RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

i m i v a R

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Pemetrexed Lilly 100 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber Pemetrexed Lilly 500 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Pemetrexed Lilly 100 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber Iga viaal sisaldab 100 mg pemetrekseedi (dinaatriumpemetrekseedina).

Teadaolevat toimet omav abiaine d Iga viaal sisaldab ligikaudu 11 mg naatriumi. Pemetrexed Lilly 500 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber n Iga viaal sisaldab 500 mg pemetrekseedi (dinaatriumpemetrekseedina). e

Teadaolevat toimet omav abiaine Iga viaal sisaldab ligikaudu 54 mg naatriumi. Pärast lahustamist (vt lõik 6.6) sisaldab iga viaal 25 mg/ml pemetrekseedi. Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraadi pulber. Valge, helekollane või rohekaskollane lüüofiliseeritud pulber.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Pleura maliigne mesotlelioom i m Pemetrexed Lilly kombinatsioonis tsisplatiiniga on näidustatud eelnevalt keemiaravi mittesaanud patsientide raviiks, kel esineb mitteresetseeritav pleura maliigne mesotelioom. v Mittevaäikerakk-kopsuvähk R Pemetrexed Lilly kombinatsioonis tsisplatiiniga on näidustatud esimese rea raviks patsientidel, kel esineb lokaalselt kaugelearenenud või metastaseerunud mitteväikerakk-kopsuvähk, mis ei ole prevaleeruvalt lamerakulise histoloogiaga (vt lõik 5.1). Pemetrexed Lilly on näidustatud monoteraapiana lokaalselt kaugelearenenud või metastaseerunud mitteväikerakk-kopsuvähi, mis ei ole prevaleeruvalt lamerakulise histoloogiaga, säilitusraviks patsientidel, kelle haigus ei ole progresseerunud vahetult pärast plaatinapreparaati sisaldavat kemoteraapiat (vt lõik 5.1). Pemetrexed Lilly monoteraapia on näidustatud teise rea ravina patsientidele, kel esineb lokaalselt kaugelearenenud või metastaseerunud mitteväikerakk-kopsuvähk, mis ei ole prevaleeruvalt lamerakulise histoloogiaga (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Pemetrexed Lilly’t tohib manustada ainult arsti juhendamisel, kes on kvalifitseerunud vähivastaste kemoterapeutikumide kasutamisele. Annustamine:

Pemetrexed Lilly kombinatsioonis tsisplatiiniga Pemetrexed Lilly soovitatavaks annuseks on 500 mg/kehapinna m2 (KP), mida manustatakse veenisisese infusioonina 10 minuti jooksul 21-päevase tsükli esimesel päeval. Tsisplatiini soovitatavaks annuseks on 75 mg/m2 KP, mida infundeeritakse kahe tunni jooksul, ligikaudu 30 minutit pärast pemetrekseedi infusiooni lõpetamist, 21-päevase tsükli esimesel päeval. Enned ja/või pärast tsisplatiini manustamist peavad patsiendid saama sobivat antiemeetilist ravi ja piisavalt vedelikku (vt ka tsisplatiini omaduste kokkuvõttest spetsiifilist annustamisjuhendit). Pemetrexed Lilly monoteraapiana e Patsientidel, keda ravitakse seoses mitteväikerakk-kopsuvähiga pärast eelnevat keemiaravi, on Pemetrexed Lilly soovituslikuks annuseks 500 mg/m2 KP, mida manustatakse veenisisese infusioonina 10 minuti jooksul 21-päevase tsükli esimesel päeval. Premedikatsiooni skeem Nahareaktsioonide esinemissageduse ja raskusastme vähendamise ks tuleb pemetrekseedi manustamisele eelneval päeval, manustamispäeval ja sellele järgneval päeval manustada kortikosteroidi. Kortikosteroidi annus peab vastama 4 mg dbeksametasoonile, suu kaudu, kaks korda ööpäevas (vt lõik 4.4). u Toksilisuse vähendamiseks tuleb pemetrekseediga riavitavatele patsientidele manustada täiendavalt ka vitamiine (vt lõik 4.4). Patsiendid peavad saama suu kaudu iga päev foolhapet või foolhapet sisaldavat (350...1000 mikrogrammi) multivitamiini. Vähemalt viis annust foolhapet tuleb võtta seitsme päeva jooksul enne pemetrekseedi esimest annuüst, ning manustamine peab jätkuma kogu ravikuuri ajal ja 21 päeva kestel pärast pemetrekseedi viimast annust. Samuti tuleb patsientidele pemetrekseedi esimesele annusele eelneval nädalal ning üks kord iga järgneva kolme tsükli jooksul manustada lihasesiseselt B -vitamiini (1000 mikrogrammi). Esimesele pemetrekseedi manustamisele järgnevaid B -vitamiini 12 12 süste võib teha pemetrekseedni annustamise päeval. Jälgimine Pemetrekseediga ravitlavatele patsientidele tuleb enne iga annust määrata vereanalüüs, sh i leukotsütaarne valem ja trombotsüütide arv. Maksa- ja neerufunktsiooni hindamiseks tuleb iga kord m enne kemoterapeutikumi manustamist teha verebiokeemia analüüsid. Enne keemiaravi iga tsükli algust peab patsient ivastama järgmistele kriteeriumidele: neutrofiilide absoluutarv peab olema ≥ 1500 rak v ku/mm3 ja trombotsüüte ≥ 100 000 rakku/mm3. a KRreatiniini kliirens peab olema ≥ 45 ml/min. Üldbilirubiin peab olema ≤ 1,5 korda normi ülemisest piirist. Alkaalne fosfataas, aspartaataminotransferaas (ASAT või SGOT) ja alaniinaminotransferaas (ALAT või SGPT) peavad olema ≤ 3 korda normi ülemisest piirist. Alkaalse fosfataasi, ASAT ja ALAT väärtusi ≤ 5 korda normi ülemisest piirist võib aktsepteerida sel juhul, kui tuumor on metastaseerunud maksa. Annuse korrigeerimine Annuse korrigeerimine iga järgneva tsükli alguses peab põhinema eelmise ravitsükli kõige madalamatel hematoloogilistel väärtustel või maksimaalsel mittehematoloogilisel toksilisusel. Piisava taastumise võimaldamiseks võib ravi edasi lükata. Pärast taastumist tuleb patsiendil ravi taasalustada vastavalt tabelites 1, 2 ja 3 esitatud juhenditele, mis kehtivad Pemetrexed Lilly monoteraapia või kombinatsioonis tsisplatiiniga kasutamise kohta.

Tabel 1 – Annuse muutmise tabel Pemetrexed Lilly (üksi või kombinatsioonis) ja tsisplatiini Madalaim neutrofiilide absoluutarv < 500 /mm3 75 % eelmisest annusest (nii Pemetrexed Lilly ja madalaim trombotsüütide arv ≥ 50 000 /mm3 kui tsisplatiin). Madalaim trombotsüütide arv < 50 000 /mm3, 75 % eelmisest annusest (nii Pemetrexed Lilly vaatamata madalaimale neutrofiilide kui tsisplatiin). absoluutarvule Madalaim trombotsüütide arv < 50 000 / mm3 50 % eelmisest annusest (nii Pemetrexed Lilly verejooksu puhula, vaatamata madalaimale kui tsisplatiin). neutrofiilide absoluutarvule. a Need kriteeriumid vastavad Riikliku Vähiinstituudi (National Cancer Institute, NCI) toksilisuse üldiste kriteeriumide (Common Toxicity Criteria, CTC v2,0; NCI 1998) d definitsioonile ≥ CTC 2. astme verejooks. Kui patsiendil tekivad mittehematoloogilise toksilisuse nähud ≥ 3. aste (välja arvatud neurotoksilisus), tuleb Pemetrexed Lilly ära jätta nii kauaks, kuni nähud taanduvad patsiendi ravieeelsele tasemele või madalamale. Ravi tuleb taasalustada vastavalt tabelis 2 esitatud juhenditele. p Tabel 2 – Annuse muutmise tabel Pemetrexed Lilly (üksi või kombinatsioonis) ja tsisplatiini Igasugune 3. või 4. astme 75 % eelmisest annusest 75 % eelmisest annusest toksilisus, välja arvatud mukosiit u Igasugune kõhulahtisus, mis 75 % eelmisest lannusest 75 % eelmisest annusest vajab hospitaliseerimist g (astmest olenemata) või 3. kuni 4. astme kõhulahtisus

3. või 4. astme mukosiit 50 % eelmisest annusest 100 % eelmisest annusest

a Riikliku Vähiinstituudi (NCmI) toksilisuse üldised kriteeriumid (CTC v2,0; NCI 1998) b välja arvatud neurotoksilisus Neurotoksilisuse korral soovitatakse Pemetrexed Lilly ja tsisplatiini annuseid kohandada vastavalt tabelis 3 esitatule. 3. või 4o. astme neurotoksilisuse tuvastamisel tuleb ravi lõpetada. Tabel 3 – Pemetrexed Lilly (üksi või kombinatsioonis) ja tsisplatiini annuse muutmise tabel– i m CTCa aste Pemetrexed Lilly annus Tsisplatiini annus (mg/m2) v i (mg/m2) 0...1 100 % eelmisest annusest 100 % eelmisest annusest a 2 100 % eelmisest annusest 50 % eelmisest annusest R a Riikliku Vähiinstituudi (NCI) toksilisuse üldised kriteeriumid (CTC v2,0; NCI 1998) Pemetrexed Lilly ravi tuleb lõpetada, kui patsiendil tekib pärast kahe annuse vähendamist 3. või 4. astme hematoloogilise või mittehematoloogilise toksilisuse nähud ning pärast 3. või 4. astme neurotoksilisuse tuvastamist tuleb ravi kohe lõpetada. Patsientide erirühmad Eakad Kliinilised uuringud ei ole näidanud, et 65-aastased ja vanemad patsiendid oleksid kõrvaltoimetest enam ohustatud kui nooremad. Annuseid ei ole vaja vähendada teisiti kui noorematel patsientidel.

Lapsed Puudub Pemetrexed Lilly asjakohane kasutamine lastel pleura maliigse mesotelioomi ja mitteväikerakk-kopsuvähi näidustusel. Neerukahjustusega patsiendid (standardne Cockrofti ja Gaulti valem või glomerulaarfiltratsiooni kiirus, mõõdetuna Tc99m-DPTA seerumi kliirensi meetodil) Pemetrekseed elimineerub eeskätt muutumatuna neerude kaudu. Kliinilistes uuringutes ei vajanud patsiendid kreatiniini kliirensiga ≥ 45 ml/min rohkem annuse kohandamisi kui normaalse neerufunktsiooniga patsiendid. Pemetrekseedi kasutamise kohta patsientidel kreatiniini kliirensiga alla 45 ml/min on seni andmeid puudulikult, mistõttu seda ravimit neil ei soovitata kasutada (vt lõik 4.4).

Maksakahjustusega patsiendid d ASAT (SGOT), ALAT (SGPT) või üldbilirubiini ning pemetrekseedi farmakokineetika vahel ei ole täheldatud mingeid seoseid. Kuid maksakahjustusega patsiente, kellel on bilirubiin > 1,5 korda normi ülemisest piirist ja/või aminotransferaas > 3,0 korda normi ülemisest piirist (ilma manksa metastaasideta) või > 5,0 korda ülemisest normi piirist (kaasnevad maksa metasteaasid), ei ole spetsiaalselt uuritud. Manustamisviis Pemetrexed Lilly on ette nähtud intravenoosseks manustamiseks. Pemetrexed Lilly tuleb manustada intravenoosse infusioonina 10 minuti jooksul iga 21-päevase tsükl i esimesel päeval. Ettevaatusabinõusid, mida tuleb järgida enne Pemetrexed Lbilly käsitsemist või manustamist, ning Pemetrexed Lilly manustamiskõlblikuks muutmise ja luahjendamise juhised vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused i

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes. Imetamine (vt lõik 4.6). Samaaegne kollapalaviku vaktsinatsioon (vt lõik 4.5).

4.4 Hoiatused ja ettev

Pemetrekseed võib pärlssida luuüdi, mille tulemuseks on neutropeenia, trombotsütopeenia ja aneemia i (või pantsütopeenia) (vt lõik 4.8). Müelosupressiooniga seotud toksilisus nõuab tavaliselt annuse m vähendamist. Patsiente tuleb ravi ajal müelosupressiooni suhtes uurida ning pemetrekseedi ei tohi manustada enine, kui neutrofiilide absoluutarv on ≥ 1500 rakku/mm3 ja trombotsüütide arv ≥ 100 000 v rakku/mm3. Järgmiste tsüklite annuste vähendamised peavad põhinema eelnevas tsüklis tuvastaatud neutrofiilide madalaimal absoluutarvul, trombotsüütide arvul ja maksimaalsel mRittehematoloogilisel toksilisusel (vt lõik 4.2). Kui ravieelselt oli manustatud foolhapet ja B -vitamiini, registreeriti väiksemat toksilisust ja 3. või 4. astme hematoloogiliste ja mittehematoloogiliste toksilisuste, sh neutropeenia, febriilse neutropeenia ja koos infektsiooniga esineva 3. või 4. astme neutropeenia vähenemist. Seega tuleb kõigil pemetrekseediga ravitavatel patsientidel soovitada raviga seotud toksiliste toimete profülaktikaks kasutada foolhapet ja B -vitamiini (vt lõik 4.2). Eelnevalt kortikosteroidravi mittesaanud patsientidel on täheldatud nahareaktsioone. Eelravi deksametasooniga (või selle ekvivalendiga) võib vähendada nahareaktsioonide esinemissagedust ja raskusastet (vt lõik 4.2). Kuna uuritud patsientide hulk kreatiniini kliirensiga alla 45 ml/min on ebapiisav, siis pemetreksedi ei soovitata nendel patsientidel kasutada (vt lõik 4.2).

Kerge või mõõduka neerupuudulikkusega patsiendid (kreatiniini kliirens 45...79 ml/min) peaksid hoiduma kasutamast mittesteroidseid põletikuvastaseid ravimeid (MSPVR) nagu ibuprofeen ja atsetüülsalitsüülhape (> 1,3 g ööpäevas) 2 päeva enne, manustamispäeval ja 2 päeva pärast pemetrekseedi manustamist (vt lõik 4.5). Pemetrekseedravile määratud kerge või mõõduka neerupuudulikkusega patsiendid peavad katkestama pika eliminatsiooni poolväärtusajaga MSPVR-de kasutamise vähemalt 5 päeva enne, manustamispäeval ja vähemalt 2 päeva pärast pemetrekseedi manustamist (vt lõik 4.5).

Ainult pemetrekseedi või koos teiste kemoterapeutiliste ravimite manustamisel on teatatud tõsistest neerukahjustustest, sealhulgas neerupuudulikkusest. Paljudel patsientidel, kel neid juhte esines, olid eelnevalt olemas neerukahjustuse tekkimise riskifaktorid, nagu dehüdratsioon ja eelnev hüpedrtensioon või diabeet. Turuletulekujärgselt on pemetrekseedi kasutamisel ainuravimina või koos teiste kemoterapeutiliste ravimitega teatatud ka nefrogeensest suhkruta diabeedist ja neeru tubulaarnekroosist. Enamik nendest tüsistustest taandus pärast pemetrekseedi kasutanmise lõpetamist. Ravi ajal tuleb patsiente korrapäraselt kontrollida ägeda tubulaarnekroosi, neerufeunktsiooni vähenemise ning nefrogeense suhkruta diabeedi nähtude ja sümptomite (nt hüpernatreemia) suhtes. Õõnevedelike – nt pleuraefusiooni ja astsiidi korral – toime pemetrekseedile ei ole veel täielikult välja selgitatud. Pemetrekseediga läbi viidud II faasi uuringus 31 stabiilse õõõnevedelikega soliidtuumoriga patsiendil, näidati, et erinevusi pemetrekseedi annuse plasmakontsentratsiooni normaliseerumises või kliirensis võrreldes patsientidega, kelle õõnevedelikke ei olnud dre neeritud, ei olnud. Seega võib kaaluda õõnevedelike dreneerimist enne pemetrekseedi manustamist, kuid see ei pruugi olla vajalik. Kuna pemetrekseed kombinatsioonis tsisplatiiniga on sueedetraktile toksiline, on täheldatud rasket dehüdratsiooni. Seetõttu tuleb patsientidele enne ja/või pärast ravimi manustamist ordineerida adekvaatset antiemeetilist ravi ja manustada piisavailt vedelikku. Kliiniliste uuringute ajal pemetrekseediga esines raskeid kardiovaskulaarseid atakke aeg-ajalt, sh müokardiinfarkti ning tserebrovaskulaarsüet atakki, tavaliselt teise tsütotoksilise ravimiga kombinatsioonis manustamisel. Enamus patsientidest, kel neid atakke täheldati, omasid eelnevalt kardiovaskulaarseid riskifaktoreid (vt lõik 4.8). Vähihaigetel esineb tavaliseltn nõrgenenud immuunvastus, mistõttu ei soovitata samaaegselt kasutada nõrgestatud elusvaktsiine (vt lõigud 4.3 ja 4.5). Pemetrekseed võib avalldada geneetiliselt kahjulikke toimeid. Suguküpsetel meestel tuleb soovitada i ravi ajal ja kuni 6 kuud pärast seda mitte viljastada. Soovitatav on kasutada kontratseptiivseid m abinõusid või loobuda seksuaalvahekordadest. Kuna pemetrekseedravi võib põhjustada pöördumatut viljatust, sooviitatakse meestel enne ravi konsulteerida sperma hoiustamise osas. v Viljastaumisvõimelised naised peavad pemetrekseedravi ajal rakendama tõhusat kontratseptsiooni (vt lõRik 4.6). Kiiritusravi saanud patsientidel on täheldatud kiirituskopsupõletikku kas enne või peale ravi pemetrekseediga või selle ajal. Need patsiendid vajavad erilist tähelepanu ja ettevaatlik tuleks olla teiste radiosensibiliseerivate toimeainete kasutamisel. Eelnevalt nädalaid või aastaid kiiritusravi saanud patsientidel on täheldatud kiiritusravist tingitud löövet. Abiained Pemetrexed Lilly 100 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber Ravimpreparaat sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi viaalis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

Pemetrexed Lilly 500 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber Ravim sisaldab 54 mg naatriumi ühes viaalis, mis on võrdne 2,7 %-ga WHO poolt soovitatud naatriumi maksimaalsest ööpäevasest kogusest täiskasvanutel, s.o 2 g.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Pemetrekseed elimineerub peamiselt muutumatult neerude kaudu tubulaarsekretsiooni ning vähemal määral glomerulaarfiltratsiooni teel. Samaaegne nefrotoksiliste ravimite (nt aminoglükosiidid, lingudiureetikumid, plaatinaühendid, tsüklosporiin) manustamine võib põhjustada pemetrekseedi kliirensi pikenemist. Sellist kombinatsiooni tuleb ettevaatusega kasutada. Vajadusel tuleb kreatiniini kliirensit hoolikalt jälgida. Teiste tubulaarselt erituvate ravimite (nt probenetsiid, penitsilliin) samaaegne manustamine võib põhjustada pemetrekseedi kliirensi pikenemist. Nende ravimite kombineerimisel pemetrekseediga tuleb olla ettevaatlik. Vajadusel tuleb kreatiniini kliirensit hoolikalt jälgida. n Normaalse neerufunktsiooniga (kreatiniini kliirens ≥ 80 ml/min) patsientidel mittesteroidse põletikuvastase ravimi (MSPVR nagu ibuprofeen > 1600 mg ööpäevas) ja atsetüülsalitsüülhappe (≥ 1,3 g ööpäevas) suuremad annused võivad alandada pemetrekseedi eliminatsiooni ning tõsta pemetrekseedi kõrvaltoimete esinemissagedust. Normaalse neerufunkõtsiooniga patsientidel (kreatiniini kliirens ≥ 80 ml/min), kellele manustatakse pemetrekseedi, tuleb ettevaatusega kasutada MSPVR-eid või atsetüülsalitsüülhapet suuremates annustes. Kerge kuni mõõduka neerupuudulikkusega patsientidel (krbeatiniini kliirens 45...79 ml/min) peaks vältima samaaegset pemetrekseedi ja MSPVR (nt ibupruofeen) või atsetüülsalitsüülhappe kasutamist suuremates annustes pemetrekseedi manustamise päeval, 2 päeva enne ja pärast pemetrekseedi manustamist (vt lõik 4.4). i Andmete puudumise tõttu võimaliku koostoime suhtes pika eliminatsiooni poolväärtusajaga MSPVR- de nagu piroksikaam või rofekoksiibiga, ütuleb kerge kuni mõõduka neerupuudulikkusega patsientidel nende võtmine katkestada vähemalt 5 päeva enne, manustamispäeval ja 2 päeva pärast pemetrekseedi manustamist (vt lõik 4.4). Kui MSVR-de samaaegne manustamine on vajalik, tuleb patsiente toksilisuse, eriti müelosupressiooni ja seedetrakti toksilisuse ilmingute suhtes hoolikalt jälgida. Pemetrekseed metaboliseerub vähesel määral maksaensüümide mõjul. In vitro uuringud inimese maksa mikrosoomidega on näidanud, et pemetrekseed ei põhjusta oletatavasti CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 ja CYP1A2 ploolt metaboliseeritavate ravimite metaboolse kliirensi kliiniliselt olulist i vähenemist. m Kõigi tsütotokisiliste ravimite ühised koostoimed v Kuna vaähihaigetel esineb kõrgenenud tromboosirisk, kasutatakse sageli antikoagulatiivset ravi. Kuna veRrehüübivus võib inimesel haiguste ajal suurel määral kõikuda ning suukaudsete antikoagulantide ja vähivastaste kemoterapeutikumide vahel võib esineda koostoime, siis tuleb INRi (International Normalised Ratio/rahvusvaheline normaliseeritud suhtarv) sagedamini jälgida, kui patsienti on otsustatud samaaegselt suukaudsete antikoagulantidega ravida. Samaaegne kasutamine on vastunäidustatud: Kollapalaviku vaktsiin – fataalse, generaliseerunud vaktsineerimisjärgse haigestumise oht (vt lõik 4.3). Samaaegne kasutamine on mittesoovitatav: Nõrgestatud elusvaktsiinid (v.a. kollapalavik, mille puhul on samaaegne kasutamine vastunäidustatud) – oht süsteemseks haigestumiseks, mis võib lõppeda letaalselt. See oht on suurem nendel, kelle immuunvastus on nõrgestatud juba põhihaiguse poolt. Kasutada inaktiveeritud vaktsiini, kui see on olemas (poliomüeliit) (vt lõik 4.4).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised / kontratseptsioon meestel ja naistel

Viljastumisvõimelised naised peavad pemetrekseedravi ajal rakendama efektiivseid kontratseptsioonimeetmeid. Pemetrekseed võib avaldada geneetiliselt kahjulikke toimeid. Suguküpsetel meestel soovitatakse ravi ajal ja 6 kuu jooksul pärast seda last mitte viljastada. Soovitatakse rakendada kontratseptsioonimeetmeid või hoiduda suguühtest.

Rasedus Pemetrekseedi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad, kuid nii nagu teised antimetaboliidid, võib arvatavasti ka pemetrekseed raseduse ajal manustamisel põhjustada raskeid sünnidefekte. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Pemetrenkseedi tohib raseduse ajal kasutada ainult tungiva vajaduse korral, pärast emale loodetava kaseu ja lootele võimaliku ohu põhjalikku kaalumist (vt lõik 4.4). Imetamine Seni on teadmata, kas pemetrekseed imendub rinnapiima, mistõttu ei saa välistada kõrvaltoimeid rinnapiimaga toidetavale imikule. Pemetrekseedravi ajaks tuleb im etamine lõpetada (vt lõik 4.3). Fertiilsus b Kuna pemetrekseedravi võib põhjustada pöördumatut viljatust, soovitatakse meestel enne ravi alustamist konsulteerida seemnerakkude hoiustamisie osas.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Ometi on täheldatud, et pemetrekseed võib põhjustada väsimust. Seega tuleb patsiente hoiatada, et väsimuse esinemisel nad ei juhiks autot ega töötaks masinatega.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvlõte i m Seoses pemetrekseediga on kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimeteks, kasutatuna kas monoteraapias või kombineeirituna, luuüdi supressioon, mis väljendub aneemia, neutropeenia, leukopeenia, v trombotsütopeeniana; ja seedetrakti toksilisus, mis väljendub anoreksia, iivelduse, oksendamise, kõhulaahtisuse, kõhukinnisuse, farüngiidi, mukosiidi ja stomatiidina. Teiste kõrvaltoimete hulka kuRuluvad neerutoksilisus, aminotransferaaside väärtuste tõus, alopeetsia, väsimus, dehüdratsioon, nahalööve, infektsioonid/sepsis ja neuropaatiad. Harvaesinevate nähtudena on täheldatud Stevensi- Johnsoni sündroomi ja epidermise toksilist nekrolüüsi. Kõrvaltoimete tabelkokkuvõte Tabelis 4 on loetletud kõrvaltoimed hoolimata põhjuslikust seosest, mida täheldati pemetrekseedi kasutamisel olulistes registreerimisuuringutes (JMCH, JMEI, JMBD, JMEN ja PARAMOUNT) ning turuletulekujärgselt kas monoteraapiana või kombinatsioonis tsisplatiiniga. Kõrvaltoimed on loetletud MedDRA organsüsteemi klasside järgi. Esinemissageduse klassifitseerimisel on kasutatud järgmist konventsiooni: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 4. Erineva raskusastmega kõrvaltoimete esinemissagedused hoolimata põhjuslikust seosest, mida on täheldatud olulistes registreerimisuuringutes: JMEI (ALIMTA vs. dotsetakseel), JMDB (ALIMTA ja tsisplatiin vs. GEMZAR ja tsisplatiin, JMCH (ALIMTA pluss tsisplatiin vs. tsisplatiin), JMEN ja PARAMOUNT (pemetrekseed pluss parim toetusravi vs. platseebo pluss parim toetusravi) ning turuletulekujärgsel perioodil Organ- Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Väga harv Teadmata süsteemi klassi (MedDRA)

Infektsioonid Infektsioona Sepsisb Dedrmo- ja Farüngiit hüpoder- infestatsioonid miit Vere ja Neutropeenia Febriilne Pantsütopeenia Autoimmeuun- lümfisüsteemi Leukopeenia neutropeenia ne häired Hemoglobiini- Trombotsüüti- hemolüütiline sisalduse de arvu aneemia vähenemine vähenemine õ Immuun- Ülitundlikkus lAnafülaktiline süsteemi šokk häired Ainevahetus- Dehüdratsioon ja u toitumishäired l Närvisüsteemi Maitsehäireg häired Perifeerne laarne juhtum Silma oKonjunktiviit kahjustused Kuivsilmsus i m pisaraeritus i konjunktiviit v a R haigus Südame Südamepuudul Stenokardia häired ikkus Müokardi- Vaskulaarsed Perifeerne häired isheemiac Respiratoorse Kopsuemboo- d, rindkere ja lia mediastiinumi Interstitsiaalne häired pneumoniitbd Seedetrakti Stomatiit Düspepsia Pärasoole häired Anoreksia Kõhukinnisus verejooks

Oksendamine Kõhuvalu Seedetrakti Kõhulahtisus verejooks Iiveldus Sooleperforat- Maksa ja Alaniini Hepatiit sapiteede aminotransfera häired asi aktiivsuse Naha ja Lööve Hüperpigmen- Erüteem Stevensi- nahaaluskoe Naha tatsioon eJohnsoni kahjustused eksfoliatsioon Sügelus sündroomb Neerude ja Krelatiniini Neerupuudu- Nefro- i kuseteede mkliirensi likkus geenne häired vähenemine Glomerulaar- mage- iVere filtratsiooni diabeet v kreatiniinisi- kiiruse a salduse vähenemine Neerutoru- R suureneminee keste Üldised häired Väsimus Püreksia ja Valu manustamisko Turse ha Rindkerevalu reaktsioonid Limaskesta- Uuringud Gamma-

Vigastus, Kiiritus- Kiirituskahjus- mürgistus ja ösofagiit tuse taastekke protseduuri Kiirituspneu- fenomen tüsistused moniit a koos neutropeeniaga ja ilma b mõningatel juhtudel surmaga lõppev c mõnikord põhjustab jäseme nekroosi d koos hingamispuudulikkusega e täheldatud ainult kombinatsioonis tsisplatiiniga f peamiselt alajäsemetel Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine d Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamise korral täheldatud sümptomiteks on neutropeenia, aneemia, trombotsütopeenia, mukosiit, sensoorne polüneuropaatia ja lööve. Üleannustamise komplõikatsioonina on oodata luuüdi supressiooni, mille tunnusteks on neutropeenia, trombotsütopeenia jla aneemia. Lisaks võib esineda infektsioon, millega võivad kaasneda palavik, kõhulahtisus ja/või mukosiit. Üleannuse kahtluse korral tuleb patsiendil verepilti jälgida ning vajadusel toetav ravi ordineerida. Pemetrekseedi üleannuse ravis tuleb kaaluda kaltsiumfuolinaadi / foliinhappe kasutamist.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omaduseüd

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, antimetaboliidid, foolhappe analoogid, ATC-kood: L01BA04 Pemetrexed Lilly (pemetroekseed) on mitmesuunalise toimega vähivastane antifolaat, mille toime avaldub raku replikatsiooniks vajalike folaatidest sõltuvate metaboolsete protsesside katkestamises. i In vitro uuringumtest on selgunud, et pemetrekseed käitub mitmesuunalise toimega antifolaadina, inhibeerides tümidülaatsüntaasi (TS), dihüdrofolaadi reduktaasi (DHFR) ja glütsiinamiid- ribonukleotiidii formüültransferaasi (GARFT), mis on tümidiin- ja puriin-nukleotiidide uuestisünteesi v folaatidest sõltuvad võtmeensüümid. Pemetrekseedi transpordivad rakku nii redutseeritud folaatkandja kui meambraani folaate siduva valgu transportsüsteem. Rakus konverteeritakse pemetrekseed kiiresti ja laRialdaselt ensüüm folüülpolüglutamaatsüntetaasi abil polüglutamaatideks. Polügluglutamaadid jäävad rakku ning on isegi tugevamad TS ja GARFT inhibiitorid. Polüglutamatsioon on tuumorirakkudes ja väiksemal määral normaalses koes toimuv protsess, mis sõltub ajast ja kontsentratsioonist. Polüglutameeritud metaboliitidel on pikem intratsellulaarne poolväärtusaeg, mille tulemuseks on ravimi kestvam toime maliigsetes rakkudes. Kliiniline efektiivsus: Mesotelioom Multitsentriline, randomiseeritud, üksikpime 3. faasi uuring EMPHACIS, milles pleura maliigse mesotelioomiga, eelnevalt keemiaravi mittesaanud patsientidele manustati pemetrekseedi ja tsisplatiini või ainult tsisplatiini, näitas, et patsientidel, keda raviti pemetrekseedi ja tsisplatiini kombinatsiooniga, esines kliiniliselt märkimisväärne 2,8-kuuline paremus keskmise elulemuse osas, võrreldes tsisplatiini monoteraapiat saanutega.

Ravi toksilisuse vähendamiseks lisati uuringu kestel täiendavalt väikeses annuses foolhapet ja B - vitamiini. Selle uuringu primaarne analüüs hõlmas kõigi patsientide populatsiooni, kes olid randomiseeritult määratud uuringuravimi gruppi (randomiseeritud ja ravitud). Alagrupi analüüs teostati nende patsientidega, kes said kogu uuringu ravikuuri jooksul lisaks foolhapet ja B -vitamiini (lisand). Alljärgnevasse tabelisse on kokku võetud nende efektiivsuse analüüside tulemused: Tabel 5. Pemetrekseedi pluss tsisplatiini efektiivsus võrreldes tsisplatiiniga pleura maliigse mesotelioomi korral Efektiivsuse parameeter Pemetrekseed Tsisplatiin Pemetrekseed Tsisplatiin Üldise elulemuse mediaan (kuud) 12,1 9,3 13,3 10,0 (95 % CI) (10,0 … 14,4) (7,8 … 10,7) (11,4 … 14,9) (8,4 … 11,9) Logaritmilise astaktesti p-väärtusa 0,020 e 0,051 Mediaanne aeg tuumori 5,7 3,9 p6,1 3,9 progressioonini (kuud) (95 % CI) (4,9 … 6,5) (2,8 … 4,4) (5,3 … 7,0) (2,8 … 4,5) Logaritmilise astaktesti p-väärtusa 0,001 0,008 Aeg ravi ebaõnnestumiseni (kuud) 4,5 2,7 l 4,7 2,7 (95 % CI) (3,9 … 4,9) (2,1 a… 2,9) (4,3 … 5,6) (2,2 … 3,1) Logaritmilise astaktesti p-väärtusa 0,001 b 0,001 Üldine ravivastusb 41,3 % 16,7 % 45,5 % 19,6 % (95 % CI) (34,8 … 48,1) (12,0 … 22,2 (37,8 … 53,4) (13,8 … 26,6) Fisheri täpne p-väärtusa < 0,001 < 0,001 Lühend: CI = usaldusintervall ü a p-väärtus väljendab võrdlust kahüe haru vahel. b Pemetrekseedi/tsisplatiini harus, randomiseeritud ja ravitud (N = 225) ning lisandiga (N = 167) Kopsuvähi sümptomite skaalat kasutades ilmnes, et pemetrekseedi /tsisplatiini harus (212 patsienti) esines statistiliselt märkimisvnäärne pleura maliigse mesotelioomiga seotud kliiniliselt oluliste sümptomite (valu ja düspnoe) paranemine, kui ainult tsisplatiini harus (218 patsienti). Samuti täheldati kopsufunktsiooni testide statistiliselt märkimisväärseid erinevusi. Raviharud eristusid seeläbi, et pemetrekseedi /tsisplatiini harus kopsufunktsioon paranes, kuid kontrollharus kopsufunktsioon aja jooksul halvenes. i m Seni on vähe andmeid selliste pleura maliigse mesotelioomiga patsientide kohta, keda on ravitud ainult i pemetreks v eediga. Pemetrekseedi annuses 500 mg/m2 uuriti monoteraapiana 64-l eelnevalt keemiaravi mittesaaanud pleura maliigse mesotelioomiga patsiendil. Üldine vastuse määr oli 14,1 %. R Mitteväikerakk-kopsuvähk, teise rea ravi Pemetrekseedi dotsetakseeliga võrdlev multitsentriline, randomiseeritud, avatud, 3. faasi uuring lokaalselt kaugelearenenud või metastaseerunud mitteväikerakk-kopsuvähi patsientidega, kes olid saanud keemiaravi, näitas mediaanset elulemust – pemetrekseedi patsientidel 8,3 kuud [ravikavatsusega (ITT) populatsioon n = 283] ja dotsetakseeli patsientidel 7,9 kuud (ITT n = 288). Eelnev kemoteraapia ei sisaldanud pemetrekseedi . Mitteväikerakk-kopsuvähi histoloogia mõju raviefektile üldise elulemuse osas oli pemetrekseedi kasuks, võrreldes dotsetakseeliga, välja arvatud prevaleeruvalt lamerakulised histoloogiad (n=399; 9,3 versus 8,0 kuud, korrigeeritud HR = 0,78; 95 % CI = 0,61...1,00; p = 0,047), kusjuures lamerakk-kartsinoomi histoloogia korral oli eelis dotsetakseeli kasuks (n=172; 6,2 versus 7,4 kuud, korrigeeritud HR = 1,56; 95 % CI = 1,08...2,26; p = 0,018). Histoloogia alamgruppides ei täheldatud mingeid kliiniliselt olulisi erinevusi pemetrekseedi ohutusprofiili osas.

Ühest erinevast randomiseeritud 3. faasi kontrolliga uuringust saadud piiratud arvulised kliinilised andmed näitavad, et pemetrekseedi efektiivsusandmed (üldine elulemus, progressioonivaba elulemus) on samasugused nii neil patsientidel, kes olid eelnevalt saanud dotsetakseeli (n = 41) kui neil, kes olid ilma eelneva dotsetakseelravita (n = 540). Tabel 6. Pemetrekseedi ja dotsetakseeli efektiivsuse võrdlus mitteväikerakk-kopsuvähi patsientidel ITT populatsioonil Elulemus (kuud) (n = 283) (n = 288)  mediaan (k.) 8,3 7,9  95 % CI mediaan (7,0 ... 9,4) (6,3 ... 9,2)  HR 0,99 d  HR 95 % CI (,82 ... 1,20)  Mittehalvemuse p-väärtus (HR) 0,226 Progressioonivaba elulemus (kuud) (n = 283) (n = 288)  Mediaan 2,9 e2,9  HR (95 % CI) 0,97 (,82 ... 1,16) Aeg ravi ebaõnnestumiseni (TTTF – kuud) (n = 283) (n = 288)  Mediaan 2,3 2,1  HR (95 % CI) 0,8õ4 (0,71...0,997) Vastus (n: vastusena kvalifitseeritav) (n = 264)l (n = 274)  Vastuse määr (%) (95 % CI) 9,1 (5,9 ... 13,2) 8,8 (5,7 ... 12,8)  Haigus stabiilne (%) 45,8 46,4 Lühendid: CI = usaldusintervall; HR = riski suhtarv; ITT = ravikavatsus; n = kogu populatsiooni suurus. u Mitteväikerakk-kopsuvähk, esimese rea ravi g Ühes multitsentrilises, randomiseeritud, avatud 3. faasi uuringus, milles võrreldi pemetrekseedi ja tsisplatiini gemtsitabiini ja tsisplatiiniga eelnevalt keemiaravi mittesaanud patsientidel, kel esines lokaalselt kaugelearenenud või metastaseüerunud (IIIb või IV staadium) mitteväikerakk-kopsuvähk (MVRKV), näidati, et pemetrekseemd koos tsisplatiiniga (ravikavatsusega [ITT] populatsioonil n = 862) vastas oma esmasele eesmärgile ning omas samasugust kliinilist efektiivsust üldsuremuse (korrigeeritud riski suhtarvuga 0, 94; 95 % CI = 0,84...1,05) osas nagu gemtsitabiin koos tsisplatiiniga (ITT n = 863). Kõigil selle uuringu poolt hõlmatud patsientidel oli ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) jõudlusovõime 0 või 1. Esmane efektiivsusanallüüs põhines ITT populatsioonil. Põhilisi efektiivusjärelduste tundlikkuse i analüüse hinnatmi ka protokollis kvalifitseeritud (PQ) populatsioonil. PQ populatsiooni kasutavad efektiivsusanalüüsid on kooskõlas ITT populatsiooni analüüsidega ning toetavad PC kombinatsiooni mittehalvemuist GC kombinatsiooniga võrreldes. v a Progressioonivaba elulemus (PVE) ja üldine ravivastuse määr olid raviharude vahel sarnased: PVE mRediaan oli pemetrekseedi ja tsisplatiini kombinatsiooni puhul 4,8 kuud ning gemtsitabiini ja tsisplatiini puhul 5,1 kuud (korrigeeritud riski suhtarv 1,04; 95 % CI = 0,94...1,15) ning üldine ravivastuse määr oli pemetrekseedi ja tsisplatiini puhul 30,6 % (95 % CI = 27,3...33,9) ning gemtsitabiini ja tsisplatiini puhul 28,2 % (95 % CI = 25,0...31,4). PVE andmeid kinnitas osaliselt sõltumatu ülevaatus (ülevaatuseks valiti randomiseeritult välja 400/1725 patsienti). Üldisele elulemusele avalduva MVRKV histoloogia mõju analüüs näitas kliiniliselt olulisi erinevusi elulemusele, olenevalt histoloogiast – vt allpool esitatud tabelit.

Tabel 7. Pemetrekseedi + tsisplatiini efektiivsus vs. gemtsitabiin + tsisplatiin esimese rea ravina mitteväikerakk-kopsuvähi puhul – ITT populatsioon ja histoloogilised alagrupid. ITT Üldise elulemuse mediaan kuudes Korrigeeritud populatsioon ja (95 % CI) riski suhtarv Paremuse histoloogilised Pemetrekseed + gemtsitabiin + (95 % CI) p-väärtus alagrupid tsisplatiin tsisplatiin ITT populatsioon 10,3 N=862 10,3 N=863 0,94a 0,259 (N = 1725) (9,8 – 11,2) (9,6 – 10,9) (0,84 – 1,05) Adenokartsinoom 12,6 N=436 10,9 N=411 0,84 0,033 (N=847) (10,7 – (10,2 – (0,71–0,99) Suurerakuline 10,4 N=76 6,7 N=77 0,67 0,027 (N=153) (8,6 – 14,1) (5,5 – 9,0) (0,48–0,96) Muud 8,6 N=106 9,2 N=146 1,08 0,586 (N=252) (6,8 – 10,2) (8,1 – 10,6) (0,81e–1,45) Lamerakuline 9,4 N=244 10,8 N=229 p1,23 0,050 (N=473) (8,4 – 10,2) (9,5 – 12,1) (1,00–1,51) Lühendid: CI = usaldusintervall; ITT = ravikavatsus; N = kogu populatsiooni suurus. a Statistiliselt oluline mittehalvemus, kusjuures kogu usaldusintervall riski suhtarvu kohta on täielikult allpool 1,17645 mittehalvemuse piiri (p < 0,001). l Kaplani-Meieri graafikud üldise elulemuse kohta histoloogia alusel i m i v Histoloogiliste alamgruppide lõikes ei täheldatud pemetrekseedil koos tsisplatiiniga ohutusprofiilide kliiniliaselt olulisi erinevusi. R Pemetrekseedi ja tsisplatiiniga ravitud patsiendid vajasid vähem vereülekandeid (16,4 % versus 28,9 %, p< 0,001), erütrotsüütide ülekandeid (16,1 % versus 27,3 %, p< 0,001) ja trombotsüütide ülekandeid (1,8 % versus 4,5 %, p=0,002). Samuti vajasid need patsiendid vähem erütropoetiini/darbopoetiini (10,4 % versus 18,1 %, p< 0,001), G-CSF/GM-CSF (3,1 % versus 6,1 %, p=0,004) ja rauapreparaatide (4,3 % versus 7,0 %, p=0,021) manustamist.

Mitteväikerakk-kopsuvähk, säilitusravi JMEN Mitmetsentrilises, randomiseeritud, topeltpimedas, platseebokontrollitud III faasi uuringus (JMEN) võrreldi pemetrekseedi -säilitusravi pluss parima toetusravi (best supportive care, BSC) (n = 441) ning platseebo pluss BSC (n = 222) efektiivsust ja ohutust lokaalselt kaugelearenenud (IIIB staadium) või metastaseerunud (IV staadium) mitteväikerakk-kopsuvähiga patsientidel, kellel ei tekkinud haiguse progresseerumist pärast 4 tsüklit esimese rea ravi, mis sisaldas tsisplatiini või karboplatiini kombinatsioonis gemtsitabiini, paklitakseeli või dotsetakseeliga. Pemetrekseedi sisaldavat esmavaliku ravi ei kasutatud. Kõikidel sellesse uuringusse kaasatud patsientidel oli ECOG jõudlusvõime 0 või 1. Patsiendid said säilitusravi kuni haiguse progresseerumiseni. Efektiivsust ja ohutust mõõdeti alates randomiseerimise hetkest pärast esmavaliku ravi (induktsioonravi) lõppemist. Patsiendid said keskmiselt 5 tsüklit säilitusravi pemetrekseediga ja 3,5 tsüklit platseebot. ≥ 6 tsüklit sai kokkdu 213 patsienti (48,3 %) ja ≥ 10 ravitsüklit pemetrekseediga sai kokku 103 patsienti (23,4 %). u Uuring saavutas esmase tulemusnäitaja ja näitas progressioonivaba elulemuse (PFS) statistiliselt olulist paranemist pemetrekseedi -rühmas platseeborühmaga võrreldes (n = 581, sõltumatult hinnatud populatsioon; keskmine vastavalt 4,0 kuud ja 2,0 kuud) (riskisuhe = 0,60, 95 p% CI = 0,49…0.73, p < 0,00001). Patsientide röntgenülesvõtete sõltumatu ülevaatus kinnitas uurija PFS hindamise tulemusi. Üldine elulemuse mediaan kõikidel uuringus osalenutel (n = 663) oli 13,4 kuud pemetrekseedi -rühmas ja 10,6 kuud platseeborühmas, riskisuhe = 0,79 (95 % CI = 0,65…0,95; p = 0,01192). l Kooskõlas teiste pemetrekseedi uuringutega täheldati JMEN-uuringus efektiivsuse erinevust mitteväikerakk-kopsuvähi histoloogilise pildi alusel. Muu kui prevaleeruvalt lamerakulise histoloogiaga mitteväikerakk-kopsuvähiga patsientidel (n = 430, sõltumatult hinnatud populatsioon) oli keskmine PFS 4,4 kuud pemetrekseedi -rühmas jal 1,8 kuud platseeborühmas, riskisuhe = 0,47, 95 % CI = 0,37…0,60, p = 0,00001. Muu kui prgevaleeruvalt lamerakulise histoloogiaga mitteväikerakk-kopsuvähiga patsientidel (n = 481) oli üldise elulemuse mediaan 15,5 kuud pemetrekseedi -rühmas ja 10,3 kuud platseeborühmas (riskisuhe = 0,70, 95 % CI = 0,56…0,88, p = 0,002). Kui induktsioonfaas kaasa arvata, oli muu kui prevaleeruvalt lamerakulise histoloogiaga mitteväikerakk-kopsuvähiga patsiemntidel üldise elulemuse mediaan 18,6 kuud pemetrekseedi -rühmas ja 13,6 kuud platseeborühmas (riskisuhe = 0,71, 95 % CI = 0,56…0,88, p = 0,002). Lamerakulise histoloogiaga patsientidelt saadud progressioonivaba elulemuse ja üldise elulemuse tulemused ei näidanud peometrekseedi eelist võrreldes platseeboga. Erineva histoloogia alarühmades ei täheldatud pemetrekseedi ohutusprofiili kliiniliselt olulisi i erinevusi. m i v a R

JMEN: Kaplani-Meieri graafikud progressioonivaba elulemuse (PFS) ja üldise elulemuse kohta pemetrekseed võrreldes platseeboga muu kui prevaleeruvalt lamerakulise histoloogiaga mitteväikerakk-kopsuvähiga patsientidel:

Progressioonivaba elulemus Üldine elulemus

0 6 12 18 Progressioonivaba elulemus- Aeg (kuudes)

PARAMOUNT Multitsentriline randomiseeritud topeltpime platseebokontrolliga III faasi uuring (PARAMOUNT) võrdles pemetrekseed + BSC jätkuva säilitusravi (n = 359) efektiivsust ja ohutust võrreldes platseebo + BSC’ga (n = 180) patsientidel, kellel oli lokaalselt kaugelearenenud (IIIB staadium) või metastaseerunud (IV staadium) MVRKV muu kui valdavalt lamerakulise histoloogiaga ning kellel haigus ei progresseerunud pärast 4 tsüklit esimese rea kaksikravi pemetrekseed kombinatsioonis tsisplatiiniga. Pemetrekseed + tsisplatiin induktsioonravi saanud 939 patsiendist randomiseeriti 539 patsienti saama säilitusravi pemetrekseedi või platseeboga. Pemetrekseedi + tsisplatiini induktsioonravile randomiseeritud patsientidest saavutas 44,9% täieliku/osalise ravivastuse ning 51,9% patsientidest saavutas ravivastusena haiguse stabiliseerumise. Säilitusraviks randomiseeritud patsientidel oli nõutav ECOG sooritusstaatus 0 või 1. Keskmine aeg pemetrekseedi + tsisplatiin induktsioonravi algusest kuni säilitusravi alguseni oli 2,96 kuud nii pemetrekseedi kui platseebogrupis. Randomiseeritud patsiendid said ravimit kuni haiguse progresseerumiseni. Efektiivsust ja ohutust hinnati randomiseerimise hetkest pärast esimese rea (induktsioon) ravi lõpuleviimist. Patsiendid said keskmiselt 4 tsüklit pemetrekseedi säilitusravi ja 4 tsüklit platseebot. Kokku lõpetas ≥ 6 tsüklilise säilitusravi pemetrekseediga 169 patsienti (47,1%), mis kokku moodustas vähemalt 10 tsüklit pemetrekseediga. Uuringus saavutati eelnevalt püstitatud esmased tulemusnäitajad. Pemetrekseedi grupis olid PFS’i osas statistiliselt olulised paremad näitajad võrreldes platseebogrupiga (n = 472, sõltumatult hinnatud populatsioon; vastavalt keskmiselt 3,9 kuud ja 2,6 kuud) (riskide suhe = 0,64, 95% CI = 0,51-0,81, p = 0,0002). Sõltumatult hinnatud patsientide andmed kinnitavad PFS osas uuringu läbiviija poolt saadud tulemusi. Randomiseeritud patsientidel (mõõdetuna ravi alustamisest ravimitega pemetrekseed + tsisplatiin esimese rea ravina induktsioonravis) oli uurija poolt hinnatud keskmine PFS 6,9 kuud pemetrekseedi grupis ja 5,6 kuud platseebo grupis (riskide suhe = 0,59 95% CI = 0,47- 0,74).

sumelule abavinooissergorP 1.0 0.9 Pemetrekseed 0.8 Platseebo 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 i m i v a R

Pärast pemetrekseed/tsisplatiin induktsioonravi (4 tsüklit), oli ravi pemetrekseediga üldise elulemuse suhtes statistiliselt platseebost parem (mediaan 13,9 kuud versus 11,0 kuud, riskisuhe = 0,78, 95%CI=0,64-0,96, p=0,0195). Elulemuse lõpliku analüüsi ajal oli 28,7% pemetrekseedi-grupi patsientidest elus või jäid mingil põhjusel jälgimise ajal uuringust välja, võrreldes 21,7% platseebo- grupi patsientidega. Pemetrekseedi suhteline raviefekt oli kõikide alagruppide vahel kooskõlas (sh haiguse staadium, induktsioonravi vastus, ECOG PS, suitsetamine, sugu, histoloogia ja vanus) ning sarnane sellega, mida täheldati korrigeerimata OS ja PFS analüüsis. 1. ja 2. aasta elulemuse määrad olid pemetrekseedi patsientidel vastavalt 58% ja 32% võrreldes platseebo grupi 45% ja 21%-ga. Alates pemetrekseed/tsisplatiin esimese rea induktsioonravist oli üldise elulemuse mediaan pemetrekseedi grupis 16,9 kuud ja platseebogrupis 14,0 kuud (riskisuhe = 0,78, 95% CI= 0,64...0,96). Patsientide protsent, kes said uuringu järgselt ravi, oli pemetrekseedi -grupis 64,3% ja platseebo grupis 71,7%.

PARAMOUNT: Kaplan Meieri diagramm - progressioonivaba elulemus (PFS) ja üldine elulemus (OS) jätkuva pemetrekseedi säilitusravi versus platseebo kasutamisel MVRKV patsientidel, kellel on muu kui valdavalt lamerakuline histoloogia (hinnatud alates randomiseerimisest) Progressioonivaba elulemus Üldine elulemus

0 3 6 9 12 15 PFS Teimluele (Mmounsth As)eg (kuud)

ytilibaborP lavivruS 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 Pemetrekseedi säilitusravoi ohutusprofiilid olid kahes uuringus (JMEN ja PARAMOUNT) sarnased. Lapsed l i m Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama pemetrekseediga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta kinnitatud näidustuste korral (vt lõik 4.2). i v

5.2 aFarmakokineetilised omadused

R Pemetrekseedi farmakokineetilisi omadusi pärast tema manustamist monoteraapiana on hinnatud 426-l erinevate soliidtuumoritega vähipatsiendil, kellele manustati 10-minutilise infusioonina 0,2...838 mg/m2 annuseid. Pemetrekseedi jaotusruumala tasakaalukontsentratsiooni korral on 9 l/m2. In vitro uuringud on näidanud, et ligikaudu 81 % pemetrekseedist seondub plasmavalkudega. Neerupuudulikkuse erinevad astmed ei mõjuta märkimisväärselt valguseonduvust. Pemetrekseed metaboliseerub vähesel määral maksas. Pemetrekseed elimineerub peamiselt uriiniga, kusjuures 24 tunni jooksul pärast manustamist on 70...90 % annusest tuvastatav uriinis algsel kujul. In vitro uuringud viitavad, et pemetrekseed eritub aktiivselt OAT3 abil (orgaaniline anioonide transportija). Pemetrekseedi totaalne süsteemne kliirens on 91,8 mL/min ja plasma eliminatsiooni poolväärtusaeg normaalse neerufunktsiooniga (kreatiniini kliirens 90 mL/min) patsientidel – 3,5 tundi. Kliirens võib samal patsiendil 19,3 % ulatuses kõikuda. Süsteemselt tsirkuleeriva pemetrekseedi kogus (AUC) ja maksimaalne kontsentratsioon plasmas suurenevad annusega võrdeliselt. Pemetrekseedi farmakokineetika on korduvate ravitsüklite kestel järjekindel.

Samaaegselt manustatav tsisplatiin ei mõjuta pemetrekseedi farmakokineetilisi omadusi. Suukaudse foolhappe ja lihasesisese B -vitamiini lisamine ei mõjuta pemetrekseedi farmakokineetikat.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Pemetrekseedi manustamine tiinetele hiirtele põhjustas embrüonaalse elulemuse langust, loote kaalu langust, mõnede skeletistruktuuride mittetäielikku luustumist ja suulaelõhet.

Pemetrekseedi manustamine isashiirtele põhjustas reproduktsioonitoksilisust, mis avaldus viljakuse languse ja testiste atroofiana. Üheksa kuud veenisiseseid boolussüste saanud jahikoertel läbiviidud uuringus täheldati testikulaarseid muutusi (sperma kattekoe degeneratsioon/nekroos). See näitab, et pemetrekseed võib kahjustada meeste fertiilsust. Naiste fertiilsust ei uuritud. d

Pemetrekseedi mutageensust ei tuvastatud in vitro kromosomaalaberratsiooni testis hiina hamstri munasarjarakuga ega Amesi testis. Hiirtega läbiviidud in vivo mikrotuuma testid tõenstasid, et pemetrekseed on klastogeenne. e Pemetrekseedi kartsinogeensuse hindamiseks ei ole uuringuid läbi viidud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Mannitool (E421) u Soolhape (pH korrigeerimiseks) Naatriumhüdroksiid (pH korrigeerimiseks) i

6.2 Sobimatus

Pemetrekseed on füüsikaliselt sobimatu kaltsiumi sisaldavate lahustite, sh Ringeri laktaat-süstelahuse ja Ringeri süstelahusega. Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

Avamata viaal l i m 3 aastat. i v Valmistatud lahus ja infusioonilahus a NRõuetekohasel valmistamisel ei sisalda Pemetrexed Lilly infusioonilahused mingeid mikroobivastaseid säilitusaineid. Pemetrekseedi valmistatud lahuse ja infusioonilahuste keemilis- füüsikaline stabiilsust on tõestatud 24 tunni jooksul külmkapitemperatuuril. Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, on kõlblikkusaeg ja säilitamistingimused kasutaja vastutusel, ega tohiks ületada 24 tundi temperatuuril 2°C kuni 8°C.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi. Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi lahjendamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Pemetrexed Lilly 100 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber

I tüüpi klaasist ja kummikorgiga suletud viaal sisaldab 100 mg pemetrekseedi. Pakendis 1 viaal.

Pemetrexed Lilly 500 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber

I tüüpi klaasist ja kummikorgiga suletud viaal sisaldab 500 mg pemetrekseedi. Pakendis 1 viaal. d

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

1. Pemetrekseedi lahustamisel ja edasisel lahjendamisel veenisisese infusiooneina manustamiseks kasutage aseptilist tehnikat. 2. Arvutage välja annus ja selleks vajalik Pemetrexed Lilly viaalide arv. Iga viaal sisaldab pemetrekseedi liiaga, mis kergendab etiketil märgitud koguse võäljutamist.

3. Pemetrexed Lilly 100 mg infusioonilahuse kontsentraadi pu lber

Lahustage 100 mg viaali sisu 4,2 ml naatriumkloriidbi 9 mg/ml (0,9 %) süstelahusega, mis ei sisalda säilitusainet, mille tulemusena saate lahuuse, mis sisaldab pemetrekseedi 25 mg/ml. Pemetrexed Lilly 500 mg infusioonilahuse kointsentraadi pulber Lahustage 500 mg viaali sisu 20 ml naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9 %) süstelahusega, mis ei sisalda säilitusainet, mille tulemusüena saate lahuse, mis sisaldab pemetrekseedi 25 mg/ml. Keerutage õrnalt iga viaali, kuni pulber on täielikult lahustunud. Saadud lahus on selge ning värvus võib varieeruda värvitust kuni kollase või rohekaskollaseni, värvus ei mõjuta kvaliteeti. Lahuse pH on 6,6...7,8n. Lahust tuleb veel lahjendada. 4. Vastav kogus pemetrekseedi lahust tuleb lahjendada veel ilma säilitusaineta 9 mg/ml (0,9 %) naatriumkloriidil süstelahusega, et saaks 100 ml valmislahust, mida manustatakse veenisisese i infusioonina 10 minuti jooksul. m 5. Ülal esiitatud juhendi järgi valmistatud pemetrekseedi infusioonilahus sobib polüvinüülkloriidist v ja polüolefiinist manustamissüsteemide ja infusioonikottidega. a 6.R Enne manustamist tuleb parenteraalseid ravimeid vaadelda lahustumata osakeste ja värvuse muutumise suhtes. Lahustumata osakeste avastamisel mitte manustada. 7. Pemetrekseedi lahused on mõeldud ühekordseks kasutamiseks. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele. Ettevaatusabinõud valmistamisel ja manustamisel Nagu ka teiste potentsiaalselt toksiliste vähivastaste ravimitega, tuleb pemetrekseedi infusioonilahuste käsitsemisel ja valmistamisel olla ettevaatlik. Soovitatakse kasutada kaitsekindaid. Pemetrekseedi lahuse nahale sattumisel pesta nahka kohe ja põhjalikult seebi ja veega. Pemetrekseedi lahuse sattumisel limaskestale loputada limaskesta rohke veega. Pemetrekseed ei tekita ville. Pemetrekseedi ekstravasatsiooni puhuks spetsiifiline antidoot puudub. Seoses pemetrekseedi ekstravasatsiooniga on registreeritud vähe juhtumeid, mis ei ole uurija hinnangul olnud tõsised. Ekstravasatsiooni korral tuleb toimida vastavalt kohalikele tavadele nii nagu teiste ville mittetekitavate ainetega.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Eli Lilly Nederland B.V. Papendorpseweg 83 3528 BJ Utrecht Holland

8. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/15/1034/001 EU/1/15/1034/002

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamise kuupäev: 14. september 2015 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: õ

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadavu Euroopa Ravimiameti (EMA) kodulehel http://www.ema.europa.eu i m i v a R

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEuKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD C. MÜÜGILOA MUUDü TINGIMUSED JA NÕUDED D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMI SE TINGIMUSED JA PIIRANGUD i m i v a R

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress

Lilly France Zone Industrielle 2 Rue du Colonel Lilly 67640 Fegersheim Prantsusmaa

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD d

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2) C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseksl on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis. D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTlIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD g

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravmimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud ri skijuhtimiskavadele. Ajakohastatud riskijuhtimoiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimia meti nõudel;
• kui muudetaksel riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada i

riski/kasu smuhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk. i v a R

i m i v a R

i m i v a R

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Pemetrexed Lilly 100 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber pemetrekseed

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS u

Iga viaal sisaldab 100 mg pemetrekseedi (dinaatriumpemetrekseedina). Pärast lahustamist sisaldab iga viaal 25 mg/ml pemetrekseedi. p

3. ABIAINED

Mannitool, soolhape, naatriumhüdroksiid (lisateavet vt pakendai infolehest).

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Infusioonilahuse kontsentraadi pulber. g 1 viaal ü

5. MANUSTAMISVIIS JA -mTEE

Intravenoosne pärast manustamiskõlblikuks muutmist ja lahjendamist. Ühekordseks kasutamiseks. Enne kasutamist lugege pakendi infolehte. i m

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS i v Hoida alaste eest varjatud ja kättesaamatus kohas. R

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Tsütotoksiline

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Eli Lilly Nederland B.V. Papendorpseweg 83 3528 BJ Utrecht Holland d

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/15/1034/001 p

13. PARTII NUMBER

Lot a

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND ü

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille' mitte lisamiseks heaks kiidetud.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

i m Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit. i v

18. aAINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

R PC SN NN

MINIMAALSED NÕUDED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

VIAALI ETIKETT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Pemetrexed Lilly 100 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber pemetrekseed Veenisiseseks kasutamiseks.

2. MANUSTAMISVIIS u

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER l

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHlIKUTE JÄRGI

100 mg ü

6. MUU

i m i v a R

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Pemetrexed Lilly 500 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber pemetrekseed

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS u

Iga viaal sisaldab 500 mg pemetrekseedi (dinaatriumpemetrekseedina). Pärast lahustamist sisaldab iga viaal 25 mg/mL pemetrekseedi. p

3. ABIAINED

Mannitool, soolhape, naatriumhüdroksiid (lisateavet vt pakendai infolehest).

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Infusioonilahuse kontsentraadi pulber. g 1 viaal ü

5. MANUSTAMISVIIS JA -mTEE

Intravenoosne pärast manustamiskõlblikuks muutmist ja lahjendamist. Ühekordseks kasutamiseks. Enne kasutamist lugege pakendi infolehte. i m

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS i v Hoida alaste eest varjatud ja kättesaamatus kohas. R

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Tsütotoksiline

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Eli Lilly Nederland B.V. Papendorpseweg 83 3528 BJ Utrecht Holland d

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/15/1034/002 p

13. PARTII NUMBER

Lot a

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND ü

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille' mitte lisamiseks heaks kiidetud.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

i m Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit. i v

18. aAINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

R PC SN NN

MINIMAALSED NÕUDED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

VIAALI ETIKETT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Pemetrexed Lilly 500 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber pemetrekseed Veenisiseseks kasutamiseks.

2. MANUSTAMISVIIS u

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER l

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHlIKUTE JÄRGI

500 mg ü

6. MUU

i m i v a R

i m i v a R