ATC Kood: L01EX03

Toimeaine: pasopaniib

Tootja: Teva B.V.

Artikli sisukord

Lehekülg 3 / 3

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Pazopanib Teva 200 mg õhukese polümeerikattega tabletid Pazopanib Teva 400 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Pazopanib Teva 200 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab pasopaniibvesinikkloriidi, mis vastab 200 mg pasopaniibile

Pazopanib Teva 400 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab pasopaniibvesinikkloriidi, mis vastab 400 mg pasopaniibile

INN. Pazopanibum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett).

Pazopanib Teva 200 mg õhukese polümeerikattega tabletid Kapslikujuline roosa õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on pimetrükis „200“. Tablett on mõõtudega ligikaudu 14,3 mm x 5,7 mm.

Pazopanib Teva 400 mg õhukese polümeerikattega tabletid Kapslikujuline valge õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on pimetrükis „400“. Tablett on mõõtudega ligikaudu 18,0 mm x 7,1 mm.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Neerurakk-kartsinoom Pasopaniib on näidustatud esmavaliku ravimina kaugelearenenud neerurakk-kartsinoomiga täiskasvanutele ning patsientidele, kes on kaugelearenenud haiguse tõttu saanud eelnevalt tsütokiinravi.

Pehmete kudede sarkoom Pasopaniib on näidustatud kaugelearenenud pehmete kudede sarkoomi teatud alatüüpide raviks täiskasvanud patsientidel, kes on eelnevalt saanud metastaatilise haiguse tõttu keemiaravi või kellel on haigus progresseerunud 12 kuu jooksul pärast (neo)adjuvantravi.

Efektiivsus ja ohutus on kindlaks tehtud ainult teatud pehmete kudede sarkoomi histoloogiliste alatüüpide puhul (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Pazopanib Tevaga tohib ravi alustada ainult vähivastaste ravimite manustamise kogemusega arst.

Annustamine

Täiskasvanud Pasopaniibi soovitatav annus neerurakk-kartsinoomi (renal cell carcinoma, RCC) ja pehmete kudede sarkoomi (soft tissue sarcoma, STS) raviks on 800 mg üks kord ööpäevas.

Annuse muutmine Kõrvaltoimete ohjamiseks tuleb annust muuta (vähendada või suurendada) järk-järgult 200 mg kaupa väiksemaks või suuremaks vastavalt individuaalsele taluvusele. Pasopaniibi annus ei tohi ületada 800 mg.

Lapsed Pasopaniibi ei tohi kasutada lastel vanuses alla 2 aasta organite kasvu ja küpsemise ohutusprobleemide tõttu (vt lõigud 4.4 ja 5.3).

Pasopaniibi ohutus ja efektiivsus lastel vanuses 2...18 aastat ei ole veel tõestatud.

Antud hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõikudes 4.8, 5.1 ja 5.2, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Eakad Pasopaniibi kasutamise kohta 65-aastastel ja vanematel patsientidel on andmeid vähe. Pasopaniibi kasutamisel neerurakk-kartsinoomi uuringutes ei täheldatud üldjuhul pasopaniibi ohutuse kliiniliselt olulisi erinevusi vähemalt 65-aastaste ja nooremate uuritavate vahel. Kliinilise kogemuse põhjal ei reageeri vanemad ja nooremad patsiendid ravile erinevalt, kuid välistada ei saa mõnede eakamate patsientide suuremat tundlikkust.

Neerukahjustus Arvestades pasopaniibi ja metaboliitide vähest eritumist neerude kaudu, puudub neerukahjustusel tõenäoliselt kliiniliselt oluline mõju pasopaniibi farmakokineetikale (vt lõik 5.2). Seetõttu ei ole annuse muutmine vajalik patsientidel kreatiniini kliirensiga üle 30 ml/min. Ettevaatlik peab olema patsientide ravimisel, kelle kreatiniini kliirens on alla 30 ml/min, sest puudub pasopaniibi kasutamise kogemus nendel patsientidel.

Maksakahjustus Maksakahjustusega patsientidele soovitatavad annused põhinevad erineva raskusega maksafunktsiooni häiretega patsientidel läbi viidud pasopaniibi farmakokineetilistel uuringutel (vt lõik 5.2). Enne pasopaniibiga ravi alustamist ja ravi ajal tuleb kõikidele patsientidele teha maksafunktsiooni testid, et kindlaks määrata, kas neil on maksakahjustus (vt lõik 4.4). Pasopaniibi manustamisel kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientidele peab olema ettevaatlik ning vajalik on ravimi taluvuse hoolikas jälgimine. 800 mg pasopaniibi üks kord ööpäevas on soovitatav annus patsientidele, kellel esinevad maksafunktsiooni analüüsides kerged kõrvalekalded (defineeritakse kas normaalset bilirubiinisisaldust ja ükskõik millise raskusega alaniini aminotransferaasi (ALAT) aktiivsuse suurenemist või bilirubiinisisalduse suurenemist (direktne bilirubiin > 35%) kuni 1,5 x üle normivahemiku ülempiiri (upper limit of normal, ULN) sõltumata ALAT väärtusest). Mõõduka maksakahjustusega patsientidel (defineeritakse kui bilirubiinisisalduse suurenemist > 1,5...3 x ULN sõltumata ALAT väärtusest) soovitatakse kasutada pasopaniibi vähendatud annust 200 mg üks kord ööpäevas (vt lõik 5.2). Raske maksakahjustusega (defineeritakse kui üldbilirubiinisisaldust > 3 x ULN sõltumata ALAT väärtusest) patsientidel ei soovitata pasopaniibi kasutada.

Maksafunktsiooni kontroll ja annuse muutmine ravimitekkese hepatotoksilisusega patsientidel: vt lõik 4.4.

Manustamisviis Pasopaniib on suukaudseks manustamiseks. Seda tuleb võtta ilma toiduta, vähemalt üks tund enne või kaks tundi pärast sööki (vt lõik 5.2). Õhukese polümeerikattega tablette tuleb võtta tervelt koos veega, neid ei tohi poolitada ega purustada (vt lõik 5.2).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Toimed maksale Pasopaniibi kasutamise ajal on kirjeldatud maksapuudulikkuse (sh surmaga lõppenud) juhtusid. Pasopaniibi manustamisel kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientidele peab olema ettevaatlik ning vajalik on hoolikas jälgimine. 800 mg pasopaniibi üks kord ööpäevas on soovitatav annus patsientidele, kellel esinevad maksafunktsiooni testides kerged kõrvalekalded (kas normaalne bilirubiinisisaldus ja ükskõik millise raskusega ALAT aktiivsuse suurenemine või bilirubiinisisalduse suurenemine kuni 1,5 x ULN sõltumata ALAT väärtusest). Mõõduka maksakahjustusega (bilirubiinisisalduse suurenemine > 1,5...3 x ULN sõltumata ALAT väärtusest) patsientidel soovitatakse kasutada pasopaniibi vähendatud annust 200 mg üks kord ööpäevas (vt lõigud 4.2 ja 5.2). Raske maksakahjustusega (üldbilirubiin > 3 x ULN sõltumata ALAT väärtusest) patsientidel ei soovitata pasopaniibi kasutada (vt lõigud 4.2 ja 5.2). 200 mg annuse kasutamisel nendel patsientidel väheneb ravimi ekspositsioon olulisel määral, kuigi see vähenemine on väga varieeruv, ei ole need väärtused piisavad kliiniliselt olulise toime saavutamiseks.

Pasopaniibi kliinilistes uuringutes täheldati maksa aminotransferaaside (ALAT, aspartaadi aminotransferaas [ASAT]) aktiivsuse ja bilirubiinisisalduse suurenemist seerumis (vt lõik 4.8). Enamikel juhtudel on kirjeldatud ALAT ja ASAT aktiivsuse isoleeritud suurenemist ilma alkaalse fosfataasi või bilirubiinisisalduse samaaegse suurenemiseta. Üle 60-aastastel patsientidel võib olla suurem risk kerge (> 3 x ULN) kuni raske (> 8 x ULN) ALAT aktiivsuse suurenemise tekkeks. HLA-B*57:01 geenialleeliga patsientidel on samuti suurem risk pasopaniibi kasutamisega seotud ALAT aktiivsuse suurenemiseks. Sõltumata genotüübist või vanusest tuleb kõikidel pasopaniibiga ravi saavatel patsientidel jälgida maksafunktsiooni (vt lõik 5.1).

Maksafunktsiooni analüüsid tuleb teha enne pasopaniibiga ravi alustamist, 3., 5., 7. ja 9. nädalal, siis koos täiendavate testidega 3. ja 4. kuul, vastavalt kliinilisele näidustusele. Pärast 4. kuud tuleb jätkata regulaarselt. Vt tabel 1 annuse muutmise juhised patsientide puhul, kellel on ravieelselt üldbilirubiin ≤ 1,5 x ULN ning ASAT ja ALAT aktiivsus ≤ 2 x ULN.

Tabel 1 Annuse muutmine ravimitekkese hepatotoksilisuse korral

Maksafunktsiooni näitajad Annuse muutmine Maksa aminotransferaaside Jätkata ravi pasopaniibiga, kontrollides maksafunktsiooni kord aktiivsuse suurenemine nädalas, kuni aminotransferaaside väärtused on paranenud vahemikus 3...8 x ULN 1. raskusastmeni või ravieelse väärtuseni. Maksa aminotransferaaside Katkestada ravi pasopaniibiga, kuni aminotransferaaside väärtused aktiivsuse suurenemine on paranenud 1. raskusastmeni või ravieelse väärtuseni. > 8 x ULN Kui leitakse, et pasopaniibiga ravi taasalustamisest saadav võimalik

Maksa aminotransferaaside Lõpetada püsivalt ravi pasopaniibiga. aktiivsuse suurenemine Patsiente tuleb jälgida, kuni väärtused on paranenud > 3 x ULN koos samaaegse 1. raskusastmeni või ravieelse väärtuseni. Pasopaniib on UGT1A1 bilirubiinisisalduse inhibiitor. Gilberti sündroomiga patsientidel võib tekkida kerge suurenemisega > 2 x ULN indirektne (konjugeerimata) hüperbilirubineemia. Patsiente, kellel Pasopaniibi ja simvastatiini samaaegsel kasutamisel suureneb ALAT aktiivsuse suurenemise risk (vt lõik 4.5), mistõttu on vajalik ettevaatus ja hoolikas jälgimine.

Hüpertensioon Pasopaniibi kliinilistes uuringutes on esinenud hüpertensiooni juhtusid, sealhulgas esmakordselt diagnoositud kõrgvererõhu sümptomaatilisi episoode (hüpertensiivne kriis). Enne ravi alustamist pasopaniibiga peab vererõhk olema hästi kontrollitud. Patsiente tuleb jälgida hüpertensiooni suhtes kohe ravi alustamise alguses (mitte hiljem kui üks nädal pärast pasopaniibiga alustamist) ning seejärel sageli, vererõhu kontrolli all hoidmiseks. Kõrgenenud vererõhuväärtused (süstoolne vererõhk ≥ 150 mmHg või diastoolne vererõhk ≥ 100 mmHg) tekkisid ravi algusjärgus (ligikaudu 40% juhtudest 9. päevaks ja ligikaudu 90% juhtudest esimese 18 nädala jooksul). Vererõhku tuleb kontrollida ja alustada raviga koheselt, rakendades antihüpertensiivse ravi ja pasopaniibi annuse muutmise kombinatsiooni (ravi katkestamine ja taasalustamine vähendatud annuses peab põhinema kliinilisel hinnangul) (vt lõigud 4.2 ja 4.8). Ravi pasopaniibiga tuleb lõpetada, kui esinevad hüpertensiivse kriisi tunnused või kui hüpertensioon on raske ning püsib vaatamata antihüpertensiivsele ravile ja pasopaniibi annuse vähendamisele.

Pöörduv posterioorne entsefalopaatia sündroom/pöörduv posterioorne leukoentsefalopaatia sündroom Pasopaniibi kasutamisega seoses on kirjeldatud pöörduva posterioorse entsefalopaatia sündroomi/ pöörduva posterioorse leukoentsefalopaatia sündroomi (posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES/reversible posterior leukoencephalopathy syndrome, RPLS) teket. PRES/RPLS ilminguteks võivad olla peavalu, hüpertensioon, krambihood, letargia, segasus, pimedus ning muud nägemis- ja neuroloogilised häired, mis võivad lõppeda surmaga. Patsientidel, kellel tekib PRES/RPLS, tuleb ravi pasopaniibiga püsivalt lõpetada.

Interstitsiaalne kopsuhaigus/pneumoniit Pasopaniibi kasutamisega seoses on teatatud interstitsiaalsest kopsuhaigusest, mis võib lõppeda surmaga (vt lõik 4.8). Patsiente tuleb jälgida interstitsiaalsele kopsuhaigusele/pneumoniidile viitavate kopsusümptomite suhtes ning interstitsiaalse kopsuhaiguse või pneumoniidi tekkimisel tuleb ravi pasopaniibiga lõpetada. Südame düsfunktsioon/südamepuudulikkus Olemasoleva südame düsfunktsiooniga patsientide puhul tuleb enne ravi alustamist kaaluda pasopaniibi riske ja kasu. Pasopaniibi ohutust ja farmakokineetikat ei ole uuritud mõõduka kuni raske südamepuudulikkusega patsientidel või neil, kelle vasaku vatsakese väljutusfraktsioon (left ventricular ejection fraction, LVEF) on alla normi.

Pasopaniibi kliinilistes uuringutes ilmnesid südame düsfunktsiooni juhud, nagu südame paispuudulikkus ja LVEF-i vähenemine (vt lõik 4.8). Randomiseeritud uuringus, kus võrreldi pasopaniibi sunitiniibiga RCC korral (VEG108844), mõõdeti uuritavatel isikutel LVEF-i uuringu alguses ja järelkontrolli käigus. Müokardi düsfunktsioon tekkis 13%-l (47/362) uuritavatest pasopaniibi rühmas ja 11%-l (42/369) uuritavatest sunitiniibi rühmas. Südame paispuudulikkust täheldati 0,5%-l uuritavatest kummaski ravirühmas. STS-i III faasi uuringus VEG110727 teatati südame paispuudulikkusest 3 isikul 240-st (1%). Isikutel, kellel tehti ravieelset ja järelkontrolli LVEF- i mõõtmist, täheldati LVEF-i vähenemist 11%-l (15/140) pasopaniibi rühmas võrreldes 3%-ga (1/39) platseeborühmas.

Riskifaktorid STS-i III faasi uuringus oli 13 isikul 15-st samaaegselt hüpertensioon, mis võis südame järelkoormuse suurenemise tõttu ägestada riskipatsientidel südame düsfunktsiooni. STS-i III faasi uuringusse kaasatud patsientidest 99% (243/246), kaasa arvatud need 15 isikut, said antratsükliini. Varasem ravi antratsükliiniga võib olla südame düsfunktsiooni riskifaktoriks.

Tulemus Neli patsienti 15-st paranes täielikult (algtasemest kuni 5%) ja 5 patsienti paranes osaliselt (normi piires, kuid > 5% algtasemest väiksem). Üks patsient ei paranenud ning ülejäänud 5 patsiendi kohta ei olnud saada jätkuandmeid.

Ravi LVEF-i olulise vähenemisega patsientidel tuleb, kliinilise näidustuse korral, ravi pasopaniibiga katkestada ja/või vähendada annust kombinatsioonis hüpertensiooni raviga (selle olemasolul vt hoiatust hüpertensiooni kohta ülalpool).

Patsiente tuleb südame paispuudulikkuse nähtude ja sümptomite suhtes hoolikalt jälgida. Südame düsfunktsiooni riskiga patsientidel soovitatakse LVEF-i määramist ravieelselt ja perioodiliselt ravi ajal.

QT-intervalli pikenemine ja torsade de pointes Pasopaniibi kliinilistes uuringutes on tekkinud QT-intervalli pikenemine ja torsade de pointes (vt lõik 4.8). Pasopaniibi tuleb ettevaatusega kasutada patsientidel, kellel on anamneesis QT-intervalli pikenemine, kes võtavad antiarütmikume või muid ravimeid, mis võivad põhjustada QT-intervalli pikenemist, ning samuti olulise olemasoleva südamehaigusega patsientidel. Pasopaniibi kasutamise puhul on soovitatav teha ravieelselt ja seejärel regulaarselt elektrokardiogrammid ning hoida elektrolüütide (nt kaltsium, magneesium, kaalium) sisaldus normivahemiku piirides.

Arteriaalsed trombootilised juhud Pasopaniibi kliinilistes uuringutes on täheldatud müokardiinfarkti, müokardi isheemiat, isheemilist insulti ja transitoorset isheemilist atakki (vt lõik 4.8). Täheldatud on surmaga lõppenud juhtusid. Pasopaniibi tuleb ettevaatusega kasutada patsientidel, kellel on suurenenud risk trombootiliste juhtude tekkeks või kellel on anamneesis trombootilisi juhtusid. Pasopaniibi kasutamist ei ole uuritud patsientidel, kellel on häire esinenud eelneva 6 kuu jooksul. Raviotsus peab põhinema individuaalsel riski ja kasu suhte hinnangul.

Venoosse trombemboolia juhud Pasopaniibi kliinilistes uuringutes ilmnesid venoosse trombemboolia juhud, sealhulgas venoosne tromboos ja fataalne kopsuemboolia. Kuigi seda täheldati mõlema näidustuse (RCC ja STS) uuringutes, oli esinemissagedus suurem STS populatsioonis (5%) võrreldes RCC populatsiooniga (2%). Trombootiline mikroangiopaatia (TMA) TMA-d on kirjeldatud kliinilistes uuringutes, kus pasopaniibi kasutati monoteraapiana, kombinatsioonis bevatsizumabi ja kombinatsioonis topotekaaniga (vt lõik 4.8). Patsientidel, kellel tekib TMA, tuleb ravi pasopaniibiga püsivalt lõpetada. Ravi lõpetamise järgselt on täheldatud TMA ilmingute taandumist. Pasopaniib ei ole näidustatud kasutamiseks kombinatsioonis teiste ravimitega.

Hemorraagilised juhud Pasopaniibi kliinilistes uuringutes on kirjeldatud hemorraagilisi juhtusid (vt lõik 4.8). Tekkinud on surmaga lõppenud hemorraagilisi juhtusid. Pasopaniibi kasutamist ei ole uuritud patsientidel, kellel on anamneesis viimase 6 kuu jooksul esinenud veriröga, ajuverejooks või kliiniliselt oluline seedetrakti verejooks. Pasopaniibi tuleb kasutada ettevaatlikult patsientidel, kellel esineb märkimisväärne risk verejooksu tekkeks.

Aneurüsmid ja arteri dissektsioonid Vaskulaarse endoteeli kasvufaktori (vascular endothelial growth factor, VEGF)-raja inhibiitorite kasutamine hüpertensiooniga või hüpertensioonita patsientidel võib soodustada aneurüsmide ja arteri dissektsioonide teket. Enne pasopaniibi kasutamist tuleb riskiteguritega patsientidel (nt hüpertensioon või anamneesis aneurüsm) seda riski hoolikalt hinnata.

Seedetrakti perforatsioonid ja fistul Pasopaniibi kliinilistes uuringutes on esinenud seedetrakti perforatsiooni või fistuli tekke juhtusid (vt lõik 4.8). Täheldatud on surmaga lõppenud perforatsiooni juhtusid. Pasopaniibi tuleb ettevaatusega kasutada patsientidel, kellel esineb risk seedetrakti perforatsiooni või fistuli tekkeks.

Haava paranemine Pasopaniibi toimet haava paranemisele ei ole nõuetekohaselt uuritud. Kuna VEGF inhibiitorid võivad mõjutada haava paranemist, tuleb ravi pasopaniibiga lõpetada vähemalt 7 päeva enne plaanilist operatsiooni. Pasopaniibiga ravi taasalustamise otsus pärast operatsiooni peab põhinema haava paranemisele antud kliinilisel hinnangul. Haava avanemise korral tuleb ravi pasopaniibiga katkestada.

Hüpotüreoidism Pasopaniibi kliinilistes uuringutes on esinenud hüpotüreoidismi juhtusid (vt lõik 4.8). Ravieelselt on soovitatav teha kilpnäärmefunktsiooni laboratoorsed uuringud ning hüpotüreoidismiga patsiente tuleb ravida enne ravi alustamist pasopaniibiga vastavalt meditsiinilisele tavapraktikale. Ravi ajal pasopaniibiga tuleb kõiki patsiente hoolikalt jälgida kilpnäärmefunktsiooni häirete sümptomite suhtes. Regulaarselt tuleb teha kilpnäärmefunktsiooni laboratoorseid uuringuid ning vajadusel ravida häireid vastavalt tavapraktikale.

Proteinuuria Pasopaniibi kliinilistes uuringutes on kirjeldatud proteinuuriat. Ravieelselt ja regulaarselt ravi ajal on soovitatav teha uriinianalüüs ning jälgida patsiente proteinuuria süvenemise suhtes. Nefrootilise sündroomi tekkimisel tuleb ravi pasopaniibiga katkestada.

Tuumori lüüsi sündroom Tuumori lüüsi sündroomi (TLS), sealhulgas surmaga lõppeva TLS tekkimist on seostatud pasopaniibi kasutamisega (vt lõik 4.8). TLS-i suhtes suurema riskiga patsiendid on need, kellel on kiiresti arenev kasvaja, suur kasvajakoormus, neerutalitluse häire või kes on dehüdreerunud. Enne ravi alustamist pasopaniibiga tuleb kaaluda ennetavaid meetmeid, nagu kõrge kusihappesisalduse vastane ravi ja intravenoosne hüdratsioon. Riskirühma kuuluvaid patsiente tuleb hoolikalt jälgida ja ravida vastavalt kliinilisele näidustusele. Pneumotooraks Pasopaniibi kliinilistes uuringutes kaugelearenenud pehmete kudede sarkoomi korral ilmnesid pneumotooraksi juhud (vt lõik 4.8). Pasopaniibiga ravitavaid patsiente tuleb pneumotooraksi nähtude ja sümptomite suhtes hoolikalt jälgida.

Lapsed Pasopaniibi ei tohi anda alla 2-aastastele lastele, sest pasopaniibi toimemehhanism võib närilistel varajases postnataalses arengus tõsiselt mõjutada organite kasvu ja küpsemist (vt lõik 5.3).

Infektsioonid Kirjeldatud on raskeid infektsioone (koos neutropeeniaga või ilma), mis mõningatel juhtudel on lõppenud surmaga.

Kombinatsioon teiste süsteemsete vähivastaste ravimitega Kliinilised uuringud, kus pasopaniibi kasutati kombinatsioonis mitmete teiste vähivastaste ravimitega (sh näiteks pemetrekseed, lapatiniib või pembrolizumab), lõpetati ennetähtaegselt seoses toksilisuse ja/või suremuse suurenemisega ning nende raviskeemide puhul ei ole ohutut ja efektiivset kombineeritud annust kindlaks tehtud.

Rasedus Prekliinilistes loomkatsetes on ilmnenud reproduktsioonitoksilisus (vt lõik 5.3). Kui pasopaniibi kasutatakse raseduse ajal või kui patsient rasestub pasopaniibi kasutamise ajal, tuleb patsiendile selgitada sellega seotud võimalikke riske lootele. Rasestumisvõimelised naised peavad ravi ajal pasopaniibiga hoiduma rasestumisest (vt lõik 4.6).

Koostoimed Pasopaniibi ekspositsiooni suurenemise riski tõttu tuleb vältida samaaegset ravi tugevate CYP3A4, P- glükoproteiini (P-gp) või rinnavähi resistentsusvalgu (breast cancer resistance protein, BCRP) inhibiitoritega (vt lõik 4.5). Kaaluda tuleb alternatiivsete ravimite samaaegset kasutamist, mis ei inhibeeri või inhibeerivad minimaalselt CYP3A4, P-gp või BCRP-d.

Pasopaniibi ekspositsiooni vähenemise riski tõttu tuleb vältida samaaegset ravi CYP3A4 indutseerijatega (vt lõik 4.5).

Samaaegse ravi ajal ketokonasooliga on täheldatud hüperglükeemia juhtusid.

Pasopaniibi samaaegsel manustamisel koos uridiindifosfaat-glükuronosüültransferaas 1A1 (uridine diphosphate glucuronosyl transferase 1A1, UGT1A1) substraatidega (nt irinotekaan) peab olema ettevaatlik, sest pasopaniib on UGT1A1 inhibiitor (vt lõik 4.5).

Ravi ajal pasopaniibiga tuleb hoiduda greibimahla tarvitamisest (vt lõik 4.5).

Abiained Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes õhukese polümeerikattega tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Teiste ravimite toime pasopaniibile In vitro uuringud on näidanud, et pasopaniibi oksüdatiivset metabolismi inimese maksa mikrosoomides vahendab peamiselt CYP3A4 ning vähemal määral CYP1A2 ja CYP2C8. Seetõttu võivad CYP3A4 inhibiitorid ja indutseerijad muuta pasopaniibi metabolismi.

CYP3A4, P-gp, BCRP inhibiitorid Pasopaniib on CYP3A4, P-gp ja BCRP substraat. Pasopaniibi (400 mg üks kord ööpäevas) manustamisel koos tugeva CYP3A4 ja P-gp inhibiitori ketokonasooliga (400 mg üks kord ööpäevas) 5 järjestikusel päeval suurenesid pasopaniibi keskmine AUC ja C vastavalt 66% ja 45% võrreldes ainult pasopaniibi manustamisega (400 mg üks kord (0…24) max ööpäevas 7 päeva jooksul). Pasopaniibi farmakokineetiliste näitajate C (keskmiste vahemik 27,5...58,1 µg/ml) ja AUC (keskmiste vahemik 48,7...1040 µg*h/ml) võrdlused pärast ainult 800 mg pasopaniibi manustamist ja pärast 400 mg pasopaniibi + 400 mg ketokonasooli manustamist (keskmine C 59,2 µg/ml, keskmine AUC 1300 µg*h/ml) näitasid, et tugeva CYP3A4 ja P-gp max (0…24) inhibiitori samaaegsel kasutamisel põhjustab pasopaniibi annuse vähendamine 400 mg-ni üks kord ööpäevas enamikel patsientidel süsteemse ekspositsiooni väärtusi, mis on sarnased pärast ainult 800 mg pasopaniibi üks kord ööpäevas manustamist täheldatuga. Mõnedel patsientidel võib pasopaniibi süsteemne ekspositsioon olla siiski suurem, kui on täheldatud pärast ainult 800 mg pasopaniibi manustamist. Pasopaniibi samaaegsel manustamisel koos teiste tugevate CYP3A4 inhibiitoritega (nt itrakonasool, klaritromütsiin, atasanaviir, indinaviir, nefasodoon, nelfinaviir, ritonaviir, sakvinaviir, telitromütsiin, vorikonasool) võib suureneda pasopaniibi kontsentratsioon. Greibimahl sisaldab CYP3A4 inhibiitorit ning võib samuti põhjustada pasopaniibi kontsentratsiooni suurenemist.

1500 mg lapatiniibi (CYP3A4 ja P-gp substraat ja nõrk inhibiitor ning BCRP tugev inhibiitor) manustamine koos 800 mg pasopaniibiga suurendas pasopaniibi keskmist AUC ja C väärtust ligikaudu 50% ja 60% võrreldes ainult 800 mg pasopaniibi manustamisega. Pasopaniibi ekspositsiooni suurenemisele aitas tõenäoliselt kaasa P-gp ja/või BCRP inhibeerimine lapatiniibi poolt. Pasopaniibi manustamisel koos CYP3A4, P-gp ja BCRP inhibiitoriga, nt lapatiniib, suureneb pasopaniibi plasmakontsentratsioon. Samaaegne manustamine koos tugevate P-gp või BCRP inhibiitoritega võib samuti muuta pasopaniibi ekspositsiooni ja jaotumist, kaasa arvatud jaotumist kesknärvisüsteemi (KNS).

Vältida tuleb pasopaniibi samaaegset kasutamist koos tugeva CYP3A4 inhibiitoriga (vt lõik 4.4). Kui puudub meditsiiniliselt vastuvõetav alternatiiv tugevale CYP3A4 inhibiitorile, tuleb samaaegse manustamise ajal vähendada pasopaniibi annust 400 mg-ni ööpäevas. Sellistel juhtudel tuleb patsienti hoolikalt jälgida kõrvaltoimete suhtes ning võimalike ravimiga seotud kõrvaltoimete tekkimisel võib kaaluda annuse edasist vähendamist.

Vältida tuleb pasopaniibi kombinatsiooni P-gp või BCRP inhibiitoritega või valida alternatiivne samaaegselt kasutatav ravim, mis ei inhibeeri või inhibeerib minimaalselt P-gp või BCRP-d.

CYP3A4, P-gp, BCRP indutseerijad CYP3A4 indutseerijad, nagu rifampitsiin, võivad vähendada pasopaniibi plasmakontsentratsiooni. Pasopaniibi samaaegne manustamine koos tugevate P-gp või BCRP indutseerijatega võib muuta pasopaniibi ekspositsiooni ja jaotumist, kaasa arvatud jaotumist kesknärvisüsteemi. Soovitatav on valida alternatiivne samaaegselt kasutatav ravim, millel puudub või on minimaalne ensüümi või transportsüsteemi indutseeriv toime.

Pasopaniibi toime teistele ravimitele In vitro uuringud inimese maksa mikrosoomidega näitasid, et pasopaniib inhibeeris CYP ensüüme 1A2, 3A4, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 ja 2E1. Inimese CYP3A4 potentsiaalset indutseerimist demonstreeriti in vitro inimese PXR analüüsi abil. Kliinilis-farmakoloogilised uuringud, kus kasutati pasopaniibi annuses 800 mg üks kord ööpäevas, on näidanud, et pasopaniibil ei ole kliiniliselt olulist toimet kofeiini (CYP1A2 substraat), varfariini (CYP2C9 substraat) või omeprasooli (CYP2C19 substraat) farmakokineetikale vähipatsientidel. Pasopaniibi toimel suurenesid midasolaami (CYP3A4 substraat) keskmised AUC ja C ligikaudu 30% ning dekstrometorfaani ja dekstrofaani kontsentratsioonide suhe uriinis pärast dekstrometorfaani (CYP2D6 substraat) suukaudset manustamist suurenes 33...64%. Pasopaniibi 800 mg üks kord ööpäevas ja paklitakseeli 80 mg/m2 (CYP3A4 ja CYP2C8 substraat) üks kord nädalas samaaegsel manustamisel suurenesid paklitakseeli AUC ja C väärtused keskmiselt vastavalt 26% ja 31%. In vitro IC ja in vivo plasma C väärtuste põhjal võivad pasopaniibi metaboliidid GSK1268992 ja 50 max GSK1268997 osaleda pasopaniibi BCRP-d inhibeerivas toimes. Lisaks ei saa välistada BCRP ja P-gp inhibeerimist pasopaniibi poolt seedetraktis. Ettevaatlik peab olema pasopaniibi manustamisel koos teiste suukaudsete BCRP ja P-gp substraatidega. In vitro inhibeeris pasopaniib inimese orgaanilist anioone transportivat polüpeptiidi (OATP1B1). Ei saa välistada, et pasopaniib mõjutab OATP1B1 substraatide (nt statiinid, vt allpool „Pasopaniibi ja simvastatiini samaaegse kasutamise toime“) farmakokineetikat. Pasopaniib on ensüümi uridiindifosfaat-glükuronosüültransferaas 1A1 (UGT1A1) inhibiitor in vitro. Irinotekaani aktiivne metaboliit SN-38 on OATP1B1 ja UGT1A1 substraat. 400 mg pasopaniibi üks kord ööpäevas manustamisel koos 250 mg/m2 tsetuksimabi ja 150 mg/m2 irinotekaaniga suurenes SN-38 süsteemne ekspositsioon ligikaudu 20% võrra. Pasopaniib võib SN-38 dispositsioonile suuremat mõju avaldada UGT1A1*28 polümorfismiga isikutel metsikut tüüpi alleeliga isikutega võrreldes. Kuid UGT1A1 genotüüp ei prognoosinud alati pasopaniibi toimet SN-38 dispositsioonile. Pasopaniibi manustamisel koos UGT1A1 substraatidega peab olema ettevaatlik.

Pasopaniibi ja simvastatiini samaaegse kasutamise toime Pasopaniibi ja simvastatiini samaaegsel kasutamisel suureneb ALAT aktiivsuse suurenemise esinemissagedus. Pasopaniibi kliinilistest uuringutest saadud kombineeritud andmete metaanalüüsi tulemused näitavad, et ALAT aktiivsuse tõusu > 3 x ULN kirjeldati 14%-l (126/895) patsientidest, kes ei kasutanud statiine, võrreldes 27% (11/41) patsientidega, kes kasutasid samaaegselt simvastatiini (p = 0,038). Kui samaaegselt simvastatiiniga ravi saaval patsiendil tekib ALAT aktiivsuse suurenemine, tuleb järgida pasopaniibi annustamisjuhiseid ja ravi simvastatiiniga lõpetada (vt lõik 4.4). Lisaks peab pasopaniibi ja teiste statiinide samaaegsel kasutamisel olema ettevaatlik, sest puuduvad piisavad andmed nende mõju hindamiseks ALAT aktiivsusele. Ei saa välistada pasopaniibi mõju teiste statiinide (nt atorvastatiin, fluvastatiin, pravastatiin, rosuvastatiin) farmakokineetikale.

Toidu mõju pasopaniibile Pasopaniibi manustamisel koos suure või väikese rasvasisaldusega einega suurenevad AUC ja C väärtused ligikaudu kaks korda. Seetõttu peab pasopaniibi manustama vähemalt 1 tund enne või 2 tundi pärast sööki. Mao pH-taset suurendavad ravimid Pasopaniibi samaaegsel manustamisel koos esomeprasooliga väheneb pasopaniibi biosaadavus ligikaudu 40% (AUC ja C ) ning vältida tuleb pasopaniibi manustamist koos mao pH-taset suurendavate ravimitega. Kui prootonpumba inhibiitori (PPI) samaaegne kasutamine on meditsiiniliselt vajalik, on soovitatav pasopaniibi annus võtta ilma toiduta üks kord ööpäevas õhtul koos PPI-ga. Kui H -retseptorite antagonisti samaaegne manustamine on meditsiiniliselt vajalik, tuleb pasopaniibi võtta ilma toiduta vähemalt 2 tundi enne või vähemalt 10 tundi pärast H -retseptorite antagonisti annuse manustamist. Pasopaniibi peab manustama vähemalt 1 tund enne või 2 tundi pärast lühitoimeliste antatsiidide manustamist. PPI-de ja H -retseptorite antagonistide samaaegse manustamise soovitused põhinevad füsioloogilistel alustel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus/meeste ja naiste kontratseptsioon Pasopaniibi kasutamise kohta rasedatel piisavad andmed puuduvad. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada. Pasopaniibi ei tohi kasutada raseduse ajal, välja arvatud juhul, kui naise kliiniline seisund vajab ravi pasopaniibiga. Kui pasopaniibi kasutatakse raseduse ajal või kui patsient rasestub pasopaniibi kasutamise ajal, tuleb patsiendile selgitada võimalikke riske lootele. Rasestumisvõimelistele naistele tuleb soovitada efektiivsete rasestumisvastaste vahendite kasutamist ravi ajal ja vähemalt 2 nädalat pärast viimast pasopaniibi annust ning ravi ajal pasopaniibiga rasedusest hoidumist. Ravi ajal pasopaniibiga ja vähemalt 2 nädala jooksul pärast viimase annuse manustamist tuleb meestel (sealhulgas mehed, kellel on tehtud vasektoomia) seksuaalse vahekorra ajal kasutada kondoomi, et vältida seeläbi raseda või rasestumisvõimelise partneri võimalikku kokkupuudet ravimiga.

Imetamine Pasopaniibi kasutamise ohutus imetamise ajal ei ole kindlaks tehtud. Ei ole teada, kas pasopaniib või selle metaboliidid erituvad inimese rinnapiima. Puuduvad loomkatsete andmed pasopaniibi eritumise kohta loomade piima. Ei saa välistada ohtu rinnapiimatoidul lapsele. Pasopaniibiga ravi ajal tuleb rinnaga toitmine lõpetada.

Fertiilsus Loomkatsed näitavad, et ravi pasopaniibiga võib mõjutada meeste ja naiste viljakust (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Pazopanib Teva ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Pasopaniibi farmakoloogiliste omaduste põhjal ei ole oodata ebasoodsat toimet nendele tegevustele. Kui hinnatakse patsiendi võimet sooritada tegevusi, mis nõuavad otsustusvõimet, motoorseid või kognitiivseid oskusi, tuleb arvesse võtta patsiendi kliinilist seisundit ja pasopaniibi kõrvaltoimete profiili. Pearingluse, väsimuse või nõrkuse esinemisel tuleb hoiduda autojuhtimisest ja masinatega töötamisest.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte Kombineeritud andmeid kesksest neerurakk-kartsinoomi (RCC) uuringust (VEG105192, n = 290), jätku-uuringust (VEG107769, n = 71), toetavast II faasi uuringust (VEG102616, n = 225) ja randomiseeritud, avatud, paralleelrühmadega III faasi samaväärsuse uuringust (VEG108844, n = 557) hinnati osana pasopaniibi ohutuse ja taluvuse üldisest hindamisest (kokku n = 1149) RCC-ga isikutel (vt lõik 5.1).

Kombineeritud andmeid kesksest pehmete kudede sarkoomi (STS) uuringust (VEG110727, n = 369) ja toetavast II faasi uuringust (VEG20002, n = 142) hinnati osana pasopaniibi ohutuse ja taluvuse üldisest hindamisest (ohutuse kogupopulatsioon n = 382) STS-iga isikutel (vt lõik 5.1).

Kõige olulisemad tõsised kõrvaltoimed RCC ja STS uuringutes olid transitoorne isheemiline atakk, isheemiline insult, müokardi isheemia, müokardi- ja ajuinfarkt, kardiaalne düsfunktsioon, seedetrakti perforatsioon ja fistul, QT-intervalli pikenemine, torsade de pointes ning kopsu-, seedetrakti- ja ajuverejooks, kõiki kõrvaltoimeid kirjeldati vähem kui 1%-l ravi saanud patsientidest. Teised STS-i uuringutes teatatud olulised tõsised kõrvaltoimed olid venoosse trombemboolia juhud, vasaku vatsakese düsfunktsioon ja pneumotooraks.

Surmaga lõppenud kõrvaltoimed, mis loeti võimalikult pasopaniibiga seotuks, olid seedetrakti verejooks, kopsuhemorraagia/hemoptüüs, maksafunktsiooni häired, sooleperforatsioon ja isheemiline insult.

Kõige sagedasemad erineva raskusastme kõrvaltoimed (mida esines vähemalt 10%-l patsientidest) RCC ja STS-iga patsientidel olid kõhulahtisus, juuste värvuse muutus, naha hüpopigmentatsioon, eksfoliatiivne lööve, hüpertensioon, iiveldus, peavalu, väsimus, isutus, oksendamine, maitsehäired, stomatiit, kehakaalu vähenemine, valu, alaniini aminotransferaasi ja aspartaadi aminotransferaasi aktiivsuse suurenemine. Järgnevalt on MedDRA organsüsteemi klassi, esinemissageduse ja raskusastme järgi loetletud kõikide raskusastmete kõrvaltoimed, mida kirjeldati RCC ja STS-iga isikutel või turuletulekujärgsel perioodil. Esinemissageduse klassifitseerimisel on kasutatud järgmist konventsiooni: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (<1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Kategooriad on määratud absoluutsete esinemissageduste järgi kliiniliste uuringute andmetes. Hinnatud on ka turuletulekujärgseid andmeid ravimi ohutuse ja taluvuse kohta kõikide pasopaniibi kliiniliste uuringute lõikes ning spontaansete teadete põhjal. Igas organsüsteemi klassis on sama esinemissagedusega kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Tabel 2 RCC uuringutes (n = 1149) või turuletulekujärgsel perioodil teatatud raviga seotud kõrvaltoimed

Organsüsteemi Esinemis- Kõrvaltoimed Kõik 3. raskus- 4. raskus- klass sagedus raskus- aste aste (kõik astmed n (%) n (%) raskusastmed) n (%) Sage Infektsioonid (koos Teadmata Teadmata Teadmata Infektsioonid ja neutropeeniaga või ilma)† infestatsioonid Aeg-ajalt Igeme infektsioon 1 (< 1%) 0 0 Hea-, Aeg-ajalt Tuumori valu 1 (< 1%) 1 (< 1%) 0 pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sh tsüstid ja polüübid) Sage Trombotsütopeenia 80 (7%) 10 (< 1%) 5 (< 1%) Vere ja Aeg-ajalt Polütsüteemia 6 (0,03%) 1 0 lümfisüsteemi Harv Trombootiline mikroangiopaatia Teadmata Teadmata Teadmata häired (sh trombootiline Endokriinsüsteemi Sage Hüpotüreoidism 83 (7%) 1 (< 1%) 0 häired Väga sage Söögiisu väheneminee 317 (28%) 14 (1%) 0 Sage Hüpofosfateemia 21 (2%) 7 (< 1%) 0 Ainevahetus- ja toitumishäired Aeg-ajalt Hüpomagneseemia 10 (< 1%) 0 0 Teadmata Tuumori lüüsi sündroom* Teadmata Teadmata Teadmata Psühhiaatrilised Sage Unetus 30 (3%) 0 0 häired Väga sage Maitsehäirec 254 (22%) 1 (< 1%) 0 Sage Pearinglus 55 (5%) 3 (< 1%) 1 (< 1%) Aeg-ajalt Hüpoesteesia 8 (< 1%) 0 0 Närvisüsteemi häired Harv Pöörduv posterioorne Teadmata Teadmata Teadmata Sage Ähmane nägemine 19 (2%) 1 (< 1%) 0 Aeg-ajalt Võrkkesta irdumine† 1 (< 1%) 1 (< 1%) 0 Silma kahjustused Aeg-ajalt Bradükardia 6 (< 1%) 0 0 Südame häired Vaskulaarsed Väga sage Hüpertensioon 473 (41%) 115 (10%) 1 (< 1%) häired Sage Kuumahood 16 (1%) 0 0

Organsüsteemi Esinemis- Kõrvaltoimed Kõik 3. raskus- 4. raskus- klass sagedus raskus- aste aste (kõik astmed n (%) n (%) raskusastmed) n (%) Aeg-ajalt Hüpertensiivne kriis 6 (< 1%) 0 2 (< 1%) Harv Aneurüsmid ja arteridissektsioonid Teadmata Teadmata Teadmata Sage Ninaverejooks 50 (4%) 1 (< 1%) 0 Respiratoorsed, rindkere ja Aeg-ajalt Rinorröa 8 (< 1%) 0 0 mediastiinumi häired Harv Interstitsiaalne kopsuhaigus/ Teadmata Teadmata Teadmata Väga sage Kõhulahtisus 614 (53%) 65 (6%) 2 (< 1%) Sage Stomatiit 96 (8%) 4 (< 1%) 0 Aeg-ajalt Pankreatiit 8 (< 1%) 4 (< 1%) 0 Seedetrakti häired Sage Hüperbilirubineemia 38 (3%) 2 (< 1%) 1 (< 1%) Maksa ja Hepatotoksilisus 18 (2%) 11(< 1%) 2 (< 1%) sapiteede häired Aeg-ajalt Ikterus 3 (< 1%) 1 (< 1%) 0 Väga sage Juuste värvuse muutus 404 (35%) 1 (< 1%) 0 Naha ja nahaaluskoe Sage Naha hüpopigmentatsioon 52 (5%) 0 0 kahjustused

Organsüsteemi Esinemis- Kõrvaltoimed Kõik 3. raskus- 4. raskus- klass sagedus raskus- aste aste (kõik astmed n (%) n (%) raskusastmed) n (%) Aeg-ajalt Küünte kahjustused 11 (< 1%) 0 0 Sage Liigesevalu 48 (4%) 8 (< 1%) 0 Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Aeg-ajalt Lihaste ja luustiku valu 9 (< 1%) 1 (< 1%) Neerude ja Väga sage Proteinuuria 135 (12%) 32 (3%) 0 kuseteede häired Aeg-ajalt Kuseteede hemorraagia 1 (< 1%) 0 0 Reproduktiivse Aeg-ajalt Menorraagia 3 (< 1%) 0 0 süsteemi ja Vaginaalne hemorraagia 3 (< 1%) 0 0 rinnanäärme häired Metrorraagia 1 (< 1%) 0 0 Väga sage Väsimus 415 (36%) 65 (6%) 1 (< 1%) Sage Limaskestapõletik 86 (7%) 5 (< 1%) 0 Üldised häired ja Asteenia 82 (7%) 20 (2%) 1 (< 1%) manustamiskoha Tursedb 72 (6%) 1 (< 1%) 0 reaktsioonid Rindkerevalu 18 (2%) 2 (< 1%) 0 Aeg-ajalt Külmavärinad 4 (< 1%) 0 0 Väga sage Alaniini aminotransferaasi 246 (21%) 84 (7%) 14 (1%) Sage Kehakaalu vähenemine 96 (8%) 7 (< 1%) 0 Uuringud Kilpnääret stimuleeriva hormooni 36 (3%) 0 0 Aeg-ajalt Maksaensüümide aktiivsuse 11 (< 1%) 4 (< 1%) 3 (< 1%)

Organsüsteemi Esinemis- Kõrvaltoimed Kõik 3. raskus- 4. raskus- klass sagedus raskus- aste aste (kõik astmed n (%) n (%) raskusastmed) n (%) † Turuletulekujärgsel perioodil teatatud raviga seotud kõrvaltoimed (spontaansed teated ja tõsised kõrvaltoimed kõikidest pasopaniibi kliinilistest uuringutest). * Ainult turuletulekujärgsel perioodil teatatud raviga seotud kõrvaltoimed. Esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel. Järgmised terminid on kombineeritud: a kõhuvalu, ülakõhuvalu ja alakõhuvalu. b tursed, perifeersed tursed, silma turse, piirdunud turse ja näo turse. c düsgeusia, ageusia ja hüpogeusia. d vere valgeliblede arvu vähenemine, neutrofiilide arvu vähenemine ja leukotsüütide arvu vähenemine. e söögiisu vähenemine ja isutus. f südame düsfunktsioon, vasaku vatsakese düsfunktsioon, südamepuudulikkus ja restriktiivne kardiomüopaatia. g venoosse trombemboolia juhud, süvaveenide tromboos, kopsuemboolia ja tromboos. Ida-Aasia päritolu patsientidel on sagedamini täheldatud neutropeeniat, trombotsütopeeniat ja palmaar-plantaarset erütrodüsesteesia sündroomi. Tabel 3 STS uuringutes (n = 382) või turuletulekujärgsel perioodil teatatud raviga seotud kõrvaltoimed Organsüsteemi Esinemis- Kõrvaltoimed Kõik 3. raskus- 4. raskus- klass sagedus raskus- aste n (%) aste n (%) (kõik astmed raskusastmed) n (%) Infektsioonid ja Sage Igeme infektsioonid 4 (1%) 0 0 infestatsioonid Hea-, Väga sage Tuumori valu 121 (32%) 32 (8%) 0 pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sh tsüstid ja polüübid) Väga sage Leukopeenia 106 (44%) 3 (1%) 0 Vere ja Neutropeenia 79 (33%) 10 (4%) 0 lümfisüsteemi Aeg-ajalt Trombootiline mikroangiopaatia 1 (< 1%) 1 (< 1%) 0 häiredf (sh trombootiline Endokriinsüsteemi Sage Hüpotüreoidism 18 (5%) 0 0 häired Väga sage Söögiisu vähenemine 108 (28%) 12 (3%) 0 Ainevahetus- ja Sage Dehüdratsioon 4 (1%) 2 (1%) 0 toitumishäired Aeg-ajalt Hüpomagneseemia 1 (< 1%) 0 0 Teadmata Tuumori lüüsi sündroom* Teadmata Teadmata Teadmata Psühhiaatrilised Sage Unetus 5 (1%) 1 (< 1%) 0 häired Väga sage Düsgeusiac 79 (21%) 0 0 Närvisüsteemi häired Sage Perifeerne sensoorne neuropaatia 30 (8%) 1 (< 1%) 0

Organsüsteemi Esinemis- Kõrvaltoimed Kõik 3. raskus- 4. raskus- klass sagedus raskus- aste n (%) aste n (%) (kõik astmed raskusastmed) n (%) Aeg-ajalt Unisus 3 (< 1%) 0 0 Silma kahjustused Sage Ähmane nägemine 15 (4%) 0 0 Sage Südame düsfunktsioong 21 (5%) 3 (< 1%) 1 (< 1%) Südame häired Aeg-ajalt Müokardiinfarkt 1 (< 1%) 0 0 Väga sage Hüpertensioon 152 (40%) 26 (7%) 0 Sage Venoosse trombemboolia juhtd 13 (3%) 4 (1%) 5 (1%) Vaskulaarsed Kuumahood 12 (3%) 0 0 häired Õhetus 4 (1%) 0 0 Aeg-ajalt Hemorraagia 2 (< 1%) 1 (< 1%) 0 Harv Aneurüsmid ja arteridissektsioonid Teadmata Teadmata Teadmata Sage Ninaverejooks 22 (6%) 0 0 Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi Aeg-ajalt Orofarüngeaalne valu 3 (< 1%) 0 0 häired Harv Interstitsiaalne kopsuhaigus/ Teadmata Teadmata Teadmata Väga sage Diarröa 174 (46%) 17 (4%) 0 Sage Kõhuseina pingsus 16 (4%) 2 (1%) 0 Seedetrakti häired Päraku hemorraagia 4 (1%) 0 0 Aeg-ajalt Seedetrakti hemorraagia 2 (< 1%) 0 0 Maksa ja Aeg-ajalt Maksafunktsiooni häired 2 (< 1%) 1 (< 1%) sapiteede häired Teadmata Maksapuudulikkus* Teadmata Teadmata Teadmata Väga sage Juuksevärvuse muutus 93 (24%) 0 0 Naha ja Naha hüpopigmentatsioon 80 (21%) 0 0 nahaaluskoe Eksfoliatiivne lööve 52 (14%) 2 (< 1%) 0 kahjustused Sage Alopeetsia 30 (8%) 0 0

Organsüsteemi Esinemis- Kõrvaltoimed Kõik 3. raskus- 4. raskus- klass sagedus raskus- aste n (%) aste n (%) (kõik astmed raskusastmed) n (%) Aeg-ajalt Nahahaavand 3 (< 1%) 1 (< 1%) 0 Sage Lihaste ja luustiku valu 35 (9%) 2 (< 1%) 0 Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Aeg-ajalt Artralgia 2 (< 1%) 0 0 Neerude ja Aeg-ajalt Proteinuuria 2 (< 1%) 0 0 kuseteede häired Reproduktiivse Aeg-ajalt Vaginaalne hemorraagia 3 (< 1%) 0 0 süsteemi ja rinnanäärme Menorraagia 1 (< 1%) 0 0 häired Väga sage Väsimus 178 (47%) 34 (9%) 1 (< 1%) Sage Turseb 18 (5%) 1 (< 1%) 0 Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Aeg-ajalt Limaskesta põletike 1 (< 1%) 0 0 Väga sage Kehakaalu vähenemine 86 (23%) 5 (1%) 0 Sage Kõrvalekalded kõrva, nina ja 29 (8%) 4 (1%) 0 Uuringudh Aeg-ajalt Vere bilirubiinisisalduse 2 (< 1%) 0 0 † Turuletulekujärgsel perioodil teatatud raviga seotud kõrvaltoimed (spontaansed teated ja tõsised kõrvaltoimed kõikidest pasopaniibi kliinilistest uuringutest). * Ainult turuletulekujärgsel perioodil teatatud raviga seotud kõrvaltoimed. Esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel. Järgmised terminid on kombineeritud: a kõhuvalu, ülakõhuvalu ja seedetrakti valu. b turse, perifeerne turse ja silmalau turse. c enamus juhtudest oli palmaar-plantaarne erütrodüsesteesia sündroom. d venoosse trombemboolia juhud, sh terminid süvaveenide tromboos, kopsuembol ja tromboos. e enamusel nendest juhtudest kirjeldatakse mukosiiti. f sagedused põhinevad laboratoorsete väärtuste tabelitel uuringust VEG110727 (N = 240). Neid teatati uurija poolt kui kõrvaltoimetest, mis esinesid väiksema sagedusega kui laboratoorsete väärtuste tabelis.

Organsüsteemi Esinemis- Kõrvaltoimed Kõik 3. raskus- 4. raskus- klass sagedus raskus- aste n (%) aste n (%) (kõik astmed raskusastmed) n (%) g kardiaalse düsfunktsiooni juhud,sh vasaku vatsakese düsfunktsioon, südamepuudulikkus ja restriktiivne kardiomüopaatia. h sagedused põhinevad uurija poolt teatatud kõrvaltoimetele. Laboratoorsetest kõrvalekalletest teatati uurijate poolt kui kõrvaltoimetest, mis esinesid väiksema sagedusega kui laboratoorsete väärtuste tabelis. Ida-Aasia päritolu patsientidel on sagedamini täheldatud neutropeeniat, trombotsütopeeniat ja palmaar-plantaarset erütrodüsesteesia sündroomi.

Lapsed Laste ohutusprofiil on sarnane pasopaniibi kinnitatud näidustustel kasutanud täiskasvanute ohutusprofiilile ning see on saadud 44 lapselt, kes osalesid I faasi uuringus ADVL0815, ja 57 lapselt, kes osalesid II faasi uuringus PZP034X2203 (vt lõik 5.1). Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kliinilistes uuringutes on hinnatud pasopaniibi annuseid kuni 2000 mg. 3. raskusastme väsimust (annust limiteeriv toksilisus) ja 3. raskusastme hüpertensiooni täheldati kumbagi ühel patsiendil kolmest, kes said vastavalt annuse 2000 mg ja 1000 mg ööpäevas.

Pasopaniibi üleannustamise korral spetsiifilist antidooti ei ole ning üleannustamise ravi peab hõlmama üldtoetavaid meetmeid.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, proteiini kinaasi inhibiitorid, ATC-kood: L01XE03

Toimemehhanism Pasopaniib on suu kaudu manustatav, tugevatoimeline vaskulaarse endoteeli kasvufaktori retseptorite (vascular endothelial growth factor receptors, VEGFR)-1, -2 ja -3, trombotsüütidest pärineva kasvufaktori (platelet-derived growth factor, PDGFR)-α ja -β ning tüviraku faktori retseptori (c-KIT) türosiinkinaasi inhibiitor (TKI) IC väärtustega vastavalt 10, 30, 47, 71, 84 ja 74 nM. Prekliinilistes uuringutes inhibeeris pasopaniib rakkudes annusest sõltuvalt VEGFR-2, c-Kit ja PDGFR-β retseptorite ligandi poolt indutseeritud autofosforüülimist. In vivo inhibeeris pasopaniib VEGF-indutseeritud VEGFR-2 fosforüülimist hiire kopsudes, angiogeneesi erinevatel loomamudelitel ning mitme inimese tuumori ksenografti kasvu hiirtel. Farmakogenoomika 31 kliinilise uuringu, kus pasopaniibi kasutati kas monoteraapiana või kombinatsioonis teiste ravimitega, farmakogeneetilise metaanalüüsi andmete kohaselt esines ALAT > 5 x ULN (NCI CTC 3. raskusaste) 19%-l HLA-B*57:01 geenialleeliga patsientidest ning 10%-l geenialleelita patsientidest. Vastavas andmekogus kandis 133/2235 (6%) patsientidest HLA-B*57:01 geenialleeli (vt lõik 4.4).

Kliinilised uuringud

Neerurakk-kartsinoom (RCC) Pasopaniibi ohutust ja efektiivsust RCC ravis hinnati randomiseeritud, topeltpimedas, platseebokontrolliga mitmekeskuselises uuringus. Lokaalselt kaugelearenenud ja/või metastaatilise RCC-ga patsiendid (N = 435) randomiseeriti saama pasopaniibi 800 mg üks kord ööpäevas või platseebot. Uuringu esmane eesmärk oli hinnata ja võrrelda kahte ravirühma progressioonivaba elulemuse (progression-free survival, PFS) suhtes ning teisene põhiline tulemusnäitaja oli üldine elulemus (overall survival, OS). Muudeks eesmärkideks oli hinnata üldist ravivastuse määra ja ravivastuse kestust.

Selles uuringus kokku osalenud 435 patsiendist 233 ei olnud varem ravi saanud ning 202 olid teise ravivaliku patsiendid, kes olid saanud ühte eelnevat IL-2 või INF-α-põhist ravi. Sooritusvõime (ECOG) oli sarnane pasopaniibi ja platseebo gruppides (ECOG 0: 42% vs. 41%, ECOG 1: 58% vs. 59%). Enamusel patsientidest olid kas soodsad (39%) või vahepealsed (54%) MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Centre)/Motzeri prognostilised faktorid. Kõikidel patsientidel oli heledarakuline histoloogia või valdavalt heledarakuline histoloogia. Ligikaudu pooltel kõikidest patsientidest oli haigusest haaratud kolm või enam organit ning enamikel patsientidel olid ravieelselt metastaasid kopsudes (74%) ja/või lümfisõlmedes (54%).

Sarnane arv patsiente kummaski grupis ei olnud varem ravi saanud või olid saanud eelnevat ravi tsütokiiniga (53% ja 47% pasopaniibi grupis, 54% ja 46% platseebo grupis). Eelnevalt tsütokiiniga ravitud alagrupis olid enamik (75%) saanud interferoonil baseeruvat ravi.

Sarnasele arvule kummagi grupi patsientidest oli tehtud eelnev nefrektoomia (89% ja 88% vastavalt pasopaniibi ja platseebo grupis) ja/või nad olid saanud eelnevat kiiritusravi (22% ja 15% vastavalt pasopaniibi ja platseebo grupis).

Esmase tulemusnäitaja – PFS – esmane analüüs põhineb haiguse sõltumatul radioloogilisel hinnangul kogu uuringupopulatsioonis (varem ravi mittesaanud ja eelnevalt tsütokiiniga ravitud patsiendid).

Tabel 4 Üldised efektiivsuse tulemused RCC näidustusel sõltumatu hinnangu alusel (VEG105192)

Tulemusnäitajad/ Pasopaniib Platseebo HR (95% CI) P-väärtus uuringupopulatsioon (ühepoolne) PFS Üldine* ITT N = 290 N = 145 Mediaan (kuud) 9,2 4,2 0,46 (0,34; 0,62) < 0,0000001 Ravivastuse määr N = 290 N = 145 % (95% CI) 30 (25,1; 35,6) 3 (0,5; 6,4) – < 0,001 HR (hazard ratio) = riskitiheduste suhe; ITT(intent to treat) = ravikavatsuslik; PFS = progressioonivaba elulemus. * varem ravi mittesaanud ja eelnevalt tsütokiiniga ravitud patsiendid.

Joonis 1 Progressioonivaba elulemuse Kaplani-Meieri kõver kogupopulatsioonis (varem ravi mittesaanud ja eelnevalt tsütokiiniga ravitud patsiendid) sõltumatu hinnangu alusel (VEG105192)

x-telg: kuud, y-telg: progressioonivabade patsientide osakaal. —―— pasopaniib (N = 290) mediaan 9,2 kuud. --------- platseebo (N = 145) mediaan 4,2 kuud. HR = 0,46, 95% CI (0,34; 0,62), P < 0,0000001. Joonis 2 Progressioonivaba elulemuse Kaplani-Meieri kõver varem ravi mittesaanud patsientidel sõltumatu hinnangu alusel (VEG105192)

x-telg: kuud, y-telg: progressioonivabade patsientide osakaal. —―— pasopaniib (N = 155) mediaan 11,1 kuud. --------- platseebo (N = 78) mediaan 2,8 kuud. HR = 0,40, 95% CI (0,27; 0,60), P < 0,0000001.

Joonis 3 Progressioonivaba elulemuse Kaplani-Meieri kõver eelnevalt tsütokiiniga ravitud patsientidel sõltumatu hinnangu alusel (VEG105192)

x-telg: kuud, y-telg: progressioonvabade patsientide osakaal. —―— pasopaniib (N = 135) mediaan 7,4 kuud. --------- platseebo (N = 67) mediaan 4,2 kuud. HR = 0,54, 95% CI (0,35; 0,84), P < 0,001.

Ravile reageerinud patsientidel oli sõltumatu hinnangu alusel keskmine ravivastuse saavutamiseni kulunud aeg 11,9 nädalat ja keskmine ravivastuse kestus 58,7 nädalat (VEG105192). OS mediaan uuringuplaani järgi määratletud lõpliku elulemusanalüüsi andmete põhjal oli 22,9 kuud ja 20,5 kuud [HR = 0,91 (95% CI: 0,71; 1,16; p = 0,224)] vastavalt pasopaniibi ja platseebo gruppi randomiseeritud patsientide puhul. OS tulemustes võib esineda kõrvalekaldeid, sest 54% platseebo grupi patsientidest said pärast haiguse progresseerumist selle uuringu jätkuosas samuti pasopaniibi. Kuuskümmend kuus protsenti platseebo grupi patsientidest said uuringujärgset ravi, vastav näitaja pasopaniibi saanud patsientidel oli 30%.

Üldise elukvaliteedi osas (kasutades EORTC QLQ-C30 ja EuroQoL EQ-5D) ei täheldatud statistilisi erinevusi ravigruppide vahel.

II faasi uuringus, kus osales 225 lokaalselt retsidiveerunud või metastaatilise heledarakulise neerurakk-kartsinoomiga patsienti, oli sõltumatu hinnangu alusel objektiivse ravivastuse määr 35% ja ravivastuse mediaanne kestus 68 nädalat. Mediaanne PFS oli 11,9 kuud.

Pasopaniibi ohutust, efektiivsust ja elukvaliteeti võrreldes sunitiniibiga hinnati randomiseeritud, avatud, paralleelrühmadega III faasi samaväärsuse uuringus (VEG108844).

Uuringus VEG108844 randomiseeriti lokaalselt kaugelearenenud ja/või metastaatilise RCC-ga patsiendid (N = 1110), kes ei olnud saanud eelnevat süsteemset ravi, saama pasopaniibi 800 mg üks kord ööpäevas pidevalt või sunitiniibi 50 mg üks kord ööpäevas 6-nädalaste tsüklitena (4 nädalat ravi, millele järgnes 2 ravivaba nädalat).

Selle uuringu esmane eesmärk oli hinnata ja võrrelda PFS-i pasopaniibi ja sunitiniibiga ravitud patsientidel. Ravirühmade demograafilised andmed olid sarnased. Haigustunnused esmase diagnoosimise ja skriiningu ajal olid ravirühmade vahel tasakaalus; enamusel patsientidest oli heledarakuline histoloogia ja haiguse IV staadium.

VEG108844 saavutas esmase tulemusnäitaja (PFS) ja demonstreeris pasopaniibi samaväärsust sunitiniibiga, sest riskitiheduste suhte 95% usaldusvahemiku ülempiir oli väiksem uuringuplaani järgi määratletud samaväärsuse piirist 1,25. Tabelis 5 on toodud kokkuvõte üldistest efektiivsuse tulemustest.

Tabel 5 Üldised efektiivsuse tulemused (VEG108844)

Tulemusnäitaja Pasopaniib Sunitiniib HR PFS Üldine Mediaan (kuud) 8,4 9,5 1,047 (95% CI) (8,3; 10,9) (8,3; 11,0) (0,898; 1,220)

Üldine elulemus Mediaan (kuud) 28,3 29,1 0,915a (95% CI) (26,0; 35,5) (25,4; 33,1) (0,786; 1,065) HR = riskitiheduste suhe; PFS = progressioonivaba elulemus; a P-väärtus = 0,245 (kahepoolne).

Joonis 4 Progressioonivaba elulemuse Kaplani-Meieri kõver kogupopulatsioonis sõltumatu hinnangu alusel (VEG108844)

pasopaniib (N = 557) sunitiniib (N = 553) aeg randomiseerimisest (kuud)

PFS-i alagrupi analüüsid viidi läbi 20 demograafilise ja prognostilise teguri kohta. 95% usaldusvahemikud hõlmavad kõikide alagruppide puhul riskitiheduste suhet 1. Nendest 20 alagrupist kolmes väiksemas ületas riskitiheduste suhte punkthinnang väärtust 1,25; st uuritavatel, kellele ei olnud eelnevalt tehtud nefrektoomiat (n = 186, HR = 1,403, 95% CI (0,955; 2,061)), kellel oli uuringueelne LDH > 1,5 x ULN (n = 68, HR = 1,72, 95% CI (0,943; 3,139) ja MSKCC järgi ebasoodne risk (n = 119, HR = 1,472, 95% CI (0,937; 2,313)).

Pehmete kudede sarkoom (STS) Pasopaniibi efektiivsust ja ohutust STS-i ravis hinnati keskses randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga mitmekeskuselises uuringus (VEG110727). Kokku randomiseeriti 369 kaugelearenenud STS-iga patsienti saama üks kord ööpäevas 800 mg pasopaniibi või platseebot. Oluline, et uuringusse kaasati ainult teatud histoloogilise alatüübiga STS-iga patsiendid, seetõttu on pasopaniibi efektiivsus ja ohutus kindlaks tehtud ainult nendel STS-i alatüüpidel ja ravi pasopaniibiga peab piirduma nende STS-i alatüüpidega.

Uuringusse kaasati järgmised kasvajatüübid. Fibroplastiline (täiskasvanute fibrosarkoom, müksofibrosarkoom, skleroseeriv epitelioidne fibrosarkoom, pahaloomuline soliid-fibroosne tuumor), nn fibrohistiotsütaarne (pleomorfne pahaloomuline fibroosne histiotsütoom [malignant fibrous histiocytoma, MFH], hiidrakuline MFH, põletikuline MFH), leiomüosarkoom, pahaloomuline gloomuskasvaja, skeletilihaste (pleomorfne ja alveolaarne rabdomüosarkoom), vaskulaarne (epitelioidne hemangioendotelioom, angiosarkoom), täpsustamata diferentseerumisastmega (sünoviaalne, epitelioidne, alveolaarne pehme osa, heledarakuline, desmoplastiline väike-ümarrakuline, ekstrarenaalne rabdoid, pahaloomuline mesenhümoom, perivaskulaarne epiteelirakk-kasvaja (PEComa), intima sarkoom), pahaloomulised perifeerse närviümbrise tuumorid, täpsustamata diferentseerumata pehmete kudede sarkoomid ja teist tüüpi sarkoomid (mida ei ole loetletud välistamiskriteeriumide all).

Järgmisi kasvajatüüpe uuringusse ei kaasatud. Adipotsüütne sarkoom (kõik alatüübid), kõik rabdomüosarkoomid, mis ei olnud alveolaarsed või pleomorfsed, kondrosarkoom, osteosarkoom, Ewingi tuumorid/primitiivsed neuroektodermaalsed tuumorid (PNET), GIST, dermofibromatosis sarcoma protuberans, põletikuline müofibroblastiline sarkoom, pahaloomuline mesotelioom ja segatüüpi mesodermaalsed emaka tuumorid. Adipotsüütse sarkoomiga patsiente ei kaasatud peamisesse III faasi uuringusse, kuna eelnevas II faasi uuringus (VEG20002) ei saavutatud pasopaniibiga vajalikku aktiivsust (PFS 12. nädalal), mis oli edasiste kliiniliste uuringute eelduseks.

Teised VEG110727 uuringusse kaasamise põhitingimused olid: histoloogiliselt kõrge või keskmise astme pahaloomuline STS ja haiguse progressioon metastaatilise haiguse ravi 6 kuu jooksul või haiguse taasteke 12 kuu jooksul pärast (neo)-/adjuvantravi.

Üheksakümmend kaheksa protsenti (98%) isikutest said eelnevalt doksorubitsiini, 70% said eelnevalt ifosfamiidi ning 65% isikutest olid enne uuringusse kaasamist saanud vähemalt kolme või enamat kemoterapeutikumi.

Patsiendid jaotati rühmadesse algtasemel Maailma Terviseorganisatsiooni sooritusvõime tegurite (WHO performance status, WHO PS) (0 või 1) ja kaugelearenenud haiguse eelneva süsteemse ravi liinide hulga järgi (0 või 1 vs. 2+). Igas ravigrupis oli veidi suurem protsent isikuid, kes olid kaugelearenenud haiguse eelneva ravi liinide 2+ rühmas (vastavalt 58% platseebo rühmas ja 55% pasopaniibi rühmas) võrreldes kaugelearenenud haiguse eelneva ravi liinide 0 või 1 rühmadega (vastavalt 42% platseebo rühmas ja 45% pasopaniibi rühmas). Isikute jälgimise mediaanaeg (defineeriti kui aega randomiseerimisest viimase kontakti või surma kuupäevani) oli mõlemas ravirühmas sarnane (9,36 kuud platseebo rühmas [vahemik 0,69…23,0 kuud] ja 10,04 kuud pasopaniibi rühmas [vahemik 0,2…24,3 kuud]. Uuringu esmane eesmärk oli progressioonivaba elulemus (PFS, sõltumatu radioloogiline hinnang); teisene tulemusnäitaja sisaldas üldist elulemust (OS), üldist ravivastuse määra ja ravivastuse kestust.

Tabel 6 Üldised efektiivsuse tulemused STS-i näidustusel sõltumatu hinnangu alusel (VEG110727)

Tulemusnäitajad/ uuringu Pasopaniib Platseebo HR (95% CI) P-väärtus populatsioon (kahepoolne) PFS Üldine ITT N = 246 N = 123 Mediaan (nädalad) 20,0 7,0 0,35 (0,26; 0,48) < 0,001

Leiomüosarkoom N = 109 N = 49 Mediaan (nädalad) 20,1 8,1 0,37 (0,23; 0,60) < 0,001

Sünoviaalse sarkoomi alagrupid N = 25 N = 13 Mediaan (nädalad) „Teised STS“ alagrupid Mediaan (nädalad) OS Üldine ITT N = 246 N = 123 Mediaan (nädalad) 12,6 10,7 0,87 (0,67; 1,12) 0,256 Leiomüosarkoom N = 109 N = 49 Mediaan (nädalad) 16,7 14,1 0,84 (0,56; 1,26) 0,363

Sünoviaalse sarkoomi alagrupid N = 25 N = 13 Mediaan (nädalad) 8,7 21,6 1,62 (0,79; 3,33) 0,115

„Teised STS“ alagrupid Mediaan (nädalad) Ravivastuse määr (CR + PR) % (95% CI) 4 (2,3; 7,9) 0 (0,0; 3,0) Ravivastuse kestus Mediaan (nädalad) 38,9 (16,7; 40,0) HR = riskitiheduste suhe; ITT = ravikavatsuse alusel; PFS = progressioonivaba elulemus; CR (complete response) = täielik ravivastus; PR (partial response) = osaline ravivastus. OS = üldine elulemus. * Üldist elulemust vastavatele STS histoloogilistele alagruppidele (leiomüosarkoom, sünoviaalne sarkoom ja „teised“ STS) tuleb tõlgendada ettevaatusega, kuna isikute arv on väike ja usaldusvahemik lai.

Uurijapoolse hinnangu alusel täheldati sarnast paranemist PFS-i osas pasopaniibi rühmas võrreldes platseebo rühmaga (üldises ITT populatsioonis HR: 0,39; 95% CI, 0,30…0,52, p < 0,001).

Joonis 5 Progressioonivaba elulemuse Kaplani-Meieri kõver STS näidustuse puhul sõltumatu hinnangu alusel (VEG110727)

pasopaniib platseebo x-telg: aeg randomiseerimisest (nädalad) y-telg: hinnanguline elulemusfunktsioon Ohustatud isikute arv Pasopaniib 246 88 25 5 1 Platseebo 123 8 1 Märkus: iga ravi kohta on näidatud 95% usaldusvahemiku piirid. OS osas ei täheldatud kahe ravirühma vahel olulist erinevust lõplikus OS analüüsis, mis tehti pärast 76% (280/369) juhtude ilmnemist (HR 0,87, 95% CI 0,67; 1,12 p = 0,256).

Lapsed Pasopaniibi I faasi uuringus (ADVL0815) osales 44 last erineva retsidiveeruva või refraktaarse soliidtuumoriga. Uuringu esmane eesmärk oli hinnata pasopaniibi maksimaalset talutavat annust (maximum tolerated dose, MTD), ohutusprofiili ja farmakokineetilisi omadusi lastel. Ravi kestuse mediaan selles uuringus oli 3 kuud (1...23 kuud).

Pasopaniibi II faasi uuringus (PZP034X2203) osales 57 last refraktaarse soliidtuumoriga, sh rabdomüosarkoom (n = 12), mitte-rabdomüosarkoomne pehmete kudede sarkoom (n = 11), Ewingi sarkoom/pPNET (n = 10), osteosarkoom (n = 10), neuroblastoom (n = 8) ja hepatoblastoom (n = 6). Tegemist oli ühe toimeainega ilma kontrollrühmata avatud uuringuga määramaks pasopaniibi terapeutilist aktiivsust 1...< 18-aastastel lastel ja noorukitel. Pasopaniibi manustati iga päev tabletina annuses 450 mg/m2/annus või suukaudse suspensioonina annuses 225 mg/m2/annus. Maksimaalne lubatud ööpäevane annus oli 800 mg tableti puhul ja 400 mg suukaudse suspensiooni puhul. Ravi kestuse mediaan oli 1,8 kuud (1 päev...29 kuud).

Selles uuringus ei ilmnenud lastel olulist kasvajavastast toimet. Seetõttu ei soovitata pasopaniibi kasutada nende kasvajate raviks lastel (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama pasopaniibi sisaldava viidatava ravimiga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta neeru ja neeruvaagna kartsinoomi korral (välja arvatud nefroblastoom, nefroblastomatoos, heledarakuline sarkoom, mesoblastiline nefroom, neeru medullaarne kartsinoom ja neeru rabdoidtuumor) (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Pasopaniibi ühekordse 800 mg annuse suukaudsel manustamisel soliidtuumoritega patsientidele saabus maksimaalne plasmakontsentratsioon (C ) ligikaudu 19 ± 13 µg/ml mediaanselt 3,5 tunni möödudes (vahemik 1,0…11,9 tundi) ja AUC oli ligikaudu 650 ± 500 µg.h/ml. Igapäevasel annustamisel suureneb AUC 1,23…4 korda. Pasopaniibi 800 mg ületavate annuste puhul ei ilmnenud AUC või C väärtuste ühesugust suurenemist. Pasopaniibi süsteemne ekspositsioon suureneb manustamisel koos toiduga. Pasopaniibi manustamisel koos suure või väikese rasvasisaldusega einega suurenevad AUC ja C väärtused ligikaudu kaks korda. Seetõttu tuleb pasopaniibi manustada vähemalt kaks tundi pärast sööki või vähemalt üks tund enne sööki (vt lõik 4.2). Pasopaniibi 400 mg purustatud tableti manustamisel suurenesid AUC 46% ja C ligikaudu 2 korda ning T vähenes ligikaudu 2 tunni võrra võrreldes terve tableti manustamisega. Need max tulemused näitavad, et pasopaniibi biosaadavus ja suukaudse imendumise kiirus suurenevad purustatud tableti manustamisel võrreldes terve tableti manustamisega (vt lõik 4.2). Jaotumine Pasopaniibi seonduvus inimese plasmavalkudega in vivo ületas 99% ning vahemikus 10…100 μg/ml ei sõltunud see kontsentratsioonist. In vitro uuringud näitavad, et pasopaniib on P-gp ja BCRP substraat. Biotransformatsioon In vitro uuringute tulemused näitasid, et pasopaniibi metabolismi vahendab peamiselt CYP3A4, vähemal määral ka CYP1A2 ja CYP2C8. Pasopaniibi neli põhimetaboliiti moodustavad ainult 6% ekspositsioonist plasmas. Üks metaboliitidest inhibeerib VEGR-stimuleeritud inimese nabaveeni endoteelirakkude proliferatsiooni pasopaniibiga sarnase tugevusega, ülejäänud on 10...20 korda vähem aktiivsed. Seetõttu sõltub pasopaniibi aktiivsus peamiselt lähteühendi ekspositsioonist. Eritumine Pasopaniibi eliminatsioon on aeglane keskmise poolväärtusajaga 30,9 tundi pärast soovitatud annuse 800 mg manustamist. Ravim eritub peamiselt roojaga, neerude kaudu eritub alla 4% manustatud annusest. Patsientide erigrupid Neerukahjustus Tulemused näitavad, et uriiniga eritub muutumatul kujul pasopaniibi ja metaboliitidena alla 4% suu kaudu manustatud pasopaniibi annusest. Populatsiooni farmakokineetilise modelleerimise tulemused (andmed uuritavatelt kreatiniini kliirensi algväärtustega 30,8...150 ml/min) näitasid, et neerukahjustusel ei ole tõenäoliselt kliiniliselt olulist mõju pasopaniibi farmakokineetikale. Annust ei ole vaja muuta patsientidel kreatiniini kliirensiga üle 30 ml/min. Ettevaatlik peab olema patsientide ravimisel, kelle kreatiniini kliirens on alla 30 ml/min, sest puudub pasopaniibi kasutamise kogemus nendel patsientidel (vt lõik 4.2).

Maksakahjustus Kerge Maksanäitajate kergete kõrvalekalletega patsientidel (defineeritakse kui normaalset bilirubiinisisaldust ja ükskõik millise raskusega ALAT aktiivsuse suurenemist või bilirubiinisisalduse suurenemist kuni 1,5 x ULN sõltumata ALAT väärtusest) on pasopaniibi keskmised püsiseisundi C ja AUC väärtused pärast 800 mg üks kord ööpäevas manustamist sarnased normaalse maksatalitlusega patsientidel täheldatud mediaansete tulemustega (vt tabel 7). 800 mg üks kord ööpäevas on

pasopaniibi soovitatav annus patsientidele, kellel esinevad maksafunktsiooni testides kerged kõrvalekalded (vt lõik 4.2).

Mõõdukas Mõõduka maksakahjustusega (defineeritakse kui bilirubiinisisalduse suurenemist > 1,5…3 x ULN sõltumata ALAT väärtustest) patsientidel oli pasopaniibi maksimaalne talutav annus 200 mg üks kord ööpäevas. Mõõduka maksakahjustusega patsientidel moodustasid mediaanse tasakaaluseisundi C ja AUC väärtused pärast 200 mg pasopaniibi üks kord ööpäevas manustamist ligikaudu 44% ja 39% (0…24) vastavatest mediaansetest väärtustest, mida täheldati normaalse maksafunktsiooniga patsientidel pärast 800 mg üks kord ööpäevas manustamist (vt tabel 7). Ohutuse ja taluvuse andmete alusel tuleb mõõduka maksakahjustusega patsientidel annust vähendada 200 mg-ni üks kord ööpäevas (vt lõik 4.2). Raske Raske maksakahjustusega patsientidel moodustasid mediaanse tasakaaluseisundi C ja AUC väärtused pärast 200 mg pasopaniibi üks kord ööpäevas manustamist ligikaudu 18% ja 15% vastavatest mediaansetest väärtustest, mida täheldati normaalse maksafunktsiooniga patsientidel pärast 800 mg üks kord ööpäevas manustamist. Ekspositsiooni vähenemise ja piiratud maksafunktsiooni reservi alusel ei ole raske maksakahjustusega (defineeritakse kui üldbilirubiinisisaldus > 3 x ULN sõltumata ALAT väärtusest) patsientidel pasopaniibi kasutamine soovitatav (vt lõik 4.2). Tabel 7 Pasopaniibi mediaanse tasakaaluseisundi farmakokineetilised näitajad maksakahjustusega patsientidel

Grupp Uuritud annus C (µg/ml) AUC Soovitatav Normaalne 800 mg üks kord 52,0 888,2 800 mg üks kord maksafunktsioon ööpäevas (17,1...85,7) (345,5...1482) ööpäevas Kerge 800 mg üks kord 33,5 774,2 800 mg üks kord maksakahjustus ööpäevas (11,3...104,2) (214,7...2034,4) ööpäevas Mõõdukas 200 mg üks kord 22,2 256,8 200 mg üks kord maksakahjustus ööpäevas (4,2...32,9) (65,7...487,7) ööpäevas Raske 200 mg üks kord 9,4 130,6 Ei soovitata maksakahjustus ööpäevas (2,4...24,3) (46,9...473,2) Lapsed Pasopaniibi manustamisel lastele annuses 225 mg/m2 (suukaudse suspensioonina) olid farmakokineetilised parameetrid (C , T ja AUC) sarnased varem teatatud 800 mg pasopaniibi kasutanud täiskasvanud patsientide farmakokineetiliste parameetritega. Tulemustest ilmnes, et pasopaniibi kliirens, mis on normaliseeritud kehapinna pindala suhtes, on lastel ja täiskasvanutel sarnane.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Pasopaniibi prekliinilist ohutusprofiili hinnati hiirtel, rottidel, küülikutel ja ahvidel. Korduva manustamise uuringutes närilistel on erinevates kudedes (luud, hambad, küünevallid, suguelundid, vereloomekoed, neerud ja pankreas) täheldatud toimed seotud VEGFR inhibeerimise ja/või VEGF signalisatsiooniradade katkestamisega; enamik neist toimetest ilmnes madalamate kui kliiniliselt saavutatavate plasma ekspositsiooni väärtuste puhul. Muud täheldatud toimed on kehakaalu vähenemine, kõhulahtisus ja/või haigestumus kas sekundaarselt paiksete seedetrakti toimete tõttu, mida põhjustas ravimi suur lokaalne ekspositsioon limaskestal (ahvid), või farmakoloogiliste toimete tõttu (närilised). Proliferatiivsed muutused maksas (eosinofiilsed kolded ja adenoom) ilmnesid emastel hiirtel ekspositsiooni väärtuste juures, mis olid 2,5 korda suuremad inimestel saavutatavast ekspositsioonist AUC alusel.

Juveniilse toksilisuse uuringutes, kus rottidele manustati enne võõrutamist pasopaniibi post partum 9. päevast kuni 14. päevani, põhjustas pasopaniib suremust ja ebanormaalset organite kasvu/küpsemist (neerud, kopsud, maks ja süda) annustes, mis täiskasvanud inimeste AUC põhjal vastasid ligikaudu 0,1-kordsele kliinilisele annusele. Kui rottidele manustati pärast võõrutamist pasopaniibi post partum 21. päevast kuni 62. päevani, olid toksikoloogilised leiud sarnased täiskasvanud rottidel täheldatutega võrreldavas ekspositsioonis. Lastel on suurem risk luude ja hammaste defektideks võrreldes täiskasvanutega, kuna need muutused, sh kasvu pärssimine (lühenenud jäsemed), nõrgad luud ja hammaste deformatsioonid ilmnesid noortel rottidel annuses ≥ 10 mg/kg ööpäevas (täiskasvanud inimeste AUC põhjal vastab ligikaudu 0,1...0,2-kordsele kliinilisele ekspositsioonile) (vt lõik 4.4).

Reproduktiivsed ja teratogeensed toimed ning toime fertiilsusele Rottidele ja küülikutele manustatuna oli pasopaniib embrüotoksiline ja teratogeenne ekspositsiooni väärtuste juures, mis olid enam kui 300 korda madalamad inimestel saavutatavast ekspositsioonist (AUC alusel). Toimed hõlmasid emasloomade viljakuse vähenemist, suurenenud implantatsioonieelset ja -järgset kaotust, varajast resorptsiooni, embrüo surma, loote kehakaalu vähenemist ning kardiovaskulaarseid väärarenguid. Närilistel on täheldatud ka kollaskeha vähenemist, tsüstide sagenemist ja munasarjade atroofiat. Isaste rottide fertiilsuse uuringus ei täheldatud toimet paaritumisele ega viljakusele, kuid täheldati munandite ja munandimanuste kaalu vähenemist koos seemnerakkude tootmise, liikuvuse ning kontsentratsiooni vähenemisega munandites ja munandimanustes, mida täheldati ekspositsiooni väärtuste juures, mis olid 0,3 korda suuremad inimestel saavutatavast ekspositsioonist AUC alusel.

Genotoksilisus Genotoksilisuse testides (Amesi test, inimese perifeersete lümfotsüütide kromosoomiaberratsiooni test ning rottide in vivo mikronukleuste test) ei põhjustanud pasopaniib geneetilist kahjustust. Pasopaniibi tootmise sünteetiline vaheprodukt, mida leidub väikestes kogustes ka ravimpreparaadis, ei olnud Amesi testis mutageenne, kuid oli genotoksiline hiire lümfoomitestis ja in vivo hiire mikronukleuste testis.

Kartsinogeensus Pasopaniibi kaheaastases kartsinogeensusuuringus täheldati hiirtel maksa adenoomide esinemise suurenemist ning rottidel kaksteistsõrmiksoole adenokartsinoomide esinemise suurenemist. Arvestades närilistespetsiifilist patogeneesi ja leidude tekkemehhanismi, ei peeta suurenenud kartsinogeensuse riski oluliseks pasopaniibi võtvate patsientide puhul.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Pazopanib Teva 200 mg õhukese polümeerikattega tabletid Tableti tuum Mikrokristalliline tselluloos (E460) Naatriumtärklisglükolaat (tüüp A) Povidoon K30 (E1201) Magneesiumstearaat (E470b)

Tableti kate Hüpromelloos (E464) Titaandioksiid (E171) Makrogool 400 (E1521) Punane raudoksiid (E172) Polüsorbaat 80 (E433)

Pazopanib Teva 400 mg õhukese polümeerikattega tabletid Tableti tuum Mikrokristalliline tselluloos (E460) Naatriumtärklisglükolaat (tüüp A) Povidoon K30 (E1201) Magneesiumstearaat (E470b)

Tableti kate Hüpromelloos (E464) Titaandioksiid (E171) Makrogool 400 (E1521) Polüsorbaat 80 (E433)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

4 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Pazopanib Teva 200 mg õhukese polümeerikattega tabletid 30, 60, mitmikpakend 60 (kaks pakendit, kummaski 30), 90, mitmikpakend 90 (kolm pakendit, igas

30) tabletti selgetes/läbipaistvates alumiinium-PVC/PE/PVDC blistrites.

30 õhukese polümeerikattega tabletti valges HDPE pudelis, millel on valge lastekindel polüpropüleenist kork.

Pazopanib Teva 400 mg õhukese polümeerikattega tabletid 30, 60, mitmikpakend 60 (kaks pakendit, kummaski 30), 90, mitmikpakend 90 (kolm pakendit, igas