-populatsioonis HR: 0,39; 95% CI, 0,30...0,52, p < 0,001).

Joonis 5. Progressioonivaba elulemuse Kaplani-Meieri kõver pehmete kudede sarkoomi korral kogu populatsioonis sõltumatu hinnangu alusel (VEG110727)

OS osas ei täheldatud kahe ravirühma vahel olulist erinevust lõplikus OS analüüsis, mis tehti pärast 76% (280/369) juhtude ilmnemist (HR 0,87; 95% CI 0,67; 1,12 p = 0,256).

Lapsed Pasopaniibi I faasi uuringus (ADVL0815) osales 44 last, kellel olid erinevad retsidiveeruvad või refraktaarsed soliidtuumorid. Uuringu esmane eesmärk oli hinnata pasopaniibi maksimaalset talutavat annust (maximum tolerated dose, MTD), ohutusprofiili ja farmakokineetilisi omadusi lastel. Selles uuringus oli ravi kestuse mediaan 3 kuud (1...23 kuud).

Pasopaniibiga tehtud II faasi uuringus (PZP034X2203) osales 57 last, kellel oli refraktaarne soliidtuumor, sh rabdomüosarkoom (N = 12), pehmete kudede sarkoom, mitte-rabdomüosarkoom (N = 11), Ewingi sarkoom/pPNET (N = 10), osteosarkoom (N = 10), neuroblastoom (N = 8) ja hepatoblastoom (N = 6). Uuring oli ühe toimeainega, ilma kontrollrühmata avatud uuring, mille eesmärk oli teha kindlaks pasopaniibi terapeutiline toime 1...< 18-aastastel lastel ja noorukitel. Pasopaniibi manustati iga päev tabletina annuses 450 mg/m2/annus või suukaudse suspensioonina 225 mg/m2/annus. Maksimaalne lubatud ööpäevane annus oli tableti kasutamisel 800 mg ja suukaudse suspensiooni kasutamisel 400 mg. Ravi kestuse mediaan oli 1,8 kuud (1 päev...29 kuud).

Selle uuringu tulemused ei näidanud vastavas lasterühmas märgatavat kasvajavastast toimet. Seetõttu ei soovitata pasopaniibi kasutada nende kasvajate raviks lastel (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama viidatava ravimiga, mis sisaldab pasopaniibi, läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta neeru- ja neeruvaagna kartsinoomi korral (välja arvatud nefroblastoom, nefroblastomatoos, heledarakuline sarkoom, mesoblastne nefroom, medullaarne neerukartsinoom ja neeru rabdoidtuumor) (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Pärast pasopaniibi ühekordse 800 mg annuse suukaudset manustamist soliidtuumoritega patsientidele saabus maksimaalne plasmakontsentratsioon (C ), mis oli ligikaudu 19 ±13 µg/ml, mediaanselt 3,5 tunni möödudes (vahemik 1,0…11,9 tundi) ja AUC oli ligikaudu 650 ± 500 µg.h/ml. Igapäevase manustamise tulemusel suureneb AUC 1,23…4 korda. Pasopaniibi 800 mg ületavate annuste puhul ei ilmnenud AUC või C väärtuste ühesugust suurenemist. Pasopaniibi süsteemne ekspositsioon suureneb manustamisel koos toiduga. Pasopaniibi manustamisel koos suure või väikese rasvasisaldusega einega suurenevad AUC ja C väärtused ligikaudu kaks korda. Seetõttu tuleb pasopaniibi manustada vähemalt kaks tundi pärast sööki või vähemalt üks tund enne sööki (vt lõik 4.2). Pasopaniibi 400 mg purustatud tableti manustamisel suurenesid AUC 46% ja C ligikaudu 2 korda ning T vähenes ligikaudu 2 tundi võrreldes terve tableti manustamisega. Need tulemused näitavad, et max pasopaniibi biosaadavus ja suukaudse imendumise kiirus on purustatud tableti manustamisel suuremad kui terve tableti manustamisel (vt lõik 4.2). Jaotumine Pasopaniibi seonduvus inimese plasmavalkudega in vivo oli suurem kui 99% ning vahemikus 10…100 μg/ml see kontsentratsioonist ei sõltunud. In vitro uuringud näitavad, et pasopaniib on P-gp ja BCRP substraat. Biotransformatsioon In vitro uuringute tulemused on näidanud, et pasopaniibi metabolismi vahendab peamiselt CYP3A4 ning vähemal määral CYP1A2 ja CYP2C8. Pasopaniibi neli peamist metaboliiti moodustavad ainult 6% plasmakontsentratsioonist. Üks metaboliitidest inhibeerib inimese nabaveeni endoteelirakkude VEGF-i stimuleeritud proliferatsiooni pasopaniibiga sarnase tugevusega, ülejäänud on 10...20 korda vähem aktiivsed. Seetõttu sõltub pasopaniibi aktiivsus peamiselt lähteühendi kontsentratsioonist. Eritumine Pasopaniibi soovitatava 800 mg annuse manustamisel on eritumine aeglane, keskmine poolväärtusaeg on 30,9 tundi. Ravim eritub peamiselt roojaga, neerude kaudu eritub < 4% manustatud annusest. Erirühmad

Neerukahjustus Tulemused näitavad, et vähem kui 4% pasopaniibi suukaudsest annusest eritub pasopaniibi ja metaboliitidena uriiniga. Populatsiooni farmakokineetilise mudeldamise tulemused (andmed uuritavatelt kreatiniini kliirensi algväärtustega 30,8...150 ml/min) näitasid, et neerukahjustusel ei ole tõenäoliselt kliiniliselt olulist mõju pasopaniibi farmakokineetikale. Patsientidel kreatiniini kliirensiga üle 30 ml/min ei ole annuse muutmine vajalik. Ettevaatlik peab olema patsientide ravimisel, kelle kreatiniini kliirens on alla 30 ml/min, sest pasopaniibi kasutamise kogemus selles patsiendirühmas puudub (vt lõik 4.2). Maksakahjustus Kerge Maksanäitajate kergete kõrvalekalletega patsientidel (määratletud kui normaalne bilirubiinisisaldus ja ükskõik millise raskusega ALAT-i sisalduse suurenemine või bilirubiinisisalduse suurenemine kuni 1,5 x ULN olenemata ALAT-i väärtusest) on pasopaniibi tasakaaluseisundi C -ija AUC mediaanväärtused pärast 800 mg manustamist üks kord ööpäevas sarnased normaalse maksafunktsiooniga patsientidel täheldatud mediaanidega (vt tabel 7). Patsientidele, kellel on maksafunktsiooni seerumianalüüsides kerged kõrvalekalded, on pasopaniibi soovitatav annus 800 mg üks kord ööpäevas (vt lõik 4.2).

Mõõdukas Mõõduka maksakahjustusega (määratletud kui bilirubiinisisalduse suurenemine > 1,5...3 x ULN olenemata ALAT-i väärtustest) patsientidel oli pasopaniibi maksimaalne talutav annus 200 mg üks kord ööpäevas. Mõõduka maksakahjustusega patsientidel moodustasid tasakaaluseisundi C -i ja AUC mediaanväärtused pärast 200 mg pasopaniibi manustamist üks kord ööpäevas ligikaudu 44% ja 39% vastavatest mediaanväärtustest, mida täheldati normaalse maksafunktsiooniga patsientidel pärast 800 mg manustamist üks kord ööpäevas (vt tabel 7). Ohutuse ja talutavuse andmete alusel tuleb mõõduka maksakahjustusega patsientidel annust vähendada 200 mg-ni üks kord ööpäevas (vt lõik 4.2).

Raske Raske maksakahjustusega patsientidel moodustasid tasakaaluseisundi C -ija AUC mediaanväärtused pärast 200 mg pasopaniibi manustamist üks kord ööpäevas ligikaudu 18% ja 15% vastavatest mediaanväärtustest, mida täheldati normaalse maksafunktsiooniga patsientidel pärast 800 mg manustamist üks kord ööpäevas. Vähenenud ekspositsiooni ja piiratud maksafunktsiooni reservi tõttu ei soovitata pasopaniibi kasutada raske maksakahjustusega patsientidel (määratletud kui üldbilirubiinisisaldus > 3 x ULN olenemata ALAT-i väärtusest) (vt lõik 4.2). Tabel 7. Pasopaniibi tasakaaluseisundi farmakokineetiliste näitajate mediaanväärtused maksakahjustusega patsientidel

Rühm Uuritud annus C AUC Soovitatav annus Normaalne 800 mg 52,0 888,2 800 mg 1 x ööpäevas maksafunktsioon 1 x ööpäevas (17,1...85,7) (345,5...1482) Kerge 800 mg 33,5 774,2 800 mg 1 x ööpäevas maksakahjustus 1 x ööpäevas (11,3...104,2) (214,7...2034,4) Mõõdukas 200 mg 22,2 256,8 200 mg 1 x ööpäevas maksakahjustus 1 x ööpäevas (4,2...32,9) (65,7...487,7) Raske 200 mg 9,4 130,6 Ei soovitata maksakahjustus 1 x ööpäevas (2,4...24,3) (46,9...473,2) Lapsed Pasopaniibi manustamisel lastele annuses 225 mg/m2 (suukaudse suspensioonina) olid farmakokineetilised parameetrid (C , T ja AUC) sarnased 800 mg pasopaniibi kasutanud täiskasvanud patsientide varem kirjeldatud farmakokineetiliste parameetritega. Tulemustest ilmnes, et pasopaniibi kehapindalale normitud kliirensis ei ole laste ja täiskasvanute vahel märkimisväärseid erinevusi.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Pasopaniibi prekliinilist ohutusprofiili hinnati hiirtel, rottidel, küülikutel ja ahvidel. Korduvannuste uuringutes närilistel on erinevates kudedes (luud, hambad, küüneloožid, sigimisorganid, vereloomekoed, neerud ja pankreas) täheldatud toimed seotud VEGFR-i farmakoloogilise inhibeerimise ja/või VEGF-i signaaliradade katkestamisega; enamik neist toimetest ilmnes kliiniliselt saavutatavatest väiksemate plasmakontsentratsioonide korral. Muud täheldatud toimed on kehamassi vähenemine, kõhulahtisus ja/või haigestumus kas sekundaarselt paiksete seedetraktiga seotud toimete tõttu, mida põhjustas ravimi suur lokaalne ekspositsioon limaskestal (ahvid), või farmakoloogiliste toimete tõttu (närilised). Proliferatiivsed maksakolded (eosinofiilsed kolded ja adenoom) ilmnesid emastel hiirtel ekspositsiooni väärtuste juures, mis olid AUC järgi 2,5 korda suuremad ekspositsioonist inimesel. Juveniilse toksilisuse uuringutes, kus rottidele manustati enne võõrutamist pasopaniibi post partum

9. päevast kuni 14. päevani, põhjustas pasopaniib suremust ja organite (neerud, kopsud, maks ja süda) kasvu/küpsemise anomaaliaid annustes, mis täiskasvanud inimeste AUC põhjal olid ligikaudu 0,1-kordne kliiniline annus. Kui rottidele manustati pärast võõrutamist pasopaniibi post partum 21. päevast kuni 62. päevani, olid toksikoloogilised leiud sarnased nagu võrreldava ekspositsiooni korral täiskasvanud rottidel. Lastel on täiskasvanutega võrreldes suurem risk luude ja hammaste defektideks, sest noortel rottidel ilmnesid need muutused, sh kasvu pärssimine (lühenenud jäsemed), haprad luud ja hammaste deformatsioonid annusega ≥ 10 mg/kg ööpäevas (täiskasvanud inimeste AUC põhjal võrdub ligikaudu 0,1...0,2-kordse kliinilise ekspositsiooniga) (vt lõik 4.4).

Reproduktiivsed ja teratogeensed toimed ning toime fertiilsusele Rottidele ja küülikutele manustatuna oli pasopaniib embrüotoksiline ja teratogeenne ekspositsiooni väärtuste juures, mis olid enam kui 300 korda väiksemad inimestel saavutatavast ekspositsioonist (AUC põhjal). Toimed hõlmasid emasloomade viljakuse vähenemist, suurenenud implantatsioonieelset ja -järgset hukku, varajast resorptsiooni, embrüoletaalsust, loote kehamassi vähenemist ning kardiovaskulaarseid väärarendeid. Närilistel on täheldatud ka kollaskeha väiksust, tsüstide sagenemist ja munasarjade atroofiat. Isaste rottide fertiilsuse uuringus ei täheldatud toimet paaritumisele ega viljakusele, kuid täheldati munandite ja munandimanuste massi vähenemist koos seemnerakkude tootmise, liikuvuse ning kontsentratsiooni vähenemisega munandites ja munandimanustes, mida täheldati ekspositsiooni väärtuste juures, mis olid AUC põhjal inimestel saavutatava ekspositsiooniga võrreldes 0,3-kordsed.

Genotoksilisus Genotoksilisuse testides (Amesi test, inimese perifeersete lümfotsüütide kromosoomiaberratsiooni test ning rottide in vivo mikrotuumatest) ei põhjustanud pasopaniib geenikahjustust. Pasopaniibi tootmise sünteetiline vaheprodukt, mida leidub väikestes kogustes ka ravimpreparaadis, ei olnud Amesi testis mutageenne, kuid oli genotoksiline hiire lümfoomitestis ja in vivo hiire mikrotuumatestis.

Kartsinogeensus Pasopaniibi kaheaastases kartsinogeensusuuringus täheldati hiirtel maksa adenoomide sagenemist ning rottidel kaksteistsõrmiksoole adenokartsinoomide sagenemist. Arvestades närilistespetsiifilist patogeneesi ja leidude tekkemehhanismi, ei peeta neid pasopaniibi võtvate patsientide puhul suurenenud kartsinogeensusriski näitajateks.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Pazopanib Zentiva 200 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Tableti sisu Mikrokristalliline tselluloos (E460) Naatriumtärklisglükolaat (tüüp A) Povidoon (E1201) Magneesiumstearaat (E470b)

Tableti kate Hüpromelloos (E464) Titaandioksiid (E171) Makrogool 400 (E1521) Punane raudoksiid (E172) Polüsorbaat 80 (E433)

Pazopanib Zentiva 400 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Tableti sisu Mikrokristalliline tselluloos (E460) Naatriumtärklisglükolaat (tüüp A) Povidoon (E1201) Magneesiumstearaat (E470b)

Tableti kate Hüpromelloos (E464) Titaandioksiid (E171) Makrogool 400 (E1521) Polüsorbaat 80 (E433)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Pazopanib Zentiva 200 mg õhukese polümeerikattega tabletid 30 või 90, mitmikpakendis 90 (3 karpi, igas 30 tabletti) õhukese polümeerikattega tabletti valgetes HDPE pudelites, mis on suletud polüpropüleenist lastekindla korgiga. 30 või 90, mitmikpakendis 90 (3 karpi, igas 30 tabletti) õhukese polümeerikattega tabletti selgetes/läbipaistvates alumiinium-PVC/PE/PVDC blistrites. 30 x 1, 90 x 1, mitmikpakendis 90 x 1 (3 karpi, igas 30 x 1 tabletti) õhukese polümeerikattega tabletti selgetes/läbipaistvates alumiinium-PVC/PE/PVDC perforeeritud üksikannuselistes blistrites.

Pazopanib Zentiva 400 mg õhukese polümeerikattega tabletid 30 või 60 õhukese polümeerikattega tabletti HDPE pudelites, mis on suletud polüpropüleenist lastekindla korgiga. 30, 60 või 90, mitmikpakendis 60 (2 karpi, kummaski 30 tabletti) õhukese polümeerikattega tabletti selgetes/läbipaistvates alumiinium-PVC/PE/PVDC blistrites. 30 x 1, 60 x 1, 90 x 1, mitmikpakendis 60 x 1 (2 karpi, kummaski 30 x 1 tabletti) õhukese polümeerikattega tabletti selgetes/läbipaistvates alumiinium-PVC/PE/PVDC perforeeritud üksikannuselistes blistrites. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Zentiva k.s. U Kabelovny 130 Dolni Měcholupy 102 37 Praha 10 Tšehhi

8. MÜÜGILOA NUMBRID

200 mg: 1053022 400 mg:1053122

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 08.02.2022 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 03.06.2026

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Juuni 2026