Näidustus: Pleura maliigne mesotelioom Pemetrexed Pfizer kombinatsioonis tsisplatiiniga on näidustatud eelnevalt keemiaravi mittesaanud patsientide raviks, kellel esineb mitteresetseeritav pleura maliigne mesotelioom. Mitteväikerakk-kopsuvähk Pemetrexed Pfizer kombinatsioonis tsisplatiiniga on näidustatud esmavaliku raviks patsientidele, kellel esineb lokaalselt kaugelearenenud või metastaseerunud mitteväikerakk-kopsuvähk, mis ei ole prevaleeruvalt lamerakulise histoloogiaga (vt lõik 5.1). Pemetrexed Pfizer’iga monoteraapia on näidustatud lokaalselt kaugelearenenud või metastaseerunud mitteväikerakk-kopsuvähi, mis ei ole prevaleeruvalt lamerakulise histoloogiaga, säilitusraviks patsientidel, kelle haigus ei ole progresseerunud vahetult pärast plaatinapreparaati sisaldavat keemiaravi (vt lõik 5.1). Pemetrexed Pfizer’iga monoteraapia on näidustatud teise valiku raviks patsientidele, kellel esineb lokaalselt kaugelearenenud või metastaseerunud mitteväikerakk-kopsuvähk, mis ei ole prevaleeruvalt lamerakulise histoloogiaga (vt lõik 5.1).

Pakendi infoleht:teave kasutajale

Pemetrexed Pfizer, 100mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber Pemetrexed Pfizer, 500mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber Pemetrexed Pfizer, 1000mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber

Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Pemetrexed Pfizerja milleks seda kasutatakse

Pemetrexed Pfizeron ravim, mida kasutatakse vähktõve raviks.

Pemetrexed Pfizer’it kasutatakse koos teise vähivastase ravimi –tsisplatiiniga –kopsukelme pahaloomulise mesotelioomi (see on vähivorm, mis kahjustab kopsu sisepinda) raviks patsientidel, kes ei ole eelnevat keemiaravi saanud.

Pemetrexed Pfizer’it kasutatakse ka kombinatsioonis tsisplatiiniga kopsuvähi kaugelearenenud staadiumis patsientidel esialgseks raviks.

Pemetrexed Pfizer’it võib teile määrata, kui teie kopsuvähk on kaugele arenenud staadiumis, kui teie haigus on ravile allunud või on jäänud pärast esmast keemiaravi suuremalt jaolt muutumatuks.

Pemetrexed Pfizer’it kasutatakse ka patsientidel, kes põevad kaugelearenenud kopsuvähki ja kelle haigus on progresseerunud pärast eelnevat kasutatud teist keemiaravimit.

2. Mida on vaja teada enne Pemetrexed Pfizer’ikasutamist

Pemetrexed Pfizer’itei tohi kasutada

• kui olete pemetrekseedi või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus6) suhtes allergiline.
• kui te toidate last rinnapiimaga, siis peate Pemetrexed Pfizer’igaravi ajaks imetamise katkestama.
• kui olete hiljuti saanud või teile hakatakse tegema vaktsineeriminei kollapalaviku vastu.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud

Enne Pemetrexed Pfizer’ikasutamist pidage nõu oma arsti või haigla apteekriga.

Kui teil esineb või on esinenud neerufunktsiooni häireid, siis rääkige sellest arstile või haigla apteekrile, sest te võib-olla ei tohi Pemetrexed Pfizer’it saada. Enne iga infusiooni tehakse teile vereanalüüs, mille järgi hinnatakse, kas teil on piisavalt hea neeru-ja maksafunktsioon, ning vaadatakse, kas teil on piisaval hulgal vererakke, mis lubab Pemetrexed

Pfizer’it manustada. Olenevalt teie üldseisundist ja kui teie vererakkude hulk on liiga vähene, võib arst otsustada teie annust muuta või ravi edasi lükata. Kui te saate ka tsisplatiinravi, siis arst teeb kindlaks, kas teie organismi vedelikuvajadus on tasakaalus, ning tagab vajaliku ravi enne ja pärast tsisplatiini saamist, vältimaks oksendamist.

Kui te olete saanud või on plaanis saada kiiritusravi, siis rääkige sellest arstile, sest seoses Pemetrexed Pfizer’igaraviga võib esineda varajast või hilistüüpi kiiritusreaktsioone.

Kui teid on hiljuti vaktsineeritud, siis rääkige sellest arstile, sest koos Pemetrexed Pfizer’iga võib see tekitada halva reaktsiooni.

Öelge oma arstile, kui teil on või on olnud südamehaigus.

Kui teil esineb vedeliku kogunemine kopsukelmesse, siis võib arst pidada vajalikuks selle eemaldamist enne Pemetrexed Pfizer’igaravi algust.

Lapsed ja noorukid Seda ravimit ei tohi kasutada lastel ega noorukitel, sest puudub selle kasutamiskogemus lastel ja alla 18-aastastel noorukitel.

Muud ravimid ja Pemetrexed Pfizer Kui kasutate ravimeid valu või põletiku (turse) vastu (nt neid, mida nimetatakse mittesteroidseteks põletikuvastasteks aineteks (MSPVA-d), sh ka ilma retseptita ostetud ravimeid (nt ibuprofeen)), siis rääkige sellest arstile. MSPVA-sid on palju ning nende toimeaeg on erinev. Olenevalt teie plaanilisest pemetrekseediinfusiooni päevast ja/või teie neerufunktsiooni seisundist annab arst teile nõu, missuguseid ravimeid ja millal te tohite kasutada. Kui te ei tea kindlalt, siis küsige arstilt või apteekrilt, kas mõni teie ravimitest on MSPVA.

Palun teavitage oma arsti sellest, kui te võtate prootonpumba inhibiitoriteks nimetatavaid ravimeid (omeprasool, esomeprasool, lansoprasool, pantoprasool ja rabeprasool), mida kasutatakse kõrvetiste ja happe tagasivoolu raviks.

Palun teatage oma arstile, kui te kasutate või olete hiljuti kasutanud mis tahesmuid ravimeid kaasa arvatud ilma retseptita ostetud ravimeid.

Rasedus Kui olete rase,arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidageenne selle ravimi kasutamist nõu oma arstiga. Pemetrekseedi kasutamist tuleb raseduse ajal vältida. Arst räägib teile raseduse ajal pemetrekseedi kasutamisega kaasnevatest võimalikest ohtudest. Pemetrekseedravi ajal ja 6kuu jooksul pärast viimase annuse saamist peavad naised rakendama tõhusat kontratseptsiooni.

Imetamine Kui te imetate,pidage nõu omaarstiga. Imetamine tuleb pemetrekseedravi ajaks lõpetada. Viljakus Meestel ei ole soovitatav ravi ajal ja kuni 3kuu jooksul pärast ravi pemetrekseediga last eostada ning nad peavad seetõttu pemetrekseedravi ajal ja kuni 3kuu jooksul pärast ravi kasutama efektiivset kontratseptsiooni. Kui te soovite ravi ajal ja kuni 3kuu jooksul pärast pemetrekseedravi last eostada, küsige nõu oma arstilt või apteekrilt. Pemetrexed Pfizer võib mõjutada laste saamise võimet. Enne ravi alustamist rääkige oma arstiga ja küsige nõu sperma säilitamise võimaluste kohta.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Pemetrexed Pfizervõib teis tekitada väsimusetunde, mistõttu olge autojuhtimisel või masinate käsitsemisel eriti ettevaatlik.

Pemetrexed Pfizersisaldab naatriumi Pemetrexed Pfizer100mginfusioonilahuse kontsentraadi pulber Ravim sisaldab vähem kui 1mmol (23mg) naatriumi, see tähendavpõhimõtteliselt„naatriumivaba“.

Pemetrexed Pfizer500mginfusioonilahuse kontsentraadi pulber Ravim sisaldab ligikaudu 54mg naatriumi (söögisoola peamine koostisosa) ühes viaalis. Seeon võrdne 2,7%-ga naatriumi maksimaalsest ööpäevasest toiduga saadavast kogusest täiskasvanutel, s.o 2g.

Pemetrexed Pfizer1000mginfusioonilahuse kontsentraadi pulber Ravim sisaldab ligikaudu 108mg naatriumi (söögisoola peamine koostisosa) ühes viaalis. See on võrdne 5,4%-ga naatriumi maksimaalsest ööpäevasest toiduga saadavast kogusest täiskasvanutel, s.o 2g.

3. Kuidas Pemetrexed Pfizer’it kasutada

Pemetrexed Pfizer’iannus on 500milligrammi teie kehapinna iga ruutmeetri kohta. Teie keha pindala väljaarvutamiseks mõõdetakse teie pikkust ja kehakaalu. Arst kasutab teile vajaliku annuse väljaarvutamiseks teie keha pindala. Olenevalt teie vererakkude hulgast ja üldseisundist, võib annust kohandada või ravi edasi lükata. Haigla apteeker, meditsiiniõde või arst on Pemetrexed Pfizer’ipulbri seganud naatriumkloriidi 9mg/ml (0,9%) süstelahusega, enne kui see teile manustatakse.

Pemetrexed Pfizer’it manustatakse teile alati infusioonina veeni. Infusioon kestab ligikaudu 10minutit.

Kui Pemetrexed Pfizer’it kasutatakse koos tsisplatiiniga: Arst või haigla apteeker arvutab välja teile vajaliku annuse, lähtuvalt teie pikkusest ja kehakaalust. Ka tsisplatiini manustatakse veeniinfusioonina ning seda tehakse ligikaudu 30minutit pärast Pemetrexed Pfizer’iinfusiooni lõppu. Tsisplatiini infusioon kestab ligikaudu 2tundi.

Tavaliselt tehakse teile infusiooni üks kord 3nädala jooksul.

Muud ravimid: Neerupealise koore hormoonid (kortikosteroidid): arst määrab teile steroidide tablette (vastab 4milligrammile deksametasoonile manustatuna kaks korda ööpäevas), mida on vaja võtta üks päev enne Pemetrexed Pfizer’garavi, ravipäeval ja sellele järgneval päeval. Seda ravimit antakse teile selleks, et vähendada vähivastase ravi ajal võimalike nahareaktsioonide esinemissagedust ja raskusastet. Täiendavad vitamiinid: Pemetrexed Pfizer’ikasutamise ajal määrab arst teile suukaudselt foolhapet (vitamiin) või multivitamiini, mis sisaldab foolhapet (350...1000mikrogrammi), mida peate võtma üks kord päevas Pemetrexed Pfizer’ikasutamise ajal. Enne Pemetrexed Pfizer’iesimest annust peate seitsme päeva jooksul võtma vähemalt 5annust. Pärast Pemetrexed Pfizer’iviimast annust peate 21päeva jooksul jätkama foolhappe võtmist. Pemetrexed Pfizer’imanustamisele eelneval nädalal ning seejärel ligikaudu iga 9nädala järel (vastab Pemetrexed Pfizer’i3ravikuurile) tehakse teile B - vitamiini süst (1000mikrogrammi). B -vitamiini ja foolhapet antakse teile selleks, et vähendada vähivastase ravi võimalikke toksilisi toimeid. Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Pöörduge kohe arsti poole, kui täheldate endal mõnda järgmistest toimetest:

 Palavik või infektsioon (vastavalt sagevõi väga sage): kui teie kehatemperatuur on 38°C või rohkem, esineb higistamine või muud infektsiooni sümptomid (kuna teie vere valgeliblede arv võib olla langenud, mis on väga sage). Infektsioon (sepsis) võib olla tõsine ja lõppeda surmaga.  Kui teil tekib valu rinnus (sage) või suureneb südame löögisagedus (aeg-ajalt).  Kui teil tekivad valu, punetus, turse või haavandid suus (väga sage).  Allergiline reaktsioon: kui teil tekib nahalööve (väga sage) / kipitus või kihelus (sage) või palavik (sage). Harva võivad nahareaktsioonid olla tõsised ja lõppeda surmaga. Võtke arstiga ühendust, kui teil tekib raske lööve või sügelus või villid (Stevensi-Johnsoni sündroom või epidermise toksiline nekrolüüs).  Kui tunnete väsimust, jõuetust, hakkate kergesti hingeldama või kui olete kahvatu (sest teie hemoglobiini tase võib olla madalam, mis on väga sage).  Kui teil esineb igemete, nina või suu limaskesta veritsust või kestvaid verejookse, uriin on punakas või roosakas või tekivad ootamatud verevalumid (kuna teie trombotsüütide arv võib olla langenud, mis on sage).  Kui teil tekib äkiline õhupuudus, tugev valu rinnus või verise rögaeritusega köha (aeg-ajalt) (see võib viidata kopsuveresoontes tekkinud verehüübele). Pemetrekseedi kõrvaltoimeteks võivad veel olla:

Väga sage(võivad tekkida rohkem kui ühel inimesel 10st) Infektsioon Farüngiitehk neelupõletik (kurguvalu) Neutrofiilsete granulotsüütide (teatud tüüpi vere valgelibled) väike arv Valgete vereliblede väike arv Madal hemoglobiinitase Valu, punetus, turse või haavandid suus Söögiisu kaotus Oksendamine Kõhulahtisus Iiveldus Nahalööve Naha ketendamine Kõrvalekalded vereanalüüsides, mis näitavad neerutalitluse halvenemist Väsimus (kurnatus)

Sage(võivad tekkida kuni ühel inimesel 10st) Veremürgitus Palavik koos neutrofiilsete granulotsüütide (teatud tüüpi vere valgelibled) väikese arvuga Trombotsüütide ehk vereliistakute väike arv Allergiline reaktsioon Vedelikukaotus Maitsemuutused Motoorsete närvide kahjustus, mis võib põhjustada lihasnõrkust ja -atroofiat (kärbus), peamiselt kätes ja jalgades Sensoorsete närvide kahjustus, mis võib põhjustada tundlikkuse kadumist, põletavat valu ja ebakindlat kõnnakut Pearinglus Silma sidekesta ehk konjunktiivi (kile, mis katab silmavalge pinda ja seestpoolt silmalaugusid) põletik Silmade kuivus Vesised silmad Silma sidekesta (kile, mis katab silmavalgepinda ja seestpoolt silmalaugusid) ja sarvkesta (läbipaistev kiht vikerkesta ja pupilli ees) kuivus Silmalaugude turse Silmahaigus, millega kaasneb kuivus, pisaravool, ärritus ja/või valu Südamepuudulikkus (seisund, mille puhul halveneb südamelihase pumpamisvõime) Ebakorrapärane südamerütm

Seedehäire Kõhukinnisus Kõhuvalu Maksaensüümide aktiivsuse suurenemine veres Naha liigpigmentatsioon Naha sügelus Lööve, mille puhul iga lööbeelement meenutab märklauda Juuste väljalangemine Nõgestõbi Neerutalitluse lakkamine Neerutalitluse halvenemine Palavik Valu Liigse vedeliku kogunemine keha kudedes, põhjustades turseid Valu rindkeres Seedetrakti vooderdava limaskesta põletik ja haavandid

Aeg-ajalt(võivad tekkida kuni ühel inimesel 100st) Vere puna-ja valgeliblede ning vereliistakute väike arv Insult Sellist tüüpi insult, mille puhul ajuarter ummistub Koljusisene verejooks Stenokardia (valu rindkeres, mis on tingitud südamelihase verevarustuse halvenemisest) Südamelihase infarkt Südame pärgarterite ahenemine või ummistumine Südame rütmikiirenemine Jäsemete verevarustuse puudulikkus Kopsuarteri ummistumine Kopsude välispinda katva kihi põletik ja armistumine, millega kaasnevad hingamisprobleemid Heleda vere eritus pärakust Seedetrakti verejooks Soolerebend Söögitoru limaskesta põletik Jämesoole limaskesta põletik, millega võib kaasneda verejooks soolest või pärasoolest (seda on täheldatud ainult tsisplatiini samaaegsel kasutamisel) Kiiritusravist tingitud söögitoru limaskesta põletik, turse, punetus ja erosioon Kiiritusravist tingitud kopsupõletik

Harv(võivad tekkida kuni ühel inimesel 1000st) Vere punaliblede lagunemine Anafülaktiline šokk (raske allergiline reaktsioon) Maksapõletik Naha punetus Nahalööve, mis tekib eelnevalt kiiritusravi saanud piirkonnas

Väga harv(võivad tekkida kuni ühel inimesel 10000st) Naha ja pehmete kudede infektsioonid Stevensi-Johnsonisündroom(sellist tüüpi raskekujuline naha ja limaskestade reaktsioon, mis võib olla eluohtlik) Toksiline epidermaalne nekrolüüs (sellist tüüpi raske nahareaktsioon, mis võib olla eluohtlik) Autoimmuunhaigus, mille tagajärjel tekivad nahalööbed ja -villid jalgadel, kätel ja kõhupiirkonnas Nahapõletik, mida iseloomustab vedelikuga täidetud villide teke Naha haprus, villid ja erosioonid ning naha armistumine Peamiselt alajäsemete punetus, valu ja turse Naha ja nahaaluse rasvkoe põletik (pseudotselluliit) Nahapõletik dermatiit

Naha muutumine põletikuliseks, sügelevaks, punetavaks, lõhenevaks ja karedaks Intensiivselt sügelevad laigud

Teadmata: esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel Peamiselt neerupatoloogiast tingitud suhkurtõve vorm Neeruhaigus, millega kaasneb neerutorukesi vooderdavate epiteelirakkude surm Teil võib tekkida ükskõik missugune neist sümptomitest ja/või seisunditest. Kui teil tekib mõni neist kõrvaltoimetest, siis rääkige sellest arstile niipea kui võimalik.

Kui teile teeb muret mõni kõrvaltoime, rääkige sellest arstile. Kõrvaltoimetest teatamine Kuiteil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arstivõi apteekriga.Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada riikliku teavitussüsteemi (vt V lisa)kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Pemetrexed Pfizer’it säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil ja viaali sildilpärast „EXP“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Manustamiskõlblikuks muudetud lahus ja infusioonilahus: ravim tuleb kohe ära kasutada. Nõuetekohaselt valmistatud pemetrekseedi lahuse ja infusioonilahuse kasutusaegne keemilis- füüsikaline stabiilsus on tõestatud kuni 24tunni jooksul külmkapi temperatuuril (2°C...8°C).

Manustamiskõlblikuks muudetud lahus on selge ning värvus võib varieeruda värvitust kuni kollase või rohekaskollaseni, värvus ei mõjuta kvaliteeti. Parenteraalseid ravimeid tuleb enne manustamist visuaalselt kontrollida sette ja värvuse muutuste suhtes. Kui lahuses on tahkeid osakesi, ei tohi ravimit manustada.

See ravim onmõeldud ühekordseks kasutamiseks; kasutamata jäänud lahus tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Pemetrexed Pfizersisaldab

• Toimeaine on pemetrekseed.

Pemetrexed Pfizer, 100mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber: üks viaal sisaldab 100mg pemetrekseedi (dinaatriumpemetrekseedhemipentahüdraadina). Pemetrexed Pfizer, 500mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber: üks viaal sisaldab 500mg pemetrekseedi (dinaatriumpemetrekseedhemipentahüdraadina).

Pemetrexed Pfizer, 1000mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber: üks viaal sisaldab 1000mg pemetrekseedi (dinaatriumpemetrekseedhemipentahüdraadina).

Nõuetekohaseltmanustamiskõlblikuks muudetud lahus sisaldab 25mg/ml pemetrekseedi. Enne manustamist peab meditsiinitöötaja lahust veel lahjendama.

Teised koostisosad on mannitool (E421), vesinikkloriidhape (pH reguleerimiseks) ja

naatriumhüdroksiid (pH reguleerimiseks). Vt lõik2 „Pemetrexed Pfizersisaldab naatriumi“.

Kuidas Pemetrexed Pfizervälja näeb ja pakendisisu

Pemetrexed Pfizeron infusioonilahuse kontsentraadi pulber klaasviaalis. Pemetrexed Pfizeron valge, helekollane või rohekaskollane lüofiliseeritud pulber.

Pakendis on üks viaal, mis sisaldab 100mg, 500mg või 1000mg pemetrekseedi (dinaatriumpemetrekseedhemipentahüdraadina).

Müügiloa hoidja Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine17 1050Brüssel Belgia

Tootja Pfizer Service Company BV Hermeslaan 11 1932Zaventem Belgia

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole:

BE LT Pfizer SA/NV Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje Tél/Tel: +32 2 554 62 11 Tel. + 370 52 51 4000

BG LU Пфайзер Люксембург САРЛ, Клон България Pfizer SA/NV Тел.: +359 2 970 4333 Tél/Tel: +32 2 554 62 11

CZ HU Pfizer, spol. s r.o. Pfizer Kft. Tel: +420-283-004-111 Tel: + 36 1 488 37 00

DK MT Pfizer ApS Vivian Corporation Ltd. Tlf.: + 45 44 20 11 00 Tel: + 356 2134 4610

DE NL PFIZERPHARMAGmbH Pfizer bv Tel: + 49 (0)30 550055-51000 Tel: +31 (0)800 63 34 636

EE NO Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal Pfizer AS Tel: +372 666 7500 Tlf: +47 67 52 61 00

EL AT Pfizer ΕΛΛΑΣA.E. Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H. Τηλ.: +30 210 6785 800 Tel: +43 (0)1 521 15-0

ES PL Pfizer, S.L. Pfizer Polska Sp. z o.o. Tel: +34 91 490 99 00 Tel: +48 22 335 61 00

FR PT Pfizer Laboratórios Pfizer, Lda. Tél: + 33 (0)1 58 07 34 40 Tel: + 351 21 423 55 00

HR RO Pfizer Croatia d.o.o. Pfizer România S.R.L. Tel: +385 1 3908 777 Tel: +40 (0)21 207 28 00

IE SI Pfizer Healthcare Ireland Unlimited Company Pfizer Luxembourg SARL Tel: 1800 633 363 (toll free) Pfizer, podružnica za svetovanje s področja +44 (0) 1304 616161 farmacevtske dejavnosti, Ljubljana

IS SK Icepharma hf. Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka Sími: +354 540 8000 Tel: +421–2–3355 5500

IT FI Pfizer S.r.l. Pfizer Oy Tel: +39 06 33 18 21 Puh/Tel: +358 (0)9 430 040

CY SE Pfizer Ελλάς Α.Ε. (Cyprus Branch) Pfizer AB Τηλ.: +357 22817690 Tel: +46 (0)8 550 520 00

LV Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā Tel.: + 371 670 35 775

Infoleht on viimati uuendatud .

Täpne teave selle ravimi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel:https://www.ema.europa.eu.

See infoleht on kõigis EL/EMPikeeltes Euroopa Ravimiameti kodulehel. -----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Järgmine teave on ainult tervishoiutöötajatele:

Kasutamis-, käsitlemis-ja hävitamisjuhend

1. Pemetrekseedi lahustamisel ja edasisel lahjendamisel veenisisese infusioonina manustamiseks kasutage aseptilist tehnikat.

2. Arvutage välja annus ja selleks vajalik Pemetrexed Pfizer’iviaalide arv. Iga viaal sisaldab pemetrekseedi liiaga, mis kergendab etiketil märgitud koguse väljutamist.

3. Lahustage 100mg viaali sisu 4,2ml naatriumkloriidi 9mg/ml (0,9%) süstelahusega, mis ei sisalda säilitusainet. Saate pemetrekseedi lahuse kontsentratsiooniga 25mg/ml.

Lahustage 500mg viaali sisu 20ml naatriumkloriidi 9mg/ml (0,9%) süstelahusega, mis ei sisalda säilitusainet. Saate pemetrekseedi lahuse kontsentratsiooniga 25mg/ml.

Lahustage 1000mg viaali sisu 40ml naatriumkloriidi 9mg/ml (0,9%) süstelahusega, mis ei sisalda säilitusainet. Saate pemetrekseedi lahuse kontsentratsiooniga 25mg/ml.

Keerutage õrnalt iga viaali, kuni pulber on täielikult lahustunud. Saadud lahus on selge ning värvus võib varieeruda värvitust kuni kollase või rohekaskollaseni, värvus ei mõjuta kvaliteeti. Lahuse pH on 6,6...7,8. Lahust tuleb veel edasi lahjendada.

4. Vastav kogus pemetrekseedi lahust tuleb lahjendada veel ilma säilitusaineta naatriumkloriidi 9mg/ml (0,9%) süstelahusega, nii et saaks 100ml valmislahust, mida manustatakse veenisisese infusioonina 10minuti jooksul.

5. Ülal esitatud juhise järgi valmistatud pemetrekseedi infusioonilahus sobib polüvinüülkloriidist ja polüolefiinist manustamissüsteemide ja infusioonikottidega. Pemetrekseed on sobimatu kaltsiumi sisaldavate lahustite, sh Ringeri laktaadi süstelahuse ja Ringeri süstelahusega.

6. Enne manustamist tuleb parenteraalseid ravimeid vaadelda lahustumata osakeste ja värvuse muutumise suhtes. Ärge kasutage, kui märkate silmaga nähtavat riknemist.

7. Pemetrekseedi lahused on mõeldud ühekordseks kasutamiseks.Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

Ettevaatusabinõud valmistamisel ja manustamisel.Nagu ka teiste potentsiaalselt toksiliste vähivastaste ravimitega, tuleb pemetrekseedi infusioonilahuste käsitsemisel ja valmistamisel olla ettevaatlik. Soovitatakse kasutada kaitsekindaid. Pemetrekseedi lahuse nahale sattumisel peske nahka kohe ja põhjalikult seebi ja veega. Pemetrekseedi lahuse sattumisel limaskestale loputage limaskesta rohke veega. Pemetrekseed ei tekita ville. Pemetrekseedi ekstravasatsiooni puhuks spetsiifiline antidoot puudub. Seoses pemetrekseedi ekstravasatsiooniga on registreeritud vähe juhtumeid, mis ei ole uurija hinnangul olnud tõsised. Ekstravasatsiooni korral tuleb toimida vastavalt kohalikele tavadele nii nagu teiste ville mittetekitavate ainetega.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Pemetrexed Pfizer, 100mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber Pemetrexed Pfizer, 500mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber Pemetrexed Pfizer, 1000mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Pemetrexed Pfizer100mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber

Üksviaal sisaldab 100mg pemetrekseedi (dinaatriumpemetrekseedhemipentahüdraadina).

Teadaolevat toimet omav abiaine Üksviaal sisaldab ligikaudu 11mg naatriumi.

Pemetrexed Pfizer500mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber

Üksviaal sisaldab 500mg pemetrekseedi (dinaatriumpemetrekseedhemipentahüdraadina).

Teadaolevat toimet omav abiaine Üksviaal sisaldab ligikaudu 54mg naatriumi.

Pemetrexed Pfizer1000mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber

Üksviaal sisaldab 1000mg pemetrekseedi (dinaatriumpemetrekseedhemipentahüdraadina).

Teadaolevat toimet omav abiaine Üksviaal sisaldab ligikaudu 108mg naatriumi.

Pärast lahustamist (vt lõik6.6) sisaldab üksviaal 25mg/ml pemetrekseedi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraadi pulber.

Valge kuni helekollane või rohekaskollane lüofiliseeritud pulber.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Pleura maliigne mesotelioom Pemetrexed Pfizerkombinatsioonis tsisplatiiniga on näidustatud eelnevalt keemiaravi mittesaanud patsientide raviks, kellelesineb mitteresetseeritav pleura maliigne mesotelioom.

Mitteväikerakk-kopsuvähk Pemetrexed Pfizerkombinatsioonis tsisplatiiniga on näidustatud esmavalikuraviks patsientidele, kellel esineb lokaalselt kaugelearenenud või metastaseerunud mitteväikerakk-kopsuvähk, mis ei ole prevaleeruvalt lamerakulise histoloogiaga (vt lõik5.1).

Pemetrexed Pfizer’igamonoteraapia on näidustatud lokaalselt kaugelearenenud või metastaseerunud mitteväikerakk-kopsuvähi, mis ei ole prevaleeruvalt lamerakulise histoloogiaga, säilitusraviks

patsientidel, kelle haigus ei ole progresseerunud vahetult pärast plaatinapreparaati sisaldavat keemiaravi(vt lõik5.1).

Pemetrexed Pfizer’igamonoteraapia on näidustatud teise valikuravikspatsientidele, kellelesineb lokaalselt kaugelearenenud või metastaseerunud mitteväikerakk-kopsuvähk, mis ei ole prevaleeruvalt lamerakulise histoloogiaga (vt lõik5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Pemetrexed Pfizer’it tohib manustada ainult arsti juhendamisel, kes on kvalifitseerunud vähivastaste kemoterapeutikumide kasutamisele.

Pemetrexed Pfizerkombinatsioonis tsisplatiiniga Pemetrexed Pfizer’isoovitatavaks annuseks on 500mg/kehapinna (KP) m2kohta, mida manustatakse veenisisese infusioonina 10minuti jooksul iga 21-päevase tsükli esimesel päeval. Tsisplatiini soovitatavaks annuseks on 75mg/m2KP, mida infundeeritakse kahe tunni jooksul, ligikaudu 30minutit pärast pemetrekseedi infusiooni lõpetamist, iga 21-päevase tsükli esimesel päeval. Enne ja/või pärast tsisplatiini manustamist peavad patsiendid saama sobivat antiemeetilist ravi ja piisavalt vedelikku(vt ka tsisplatiini ravimi omaduste kokkuvõttest spetsiifilist annustamisjuhendit).

Pemetrexed Pfizermonoteraapiana Patsientidel, keda ravitakse seoses mitteväikerakk-kopsuvähiga pärast eelnevat keemiaravi, on Pemetrexed Pfizer’isoovituslikuks annuseks 500mg/m2KP, mida manustatakse veenisisese infusioonina 10minuti jooksul iga 21-päevase tsükli esimesel päeval.

Premedikatsiooni skeem Nahareaktsioonide esinemissageduse ja raskusastme vähendamiseks tuleb pemetrekseedi manustamisele eelneval päeval, manustamispäeval ja sellele järgneval päeval manustada kortikosteroidi. Kortikosteroidi annus peab vastama 4mg deksametasoonile, suu kaudu, kaks korda ööpäevas (vt lõik4.4).

Toksilisuse vähendamiseks tuleb pemetrekseediga ravitavatele patsientidele manustada täiendavalt ka vitamiine (vt lõik4.4). Patsiendid peavad saama suu kaudu iga päev foolhapet või foolhapet sisaldavat (350...1000mikrogrammi) multivitamiini. Vähemalt viis annust foolhapet tuleb võtta seitsme päeva jooksul enne pemetrekseedi esimest annust, ning manustamine peab jätkuma kogu ravikuuri ajal ja 21päeva kestel pärast pemetrekseedi viimast annust. Samuti tuleb patsientidele pemetrekseedi esimesele annusele eelneval nädalal ning üks kord iga järgneva kolme tsükli jooksul manustada lihasesiseselt B -vitamiini (1000mikrogrammi). Esimesele pemetrekseedi manustamisele järgnevaid B -vitamiini süste võib teha pemetrekseedi annustamise päeval. Jälgimine Pemetrekseediga ravitavatele patsientidele tuleb enne iga annust määrata vereanalüüs, sh leukotsütaarne valem ja trombotsüütide arv. Maksa-ja neerufunktsiooni hindamiseks tuleb iga kord enne kemoterapeutikumi manustamist teha verebiokeemia analüüsid. Enne keemiaravi iga tsükli algust peab patsient vastama järgmistele kriteeriumidele: neutrofiilide absoluutarv peab olema ≥1500rakku/mm3ja trombotsüüte ≥100000rakku/mm3. Kreatiniini kliirens peab olema ≥45ml/min. Üldbilirubiin peab olema ≤1,5korda üle normi ülemise piiri. Alkaalne fosfataas (AP), aspartaataminotransferaas (ASAT või SGOT) ja alaniinaminotransferaas (ALAT või SGPT) peavad olema ≤3korda üle normi ülemise piiri. Alkaalse fosfataasi, ASAT ja ALAT väärtusi ≤5korda üle normi ülemise piiri võib aktsepteerida juhul, kui tuumor on metastaseerunud maksa.

Annuse korrigeerimine Annuse korrigeerimine iga järgneva tsükli alguses peab põhinema eelmise ravitsükli kõige madalamatel hematoloogilistel väärtustel või maksimaalsel mittehematoloogilisel toksilisusel. Piisava taastumise võimaldamiseks võib ravi edasi lükata. Pärast taastumist tuleb patsiendil ravi taasalustada vastavalt tabelites 1, 2 ja 3 esitatud juhistele, mis kehtivad Pemetrexed Pfizer’igamonoteraapia või kombinatsioonis tsisplatiiniga kasutamise kohta.

Tabel 1. Annuse muutmise tabel Pemetrexed Pfizer’i(üksi või kombinatsioonis) ja tsisplatiini Madalaim neutrofiilide absoluutarv <500/mm3ja madalaim 75% eelmisest annusest (nii trombotsüütide arv ≥50000/mm3 Pemetrexed Pfizerkui tsisplatiin) Madalaim trombotsüütide arv <50000/mm3, vaatamata 75% eelmisest annusest (nii madalaimale neutrofiilide absoluutarvule Pemetrexed Pfizerkui tsisplatiin) Madalaim trombotsüütide arv <50000/mm3verejooksua 50% eelmisest annusest (nii puhul, vaatamata madalaimale neutrofiilide absoluutarvule Pemetrexed Pfizerkui tsisplatiin) aNeed kriteeriumid vastavad NCI (NationalCancerInstitute) toksilisuse üldiste kriteeriumide (Common Toxicity Criteria, CTC v2,0; NCI 1998) definitsioonile ≥CTC 2.astme verejooks.

Kui patsiendil tekivad ≥3.astme mittehematoloogilise toksilisuse nähud (välja arvatud neurotoksilisus), tuleb Pemetrexed Pfizerära jätta nii kauaks, kuni nähud taanduvad patsiendi ravieelsele tasemele või madalamale. Ravi tuleb taasalustada vastavalt tabelis2 esitatud juhistele.

Tabel 2. Annuse muutmise tabel Pemetrexed Pfizer’i(üksi või kombinatsioonis) ja tsisplatiini Igasugune 3. või 4.astme toksilisus, 75% eelmisest annusest 75% eelmisest annusest välja arvatud mukosiit Igasugune kõhulahtisus, mis vajab 75% eelmisest annusest 75% eelmisest annusest hospitaliseerimist (astmest olenemata) või 3. kuni 4.astme kõhulahtisus

3. või 4.astme mukosiit 50% eelmisest annusest 100% eelmisest annusest

a NCI toksilisuse üldised kriteeriumid (CTC v2,0; NCI 1998) b välja arvatud neurotoksilisus

Neurotoksilisuse korral soovitatakse Pemetrexed Pfizer’ija tsisplatiini annuseid kohandada vastavalt tabelis3 esitatule. 3. või 4.astme neurotoksilisuse tuvastamisel tuleb ravi lõpetada.

Tabel 3. Pemetrexed Pfizer’i(üksi või kombinatsioonis) ja tsisplatiini annuse muutmise tabel CTCaaste Pemetrexed Pfizer’iannus (mg/m2) Tsisplatiini annus (mg/m2) 0…1 100% eelmisest annusest 100% eelmisest annusest 2 100% eelmisest annusest 50% eelmisest annusest a NCI toksilisuse üldised kriteeriumid (CTC v2,0; NCI 1998)

Pemetrexed Pfizer’igaravi tuleb lõpetada, kui patsiendil tekib pärast kahe annuse vähendamist 3. või 4.astme hematoloogilise või mittehematoloogilise toksilisuse nähud ning pärast 3. või 4.astme neurotoksilisuse tuvastamist tuleb ravi kohe lõpetada.

Patsientide erirühmad

Eakad Kliinilised uuringud ei ole näidanud, et 65-aastased ja vanemad patsiendid oleksid kõrvaltoimetest enam ohustatud kui nooremad. Annuseid ei ole vaja vähendada teisiti kui noorematel patsientidel.

Lapsed Puudub Pemetrexed Pfizer’iasjakohane kasutamine lastel pleura maliigse mesotelioomi ja mitteväikerakulise kopsuvähi näidustusel.

Neerukahjustusega patsiendid(standardne Cockrofti ja Gaulti valem või glomerulaarfiltratsiooni kiirus, mõõdetuna Tc99m-DPTA seerumi kliirensi meetodil) Pemetrekseed elimineerub eeskätt muutumatuna neerude kaudu. Kliinilistes uuringutes ei vajanud patsiendid kreatiniini kliirensiga ≥45ml/min rohkem annuse kohandamisi kui normaalse neerufunktsiooniga patsiendid. Pemetrekseedi kasutamise kohta patsientidel kreatiniini kliirensiga alla 45ml/min on seni andmeid puudulikult, mistõttu seda ravimit neil ei soovitata kasutada (vt lõik4.4).

Maksakahjustusega patsiendid ASAT (SGOT), ALAT (SGPT) või üldbilirubiini ning pemetrekseedi farmakokineetika vahel ei ole täheldatud mingeid seoseid. Kuid maksakahjustusega patsiente, kelle bilirubiin on >1,5korda üle normi ülemise piiri ja/või aminotransferaas on >3,0korda üle normi ülemise piiri (ilma maksa metastaasideta) või >5,0korda üle normi ülemise piiri (kaasnevad maksa metastaasid), ei ole spetsiaalselt uuritud.

Manustamisviis

Pemetrexed Pfizeron ette nähtud intravenoosseks manustamiseks. Pemetrexed Pfizer’ittuleb manustada intravenoosse infusioonina 10minuti jooksul iga 21-päevase tsükli esimesel päeval.

Ettevaatusabinõusid, mida tuleb järgida enne Pemetrexed Pfizer’ikäsitsemist või manustamist, ning Pemetrexed Pfizer’imanustamiskõlblikuks muutmise ja lahjendamise juhised vt lõik6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Imetamine (vt lõik4.6).

Samaaegne kollapalaviku vaktsineerimine (vt lõik4.5).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Pemetrekseed võib pärssida luuüdi funktsiooni, mille tulemuseks on neutropeenia, trombotsütopeenia ja aneemia (või pantsütopeenia) (vt lõik4.8). Müelosupressiooniga seotud toksilisus nõuab tavaliselt annuse vähendamist. Patsiente tuleb ravi ajal uurida müelosupressiooni suhtes ning pemetrekseedi ei tohi manustada enne,kui neutrofiilide absoluutarv on ≥1500rakku/mm3ja trombotsüütide arv ≥100000rakku/mm3. Järgmiste tsüklite annuste vähendamised peavad põhinema eelnevas tsüklis tuvastatud neutrofiilide madalaimal absoluutarvul, trombotsüütide arvul ja maksimaalsel mittehematoloogilisel toksilisusel (vt lõik4.2). Kui ravieelselt oli manustatud foolhapet ja B -vitamiini, registreeriti väiksemat toksilisust ja 3. või 4.astme hematoloogiliste ja mittehematoloogiliste toksilisuste, sh neutropeenia, febriilse neutropeenia ja koos infektsiooniga esineva 3. või 4.astme neutropeenia vähenemist. Seega tuleb kõigil pemetrekseediga ravitavatel patsientidel soovitada raviga seotud toksiliste toimete profülaktikaks kasutada foolhapet ja B -vitamiini (vt lõik4.2). Eelnevalt kortikosteroidravi mittesaanud patsientidel on täheldatud nahareaktsioone. Eelravi deksametasooniga (või selle ekvivalendiga) võib vähendada nahareaktsioonide esinemissagedust ja raskusastet (vt lõik4.2). Kuna uuritud patsientide hulk kreatiniini kliirensiga alla 45ml/min on ebapiisav, siispemetrekseedi ei soovitata nendel patsientidel kasutada (vt lõik4.2).

Kerge või mõõduka neerupuudulikkusega patsiendid (kreatiniini kliirens 45...79ml/min) peavad hoiduma mittesteroidsete põletikuvastaste ainete (MSPVA) nagu ibuprofeen ja atsetüülsalitsüülhape (>1,3g ööpäevas) kasutamisest 2päeva enne pemetrekseedi manustamist, manustamispäeval ja 2päeva pärast pemetrekseedi manustamist (vt lõik4.5).

Pemetrekseedravile määratud kerge või mõõduka neerupuudulikkusega patsiendid peavad katkestama pika eliminatsiooni poolväärtusajaga MSPVA-de kasutamise vähemalt 5päeva enne pemetrekseedi manustamist, manustamispäeval ja vähemalt 2päeva pärast pemetrekseedi manustamist (vt lõik4.5).

Pemetrekseedi manustamisel ainuravimina või koos teiste kemoterapeutiliste ravimitega on teatatud rasketest neerukahjustustest, sealhulgas neerupuudulikkusest. Paljudel patsientidel, kellelneid juhte esines, olid eelnevalt olemas neerukahjustuse tekkimise riskifaktorid, nagu dehüdratsioon võieelnevalt hüpertensioon või diabeet. Turuletulekujärgselt on pemetrekseedi kasutamisel ainuravimina või koos teiste kemoterapeutiliste ravimitega teatatud ka nefrogeensest suhkruta diabeedist ja neeru tubulaarnekroosist. Enamik nendest tüsistustest taandus pärast pemetrekseedi kasutamise lõpetamist. Ravi ajal tuleb patsiente korrapäraselt kontrollida ägeda tubulaarnekroosi, neerufunktsiooni vähenemise ning nefrogeense suhkruta diabeedi nähtude ja sümptomite (nt hüpernatreemia) suhtes.

Õõnevedelike (nt pleuraefusiooni ja astsiidi korral) toime pemetrekseedile ei ole veel täielikult välja selgitatud. Pemetrekseediga läbi viidud II faasi uuringus 31stabiilse õõnevedelikega soliidtuumoriga patsiendil näidati, et erinevusi pemetrekseedi annuse plasmakontsentratsiooni normaliseerumises või kliirensis võrreldes patsientidega, kelle õõnevedelikke ei olnud dreneeritud, ei olnud. Seega võib kaaluda õõnevedelike dreneerimist enne pemetrekseedi manustamist, kuid see ei pruugi olla vajalik.

Kuna pemetrekseed kombinatsioonis tsisplatiiniga on seedetraktile toksiline, on täheldatud rasket dehüdratsiooni. Seetõttu tuleb patsientidele enne ja/või pärast ravimi manustamist ordineerida adekvaatset antiemeetilist ravi ja manustada piisavalt vedelikku.

Pemetrekseedi kliiniliste uuringute ajal esines aeg-ajalt raskeid kardiovaskulaarseid atakke, sh müokardiinfarkt ning tserebrovaskulaarne atakk, tavaliselt teise tsütotoksilise ravimiga kombinatsioonis manustamisel. Enamus patsientidest, kel neid atakke täheldati, omasid eelnevalt kardiovaskulaarseid riskitegureid (vt lõik4.8).

Vähihaigetel esineb tavaliselt nõrgenenud immuunvastus, mistõttu ei soovitata samaaegselt kasutada nõrgestatud elusvaktsiine (vt lõigud4.3 ja 4.5).

Pemetrekseed võib avaldada geneetiliselt kahjulikke toimeid. Suguküpsetele meestele tuleb soovitada, et nad ei eostaks last ravi ajal ja kuni 3kuud pärast seda. Soovitatav on kasutada kontratseptiivseid abinõusid või loobuda seksuaalvahekordadest. Kuna pemetrekseedravi võib põhjustada pöördumatut viljatust, soovitatakse meestel enne ravi konsulteerida sperma hoiustamise osas. Fertiilses easnaised peavad pemetrekseedravi ajal ja 6kuu jooksul pärast ravi lõppu rakendama tõhusat kontratseptsiooni (vt lõik4.6).

Kiiritusravi saanud patsientidel on täheldatud kiirituskopsupõletikku kas enne või peale ravi pemetrekseediga või selle ajal. Need patsiendid vajavad erilist tähelepanu ja ettevaatlik tulebolla teiste radiosensibiliseerivate toimeainete kasutamisel.

Eelnevalt nädalaid või aastaid kiiritusravi saanud patsientidel on täheldatud kiiritusravist tingitud löövet.

Abiained

Pemetrexed Pfizer100mginfusioonilahuse kontsentraadi pulber Ravim sisaldab vähem kui 1mmol (23mg) naatriumiühes viaalis, see tähendabpõhimõtteliselt „naatriumivaba“.

Pemetrexed Pfizer500mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber Ravim sisaldab ligikaudu 54mg naatriumi ühes viaalis, mis on võrdne 2,7%-ga WHO poolt soovitatud naatriumi maksimaalsest ööpäevasest kogusest täiskasvanutel, s.o 2g.

Pemetrexed Pfizer1000mginfusioonilahuse kontsentraadi pulber Ravim sisaldab ligikaudu 108mg naatriumi ühes viaalis, mis on võrdne 5,4%-ga WHO poolt soovitatud naatriumi maksimaalsest ööpäevasest kogusest täiskasvanutel, s.o 2g.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Pemetrekseed elimineerub peamiselt muutumatult neerude kaudu tubulaarsekretsiooni ning vähemal määral glomerulaarfiltratsiooni teel. Samaaegne nefrotoksiliste ravimite (nt aminoglükosiidid, lingudiureetikumid, plaatinaühendid, tsüklosporiin) manustamine võib põhjustada pemetrekseedi kliirensi pikenemist. Sellist kombinatsiooni tuleb ettevaatusega kasutada. Vajadusel tuleb kreatiniini kliirensit hoolikalt jälgida.

Pemetrekseedi samaaegne manustamine koos OAT3(orgaaniliste anioonide transporter3) inhibiitoritega(nt probenetsiid, penitsilliin, prootonpumba inhibiitorid [PPId]) põhjustab pemetrekseedi kliirensi pikenemist. Nende ravimite kombineerimisel pemetrekseediga tuleb olla ettevaatlik.

Normaalse neerufunktsiooniga (kreatiniini kliirens ≥80ml/min) patsientidel mittesteroidse põletikuvastase aine (MSPVA nagu ibuprofeen >1600mg ööpäevas) ja atsetüülsalitsüülhappe(≥1,3g ööpäevas) suuremad annused võivad alandada pemetrekseedi eliminatsiooni ning tõsta pemetrekseedi kõrvaltoimeteesinemissagedust. Normaalse neerufunktsiooniga patsientidel (kreatiniini kliirens ≥80ml/min), kellele manustatakse pemetrekseedi, tuleb ettevaatusega kasutada MSPVA-sid või atsetüülsalitsüülhappesuuremaid annuseid.

Kerge kuni mõõduka neerupuudulikkusega patsientidel (kreatiniini kliirens 45...79ml/min) peab vältima samaaegset pemetrekseedi ja MSPVA (nt ibuprofeen) või atsetüülsalitsüülhappesuuremate annuste kasutamist pemetrekseedi manustamise päeval ning 2päeva enne ja pärast pemetrekseedi manustamist (vt lõik4.4).

Kuna puuduvad andmed võimalikust koostoimest pika eliminatsiooni poolväärtusajaga MSPVA-de nagu piroksikaam või rofekoksiibiga, tuleb kerge kuni mõõduka neerupuudulikkusega patsientidel nende võtmine katkestada vähemalt 5päeva enne pemetrekseedi manustamist, manustamispäeval ja 2päeva pärast pemetrekseedi manustamist (vt lõik4.4). Kui MSPVA-de samaaegne manustamine on vajalik, tuleb patsiente hoolikalt jälgida toksilisuse, eeskätt müelosupressiooni ja seedetrakti toksilisuse ilmingute suhtes. Pemetrekseed metaboliseerub vähesel määral maksaensüümide mõjul. In vitrouuringud inimese maksa mikrosoomidega on näidanud, et pemetrekseed ei põhjusta oletatavasti CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 ja CYP1A2 poolt metaboliseeritavate ravimite metaboolse kliirensi kliiniliselt olulist vähenemist.

Kõigi tsütotoksiliste ravimite ühised koostoimed

Kuna vähihaigetel esineb kõrgenenud tromboosirisk, kasutatakse sageli antikoagulantravi. Kuna verehüübivus võib inimesel haiguste ajal suurel määral kõikuda ning suukaudsete antikoagulantide ja vähivastaste kemoterapeutikumide vahel võib esineda koostoimeid, siis tuleb sagedamini jälgida INRi (International Normalised Ratio/rahvusvaheline normaliseeritud suhtarv) väärtuseid, kui patsienti on otsustatud samaaegselt suukaudsete antikoagulantidega ravida.

Samaaegne kasutamine on vastunäidustatud: Kollapalaviku vaktsiin–fataalse generaliseerunud vaktsineerimisjärgse haigestumise oht (vt lõik4.3).

Samaaegne kasutamine on mittesoovitatav: Nõrgestatud elusvaktsiinid (v.a. kollapalavik, mille puhul on samaaegne kasutamine vastunäidustatud)–oht süsteemseks haigestumiseks, mis võib lõppeda letaalselt. See oht on suurem nendel, kelle immuunvastus on nõrgestatud juba põhihaiguse poolt. Kasutada tohib inaktiveeritud vaktsiini, kui see on olemas (poliomüeliit) (vt lõik4.4).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses easnaised / kontratseptsioon meestel ja naistel

Pemetrekseed võib avaldada geneetiliselt kahjulikke toimeid. Viljastumisvõimelised naised peavad pemetrekseedravi ajal ja 6kuu jooksul pärast ravi lõppu rakendama efektiivseid kontratseptsioonimeetmeid.

Suguküpsetel meestel soovitatakse ravi ajal ja 3kuu jooksul pärast seda kasutada efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid ning last mitte eostada.

Rasedus

Pemetrekseedi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad, kuid nii nagu teised antimetaboliidid, võib arvatavasti ka pemetrekseed raseduse ajal manustamisel põhjustada raskeid sünnidefekte. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik5.3). Pemetrekseedi tohib raseduse ajal kasutada ainult tungiva vajaduse korral, pärast ema loodetava kasu ja loote võimalike riskide põhjalikku kaalumist (vt lõik4.4).

Imetamine

Seni on teadmata, kas pemetrekseed imendub rinnapiima, mistõttu ei saa välistada kõrvaltoimeid rinnapiimaga toidetavale imikule. Pemetrekseedravi ajaks tuleb imetamine lõpetada (vt lõik4.3).

Fertiilsus

Kuna pemetrekseedravi võib põhjustada pöördumatut viljatust, soovitatakse meestel enne ravi alustamist konsulteerida seemnerakkude hoiustamise osas.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Ometi on täheldatud, et pemetrekseed võib põhjustada väsimust. Seega tuleb patsiente hoiatada, et väsimuse esinemisel nad ei juhiks autot ega töötaks masinatega.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Seoses pemetrekseediga on kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimeteks, kasutatuna kas monoteraapias või kombineerituna, luuüdi supressioon, mis väljendub aneemia, neutropeenia, leukopeenia ja trombotsütopeeniana ning seedetrakti toksilisus, mis väljendub isutuse, iivelduse, oksendamise, kõhulahtisuse, kõhukinnisuse, farüngiidi, mukosiidi ja stomatiidina. Teiste kõrvaltoimete hulka kuuluvad neerutoksilisus, aminotransferaaside aktiivsuse tõus, alopeetsia, kurnatus, dehüdratsioon, nahalööve, infektsioonid/sepsis ja neuropaatiad. Harvaesinevate nähtudena on täheldatud Stevensi-Johnsoni sündroomi ja epidermise toksilist nekrolüüsi.

Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelis

Tabelis4 on loetletud kõrvaltoimed hoolimata põhjuslikust seosest, mida täheldati pemetrekseedi kasutamisel olulistes registreerimisuuringutes (JMCH, JMEI, JMBD, JMEN jaPARAMOUNT)ning turuletulekujärgselt kas monoteraapiana või kombinatsioonis tsisplatiiniga.

Kõrvaltoimed on loetletud MedDRA organsüsteemi klasside järgi. Esinemissageduse klassifitseerimiselon kasutatud järgmist konventsiooni: väga sage (≥1/10), sage (1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel4. Erineva raskusastmega kõrvaltoimete esinemissagedused hoolimata põhjuslikust seosest, mida on täheldatud olulistes registreerimisuuringutes: JMEI (pemetrekseedvs. dotsetakseel), JMDB (pemetrekseedjatsisplatiinvs.gemtsitabiinja tsisplatiin, JMCH (pemetrekseedplusstsisplatiin vs.tsisplatiin), JMEN jaPARAMOUNT (pemetrekseed pluss parim toetusravivs.platseeboplussparim toetusravi) ning turuletulekujärgsel perioodil

Organ- Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Väga harv Teadmata süsteemi klassi (MedDRA) Infektsioonid Infektsioona Sepsisb Dermo- ja Farüngiit hüpoder- infestatsioonid miit Vere ja Neutropeenia Febriilne Pantsütopeenia Autoimmuun- lümfisüsteemi Leukopeenia neutropeenia ne häired Hemoglobiini- Trombotsüüti- hemolüütiline sisalduse de arvu aneemia vähenemine vähenemine Immuun- Ülitundlikkus Anafülaktiline süsteemi šokk häired Ainevahetus- Dehüdratsioon ja toitumishäired Närvisüsteemi Maitsehäire Tserebro- häired Perifeerne vaskulaarne Silma Konjunktiviit kahjustused Kuivsilmsus Südame Südamepuudu- Stenokardia häired likkus Müokardi-

Organ- Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Väga harv Teadmata süsteemi klassi (MedDRA) Vaskulaarsed Perifeerne häired isheemiac Respiratoor- Kopsuemboo- sed, rindkere lia ja Interstitsiaalne mediastiinumi pneumoniitb,d häired Seedetrakti Stomatiit Düspepsia Pärasoole häired Anoreksia Kõhukinnisus verejooks Oksendamine Kõhuvalu Seedetrakti Kõhulahtisus verejooks Iiveldus Sooleperforat- Maksa ja Alaniini Hepatiit sapiteede aminotransfe- häired raasi Naha ja Lööve Hüperpigmen- Erüteem Stevensi- nahaaluskoe Naha tatsioon Johnsoni kahjustused eksfoliatsioon Sügelus sündroomb Neerude ja Kreatiniini Neeru- Nefro- kuseteede kliirensi puudulikkus geenne häired vähenemine magedia-

Organ- Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Väga harv Teadmata süsteemi klassi (MedDRA) Vere Glomerulaar- Neerutoru- kreatiniini- filtratsiooni keste sisalduse kiiruse nekroos suureneminee vähenemine Üldised häired Väsimus Püreksia ja Valu manustamis- Turse koha Rindkerevalu reaktsioonid Limaskesta- Uuringud Gamma- Vigastus, Kiiritus- Kiirituskahjus- mürgistus ja ösofagiit tuse taastekke protseduuri Kiiritus- fenomen tüsistused pneumoniit akoosneutropeeniaga ja ilma bmõningatel juhtudel surmaga lõppev cmõnikord põhjustab jäseme nekroosi dkoos hingamispuudulikkusega etäheldatud ainult kombinatsioonis tsisplatiiniga fpeamiselt alajäsemetel Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist.See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet.Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi(vt V lisa)kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamise korral täheldatud sümptomiteks on neutropeenia, aneemia, trombotsütopeenia, mukosiit, sensoorne polüneuropaatia ja lööve. Üleannustamise komplikatsioonina on oodata luuüdi supressiooni, mille tunnusteks on neutropeenia, trombotsütopeenia ja aneemia. Lisaks võib esineda infektsioon koos palavikuga või ilma, kõhulahtisus ja/või mukosiit. Üleannustamise kahtluse korral tuleb jälgida patsiendi verepilti ning vajadusel ordineerida toetav ravi. Pemetrekseedi üleannustamise ravis tuleb kaaluda kaltsiumfolinaadi/foliinhappe kasutamist.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, foolhappe analoogid, ATC-kood: L01BA04.

Pemetrekseed on mitmesuunalise toimega vähivastane antifolaat, mille toime avaldub raku replikatsiooniks vajalike folaatidest sõltuvate metaboolsete protsesside katkestamises.

In vitrouuringutest on selgunud, et pemetrekseed käitub mitmesuunalise toimega antifolaadina, inhibeerides tümidülaatsüntaasi (TS), dihüdrofolaadi reduktaasi (DHFR) ja glütsiinamiidribonukleotiidi formüültransferaasi (GARFT), mison tümidiin-ja puriinnukleotiidide

uuestisünteesi folaatidest sõltuvad võtmeensüümid. Pemetrekseedi transpordivad rakku nii redutseeritud folaatkandja kui membraani folaate siduva valgu transportsüsteem. Rakus konverteeritakse pemetrekseed kiiresti ja laialdaselt ensüüm folüülpolüglutamaatsüntetaasi abil polüglutamaatideks. Polügluglutamaadid jäävad rakku ning on isegi tugevamad TS ja GARFT inhibiitorid. Polüglutamatsioon on tuumorirakkudes ja väiksemal määral normaalses koes toimuv protsess, mis sõltub ajast ja kontsentratsioonist. Polüglutameeritud metaboliitidel on pikem intratsellulaarne poolväärtusaeg, mille tulemuseks on ravimi kestvam toime maliigsetes rakkudes.

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama viidatava ravimiga, mis sisaldab pemetrekseedi, läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta kinnitatud näidustuse korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik4.2).

Kliiniline efektiivsus

Mesotelioom Multitsentriline randomiseeritud üksikpime IIIfaasi uuring EMPHACIS, milles pleuramaliigse mesotelioomiga, eelnevalt keemiaravi mittesaanud patsientidele manustati pemetrekseedi ja tsisplatiini või ainult tsisplatiini, näitas, et patsientidel, keda raviti pemetrekseedi ja tsisplatiini kombinatsiooniga, esines kliiniliselt märkimisväärne 2,8-kuuline paremus keskmise elulemuse osas, võrreldes tsisplatiini monoteraapiat saanutega.

Ravi toksilisuse vähendamiseks lisati uuringu kestel täiendavalt väikesesannuses foolhapet ja B - vitamiini. Selle uuringu primaarne analüüs hõlmas kõigi patsientide populatsiooni, kes olid randomiseeritult määratud uuringuravimi gruppi (randomiseeritud ja ravitud). Alagrupi analüüs teostati nende patsientidega, kes said kogu uuringu ravikuuri jooksul lisaks foolhapet ja B -vitamiini (lisand). Alljärgnevasse tabelisse on kokku võetud nende efektiivsuse analüüside tulemused. Tabel 5. Pemetrekseedi ja tsisplatiini efektiivsus võrreldes tsisplatiiniga pleura maliigse mesotelioomi korral Efektiivsuse parameeter Pemetrekseed/ Tsisplatiin Pemetrekseed/ Tsisplatiin Üldise elulemuse mediaan 12,1 9,3 13,3 10,0 (kuudes) (95% CI) (10,0...14,4) (7,8...10,7) (11,4...14,9) (8,4...11,9) Logaritmilise astaktestip- 0,020 0,051 väärtusa* Mediaanne aeg kasvaja 5,7 3,9 6,1 3,9 progressioonini (kuudes) (95% CI) (4,9...6,5) (2,8...4,4) (5,3...7,0) (2,8...4,5) Logaritmilise astaktestip- 0,001 0,008 väärtusa* Aeg ravi 4,5 2,7 4,7 2,7 ebaõnnestumiseni (kuudes) (95% CI) (3,9...4,9) (2,1...2,9) (4,3...5,6) (2,2...3,1) Logaritmilise astaktestip- 0,001 0,001 väärtusa* Üldise ravivastuse määr 41,3% 16,7% 45,5% 19,6% b** (95% CI) (34,8...48,1) (12,0...22,2) (37,8...53,4) (13,8...26,6) Fisheri täpne p-väärtusa* <0,001 <0,001 Lühend: CI = usaldusintervall.

a* p-väärtus väljendab võrdlust kahe haru vahel. b** Pemetrekseedi/tsisplatiini harus, randomiseeritud ja ravitud (N=225) ning lisandiga (N=167).

Kopsuvähi sümptomite skaalat kasutades ilmnes, et pemetrekseedi/tsisplatiini harus (212patsienti) esines statistiliselt märkimisväärne pleura maliigse mesotelioomiga seotud kliiniliselt oluliste sümptomite (valu ja düspnoe) paranemine võrreldes ainult tsisplatiini haruga (218patsienti). Samuti täheldati kopsufunktsiooni testide statistiliselt märkimisväärseid erinevusi. Raviharud eristusid seeläbi, et pemetrekseedi/tsisplatiini harus kopsufunktsioon paranes, kuid kontrollharus kopsufunktsioon aja jooksul halvenes.

Seni on vähe andmeid selliste pleura maliigse mesotelioomiga patsientide kohta, keda on ravitud ainult pemetrekseediga. Pemetrekseedi annuses 500mg/m2uuriti monoteraapiana 64-l eelnevalt keemiaravi mittesaanud pleura maliigse mesotelioomiga patsiendil. Üldise ravivastuse määr oli 14,1%.

Mitteväikerakk-kopsuvähk, teise valiku ravi Pemetrekseedi dotsetakseeliga võrdlev multitsentriline randomiseeritud avatud IIIfaasi uuring lokaalselt kaugelearenenud või metastaseerunud MVRKV patsientidega, kes olid saanud keemiaravi, näitas elulemuse mediaaniks pemetrekseedi grupi patsientidel 8,3kuud [ravikavatsusega (ITT) populatsioon N=283] ja dotsetakseeli grupi patsientidel 7,9kuud (ITT N=288). Eelnev kemoteraapia ei sisaldanud pemetrekseedi. MVRKV histoloogia mõju raviefektile üldise elulemuse osas oli pemetrekseedi kasuks võrreldes dotsetakseeliga, välja arvatud prevaleeruvalt lamerakulised histoloogiad (N=399; 9,3 versus8,0kuud; korrigeeritud riskitiheduste suhe (HR) = 0,78; 95% CI = 0,61...1,00; p=0,047), kusjuures lamerakk-kartsinoomi histoloogia korral oli eelis dotsetakseeli kasuks (N=172; 6,2 versus7,4kuud; korrigeeritud HR = 1,56; 95% CI = 1,08...2,26; p=0,018). Histoloogia alamgruppides ei täheldatud mingeid kliiniliselt olulisi erinevusi pemetrekseedi ohutusprofiilis.

Ühest erinevast randomiseeritud IIIfaasi kontrolliga uuringust saadud piiratud arvul kliinilised andmed näitavad, et pemetrekseedi efektiivsusandmed (üldine elulemus, progressioonivaba elulemus) on samasugused nii neil patsientidel, kes olid eelnevalt saanud dotsetakseeli (N=41) kui neil, kes eelnevalt dotsetakseelravi ei saanud (N=540).

Tabel 6. Pemetrekseedi ja dotsetakseeli efektiivsuse võrdlus MVRKV patsientide ITT populatsioonil

Elulemus (kuudes) (N = 283) (N = 288)

• Mediaan (k.) 8,3 7,9
• 95% CI mediaan (7,0...9,4) (6,3...9,2)
• HR 0,99
• HR 95% CI (0,82...1,20)
• Mittehalvemuse p-väärtus (HR) 0,226

Progressioonivaba elulemus (kuudes) (N = 283) (N = 288)

• Mediaan 2,9 2,9
• HR (95% CI) 0,97 (0,82...1,16)

Aeg ravi ebaõnnestumiseni (kuudes) (N = 283) (N = 288)

• Mediaan 2,3 2,1
• HR (95% CI) 0,84 (0,71...0,997)

Ravivastus(n: vastusena kvalifitseeritav) (N = 264) (N = 274)

• Ravivastuse määr (%) (95% CI) 9,1 (5,9...13,2) 8,8 (5,7...12,8)
• Stabiilne haigus (%) 45,8 46,4

Lühendid: CI = usaldusintervall; HR = riskitiheduste suhe; ITT = ravikavatsus; N = kogu populatsiooni suurus. Mitteväikerakk-kopsuvähk, esimese rea ravi Ühes multitsentrilises randomiseeritud avatud IIIfaasi uuringus, milles võrreldi pemetrekseed + tsisplatiini ja gemtsitabiini + tsisplatiini eelnevalt keemiaravi mittesaanud patsientidel, kel esines

lokaalselt kaugelearenenud või metastaseerunud (IIIb võiIV staadium) mitteväikerakk-kopsuvähk (MVRKV), näidati, et pemetrekseed + tsisplatiin (ravikavatsusega [ITT] populatsioonil N=862) vastas oma esmasele eesmärgile ning omas samasugust kliinilist efektiivsust üldsuremuse (korrigeeritud riskitiheduste suhe(HR) 0,94; 95%CI=0,84...1,05) osas nagu gemtsitabiin koos tsisplatiiniga (ITT N=863). Kõigil selle uuringu poolt hõlmatud patsientidel oli ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) jõudlusvõime 0 või 1.

Esmane efektiivsusanalüüs põhines ITT populatsioonil. Põhilisi efektiivusjärelduste tundlikkuse analüüse hinnati ka protokollis kvalifitseeritud (PQ) populatsioonil. PQ populatsiooni kasutavad efektiivsusanalüüsid on kooskõlas ITT populatsiooni analüüsidega ning toetavad AC kombinatsiooni mittehalvemust GC kombinatsiooniga võrreldes.

Progressioonivaba elulemus (PVE) ja üldine ravivastuse määr olid raviharude vahel sarnased: PVE mediaan oli pemetrekseedi ja tsisplatiini kombinatsiooni puhul 4,8kuud ning gemtsitabiini ja tsisplatiini puhul 5,1kuud (korrigeeritud riskitiheduste suhe (HR) 1,04; 95%CI=0,94...1,15) ning üldine ravivastuse määr oli pemetrekseedi ja tsisplatiini puhul 30,6% (95%CI=27,3...33,9) ning gemtsitabiini ja tsisplatiini puhul 28,2% (95%CI=25,0...31,4). PVE andmeid kinnitas osaliselt sõltumatu ülevaatus (ülevaatuseks valiti randomiseeritult välja 400/1725patsienti). Üldisele elulemusele avalduva MVRKV histoloogia mõju analüüs näitas kliiniliselt olulisi erinevusi elulemusele, olenevalt histoloogiast –vt allpool esitatud tabelit.

Tabel 7. Pemetrekseed + tsisplatiini efektiivsus vs. gemtsitabiin + tsisplatiin esimese rea ravina mitteväikerakk-kopsuvähi puhul –ITT populatsioon ja histoloogilised alagrupid

ITT Üldise elulemuse mediaan kuudes Korrigeeritud Paremuse populatsioon ja (95% CI) riskitiheduste p-väärtus histoloogilised Pemetrekseed + Gemtsitabiin + suhe alagrupid tsisplatiin tsisplatiin (95% CI) ITT populatsioon 10,3 N = 10,3 N = 0,94a 0,259 (N=1725) (9,8...11,2) 862 (9,6...10,9) 863 (0,84...1,05) Adenokartsinoom 12,6 N = 10,9 N = 0,84 0,033 (N=847) (10,7...13,6) 436 (10,2...11,9) 411 (0,71...0,99) Suurerakuline 10,4 N = 76 6,7 N = 77 0,67 0,027 (N=153) (8,6...14,1) (5,5...9,0) (0,48...0,96) Muud (N=252) 8,6 N = 9,2 N = 1,08 0,586 Lamerakuline 9,4 N = 10,8 N = 1,23 0,050 (N=473) (8,4...10,2) 244 (9,5...12,1) 229 (1,00...1,51) Lühendid: CI = usaldusintervall; ITT = ravikavatsus; N = kogu populatsiooni suurus. aStatistiliselt oluline mittehalvemus, kusjuures kogu usaldusintervall riskitiheduste suhtarvukohta on täielikult allpool 1,17645 mittehalvemuse piiri (p<0,001).

Kaplani-Meieri graafikud üldise elulemuse kohta histoloogia alusel

Adenokartsinoom

Histoloogiliste alamgruppide lõikes ei täheldatud pemetrekseedil koos tsisplatiiniga ohutusprofiilide kliiniliselt olulisi erinevusi.

Pemetrekseedi ja tsisplatiiniga ravitud patsiendid vajasid vähem vereülekandeid (16,4% versus28,9%, p<0,001), erütrotsüütide ülekandeid (16,1% versus27,3%, p<0,001) ja trombotsüütide ülekandeid (1,8% versus4,5%, p=0,002). Samuti vajasid need patsiendid vähem erütropoetiini/darbopoetiini (10,4% versus18,1%, p<0,001), G-CSF/GM-CSF (3,1% versus6,1%, p=0,004) ja rauapreparaatide (4,3% versus7,0%, p=0,021) manustamist. Mitteväikerakk-kopsuvähk, säilitusravi JMEN Mitmetsentrilises randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrollitud IIIfaasi uuringus (JMEN) võrreldi pemetrekseed-säilitusravi pluss parima toetusravi (best supportive care, BSC) (N=441) ning platseebo pluss BSC (N=222) efektiivsust ja ohutust lokaalselt kaugelearenenud (IIIB staadium) või metastaseerunud (IV staadium) mitteväikerakk-kopsuvähiga patsientidel, kellel ei tekkinud haiguse progresseerumist pärast 4tsüklit esimese rea ravi, mis sisaldas tsisplatiini või karboplatiini kombinatsioonis gemtsitabiini, paklitakseeli või dotsetakseeliga. Pemetrekseedi sisaldavat esmavaliku ravi ei kasutatud. Kõikidel sellesse uuringusse kaasatud patsientidel oli ECOG jõudlusvõime 0 või 1. Patsiendid said säilitusravi kuni haiguse progresseerumiseni. Efektiivsust ja ohutust mõõdeti alates randomiseerimise hetkest pärast esmavaliku ravi (induktsioonravi) lõppemist. Patsiendid said keskmiselt 5tsüklit säilitusravi pemetrekseediga ja 3,5tsüklit platseebot. ≥6tsüklit sai kokku 213patsienti (48,3%) ja ≥10ravitsüklit pemetrekseediga sai kokku 103patsienti (23,4%).

Uuring saavutas esmase tulemusnäitaja ja näitas progressioonivaba elulemuse (PFS) statistiliselt olulist paranemist pemetrekseedi rühmas platseeborühmaga võrreldes (N=581, sõltumatult hinnatud populatsioon; keskminevastavalt 4,0kuud ja 2,0kuud) (riskitiheduste suhe=0,60; 95%CI=0,49…0,73; p<0,00001). Patsientide röntgenülesvõtete sõltumatu ülevaatus kinnitas uurija PFS hindamise tulemusi. Üldise elulemuse mediaan kõikidel uuringus osalenutel (N=663) oli 13,4kuud pemetrekseedi rühmas ja 10,6kuud platseeborühmas, riskitiheduste suhe=0,79 (95%CI=0,65…0,95; p=0,01192).

Kooskõlas teiste pemetrekseedi uuringutega täheldati JMEN-uuringus efektiivsuse erinevust mitteväikerakk-kopsuvähi histoloogilise pildi alusel. Muu kui prevaleeruvalt lamerakulise histoloogiaga mitteväikerakk-kopsuvähiga patsientidel (N=430, sõltumatult hinnatud populatsioon) oli PFS mediaan 4,4kuud pemetrekseedi rühmas ja 1,8kuud platseeborühmas, riskitiheduste suhe=0,47; 95%CI=0,37…0,60; p=0,00001. Muu kui prevaleeruvalt lamerakulise histoloogiaga mitteväikerakk-kopsuvähiga patsientidel (N=481) oli üldise elulemuse mediaan 15,5kuud pemetrekseedi rühmas ja 10,3kuud platseeborühmas (riskitiheduste suhe=0,70; 95%CI=0,56…0,88; p=0,002). Kui induktsioonfaas kaasa arvata, oli muu kui prevaleeruvalt lamerakulise histoloogiaga mitteväikerakk-kopsuvähiga patsientidel üldise elulemuse mediaan

sumelule eniloäneõT Elulemus (kuudes) Elulemus (kuudes)

18,6kuud pemetrekseedi rühmas ja 13,6kuud platseeborühmas (riskitiheduste suhe=0,71; 95%CI=0,56…0,88; p=0,002).

Lamerakulise histoloogiaga patsientidelt saadud progressioonivaba elulemuse ja üldise elulemuse tulemused ei näidanud pemetrekseedi eelist võrreldes platseeboga.

Erineva histoloogia alarühmades ei täheldatud pemetrekseedi ohutusprofiili kliiniliselt olulisi erinevusi.

JMEN: Kaplani-Meieri graafikud progressioonivaba elulemuse (PFS) ja üldise elulemuse kohta, pemetrekseed võrreldes platseeboga muu kui prevaleeruvalt lamerakulise histoloogiaga mitteväikerakk-kopsuvähigapatsientidel

Progressioonivaba elulemus Üldine elulemus

PARAMOUNT Multitsentriline randomiseeritud topeltpime platseebokontrolliga IIIfaasi uuring (PARAMOUNT) võrdles pemetrekseed + BSC jätkuva säilitusravi (N=359) efektiivsust ja ohutust võrreldes platseebo + BSC’ga (N=180) patsientidel, kellel oli lokaalselt kaugelearenenud (IIIB staadium) või metastaseerunud (IV staadium) MVRKV muu kui valdavalt lamerakulise histoloogiaga ning kellel haigus ei progresseerunud pärast 4tsüklit esimese rea kaksikravi pemetrekseedi + tsisplatiini kombinatsiooniga. Pemetrekseedi + tsisplatiini induktsioonravi saanud 939patsiendist randomiseeriti 539patsienti saama säilitusravi pemetrekseedi või platseeboga. Pemetrekseedi + tsisplatiini induktsioonravile randomiseeritud patsientidest saavutas 44,9% täieliku/osalise ravivastuse ning 51,9% patsientidest saavutas ravivastusena haiguse stabiliseerumise. Säilitusraviks randomiseeritud patsientidel oli nõutav ECOG sooritusstaatus 0 või 1. Mediaanneaegpemetrekseedi + tsisplatiini induktsioonravi algusest kuni säilitusravi alguseni oli 2,96kuud nii pemetrekseedi kui platseebogrupis. Randomiseeritud patsiendid said ravimit kuni haiguse progresseerumiseni. Efektiivsust ja ohutust hinnati randomiseerimisehetkest pärast esimese rea (induktsioon-) ravi lõpuleviimist. Patsiendid said keskmiselt 4tsüklit pemetrekseedi säilitusravi ja 4tsüklit platseebot. Kokku lõpetas ≥6-tsüklilise säilitusravi pemetrekseediga 169patsienti (47,1%), mis kokku moodustas vähemalt 10tsüklit pemetrekseediga. Uuringus saavutati eelnevalt püstitatud esmased tulemusnäitajad. Pemetrekseedi grupis olid PFS (progressioonivaba elulemuse) osas statistiliselt olulised paremad näitajad võrreldes platseebogrupiga (N=472, sõltumatult hinnatud populatsioon; vastavalt keskmiselt 3,9kuud ja 2,6kuud) (riskitiheduste suhe=0,64; 95%CI=0,51...0,81; p=0,0002). Sõltumatult hinnatud patsientide andmed kinnitavad PFS (progressioonivaba elulemuse) osas uuringu läbiviija poolt saadud tulemusi. Randomiseeritud patsientidel (mõõdetuna ravi alustamisest ravimitega pemetrekseed + tsisplatiin esmavalikuravina induktsioonravis) oli uurija poolt hinnatud mediaannePFS (progressioonivaba elulemus) 6,9kuud pemetrekseedi grupis ja 5,6kuud platseebogrupis (riskitiheduste suhe=0,59; 95%CI=0,47...0,74).

Progressioonivaba elulemus (kuudes) Elulemus (kuudes) abavinooissergorp eniloäneõT sumelule

Pärast pemetrekseedi pluss tsisplatiini induktsioonravi (4tsüklit) oli ravi pemetrekseediga üldise elulemuse osas statistiliselt platseebost parem (mediaan 13,9kuud versus11,0kuud, riskitiheduste suhe=0,78; 95%CI=0,640,96; p=0,0195). Elulemuse lõpliku analüüsi ajal oli 28,7% pemetrekseedi grupi patsientidest elus või jäid mingil põhjusel jälgimise ajal uuringust välja, võrreldes 21,7% platseebogrupi patsientidega. Pemetrekseedi suhtelineraviefekt oli kõikide alagruppide vahel kooskõlas (sh haiguse staadium, induktsioonravi vastus, ECOG PS, suitsetamine, sugu, histoloogia ja vanus) ning sarnane sellega, mida täheldati korrigeerimata OS (üldine elulemus) ja PFS (progressioonivaba elulemus)analüüsis. 1 ja 2aasta elulemuse määrad olid pemetrekseedi grupi patsientidel vastavalt 58% ja 32% võrreldes platseebogrupi 45% ja 21%-ga. Alates pemetrekseedi/tsisplatiini esimese rea induktsioonravist oli OS (üldise elulemuse) mediaan pemetrekseedi grupis 16,9kuud ja platseebogrupis 14,0kuud (riskitiheduste suhe=0,78; 95%CI=0,64...0,96). Patsientide protsent, kes said uuringu järgselt ravi, oli pemetrekseedi grupis 64,3% ja platseebogrupis 71,7%.

PARAMOUNT: Kaplan Meieri diagramm -progressioonivaba elulemus (PFS) ja üldine elulemus (OS) jätkuva pemetrekseedi säilitusravi versusplatseebo kasutamisel MVRKV patsientidel, kellel on muu kui valdavalt lamerakuline histoloogia (hinnatud alates randomiseerimisest).

Progressioonivaba elulemus Üldine elulemus

Progressioonivaba elulemus (kuudes) Üldine elulemus (kuudes)

Pemetrekseedi säilitusravi ohutusprofiilid olid kahes uuringus (JMEN ja PARAMOUNT) sarnased.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Pemetrekseedi farmakokineetilisi omadusi pärast manustamist monoteraapiana on hinnatud 426-l erinevate soliidtuumoritega vähipatsiendil, kellele manustati 10-minutilise infusioonina 0,2...838mg/m2annuseid. Pemetrekseedi jaotusruumala tasakaalukontsentratsiooni korral on 9l/m2. In vitrouuringud on näidanud, et ligikaudu 81% pemetrekseedist seondub plasmavalkudega. Neerukahjustuse erinevad astmed ei mõjuta märkimisväärselt valguseonduvust. Pemetrekseed metaboliseerub vähesel määral maksas. Pemetrekseed elimineerub peamiselt uriiniga, kusjuures 24tunni jooksul pärast manustamist on 70...90% annusest tuvastatav uriinis algsel kujul. In vitro uuringud viitavad, et pemetrekseed eritub aktiivselt OAT3 abil (orgaaniline anioonide transportija).

Pemetrekseedi totaalne süsteemne kliirens on 91,8ml/min ja plasma eliminatsiooni poolväärtusaeg normaalse neerufunktsiooniga (kreatiniini kliirens 90ml/min) patsientidel on 3,5tundi. Kliirens võib patsientidel 19,3% ulatuses kõikuda. Süsteemselt tsirkuleeriva pemetrekseedi kogus (AUC) ja maksimaalne kontsentratsioon plasmas suurenevad annusega võrdeliselt. Pemetrekseedi farmakokineetika on korduvate ravitsüklite kestel järjekindel.

eniloäneõT sumelule abavinooissergorp

Samaaegselt manustatav tsisplatiin ei mõjuta pemetrekseedi farmakokineetilisi omadusi. Suukaudse foolhappe ja lihasesisese B -vitamiini lisamine ei mõjuta pemetrekseedi farmakokineetikat.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Pemetrekseedi manustamine tiinetele hiirtele põhjustas embrüonaalse elulemuse langust, loote kaalu langust, mõnede skeletistruktuuride mittetäielikku luustumist ja suulaelõhet.

Pemetrekseedi manustamine isastele hiirtele põhjustas reproduktsioonitoksilisust, mis avaldus viljakuse languseja testiste atroofiana. Üheksa kuud veenisiseseid boolussüste saanud jahikoertel läbiviidud uuringus täheldati testikulaarseid muutusi (sperma kattekoe degeneratsioon/nekroos). See näitab, et pemetrekseed võib kahjustada meeste fertiilsust. Emasloomade fertiilsust ei uuritud.

Pemetrekseedi mutageensust ei tuvastatud in vitrokromosomaalaberratsiooni testis hiina hamstri munasarjarakuga ega Amesi testis. Hiirtega läbiviidud in vivomikrotuuma testid tõestasid, et pemetrekseed on klastogeenne.

Pemetrekseedi kartsinogeensuse hindamiseks ei ole uuringuid läbi viidud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Mannitool (E421) Vesinikkloriidhape (pH reguleerimiseks) Naatriumhüdroksiid (pH reguleerimiseks)

6.2 Sobimatus

Pemetrekseed on füüsikaliseltkokkusobimatu kaltsiumi sisaldavate lahustite, sh Ringeri laktaadi süstelahuse ja Ringeri süstelahusega. Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

Avamata viaal 3 aastat. Manustamiskõlblikuks muudetud ravim ja infusioonilahused Pemetrexed Pfizer’iinfusioonilahuse kontsentraadi pulbri manustamiskõlblikuks muudetud ravimi ja infusioonilahuse kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud kuni 24tunni jooksul pärast originaalviaali manustamiskõlblikuks muutmist temperatuuril kuni 25°C.

Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, on kõlblikkusaeg ja säilitamistingimused kasutaja vastutusel ega tohiks ületada 24tundi temperatuuril 2°C...8°C.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmist vt lõik6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Pemetrexed Pfizer, 100mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber

I tüüpi klaasist ja kummikorgiga suletud viaal sisaldab 100mg pemetrekseedi (dinaatriumpemetrekseedhemipentahüdraadina). Pakendis on 1viaal. Pemetrexed Pfizer, 500mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber I tüüpi klaasist ja kummikorgiga suletud viaal sisaldab 500mg pemetrekseedi (dinaatriumpemetrekseedhemipentahüdraadina). Pakendis on 1viaal.

Pemetrexed Pfizer, 1000mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber I tüüpi klaasist ja kummikorgiga suletud viaal sisaldab 1000mg pemetrekseedi (dinaatriumpemetrekseedhemipentahüdraadina). Pakendis on 1viaal.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

1. Pemetrekseedi manustamiskõlblikuks muutmisel ja edasisel lahjendamisel veenisisese infusioonina manustamiseks kasutage aseptilist tehnikat.

2. Arvutage välja annus ja selleks vajalik Pemetrexed Pfizer’iviaalide arv. Iga viaal sisaldab pemetrekseedi liiaga, mis kergendab etiketil märgitud koguse väljutamist.

3. Lahustage 100mg viaali sisu 4,2ml naatriumkloriidi 9mg/ml (0,9%) süstelahusega, mis ei sisalda säilitusainet. Lahustage 500mg viaali sisu 20ml naatriumkloriidi 9mg/ml (0,9%) süstelahusega, mis ei sisalda säilitusainet. Lahustage 1000mg viaali sisu 40ml naatriumkloriidi 9mg/ml (0,9%) süstelahusega, mis ei sisalda säilitusainet. Saate pemetrekseedi lahuse kontsentratsiooniga 25mg/ml.

Keerutage õrnalt iga viaali, kuni pulber on täielikult lahustunud. Saadud lahus on selge ning värvus võib varieeruda värvitust kuni kollase või rohekaskollaseni, värvus ei mõjuta kvaliteeti. Manustamiskõlblikuks muudetud lahuse pH on 6,6...7,8. Lahust tuleb veel edasi lahjendada.

4. Vastav kogus manustamiskõlblikuks muudetud pemetrekseedi lahust tuleb lahjendada veel ilma säilitusaineta naatriumkloriidi 9mg/ml (0,9%) süstelahusega, nii et saaks 100ml valmislahust, mida manustatakse veenisisese infusioonina 10minuti jooksul.

5. Ülal esitatud juhise järgi valmistatud pemetrekseedi infusioonilahus sobib polüvinüülkloriidist ja polüolefiinist manustamissüsteemide ja infusioonikottidega.

6. Enne manustamist tuleb parenteraalseid ravimeid vaadelda lahustumata osakeste ja värvuse muutumise suhtes. Ärge kasutage, kui märkate silmaga nähtavat riknemist.

7. Pemetrekseedi lahused on mõeldud ühekordseks kasutamiseks.Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele. Ettevaatusabinõud valmistamisel ja manustamisel Nagu ka teiste potentsiaalselt toksiliste vähivastaste ravimitega, tuleb pemetrekseedi infusioonilahuste käsitsemisel ja valmistamisel olla ettevaatlik. Soovitatakse kasutada kaitsekindaid. Pemetrekseedi lahuse nahale sattumisel peske nahka kohe ja põhjalikult seebi ja veega. Pemetrekseedi lahuse sattumisel limaskestale loputada limaskesta rohke veega. Pemetrekseed ei tekita ville. Pemetrekseedi ekstravasatsiooni puhuks spetsiifiline antidoot puudub. Seoses pemetrekseedi ekstravasatsiooniga on registreeritud vähe juhtumeid, mis ei ole uurija hinnangul olnud tõsised. Ekstravasatsiooni korral tuleb toimida vastavalt kohalikele tavadele nii nagu teiste ville mittetekitavate ainetega.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Pfizer Europe MAEEIG

Boulevard de la Plaine17 1050Brüssel Belgia

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/15/1057/001 EU/1/15/1057/002 EU/1/15/1057/003

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 20. november 2015 Müügiloa uuendamise kuupäev:10. august 2020

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Pemetrexed Pfizer25mg/ml infusioonilahuse kontsentraat.

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks ml kontsentraati sisaldab dinaatriumpemetrekseedi koguses, mis vastab 25mg pemetrekseedile.

Üks 4ml viaal kontsentraati sisaldab dinaatriumpemetrekseedi koguses, mis vastab 100mg pemetrekseedile. Üks 20ml viaal kontsentraati sisaldab dinaatriumpemetrekseedi koguses, mis vastab 500mg pemetrekseedile. Üks 40ml viaal kontsentraati sisaldab dinaatriumpemetrekseedi koguses, mis vastab 1000mg pemetrekseedile.

Teadaolevat toimet omav abiaine

Üks 20ml viaal kontsentraati sisaldab ligikaudu 54mg naatriumi. Üks 40ml viaal kontsentraati sisaldab ligikaudu 108mg naatriumi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraat (steriilne kontsentraat).

Kontsentraat on nähtavaid osakesi praktiliselt mittesisaldav läbipaistev, värvitu kuni kahvatukollane või rohekaskollane lahus.

pH on 7,3...8,3.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Pleura maliigne mesotelioom

Pemetrexed Pfizerkombinatsioonis tsisplatiiniga on näidustatud eelnevalt keemiaravi mittesaanud patsientide raviks, kellelesineb mitteresetseeritav pleura maliigne mesotelioom.

Mitteväikerakk-kopsuvähk

Pemetrexed Pfizerkombinatsioonis tsisplatiiniga on näidustatud esmavalikuraviks patsientidele, kellel esineb lokaalselt kaugelearenenud või metastaseerunud mitteväikerakk-kopsuvähk, mis ei ole prevaleeruvalt lamerakulise histoloogiaga (vt lõik5.1).

Pemetrexed Pfizer’igamonoteraapia on näidustatud lokaalselt kaugelearenenud või metastaseerunud mitteväikerakk-kopsuvähi, mis ei ole prevaleeruvalt lamerakulise histoloogiaga, säilitusraviks patsientidel, kelle haigus ei ole progresseerunud vahetult pärast plaatinapreparaatisisaldavat keemiaravi(vt lõik5.1).

Pemetrexed Pfizer’igamonoteraapia on näidustatud teise valikuravikspatsientidele, kellelesineb lokaalselt kaugelearenenud või metastaseerunud mitteväikerakk-kopsuvähk, mis ei ole prevaleeruvalt lamerakulise histoloogiaga (vt lõik5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Pemetrexed Pfizer’it tohib manustada ainult arsti juhendamisel, kes on kvalifitseerunud vähivastaste kemoterapeutikumide kasutamisele.

Pemetrexed Pfizerkombinatsioonis tsisplatiiniga Pemetrexed Pfizer’isoovitatavaks annuseks on 500mg/kehapinna (KP) m2kohta, mida manustatakse veenisisese infusioonina 10minuti jooksul iga 21-päevase tsükli esimesel päeval. Tsisplatiini soovitatavaks annuseks on 75mg/m2KP, mida infundeeritakse kahe tunni jooksul, ligikaudu 30minutit pärast pemetrekseedi infusiooni lõpetamist, iga 21-päevase tsükli esimesel päeval. Enne ja/või pärast tsisplatiini manustamist peavad patsiendid saama sobivat antiemeetilist ravi ja piisavalt vedelikku(vt ka tsisplatiini ravimi omaduste kokkuvõttest spetsiifilist annustamisjuhendit).

Pemetrexed Pfizermonoteraapiana Patsientidel, keda ravitakse seoses mitteväikerakk-kopsuvähiga pärast eelnevat keemiaravi, on Pemetrexed Pfizer’isoovituslikuks annuseks 500mg/m2KP, mida manustatakse veenisisese infusioonina 10minuti jooksul iga 21-päevase tsükli esimesel päeval.

Premedikatsiooni skeem Nahareaktsioonide esinemissageduse ja raskusastme vähendamiseks tuleb pemetrekseedi manustamisele eelneval päeval, manustamispäeval ja sellele järgneval päeval manustada kortikosteroidi. Kortikosteroidi annus peab vastama 4mg deksametasoonile, suu kaudu, kaks korda ööpäevas (vt lõik4.4).

Toksilisuse vähendamiseks tuleb pemetrekseediga ravitavatele patsientidele manustada täiendavalt ka vitamiine (vt lõik4.4). Patsiendid peavad saama suu kaudu iga päev foolhapet või foolhapet sisaldavat (350...1000mikrogrammi) multivitamiini. Vähemalt viis annust foolhapet tuleb võtta seitsme päeva jooksul enne pemetrekseedi esimest annust, ning manustamine peab jätkuma kogu ravikuuri ajal ja 21päeva kestel pärast pemetrekseedi viimast annust. Samuti tuleb patsientidele pemetrekseedi esimesele annusele eelneval nädalal ning üks kord iga järgneva kolme tsükli jooksul manustada lihasesiseselt B -vitamiini (1000mikrogrammi). Esimesele pemetrekseedi manustamisele järgnevaid B -vitamiini süste võib teha pemetrekseedi annustamise päeval. Jälgimine Pemetrekseediga ravitavatele patsientidele tuleb enne iga annust määrata vereanalüüs, sh leukotsütaarne valem ja trombotsüütide arv. Maksa-ja neerufunktsiooni hindamiseks tuleb iga kord enne kemoterapeutikumi manustamist teha verebiokeemia analüüsid. Enne keemiaravi iga tsükli algust peab patsient vastama järgmistele kriteeriumidele: neutrofiilide absoluutarv peab olema ≥1500rakku/mm3ja trombotsüüte ≥100000rakku/mm3. Kreatiniini kliirens peab olema ≥45ml/min. Üldbilirubiin peab olema ≤1,5korda üle normi ülemise piiri. Alkaalne fosfataas (AP), aspartaataminotransferaas (ASAT või SGOT) ja alaniinaminotransferaas (ALAT või SGPT) peavad olema ≤3korda üle normi ülemise piiri. Alkaalse fosfataasi, ASAT ja ALAT väärtusi ≤5korda üle normi ülemise piiri võib aktsepteerida juhul, kui tuumor on metastaseerunud maksa.

Annuse korrigeerimine Annuse korrigeerimine iga järgneva tsükli alguses peab põhinema eelmise ravitsükli kõige madalamatel hematoloogilistel väärtustel või maksimaalsel mittehematoloogilisel toksilisusel. Piisava taastumise võimaldamiseks võib ravi edasi lükata. Pärast taastumist tuleb patsiendil ravi taasalustada vastavalt tabelites 1, 2 ja 3 esitatud juhistele, mis kehtivad Pemetrexed Pfizer’igamonoteraapia või kombinatsioonis tsisplatiiniga kasutamise kohta.

Tabel 1. Annuse muutmise tabel Pemetrexed Pfizer’i(üksi või kombinatsioonis) ja tsisplatiini Madalaim neutrofiilide absoluutarv <500/mm3ja madalaim 75% eelmisest annusest (nii trombotsüütide arv ≥50000/mm3 Pemetrexed Pfizerkui tsisplatiin) Madalaim trombotsüütide arv <50000/mm3, vaatamata 75% eelmisest annusest (nii madalaimale neutrofiilide absoluutarvule Pemetrexed Pfizerkui tsisplatiin) Madalaim trombotsüütide arv <50000/mm3verejooksua 50% eelmisest annusest (nii puhul, vaatamata madalaimale neutrofiilide absoluutarvule Pemetrexed Pfizerkui tsisplatiin) aNeed kriteeriumid vastavad NCI (NationalCancerInstitute) toksilisuse üldiste kriteeriumide (Common Toxicity Criteria, CTC v2,0; NCI 1998) definitsioonile ≥CTC 2.astme verejooks. Kui patsiendil tekivad ≥3.astme mittehematoloogilise toksilisuse nähud (välja arvatud neurotoksilisus), tuleb Pemetrexed Pfizerära jätta nii kauaks, kuni nähud taanduvad patsiendi ravieelsele tasemele või madalamale. Ravi tuleb taasalustada vastavalt tabelis2 esitatud juhistele.

Tabel 2. Annuse muutmise tabel Pemetrexed Pfizer’i(üksi või kombinatsioonis) ja tsisplatiini Igasugune 3. või 4.astme toksilisus, 75% eelmisest annusest 75% eelmisest annusest välja arvatud mukosiit Igasugune kõhulahtisus, mis vajab 75% eelmisest annusest 75% eelmisest annusest hospitaliseerimist (astmest olenemata) või 3. kuni 4.astme kõhulahtisus

3. või 4.astme mukosiit 50% eelmisest annusest 100% eelmisest annusest

a NCI toksilisuse üldised kriteeriumid (CTC v2,0; NCI 1998) b välja arvatud neurotoksilisus

Neurotoksilisuse korral soovitatakse Pemetrexed Pfizer’ija tsisplatiini annuseid kohandada vastavalt tabelis3 esitatule. 3. või 4.astme neurotoksilisuse tuvastamisel tuleb ravi lõpetada.

Tabel 3. Pemetrexed Pfizer’i(üksi või kombinatsioonis) ja tsisplatiini annuse muutmise tabel CTCaaste Pemetrexed Pfizer’iannus (mg/m2) Tsisplatiini annus (mg/m2) 0…1 100% eelmisest annusest 100% eelmisest annusest 2 100% eelmisest annusest 50% eelmisest annusest a NCI toksilisuse üldised kriteeriumid (CTC v2,0; NCI 1998)

Pemetrexed Pfizer’igaravi tuleb lõpetada, kui patsiendil tekib pärast kahe annuse vähendamist 3. või 4.astme hematoloogilise või mittehematoloogilise toksilisuse nähud ning pärast 3. või 4.astme neurotoksilisuse tuvastamist tuleb ravi kohe lõpetada.

Patsientide erirühmad

Eakad Kliinilised uuringud ei ole näidanud, et 65-aastased ja vanemad patsiendid oleksid kõrvaltoimetest enam ohustatud kui nooremad. Annuseid ei ole vaja vähendada teisiti kui noorematel patsientidel.

Lapsed Puudub Pemetrexed Pfizer’iasjakohane kasutamine lastel pleura maliigse mesotelioomi ja mitteväikerakulise kopsuvähi näidustusel.

Neerukahjustusega patsiendid(standardne Cockrofti ja Gaulti valem või glomerulaarfiltratsiooni kiirus, mõõdetuna Tc99m-DPTA seerumi kliirensi meetodil) Pemetrekseed elimineerub eeskätt muutumatuna neerude kaudu. Kliinilistes uuringutes ei vajanud patsiendid kreatiniini kliirensiga ≥45ml/min rohkem annuse kohandamisi kui normaalse

neerufunktsiooniga patsiendid. Pemetrekseedi kasutamise kohta patsientidel kreatiniini kliirensiga alla 45ml/min on seni andmeid puudulikult, mistõttu seda ravimit neil ei soovitata kasutada (vt lõik4.4).

Maksakahjustusega patsiendid ASAT (SGOT), ALAT (SGPT) või üldbilirubiini ning pemetrekseedi farmakokineetika vahel ei ole täheldatud mingeidseoseid. Kuid maksakahjustusega patsiente, kelle bilirubiin on >1,5korda üle normi ülemise piiri ja/või aminotransferaas on >3,0korda üle normi ülemise piiri (ilma maksa metastaasideta) või >5,0korda üle normi ülemise piiri (kaasnevad maksa metastaasid), ei ole spetsiaalselt uuritud.

Manustamisviis

Pemetrexed Pfizeron ette nähtud intravenoosseks manustamiseks. Pemetrexed Pfizer’ittuleb manustada intravenoosse infusioonina 10minuti jooksul iga 21-päevase tsükli esimesel päeval.

Ettevaatusabinõusid, mida tuleb järgida enne Pemetrexed Pfizer’ikäsitsemist või manustamist, ning Pemetrexed Pfizer’ilahjendamise juhised vt lõik6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Imetamine (vt lõik4.6).

Samaaegne kollapalaviku vaktsineerimine (vt lõik4.5).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Pemetrekseed võib pärssida luuüdi funktsiooni, mille tulemuseks on neutropeenia, trombotsütopeenia ja aneemia (või pantsütopeenia) (vt lõik4.8). Müelosupressiooniga seotud toksilisus nõuab tavaliselt annuse vähendamist. Patsiente tuleb ravi ajal uurida müelosupressiooni suhtes ning pemetrekseedi ei tohi manustada enne,kui neutrofiilide absoluutarv on ≥1500rakku/mm3ja trombotsüütide arv ≥100000rakku/mm3. Järgmiste tsüklite annuste vähendamised peavad põhinema eelnevas tsüklis tuvastatud neutrofiilide madalaimal absoluutarvul, trombotsüütide arvul ja maksimaalsel mittehematoloogilisel toksilisusel (vt lõik4.2).

Kui ravieelselt oli manustatud foolhapet ja B -vitamiini, registreeriti väiksemat toksilisust ja 3. või 4.astme hematoloogiliste ja mittehematoloogiliste toksilisuste, sh neutropeenia, febriilse neutropeenia ja koos infektsiooniga esineva 3. või 4.astme neutropeenia vähenemist. Seega tuleb kõigil pemetrekseediga ravitavatel patsientidel soovitada raviga seotud toksiliste toimete profülaktikaks kasutada foolhapet ja B -vitamiini (vt lõik4.2). Eelnevalt kortikosteroidravi mittesaanud patsientidel on täheldatud nahareaktsioone. Eelravi deksametasooniga (või selle ekvivalendiga) võib vähendada nahareaktsioonide esinemissagedust ja raskusastet (vt lõik4.2). Kuna uuritud patsientide hulk kreatiniini kliirensiga alla 45ml/min on ebapiisav, siis pemetrekseedi ei soovitata nendel patsientidel kasutada (vt lõik4.2). Kerge või mõõduka neerupuudulikkusega patsiendid (kreatiniini kliirens 45...79ml/min) peavad hoiduma mittesteroidsete põletikuvastaste ainete (MSPVA) nagu ibuprofeen ja atsetüülsalitsüülhape (>1,3g ööpäevas) kasutamisest 2päeva enne pemetrekseedi manustamist, manustamispäeval ja 2päeva pärast pemetrekseedi manustamist (vt lõik4.5).

Pemetrekseedravile määratud kerge või mõõduka neerupuudulikkusega patsiendid peavad katkestama pika eliminatsiooni poolväärtusajaga MSPVA-de kasutamise vähemalt 5päeva enne pemetrekseedi manustamist, manustamispäeval ja vähemalt 2päeva pärast pemetrekseedi manustamist (vt lõik4.5).

Pemetrekseedi manustamisel ainuravimina või koos teiste kemoterapeutiliste ravimitegaon teatatud rasketest neerukahjustustest, sealhulgas neerupuudulikkusest. Paljudel patsientidel, kellelneid juhte esines, olid eelnevalt olemas neerukahjustuse tekkimise riskifaktorid, nagu dehüdratsioon võieelnevalt hüpertensioon või diabeet. Turuletulekujärgselt on pemetrekseedi kasutamisel ainuravimina või koos teiste kemoterapeutiliste ravimitega teatatud ka nefrogeensest suhkruta diabeedist ja neeru tubulaarnekroosist. Enamik nendest tüsistustest taandus pärast pemetrekseedi kasutamise lõpetamist. Ravi ajal tuleb patsiente korrapäraselt kontrollida ägeda tubulaarnekroosi, neerufunktsiooni vähenemise ning nefrogeense suhkruta diabeedi nähtude ja sümptomite (nt hüpernatreemia) suhtes.

Õõnevedelike (nt pleuraefusiooni ja astsiidi korral) toime pemetrekseedile ei ole veel täielikult välja selgitatud. Pemetrekseediga läbi viidud II faasi uuringus 31stabiilse õõnevedelikega soliidtuumoriga patsiendil näidati, et erinevusi pemetrekseedi annuse plasmakontsentratsiooni normaliseerumises või kliirensis võrreldes patsientidega, kelle õõnevedelikke ei olnud dreneeritud, ei olnud. Seega võib kaaluda õõnevedelike dreneerimist enne pemetrekseedi manustamist, kuid see ei pruugi olla vajalik.

Kuna pemetrekseed kombinatsioonis tsisplatiiniga on seedetraktile toksiline, on täheldatud rasket dehüdratsiooni. Seetõttu tuleb patsientidele enne ja/või pärast ravimi manustamist ordineerida adekvaatset antiemeetilist ravi ja manustada piisavalt vedelikku.

Pemetrekseedi kliiniliste uuringute ajal esines aeg-ajalt raskeid kardiovaskulaarseid atakke, sh müokardiinfarkt ning tserebrovaskulaarne atakk, tavaliselt teise tsütotoksilise ravimiga kombinatsioonis manustamisel. Enamus patsientidest, kel neid atakke täheldati, omasid eelnevalt kardiovaskulaarseid riskitegureid (vt lõik4.8).

Vähihaigetel esineb tavaliselt nõrgenenud immuunvastus, mistõttu ei soovitata samaaegselt kasutada nõrgestatud elusvaktsiine (vt lõigud4.3 ja 4.5).

Pemetrekseed võib avaldada geneetiliselt kahjulikke toimeid. Suguküpsetele meestele tuleb soovitada, et nad ei eostaks last ravi ajal ja kuni 3kuud pärast seda. Soovitatav on kasutada kontratseptiivseid abinõusid või loobuda seksuaalvahekordadest. Kuna pemetrekseedravi võib põhjustada pöördumatut viljatust, soovitatakse meestel enne ravi konsulteerida sperma hoiustamise osas.

Fertiilses easnaised peavad pemetrekseedravi ajal ja 6kuu jooksul pärast ravi lõppu rakendama tõhusat kontratseptsiooni (vt lõik4.6).

Kiiritusravi saanud patsientidel on täheldatud kiirituskopsupõletikku kas enne või peale ravi pemetrekseediga või selle ajal. Need patsiendid vajavad erilist tähelepanu ja ettevaatlik tulebolla teiste radiosensibiliseerivate toimeainete kasutamisel. Eelnevalt nädalaid või aastaid kiiritusravi saanud patsientidel on täheldatud kiiritusravist tingitud löövet.

Abiained

Üks 4ml viaal kontsentraati sisaldab vähem kui 1mmol(23mg) naatriumi, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

Üks 20ml viaal kontsentraati sisaldab ligikaudu 54mg naatriumi, mis on võrdne 2,7%-ga WHO poolt soovitatud naatriumi maksimaalsest ööpäevasest kogusest täiskasvanutel, s.o 2g.

Üks 40ml viaal kontsentraati sisaldab ligikaudu 108mg naatriumi, mis on võrdne 5,4%-ga WHO poolt soovitatud naatriumi maksimaalsest ööpäevasest kogusest täiskasvanutel, s.o2g.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Pemetrekseed elimineerub peamiselt muutumatult neerude kaudu tubulaarsekretsiooni ning vähemal määral glomerulaarfiltratsiooni teel. Samaaegne nefrotoksiliste ravimite (nt aminoglükosiidid, lingudiureetikumid, plaatinaühendid, tsüklosporiin) manustamine võib põhjustada pemetrekseedi kliirensi pikenemist. Sellist kombinatsiooni tuleb ettevaatusega kasutada. Vajadusel tuleb kreatiniini kliirensit hoolikalt jälgida.

Pemetrekseedi samaaegne manustamine koos OAT3 (orgaaniliste anioonide transporter3) inhibiitoritega(nt probenetsiid, penitsilliin, prootonpumba inhibiitorid [PPId]) põhjustab pemetrekseedi kliirensi pikenemist. Nende ravimite kombineerimisel pemetrekseediga tuleb olla ettevaatlik.

Normaalse neerufunktsiooniga (kreatiniini kliirens ≥80ml/min) patsientidel mittesteroidse põletikuvastase aine (MSPVA nagu ibuprofeen >1600mg ööpäevas) ja atsetüülsalitsüülhappe(≥1,3g ööpäevas) suuremad annused võivad alandada pemetrekseedi eliminatsiooni ning tõsta pemetrekseedi kõrvaltoimeteesinemissagedust. Normaalse neerufunktsiooniga patsientidel (kreatiniini kliirens ≥80ml/min), kellele manustatakse pemetrekseedi, tuleb ettevaatusega kasutada MSPVA-sid või atsetüülsalitsüülhappesuuremaid annuseid.

Kerge kuni mõõduka neerupuudulikkusega patsientidel (kreatiniini kliirens 45...79ml/min) peab vältima samaaegset pemetrekseedi ja MSPVA (nt ibuprofeen) või atsetüülsalitsüülhappesuuremate annuste kasutamist pemetrekseedi manustamise päeval ning2päeva enne ja pärast pemetrekseedi manustamist (vt lõik4.4).

Kuna puuduvad andmed võimalikust koostoimest pika eliminatsiooni poolväärtusajaga MSPVA-de nagu piroksikaam või rofekoksiibiga, tuleb kerge kuni mõõduka neerupuudulikkusega patsientidel nende võtmine katkestada vähemalt 5päeva enne pemetrekseedi manustamist, manustamispäeval ja 2päeva pärast pemetrekseedi manustamist (vt lõik4.4). Kui MSPVA-de samaaegne manustamine on vajalik, tuleb patsiente hoolikalt jälgida toksilisuse, eeskätt müelosupressiooni ja seedetrakti toksilisuse ilmingute suhtes.

Pemetrekseed metaboliseerub vähesel määral maksaensüümide mõjul. In vitrouuringud inimese maksa mikrosoomidega on näidanud, et pemetrekseed ei põhjusta oletatavasti CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 ja CYP1A2 poolt metaboliseeritavate ravimite metaboolse kliirensi kliiniliselt olulist vähenemist. Kõigi tsütotoksiliste ravimite ühised koostoimed

Kuna vähihaigetel esineb kõrgenenud tromboosirisk, kasutatakse sageli antikoagulantravi. Kuna verehüübivus võib inimesel haiguste ajal suurel määral kõikuda ning suukaudsete antikoagulantide ja vähivastaste kemoterapeutikumide vahel võib esineda koostoimeid, siis tuleb sagedamini jälgida INRi (International Normalised Ratio/rahvusvaheline normaliseeritud suhtarv) väärtuseid, kui patsienti on otsustatud samaaegselt suukaudsete antikoagulantidega ravida.

Samaaegne kasutamine on vastunäidustatud: Kollapalaviku vaktsiin–fataalse generaliseerunud vaktsineerimisjärgse haigestumise oht (vt lõik4.3).

Samaaegne kasutamine on mittesoovitatav: Nõrgestatud elusvaktsiinid (v.a. kollapalavik, mille puhul on samaaegne kasutamine vastunäidustatud)–oht süsteemseks haigestumiseks, mis võib lõppeda letaalselt. See oht on suurem nendel, kelle immuunvastus on nõrgestatud juba põhihaiguse poolt. Kasutada tohib inaktiveeritud vaktsiini, kui see on olemas (poliomüeliit) (vt lõik4.4).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses easnaised / kontratseptsioon meestel ja naistel

Pemetrekseed võib avaldada geneetiliselt kahjulikke toimeid. Viljastumisvõimelised naised peavad pemetrekseedravi ajal ja 6kuu jooksul pärast ravi lõppu rakendama efektiivseid kontratseptsioonimeetmeid.

Suguküpsetel meestel soovitatakse ravi ajal ja 3kuu jooksul pärast seda kasutada efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid ning last mitte eostada.

Rasedus

Pemetrekseedi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad, kuid nii nagu teised antimetaboliidid, võib arvatavasti ka pemetrekseed raseduse ajal manustamisel põhjustada raskeid sünnidefekte. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik5.3). Pemetrekseedi tohib raseduse ajal kasutada ainult tungiva vajaduse korral, pärast ema loodetava kasu ja loote võimalike riskide põhjalikku kaalumist (vt lõik4.4).

Imetamine

Seni on teadmata, kas pemetrekseed imendub rinnapiima, mistõttu ei saa välistada kõrvaltoimeid rinnapiimaga toidetavale imikule. Pemetrekseedravi ajaks tuleb imetamine lõpetada (vt lõik4.3).

Fertiilsus

Kuna pemetrekseedravi võib põhjustada pöördumatut viljatust, soovitatakse meestel enne ravi alustamist konsulteerida seemnerakkude hoiustamise osas.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Ometi on täheldatud, et pemetrekseed võib põhjustada väsimust. Seega tuleb patsiente hoiatada, et väsimuse esinemisel nad ei juhiks autot ega töötaks masinatega.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Seoses pemetrekseediga on kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimeteks, kasutatuna kas monoteraapias või kombineerituna, luuüdi supressioon, mis väljendub aneemia, neutropeenia, leukopeenia ja trombotsütopeeniana ning seedetrakti toksilisus, mis väljendub isutuse, iivelduse, oksendamise, kõhulahtisuse, kõhukinnisuse, farüngiidi, mukosiidi ja stomatiidina. Teiste kõrvaltoimete hulka kuuluvad neerutoksilisus, aminotransferaaside aktiivsuse tõus, alopeetsia, kurnatus, dehüdratsioon, nahalööve, infektsioonid/sepsis ja neuropaatiad. Harvaesinevate nähtudena on täheldatud Stevensi-Johnsoni sündroomi ja epidermise toksilist nekrolüüsi. Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelis

Tabelis4 on loetletud kõrvaltoimed hoolimata põhjuslikust seosest, mida täheldati pemetrekseedi kasutamisel olulistes registreerimisuuringutes (JMCH, JMEI, JMBD, JMEN jaPARAMOUNT)ning turuletulekujärgselt kas monoteraapiana või kombinatsioonis tsisplatiiniga.

Kõrvaltoimed on loetletud MedDRA organsüsteemi klasside järgi. Esinemissageduse klassifitseerimisel on kasutatud järgmist konventsiooni: väga sage (≥1/10), sage (1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel4. Erineva raskusastmega kõrvaltoimete esinemissagedused hoolimata põhjuslikust seosest, mida on täheldatud olulistes registreerimisuuringutes: JMEI (pemetrekseedvs. dotsetakseel), JMDB (pemetrekseedjatsisplatiinvs.gemtsitabiinja tsisplatiin, JMCH (pemetrekseedplusstsisplatiin vs.tsisplatiin), JMEN jaPARAMOUNT (pemetrekseed pluss parim toetusravivs.platseeboplussparim toetusravi) ning turuletulekujärgsel perioodil

Organ- Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Väga harv Teadmata süsteemi klassi (MedDRA) Infektsioonid Infektsioona Sepsisb Dermo- ja Farüngiit hüpoder- infestatsioonid miit Vere ja Neutropeenia Febriilne Pantsütopeenia Autoimmuun- lümfisüsteemi Leukopeenia neutropeenia ne häired Hemoglobiini- Trombotsüüti- hemolüütiline sisalduse de arvu aneemia vähenemine vähenemine Immuun- Ülitundlikkus Anafülaktiline süsteemi šokk häired Ainevahetus- Dehüdratsioon ja toitumishäired Närvisüsteemi Maitsehäire Tserebro- häired Perifeerne vaskulaarne Silma Konjunktiviit kahjustused Kuivsilmsus Südame Südamepuudu- Stenokardia häired likkus Müokardi- Vaskulaarsed Perifeerne häired isheemiac Respiratoor- Kopsuemboo- sed, rindkere lia ja Interstitsiaalne mediastiinumi pneumoniitb,d häired

Organ- Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Väga harv Teadmata süsteemi klassi (MedDRA) Seedetrakti Stomatiit Düspepsia Pärasoole häired Anoreksia Kõhukinnisus verejooks Oksendamine Kõhuvalu Seedetrakti Kõhulahtisus verejooks Iiveldus Sooleperforat- Maksa ja Alaniini Hepatiit sapiteede aminotransfe- häired raasi Naha ja Lööve Hüperpigmen- Erüteem Stevensi- nahaaluskoe Naha tatsioon Johnsoni kahjustused eksfoliatsioon Sügelus sündroomb Neerude ja Kreatiniini Neeru- Nefro- kuseteede kliirensi puudulikkus geenne häired vähenemine Glomerulaar- magedia- Vere filtratsiooni beet kreatiniini- kiiruse Neerutoru- sisalduse vähenemine keste suureneminee nekroos Üldised häired Väsimus Püreksia ja Valu manustamis- Turse koha Rindkerevalu reaktsioonid

Organ- Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Väga harv Teadmata süsteemi klassi (MedDRA) Uuringud Gamma- Vigastus, Kiiritus- Kiirituskahjus- mürgistus ja ösofagiit tuse taastekke protseduuri Kiiritus- fenomen tüsistused pneumoniit akoosneutropeeniaga ja ilma bmõningatel juhtudel surmaga lõppev cmõnikord põhjustab jäseme nekroosi dkoos hingamispuudulikkusega etäheldatud ainult kombinatsioonis tsisplatiiniga fpeamiselt alajäsemetel Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist.See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet.Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi(vt V lisa)kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamise korral täheldatud sümptomiteks on neutropeenia, aneemia, trombotsütopeenia, mukosiit, sensoorne polüneuropaatia ja lööve. Üleannustamise komplikatsioonina on oodata luuüdi supressiooni, mille tunnusteks on neutropeenia, trombotsütopeenia ja aneemia. Lisaks võib esineda infektsioon koos palavikuga või ilma, kõhulahtisus ja/või mukosiit. Üleannustamise kahtluse korral tuleb jälgida patsiendi verepilti ning vajadusel ordineerida toetav ravi. Pemetrekseedi üleannustamise ravis tuleb kaaluda kaltsiumfolinaadi/foliinhappe kasutamist.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilisedomadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, foolhappe analoogid, ATC-kood: L01BA04.

Pemetrekseed on mitmesuunalise toimega vähivastane antifolaat, mille toime avaldub raku replikatsiooniks vajalike folaatidest sõltuvate metaboolsete protsesside katkestamises. In vitrouuringutest on selgunud, et pemetrekseed käitub mitmesuunalise toimega antifolaadina, inhibeerides tümidülaatsüntaasi (TS), dihüdrofolaadi reduktaasi (DHFR) ja glütsiinamiidribonukleotiidi formüültransferaasi (GARFT), mis ontümidiin-ja puriinnukleotiidide uuestisünteesi folaatidest sõltuvad võtmeensüümid. Pemetrekseedi transpordivad rakku nii redutseeritud folaatkandja kui membraani folaate siduva valgu transportsüsteem. Rakus konverteeritakse pemetrekseed kiiresti ja laialdaselt ensüüm folüülpolüglutamaatsüntetaasi abil polüglutamaatideks. Polügluglutamaadid jäävad rakku ning on isegi tugevamad TS ja GARFT inhibiitorid. Polüglutamatsioon on tuumorirakkudes ja väiksemal määral normaalses koes toimuv protsess, mis sõltub ajast ja kontsentratsioonist. Polüglutameeritud metaboliitidel on pikem intratsellulaarne poolväärtusaeg, mille tulemuseks on ravimi kestvam toime maliigsetes rakkudes.

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama viidatava ravimiga, mis sisaldab pemetrekseedi, läbiviidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta kinnitatud näidustuse korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik4.2).

Kliiniline efektiivsus

Mesotelioom Multitsentriline randomiseeritud üksikpime IIIfaasi uuring EMPHACIS, milles pleura maliigse mesotelioomiga, eelnevalt keemiaravi mittesaanud patsientidele manustati pemetrekseedi ja tsisplatiini või ainult tsisplatiini, näitas, et patsientidel, keda raviti pemetrekseedi ja tsisplatiini kombinatsiooniga, esines kliiniliselt märkimisväärne2,8-kuuline paremus keskmise elulemuse osas, võrreldes tsisplatiini monoteraapiat saanutega.

Ravi toksilisuse vähendamiseks lisati uuringu kestel täiendavalt väikeses annuses foolhapet ja B - vitamiini. Selle uuringu primaarne analüüs hõlmas kõigi patsientide populatsiooni, kes olid randomiseeritult määratud uuringuravimi gruppi (randomiseeritud ja ravitud). Alagrupi analüüs teostati nende patsientidega, kes said kogu uuringu ravikuuri jooksul lisaks foolhapet ja B -vitamiini (lisand). Alljärgnevasse tabelisse on kokku võetud nende efektiivsuse analüüside tulemused. Tabel5. Pemetrekseedi ja tsisplatiini efektiivsus võrreldes tsisplatiiniga pleura maliigse mesotelioomi korral Efektiivsuse parameeter Pemetrekseed/ Tsisplatiin Pemetrekseed/ Tsisplatiin Üldise elulemuse mediaan 12,1 9,3 13,3 10,0 (kuudes) (95% CI) (10,0...14,4) (7,8...10,7) (11,4...14,9) (8,4...11,9) Logaritmilise astaktestip- 0,020 0,051 väärtusa* Mediaanne aeg kasvaja 5,7 3,9 6,1 3,9 progressioonini (kuudes) (95% CI) (4,9...6,5) (2,8...4,4) (5,3...7,0) (2,8...4,5) Logaritmilise astaktestip- 0,001 0,008 väärtusa* Aeg ravi 4,5 2,7 4,7 2,7 ebaõnnestumiseni (kuudes) (95% CI) (3,9...4,9) (2,1...2,9) (4,3...5,6) (2,2...3,1) Logaritmilise astaktestip- 0,001 0,001 väärtusa* Üldise ravivastuse määr 41,3% 16,7% 45,5% 19,6% b** (95% CI) (34,8...48,1) (12,0...22,2) (37,8...53,4) (13,8...26,6) Fisheri täpne p-väärtusa* <0,001 <0,001 Lühend: CI = usaldusintervall. a* p-väärtus väljendab võrdlust kahe haru vahel. b** Pemetrekseedi/tsisplatiini harus, randomiseeritud ja ravitud (N=225) ning lisandiga (N=167).

Kopsuvähi sümptomite skaalat kasutades ilmnes, et pemetrekseedi/tsisplatiini harus (212patsienti) esines statistiliselt märkimisväärne pleura maliigse mesotelioomiga seotud kliiniliselt oluliste sümptomite (valu ja düspnoe) paranemine võrreldes ainult tsisplatiini haruga (218patsienti). Samuti täheldati kopsufunktsiooni testide statistiliselt märkimisväärseid erinevusi. Raviharud eristusid seeläbi,

et pemetrekseedi/tsisplatiini harus kopsufunktsioon paranes, kuid kontrollharus kopsufunktsioon aja jooksul halvenes.

Seni on vähe andmeid selliste pleura maliigse mesotelioomiga patsientide kohta, keda on ravitud ainult pemetrekseediga. Pemetrekseedi annuses 500mg/m2uuriti monoteraapiana 64-l eelnevalt keemiaravi mittesaanud pleura maliigse mesotelioomiga patsiendil. Üldise ravivastuse määr oli 14,1%.

Mitteväikerakk-kopsuvähk, teise valiku ravi Pemetrekseedi dotsetakseeliga võrdlev multitsentriline randomiseeritud avatud IIIfaasi uuring lokaalselt kaugelearenenud või metastaseerunud MVRKV patsientidega, kesolid saanud keemiaravi, näitas elulemuse mediaaniks pemetrekseedi grupi patsientidel 8,3kuud [ravikavatsusega (ITT) populatsioon N=283] ja dotsetakseeli grupi patsientidel 7,9kuud (ITT N=288). Eelnev kemoteraapia ei sisaldanud pemetrekseedi. MVRKV histoloogia mõju raviefektile üldise elulemuse osas oli pemetrekseedi kasuks võrreldes dotsetakseeliga, välja arvatud prevaleeruvalt lamerakulised histoloogiad (N=399; 9,3 versus8,0kuud; korrigeeritud riskitiheduste suhe (HR)=0,78; 95%CI=0,61...1,00; p=0,047), kusjuures lamerakk-kartsinoomi histoloogia korral oli eelis dotsetakseeli kasuks (N=172; 6,2 versus7,4kuud; korrigeeritud HR=1,56; 95%CI=1,08...2,26; p=0,018). Histoloogia alamgruppides ei täheldatud mingeid kliiniliseltolulisi erinevusi pemetrekseedi ohutusprofiilis.

Ühest erinevast randomiseeritud IIIfaasi kontrolliga uuringust saadud piiratud arvul kliinilised andmed näitavad, et pemetrekseedi efektiivsusandmed (üldine elulemus, progressioonivaba elulemus) on samasugused nii neil patsientidel, kes olid eelnevalt saanud dotsetakseeli (N=41) kui neil, kes eelnevalt dotsetakseelravi ei saanud (N=540).

Tabel 6. Pemetrekseedi ja dotsetakseeli efektiivsuse võrdlus MVRKV patsientide ITT populatsioonil

Elulemus (kuudes) (N = 283) (N = 288)

• Mediaan (k.) 8,3 7,9
• 95% CI mediaan (7,0...9,4) (6,3...9,2)
• HR 0,99
• HR 95% CI (0,82...1,20)
• Mittehalvemuse p-väärtus (HR) 0,226

Progressioonivaba elulemus (kuudes) (N = 283) (N = 288)

• Mediaan 2,9 2,9
• HR (95% CI) 0,97 (0,82...1,16)

Aeg ravi ebaõnnestumiseni (kuudes) (N = 283) (N = 288)

• Mediaan 2,3 2,1
• HR (95% CI) 0,84 (0,71...0,997)

Ravivastus(n: vastusena kvalifitseeritav) (N = 264) (N = 274)

• Ravivastuse määr (%) (95% CI) 9,1 (5,9...13,2) 8,8 (5,7...12,8)
• Stabiilne haigus (%) 45,8 46,4

Lühendid: CI = usaldusintervall; HR = riskitiheduste suhe; ITT = ravikavatsus; N = kogu populatsiooni suurus.

Mitteväikerakk-kopsuvähk, esimese rea ravi Ühes multitsentrilises randomiseeritud avatud IIIfaasi uuringus, milles võrreldi pemetrekseed + tsisplatiini ja gemtsitabiini + tsisplatiini eelnevalt keemiaravi mittesaanud patsientidel, kel esines lokaalselt kaugelearenenud või metastaseerunud (IIIb võiIV staadium) mitteväikerakk-kopsuvähk (MVRKV), näidati, et pemetrekseed + tsisplatiin (ravikavatsusega [ITT] populatsioonil N=862) vastas oma esmasele eesmärgile ning omas samasugust kliinilist efektiivsust üldsuremuse (korrigeeritud riskitiheduste suhe(HR)0,94; 95%CI=0,84...1,05) osas nagu gemtsitabiin koos tsisplatiiniga (ITT N=863). Kõigil selle uuringu poolt hõlmatud patsientidel oli ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) jõudlusvõime 0 või 1.

Esmane efektiivsusanalüüs põhines ITT populatsioonil. Põhilisi efektiivusjärelduste tundlikkuse analüüse hinnati ka protokollis kvalifitseeritud (PQ) populatsioonil. PQ populatsiooni kasutavad efektiivsusanalüüsid on kooskõlas ITT populatsiooni analüüsidega ning toetavad AC kombinatsiooni mittehalvemust GC kombinatsiooniga võrreldes.

Progressioonivaba elulemus (PVE) ja üldine ravivastuse määr olid raviharude vahel sarnased: PVE mediaan oli pemetrekseedi ja tsisplatiini kombinatsiooni puhul 4,8kuud ning gemtsitabiini ja tsisplatiini puhul 5,1kuud (korrigeeritud riskitiheduste suhe (HR) 1,04; 95%CI=0,94...1,15) ning üldine ravivastuse määr oli pemetrekseedi ja tsisplatiini puhul 30,6% (95%CI=27,3...33,9) ning gemtsitabiini ja tsisplatiini puhul 28,2% (95%CI=25,0...31,4). PVE andmeid kinnitas osaliselt sõltumatu ülevaatus (ülevaatuseks valiti randomiseeritult välja 400/1725patsienti). Üldisele elulemusele avalduva MVRKV histoloogia mõju analüüs näitas kliiniliselt olulisi erinevusi elulemusele, olenevalt histoloogiast –vt allpool esitatud tabelit.

Tabel 7. Pemetrekseed + tsisplatiini efektiivsus vs. gemtsitabiin + tsisplatiin esimese rea ravina mitteväikerakk-kopsuvähi puhul –ITT populatsioon ja histoloogilised alagrupid

ITT Üldise elulemuse mediaan kuudes Korrigeeritud Paremuse populatsioon ja (95% CI) riskitiheduste p-väärtus histoloogilised Pemetrekseed + Gemtsitabiin + suhe alagrupid tsisplatiin tsisplatiin (95% CI) ITT populatsioon 10,3 N = 10,3 N = 0,94a 0,259 (N=1725) (9,8...11,2) 862 (9,6...10,9) 863 (0,84...1,05) Adenokartsinoom 12,6 N = 10,9 N = 0,84 0,033 (N=847) (10,7...13,6) 436 (10,2...11,9) 411 (0,71...0,99) Suurerakuline 10,4 N = 76 6,7 N = 77 0,67 0,027 (N=153) (8,6...14,1) (5,5...9,0) (0,48...0,96) Muud (N=252) 8,6 N = 9,2 N = 1,08 0,586 Lamerakuline 9,4 N = 10,8 N = 1,23 0,050 (N=473) (8,4...10,2) 244 (9,5...12,1) 229 (1,00...1,51) Lühendid: CI = usaldusintervall; ITT = ravikavatsus; N = kogu populatsiooni suurus. aStatistiliselt oluline mittehalvemus, kusjuures kogu usaldusintervall riskitiheduste suhtarvukohta on täielikult allpool 1,17645 mittehalvemuse piiri (p<0,001).

Kaplani-Meieri graafikud üldise elulemuse kohta histoloogia alusel

Adenokartsinoom

Histoloogiliste alamgruppide lõikes ei täheldatud pemetrekseedil koos tsisplatiiniga ohutusprofiilide kliiniliselt olulisi erinevusi.

sumelule eniloäneõT Elulemus (kuudes) Elulemus (kuudes)

Pemetrekseedi ja tsisplatiiniga ravitud patsiendid vajasid vähem vereülekandeid (16,4% versus28,9%, p<0,001), erütrotsüütide ülekandeid (16,1% versus27,3%, p<0,001) ja trombotsüütide ülekandeid (1,8% versus4,5%, p=0,002). Samuti vajasid need patsiendid vähem erütropoetiini/darbopoetiini (10,4% versus18,1%, p<0,001), G-CSF/GM-CSF (3,1% versus6,1%, p=0,004) ja rauapreparaatide (4,3% versus7,0%, p=0,021) manustamist.

Mitteväikerakk-kopsuvähk, säilitusravi JMEN Mitmetsentrilises randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrollitud IIIfaasi uuringus (JMEN) võrreldi pemetrekseed-säilitusravi pluss parima toetusravi (best supportive care, BSC) (N=441) ning platseebo pluss BSC (N=222) efektiivsust ja ohutust lokaalselt kaugelearenenud (IIIB staadium) või metastaseerunud (IV staadium) mitteväikerakk-kopsuvähiga patsientidel, kellel ei tekkinud haiguse progresseerumist pärast 4tsüklit esimese rea ravi, mis sisaldas tsisplatiini või karboplatiini kombinatsioonis gemtsitabiini, paklitakseeli või dotsetakseeliga. Pemetrekseedi sisaldavat esmavaliku ravi ei kasutatud. Kõikidel sellesse uuringusse kaasatud patsientidel oli ECOG jõudlusvõime 0 või 1. Patsiendid said säilitusravi kuni haiguse progresseerumiseni. Efektiivsust ja ohutust mõõdeti alates randomiseerimise hetkest pärast esmavaliku ravi (induktsioonravi) lõppemist. Patsiendid said keskmiselt 5tsüklit säilitusravi pemetrekseediga ja 3,5tsüklit platseebot. ≥6tsüklit sai kokku 213patsienti (48,3%) ja ≥10ravitsüklit pemetrekseediga sai kokku 103patsienti (23,4%).

Uuring saavutas esmase tulemusnäitaja ja näitas progressioonivaba elulemuse (PFS) statistiliselt olulist paranemist pemetrekseedi rühmas platseeborühmaga võrreldes (N=581, sõltumatult hinnatud populatsioon; keskminevastavalt 4,0kuud ja 2,0kuud) (riskitiheduste suhe = 0,60; 95%CI=0,49…0,73; p<0,00001). Patsientide röntgenülesvõtete sõltumatu ülevaatus kinnitas uurija PFS hindamise tulemusi. Üldise elulemuse mediaan kõikidel uuringus osalenutel (N=663) oli 13,4kuud pemetrekseedi rühmas ja 10,6kuud platseeborühmas, riskitiheduste suhe=0,79 (95%CI=0,65…0,95; p=0,01192).

Kooskõlas teiste pemetrekseedi uuringutega täheldati JMEN-uuringus efektiivsuse erinevust mitteväikerakk-kopsuvähi histoloogilise pildi alusel. Muu kui prevaleeruvalt lamerakulise histoloogiaga mitteväikerakk-kopsuvähiga patsientidel (N=430, sõltumatult hinnatud populatsioon) oli PFS mediaan 4,4kuud pemetrekseedi rühmas ja 1,8kuud platseeborühmas, riskitiheduste suhe=0,47; 95%CI=0,37…0,60; p=0,00001. Muu kui prevaleeruvalt lamerakulise histoloogiaga mitteväikerakk-kopsuvähiga patsientidel (N=481) oli üldise elulemuse mediaan 15,5kuud pemetrekseedi rühmas ja 10,3kuud platseeborühmas (riskitiheduste suhe=0,70; 95%CI=0,56…0,88; p=0,002). Kui induktsioonfaas kaasa arvata, oli muu kui prevaleeruvalt lamerakulise histoloogiaga mitteväikerakk-kopsuvähiga patsientidel üldise elulemuse mediaan 18,6kuud pemetrekseedi rühmas ja 13,6kuud platseeborühmas (riskitiheduste suhe=0,71; 95%CI=0,56…0,88; p=0,002). Lamerakulise histoloogiaga patsientidelt saadud progressioonivaba elulemuse ja üldise elulemuse tulemused ei näidanud pemetrekseedi eelist võrreldes platseeboga.

Erineva histoloogia alarühmades ei täheldatud pemetrekseedi ohutusprofiili kliiniliselt olulisi erinevusi.

JMEN: Kaplani-Meieri graafikud progressioonivaba elulemuse (PFS) ja üldise elulemuse kohta, pemetrekseed võrreldes platseeboga muu kui prevaleeruvalt lamerakulise histoloogiaga mitteväikerakk-kopsuvähiga patsientidel

Progressioonivaba elulemus Üldine elulemus

PARAMOUNT Multitsentriline randomiseeritud topeltpime platseebokontrolliga IIIfaasi uuring (PARAMOUNT) võrdles pemetrekseed + BSC jätkuva säilitusravi (N=359) efektiivsust ja ohutust võrreldes platseebo + BSC’ga (N=180) patsientidel, kellel oli lokaalselt kaugelearenenud (IIIB staadium) või metastaseerunud (IV staadium) MVRKV muu kui valdavalt lamerakulise histoloogiaga ning kellel haigus ei progresseerunud pärast 4tsüklit esimese rea kaksikravi pemetrekseedi + tsisplatiini kombinatsiooniga. Pemetrekseedi + tsisplatiini induktsioonravi saanud 939patsiendist randomiseeriti 539patsienti saama säilitusravi pemetrekseedi või platseeboga. Pemetrekseedi + tsisplatiini induktsioonravile randomiseeritud patsientidest saavutas 44,9% täieliku/osalise ravivastuse ning 51,9% patsientidest saavutas ravivastusena haiguse stabiliseerumise. Säilitusraviks randomiseeritud patsientidel oli nõutav ECOG sooritusstaatus 0 või 1. Mediaanneaegpemetrekseedi + tsisplatiini induktsioonravi algusest kuni säilitusravi alguseni oli 2,96kuud nii pemetrekseedi kui platseebogrupis. Randomiseeritud patsiendid said ravimit kuni haiguse progresseerumiseni. Efektiivsust ja ohutust hinnati randomiseerimise hetkest pärast esimese rea (induktsioon-) ravi lõpuleviimist. Patsiendid said keskmiselt 4tsüklit pemetrekseedi säilitusravi ja 4tsüklit platseebot. Kokku lõpetas ≥6-tsüklilise säilitusravi pemetrekseediga 169patsienti (47,1%), mis kokku moodustas vähemalt 10tsüklit pemetrekseediga. Uuringus saavutati eelnevalt püstitatud esmased tulemusnäitajad. Pemetrekseedi grupis olid PFS (progressioonivaba elulemuse) osas statistiliselt olulised paremad näitajad võrreldes platseebogrupiga (N=472, sõltumatult hinnatud populatsioon; vastavalt keskmiselt 3,9kuud ja 2,6kuud) (riskitiheduste suhe=0,64; 95%CI=0,51...0,81; p=0,0002). Sõltumatult hinnatud patsientide andmed kinnitavad PFS (progressioonivaba elulemuse) osas uuringu läbiviija poolt saadud tulemusi. Randomiseeritud patsientidel (mõõdetuna ravi alustamisest ravimitega pemetrekseed + tsisplatiin esmavalikuravina induktsioonravis) oli uurija poolt hinnatud mediaannePFS (progressioonivaba elulemus) 6,9kuud pemetrekseedi grupis ja 5,6kuud platseebogrupis (riskitiheduste suhe=0,59; 95%CI=0,47...0,74).

Pärast pemetrekseedi pluss tsisplatiini induktsioonravi (4tsüklit) oli ravi pemetrekseediga üldise elulemuse osas statistiliselt platseebost parem (mediaan 13,9kuud versus11,0kuud, riskitiheduste suhe=0,78; 95%CI=0,640,96; p=0,0195). Elulemuse lõpliku analüüsi ajal oli 28,7% pemetrekseedi grupi patsientidest elus või jäid mingil põhjusel jälgimise ajal uuringust välja, võrreldes 21,7% platseebogrupi patsientidega. Pemetrekseedi suhteline raviefekt oli kõikide alagruppide vahel kooskõlas (sh haiguse staadium, induktsioonravi vastus, ECOG PS, suitsetamine, sugu, histoloogia ja vanus) ning sarnane sellega, mida täheldati korrigeerimata OS (üldine elulemus) ja PFS (progressioonivaba elulemus) analüüsis. 1 ja 2aasta elulemuse määrad olid pemetrekseedi grupi patsientidel vastavalt 58% ja 32% võrreldes platseebogrupi 45% ja 21%-ga. Alates

Progressioonivaba elulemus (kuudes) Elulemus (kuudes) abavinooissergorp eniloäneõT sumelule

pemetrekseedi/tsisplatiini esimese rea induktsioonravist oli OS (üldise elulemuse) mediaan pemetrekseedi grupis 16,9kuud ja platseebogrupis 14,0kuud (riskitiheduste suhe=0,78; 95%CI=0,64...0,96). Patsientide protsent, kes said uuringu järgselt ravi, oli pemetrekseedi grupis 64,3% ja platseebogrupis 71,7%.

PARAMOUNT: Kaplan Meieri diagramm -progressioonivaba elulemus (PFS) ja üldine elulemus (OS) jätkuva pemetrekseedi säilitusravi versusplatseebo kasutamisel MVRKV patsientidel, kellel on muu kui valdavalt lamerakuline histoloogia (hinnatud alates randomiseerimisest).

Progressioonivaba elulemus Üldine elulemus

Progressioonivaba elulemus (kuudes) Üldine elulemus (kuudes)

Pemetrekseedi säilitusravi ohutusprofiilid olid kahes uuringus (JMEN ja PARAMOUNT) sarnased.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Pemetrekseedi farmakokineetilisi omadusi pärast manustamist monoteraapiana on hinnatud 426-l erinevate soliidtuumoritega vähipatsiendil, kellele manustati 10-minutilise infusioonina 0,2...838mg/m2annuseid. Pemetrekseedi jaotusruumala tasakaalukontsentratsiooni korral on 9l/m2. In vitrouuringud on näidanud, et ligikaudu 81% pemetrekseedist seondub plasmavalkudega. Neerukahjustuse erinevad astmed ei mõjuta märkimisväärselt valguseonduvust. Pemetrekseed metaboliseerub vähesel määral maksas. Pemetrekseed elimineerub peamiselt uriiniga, kusjuures 24tunni jooksul pärast manustamist on 70...90% annusest tuvastatav uriinis algsel kujul. In vitro uuringud viitavad, et pemetrekseed eritub aktiivselt OAT3 abil (orgaaniline anioonide transportija).

Pemetrekseedi totaalne süsteemne kliirens on 91,8ml/min ja plasma eliminatsiooni poolväärtusaeg normaalse neerufunktsiooniga (kreatiniini kliirens 90ml/min) patsientidel on 3,5tundi. Kliirens võib patsientidel 19,3% ulatuses kõikuda. Süsteemselt tsirkuleeriva pemetrekseedi kogus (AUC) ja maksimaalne kontsentratsioon plasmas suurenevad annusega võrdeliselt. Pemetrekseedi farmakokineetika on korduvate ravitsüklite kestel järjekindel.

Samaaegselt manustatav tsisplatiin ei mõjuta pemetrekseedi farmakokineetilisi omadusi. Suukaudse foolhappe ja lihasesisese B -vitamiini lisamine ei mõjuta pemetrekseedi farmakokineetikat.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Pemetrekseedi manustamine tiinetele hiirtele põhjustas embrüonaalse elulemuse langust, loote kaalu langust, mõnede skeletistruktuuride mittetäielikku luustumist ja suulaelõhet.

Pemetrekseedi manustamine isastele hiirtele põhjustas reproduktsioonitoksilisust, mis avaldus viljakuse languse ja testiste atroofiana. Üheksa kuud veenisiseseid boolussüste saanud jahikoertel eniloäneõT sumelule abavinooissergorp

läbiviidud uuringus täheldati testikulaarseid muutusi (sperma kattekoe degeneratsioon/nekroos). See näitab, et pemetrekseed võib kahjustada meeste fertiilsust. Emasloomade fertiilsust ei uuritud.

Pemetrekseedi mutageensust ei tuvastatud in vitrokromosomaalaberratsiooni testis hiina hamstri munasarjarakuga ega Amesi testis. Hiirtega läbiviidud in vivomikrotuuma testid tõestasid, et pemetrekseed on klastogeenne.

Pemetrekseedi kartsinogeensuse hindamiseks ei ole uuringuid läbi viidud.

6. FARMATSEUTILISEDANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Monotioglüterool Naatriumhüdroksiid (pH reguleerimiseks) Süstevesi

6.2 Sobimatus

Pemetrekseed on füüsikaliselt kokkusobimatu kaltsiumi sisaldavate lahustite, sh Ringeri laktaadi süstelahuse ja Ringeri süstelahusega. Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

Avamata viaal

2aastat

Lahjendatud lahus

Pemetrekseediinfusioonilahuse kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 24tunni jooksul temperatuuril 2°C...8°C.

Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, on kõlblikkusaeg ja säilitamistingimused kasutaja vastutusel ega tohiks ületada 24tundi temperatuuril 2°C...8°C.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi lahjendamistvt lõik6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Silikoondioksiidist sisekattega läbipaistevItüüpi klaasistviaal, millel on bromobutüülkummist punnkork ja plastkattega alumiiniumsulgur.Viaalid võivad olla ümbritsetud ONCO-TAIN-i kaitsekestadega.

Üks viaalsisaldab kas 4ml, 20ml või 40ml kontsentraati.

Pakendi suurused 1×4ml viaal (100mg/4ml) 1×20ml viaal (500mg/20ml) 1×40ml viaal (1000mg/40ml)

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

1. Pemetrekseedi lahjendamiselveenisisese infusioonina manustamiseks kasutage aseptilist tehnikat.

2. Arvutage välja annus ja selleks vajalik Pemetrexed Pfizer’iviaalide arv. Iga viaal sisaldab pemetrekseedi liiaga, mis kergendab etiketil märgitud koguse väljutamist.

3. Vastav kogus pemetrekseedi kontsentraatituleb lahjendada veel ilma säilitusaineta naatriumkloriidi 9mg/ml (0,9%) süstelahusega, nii et saaks 100ml valmislahust, mida manustatakse veenisisese infusioonina 10minuti jooksul.

4. Ülal esitatud juhise järgi valmistatud pemetrekseedi infusioonilahus sobib polüvinüülkloriidist ja polüolefiinist manustamissüsteemide ja infusioonikottidega.

5. Enne manustamist tuleb parenteraalseid ravimeid vaadelda lahustumata osakeste ja värvuse muutumise suhtes. Ärge kasutage, kui märkate silmaga nähtavat riknemist.

6. Pemetrekseedi lahused on mõeldud ühekordseks kasutamiseks.Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

Ettevaatusabinõud valmistamisel ja manustamisel Nagu ka teiste potentsiaalselt toksiliste vähivastaste ravimitega, tuleb pemetrekseedi infusioonilahuste käsitsemisel ja valmistamisel olla ettevaatlik. Soovitatakse kasutada kaitsekindaid. Pemetrekseedi lahuse nahale sattumisel peske nahka kohe ja põhjalikult seebi ja veega. Pemetrekseedi lahuse sattumisel limaskestale loputada limaskesta rohke veega. Pemetrekseed ei tekita ville. Pemetrekseedi ekstravasatsiooni puhuks spetsiifiline antidoot puudub. Seoses pemetrekseedi ekstravasatsiooniga on registreeritud vähe juhtumeid, mis ei ole uurija hinnangul olnud tõsised. Ekstravasatsiooni korral tuleb toimida vastavalt kohalikele tavadele nii nagu teiste ville mittetekitavate ainetega.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine17 1050Brüssel Belgia

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/15/1057/004 EU/1/15/1057/005 EU/1/15/1057/006

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 20. november 2015 Müügiloa uuendamise kuupäev:10. august 2020

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

B. HANKE-JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISEEEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress

Pfizer Service Company BV Hermeslaan 11 1932Zaventem Belgia

B. HANKE-JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

 Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli107c punkti7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSEDJA PIIRANGUD

 Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:  Euroopa Ravimiameti nõudel;  kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

Väliskarp 100mg viaalile

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Pemetrexed Pfizer100mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber pemetrekseed

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks viaal sisaldab 100mg pemetrekseedi (dinaatriumpemetrekseedhemipentahüdraadina).

Pärast manustamiskõlblikuks muutmist on pemetrekseedi sisaldus viaalis 25mg/ml.

3. ABIAINED

Abiained: mannitool, kontsentreeritud vesinikkloriidhape, naatriumhüdroksiid (lisainfot vt pakendi infolehest).

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Infusioonilahuse kontsentraadi pulber

1viaal

ONCO-TAINviaal

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Intravenoosne.

Enne kasutamist muuta manustamiskõlblikuks ja lahjendada. Ainult ühekordseks kasutamiseks.

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Tsütotoksiline

8. KÕLBLIKKUSAEG

EXP Manustamiskõlblikuks muudetud ravimi kõlblikkusaega vt pakendi infolehest.

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

Hävitage kasutamata ravim vastavalt kohalikele seadustele.

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine17 1050Brüssel Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/15/1057/001

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille mitte lisamiseks aktsepteeritud

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

100mg viaali silt

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Pemetrexed Pfizer100mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber pemetrekseed Intravenoosne

2. MANUSTAMISVIIS

Enne kasutamist muuta manustamiskõlblikuks ja lahjendada.

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

100mg

6. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

Väliskarp 500mg viaalile

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Pemetrexed Pfizer500mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber pemetrekseed

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks viaal sisaldab 500mg pemetrekseedi (dinaatriumpemetrekseedhemipentahüdraadina).

Pärast manustamiskõlblikuks muutmist on pemetrekseedi sisaldus viaalis 25mg/ml.

3. ABIAINED

Abiained: mannitool, kontsentreeritud vesinikkloriidhape, naatriumhüdroksiid (lisainfot vt pakendi infolehest).

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Infusioonilahuse kontsentraadi pulber

1viaal

ONCO-TAINviaal

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Intravenoosne.

Enne kasutamist muuta manustamiskõlblikuks ja lahjendada. Ainult ühekordseks kasutamiseks.

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Tsütotoksiline

8. KÕLBLIKKUSAEG

EXP Manustamiskõlblikuks muudetud ravimi kõlblikkusaega vt pakendi infolehest.

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUDRAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

Hävitage kasutamata ravim vastavalt kohalikele seadustele.

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine17 1050Brüssel Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/15/1057/002

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille mitte lisamiseks aktsepteeritud

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

500mg viaali silt

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Pemetrexed Pfizer500mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber pemetrekseed Intravenoosne

2. MANUSTAMISVIIS

Enne kasutamist muuta manustamiskõlblikuks ja lahjendada.

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

500mg

6. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

Väliskarp 1000mg viaalile

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Pemetrexed Pfizer1000mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber pemetrekseed

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks viaal sisaldab 1000mg pemetrekseedi (dinaatriumpemetrekseedhemipentahüdraadina).

Pärast manustamiskõlblikuks muutmist on pemetrekseedi sisaldus viaalis 25mg/ml.

3. ABIAINED

Abiained: mannitool, kontsentreeritud vesinikkloriidhape, naatriumhüdroksiid (lisainfot vt pakendi infolehest).

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Infusioonilahuse kontsentraadi pulber

1viaal

ONCO-TAINviaal

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Intravenoosne.

Enne kasutamist muuta manustamiskõlblikuks ja lahjendada. Ainult ühekordseks kasutamiseks.

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Tsütotoksiline

8. KÕLBLIKKUSAEG

EXP Manustamiskõlblikuks muudetud ravimi kõlblikkusaega vt pakendi infolehest.

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

Hävitage kasutamata ravim vastavalt kohalikele seadustele.

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine17 1050Brüssel Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/15/1057/003

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille mitte lisamiseks aktsepteeritud

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

1000mg viaali silt

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Pemetrexed Pfizer1000mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber pemetrekseed Intravenoosne

2. MANUSTAMISVIIS

Enne kasutamist muuta manustamiskõlblikuks ja lahjendada.

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

1000mg

6. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

Väliskarp

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Pemetrexed Pfizer25mg/ml infusioonilahuse kontsentraat pemetrekseed

2. TOIMEAINE(TE)SISALDUS

Üks ml kontsentraati sisaldab dinaatriumpemetrekseedi koguses, mis vastab 25mg pemetrekseedile.

Üks 4ml viaal kontsentraati sisaldab dinaatriumpemetrekseedi koguses, mis vastab 100mg pemetrekseedile. Üks 20ml viaal kontsentraati sisaldab dinaatriumpemetrekseedi koguses, mis vastab 500mg pemetrekseedile. Üks 40ml viaal kontsentraati sisaldab dinaatriumpemetrekseedi koguses, mis vastab 1000mg pemetrekseedile.

3. ABIAINED

Abiained: monotioglütserool, naatriumhüdroksiid ja süstevesi (lisainfot vt pakendi infolehest).

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Infusioonilahuse kontsentraat 100mg/4ml 500mg/20ml 1000mg/40ml 1viaal

ONCO-TAINviaal

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Intravenoosne.Enne kasutamist lahjendada. Ainult ühekordseks kasutamiseks.

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Tsütotoksiline

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine17 1050Brüssel Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/15/1057/004 100mg/4ml viaal EU/1/15/1057/005 500mg/20ml viaal EU/1/15/1057/006 1000mg/40ml viaal

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille mitte lisamiseks aktsepteeritud

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

Viaali silt

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Pemetrexed Pfizer25mg/ml steriilne kontsentraat pemetrekseed i.v.

2. MANUSTAMISVIIS

Enne kasutamist lahjendada.

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

100mg/4ml 500mg/20ml 1000mg/40ml

6. MUU