RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Paxfydos 5 mg/ml infusioonidispersiooni pulber

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks viaal sisaldab 100 mg paklitakseeli albumiiniga seotud nanoosakestena.

Pärast manustamiskõlblikuks muutmist sisaldab 1 ml dispersiooni 5 mg paklitakseeli albumiiniga seotud nanoosakestena.

INN. Paclitaxelum

Teadaolevat toimet omav abiaine Manustamiskõlblikuks muudetud dispersioon sisaldab 0,194 mmol ehk 4,45 mg naatriumi ühes milliliitris.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonidispersiooni pulber.

Manustamiskõlblikuks muudetud dispersiooni pH on 6...7,5 ja osmolaalsus on 300...360 mOsm/kg. Pulber on värvuselt valge kuni kollane.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Paklitakseeli monoteraapia on näidustatud metastaatilise rinnavähi raviks täiskasvanud patsientidel, kellel metastaatilise haiguse esmavaliku ravi ebaõnnestus ning kellel standardravi antratsükliiniga ei ole näidustatud (vt lõik 4.4). Paklitakseel kombinatsioonis gemtsitabiiniga on näidustatud pankrease metastaatilise adenokartsinoomi esmavaliku raviks täiskasvanud patsientidel.

Paklitakseel kombinatsioonis karboplatiiniga on näidustatud mitteväikerakk-kopsuvähi esmavaliku raviks täiskasvanud patsientidel, kellel kirurgilist ja/ega kiiritusravi ei saa teostada.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Paxfydost tuleb manustada kvalifitseeritud onkoloogi järelevalve all tsütotoksiliste ainete manustamisele spetsialiseerunud osakondades. Seda ei tohi asendada teise paklitakseeli sisaldava ravimpreparaadiga ega kasutada selle asemel.

Annustamine

Rinnavähk Paxfydosi soovitatav annus on 260 mg/m2 intravenoosselt 30 minuti jooksul iga 3 nädala järel.

Annuse kohandamine rinnavähi ravi ajal Patsientidel, kellel tekib Paxfydosiga ravi ajal raske neutropeenia (neutrofiilide arv < 500 rakku/mm3 kestusega nädal aega või kauem) või raske sensoorne neuropaatia, tuleb vähendada annust järgmistel kuuridel tasemele 220 mg/m2. Raske neutropeenia või raske sensoorse neuropaatia kordumise puhul tuleb vähendada annuseid veelgi, tasemeni 180 mg/m2. Paxfydost ei tohi manustada enne, kui neutrofiilide arv taastub tasemel > 1500 rakku/mm3. 3. astme sensoorse neuropaatia korral katkestage ravi, kuni patsiendil on taastunud 1. või 2. aste, ning pärast seda vähendada annuseid igal järgneval ravikuuril.

Pankrease adenokartsinoom Paxfydosi soovitatav annus kombinatsioonis gemtsitabiiniga on 125 mg/m2, mis manustatakse intravenoosselt 30 minuti jooksul iga 28-päevase tsükli 1., 8. ja 15. päeval. Samaaegne gemtsitabiini soovitatav annus on 1000 mg/m2, mis manustatakse iga 28-päevase tsükli 1., 8. ja 15. päeval intravenoosselt 30 minuti jooksul kohe pärast Paxfydosi manustamise lõppu.

Annuse kohandamine pankrease adenokartsinoomi ravi ajal

Tabel 1: Annuse vähendamine pankrease adenokartsinoomiga patsientidel Annuse tase Paxfydosi annus (mg/m2) Gemtsitabiini annus (mg/m2) Täisannus 125 1 000

1. annuse vähendamine 100 800

2. annuse vähendamine 75 600

Kui on vajalik annuse täiendav Ravi katkestada Ravi katkestada vähendamine

Tabel 2: Annuse muutmine tsükli algul või tsükli jooksul pankrease adenokartsinoomiga patsientidel neutropeenia ja/või trombotsütopeenia korral Tsükli päev Neutrofiilide Trombotsüütide Paxfydosi Gemtsitabiini absoluutarv arv annus annus (rakke/mm3) (rakke/mm3)

1. päev < 1 500 VÕI < 100 000 Lükata manustamine edasi kuni

8. päev ≥ 500, kuid VÕI ≥ 50 000, kuid Vähendada annust 1

< 1 000 < 75 000 annusetaseme võrra < 500 VÕI < 50 000 Mitte manustada

15. päev: kui 8. päeva annused manustati annust muutmata:

15. päev ≥ 500, kuid VÕI ≥ 50 000, kuid Ravida 8. päeva annuse

< 1 000 < 75 000 tasemega ja manustada seejärel < 500 VÕI < 50 000 Mitte manustada

15. päev: kui 8. päeva annuseid vähendati:

15. päev ≥ 1 000 VÕI ≥ 75 000 Pöörduda tagasi 1. päeva

≥ 500, kuid VÕI ≥ 50 000, kuid Ravida 8. päeva annuse < 1 000 < 75 000 tasemetega ja manustada

< 500 VÕI < 50 000 Mitte manustada

15. päev: kui 8. päeva annused jäeti ära:

15. päev ≥ 1 000 JA ≥ 75 000 Pöörduda tagasi 1. päeva

≥ 500, kuid VÕI ≥ 50 000, kuid Vähendada annust 1 annuse < 1 000 < 75 000 taseme võrra ja manustada < 500 VÕI < 50 000 Mitte manustada

Tabel 3: Annuse muutmine pankrease adenokartsinoomiga patsientidel teiste kõrvaltoimete korral Kõrvaltoime Paxfydosi annus Gemtsitabiini annus Febriilne neutropeenia: Lükata manustamist edasi kuni palaviku kadumiseni ja 3. või 4. aste neutrofiilide absoluutarvu taastumiseni ≥ 1500; jätkata astme Perifeerne neuropaatia: Lükata annus edasi kuni Ravida sama annusega 3. või 4. aste taastumiseni ≤ 1. astmeni; Kutaanne toksilisus: Vähendada astme võrra madalama annusenia ; kõrvaltoime

2. või 3. aste püsimisel ravi katkestada

Seedetraktis avalduv Lükata annus edasi kuni taastumiseni ≤ 1. astmeni; jätkata astme toksilisus: võrra madalama annusegaa

3. astme mukosiit või

kõhulahtisus aAnnuse vähendamist vt tabelist 1

Mitteväikerakk-kopsuvähk: Paxfydosi soovitatav annus on 100 mg/m2, manustatuna intravenoosse infusioonina 30 minuti jooksul iga 21-päevase tsükli 1., 8. ja 15. päeval. Karboplatiini soovitatav annus on AUC = 6 mg•min/ml ainult iga 21-päevase tsükli 1. päeval, kohe pärast Paxfydosi manustamise lõppu.

Annuse kohandamine mitteväikerakk-kopsuvähi ravi ajal: Paxfydost ei tohi tsükli 1. päeval manustada enne, kui neutrofiilide absoluutarv on ≥ 1500 rakku/mm3 ja trombotsüütide arv on ≥ 100 000 rakku/mm3. Paxfydosi iga järgmise iganädalase annuse manustamiseks peab patsiendil olema neutrofiilide absoluutarv ≥ 500 rakku/mm3 ja trombotsüütide arv > 50 000 rakku/mm3 või tuleb manustamist edasi lükata kuni rakkude arv vereringes taastub. Kui rakkude arv vereringes on taastunud, tuleb jätkata manustamist järgmisel nädalal tabelis 4 esitatud kriteeriumite kohaselt. Järgmist annust vähendatakse ainult siis, kui tabelis 4 esitatud kriteeriumid on täidetud. Tabel 4: Annuse vähendamine mitteväikerakk-kopsuvähiga patsientidel hematoloogilise toksilisuse korral Hematoloogiline toksilisus Tekkimine Paxfydosi annus Karboplatiini annus

Madalaim neutrofiilide Esimesel 75 4,5 absoluutarv < 500/mm3 koos korral neutropeenilise palavikuga > 38 Teisel korral 50 3,0 °C Kolmandal Ravi katkestada VÕI korral järgmise tsükli edasilükkamine püsiva neutropeenia tõttu2 (madalaim neutrofiilide absoluutarv < 1500/mm3) VÕI madalaim neutrofiilide absoluutarv < 500/mm3 > 1 nädal Madalaim trombotsüütide Esimesel 75 4,5 absoluutarv < 50 000/mm3 korral 1 21-päevase tsükli 1. päeval tuleb Paxfydosi ja karboplatiini annust samaaegselt vähendada. 21-päevase tsükli 8. ja 15. päeval tuleb vähendada Paxfydosi annust; karboplatiini annust tuleb vähendada järgmises tsüklis. 2Maksimaalselt 7 päeva pärast järgmise tsükli ettenähtud 1. päeva annust.

2. või 3. astme nahatoksilisuse, 3. astme kõhulahtisuse või 3. astme mukosiidi korral tuleb katkestada ravi kuni toksilisuse paranemiseni ≤ 1. astmeni, seejärel alustada ravi uuesti tabelis 5 esitatud juhiste kohaselt. Kui tekib ≥ 3. astme perifeerne neuropaatia, tuleb ravi edasi lükata kuni selle paranemiseni ≤ 1. astmeni. Ravi võib jätkata järgmistes tsüklites järgmise madalama annusetasemega tabelis 5 esitatud juhiste kohaselt. Muu 3. või 4. astme mittehematoloogilise toksilisuse korral tuleb ravi katkestada kuni toksilisuse vähenemiseni ≤ 2. astmeni ja alustada siis ravi uuesti tabelis 5 esitatud juhiste kohaselt. Tabel 5: Annuse vähendamine mitteväikerakk-kopsuvähiga patsientidel mittehematoloogilise toksilisuse korral Mittehematoloogiline Tekkimine Paxfydosi annus Karboplatiini annus toksilisus (mg/m2)1 (AUC mg•min/ml)1

2. või 3. astme nahatoksilisus Esimesel 75 4,5

3. astme kõhulahtisus korral

3. astme mukosiit Teisel korral 50 3,0

≥ 3. astme perifeerne Kolmandal Ravi katkestada neuropaatia korral Muu 3. või 4. astme mittehematoloogiline toksilisus

4. astme nahatoksilisus, Esimesel Ravi katkestada

kõhulahtisus või mukosiit korral 1 21-päevase tsükli 1. päeval tuleb Paxfydosi ja karboplatiini annust samaaegselt vähendada. 21-päevase tsükli 8. ja 15. päeval tuleb vähendada Paxfydosi annust; karboplatiini annust tuleb vähendada järgmises tsüklis.

Patsientide erirühmad

Maksakahjustus Kerge maksakahjustusega patsientidel (üldbilirubiin > 1 kuni ≤ 1,5 x normvahemiku ülemise piiri ja aspartaataminotransferaas (ASAT) ≤ 10 x normvahemiku ülemise piiri) ei ole annuse kohandamine vajalik, olenemata näidustusest. Raviannused on samad, mis normaalse maksafunktsiooniga patsientidel.

Metastaatilise rinnavähiga ja mitteväikerakk-kopsuvähiga patsientidel, kellel on mõõdukas kuni raske maksakahjustus (üldbilirubiin > 1,5 kuni ≤ 5 x normvahemiku ülemise piiri ja ASAT ≤ 10 x normvahemiku ülemise piiri), on soovitatav annust vähendada 20%. Kui patsient talub ravi vähemalt

kaks tsüklit, võib vähendatud annust suurendada normaalse maksatalitlusega patsientide annuseni (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Annustamissoovituste andmiseks pankrease metastaatilise adenokartsinoomiga patsientide kohta, kellel on mõõdukas kuni raske maksakahjustus, ei ole piisavalt andmeid (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Annustamissoovituste andmiseks patsientide kohta, kellel üldbilirubiin on > 5 x normvahemiku ülemise piiri või ASAT > 10 x normvahemiku ülemise piiri, ei ole piisavalt andmeid, olenemata näidustusest (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Neerukahjustus Kerge kuni mõõduka neerukahjustusega patsientidel (hinnanguline kreatiniini kliirens ≥ 30 kuni < 90 ml/min) ei ole Paxfydosi algannuse kohandamine vajalik. Olemasolevad andmed on ebapiisavad, et anda soovitusi Paxfydosi annuse kohandamiseks raske neerukahjustusega või lõppstaadiumis neeruhaigusega (hinnanguline kreatiniini kliirens < 30 ml/min) patsientidel (vt lõik 5.2).

Eakad 65-aastastele ja vanematele patsientidele ei soovitata täiendavat annuse vähendamist, võrreldes kõikide teiste patsientidega.

Randomiseeritud uuringus osalenud 229 patsiendist, kes said rinnavähi raviks monoteraapiat inimese seerumi albumiini-paklitakseeli nanoosakestega, olid 13% vähemalt 65-aastased ja < 2% olid 75- aastased ja vanemad. Paklitakseeliga ravitud vähemalt 65-aastastel patsientidel ei esinenud toksilisust märkimisväärselt sagedamini. Järgnev analüüs, mis hõlmas 981 patsienti, kes said monoravi paklitakseeliga metastaatilise rinnavähi näidustusel ning kellest 15% olid ≥ 65-aastased ja 2% olid ≥ 75-aastased, näitas, et ninaverejooksu, kõhulahtisuse, dehüdratsiooni, väsimuse ja perifeerse ödeemi esinemissagedus oli ≥ 65-aastastel patsientidel suurem.

421 pankrease adenokartsinoomiga patsiendist, kes said randomiseeritud uuringus inimese seerumi albumiini-paklitakseeli nanoosakesi ja gemtsitabiini kombinatsioonravi, olid 41% 65-aastased ja vanemad ja 10% 75-aastased ja vanemad. 75-aastastel ja vanematel patsientidel, kellele manustati paklitakseeli ja gemtsitabiini, esines sagedamini tõsiseid kõrvaltoimeid ja kõrvaltoimeid, mille tõttu tuli ravi katkestada (vt lõik 4.4). 75-aastaseid ja vanemaid pankrease adenokartsinoomiga patsiente tuleb enne ravi kaalumist hoolikalt hinnata (vt lõik 4.4).

514 mitteväikerakk-kopsuvähiga patsiendist, kes said randomiseeritud uuringus inimese seerumi albumiini-paklitakseeli nanoosakesi ja karboplatiini kombinatsioonravi, olid 31% 65-aastased ja vanemad ja 3,5% 75-aastased ja vanemad. Müelosupressioonijuhud, perifeerse neuropaatia juhud ja artralgia olid sagedasemad 65-aastastel ja vanematel patsientidel, kui patsientidel vanuses alla 65 aasta. Paklitakseeli ja karboplatiini kombinatsioonravi kasutamise kohta 75-aastastel või vanematel patsientidel on vähe kogemusi. Kaugelearenenud soliidtuumoriga 125 patsiendi andmete farmakokineetiline/farmakodünaamiline modelleerimine näitas, et ≥ 65-aastastel patsientidel võib olla suurem soodumus neutropeenia tekkeks esimese ravitsükli jooksul.

Lapsed Paxfydosi ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel vanuses 0 kuni vähem kui 18 aastat ei ole tõestatud. Antud hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõikudes 4.8, 5.1 ja 5.2, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda. Paxfydosi kasutamine lastel metastaatilise rinnavähi, pankrease adenokartsinoomi või mitteväikerakk-kopsuvähi näidustusel ei ole asjakohane.

Manustamisviis Manustamiskõlblikuks muudetud Paxfydosi dispersioon tuleb manustada intravenoosselt, kasutades 15 m filtrit sisaldavat infusioonikomplekti. Pärast manustamist on soovitatav infusioonisüsteemi loputada 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahusega, et tagada kogu annuse manustamine. Ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmise juhised vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
• Imetamine (vt lõik 4.6).

• Patsiendid, kelle neutrofiilide arvu lähteväärtus on < 1500 rakku/mm3.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Paxfydos on albumiiniga seotud paklitakseeli segu, mille farmakoloogilised omadused võivad oluliselt erineda, võrreldes teiste paklitakseeli ravimvormidega (vt lõike 5.1 ja 5.2). Seda ei tohi asendada teise paklitakseeli sisaldava ravimpreparaadiga ega kasutada selle asemel. Ülitundlikkus Teatatud on harva tekkinud rasketest ülitundlikkusreaktsioonidest, sealhulgas fataalse lõpuga anafülaktiliste reaktsioonide väga harvadest juhtudest. Kui tekib ülitundlikkusreaktsioon, tuleb ravimi manustamine otsekohe lõpetada, alustada sümptomaatilist ravi ning sellele patsiendile ei tohi paklitakseeli enam uuesti manustada.

Hematoloogia Paxfydosi manustamisel esineb sageli luuüdi supressiooni (peamiselt neutropeeniat). Neutropeenia on annusest sõltuv ja annust piirav toksilisus. Ravi ajal Paxfydosiga tuleb sageli kontrollida vererakkude arvu. Patsientidele ei tohi manustada järgnevaid Paxfydosi ravikuure, kuni neutrofiilide arv ei ole taastunud tasemel > 1500 rakku/mm3 ja trombotsüütide arv taastunud tasemel > 100 000 rakku/mm3 (vt lõik 4.2).

Neuropaatia Sensoorset neuropaatiat esineb Paxfydosiga sageli, ehkki raskeid sümptomeid tekib harva. 1. või 2. astme sensoorse neuropaatia tekkimise puhul ei ole tavaliselt vaja annust vähendada. Kui Paxfydosi kasutamisel monoteraapiana tekib 3. astme sensoorne neuropaatia, tuleb ravi katkestada kuni taandumiseni 1. või 2. raskusastmeni, ning pärast seda on soovitatav annuseid igal järgmisel Paxfydosi ravikuuril vähendada (vt lõik 4.2). Kui Paxfydosi ja gemtsitabiini kombinatsioonravi kasutamisel tekib 3. või kõrgema astme perifeerne neuropaatia, tuleb Paxfydos’i manustamine edasi lükata; jätkata ravi gemtsitabiiniga samas annuses. Kui perifeerne neuropaatia paraneb astmeni 0 või 1, jätkata ravi Paxfydosiga vähendatud annuses (vt lõik 4.2). Kui Paxfydosi ja karboplatiini kombinatsioonravi kasutamisel tekib 3. või kõrgema astme perifeerne neuropaatia, tuleb ravi edasi lükata kuni selle paranemiseni astmeni 0 või 1. astmeni koos järgneva annuse vähendamisega kõikides järgnevates ravikuurides Paxfydosi ja karboplatiiniga (vt lõik 4.2). Sepsis Sepsisest koos neutropeeniaga või ilma teatati 5% inimese seerumi albumiini-paklitakseeli nanoosakesi ja gemtsitabiini kombinatsioonravi saanud patsientidest. Oluliste soodustavate teguritena määratleti pankreasevähi kui põhihaiguse tüsistused, eelkõige sapiteede obstruktsioon või sapiteede stendi olemasolu. Kui patsiendil tekib palavik (olenemata neutrofiilide arvust), tuleb alustada ravi laia spektriga antibiootikumidega. Febriilse neutropeenia korral tuleb lükata Paxfydosi ja gemtsitabiini manustamine edasi kuni palaviku kadumiseni ja neutrofiilide absoluutarvu taastumiseni ≥ 1500 rakku/mm3, mil tuleb ravi jätkata vähendatud annuse tasemega (vt lõik 4.2).

Pneumoniit Pneumoniit tekkis inimese seerumi albumiini-paklitakseeli nanoosakestw kasutamisel monoteraapiana 1% patsientidest ja paklitakseeli kasutamisel kombinatsioonis gemtsitabiiniga 4% patsientidest. Kõiki patsiente tuleb pneumoniidi nähtude ja sümptomite suhtes hoolikalt jälgida. Pärast nakkusliku etioloogia välistamist ja pneumoniidi diagnoosimist tuleb lõpetada ravi Paxfydosi ja gemtsitabiiniga ning alustada kohe asjakohast ravi ja toetavate meetmete rakendamist (vt lõik 4.2).

Maksakahjustused Paklitakseeli toksilisus võib maksakahjustuse korral olla tugevam, seega peab olema ettevaatlik Paxfydosi manustamisel maksakahjustusega patsientidele. Maksakahjustusega patsientidel võib olla

suurem oht toksilisuse tekkeks, eriti seoses müelosupressiooniga; neid patsiente tuleb hoolikalt jälgida tugeva müelosupressiooni tekkimise suhtes.

Paxfydost ei soovitata patsientidele, kellel üldbilirubiin on > 5 x normvahemiku ülemise piiri või ASAT on > 10 x normivahemiku ülemise piiri. Lisaks ei soovitata Paxfydost pankrease metastaatilise adenokartsinoomiga patsientidele, kellel on mõõdukas kuni raske maksakahjustus (üldbilirubiin > 1,5 x normvahemiku ülemise piiri või ASAT ≤ 10 x normvahemiku ülemise piiri) (vt lõik 5.2).

Kardiotoksilisus Paklitakseeliga ravitud patsientidel on harva täheldatud südame paispuudulikkust ja vasaku vatsakese funktsioonihäiret. Enamik neist patsientidest oli varem saanud kardiotoksilisi ravimeid, näiteks antratsükliine, või neil oli olemasolev südamehaigus. See tähendab, et arstid peavad Paxfydosiga ravitavaid patsiente hoolikalt jälgima südamenähtude tekkimise suhtes.

Kesknärvisüsteemi metastaasid Kesknärvisüsteemi metastaasidega patsientidel ei ole Paxfydosi ohutust ja efektiivsust kindlaks tehtud. Süsteemse keemiaraviga ei ole üldiselt võimalik kesknärvisüsteemi metastaase hästi kontrolli all hoida.

Gastrointestinaalsed sümptomid Kui patsiendil esineb pärast Paxfydosi manustamist iiveldust, oksendamist või kõhulahtisust, võib teda ravida tavaliste antiemeetikumide ja kõhulahtisuse ravimitega.

Silma kahjustused Paklitakseeliga ravitud patsientidel on teatatud tsüstilisest maakula ödeemist. Nägemishäirega patsientidel tuleb kohe teostada põhjalik oftalmoloogiline uuring. Tsüstilise maakula ödeemi diagnoosimisel tuleb ravi Paxfydosiga katkestada ja alustada asjakohase raviga (vt lõik 4.8).

75-aastased ja vanemad patsiendid 75-aastastel ja vanematel patsientidel ei ole tõestatud Paxfydosi ja gemtsitabiini kombinatsioonravi kasulikkust, võrreldes gemtsitabiini monoteraapiaga. Väga eakatel (≥ 75-aastastel) patsientidel, keda raviti paklitakseeliga ja gemtsitabiiniga, esines sagedamini tõsiseid kõrvaltoimeid ja kõrvaltoimeid, mille tõttu tuli ravi katkestada, sealhulgas hematoloogilist toksilisust, perifeerset neuropaatiat, isu vähenemist ja dehüdratsiooni. 75-aastastel ja vanematel pankrease adenokartsinoomiga patsientidel tuleb hoolikalt hinnata nende võimet taluda kombinatsioonravi Paxfydosi ja gemtsitabiiniga, arvestades eriti jõudlusastet, kaasnevaid haigusi ja infektsioonide suurenenud riski (vt lõigud 4.2 ja 4.8). Muud Kuigi saadaval on piiratud andmed, ei ole tõestatud selget kasu üldise elulemuse pikenemise näol pankrease adenokartsinoomiga patsientidele, kellel CA 19-9 tase on normaalne enne ravi alustamist Paxfydosi ja gemtsitabiiniga (vt lõik 5.1).

Erlotiniibi ei tohi manustada koos Paxfydosi ja gemtsitabiini kombinatsiooniga (vt lõik 4.5).

Abiained Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi 100 mg-s, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba”.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Paklitakseeli metabolismi katalüüsivad osaliselt tsütokroomi P450 isosüümid CYP2C8 ja CYP3A4 (vt lõik 5.2). Sellepärast tuleb ravimite koostoime farmakokineetilise uuringu puudumisel olla ettevaatlik paklitakseeli samaaegsel manustamisel ravimitega, mis teadaolevalt inhibeerivad kas isoensüümi CYP2C8 või CYP3A4 (nt ketokonasool ja teised seenevastase toimega imidasoolid, erütromütsiin, fluoksetiin, gemfibrosiil, klopidogreel, tsimetidiin, ritonaviir, sakvinaviir, indinaviir ja nelfinaviir), sest paklitakseeli toksilisus võib suureneda paklitakseeli suurema süsteemse saadavuse tõttu.

Paklitakseeli samaaegne manustamine ravimitega, mis teadaolevalt indutseerivad kas isoensüümi CYP2C8 või CYP3A4 (nt. rifampitsiin, karbamasepiin, fenütoiin, efavirens, nevirapiin) ei ole soovitatav, sest paklitakseeli väiksema süsteemse saadavuse tõttu võib efektiivsus väheneda.

Paklitakseelil ja gemtsitabiinil on erinev metabolismitee. Paklitakseeli kliirensi määrab eelkõige metabolism CYP2C8 ja CYP3A4 vahendusel, millele järgneb eritumine sapiga, kuid gemtsitabiini inaktiveerib tsütidiini deaminaas, millele järgneb eritumine uriiniga. Paxfydosi ja gemtsitabiini vahelisi farmakokineetilisi koostoimeid ei ole inimestel hinnatud.

Paklitakseeli ja karboplatiini farmakokineetikat uuriti mitteväikerakk-kopsuvähiga patsientidel. Paklitakseeli ja karboplatiini vahel kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi koostoimeid ei tekkinud.

Paxfydos on näidustatud rinnavähi monoteraapiaks või kombinatsioonis gemtsitabiiniga pankrease adenokartsinoomi raviks või kombinatsioonis karboplatiiniga mitteväikerakk-kopsuvähi raviks (vt lõik 4.1). Paxfydost ei tohi kasutada koos teiste vähivastaste toimeainetega.

Lapsed Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Kontratseptsioon meestel ja naistel Rasestumisvõimelised naised peavad ravi ajal Paxfydosiga ja vähemalt 6 kuu jooksul pärast viimast annust kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid. Meespatsientidel, kellel on rasestumisvõimeline naispartner, on soovitatav kasutada efektiivset eostamisvastast vahendit ning vältida lapse eostamist ravi ajal Paxfydosiga ja vähemalt kolme kuu jooksul pärast viimast Paxfydosi annust.

Rasedus Paklitakseeli kasutamise kohta raseduse ajal on väga vähe andmeid. Paklitakseeli kasutamine raseduse ajal võib põhjustada tõsiseid kaasasündinud vääHarvnguid. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Rasestumisvõimelistele naistele tuleb teha rasedusuuring enne ravi alustamist Paxfydosiga. Paxfydosi ei tohi kasutada raseduse ajal ning fertiilses eas naised peavad kasutama tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid, välja arvatud, kui ema kliiniline seisund vajab ravi paklitakseeliga.

Imetamine Paklitakseel ja/või selle metaboliidid eritusid lakteerivate rottide piima (vt lõik 5.3). Ei ole teada, kas paklitakseel eritub rinnapiima. Paxfydos võib tekitada rinnapiimal olevale imikule raskeid kõrvaltoimeid, mistõttu paklitakseel on imetamise ajal vastunäidustatud. Ravi ajaks tuleb rinnaga toitmine katkestada. Fertiilsus Paklitakseel põhjustas isastel rottidel viljatust (vt lõik 5.3). Loomkatsete põhjal on võimalik meeste ja naiste fertiilsuse kahjustumine. Meespatsiendid peavad küsima nõu sperma konserveerimise kohta enne ravi, sest ravi Paxfydosiga võib põhjustada püsivat viljatust.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Paxfydos mõjutab kergelt või mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Paxfydos võib põhjustada kõrvaltoimeid, nagu väsimust (väga sage) ja pearinglust (sage), mis võivad mõjutada teie autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Patsientidele tuleb soovitada mitte juhtida autot ega kasutada masinaid, kui nad tunnevad väsimust või pearinglust.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte

Kõige sagedamad paklitakseeli kasutamisega seostatavad kliiniliselt olulised kõrvaltoimed on olnud neutropeenia, perifeerne neuropaatia, artralgia/müalgia ja seedetrakti häired.

Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelina Tabelis 6 on loetletud kõrvaltoimed, mida on seostatud paklitakseeli monoteraapiaga kliinilistes uuringutes mis tahes annustes mis tahes näidustuste puhul (N = 789), paklitakseeli kasutamisega kombinatsioonis gemtsitabiiniga pankrease adenokartsinoomi raviks III faasi kliinilises uuringus (N = 421), paklitakseeli kasutamisega kombinatsioonis karboplatiiniga mitteväikerakk-kopsuvähi raviks III faasi kliinilises uuringus (N = 514) ja turuletulekujärgse kasutamise käigus. Esinemissagedusi määratletakse järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 6. Inimese seerumi albumiini-paklitakseeli nanoosakeste kasutamisel esinenud kõrvaltoimed

Monoteraapia Kombinatsioonravi Kombinatsioonravi (N=789) gemtsitabiiniga karboplatiiniga (N = Infektsioonid ja infestatsioonid Sage: Infektsioon, kuseteede Sepsis, kopsupõletik, Kopsupõletik, bronhiit, infektsioon, follikuliit, suuõõne kandidiaas ülemiste hingamisteede ülemiste hingamisteede infektsioon, kuseteede infektsioon, kandidiaas, infektsioon sinusiit Aeg-ajalt: Sepsis1, neutropeeniline suuõõne kandidiaas sepsis1, kopsupõletik, suuõõne kandidiaas, nasofarüngiit, tselluliit, lihtherpes, viirusinfektsioon, vöötohatis, seeninfektsioon, kateetrist tingitud infektsioon, süstekoha infektsioon Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid) Aeg-ajalt: Tuumori nekroos, metastaatiline valu Vere ja lümfisüsteemi häired Väga sage: Luuüdi supressioon, Neutropeenia, Neutropeenia3, neutropeenia, trombotsütopeenia, trombotsütopeenia 3, trombotsütopeenia, aneemia, aneemia aneemia3, leukopeenia3 leukopeenia, lümfopeenia Sage: Febriilne neutropeenia Pantsütopeenia Febriilne neutropeenia, Aeg-ajalt: Trombootiline Pantsütopeenia Harv: Pantsütopeenia Immuunsüsteemi häired Aeg-ajalt: Ülitundlikkus Ülitundlikkus ravimi Harv: Raske ülitundlikkus 1 Ainevahetus- ja toitumishäired Väga sage: Anoreksia Dehüdratsioon, Dehüdratsioon Sage: Dehüdratsioon, söögiisu Dehydration vähenemine, hüpokaleemia Aeg-ajalt: Hüpofosfateemia, vedelikupeetus, hüpoalbumineemia, polüdipsia, hüperglükeemia, hüpokaltseemia, hüpoglükeemia, hüponatreemia Teadmata: Tuumori lüüsi sündroom 1 Psühhiaatrilised häired Väga sage: Depressioon, unetus Sage: Depressioon, unetus, ärevus Ärevus Unetus Aeg-ajalt: Rahutus Närvisüsteemi häired

Väga sage: Perifeerne neuropaatia, Perifeerne neuropaatia, Perifeerne neuropaatia neuropaatia, hüpesteesia, pearinglus, peavalu, paresteesia düsgeusia Sage: Perifeerne sensoorne Pearinglus, peavalu, neuropaatia, pearinglus, düsgeusia perifeerne motoorne neuropaatia, ataksia, peavalu, sensoorsed häired, unisus, düsgeusia Aeg-ajalt: Polüneuropaatia, arefleksia, VII närvi halvatus sünkoop, asendist tulenev pearinglus, düskineesia, hüporefleksia, neuralgia, neuropaatiline valu, treemor, tundlikkuse kadu Teadmata: Mitmekordne kraniaalnärvi halvatus 1 Silma kahjustused Sage: Hägune nägemine, Suurenenud pisaravool Hägune nägemine suurenenud pisaravool, silmakuivus, kuiv keratokonjunktiviit, madaroos Aeg-ajalt: Nägemisteravuse langus, Tsüstjas kollatähni ebanormaalne nägemine, turse silmaärritus, silmavalu, konjunktiviit, nägemishäired, silma kihelus, keratiit Harv: Tsüstjas kollatähni turse 1 Kõrva ja labürindi kahjustused Sage: Vertiigo Aeg-ajalt: Tinnitus, kõrvavalu Südame häired Sage: Arütmia, tahhükardia, Südame supraventrikulaarne paispuudulikkus, tahhükardia tahhükardia Harv: Südame seiskumine, südame paispuudulikkus, vasaku vatsakese talitlushäire, atrioventrikulaarne blokaad 1, bradükardia Vaskulaarsed häired Sage: Hüpertensioon, lümfödeem, Hüpotensioon, Hüpotensioon, õhetus, kuumahood hüpertensioon hüpertensioon Aeg-ajalt: Hüpotensioon, ortostaatiline Õhetus Õhetus hüpotensioon, perifeerne külmatunne Harv: Tromboos Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Väga sage: Düspnoe, Düspnoe Sage: Interstitsiaalne Pneumoniit, Veriköha, ninaverejooks, pneumoniit2, düspnoe, ninakinnisus köha ninaverejooks, neelu- ja kurguvalu, köha, riniit, rinorröa

Aeg-ajalt: Kopsuemboolia, kopsuarteri Kõri kuivus, ninakuivus Pneumoniit trombemboolia, pleuraalne efusioon, pingutusest tingitud düspnoe, ninakõrvalkoobaste turse, vähenenud hingamiskahin, produktiivne köha, allergiline riniit, hääle kähin, ninakinnisus, ninakuivus, vilistav hingamine Teadmata Häälepaelte halvatus1 Seedetrakti häired Väga sage: Kõhulahtisus, oksendamine, Kõhulahtisus, Kõhulahtisus, iiveldus, kõhukinnisus, oksendamine, oksendamine, iiveldus, stomatiit iiveldus, kõhukinnisus Sage: Gastroösofageaalne Soolesulgus, koliit, Stomatiit, düspepsia, reflukshaigus, stomatiit, suukuivus düsfaagia, kõhuvalu düspepsia, kõhuvalu, kõhu puhitus, valu ülakõhus, oraalne hüpesteesia Aeg-ajalt: Rektaalne verejooks, düsfaagia, kõhupuhitus, glossodüünia, suukuivus, igemevalu, poolvedel väljaheide, ösofagiit, valu alakõhus, suuhaavandid, suuvalu Maksa ja sapiteede häired Sage: Kolangiit Hüperbilirubineemia Aeg-ajalt: Hepatomegaalia Naha ja nahaaluskoe kahjustused Väga sage: Alopeetsia, lööve Alopeetsia, lööve Alopeetsia, lööve Sage: Sügelus, nahakuivus, küünte Sügelus, nahakuivus, Sügelus, küünte häired häired, erüteem, küünte küünte häired pigmentatsioon / värvuse muutumine, naha hüperpigmentatsioon, onühholüüs, küünte muutused

Aeg-ajalt: Valgustundlikkusreaktsioon, Naha koorumine, urtikaaria, nahavalu, üldine allergiline dermatiit, sügelus, kihelev lööve, urtikaaria nahahaigus, pigmentatsioonihäire, hüperhidroos, onühhomadees, erüteemne lööve, üldine lööve, dermatiit, öine higistamine, makulopapulaarne lööve, vitiliigo, hüpotrihhoos, küünepadja hellus, ebamugavustunne küüntes, makulaarne lööve, papulaarne lööve, nahakahjustused, näoturse Väga harv: Stevensi-Johnsoni sündroom1, epidermise toksiline nekrolüüs1 Teadmata: Palmaar-plantaarne erütrodüsesteesia sündroom1, 4, skleroderma1 Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Väga sage: Artralgia, müalgia Artralgia, müalgia, valu Artralgia, müalgia Sage: Seljavalu, valu jäsemetes, Lihasnõrkus, luuvalu Seljavalu, valu jäsemetes, luuvalu, lihaskrambid, lihaste ja luustiku valu jäsemevalu Aeg-ajalt: Roietevaheline närvivalu, lihasnõrkus, kaelavalu, valu kubemes, lihasspasmid, lihaste ja luustiku valu, küljevalu, ebamugavustunne jäsemes, lihasnõrkus Neerude ja kuseteede häired Sage: Äge neerupuudulikkus Aeg-ajalt: Hematuuria, düsuuria, Hemolüütilis- pollakisuuria, noktuuria, ureemiline sündroom polüuuria, uriinipidamatus Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired Aeg-ajalt: Rinnavalu Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Väga sage: Väsimus, asteenia, püreksia Väsimus, Väsimus, asteenia, Sage: Halb enesetunne, letargia, Infusioonikoha Püreksia, valu rinnus nõrkus, perifeerne ödeem, reaktsioon limaskestade põletik, valu, külmavärinad, ödeem, jõudluse vähenemine, valu rinnus, gripitaoline haigus, hüperpüreksia

Aeg-ajalt: Ebamugavustunne rinnus, Limaskestapõletik, ebanormaalne kõnnak, turse, ekstravasatsioon süstekoha reaktsioon infusioonikohal, Harv: Ekstravasatsioon Uuringud Väga sage: Kehakaalu langus, Sage: Kehakaalu langus, Aspartaataminotrans- Kehakaalu langus, alaniinaminotransferaasi feraasi aktiivsuse tõus, alaniinaminotransferaasi aktiivsuse tõus, vere bilirubiinisisalduse aktiivsuse tõus, aspartaataminotransferaasi tõus, vere aspartaataminotransferaasi aktiivsuse tõus, hematokriti kreatiniinisisalduse tõus aktiivsuse tõus, vere langus, vere punaliblede leelisfosfataasi aktiivsuse arvu langus, tõus kehatemperatuuri tõus, gammaglutamüültransferaasi aktiivsuse tõus, vere leelisfosfataasi aktiivsuse tõus Aeg-ajalt: Kõrgenenud vererõhk, kehakaalu tõus, vere laktaatdehüdrogenaasi taseme tõus, vere kreatiniinisisalduse tõus, vere glükoosisisalduse tõus, vere fosforisisalduse tõus, vere kaaliumisisalduse langus, bilirubiinisisalduse tõus Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused Aeg-ajalt: Kontusioon Harv: Kiiritusenähtude taasteke, kiiritusest tingitud pneumoniit 1 Teatatud inimese seerumi albumiini-paklitakseeli nanoosakeste turuletulekujärgselt. 2 Pneumoniidi esinemissagedus on arvutatud ühendandmete põhjal 1310 patsiendi kohta, kellele manustati kliinilistes uuringutes paklitakseeli monoteraapiat rinnavähi ja teiste näidustuste korral. 3 Laborianalüüside põhjal, maksimaalne müelosupressioon (ravitud rühm). 4 Mõnel varem kapetsitabiini kasutanud patsiendil. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Selles lõigus käsitletakse paklitakseeli kõige sagedamaid kliiniliselt olulisi kõrvaltoimeid.

Kõrvaltoimeid hinnati 229 metastaatilise rinnavähiga patsiendil, kellele manustati olulise tähtsusega III faasi kliinilises uuringus (paklitakseeli monoteraapia) 260 mg/m2 paklitakseeli iga kolme nädala järel.

Kõrvaltoimeid hinnati 421-l metastaatilise pankreasevähiga patsiendil, kes said kombinatsioonravi paklitakseeli ja gemtsitabiiniga (125 mg/m2 paklitakseel kombinatsioonis gemtsitabiiniga annuses 1000 mg/m2, iga 28-päevase tsükli 1, 8. ja 15. päeval) ning 402 patsiendil, kes said monoteraapiat gemtsitabiiniga, pankrease adenokartsinoomi esmavaliku süsteemse ravi (paklitakseel/gemtsitabiin).

Kõrvaltoimeid hinnati 514-l mitteväikerakk-kopsuvähiga patsiendil, keda raviti III faasi randomiseeritud, kontrollrühmaga kliinilises uuringus paklitakseeli ja karboplatiini kombinatsiooniga (100 mg/m2 paklitakseel iga 21-päevase tsükli 1., 8. ja 15. päeval kombinatsioonis karboplatiiniga iga tsükli 1. päeval) (paklitakseel/karboplatiin). Patsientide poolt teatatud taksaantoksilisust hinnati vähiravi funktsionaalse hindamise (FACT)-taksaani küsimustiku 4 alamskaala abil. Korduvate mõõtmiste analüüsi kasutades olid tulemused kolme alamskaala puhul neljast (perifeerne neuropaatia, käte/jalgade valu ja kuulmine) paklitakseeli ja karboplatiini rühmas paremad (p ≤ 0,002). Neljanda alamskaala (turse) puhul ravirühmade vahel erinevusi ei olnud.

Infektsioonid ja infestatsioonid Paklitakseel/gemtsitabiin Sepsisest koos neutropeeniaga või ilma teatati 5% patsientidest, kes said kombinatsioonravi paklitakseeli ja gemtsitabiiniga pankrease adenokartsinoomi uuringus. Paklitakseeli ja gemtsitabiini kombinatsiooniga ravitud patsientidel teatatud 22 sepsise juhtumist lõppesid 5 surmaga. Oluliste soodustavate teguritena määratleti pankreasevähi kui põhihaiguse tüsistused, eelkõige sapiteede obstruktsioon või sapiteede stendi olemasolu. Kui patsiendil tekib palavik (olenemata neutrofiilide arvust), tuleb alustada ravi laia spektriga antibiootikumidega. Febriilse neutropeenia korral tuleb lükata Paxfydosi ja gemtsitabiini manustamine edasi kuni palaviku kadumiseni ja neutrofiilide absoluutarvu taastumiseni ≥ 1500 rakku/mm3, mil tuleb ravi jätkata vähendatud annuse tasemega (vt lõik 4.2).

Vere ja lümfisüsteemi häired Paklitakseeli monoteraapia metastaatilise rinnavähi korral Metastaatilise rinnavähiga patsientidel oli kõige märkimisväärsem oluline hematoloogiline toksilisus (mida täheldati 79% patsientidest) neutropeenia, mis oli kiirelt mööduv ja annusest sõltuv; leukopeeniast teatati 71% patsientidest. 4. astme neutropeenia (< 500 rakku/mm3 ) tekkis 9% paklitakseeliga ravitud patsientidest. Febriilne neutropeenia tekkis neljal paklitakseeliga ravitud patsiendil. Aneemiat (Hb < 10 g/dl) täheldati 46% paklitakseeliga ravitud patsientidest ning kolmel juhul oli see raske (Hb < 8 g/dl). Lümfopeeniat täheldati 45% patsientidest.

Paklitakseel/gemtsitabiin Tabelis 7 on esitatud laboratoorsetes analüüsides esinenud hematoloogiliste kõrvalekallete esinemissagedus ja raskusaste paklitakseeli ja gemtsitabiini kombinatsiooniga või gemtsitabiiniga ravitud patsientidel.

Tabel 7 Hematoloogilised kõrvalekalded laboratoorsetes analüüsides pankrease adenokartsinoomi uuringus Aneemiaa,b 97 13 96 12 Neutropeenia a,b 73 38 58 27 Trombotsütopeeniab,c 74 13 70 9 a Paklitakseeli /gemtsitabiiniga ravitud rühmas hinnati 405 patsienti b Gemtsitabiiniga ravitud rühmas hinnati 388 patsienti c Paklitakseeli/gemtsitabiiniga ravitud rühmas hinnati 404 patsienti

Paklitakseeli/karboplatiin Aneemiast ja trombotsütopeeniast teatati sagedamini paklitakseelite ja karboplatiini ravirühmas kui Taxoli ja karboplatiini rühmas (vastavalt 54% versus 28% ja 45% versus 27%).

Närvisüsteemi häired Paklitakseeli monoteraapia metastaatilise rinnavähi korral

Neurotoksilisuse sagedus ja raskus oli paklitakseelitega ravitud patsientidel üldiselt annusest

sõltuv. Perifeerset neuropaatiat (enamasti 1. või 2. astme sensoorne neuropaatia) täheldati 68% paklitakseelitega ravitud patsientidest, sellest 10% oli 3. raskusastmega ja 4. astme juhte ei olnud. Paklitakseeli/gemtsitabiin Paklitakseeli ja gemtsitabiini kombinatsioonravi saavatel patsientidel oli mediaanne aeg 3. astme perifeerse neuropaatia esmakordse tekkimiseni 140 päeva. Mediaanne aeg taastumiseni vähemalt 1. astmeni oli 21 päeva ja mediaanne aeg taastumiseni perifeerse neuropaatia 3. astmelt astmeni 0 või 1. oli 29 päeva. Perifeerse neuropaatia tõttu ravi katkestanud patsientidest oli 44% (31 patsienti 70-st) võimalik jätkata ravi paklitakseeli vähendatud annusega. Mitte ühelgi paklitakseeli ja gemtsitabiini kombinatsioonravi saanud patsiendil ei tekkinud 4. astme perifeerset neuropaatiat.

Paklitakseel/karboplatiin Paklitakseeli ja karboplatiiniga ravitud mitteväikerakk-kopsuvähiga patsientidel oli mediaanne aeg raviga seotud 3. astme perifeerse neuropaatia esmakordse tekkimiseni 121 päeva ja mediaanne aeg raviga seotud 3. astme perifeerse neuropaatia paranemiseni 1. astmeni oli 38 päeva. 4. astme perifeerset neuropaatiat mitte ühelgi paklitakseeli ja karboplatiiniga ravitud patsiendil ei tekkinud.

Silma kahjustused Ravi ajal paklitakseeli ja turuletulekujärgse järelevalve käigus on harva teatatud nägemisteravuse langusest, tingituna tsüstjast kollatähni tursest (vt lõik 4.4).

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Paklitakseel/gemtsitabiin Pneumoniidist teatati sagedusega 4% paklitakseeli kasutamisel kombinatsioonis gemtsitabiiniga. Paklitakseeli ja gemtsitabiini kombinatsioonravi saanud patsientidel teatatud 17 pneumoniidi juhust lõppesid 2 surmaga. Patsiente tuleb pneumoniidi nähtude ja sümptomite suhtes hoolikalt jälgida. Pärast nakkusliku etioloogia välistamist ja pneumoniidi diagnoosimist tuleb lõpetada ravi Paxfydosi ja gemtsitabiiniga ning alustada kohe asjakohast ravi ja toetavate meetmete rakendamist (vt lõik 4.2).

Seedetrakti häired Paklitakseeli monoteraapia metastaatilise rinnavähi korral Iiveldus tekkis 29% patsientidest ja kõhulahtisus 25% patsientidest.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused Paklitakseeli monoteraapia metastaatilise rinnavähi korral Alopeetsiat täheldati > 80% paklitakseeliga ravitud patsientidest. Enamik alopeetsiajuhte tekkis vähem kui ühe kuu jooksul ravi alustamisest paklitakseeliga. Enamikul patsientidest, kellel tekib alopeetsia, tekib eeldatavalt märgatav juuste väljalangemine ≥ 50%.

Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Paklitakseeli monoteraapia metastaatilise rinnavähi korral Artralgia tekkis 32% paklitakseeliga ravitud patsientidest ja 6% juhtudest oli see raske. Müalgia tekkis 24% paklitakseeliga ravitud patsientidest ja 7% juhtudest oli see raske. Sümptomid olid harilikult mööduvad, tekkides tavaliselt kolme päeva jooksul pärast paklitakseeli manustamist ja möödudes ühe nädala jooksul.

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Paklitakseeli monoteraapia metastaatilise rinnavähi korral Asteeniast/väsimusest teatati 40%

patsientidest. Lapsed

Uuringus osales 106 patsienti, kellest 104 olid lapsed vanuses 6 kuud kuni vähem kui 18 aastat (vt lõik 5.1). Igal patsiendil esines vähemalt 1 kõrvaltoime. Kõige sagedamini teatati järgnevatest kõrvaltoimetest: neutropeenia, aneemia, leukopeenia ja püreksia. Teadete kohaselt esinesid rohkem kui kahel patsiendil järgnevad rasked kõrvaltoimed: püreksia, seljavalu, perifeerne ödeem ja oksendamine. Uusi ohutussignaale paklitakseelitega ravitud vähesel arvul lastel ei tuvastatud ja nende ohutusprofiil sarnanes täiskasvanute omaga.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Paklitakseeli üleannustamise antidooti ei teata. Üleannustamise korral tuleb patsienti hoolikalt jälgida. Ravi peab olema suunatud peamiste eeldatavate toksiliste tagajärgede leevendamisele, milleks on luuüdi supressioon, mukosiit ja perifeerne neuropaatia.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, taimsed alkaloidid ja teised looduslikud ained, taksaanid, ATC-kood: L01CD01

Toimemehhanism Paklitakseel on mikrotuubulite vastane aine, mis soodustab mikrotuubulite moodustumist tubuliini dimeeridest ja depolümerisatsiooni ära hoides stabiliseerib mikrotuubuleid. Stabiliseerimise tulemusena pärsitakse mikrotuubulitest võrgustiku normaalset dünaamilist reorganiseerumist, mis on vajalik interfaasi toimumiseks ja raku mitootilisteks funktsioonideks. Lisaks sellele indutseerib paklitakseel kogu rakutsükli vältel häireid mikrotuubulite järjestuses või konfiguratsioonis ja mikrotuubulite mitmeid kahjustusi mitoosi ajal.

Paxfydos sisaldab inimese seerumi albumiini-paklitakseeli ligikaudu 130 nm suuruseid nanoosakesi, milles paklitakseel sisaldub mittekristalsel, amorfsel kujul. Pärast intravenoosset manustamist jagunevad nanoosakesed kiiresti ligikaudu 10 nm suurusteks lahustuvateks albumiiniga seotud paklitakseeli kompleksideks. Teatakse, et albumiin vahendab plasma koostisosade endoteliaalset kaveolaarset transtsütoosi ja in vitro uuringud näitasid, et albumiini sisaldumine paklitakseelis soodustab paklitakseeli transportimist endoteliaalsetesse rakkudesse. Hüpoteesi kohaselt vahendab seda soodustatud transendoteliaalset kaveolaarset transporti gp-60 albumiini retseptor ning paklitakseel akumuleerub tuumori piirkonda paremini tänu albumiini siduvale tsüsteiinirikkale erituvale happelisele valgule (Secreted Protein Acidic Rich in Cystein, SPARC). Kliiniline efektiivsus ja ohutus Rinnavähk Paklitakseeli kasutamist metastaatilise rinnavähi ravis toetavad andmed 106 patsiendi kohta, kes osalesid kahes ühe ravirühmaga, avatud uuringus, ja andmed 454 patsiendi ravi kohta randomiseeritud, III faasi võrdlusuuringus. Teave on esitatud allpool.

Ühe ravirühmaga avatud uuringud Ühes uuringus manustati paklitakseeli 30 minutit kestnud infusioonina annuses 175 mg/m2 43 metastaatilise rinnavähiga patsiendile. Teises uuringus kasutati annust 300 mg/m2 30 minutit kestnud infusioonina 63 metastaatilise rinnavähiga patsiendile. Patsiente raviti ilma eelneva steroidravita või plaanilise G-CSF toetuseta. Ravitsüklit manustati 3-nädalaste intervallidega. Kõik patsientide ravivastuse määrad olid vastavalt 39,5% (95% usaldusvahemik: 24,9%...54,2%)

ja 47,6% (95% usaldusvahemik: 35,3%...60,0%). Keskmine aeg haiguse progressioonini oli 5,3 kuud (175 mg/m2; 95% usaldusvahemik: 4,6…6,2 kuud ja 6,1 kuud (300 mg/m2; 95% usaldusvahemik: 4,2…9,8 kuud).

Randomiseeritud võrdlev uuring See mitmekeskuseline uuring viidi läbi metastaatilise rinnavähiga patsientidega, keda raviti iga 3 nädala järel paklitakseeli monoteraapiaga, mida manustati lahustipõhise paklitakseeli 175 mg/m2 3 tundi kestnud infusioonina, millele eelnes ülitundlikkust ärahoidva ravimi manustamine (N = 225), või paklitakseeli 260 mg/m2 30 minutit kestnud infusioonina ilma eelravimita (N = 229).

64% patsientidest oli uuringuga liitumisel halvenenud jõudlus (ECOG staatus 1 või 2); 79% oli siseelundite metastaasid ning 76% oli > 3 metastaasi. 14% patsientidest ei olnud varem keemiaravi saanud; 27% olid saanud keemiaravi ainult adjuvantravina, 40% metastaatilise haiguse raviks ja 19% nii metastaatilise haiguse kui ka adjuvantraviks. Viiekümne üheksale protsendile manustati uuringuravimit teise valiku ravina või edasise ravina. Seitsekümmend seitse protsenti patsientidest oli varem saanud ravi antratsükliinidega.

Üldise ravivastuse määrad ja haiguse progresseerumise aeg ning progressioonivaba elulemus ja esmast ravi saanud patsientide elulemus on ära toodud allpool. Tabel 8: Üldine ravivastuse määr, mediaanne aeg haiguse progresseerumiseni ja progressioonivaba elulemus, vastavalt uurija hinnangule Efektiivsuse muutuja Paklitakseel Lahustipõhine paklitakseel p-väärtus

Ravivastuse määr [95% usaldusvahemik] (%)

> esmavaliku ravi 26,5 [18,98; 34,05] (n = 132) 13,2 [7,54; 18,93] (n = 136) 0,006a

* Mediaanne aeg haiguse progresseerumiseni [95% usaldusvahemik] (nädalates) > esmavaliku ravi 20,9 [15,7; 25,9] (n = 131) 16,1 [15,0; 19,3] (n = 135) 0,011b

* Mediaanne progressioonivaba elulemus [95% usaldusvahemik] (nädalates) > esmavaliku ravi 20,6 [15,6; 25,9] (n = 131) 16,1 [15,0; 18,3] (n = 135) 0,010b

* Elulemus [95% usaldusvahemik] (nädalates) > esmavaliku ravi 56,4 [45,1; 76,9] (n = 131) 46,7 [39,0; 55,3] (n = 136) 0,020b

*Andmed põhinevad kliinilise uuringu aruandel: CA012-0 dateeritud lõplik lisa (23. märts 2005) a Hii-ruut test (chi-squared test) b Logaritmiline astaktest

Ohutust hinnati kahesaja kahekümne üheksal patsiendil, keda raviti paklitakseeliga randomiseeritud, kontrollitud kliinilises ravimiuuringus. Neurotoksilisust paklitakseeli suhtes hinnati paranemise alusel ühe taseme võrra patsientidel, kes kogesid 3. astme perifeerset neuropaatiat mis tahes ajal ravi jooksul. Perifeerse neuropaatia loomulikku kulgu baastasemeni, mis on tingitud paklitakseeli kumulatiivsest toksilisusest pärast > 6 ravikuuri, ei hinnatud ning see on teadmata.

Pankrease adenokartsinoom Paklitakseeli/gemtsitabiini võrdlemiseks gemtsitabiini monoraviga metastaatilise pankrease adenokartsinoomi esmavaliku ravina viidi läbi mitmekeskuseline rahvusvaheline randomiseeritud avatud uuring 861 patsiendiga. Paklitakseeli manustati patsientidele (N = 431) intravenoosse infusioonina 30...40 minuti jooksul annuses 125 mg/m2, millele järgnes gemtsitabiini intravenoosne infusioon 30...40 minuti jooksul annuses 1000 mg/m2 ja mida manustati iga 28- päevase tsükli 1., 8. ja 15. päeval. Võrdlusravi rühma patsiendid (N = 430) said monoteraapiat gemtsitabiiniga soovitatava annuse ja raviskeemi kohaselt. Ravi manustati kuni haiguse progresseerumiseni või vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni. 431 pankrease adenokartsinoomiga patsiendist, kes randomiseeriti paklitakseeli ja gemtsitabiini kombinatsioonravi rühma, olid enamik (93%) valgenahalised, 4% mustanahalised ja 2% asiaadid. 16% oli sooritusvõime Karnofsky järgi (Karnofsky Performance Status, KPS) 100; 42% oli KPS 90; 35% oli KPS 80; 7% oli KPS 70 ja < 1% patsientidest oli KPS vähem kui 70. Südame- veresoonkonna haiguste kõrge riskiga, anamneesis perifeersete arterite haigusega ja/või sidekoe häiretega ja/või interstitsiaalse kopsuhaigusega patsiendid jäeti uuringust välja.

Patsientide ravi mediaanne kestus oli paklitakseeli/gemtsitabiini rühmas 3,9 kuud ja gemtsitabiini rühmas 2,8 kuud. 32% paklitakseeli/gemtsitabiini rühma patsientidest said ravi 6 kuud või kauem, võrreldes 15% gemtsitabiini rühma patsientidest. Ravitud populatsioonis oli gemtsitabiini annuse mediaanne suhteline intensiivsus paklitakseelite/gemtsitabiini rühmas 75% ja gemtsitabiini rühmas 85%. paklitakseeli annuse mediaanne suhteline intensiivsus oli 81%. Paklitakseelite/gemtsitabiini rühmas manustati suurem mediaanne kumulatiivne gemtsitabiini annus (11 400 mg/m2) kui gemtsitabiini rühmas (9000 mg/m2).

Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli üldine elulemus (OS). Põhilised teisesed tulemusnäitajad olid progressioonivaba elulemus (PFS) ja üldine ravivastuse määr (ORR); mõlemat hinnati sõltumatu keskse pimemeetodil radioloogilise läbivaatusega, kasutades RECIST (soliidtuumorite ravivastuse hindamiskriteeriumid) juhiseid (versioon 1.0).

Tabel 9: Efektiivsuse tulemused randomiseeritud uuringus pankrease adenokartsinoomi patsientidega (ravikavatsuslik populatsioon) Üldine elulemus Surmajuhtude arv (%) 333 (77) 359 (83) Mediaanne üldine elulemus, kuud (95% usaldusvahemik) HR (95% A+G/G usaldusvahemik)a 0,72 (0,617; 0,835) P-väärtusb < 0,0001 Elulemuse % (95% usaldusvahemik) 1 aasta 35% (29,7; 39,5) 22% (18,1; 26,7) 2 aastat 9% (6,2; 13,1) 4% (2,3; 7,2)

75. protsentiili üldine elulemus

(kuud) Progressioonivaba elulemus

Surm või progresseerumine, n (%) 277 (64) 265 (62) Mediaanne progressioonivaba elulemus, kuud (95% 5,5 (4,47; 5,95) 3,7 (3,61; 4,04) usaldusvahemik) HR (95% A+G/G usaldusvahemik)a 0,69 (0,581, 0,821) P-väärtusb < 0,0001 Üldine ravivastuse määr Kinnitust leidnud täielik või osaline üldine ravivastus, n 99 (23) 31 (7) (%) 95% usaldusvahemik 19,1; 27,2 5,0; 10,1 p /p (95% A+G G usaldusvahemik) 3,19 (2,178; 4,662) P-väärtus (hii-ruut test) < 0,0001 HR = paklitakseeli+gemtsitabiini/gemtsitabiini riskitiheduste suhe, p /p = A+G/G A+G G paklitakseeli+gemtsitabiini/gemtsitabiini ravivastuse esinemissagedus a stratifitseeritud Coxi proportsionaalsete riskide mudel b stratifitseeritud logaritmiline astaktest, stratifitseeritud geograafiliste piirkondade järgi (Põhja-Ameerika võrreldes teistega), KPS (70…80 versus 90…100) ja maksa metastaaside olemasolu (jah või ei). Üldine elulemus paranes paklitakseeli/gemtsitabiini rühma patsientidel statistiliselt olulisel määral, võrreldes gemtsitabiini monoteraapiaga; mediaanne üldine elulemus pikenes 1,8 kuu võrra, üldine suremusrisk vähenes 28%, 1 aasta elulemus paranes 59% ja 2 aasta elulemusmäär 125%. Joonis 1: Üldise elulemuse Kaplani-Meieri kõver (ravikavatsuslik populatsioon)

Ravi mõju osas üldisele elulemusele olid paklitakseeli/gemtsitabiini rühma tulemused paremad enamikus eelnevalt kindlaksmääratud alarühmades (sealhulgas sugu, KPS, geograafiline piirkond, pankreasevähi esmane paiknemine, staadium diagnoosimisel, maksametastaaside olemasolu, peritoneaalse kartsinomatoosi olemasolu, eelnev Whipple’i protseduur, sapiteede stendi olemasolu ravi algul, kopsumetastaaside olemasolu ja metastaasikohtade arv). Patsientidel vanuses ≥ 75 aastat oli paklitakseeli/gemtsitabiini ja gemtsitabiini rühmas elulemuse riskisuhe (HR) 1,08 (95% usaldusvahemik 0,653; 1,797). Normaalse ravieelse CA 19-9 tasemega patsientidel oli elulemuse riskitiheduste suhe 1,07 (95% usaldusvahemik 0,692; 1,661).

Paklitakseeli/gemtsitabiini rühma patsientide progressioonivaba elulemus paranes statistiliselt oluliselt, võrreldes gemtsitabiini monoraviga: mediaanne progressioonivaba elulemus pikenes 1,8 kuud.

Mitteväikerakk-kopsuvähk Mitmekeskuseline, randomiseeritud, avatud uuring hõlmas 1052 patsienti IIIb/IV staadiumi mitteväikerakk-kopsuvähiga, kes ei olnud saanud keemiaravi. Uuringus võrreldi paklitakseeli kombinatsioonis karboplatiiniga ja lahustipõhist paklitakseeli kombinatsioonis karboplatiiniga esmavaliku ravina kaugelearenenud mitteväikerakk-kopsuvähiga patsientidel. Rohkem kui 99% patsientidest oli jõudlus 0 või 1 ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) määratluse alusel. Uuringusse ei kaasatud patsiente, kellel oli olemasolev ≥ 2 astme neuropaatia või ükskõik millist tähtsamat elundisüsteemi hõlmavaid tõsiseid meditsiinilisi riskitegureid. Paklitakseeli manustati patsientidele (N = 521) iga 21-päevase tsükli 1., 8. ja 15. päeval annuses 100 mg/m2 intravenoosse infusioonina 30 minuti jooksul, kasutamata eelravi steroididega ja profülaktikat granulotsüütide kolooniaid stimuleeriva faktoriga. Karboplatiini manustamist alustati kohe pärast paklitakseelite manustamise lõpetamist ning seda manustati annuses AUC = 6 mg•min/ml intravenoosselt ainult iga 21-päevase tsükli 1. päeval. Lahustipõhist paklitakseeli manustati patsientidele (N = 531) annuses 200 mg/m2 intravenoosse infusioonina 3 tunni jooksul standardse eelraviga, ning seejärel manustati karboplatiini intravenoosselt annuses AUC = 6 mg•min/ml. Igat ravimit manustati iga 21-päevase tsükli 1. päeval. Mõlemas uuringurühmas manustati ravimit kuni haiguse progresseerumiseni või vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni. Patsientide mediaanne ravitsüklite arv mõlemas uuringurühmas oli 6.

Efektiivsuse esmane tulemusnäitaja oli üldine ravivastuse määr, määratletuna patsientide osakaaluna, kes saavutasid objektiivse tõendatud täieliku ravivastuse või osalise ravivastuse sõltumatu keskse pimendatud radioloogilise läbivaatuse põhjal, kasutades RECIST (versioon 1.0) kriteeriume. Paklitakseeli/karboplatiini rühma patsientidel oli üldine ravivastuse määr oluliselt kõrgem, võrreldes kontrollrühma patsientidega: 33% versus 25%, p = 0,005 (tabel 10). Üldine ravivastuse määr erines oluliselt paklitakseelite ja karboplatiini kombinatsioonravi rühma patsientide ja kontrollrühma patsientide vahel, kellel oli histoloogiliselt lamerakuline mitteväikerakk-kopsuvähk (N = 450, 41% vs 24%, p < 0,001), kuid see erinevus ei kajastunud progresseerumisvaba elulemuse ega üldise elulemuse erinevusena. Histoloogiliselt mittelamerakulise kasvajaga patsientidel üldine ravivastuse määr ravirühmade vahel ei erinenud (N = 602, 26% vs 25%, p = 0,808). Tabel 10: Ravivastuse üldine esinemissagedus mitteväikerakk-kopsuvähi randomiseeritud uuringus (ravikavatsuslik populatsioon)

Efektiivsuse parameeter Üldine ravivastuse määr (sõltumatu hinnang)

Tõendatud täielik või osaline üldine ravivastus, n (%) 95% CI (%) 28,6; 36,7 21,2; 28,5 p /p (95,1% CI) 1,313 (1,082; 1,593) A T P-väärtusa 0,005 CI = usaldusvahemik; HR = paklitakseelite/karboplatiini ja lahustipõhise paklitakseeli/karboplatiini riskitiheduste suhe; p /p = paklitakseelii/karboplatiini ja lahustipõhise paklitakseeli/karboplatiini ravivastuse A T määrade suhe. a P-väärtus põhineb hii-ruut testil. Progresseerumisvaba elulemus (pimemeetodil radioloogilise hinnangu põhjal) ja üldine elulemus kahe ravirühma vahel statistiliselt olulisel määral ei erinenud. Tehti saamaväärsuse analüüs progresseerumisvaba elulemuse ja üldise elulemuse kohta, kasutades eelnevalt määratletud 15% samaväärsuse määra. Progresseerumisvaba elulemuse ja üldise elulemuse osas oli samaväärsuse kriteerium täidetud, nendega seotud riskitiheduste suhte 95% usaldusvahemiku ülempiir oli vähem kui 1,176 (tabel 11). Tabel 11: Progresseerumisvaba elulemuse ja üldise elulemuse mittehalvemuse analüüsid mitteväikerakk-kopsuvähi randomiseeritud uuringus (ravikavatsuslik populatsioon) Efektiivsuse parameeter Progresseerumisvaba elulemusa (sõltumatu hinnang) Surm või progresseerumine, n (%) 429 (82%) 442 (83%) Mediaanne progresseerumisvaba elulemus, kuud (95% CI) 6,8 (5,7; 7,7) 6,5 (5,7; 6,9) HR (95% usaldusvahemik) 0,949 (0,830, 1,086) A/T Üldine elulemus Surmajuhtumite arv, n (%) 360 (69%) 384 (72%) Mediaanne üldine elulemus, kuud (95% CI) 12,1 (10,8; 12,9) 11,2 (10,3; 12,6) HR (95,1% CI) 0,922 (0,797; 1,066) A/T CI = usaldusvahemik; HR = paklitakseelite/karboplatiini ja lahustipõhise paklitakseeli/karboplatiini riskitiheduste suhe; p /p = paklitakseelite/karboplatiini ja lahustipõhise paklitakseeli/karboplatiini ravivastuste A T määrade suhe. a Tulenevalt EMA metoodilistest kaalutlustest progresseerumisvaba elulemuse tulemusnäitaja suhtes ei kasutatud tsenseerimisel puuduvaid andmeid ega järgnevalt alustatud uut ravi. Lapsed Ohutus ja efektiivsus lastel ei ole tõestatud (vt lõik 4.2). Uuring ABI-007-PST-001 oli I/II faasi, mitmekeskuseline, avatud, annuse määramise uuring, millega hinnati kord nädalas manustatud paklitakseelite ohutust, taluvust ja esialgset efektiivsust korduvate või refraktaarsete soliidtuumoritega lastel ja selles osales kokku 106 patsienti vanuses ≥ 6 kuud kuni ≤ 24 aastat. Uuringu I faasi osas osales kokku 64 patsienti vanuses 6 kuud kuni vähem kui 18 aastat ja selles määrati maksimaalse talutava annusena kindlaks 240 mg/m2, mida manustati intravenoosse infusioonina 30 minuti jooksul iga 28-päevase tsükli 1., 8. ja 15. päeval.

II faasi osasse kaasati kokku 42 patsienti, kasutades Simoni kaheastmelist nn minimaks-kava; retsidiveeruva või refraktaarse Ewingi sarkoomi, neuroblastoomi või rabdomüosarkoomiga patsientide vanus oli 6 kuud kuni 24 aastat. Hinnati ravimi kasvajavastast efektiivsust, kasutades üldist ravivastuse määra (ORR). 42-st patsiendist üks oli < 2-aastane, 27 olid vanuses ≥ 2 kuni < 12 aastat, 12 olid ≥ 12 kuni < 18 aastat vanad ja 2 täiskasvanud patsienti olid ≥ 18 kuni 24 aasta vanused.

Patsiente raviti mediaaniga 2 tsükli vältel maksimaalse talutava annusega. 41 patsiendist, kes sobisid etapis efektiivsushinnangusse, ühel patsiendil rabdomüosarkoomi rühmas (N = 14) leidis kinnitust osaline ravivastus, mille tulemusena oli ravivastuse üldine esinemissagedus 7,1% (95% usaldusvahemik: 0,2; 33,9). Ewingi sarkoomi rühmas (N = 13) ega neuroblastoomi rühmas (N =

14) kinnitust leidnud täielikku ega osalist ravivastust ei saavutatud. Ükski uuringurühmadest ei

jätkanud 1.etapiga, kuna uuringuplaanis määratud nõuet, et rohkem kui kahel patsiendil peab esinema kinnitatud vastus, ei rahuldatud.

Üldine elulemuse mediaan, sealhulgas 1-aastase järelkontrolli perioodil, oli 32,1 nädalat (usaldus-vahemik 95%: 21,4; 72,9), 32,0 nädalat (usaldusvahemik 95%: 12, ei tuvastatud) ja 19,6 nädalat (usaldusvahemik 95%: 4; 25,7) vastavalt Ewingi sarkoomi, neuroblastoomi ja rabdomüosarkoomiga rühmadel.

Paklitakseeli üldine ohutusprofiil lastel oli kooskõlas paklitakseelite teadaoleva ohutusprofiiliga täiskasvanutel (vt lõik 4.8). Nende tulemuste põhjal jõuti järeldusele, et monoteraapiana kasutatud paklitakseelil ei ole olulist kliinilist toimet ega kasulikku toimet elulemusele, mis õigustaks selle edasist arendamist laste ravis.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Paklitakseeli farmakokineetikat on uuritud kliinilistes uuringutes paklitakseeli 30-minutilise ja 180-minutilise infusiooni puhul annustega 80 kuni 375 mg/m2. Paklitakseeli süsteemne saadavus (kontsentratsioonikõvera alune pindala) suurenes lineaarselt 2653-lt kuni 16 736 ng.h/ml pärast annuste 80 kuni 300 mg/m2 manustamist.

Uuringus kaugelearenenud soliidtuumoriga patsientidega võrreldi paklitakseeli farmakokineetilisi omadusi pärast paklitakseelite intravenoosset manustamist 260 mg/m2 30 minuti jooksul lahustipõhise paklitakseeli annusega 175 mg/m2, mida manustati 3 tunni jooksul. Mittekambrilise farmakokineetilise analüüsi põhjal oli paklitakseeli plasmakliirens paklitakseeliga kiirem (43%) kui pärast lahustipõhise paklitakseeli süstimist ning selle jaotusruumala oli samuti suurem (53%). Lõplikes poolväärtusaegades erinevusi ei olnud. Korduvmanustamise uuringus 12 patsiendiga, kellele manustati paklitakseeli intravenoosselt annuses 260 mg/m2, varieerus AUC samal patsiendil 19% (vahemikus 3,21%...37,70%). Paklitakseeli akumulatsiooni mitme ravikuuri tulemusena ei esinenud. Jaotumine Pärast paklitakseeli manustamist soliidtuumoritega patsientidele jaotub paklitakseel ühtlaselt vererakkudesse ja -plasmasse ning seondub suurel määral vereplasma valkudega (94%).

Paklitakseeli seondumist valkudega pärast paklitakseelite manustamist hinnati ultrafiltratsiooni teel sama patsiendi võrdlusuuringus. Vaba paklitakseeli fraktsioon oli paklitakseelite kasutamisel oluliselt suurem (6,2%) kui lahustipõhise paklitakseeli kasutamisel (2,3%). Selle tulemuseks oli seondumata paklitakseeli süsteemne saadavus paklitakseeliga oluliselt kõrgem kui lahustipõhise paklitakseeliga, kuigi üldine süsteemne saadavus on võrreldav. See võib tuleneda asjaolust, et paklitakseel ei jäänud kinni kremofoor EL mitsellidesse, nagu see juhtub lahustil põhineva paklitakseeliga. Avaldatud kirjanduse põhjal näitasid in vitro inimese seerumvalkudega seondumise uuringud, milles kasutati paklitakseeli kontsentratsioonides 0,1 kuni 50 µg/ml, et tsimetidiin, ranitidiin, deksametasoon ega difenhüdramiin ei mõjutanud paklitakseeli seondumist valkudega.

Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal on kogu jaotusruumala ligikaudu 1741 l; suur jaotusruumala viitab paklitakseeli ulatuslikule jaotumisele väljaspool veresooni ja/või kudedega seondumisele.

Biotransformatsioon ja eritumine Avaldatud in vitro uuringud inimese maksa mikrosoomide ja koeproovidega näitavad, et paklitakseel metaboliseerub peamiselt 6-hüdroksüpaklitakseeliks ja kaheks vähemoluliseks metaboliidiks, st 3-p-hüdroksüpaklitakseeliks ja 6alfa-3-p-dihüdroksüpaklitakseeliks. Nende hüdroksüülitud metaboliitide moodustumist katalüüsivad CYP2C8, CYP3A4 ja vastavalt ka isoensüümid CYP2C8 ja CYP3A4.

Pärast paklitakseeli 30-minutilist infusiooni annuses 260 mg/m2 metastaatilise rinnavähiga patsientidele, moodustas uriiniga muutumatult eritunud toimeaine kumulatiivne keskmine väärtus 4% manustatud koguannusest; vähem kui 1% eritus metaboliitidena, 6alfa-hüdroksüpaklitakseeli ja 3-p-hüdroksüpaklitakseelina, mis viitab ulatuslikule mitterenaalsele puhastumisele. Paklitakseel eritub põhiliselt sapiga pärast metabolismi maksas.

Kliinilises annusevahemikus 80 kuni 300 mg/m2 on paklitakseeli keskmine plasmakliirens vahemikus 13 kuni 30 l/h/m2 ja keskmine lõplik poolväärtusaeg vahemikus 13 kuni 27 tundi.

Maksakahjustus Maksakahjustuse mõju paklitakseeli populatsiooni farmakokineetikale uuriti kaugelearenenud soliidtuumoritega patsientidel. See analüüs hõlmas normaalse maksatalitlusega (n = 130) ning olemasoleva kerge (n = 8), mõõduka (n = 7) või raske (n = 5) maksakahjustusega (Ameerika Ühendriikide Riikliku Vähiinstituudi elundite talitlushäirete töörühma kriteeriumite järgi) patsiente. Tulemused näitavad, et kerge maksakahjustus (üldbilirubiin > 1 kuni ≤ 1,5 x normvahemiku ülemise piiri) ei avalda kliiniliselt olulist mõju paklitakseeli farmako- kineetikale. Mõõduka (üldbilirubiin > 1,5 kuni ≤ 3 x normvahemiku ülemise piiri) või raske (üldbilirubiin > 3 kuni ≤ 5 x normvahemiku ülemise piiri) maksakahjustusega patsientidel väheneb paklitakseeli maksimaalne eritumismäär 22% kuni 26% ning suureneb paklitakseeli keskmine AUC ligikaudu 20%, võrreldes normaalse maksafunktsiooniga patsientidega. Maksakahjustus ei mõjuta paklitakseeli C keskmist väärtust. Lisaks on paklitakseeli eritumine pöördvõrdeline üldbilirubiinitasemega ja võrdeline seerumi albumiinisisaldusega. Farmakokineetiline/farmakodünaamiline modelleerimine näitas, et paklitakseeli annuste kohandamisel vastavalt süsteemsele saadavusele puudub maksatalitluse (hinnatuna ravieelse albumiini või üldbilirubiini põhjal) ja neutropeeniaga.

Puuduvad farmakokineetilised andmed patsientide kohta, kellel üldbilirubiin on > 5 x normvahemiku ülemise piiri, ja pankrease metastaatilise adenokartsinoomiga patsientide kohta (vt lõik 4.2).

Neerukahjustus Populatsiooni farmakokineetiline analüüs hõlmas normaalse neerufunktsiooniga (n = 65) ning olemasoleva kerge (n = 61), mõõduka (n = 23) või raske (n = l) neerukahjustusega patsiente (Ameerika Ühendriikide Toidu- ja Ravimiameti 2010. aasta soovituslike kriteeriumite esialgse variandi järgi). Kerge kuni mõõdukas neerukahjustus (kreatiniini kliirens ≥ 30 kuni < 90 ml/min) ei avalda kliiniliselt olulist mõju paklitakseeli maksimaalsele eritumismäärale ja süsteemsele saadavusele (AUC ja C ). Raske neerukahjustusega patsientide kohta ei ole piisavalt andmeid ja lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientide kohta andmed puuduvad. Eakad Paklitakseeli populatsiooni farmakokineetiline analüüs hõlmas patsiente vanuses 24 kuni 85 aastat ning näitab, et vanus ei mõjuta oluliselt paklitakseeli maksimaalset eritumismäära ja süsteemset kontsentratsiooni (AUC ja C ).

Kaugelearenenud soliidtuumoriga 125 patsiendi andmete farmakokineetiline/farmakodünaamiline modelleerimine näitas, et ≥ 65-aastastel patsientidel võib olla suurem soodumus neutropeenia tekkeks esimese ravitsükli jooksul, kuigi vanus paklitakseeli kontsentratsiooni vereplasmas ei mõjuta.

Lapsed Paklitakseeli farmakokineetika pärast 30-minutilist intravenoosset manustamist annuse tasemetel 120 mg/m2 kuni 270 mg/m2 määrati kindlaks I/II faasi uuringu I faasis 64 patsiendil (2 kuni ≤ 18 aastat), kellel olid korduvad või refraktaarsed lapseea soliidtuumorid. Pärast annuse suurendamist 120-lt 270 mg/m2-ni olid paklitakseeli keskmine AUC ja C vastavalt 8867 kuni 14361 ng*h/ml ja 3488 kuni 8078 ng/ml. Annusega normaliseeritud maksimaalse ravimikontsentratsiooni väärtused olid uuringu annusevahemikus võrreldavad; kuid annusega normaliseeritud ravimikontsentratsiooni koguväärtused olid võrreldavad ainult annusevahemikus 120 mg/m2 kuni 240 mg/m2; madalam annusega normaliseeritud AUC esines annuse tasemel 270 mg/m2. Maksimaalse talutava annuse 240 mg/m2 kasutamisel oli keskmine kliirens 19,1 l/h ja keskmine lõplik poolväärtusaeg 13,5 tundi. Lastel ja noorukitel suurenes suuremate annuste korral paklitakseeli kontsentratsioon ning iganädalased ravimikontsentratsioonid olid suuremad kui täiskasvanud patsientidel.

Teised loomupärased tegurid Paklitakseeli populatsiooni farmakokineetilised analüüsid näitavad, et sugu, rass (aasia või europiidne) ning soliidtuumori tüüp ei mõjuta paklitakseeli süsteemset saadavust (AUC and C ) kliiniliselt olulisel määral. Paklitakseeli AUC oli 50 kg kaaluvatel patsientidel ligikaudu max 25% madalam kui 75 kg kaaluvatel patsientidel. Selle leiu kliiniline tähtsus ei ole teada.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Paklitakseeli kartsinogeenset toimet ei ole uuritud. Avaldatud teadete põhjal, milles arvestati farmakodünaamilist toimemehhanismi, on paklitakseel kliinilistes annustes potentsiaalselt kartsinogeenne ja genotoksiline aine. Nii in vitro (inimese lümfotsüütide kromosoomihälbed) kui ka in vivo (hiire mikrotuuma katsed) on paklitakseel osutunud klastogeenseks. Paklitakseel on osutunud genotoksiliseks in vivo (mikrotuuma katse hiirtel), aga ei tekitanud mutageensust Amesi testis ega hiina hamstri munasarja/hüpoksantiin-guaniin-fosforibosüültransferaasi (CHO/HGPRT) geenimutatsiooni katses.

Inimese terapeutilisest annusest väiksemate paklitakseeli annuste manustamine enne paaritumist ja paaritumise ajal oli seotud isas- ja emasrottide madala viljakusega ning fetotoksilisusega rottidel. Loomkatsed paklitakseelitega näitasid pöördumatut toksilist mõju isasloomade reproduktiivorganitele kliiniliselt olulise süsteemse saadavuse korral.

Paklitakseel ja/või selle metaboliidid eritusid lakteerivate rottide piima. Pärast radiomärgistatud paklitakseeli intravenoosset manustamist rottidele 9. ja 10. poegimisjärgsel päeval olid piima radioaktiivsuse kontsentratsioonid kõrgemad kui vereplasmas ja vähenesid paralleelselt kontsentratsioonidega vereplasmas.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Humaanalbumiin (sisaldab naatriumkloriidi, naatriumkaprülaati ja naatrium-N-atsetüültrüptofaani).

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

Avamata viaalid 2 aastat

Manustamiskõlblikuks muudetud dispersiooni stabiilsus viaalis Ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 24 tunni jooksul temperatuuril 2°C...8°C välispakendis, valguse eest kaitstult. Pärast seda võib lahust hoida infusioonikotis kuni 4 tundi temperatuuril 25 °C.

Manustamiskõlblikuks muudetud dispersiooni stabiilsus infusioonikotis Ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 24 tunni jooksul temperatuuril 2°C...8° C, valguse eest kaitstult ja seejärel 4 tunni jooksul temperatuuril 25°C.

Kui manustamiskõlblikuks muutmise ja infusioonikottidesse üleviimise meetodid ei välista mikrobioloogilise saastatuse ohtu, tuleb ravim kasutada kohe pärast lahustamist ja infusioonikoti täitmist.

Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja.

6.4 Säilitamise eritingimused

Avamata viaalid Hoida viaal välispakendis, valguse eest kaitstult. Hoidmine sügavkülmas või külmkapis ei mõjuta ravimi stabiilsust. See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi.

Manustamiskõlblikuks muudetud dispersioon Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi lahjendamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

50 ml viaal (I tüüpi klaas), millel on 20 mm bromobutüülkummist punnkork ja 20 mm eemaldatav alumiiniumkate, sisaldab 100 mg paklitakseeli albumiiniga seotud nanoosakestena. Viaali ümber võib olla plastist kaitsehülss (sleeve ehk kaitseümbris). Kaitsehülss ei puutu kokku ravimiga ning pakub täiendavat kaitset transpordil, suurendades meditsiini- ja farmaatsiatöötajate ohutust. Pakendis on üks viaal.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Manustamise ettevalmistamine ja ettevaatusabinõud Paklitakseel on tsütotoksiline vähivastane ravim ja nagu teistegi potentsiaalselt toksiliste ühendite puhul tuleb Paxfydosi käsitsemisel olla ettevaatlik. Soovitatav on kasutada kindaid, kaitseprille ja kaitseriietust. Dispersiooni sattumisel nahale tuleb nahk kohe ja põhjalikult seebi ja veega puhtaks pesta. Aine sattumisel limaskestadele tuleb limaskestad kohe rohke veega loputada. Paxfydosi peab valmistama ja manustama ainult tsütotoksiliste ainete käsitsemise alal küllaldase väljaõppe saanud personal. Rasedad meditsiinitöötajad ei tohi Paxfydosi käsitseda.

Ekstravasatsiooni võimaluse tõttu on ravimi manustamise ajal soovitatav hoolikalt jälgida infusioonikohta võimaliku infiltratsiooni suhtes. Paxfydosi infusiooni piiramine 30 minutiga, nagu ette nähtud, vähendab infusiooniga seotud reaktsioonide tõenäosust.

Preparaadi manustamiskõlblikuks muutmine ja manustamine Paxfydost turustatakse steriilse lüofiliseeritud pulbrina, mis tuleb manustamiskõlblikuks muuta. Pärast manustamiskõlblikuks muutmist sisaldab 1 ml dispersiooni 5 mg paklitakseeli albumiiniga seotud nanoosakestena.

Steriilse süstlaga peab Paxfydosi viaali aeglaselt, vähemalt 1 minuti jooksul süstima 20 ml naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) infusioonilahust.

Lahus tuleb suunata vastu viaali siseseina. Lahust ei tohi süstida otse pulbrisse, sest see tekitab vahtu.

Pärast vedeliku lisamist peab viaal seisma vähemalt 5 minutit, tagamaks pulbri piisavat niiskumist. Seejärel tuleb viaali õrnalt ja aeglaselt keerata ja/või ümber pöörata vähemalt 2 minuti jooksul kuni kogu pulber on täielikult lahustunud. Vahu tekkimist tuleb vältida. Kui tekib vahtu või klompe, laske lahusel vähemalt 15 minutit seista, kuni vaht on alanenud.

Manustamiskõlblikuks muudetud dispersioon peab olema piimjas ja homogeenne, ilma nähtava sademeta. Manustamiskõlblikuks muudetud dispersioonis võib tekkida mõningast setet. Kui on näha sadet või setet, tuleb viaali õrnalt tagurpidi pöörata, et tagada dispersiooni täielik lahustumine enne manustamist.

Kontrollige viaalis sisalduvat dispersiooni osakeste sisaldumise suhtes. Ärge manustage manustamiskõlblikuks muudetud dispersiooni, kui viaalis on näha osakesi.

Patsiendile õige ja täpse annuse saamiseks (5 mg/ml dispersiooni) tuleb arvutada vajaminev kogus ja süstida lahustatud Paxfydosi sobiv kogus tühja steriilsesse polüvinüülkloriidist või mitte-PVC materjalist intravenoossesse kotti.

Lubrikandina silikoonõli sisaldavate meditsiiniseadmete (nt süstalde ja i.v. kottide) kasutamisel Paxfydosi manustamiskõlblikuks muutmiseks ja manustamiseks võib moodustuda valgukiude. Nende kiudude manustamise vältimiseks manustage Paxfydosi infusioonikomplektiga, milles on 15 m filter. 15 m filtri kasutamine eemaldab kiud, kuid ei muuda manustamiskõlblikuks muudetud ravimi füüsikalisi ega keemilisi omadusi.

Väiksema kui 15 m poori suurusega filtrite kasutamine võib põhjustada filtri ummistumist.

Spetsiaalsete di(2-etüülheksüül)ftalaadi (DEHP) vabade lahusekonteinerite või manustamiskomplektide kasutamine ei ole Paxfydosi infusioonide valmistamiseks ja manustamiseks vajalik. Pärast manustamist on soovitatav loputada infusioonisüsteemi 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahusega, et tagada kogu annuse manustamine.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Sandoz d.d. Verovškova 57 SI-1000 Ljubljana Sloveenia

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

1275526

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 08.10.2026

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Oktoober 2026