Artikli sisukord
RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Pedmarqsi 80 mg/ml infusioonilahus
2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Üks 100 ml viaal sisaldab 8 g naatriumtiosulfaati veevaba soolana. Üks ml infusioonilahust sisaldab 80 mg naatriumtiosulfaati.
Teadaolevat toimet omav(ad) abiaine(d)
Üks ml infusioonilahust sisaldab 0,25 mg boorhapet ja 23 mg naatriumi.
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
3. RAVIMVORM
Infusioonilahus
Infusioonilahus on nähtavate osakesteta selge värvitu lahus, mille pH on 7,7…9,0 ja osmolaalsus 980…1200 mOsm/kg.
4. KLIINILISED ANDMED
4.1 Näidustused
Pedmarqsi on näidustatud tsisplatiinipõhise keemiaravi põhjustatud ototoksilisuse ennetamiseks 1 kuu kuni alla 18-aasta vanustel lokaalsete mittemetastaatiliste soliidtuumoritega patsientidel.
4.2 Annustamine ja manustamisviis
Pedmarqsi on ette nähtud ainult haiglas kasutamiseks asjakohase kvalifikatsiooniga arsti järelevalve all.
Annustamine
Soovitatav naatriumtiosulfaadi annus tsisplatiini põhjustatud ototoksilisuse ennetamiseks põhineb kehamassil ja normaliseeritakse kehapindala suhtes vastavalt allolevale tabelile:
Tabel 1. Soovitatav naatriumtiosulfaadi annus intravenoosseks infusiooniks Kehamass Annus Ruumala > 10 kg 12,8 g/m2 160 ml/m2 5…10 kg 9,6 g/m2 120 ml/m2 < 5 kg 6,4 g/m2 80 ml/m2
Naatriumtiosulfaati tuleb manustada 15-minutilise intravenoosse infusioonina 6 tundi pärast iga tsisplatiini manustamise lõppu, kui tsisplatiini infusiooni kestus on mitte kauem kui 6 tundi (vt „Manustamisviis“).
Iivelduse ja oksendamise esinemissageduse vähendamiseks on soovitatav eelnev ravi antiemeetikumidega (vt lõik 4.4).
Patsientide erirühmad
Enneaegsed ja tähtajalised vastsündinud alates sünnist kuni alla 1 kuu vanuseni
Naatriumtiosulfaat on vastunäidustatud vastsündinutele alates sünnist kuni alla 1 kuu vanuseni (vt lõigud 4.3 ja 4.4).
Neerukahjustus
Neerukahjustusega patsientidel ei soovitata annust kohandada (vt lõik 5.2). Naatriumtiosulfaadi naatriumisisalduse tõttu on neerukahjustusega patsientidel suurenenud kõrvaltoimete risk (vt lõik 4.4).
Maksakahjustus
Maksakahjustusega patsientidel ei soovitata annust kohandada (vt lõik 5.2).
Manustamisviis
Intravenoosne. Hüpertoonilise koostise tõttu on soovitatav manustada tsentraalveeni. Naatriumtiosulfaati manustatakse 15-minutise infusioonina. Üks viaal on ainult ühekordseks kasutamiseks.
Manustamise aeg tsisplatiini suhtes
Naatriumtiosulfaadi manustamise ajastus tsisplatiinipõhise keemiaravi suhtes on kriitilise tähtsusega. Kui naatriumtiosulfaati manustatakse
- vähem kui 6 tundi pärast tsisplatiini infusiooni lõppu: võib väheneda tsisplatiini efektiivsus kasvaja vastu;
- rohkem kui 6 tundi pärast tsisplatiini infusiooni lõppu: ei pruugi olla efektiivne ototoksilisuse ennetamisel.
Kasutage naatriumtiosulfaati ainult pärast tsisplatiini infusiooni kestusega 6 tundi või vähem. Ärge kasutage naatriumtiosulfaati, kui
- tsisplatiini infusioon kestab üle 6 tunni või
- järgmine tsisplatiini infusioon on kavandatud teha 6 tunni sees.
Kui tsisplatiini manustatakse järjestikustel päevadel, tuleb pärast naatriumtiosulfaadi infusiooni tagada vähemalt 6-tunnine vahe enne järgmist tsisplatiini infusiooni.
Pärast tsisplatiini infusiooni lõppu:
- Kasutage väga efektiivset mitme toimeainega intravenoosset antiemeetilist ravi 30 minutit enne naatriumtiosulfaadi manustamist, st 5,5 tundi pärast tsisplatiini infusiooni lõppu (vt lõik 4.4).
- See ravim on kasutusvalmis infusioonilahus.
- Enne manustamist tuleb kontrollida visuaalselt viaali(de) sisu tahkete osakeste ja värvimuutuste suhtes.
- Valmistage ette vajalik kogus (viaali(de)st) naatriumtiosulfaati süstlas või lisage tühja steriilsesse infusioonikotti.
- Lõpetage tsisplatiiniraviga seotud hüdratsioonivedeliku manustamine ja loputage infusioonivoolik 0,9% naatriumkloriidiga.
- Manustage naatriumtiosulfaat 15-minutise infusioonina (6 tundi pärast tsisplatiini infusiooni lõppu).
- Loputage infusioonivoolik 0,9% naatriumkloriidiga ja alustage tsisplatiinraviga seotud hüdratatsiooni kohe pärast seda.
CIS -infusiooni kestus: CIS-infusiooni järel ooteaeg Pedmarqsi Järgmine CIS- maksimaalselt 6 tundi 6 tundi in 1 f 5 u s m io i o n n Pär m a i s n t i P m e a d a m ls a e r lt q 6 si t t u v n a d he i infusioon CIS = tsisplatiin
4.3 Vastunäidustused
- Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
- Alla 1 kuu vanused vastsündinud hüpernatreemia riski tõttu (vt lõik 4.4).
4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Ülitundlikkus
Kliinilistes uuringutes teatati ülitundlikkusreaktsioonidest pärast naatriumtiosulfaadi manustamist (vt lõik 4.8). Sümptomid olid lööve, tahhükardia, külmavärinad ja düspnoe.
Naatriumtiosulfaat võib sisaldada mikrokoguses naatriumsulfitit. See võib harva põhjustada mitmeid ülitundlikkusreaktsioone ja bronhospasmi. Sulfititundlikkust täheldatakse sagedamini astmaatilistel kui mitteastmaatilistel inimestel.
Vastavalt kliinilisele näidustusele peavad allergilise reaktsiooni korral olema kohe manustamiseks käepärast antihistamiinid (nt difenhüdramiin) ja steroidid.
Kui ülitundlikkusreaktsioon on selline, et patsient jätkab naatriumtiosulfaadi kasutamist pärast järgmist tsisplatiini manustamist, tuleb teha premedikatsioon antihistamiinidega ning steroididega ja patsienti hoolikalt jälgida. Elektrolüütide tasakaalu häired
Annuse 12,8 g/m2 korral tekkiv naatriumikoormus on 162 mmol/m2, annuse 9,6 g/m2 korral 121 mmol/m2 ja annuse 6,4 g/m2 korral 81 mmol/m2. Enne naatriumtiosulfaadi manustamist ravitsükli ajal tuleb hoolikalt jälgida elektrolüütide tasakaalu ja vererõhku ning naatriumtiosulfaati ei tohi manustada, kui naatriumi algsisaldus seerumis on > 145 mmol/l.
Alla 1-kuustel patsientidel on naatriumi homöostaas vähem arenenud, mistõttu on naatriumtiosulfaat vastsündinutele vastunäidustatud (vt lõik 4.3).
Samuti tuleb jälgida seerumi magneesiumi-, kaaliumi- ja fosfaadisisaldust ning vajaduse korral manustada neid täiendavalt, sest tsisplatiinipõhise keemiaraviga seonduv vedelike manustamine koos naatriumtiosulfaadi manustamisega võib põhjustada mööduvaid elektrolüütide sisalduse häireid.
Iiveldus ja oksendamine
Naatriumtiosulfaadi infusiooniga kaasnevalt võib täheldada iivelduse ja oksendamise esinemissageduse ja raskusastme mööduvat suurenemist lühikese aja jooksul manustatud liiga suure naatriumi koguse tõttu (vt lõik 4.8). Lisaks profülaktilistele antiemeetikumidele, mida manustatakse enne tsisplatiini manustamist, tuleb 30 minutit enne naatriumtiosulfaadi manustamist täiendavalt manustada mitmetoimelisi antiemeetikume. Iiveldus ja oksendamine lõppevad tavaliselt peagi pärast naatriumtiosulfaadi infusiooni lõppu.
Neerukahjustus
On teada, et naatriumtiosulfaat eritub olulisel määral neerude kaudu (vt lõik 5.2) ning kahjustatud neerufunktsiooniga patsientidel võib olla suurem naatriumtiosulfaadi kõrvaltoimete risk. Et tsisplatiinipõhist keemiaravi seostatakse neerutoksilisusega, tuleb jälgida neerufunktsiooni ja olla ettevaatlik, jälgides hoolikalt elektrolüüte, kui glomerulaarfiltratsiooni kiirus (GFR) langeb alla 60 ml/min/1,73 m2.
Teadaolevat toimet omavad abiained
Ravim sisaldab puhvrina 0,25 mg/ml boorhapet. Boorhape võib kahjustada fertiilsust, kui seda manustatakse krooniliselt suuremates annustes kui 0,2 mg/kg ööpäevas. Ravimit manustatakse perioodiliselt 6…30 korda 6 kuu jooksul seoses tsisplatiinipõhise keemiaraviga. Koos joogiveest saadava boorhappega on see 0,17…0,22 mg/kg ööpäevas olenevalt lapse vanusest ja kasvust.
Ravim sisaldab 1 ml kohta 23 mg naatriumi, mis on 1,15% WHO soovitatud maksimaalsest ööpäevasest naatriumikogusest täiskasvanutele (2 g). See vastab ka 1,15…2,1%-le Euroopa Toiduohutusameti (EFSA) ohutust päevadoosist 1…17-aastastele lastele, mis on 1,1…2 g naatriumi, ning 11,5%-le EFSA ohutust päevadoosist 0,2 g naatriumi 7…11-kuustele imikutele. Seda tuleb arvestada piiratud naatriumisisaldusega dieedil olevatel patsientidel.
4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Naatriumtiosulfaati tohib manustada ainult vähemalt 6 tundi pärast tsisplatiini infusiooni lõppu. Naatriumtiosulfaati ei tohi manustada, kui tsisplatiini infusioon kestab üle 6 tunni või kui järgmine tsisplatiini infusioon on kavandatud teha järgmise 6 tunni sees (vt lõik 4.2). Edasilükatud manustamine hoiab ära võimaliku tsisplatiinipõhise keemiaravi kasvajavastase efektiivsuse mõjutamise.
Muid ravimite koostoimeuuringuid ei ole tehtud. Olulised farmakokineetilised koostoimed on ebatõenäolised, sest naatriumtiosulfaati manustatakse harva, ainult koos tsisplatiiniga ja naatriumtiosulfaat eritub kiiresti mõne tunni jooksul pärast manustamist. Naatriumtiosulfaat võib indutseerida CYP2B6 toimet (vt lõik 5.2).
4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine
Rasedus
Naatriumtiosulfaadi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud. Naatriumtiosulfaadi intravenoosse infusiooni reproduktiivtoksilisuse loomuuringud on ebapiisavad (vt lõik 5.3). Ettevaatusabinõuna on soovitatav vältida naatriumtiosulfaadi kasutamist raseduse ajal. Naatriumtiosulfaat on näidustatud manustamiseks ainult seoses tsisplatiinipõhise keemiaraviga. Tsisplatiini ei kasutata raseduse ajal, v.a kui arst peab riski konkreetsele patsiendile kliiniliselt põhjendatuks. Tsisplatiini saavaid patsiente tuleb hoiatada, et ravi ajal ja 6 kuud pärast ravi tsisplatiiniga tuleb kasutada sobivaid rasestumisvastaseid vahendeid, sest tsisplatiin on embrüotoksiline ja fetotoksiline.
Imetamine
Ei ole teada, kas naatriumtiosulfaat/metaboliidid erituvad inimese rinnapiima. Riski vastsündinutele/imikutele ei saa välistada. Ettevaatusmeetmena on soovitatav vältida naatriumtiosulfaadi kasutamist imetamise ajal.
Naatriumtiosulfaat on näidustatud kasutamiseks ainult seoses tsisplatiinipõhise keemiaraviga, mille ajal on imetamine naispatsientidele vastunäidustatud.
Fertiilsus
Naatriumtiosulfaadi toime kohta fertiilsusele kliinilised andmed puuduvad. Loomuuringute andmed on ebapiisavad, et hinnata naatriumtiosulfaadi intravenoosse infusiooni mõju fertiilsusele.
Naatriumtiosulfaat on näidustatud manustamiseks ainult seoses tsisplatiinipõhise keemiaraviga. On teada, et ravi tsisplatiiniga kahjustab fertiilsust.
Ravim sisaldab 0,25 mg/ml boorhapet, mis võib mõjutada fertiilsust, kui ravimit manustatakse krooniliselt annustes üle 0,2 mg/kg ööpäevas (vt lõik 4.4).
4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Naatriumtiosulfaat ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.
4.8 Kõrvaltoimed
Ohutusprofiili kokkuvõte
Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed esinemissagedusega ≥ 1 juhu 1 patsiendi kohta olid oksendamine (44%), iiveldus (23%), hüpokaleemia (21%), hüpernatreemia (19%), hüpofosfateemia (18%) ja ülitundlikkus (11%).
Ühes kliinilises uuringus (SIOPEL 6 ravirühm) täheldati ühte tõsist ülitundlikkuse juhtu, mis viis ravi katkestamiseni.
Kõrvaltoimete tabel
Tabel 2 allpool on kooskõlas MedDRA organsüsteemide klassifikatsiooni (SOC), eelistermin ja sagedusega. Esinemissagedust hinnati järgmise konventsiooni alusel: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed esitatud raskusastme vähenemise järjestuses.
Tabel 2. Kõrvaltoimed kliinilistest uuringutest Organsüsteemi klass Kõrvaltoime Esinemissagedus Immuunsüsteemi häired Ülitundlikkus Väga sage (11%) Ainevahetus- ja toitumishäired Hüpokaleemia Väga sage (21%) Vaskulaarsed häired Hüpertensioon Sage (2%) Seedetrakti häired Oksendamine Väga sage (44%)
Valitud kõrvaltoimete kirjeldus
Iiveldus ja oksendamine
Naatriumtiosulfaadi manustamine on seotud iivelduse ja oksendamise suure esinemissagedusega. Iiveldus ja oksendamine lõppevad tavaliselt peagi pärast naatriumtiosulfaadi infusiooni lõppu (vt lõik 4.4).
Hüpernatreemia
Annuse 12,8 g/m2 korral tekkiv naatriumikoormus on 162 mmol/m2, annuse 9,6 g/m2 korral 121 mmol/m2 ja annuse 6,4 g/m2 korral 81 mmol/m2. Kliinilistes uuringutes täheldati nendega ekvivalentsete naatriumtiosulfaadi annuste manustamisel seerumi naatriumisisalduse väikest mööduvat suurenemist, olenemata vanusest, kehapindalast, kehamassist, naatriumtiosulfaadi ööpäevasest koguannusest või tsisplatiini tsüklist. Naatriumisisaldus väheneb taas algtasemeni 18 või 24 tundi pärast manustamist.
Elektrolüütide tasakaalu häired
Hüpofosfateemia ja hüpokaleemia esinevad sageli pärast ravi naatriumtiosulfaadiga. Elektrolüütide tasakaalu ja vererõhku tuleb hoolikalt jälgida (vt lõik 4.4).
Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine
Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.
4.9 Üleannustamine
Naatriumtiosulfaadi liigsed annused võivad eeldatavalt põhjustada rasket iiveldust ja oksendamist ning elektrolüütide tasakaalu häireid, vererõhu muutusi ja atsidoosi. Üleannustamise ravi peab sisaldama üldtoetavaid meetmeid, sealhulgas vedelike manustamist ja patsiendi kliinilise seisundi jälgimist. Naatriumtiosulfaadi üleannustamise vastu puudub spetsiifiline antidoot.
5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline rühm: Antidoodid, ATC-kood: V03AB06
Toimemehhanism
Naatriumtiosulfaadi kaitsemehhanism ototoksilisuse vastu ei ole täielikult teada, kuid see võib hõlmata endogeensete antioksüdantide sisalduse suurenemist, rakusisese oksüdatiivse stressi inhibeerimist ning tsisplatiini ja naatriumtiosulfaadi tioolirühma otsest koostoimet, mistõttu tekib mitteaktiivseid plaatina liike. Naatriumtiosulfaadi samaaegne inkubeerimine tsisplatiiniga vähendas tsisplatiini in vitro tsütotoksilisust kasvajarakkude suhtes; naatriumtiosulfaadi hilisem lisamine nendele kultuuridele takistas kaitsva toime teket.
Farmakodünaamilised toimed
Kliinilise farmakodünaamika kohta ei ole rohkem teavet kui see, mis on esitatud toimemehhanismi jaotises.
Kliiniline efektiivsus ja ohutus
Naatriumtiosulfaadi (sodium thiosulfate, STS) efektiivsust tsisplatiini (CIS) põhjustatud ototoksilisuse ennetamisel uuriti kahes mitmekeskuselises uuringus, kus 112 eri tüüpi soliidtuumoritega last said pärast iga CIS-infusiooni manustamist STS-ravi. Ohutus on tõendatud 1…5 naatriumtiosulfaadi annuse kasutamisel ühe keemiaravitsükli kohta; raviskeemid varieerusid 1 annusest (CIS+STS) tsükli kohta kuni 5 annuseni (CIS+STS) tsükli kohta.
1. uuring (SIOPEL 6) – keskne uuring
1. uuring oli mitmekeskuseline, randomiseeritud, kontrolliga ja avatud uuring, milles hinnati STSi efektiivsust ja ohutust ototoksilisuse vähendamisel lastel, kes said CIS-keemiaravi standardse riskiga hepatoblastoomi (SR-HB) korral. Uuringusse kaasati histoloogiliselt kinnitatud hepatoblastoomi esmadiagnoosiga 1…18-aastased lapsed. Lapsed randomiseeriti vahekorras 1 : 1 saama pärast iga CIS- annust STSi (CIS + STS-rühm) või saama ainult CISi.
CIS manustati 6-tunnise intravenoosse infusioonina. Neli CIS-kuuri tehti enne operatsiooni ja 2 lisakuuri pärast operatsiooni.
CIS+STS-rühmas manustati STSi intravenoosne infusioon 15 minuti jooksul, alustades 6 tundi pärast iga CIS-infusiooni lõppu. STSi annused sõltusid lapse kehamassist järgmiselt: lapsed kehamassiga > 10 kg said STSi 12,8 g/m2, lapsed kehamassiga ≥ 5 kuni ≤ 10 kg said STSi 9,6 g/m2 ja lapsed kehamassiga < 5 kg said STSi 6,4 g/m2.
Uuringusse oli kaasatud 129 last ja randomiseeriti 114 last (61 patsienti CIS+STS-rühma ja 53 patsienti ainult CIS-rühma). Randomiseeritud 114 patsiendi seast eemaldati enne ravi 5 patsienti: 2 patsienti vanema nõusoleku tagasivõtmise tõttu, 2 patsienti suure riskiga hepatoblastoomiks ümberklassifitseerimise tõttu ja 1 patsient uuringuks sobimatuse tõttu.
Kuulmislangus määratleti kui Brocki staadium ≥ 1, mida mõõdeti audioloogiliste hindamistega pärast uuringuravi lõppu või vähemalt 3,5 aasta vanuses, kui oli võimalik saada usaldusväärne tulemus, olenevalt sellest, kumb oli hilisem. Laste osakaal, kellel oli kuulmislangus vanuses ≥ 3,5-aastat, oli CIS+STS-rühmas ligikaudu pool (20 last [35,1%]) võrreldes ainult CIS-rühmaga (35 last [67,3%]) (tabel 3). Hinnati ka tüsistustevaba ja üldist elumust.
Tabel 3. 1. uuringu patsiendipopulatsiooni ja kuulmislanguse kokkuvõte Patsiendiopulatsioon n (ravikavatsusega populatsioon) 52 57 Vanus (a), mediaan (min, max) 1,1 (0,3; 5,9) 1,1 (0,1; 8,2) Kehamass (kg) (keskmine, standardhälve) 10,25 (3,26) 10,23 (3,76) n (ravitud populatsioon) 56 53 CIS-tsüklite arv (keskmine, standardhälve) 5,8 (1,0) 5,9 (0,6) Kumulatiivne CIS-annus (mg/m2) (keskmine, standardhälve) Kumulatiivne STS-annus (g/m2) (keskmine, -- 85,149 (24,390) standardhälve) Kuulmislangusega patsiendid n (ravikavatsusega populatsioon) 52 57 Jah, n (%) 35 (67,3) 20 (35,1) Ei, n (%) 17 (32,7) 37 (64,9) Suhteline risk (95% usaldusvahemik) 0,521 (0,349; 0,778) p-väärtus <0,001 Kuulmislanguse risk oli CIS+STS-rühmas statistiliselt oluliselt väiksem kui ainult CIS-rühmas, mis vastab kliiniliselt olulisele 48% väiksemale riskile pärast STS-ravi.
Järelkontrolli kestuse mediaanväärtusel 4,27 aastat oli ravirühmade ([CIS+STS vs. ainult CIS]) riskisuhe tüsistustevaba elumuse korral järgmine: 0,96; 95% usaldusvahemik: 0,42; 2,23) ja üldise elumuse korral (riskisuhe: 0,48; 95% usaldusvahemik: 0,09; 2,61).
2. uuring (COG ACCL0431) – toetav uuring
2. uuring oli mitmekeskuseline, randomiseeritud, kontrolliga ja avatud uuring, et hinnata STSi efektiivsust ja ohutust kuulmislanguse ennetamisel lastel, kes said CIS-keemiaravi idurakk-kasvaja
(25,6%), hepatoblastoomi (5,6%), medulloblastoomi (20,8%), neuroblastoomi (20,8%), osteosarkoomi (23,2%), ebatüüpilise teratoidse/rabdoidse kasvaja (1,6%), soonpõimiku kartsinoomi (0,8%) või anaplastilise astrotsütoomi (0,8%) tõttu; või mis tahes muu CISiga ravitava pahaloomulise kasvaja tõttu; 7,5% olid saanud eelnevalt kraniaalkiiritust. Uuringusse kaasati 1…18-aastased lapsed, kellele oli määratud keemiaraviskeem kumulatiivse CIS-annusega ≥ 200 mg/m2, kusjuures individuaalsed CIS-annused tuli manustada ≤ 6 tunni jooksul. Lapsed randomiseeriti vahekorras 1 : 1 saama STSi 6 tundi pärast iga CIS-annust (CIS+STS) või keemiaravi, mis hõlmas CISi, ilma järgneva STS-ravita (ainult CIS).
CISi manustati vastavalt sel ajal tervishoiuasutuses kasutatud haigusspetsiifilistele vähiraviprotokollidele. Kui kavandati mitu CIS-annust ööpäevas, nähti protokolliga ette vähemalt 10-tunnine vahe iga STS-infusiooni ja järgmise ööpäeva CIS-infusiooni vahel.
CIS+STS rühmas manustati STS annuses 10,2 g/m2 intravenoosse infusioonina 15 minuti jooksul, alustades 6 tundi pärast iga CIS-infusiooni lõppu. Annust vähendati lastel, kellele raviplaani järgi manustati CISi kehamassi kg kohta noore ea või väikse kehamassi tõttu, STSi annuseni 341 mg/kg.
Esmane tulemusnäitaja oli kuulmislanguse proportsionaalne esinemus CIS+STS-rühma ja ainult CIS- rühma vahel, mis määratleti, võrreldes ASHA (American Speech-language-Hearing Association) kriteeriumidega, mida hinnati uuringu alguses ja 4 nädalat pärast viimast ravikuuri tsisplatiiniga. Hinnati ka tüsistustevaba elumuse näitajaid, st kasvaja progressiooni olemasolu või puudumist või taasteket või järgnevat pahaloomulise kasvaja teket ning üldist elumust.
Uuringusse oli kaasatud 131 last ja randomiseeriti 125 last (61 patsienti CIS+STS-rühma ja 64 patsienti ainult CIS-rühma). Randomiseeritud 125 patsiendi seast eemaldati enne ravi 2 patsienti: 1 patsient vanema nõusoleku tagasivõtmise tõttu ja 1 patsient uurija otsuse tõttu.
Neil 104 patsiendil, kellele tehti kuulmise hindamine uuringu alguses ja järelhindamisel 4 nädala pärast, oli kuulmislangusega laste osakaal CIS+STS-rühmas (14 patsienti [28,6%]) ligikaudu pool ainult CIS-rühmas olevate laste osakaalust (31 patsienti [56,4%]) (tabel 4).
Tabel 4. 2. uuringu patsiendipopulatsiooni ja kuulmislanguse kokkuvõte
Patsiendiopulatsioon n (ravikavatsusega populatsioon) 64 61 Vanus (a), mediaan (min, max) 8,3 (1, 18) 10,7 (1, 18) n (ravikavatsusega populatsioon) 64 59 Kehamass (kg) (keskmine, standardhälve) 37,3 (24,9) 39,1 (28,3) n (ohutuspopulatsioon) 64 59 CIS-tsüklite arv (keskmine, standardhälve) 3,8 (1,5) 3,1 (1,4) Kumulatiivne CIS-annus (mg/m2) (keskmine, 391,47 (98,40) 337,57 (118,33) standardhälve) Kumulatiivne STS-annus (g/m2) (keskmine, standardhälve) Kuulmislangusega patsiendid n (efektiivsuspopulatsioon) 55 49 Jah, n (%) 31 (56,4) 14 (28,6) Ei, n (%) 24 (43,6) 35 (71,4) Suhteline risk (95% usaldusvahemik) 0,516 (0,318; 0,839) p-väärtus 0,0040
Kuulmislanguse risk oli CIS+STS-rühmas statistiliselt oluliselt väiksem kui ainult CIS-rühmas, mis vastab kliiniliselt olulisele 48% väiksemale riskile pärast STS-ravi.
Järelkontrolli kestuse mediaanväärtusel 5,33 aastat oli ravirühmade ([CIS+STS vs. ainult CIS]) riskisuhe tüsistustevaba elumuse korral järgmine: 1,27; 95% usaldusvahemik: 0,73; 2,18). Täheldati erinevust üldises elumuses (riskisuhe: 1,79; 95% usaldusvahemik: 0,86; 3,72). Patsientidel, kes post hoc rühmitati vastavalt lokaalsele haigusele, oli rühmadevaheline riskisuhe tüsistustevaba elumuse korral (1,02; 95% usaldusvahemik: 0,49; 2,15) ja üldise elumuse korral (riskisuhe: 1,23; 95% usaldusvahemik: 0,41; 3,66).
5.2 Farmakokineetilised omadused
Imendumine
Pärast suukaudset manustamist imendub naatriumtiosulfaat halvasti ja seda tuleb manustada intravenoosselt. Naatriumtiosulfaadi plasmakontsentratsioon on suurim naatriumtiosulfaadi intravenoosse infusiooni lõpus ja väheneb pärast seda kiiresti terminaalse eritumise poolväärtusajaga ligikaudu 50 minutit. Annuse-eelne tase taastub 3…6 tunni jooksul pärast infusiooni. Üle 95% naatriumtiosulfaadist eritub uriiniga esimese 4 tunni jooksul pärast manustamist. Seega ei teki kuhjumist plasmas, kui naatriumtiosulfaati manustatakse kahel järjestikusel päeval.
Lastel ja täiskasvanutel oli naatriumtiosulfaadi maksimaalne plasmakontsentratsioon pärast annusele 12,8 g/m2 vastava annuse 15-minutist infusiooni ligikaudu 13 mM. Tiosulfaadi plasmakontsentratsioon muutub annusega proportsionaalselt. Näis, et vanus ei mõjuta naatriumtiosulfaadi maksimaalset plasmakontsentratsiooni ega selle hilisemat vähenemist. Populatsiooni farmakokineetiline mudel, mis hõlmab laste kasvu ja küpsemise muutujaid, näitas, et prognoositud naatriumtiosulfaadi plasmakontsentratsioon infusiooni lõpus oli järjepidev määratud vanuse- ja kehamassivahemikes kõigi soovitatavate annuste korral.
Jaotumine
Naatriumtiosulfaat ei seondu inimese plasmavalkudega. Naatriumtiosulfaat on anorgaaniline sool ning tiosulfaadi anioonid ei läbi kergesti membraane. Seega näib jaotusruumala suuresti piirduvat rakuväliste ruumidega ja on täiskasvanutel hinnanguliselt 0,23 l/kg. Loomadel on leitud, et naatriumtiosulfaat jaotub kohleasse. Jaotumine läbi hematoentsefaalbarjääri või platsenta puudub või on piiratud. Tiosulfaat on endogeenne ühend, mida esineb kõikjal rakkudes ja elundites. Täiskasvanud vabatahtlikel oli endogeenne tiosulfaadisisaldus seerumis 5,5 1,8 µM.
Biotransformatsioon Naatriumtiosulfaadi metaboliite ei ole kliiniliste uuringute käigus kindlaks määratud. Tiosulfaat on väävlit sisaldavate aminohapete metabolismi endogeenne vahesaadus. Tiosulfaadi metabolism ei hõlma CYP-ensüüme, vaid see metaboliseerub tiosulfaadi vääveltransferaasi ja tiosulfaadi reduktaasi aktiivsuse mõjul sulfitiks, mis oksüdeerub kiiresti sulfaadiks.
Eritumine
Naatriumtiosulfaat (tiosulfaat) eritub glomerulaarfiltratsioonil. Pärast manustamist on tiosulfaadi sisaldus uriinis suur ja ligikaudu pool naatriumtiosulfaadi annusest eritub muutumatuna uriiniga, kusjuures peaaegu kõik eritub esimese 4 tunni jooksul pärast manustamist. GFRi näitajana oli tiosulfaadi neerukliirens hästi võrreldav inuliini kliirensiga.
Endogeenselt toodetud tiosulfaadi eritumine sapis oli väga väike ja see ei suurenenud pärast naatriumtiosulfaadi manustamist. Massibilansi uuringuid ei ole tehtud, kuid eeldatakse, et neeruväline kliirens põhjustab peamiselt sulfaatide eritumist neerude kaudu. Väike osa naatriumtiosulfaadi sulfaanväävlist võib osaleda väävli endogeenses metabolismis rakkudes.
Neerukahjustus
Hemodialüüsi saavatel patsientidel oli naatriumtiosulfaadi kliirens 2,04 0,72 ml/min/kg (dialüüsita)
võrreldes 4,11 0,77 ml/min/kg tervetel vabatahtlikel. See kliirens oli suuresti sarnane mitterenaalse kliirensiga, mida täheldati tervetel vabatahtlikel (1,86 0,45 ml/min/kg). Et hemodialüüsil patsientidel ei toimu glomerulaarfiltratsiooni, suurenes tiosulfaadi maksimaalne plasmakontsentratsioon ligikaudu ainult 25% ja kogukontsentratsioon peaaegu kaks korda. Tiosulfaadi plasmakontsentratsioon on kõige olulisem ravimi efektiivsusega seotud parameeter. Lisaks arvatakse, et kõige sagedamad kõrvaltoimed on seotud naatriumtiosulfaadi manustamisega kaasneva naatriumikoormusega ja elektrolüütide tasakaalu häiretega (vt lõik 4.4). Mittekliinilised uuringud tõendasid, et akuutset toimet piirav annus oli seotud naatriumi tarbimisega. Naatriumtiosulfaat on näidustatud manustamiseks ainult seoses tsisplatiinipõhise keemiaraviga. Tsisplatiin on vastunäidustatud olemasoleva neerukahjustusega patsientidele, ja kuna tsisplatiini ei manustata, ei manustata ka naatriumtiosulfaati. Maksakahjustus
Puuduvad andmed naatriumtiosulfaadi kasutamise kohta maksakahjustusega patsientidel . Tiosulfaadi vääveltransferaasi/-reduktaasi aktiivsus on siiski üldlevinud, sealhulgas sellistes kudedes nagu erütrotsüüdid, maks, neerud, sool, lihased ja peaaju. Seetõttu on tiosulfaadi farmakokineetika muutused maksakahjustusega patsientidel tõenäoliselt piiratud ja kliiniliselt ebaolulised.
Koostoimete uuringud
Naatriumtiosulfaat ei seondu inimese plasmavalkudega. Naatriumtiosulfaadi keemilised omadused ning tähelepanek, et naatriumtiosulfaat ei läbi kergesti membraanbarjääre ning eritub glomerulaarfiltratsiooni teel, muudavad koostoime ravimite membraanikaudsete transporteritega ebatõenäoliseks.
In vitro uuringud
Tsütokroom P450 ensüümid
Naatriumtiosulfaat on CYP2B6, kuid mitte CYP1A2 või CYP3A4 indutseerija. Naatriumtiosulfaat ei ole kliiniliselt olulistes kontsentratsioonides CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ega CYP3A4 inhibiitor.
5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Genotoksilisus
Naatriumtiosulfaat ei olnud genotoksiline in vitro bakteriaalse pöördmutatsiooni testis (Amesi test) koos metaboolse aktivatsiooniga või ilma ega olnud klastogeenne imetajarakkude in vitro katses (õdekromatiidide vahetus), milles kasutati inimese perifeerseid lümfotsüüte. Kantserogeensus
Naatriumtiosulfaadi võimaliku kantserogeensuse hindamiseks ei ole tehtud pikaajalisi loomuuringuid.
Fertiilsuse kahjustus
Loomuuringute andmed on ebapiisavad, et hinnata naatriumtiosulfaadi intravenoosse infusiooni mõju fertiilsusele.
Arengutoksilisus
Loomuuringute teave on ebapiisav, et hinnata naatriumtiosulfaadi intravenoosse infusiooniga kaasnevaid arenguriske.
6. FARMATSEUTILISED ANDMED
6.1 Abiainete loetelu
Boorhape Süstevesi Soolhape (pH reguleerimiseks) Naatriumhüdroksiid (pH reguleerimiseks)
6.2 Sobimatus
Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.
6.3 Kõlblikkusaeg
3 aastat
Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim pärast avamist kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle kasutusaegse säilitusaja ja kasutuseelsete tingimuste eest kasutaja; tavaliselt ei ole see pikem kui 24 tundi temperatuuril 2…8 °C.
Polüvinüülkloriidist, etüleenvinüülatsetaadist ja polüolefiinist kottides intravenoosse infusiooni jaoks säilitatava ravimi kasutusaegne keemiline ja füüsikaline stabiilsus on tõendatud 24 tunni jooksul kontrollitud toatemperatuuril.
6.4 Säilitamise eritingimused
See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.
Säilitustingimused pärast ravimpreparaadi esmast avamist vt lõik 6.3.
6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
I tüüp, 100 ml, selged klaasviaalid, mis on suletud klooritud butüülkummist korgi ja eemaldatava alumiiniumkattega. Üks viaal sisaldab 100 ml infusioonilahust.
Viaale turustatakse pakendites, milles on 1 viaal.
6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks
See ravim on kasutusvalmis steriilne infusioonilahus.
Iga viaal on ette nähtud ainult ühekordseks kasutamiseks ja kasutamata jäänud lahus tuleb hävitada.
Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.
7. MÜÜGILOA HOIDJA
Norgine B.V. Antonio Vivaldistraat 150 1083 HP Amsterdam Holland
8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/23/1734/001
9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV
Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 26. mai 2023
10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu.
A. RAVIMIPARTII VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA
B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD
C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED
D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD
A. RAVIMIPARTII VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA
Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress
Norgine B.V Antonio Vivaldistraat 150 1083 HP Amsterdam Holland
B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD
Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).
C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED
- Perioodilised ohutusaruanded
Müügiloa hoidja peab esitama asjaomase ravimi esimese perioodilise ohutusaruande 6 kuu jooksul pärast müügiloa saamist.
D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD
- Riskijuhtimiskava
Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.
Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:
- Euroopa Ravimiameti nõudel;
- kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.
VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED
VÄLISPAKEND
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Pedmarqsi 80 mg/ml infusioonilahus naatriumtiosulfaat
2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS
Üks 100 ml viaal sisaldab 8 g naatriumtiosulfaati.
3. ABIAINED
Abiained: boorhape, süstevesi, soolhape, naatriumhüdroksiid Lisateabe saamiseks lugege pakendi infolehte.
4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS
Infusioonilahus
1 viaal 8 g/100 ml
5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)
Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.
Intravenoosne kasutamine. Ainult ühekordseks kasutamiseks.
6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA
KÄTTESAAMATUS KOHAS
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)
Pedmarqsit ei tohi kasutada alla 1-kuustel vastsündinutel.
8. KÕLBLIKKUSAEG
9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED
10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST
TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE
11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS
Norgine B.V. Antonio Vivaldistraat 150 1083 HP Amsterdam Holland
12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/23/1734/001
13. PARTII NUMBER
14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED
15. KASUTUSJUHEND
16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)
Põhjendus Braille’ mitte lisamiseks.
17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood
Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.
18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED
PC SN NN
ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VAHETUL SISEPAKENDIL
VIAAL
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Pedmarqsi 80 mg/ml infusioonilahus naatriumtiosulfaat
2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS
Üks 100 ml viaal sisaldab 8 g naatriumtiosulfaati.
3. ABIAINED
Abiained: boorhape, süstevesi, soolhape, naatriumhüdroksiid Lisateabe saamiseks lugege pakendi infolehte.
4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS
Infusioonilahus
1 viaal 8 g/100 ml
5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)
Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.
Intravenoosne kasutamine. Ainult ühekordseks kasutamiseks.
6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA
KÄTTESAAMATUS KOHAS
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)
Pedmarqsit ei tohi kasutada alla 1-kuustel vastsündinutel.
8. KÕLBLIKKUSAEG
9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED
10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST
TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE
11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS
Norgine B.V. Antonio Vivaldistraat 150 1083 HP Amsterdam Holland
12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/23/1734/001