Näidustus: Pleura maliigne mesotelioom Pemetrekseed kombinatsioonis tsisplatiiniga on näidustatud mitteresetseeritava pleura maliigse mesotelioomiga patsientide raviks, kes ei ole eelnevalt keemiaravi saanud. Mitteväikerakk-kopsuvähk Pemetrekseed kombinatsioonis tsisplatiiniga on näidustatud esmavaliku raviks patsientidele, kellel esineb lokaalselt kaugelearenenud või metastaseerunud mitteväikerakk-kopsuvähk, mis ei ole prevaleeruvalt lamerakulise histoloogiaga. Pemetrekseedi monoteraapia on näidustatud lokaalselt kaugelearenenud või metastaseerunud mitteväikerakk-kopsuvähi, mis ei ole prevaleeruvalt lamerakulise histoloogiaga, ravitulemuse säilitusraviks patsientidele, kelle haigus ei ole progresseerunud vahetult pärast plaatinapreparaati sisaldavat keemiaravi. Pemetrekseedi monoteraapia on näidustatud teise valiku raviks patsientidele, kellel esineb lokaalselt kaugelearenenud või metastaseerunud mitteväikerakk-kopsuvähk, mis ei ole prevaleeruvalt lamerakulise histoloogiaga.

infusioonilahuse kontsentraadi pulber (500mg)

Pakendi infoleht: teave kasutajale

Pemetrexed Zentiva, 500 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber

Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Pemetrexed Zentiva ja milleks seda kasutatakse

Pemetrexed Zentiva on ravim, mida kasutatakse vähktõve raviks.

Pemetrexed Zentiva’t kasutatakse koos teise vähivastase ravimi, tsisplatiiniga, kopsukelme pahaloomulise mesotelioomi (see on vähivorm, mis kahjustab kopsu sisepinda) raviks patsientidel, kes ei ole eelnevalt keemiaravi saanud.

Pemetrexed Zentiva’t kasutatakse ka kombinatsioonis tsisplatiiniga kopsuvähi kaugelearenenud staadiumis patsientidel esialgseks raviks.

Pemetrekseedi võib teile määrata, kui teie kopsuvähk on kaugelearenenud staadiumis, kui teie haigus on ravile allunud või on jäänud pärast esmast keemiaravi suuremalt jaolt muutumatuks.

Pemetrexed Zentiva’t kasutatakse ka patsientidel, kes põevad kaugelearenenud kopsuvähki, kelle haigus on progresseerunud pärast eelnevalt kasutatud teist keemiaravimit.

2. Mida on vaja teada enne Pemetrexed Zentiva kasutamist

Pemetrexed Zentiva’t ei tohi kasutada  kui olete pemetrekseedi või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline;  kui te toidate last rinnaga, peate Pemetrexed Zentiva ravi ajaks imetamise katkestama;  kui olete hiljuti saanud või teile hakatakse tegema vaktsinatsiooni kollapalaviku vastu.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne Pemetrexed Zentiva kasutamist pidage nõu oma arsti või haiglaapteekriga:  kui teil esineb või on esinenud neerufunktsiooni häireid, sest te võib-olla ei tohi Pemetrexed Zentiva’t kasutada. Enne iga infusiooni tehakse teile vereanalüüs, mille järgi hinnatakse, kas teil on piisavalt hea neeru- ja maksafunktsioon, ning vaadatakse, kas teil on piisaval hulgal vererakke, mis lubab Pemetrexed Zentiva’t manustada. Olenevalt teie üldseisundist ja kui teie vererakkude hulk on liiga vähene, võib arst otsustada teie annust muuta või ravi edasi lükata. Kui te saate ka ravi tsisplatiiniga, siis arst teeb kindlaks, kas teie organismi vedelikuvajadus on tasakaalus, ning tagab vajaliku ravi enne ja pärast tsisplatiini saamist, vältimaks oksendamist;  kui te olete saanud või on plaanis saada kiiritusravi, sest seoses Pemetrexed Zentiva raviga võib esineda varajast või hilistüüpi kiiritusreaktsioone;

 kui teid on hiljuti vaktsineeritud, sest koos Pemetrexed Zentiva’ga võib see tekitada halva

reaktsiooni;  kui teil on või on olnud südamehaigus;  kui teil esineb vedeliku kogunemine kopsukelmesse, kuna teie arst võib pidada vajalikuks selle eemaldamist enne ravi algust Pemetrexed Zentiva’ga.

Lapsed ja noorukid Seda ravimit ei tohi kasutada lastel ega noorukitel, sest puudub selle kasutamiskogemus lastel ja alla 18-aastastel noorukitel. Muud ravimid ja Pemetrexed Zentiva Teatage oma arstile või haiglaapteekrile, kui te võtate, olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes muid ravimeid.

Eelkõige rääkige oma arstile, kui te kasutate mis tahes ravimeid valu või põletiku (turse) vastu, nt mittesteroidseid põletikuvastaseid aineid (MSPVA-d), sh ka ilma retseptita ostetud ravimeid (nt ibuprofeen). MSPVA-sid on palju ning nende toimeaeg on erinev. Olenevalt teie plaanilisest Pemetrexed Zentiva infusiooni päevast ja/või teie neerufunktsiooni seisundist, annab arst teile nõu, missuguseid ravimeid ja millal te neid tohite kasutada. Kui te ei tea kindlalt, siis küsige oma arstilt või apteekrilt, kas mõni teie ravimitest on MSPVA.

Rasedus, imetamine ja viljakus Kui te olete rase, imetate või arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi saamist nõu oma arsti või apteekriga.

Rasedus Pemetrexed Zentiva kasutamist raseduse ajal tuleb vältida. Arst räägib teile raseduse ajal Pemetrexed Zentiva kasutamisega kaasnevatest võimalikest ohtudest. Pemetrexed Zentiva’ga ravi ajal ja 6 kuu jooksul pärast viimase annuse saamist peavad naised kasutama tõhusat rasestumisvastast vahendit.

Imetamine Imetamine tuleb Pemetrexed Zentiva-ravi ajaks lõpetada.

Viljakus Meestel ei ole soovitatav ravi ajal ja kuni 3 kuu jooksul pärast ravi Pemetrexed Zentiva’ga last eostada ning nad peavad seetõttu ravi ajal ja kuni 3 kuu jooksul pärast ravi Pemetrexed Zentiva’ga kasutama efektiivset rasestumisvastast vahendit. Kui te soovite ravi ajal või kuni 3 kuu jooksul pärast ravi Pemetrexed Zentiva’ga last eostada, küsige nõu oma arstilt või apteekrilt. Pemetrexed Zentiva võib mõjutada laste saamise võimet. Enne ravi alustamist rääkige oma arstiga ja küsige nõu sperma säilitamise võimaluste kohta.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Pemetrexed Zentiva võib teis tekitada väsimusetunde, mistõttu olge autojuhtimisel või masinate käsitsemisel ettevaatlik. Pemetrexed Zentiva sisaldab naatriumi Pemetrexed Zentiva 500 mg sisaldab ligikaudu 54 mg (2,35 mmol) naatriumi (söögisoola peamine koostisosa) ühe viaali kohta. See on võrdne 2,7%-ga naatriumi maksimaalsest soovitatud ööpäevasest toiduga saadavast kogusest täiskasvanutel.

3. Kuidas Pemetrexed Zentiva’t kasutada

Kasutage seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst või apteeker on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Pemetrexed Zentiva soovitatav annus on 500 milligrammi teie kehapinna iga ruutmeetri kohta. Teie keha pindala väljaarvutamiseks mõõdetakse teie pikkust ja kehakaalu. Arst kasutab teile vajaliku annuse väljaarvutamiseks teie keha pindala. Olenevalt teie vererakkude hulgast ja üldseisundist, võib annust kohandada või ravi edasi lükata. Haigla apteeker, meditsiiniõde või arst on Pemetrexed Zentiva pulbri seganud 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahusega, enne kui see teile manustatakse.

Pemetrexed Zentiva’t manustatakse teile alati infusioonina veeni. Infusioon kestab ligikaudu 10 minutit.

Kui Pemetrexed Zentiva’t kasutatakse koos tsisplatiiniga Arst või haigla apteeker arvutab välja teile vajaliku annuse, lähtuvalt teie pikkusest ja kehakaalust. Ka tsisplatiini manustatakse veeniinfusioonina ning seda tehakse ligikaudu 30 minutit pärast Pemetrexed Zentiva infusiooni lõppu. Tsisplatiini infusioon kestab ligikaudu 2 tundi.

Tavaliselt tehakse teile infusiooni üks kord 3 nädala jooksul.

Muud ravimid Kortikosteroidid Arst määrab teile steroidide tablette (vastab 4 milligrammile deksametasoonile manustatuna kaks korda ööpäevas), mida on vaja võtta üks päev enne Pemetrexed Zentiva ravi, manustamise päeval ja sellele järgneval päeval. Seda ravimit antakse teile selleks, et vähendada vähivastase ravi ajal võimalike nahareaktsioonide esinemissagedust ja raskusastet.

Täiendavad vitamiinid Arst määrab teile suukaudselt foolhapet (vitamiin) või multivitamiini, mis sisaldab foolhapet (350...1000 mikrogrammi), mida te peate võtma üks kord päevas Pemetrexed Zentiva kasutamise ajal. Enne Pemetrexed Zentiva esimest annust peate 7 päeva jooksul võtma vähemalt 5 annust. Pärast Pemetrexed Zentiva viimast annust peate 21 päeva jooksul jätkama foolhappe võtmist. Pemetrexed Zentiva manustamisele eelneval nädalal ning seejärel ligikaudu iga 9 nädala järel (vastab Pemetrexed Zentiva 3 ravikuurile) tehakse teile B12-vitamiini (1000 mikrogrammi) süst. B12-vitamiini ja foolhapet antakse teile selleks, et vähendada vähivastase ravi võimalikke toksilisi toimeid.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki. Pöörduge kohe arsti poole, kui täheldate endal mõnda järgmistest nähtudest:  palavik või infektsioon (vastavalt kas sage või väga sage): kui teie kehatemperatuur on 38°C või rohkem, esineb higistamine või muud infektsiooni sümptomid (kuna teie vere valgeliblede arv võib olla langenud, mis on väga sage). Infektsioon (sepsis) võib olla tõsine ja lõppeda surmaga;  kui teil tekib valu rinnus (sage) või suureneb südame löögisagedus (aeg-ajalt);  kui teil tekivad suus valu, punetus, turse või haavandid (väga sage);  allergiline reaktsioon: kui teil tekib nahalööve (väga sage)/kipitus- või kihelustunne (sage) või

palavik (sage). Harva võivad nahareaktsioonid olla tõsised ja lõppeda surmaga. Võtke oma arstiga ühendust, kui teil tekib raske lööve või sügelus või villid (Stevensi-Johnsoni sündroom või toksiline epidermaalne nekrolüüs);  kui tunnete väsimust, jõuetust, hakkate kergesti hingeldama või kui olete kahvatu (sest teie hemoglobiini tase võib olla madalam, mis on väga sage);  kui teil esineb igemete, nina või suu limaskesta veritsust või muid kestvaid verejookse, uriin on punakas või roosakas või tekivad ootamatud verevalumid (kuna teie trombotsüütide arv võib olla langenud, mis on sage);  kui teil tekib äkiline õhupuudus, tugev valu rinnus või verise rögaeritusega köha (aeg-ajalt) (see võib viidata kopsuveresoontes tekkinud verehüübele).

Ravi ajal pemetrekseediga võib esineda järgmisi kõrvaltoimeid:

Väga sage (võib esineda rohkem kui ühel inimesel 10-st)  infektsioon  farüngiit ehk neelupõletik (kurguvalu)  neutrofiilsete granulotsüütide (teatud tüüpi vere valgelibled) väike arv  valgete vereliblede väike arv  madal hemoglobiinitase  valu, punetus, turse või haavandid suus  söögiisu kaotus

 oksendamine  kõhulahtisus  iiveldus  nahalööve  naha ketendamine  kõrvalekalded vereanalüüsides, mis näitavad neerutalitluse halvenemist  väsimus (kurnatus).

Sage (võib esineda kuni ühel inimesel 10-st)  veremürgitus  palavik koos neutrofiilsete granulotsüütide (teatud tüüpi vere valgelibled) väikese arvuga  trombotsüütide ehk vereliistakute väike arv  allergiline reaktsioon  vedelikukaotus  maitsemuutused  motoorsete närvide kahjustus, mis võib põhjustada lihasnõrkust ja -atroofiat (kärbus), peamiselt kätes ja jalgades  sensoorsete närvide kahjustus, mis võib põhjustada tundlikkuse kadumist, põletavat valu ja ebakindlat kõnnakut  pearinglus  silma sidekesta ehk konjunktiivi (kile, mis katab silmavalge pinda ja seestpoolt silmalaugusid) põletik või turse  silmade kuivus  vesised silmad  silma sidekesta (kile, mis katab silmavalge pinda ja seestpoolt silmalaugusid) ja sarvkesta (läbipaistev kiht vikerkesta ja pupilli ees) kuivus  silmalaugude turse  silmahaigus, millega kaasneb kuivus, pisaravool, ärritus ja/või valu  südamepuudulikkus (seisund, mille puhul halveneb südamelihase pumpamisvõime)  ebakorrapärane südamerütm  seedehäire  kõhukinnisus  kõhuvalu  maksaensüümide aktiivsuse suurenemine veres  naha liigpigmentatsioon  naha sügelus  lööve, mille puhul iga lööbeelement meenutab märklauda  juuste väljalangemine  nõgestõbi  neerutalitluse lakkamine

 neerutalitluse halvenemine  palavik  valu  liigse vedeliku kogunemine keha kudedes, põhjustades turseid

 valu rindkeres  seedetrakti vooderdava limaskesta põletik ja haavandid.

Aeg-ajalt (võib esineda kuni ühel inimesel 100-st)  vere puna- ja valgeliblede ning vereliistakute väike arv  insult  sellist tüüpi insult, mille puhul ajuarter ummistub  koljusisene verejooks  senokardia (valu rindkeres, mis on tingitud südamelihase verevarustuse halvenemisest)  südamelihase infarkt  südame pärgarterite ahenemine või ummistumine  südame löögisageduse kiirenemine  jäsemete verevarustuse puudulikkus  kopsuarteri ummistumine  kopsude välispinda katva kihi põletik ja armistumine, millega kaasnevad hingamisprobleemid  heleda vere eritus pärakust  seedetrakti verejooks  soolerebend  söögitoru limaskesta põletik  jämesoole limaskesta põletik, millega võib kaasneda verejooks soolest või pärasoolest (seda on täheldatud ainult samaaegsel kasutamisel tsisplatiiniga)  kiiritusravist tingitud söögitoru limaskesta põletik, turse, punetus ja erosioon  kiiritusravist tingitud kopsupõletik.

Harv (võib esineda kuni ühel inimesel 1000-st)  vere punaliblede lagunemine  anafülaktiline šokk (raske allergiline reaktsioon)  maksapõletik  naha punetus  nahalööve, mis tekib eelnevalt kiiritusravi saanud piirkonnas.

Väga harv (võib esineda kuni ühel inimesel 10 000-st)  naha ja pehmete kudede infektsioonid  Stevensi-Johnsoni sündroom (sellist tüüpi raskekujuline naha ja limaskestade reaktsioon, mis võib olla eluohtlik)  toksiline epidermaalne nekrolüüs (sellist tüüpi raske nahareaktsioon, mis võib olla eluohtlik)  autoimmuunhaigus, mille tagajärjel tekivad nahalööbed ja -villid jalgadel, kätel ja kõhupiirkonnas  nahapõletik, mida iseloomustab vedelikuga täidetud villide teke  naha haprus, villid ja erosioonid ning naha armistumine  peamiselt jalgade punetus, valu ja turse  naha ja nahaaluse rasvkoe põletik (pseudotselluliit)  nahapõletik (dermatiit)  naha muutumine põletikuliseks, sügelevaks, punetavaks, lõhenevaks ja karedaks  intensiivselt sügelevad laigud.

Teadmata (sagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)  peamiselt neerupatoloogiast tingitud suhkurtõve vorm  neeruhaigus, millega kaasneb neerutorukesi vooderdavate epiteelirakkude surm.

Teil võib tekkida ükskõik missugune neist sümptomitest ja/või seisunditest. Kui teil tekib mõni neist kõrvaltoimetest, siis rääkige sellest arstile niipea kui võimalik.

Kui teile teeb muret mõni kõrvaltoime, rääkige sellest oma arstile.

Kõrvaltoimetest teatamine

Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada www.ravimiamet.ee kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Pemetrexed Zentiva’t säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud sildil ja karbil pärast „EXP“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Valmistatud lahus ja infusioonilahus: Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb lahustatud ja lahjendatud ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja – tingimuste eest kasutaja. Ravimit võib säilitada kuni 24 tundi temperatuuril 2°C…8°C. Nõuetekohaselt valmistatud pemetrekseedi lahuse ja infusioonilahuse keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 24 tunni jooksul temperatuuril 2°C…8°C ja 25°C (ümbritsev temperatuur).

See ravim on mõeldud ainult ühekordseks kasutamiseks, kasutamata jäänud lahus tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Pemetrexed Zentiva sisaldab

• Toimeaine on pemetrekseed.

Üks viaal sisaldab 500 mg pemetrekseedi (dinaatriumpemetrekseedhemipentahüdraadina).

Pärast lahustamist sisaldab lahus 25 mg/ml pemetrekseedi. Enne manustamist peab meditsiinitöötaja lahust veel lahjendama.

• Abiained on mannitool (E421), vesinikkloriidhape (pH korrigeerimiseks), naatriumhüdroksiid (pH

korrigeerimiseks).

Kuidas Pemetrexed Zentiva välja näeb ja pakendi sisu Pemetrexed Zentiva on infusioonilahuse kontsentraadi pulber viaalis. Valge kuni helekollane pulber. Igas Pemetrexed Zentiva pakendis on üks Pemetrexed Zentiva viaal.

Müügiloa hoidja ja tootja Müügiloa hoidja Zentiva k.s., U kabelovny 130, 102 37 Prague 10 Dolní Měcholupy Tšehhi

Tootjad Synthon Hispania SL C/ Castelló n°1 Pol. Las Salinas Sant Boi de Llobregat 08830 Barcelona Hispaania

Synthon s.r.o. Brněnská 32/čp. 597 678 01 Blansko Tšehhi

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole. Zentiva Group, a.s. Eesti Filiaal See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Infoleht on viimati uuendatud novembris 2022. ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ Järgmine teave on ainult tervishoiutöötajatele:

Juhendid kasutamiseks, käsitsemiseks ja hävitamiseks.

1. Pemetrekseedi lahustamisel ja edasisel lahjendamisel veenisisese infusioonina manustamiseks kasutada aseptilist tehnikat.

2. Arvutada välja annus ja selleks vajalik Pemetrexed Zentiva viaalide arv. Iga viaal sisaldab pemetrekseedi liiaga, mis kergendab etiketil märgitud koguse väljutamist.

3. Lahustada 500 mg viaali sisu 20 ml naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahusega, mis ei sisalda säilitusainet, mille tulemusena saadakse lahus, mis sisaldab pemetrekseedi 25 mg/ml.

Keerutada õrnalt iga viaali, kuni pulber on täielikult lahustunud. Saadud lahus on selge ning värvus võib varieeruda värvitust kuni kollase või rohekaskollaseni, kusjuures värvus ei mõjuta kvaliteeti. Lahuse pH on 6,6...7,8. Lahust tuleb veel lahjendada.

4. Vastav kogus pemetrekseedi lahust tuleb edasi lahjendada ilma säilitusaineta 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahusega, nii et saaks 100 ml valmislahust, mida manustatakse veenisisese infusioonina 10 minuti jooksul.

5. Ülal esitatud juhendi järgi valmistatud pemetrekseedi infusioonilahus sobib polüvinüülkloriidist ja polüolefiinist manustamissüsteemide ja infusioonikottidega. Pemetrekseed ei sobi kaltsiumi sisaldavate lahustitega, k.a Ringer laktaadi ja Ringeri lahusega.

6. Enne manustamist tuleb parenteraalseid ravimeid kontrollida lahustumata osakeste ja värvuse muutumise suhtes. Mitte kasutada, kui märkate tahkeid osakesi. 7. Pemetrekseedi lahused on mõeldud ainult ühekordseks kasutamiseks. Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

Ettevaatusabinõud valmistamisel ja manustamisel: nagu ka teiste potentsiaalselt toksiliste vähivastaste ravimitega, tuleb pemetrekseedi infusioonilahuste käsitsemisel ja valmistamisel olla ettevaatlik. Soovitatakse kasutada kaitsekindaid. Pemetrekseedi lahuse nahale sattumisel pesta nahka kohe ja põhjalikult seebi ja veega. Pemetrekseedi lahuse sattumisel limaskestale loputada limaskesta rohke veega. Pemetrekseed ei tekita ville. Pemetrekseedi ekstravasatsiooni puhuks spetsiifiline antidoot puudub. Seoses pemetrekseedi ekstravasatsiooniga on registreeritud vähe juhtumeid, mis ei ole uurija hinnangul olnud tõsised. Ekstravasatsiooni korral tuleb toimida vastavalt kohalikele tavadele nii nagu teiste ville mittetekitavate ainetega.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Pemetrexed Zentiva, 500 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks viaal sisaldab 500 mg pemetrekseedi (dinaatriumpemetrekseedhemipentahüdraadina).

Pärast lahustamist (vt lõik 6.6) sisaldab üks viaal 25 mg/ml pemetrekseedi.

INN. Pemetrexedum

Teadaolevat toimet omav abiaine Üks 500 mg viaal sisaldab ligikaudu 54 mg naatriumi (2,35 mmol).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraadi pulber.

Valge kuni helekollane pulber.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Pleura maliigne mesotelioom Pemetrekseed kombinatsioonis tsisplatiiniga on näidustatud mitteresetseeritava pleura maliigse mesotelioomiga patsientide raviks, kes ei ole eelnevalt keemiaravi saanud. Mitteväikerakk-kopsuvähk Pemetrekseed kombinatsioonis tsisplatiiniga on näidustatud esmavaliku raviks patsientidele, kellel esineb lokaalselt kaugelearenenud või metastaseerunud mitteväikerakk-kopsuvähk, mis ei ole prevaleeruvalt lamerakulise histoloogiaga (vt lõik 5.1).

Pemetrekseedi monoteraapia on näidustatud lokaalselt kaugelearenenud või metastaseerunud mitteväikerakk-kopsuvähi, mis ei ole prevaleeruvalt lamerakulise histoloogiaga, ravitulemuse säilitusraviks patsientidele, kelle haigus ei ole progresseerunud vahetult pärast plaatinapreparaati sisaldavat keemiaravi (vt lõik 5.1).

Pemetrekseedi monoteraapia on näidustatud teise valiku raviks patsientidele, kellel esineb lokaalselt kaugelearenenud või metastaseerunud mitteväikerakk-kopsuvähk, mis ei ole prevaleeruvalt lamerakulise histoloogiaga (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Pemetrexed Zentiva´t tohib manustada ainult arsti juhendamisel, kes on kvalifitseerunud vähivastaste kemoterapeutikumide kasutamisele.

Pemetrexed Zentiva kombinatsioonis tsisplatiiniga Pemetrexed Zentiva soovitatavaks annuseks on 500 mg/kehapinna m2 (KP), mida manustatakse veenisisese infusioonina 10 minuti jooksul 21-päevase tsükli esimesel päeval. Tsisplatiini soovitatavaks annuseks on 75 mg/m2 KP, mida infundeeritakse kahe tunni jooksul, ligikaudu 30 minutit pärast pemetrekseedi infusiooni lõpetamist, 21-päevase tsükli esimesel päeval. Enne ja/või pärast tsisplatiini manustamist peavad patsiendid saama sobivat antiemeetilist ravi ja piisavalt vedelikku (vt ka tsisplatiini omaduste kokkuvõttest spetsiifilist annustamisjuhendit).

Pemetrexed Zentiva monoteraapiana Patsientidel, keda ravitakse seoses mitteväikerakk-kopsuvähiga pärast eelnevat keemiaravi, on Pemetrexed Zentiva soovituslikuks annuseks 500 mg/m2 KP, mida manustatakse veenisisese infusioonina 10 minuti jooksul 21-päevase tsükli esimesel päeval.

Premedikatsiooni skeem Nahareaktsioonide esinemissageduse ja raskusastme vähendamiseks tuleb pemetrekseedi manustamisele eelneval päeval, manustamispäeval ja sellele järgneval päeval manustada kortikosteroidi. Kortikosteroidi annus peab vastama 4 mg deksametasoonile, suu kaudu, kaks korda ööpäevas (vt lõik 4.4).

Toksilisuse vähendamiseks tuleb pemetrekseediga ravitavatele patsientidele manustada täiendavalt ka vitamiine (vt lõik 4.4). Patsiendid peavad saama suu kaudu iga päev foolhapet või foolhapet sisaldavat (350...1000 mikrogrammi) multivitamiini. Vähemalt 5 annust foolhapet tuleb võtta 7 päeva jooksul enne pemetrekseedi esimest annust, ning manustamine peab jätkuma kogu ravikuuri ajal ja 21 päeva kestel pärast pemetrekseedi viimast annust. Samuti tuleb patsientidele pemetrekseedi esimesele annusele eelneval nädalal ning üks kord iga järgneva 3 tsükli jooksul manustada lihasesiseselt B12- vitamiini (1000 mikrogrammi). Esimesele pemetrekseedi manustamisele järgnevaid B12-vitamiini süste võib teha pemetrekseedi annustamise päeval.

Jälgimine Pemetrekseediga ravitavatele patsientidele tuleb enne iga annust määrata vereanalüüs, sh leukotsütaarne valem ja trombotsüütide arv. Maksa- ja neerufunktsiooni hindamiseks tuleb iga kord enne kemoterapeutikumi manustamist teha verebiokeemia analüüsid. Enne keemiaravi iga tsükli algust peab patsient vastama järgmistele kriteeriumidele: neutrofiilide absoluutarv peab olema ≥1500 rakku/mm3 ja trombotsüüte ≥100 000 rakku/mm3. Kreatiniini kliirens peab olema ≥45 ml/min.

Üldbilirubiin peab olema ≤1,5 korda normi ülemisest piirist. Alkaalne fosfataas, aspartaataminotransferaas (ASAT või SGOT) ja alaniinaminotransferaas (ALAT või SGPT) peavad olema ≤3 korda normi ülemisest piirist. Alkaalse fosfataasi, ASAT ja ALAT väärtusi ≤5 korda normi ülemisest piirist võib aktsepteerida sel juhul, kui tuumor on metastaseerunud maksa. Annuse korrigeerimine Annuse korrigeerimine iga järgneva tsükli alguses peab põhinema eelmise ravitsükli kõige madalamatel hematoloogilistel väärtustel või maksimaalsel mittehematoloogilisel toksilisusel. Piisava taastumise võimaldamiseks võib ravi edasi lükata. Pärast taastumist tuleb patsiendil ravi taasalustada vastavalt tabelites 1, 2 ja 3 esitatud juhenditele, mis kehtivad Pemetrexed Zentiva monoteraapia või kombinatsioonis tsisplatiiniga kasutamise kohta.

Tabel 1 – Annuse muutmise tabel pemetrekseedi (üksi või kombinatsioonis) ja tsisplatiini Madalaim neutrofiilide absoluutarv <500 /mm3 ja 75% eelmisest annusest (nii pemetrekseed kui madalaim trombotsüütide arv ≥50 000/mm3 tsisplatiin) Madalaim trombotsüütide arv <50 000/mm3, 75% eelmisest annusest (nii pemetrekseedi kui vaatamata madalaimale neutrofiilide tsisplatiin) absoluutarvule Madalaim trombotsüütide arv <50 000/mm3 50% eelmisest annusest (nii pemetrekseedi kui verejooksu puhula, vaatamata madalaimale tsisplatiin) neutrofiilide absoluutarvule a Need kriteeriumid vastavad National Cancer Institute (NCI) toksilisuse üldiste kriteeriumide (Common Toxicity Criteria, CTC v2,0; NCI 1998) definitsioonile ≥CTC 2. astme verejooks. Kui patsiendil tekivad mittehematoloogilise toksilisuse nähud ≥3. aste (välja arvatud neurotoksilisus), tuleb pemetrekseed ära jätta nii kauaks, kuni nähud taanduvad patsiendi ravieelsele tasemele või madalamale. Ravi tuleb taasalustada vastavalt tabelis 2 esitatud juhenditele.

Tabel 2 – Annuse muutmise tabel pemetrekseedi (üksi või kombinatsioonis) ja tsisplatiini Igasugune 3. või 4. astme 75% eelmisest annusest 75% eelmisest annusest toksilisus, välja arvatud mukosiit Igasugune kõhulahtisus, mis vajab 75% eelmisest annusest 75% eelmisest annusest hospitaliseerimist (astmest olenemata) või 3. kuni 4. astme kõhulahtisus

3. või 4. astme mukosiit 50% eelmisest annusest 100% eelmisest annusest

a NCI toksilisuse üldised kriteeriumid (CTC v2,0; NCI 1998) b välja arvatud neurotoksilisus

Neurotoksilisuse korral soovitatakse pemetrekseedi ja tsisplatiini annuseid kohandada vastavalt tabelis 3 esitatule. 3. või 4. astme neurotoksilisuse tuvastamisel tuleb ravi lõpetada.

Tabel 3 – Pemetrekseedi (üksi või kombinatsioonis) ja tsisplatiini annuse muutmise tabel - CTCa aste Pemetrekseedi annus (mg/m2) Tsisplatiini annus (mg/m2) 0...1 100% eelmisest annusest 100% eelmisest annusest 2 100% eelmisest annusest 50% eelmisest annusest a NCI toksilisuse üldised kriteeriumid (CTC v2,0; NCI 1998)

Ravi pemetrekseediga tuleb lõpetada, kui patsiendil tekivad pärast kahe annuse vähendamist 3. või 4. astme hematoloogilise või mittehematoloogilise toksilisuse nähud, pärast 3. või 4. astme neurotoksilisuse tuvastamist tuleb ravi otsekohe lõpetada.

Patsientide erirühmad Eakad Kliinilised uuringud ei ole näidanud, et 65-aastased või vanemad patsiendid oleksid kõrvaltoimetest enam ohustatud kui nooremad. Annuseid ei ole vaja vähendada teisiti kui noorematel patsientidel.

Lapsed Puudub pemetrekseedi asjakohane kasutamine lastel pleura maliigse mesotelioomi ja mitteväikerakk- kopsuvähi näidustusel.

Neerukahjustus

(Standardne Cockrofti ja Gaulti valem või glomerulaarfiltratsiooni kiirus, mõõdetuna Tc99m-DPTA seerumi kliirensi meetodil): pemetrekseed elimineerub eeskätt muutumatuna neerude kaudu. Kliinilistes uuringutes ei vajanud patsiendid kreatiniini kliirensiga ≥45 ml/min rohkem annuse kohandamisi kui teised patsiendid. Pemetrekseedi kasutamise kohta patsientidel kreatiniini kliirensiga alla 45 ml/min on seni andmeid puudulikult, mistõttu neil ei soovitata pemetrekseedi kasutada (vt lõik 4.4).

Maksakahjustus ASAT (SGOT), ALAT (SGPT) või üldbilirubiini ning pemetrekseedi farmakokineetika vahel ei ole täheldatud mingeid seoseid. Kuid maksakahjustusega patsiente, kellel on bilirubiin >1,5 korda normi ülemisest piirist ja/või aminotransferaas >3,0 korda normi ülemisest piirist (ilma maksa metastaasideta) või >5,0 korda ülemisest normi piirist (kaasnevad maksa metastaasid), ei ole spetsiaalselt uuritud.

Manustamisviis Pemetrekseedi tuleb manustada intravenoosse infusioonina 10 minuti jooksul iga 21-päevase tsükli esimesel päeval.

Ettevaatusabinõud enne Pemetrexed Zentiva käsitlemist või manustamist ja juhised ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmiseks ja lahjendamiseks, vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
• Imetamine (vt lõik 4.6).
• Samaaegne kollapalaviku vaktsinatsioon (vt lõik 4.5).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Pemetrekseed võib pärssida luuüdi funktsiooni, mille tulemuseks on neutropeenia, trombotsütopeenia ja aneemia (või pantsütopeenia) (vt lõik 4.8). Müelosupressiooniga seotud toksilisus nõuab tavaliselt annuse vähendamist. Patsiente tuleb ravi ajal müelosupressiooni suhtes jälgida ning pemetrekseedi ei tohi manustada enne, kui neutrofiilide absoluutarv on ≥1500 rakku/mm3 ja trombotsüütide arv ≥100 000 rakku/mm3. Järgmiste tsüklite annuste vähendamised peavad põhinema eelnevas tsüklis tuvastatud neutrofiilide madalaimal absoluutarvul, trombotsüütide arvul ja maksimaalsel mittehematoloogilisel toksilisusel (vt lõik 4.2).

Kui ravieelselt oli manustatud foolhapet ja B12-vitamiini, registreeriti väiksemat toksilisust ja 3. või 4. astme hematoloogiliste ja mittehematoloogiliste toksilisuste, sh neutropeenia, febriilse neutropeenia ja koos infektsiooniga esineva 3. või 4. astme neutropeenia vähenemist. Seega tuleb kõiki pemetrekseediga ravitavaid patsiente juhendada raviga seotud toksiliste toimete profülaktikaks kasutama foolhapet ja B12-vitamiini (vt lõik 4.2). Eelnevalt kortikosteroidravi mittesaanud patsientidel on täheldatud nahareaktsioone. Eelravi deksametasooniga (või selle ekvivalendiga) võib vähendada nahareaktsioonide esinemissagedust ja raskusastet (vt lõik 4.2).

Kuna uuritud patsientide hulk kreatiniini kliirensiga alla 45 ml/min on ebapiisav, siis pemetrekseedi ei soovitata nendel patsientidel kasutada (vt lõik 4.2).

Kerge kuni mõõduka neerupuudulikkusega patsiendid (kreatiniini kliirens 45...79 ml/min) peaksid hoiduma kasutamast mittesteroidseid põletikuvastaseid aineid (MSPVA-d), nagu ibuprofeen ja atsetüülsalitsüülhape (>1,3 g ööpäevas) 2 päeva enne pemetrekseedi manustamist, manustamispäeval ja 2 päeva pärast pemetrekseedi manustamist (vt lõik 4.5).

Pemetrekseedi ravile määratud kerge kuni mõõduka neerupuudulikkusega patsiendid peavad katkestama pika eliminatsiooni poolväärtusajaga MSPVA-de kasutamise vähemalt 5 päeva enne

pemetrekseedi manustamist, manustamispäeval ja vähemalt 2 päeva pärast pemetrekseedi manustamist (vt lõik 4.5).

Ainult pemetrekseedi või koos teiste kemoterapeutiliste ravimite manustamisel on teatatud tõsistest neerukahjustustest, sealhulgas neerupuudulikkusest. Paljudel patsientidel, kellel neid juhte esines, olid eelnevalt olemas neerukahjustuse tekkimise riskifaktorid, nagu dehüdratsioon või eelnev hüpertensioon või diabeet. Turuletulekujärgselt on pemetrekseedi kasutamisel monoteraapiana või kombinatsioonis teiste kemoterapeutikumidega teatatud ka nefrogeensest suhkruta diabeedist ja neeru tubulaarnekroosist. Enamik neist juhtudest taandusid pärast ravi lõpetamist pemetrekseediga. Patsiente tuleb regulaarselt jälgida ägeda tubulaarnekroosi, neerufunktsiooni halvenemise ja nefrogeense suhkruta diabeedi nähtude ning sümptomite (näiteks hüpernatreemia) suhtes.

Õõnevedelike (nt pleuraefusiooni ja astsiidi korral) toime pemetrekseedile ei ole veel täielikult välja selgitatud. Pemetrekseediga läbi viidud II faasi uuringus 31 stabiilse õõnevedelikega soliidtuumoriga patsiendil, näidati, et erinevusi pemetrekseedi annuse plasmakontsentratsiooni normaliseerumises või kliirensis võrreldes patsientidega, kelle õõnevedelikke ei olnud dreneeritud, ei olnud. Seega võib kaaluda õõnevedelike dreneerimist enne pemetrekseedi manustamist, kuid see ei pruugi olla vajalik.

Kuna pemetrekseed kombinatsioonis tsisplatiiniga on seedetraktile toksiline, on täheldatud rasket dehüdratsiooni. Seetõttu tuleb patsientidele enne ja/või pärast ravimi manustamist ordineerida adekvaatset antiemeetilist ravi ja manustada piisavalt vedelikku.

Kliiniliste uuringute ajal pemetrekseediga esines tõsiseid kardiovaskulaarseid atakke aeg-ajalt, sh müokardiinfarkti ning tserebrovaskulaarset atakki, tavaliselt teise tsütotoksilise ravimiga kombinatsioonis manustamisel. Enamus patsientidest, kel neid atakke täheldati, omasid eelnevalt kardiovaskulaarseid riskifaktoreid (vt lõik 4.8).

Vähihaigetel esineb tavaliselt nõrgenenud immuunvastus, mistõttu ei soovitata samaaegselt kasutada nõrgestatud elusvaktsiine (vt lõigud 4.3 ja 4.5).

Pemetrekseed võib avaldada geneetiliselt kahjulikke toimeid. Suguküpsetel meestel tuleb soovitada ravi ajal ja kuni 3 kuud pärast seda mitte viljastada. Soovitatav on kasutada kontratseptiivseid abinõusid või loobuda seksuaalvahekordadest. Kuna pemetrekseedi ravi võib põhjustada pöördumatut viljatust, soovitatakse meestel enne ravi konsulteerida sperma hoiustamise osas.

Fertiilses eas naised peavad pemetrekseedi ravi ajal ja 6 kuud pärast ravi lõpetamist rakendama tõhusat kontratseptsiooni (vt lõik 4.6). Kiiritusravi saanud patsientidel on täheldatud kiirituskopsupõletikku kas enne või pärast ravi pemetrekseediga või selle ajal. Need patsiendid vajavad erilist tähelepanu ja ettevaatlik tuleb olla teiste radiosensibiliseerivate toimeainete kasutamisel.

Eelnevalt nädalaid või aastaid kiiritusravi saanud patsientidel on täheldatud kiiritusravist tingitud löövet.

Abiained Pemetrexed Zentiva 500 mg sisaldab ligikaudu 54 mg (2,35 mmol) naatriumi viaali kohta, mis on võrdne 2,7%-ga WHO poolt soovitatud naatriumi maksimaalsest ööpäevasest kogusest täiskasvanutel, s.o 2 g.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Pemetrekseed elimineerub peamiselt muutumatult neerude kaudu tubulaarsekretsiooni ning vähemal määral glomerulaarfiltratsiooni teel. Samaaegne nefrotoksiliste ravimite (nt aminoglükosiidid, lingudiureetikumid, plaatinaühendid, tsüklosporiin) manustamine võib põhjustada pemetrekseedi kliirensi pikenemist. Sellist kombinatsiooni tuleb ettevaatusega kasutada. Vajadusel tuleb kreatiniini kliirensit hoolikalt jälgida.

Teiste tubulaarselt erituvate ravimite (nt probenetsiid, penitsilliin) samaaegne manustamine võib põhjustada pemetrekseedi kliirensi pikenemist. Nende ravimite kombineerimisel pemetrekseediga tuleb olla ettevaatlik. Vajadusel tuleb kreatiniini kliirensit hoolikalt jälgida.

Normaalse neerufunktsiooniga (kreatiniini kliirens ≥80 ml/min) patsientidel võivad mittesteroidse põletikuvastase aine (MSPVA, nagu ibuprofeen >1600 mg ööpäevas) suured annused ja atsetüülsalitsüülhappe (≥1,3 g ööpäevas) suuremad annused vähendada pemetrekseedi eliminatsiooni ning selle tagajärjel suurendada pemetrekseedi kõrvaltoime esinemissagedust. Seetõttu tuleb olla ettevaatlik, kui normaalse neerufunktsiooniga patsientidele (kreatiniini kliirens ≥80 ml/min) manustatakse samaaegselt pemetrekseediga suuremates annustes MSPVA-sid või atsetüülsalitsüülhapet.

Kerge kuni mõõduka neerupuudulikkusega patsientidel (kreatiniini kliirens 45...79 ml/min) peaks vältima samaaegset pemetrekseedi ja MSPVA-de (nt ibuprofeen) või atsetüülsalitsüülhappe kasutamist suuremates annustes 2 päeva enne pemetrekseedi manustamist, manustamispäeval ja 2 päeva pärast pemetrekseedi manustamist (vt lõik 4.4).

Andmete puudumise tõttu võimaliku koostoime suhtes pikema eliminatsiooni poolväärtusajaga MSPVA-dega, nagu piroksikaam või rofekoksiibiga, tuleb kerge kuni mõõduka neerupuudulikkusega patsientidel nende võtmine katkestada vähemalt 5 päeva enne pemetrekseedi manustamist, manustamispäeval ja vähemalt 2 päeva pärast pemetrekseedi manustamist (vt lõik 4.4). Kui MSPVA- de samaaegne manustamine on vajalik, tuleb patsiente hoolikalt jälgida toksilisuse, eriti müelosupressiooni ja seedetrakti toksilisuse ilmingute suhtes.

Pemetrekseed metaboliseerub vähesel määral maksaensüümide mõjul. In vitro uuringud inimese maksa mikrosoomidega on näidanud, et pemetrekseed ei põhjusta oletatavasti CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 ja CYP1A2 poolt metaboliseeritavate ravimite metaboolse kliirensi kliiniliselt olulist vähenemist.

Kõigi tsütotoksiliste ravimite ühised koostoimed Kuna vähihaigetel esineb kõrgenenud tromboosirisk, kasutatakse sageli antikoagulatiivset ravi. Kuna verehüübivus võib inimesel haiguste ajal suurel määral kõikuda ning suukaudsete antikoagulantide ja vähivastaste kemoterapeutikumide vahel võib esineda koostoime, siis tuleb INR-i (International Normalised Ratio/rahvusvaheline normaliseeritud suhtarv) sagedamini jälgida, kui patsienti on otsustatud samaaegselt suukaudsete antikoagulantidega ravida. Samaaegne kasutamine on vastunäidustatud Kollapalaviku vaktsiin: fataalse, generaliseerunud vaktsineerimisjärgse haigestumise oht (vt lõik 4.3).

Samaaegne kasutamine ei ole soovitatav Nõrgestatud elusvaktsiinid (v.a. kollapalavik, mille puhul on samaaegne kasutamine vastunäidustatud): oht süsteemseks haigestumiseks, mis võib lõppeda letaalselt. See oht on suurem nendel, kelle immuunvastus on nõrgestatud juba põhihaiguse poolt. Kasutada inaktiveeritud vaktsiini, kui see on olemas (poliomüeliit) (vt lõik 4.4).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naised/kontratseptsioon meestel ja naistel Pemetrekseed võib avaldada geneetiliselt kahjulikke toimeid. Fertiilses eas naised peavad ravi ajal pemetrekseediga ja 6 kuu jooksul pärast ravi lõppu kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid. Suguküpsetel meestel soovitatakse kasutada efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid ning mitte eostada last ravi ajal ja 3 kuu jooksul pärast seda.

Rasedus

Pemetrekseedi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad, kuid nii nagu teised antimetaboliidid, võib arvatavasti ka pemetrekseed raseduse ajal manustamisel põhjustada tõsiseid sünnidefekte. Loomkatsed on näidanud kahjuliku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Pemetrekseedi tohib raseduse ajal kasutada ainult tungiva vajaduse korral, pärast emale loodetava kasu ja lootele võimaliku ohu põhjalikku kaalumist (vt lõik 4.4).

Imetamine Ei ole teada, kas pemetrekseed eritub rinnapiima, mistõttu ei saa välistada kõrvaltoimeid rinnaga toidetavale imikule. Ravi ajaks pemetrekseediga tuleb imetamine lõpetada (vt lõik 4.3).

Fertiilsus Kuna pemetrekseedi ravi võib põhjustada pöördumatut viljatust, soovitatakse meestel enne ravi alustamist konsulteerida seemnerakkude hoiustamise osas.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Ometi on täheldatud, et pemetrekseed võib põhjustada väsimust. Seega tuleb patsiente hoiatada, et väsimuse esinemisel nad ei juhiks autot ega töötaks masinatega.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Seoses pemetrekseediga, kasutatuna kas monoteraapias või kombineerituna, on kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimeteks luuüdi supressioon, mis väljendub aneemia, neutropeenia, leukopeenia, trombotsütopeeniana; ja seedetrakti toksilisus, mis väljendub anoreksia, iivelduse, oksendamise, kõhulahtisuse, kõhukinnisuse, farüngiidi, mukosiidi ja stomatiidina. Teiste kõrvaltoimete hulka kuuluvad neerutoksilisus, aminotransferaaside aktiivsuse tõus, alopeetsia, väsimus, dehüdratsioon, nahalööve, infektsioonid/sepsis ja neuropaatiad. Harvaesinevate nähtudena on täheldatud Stevensi- Johnsoni sündroomi ja epidermise toksilist nekrolüüsi.

Kõrvaltoimete tabelkokkuvõte Tabelis 4 on loetletud kõrvaltoimed hoolimata põhjuslikust seosest, mida täheldati pemetrekseedi kasutamisel kas monoteraapiana või kombinatsioonis tsisplatiiniga olulistes registreerimisuuringutes (JMCH, JMEI, JMBD, JMEN ja PARAMOUNT) ning turuletulekujärgselt. Kõrvaltoimed on loetletud MedDRA organsüsteemi klasside järgi. Esinemissageduse klassifitseerimisel on kasutatud järgmist konventsiooni: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10 000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Tabel 4. Erineva raskusastmega kõrvaltoimete esinemissagedused hoolimata põhjuslikust seosest, mida on täheldatud olulistes registreerimisuuringutes: JMEI (ALIMTA vs. dotsetakseel), JMDB (ALIMTA ja tsisplatiin vs. GEMZAR ja tsisplatiin, JMCH (ALIMTA pluss tsisplatiin vs. tsisplatiin), JMEN ja PARAMOUNT (pemetrekseed pluss parim toetusravi vs. platseebo pluss parim toetusravi) ning turuletulekujärgsel perioodil.

Organ- Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Väga harv Teadmata süsteemi klass (MedDRA) Infektsioonid Infektsioona Sepsisb Dermohüpo- ja Farüngiit dermiit infestatsioonid Vere ja Neutropeenia Febriilne Pantsütopeenia Auto- lümfisüsteemi Leukopeenia neutropeenia immuunne häired Hemoglobiini- Trombotsüütide hemolüütiline sisalduse arvu aneemia vähenemine vähenemine

Immuun- Ülitundlikkus Anafülaktiline süsteemi šokk häired Ainevahetus- Dehüdratsioon ja toitumishäired Närvisüsteemi Maitsehäire Tserebro- häired Perifeerne vaskulaarne Silma Konjunktiviit kahjustused Kuivsilmsus Südame Südame- Stenokardia häired puudulikkus Müokardiinfarkt Vaskulaarsed Perifeerne häired isheemiac Respiratoor- Kopsuemboolia sed, rindkere Interstitsiaalne ja pneumoniitbd mediastiinumi häired Seedetrakti Stomatiit Düspepsia Pärasoole häired Anoreksia Kõhukinnisus verejooks Oksendamine Kõhuvalu Seedetrakti Kõhulahtisus verejooks Iiveldus Soole- Maksa ja Alaniini amino- Hepatiit sapiteede transferaasi häired aktiivsuse Naha ja Lööve Hüperpigmen- Erüteem Stevensi- nahaaluskoe Naha tatsioon Johnsoni kahjustused eksfoliatsioon Sügelus sündroomb

Neerude ja Kreatiniini Neeru- Nefro- kuseteede kliirensi puudulikkus geenne häired vähenemine Glomerulaar- magedia- Vere filtratsiooni beet kreatiniini- kiiruse Neeru- sisalduse vähenemine torukeste suureneminee nekroos Üldised häired Väsimus Püreksia ja Valu manustamis- Turse koha Rindkerevalu reaktsioonid Limaskesta- Uuringud Gamma- a koos neutropeeniaga ja ilma b mõningatel juhtudel surmaga lõppev c mõnikord põhjustab jäseme nekroosi d koos hingamispuudulikkusega e täheldatud ainult kombinatsioonis tsisplatiiniga f peamiselt alajäsemetel Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid Üleannustamise korral täheldatud sümptomiteks on neutropeenia, aneemia, trombotsütopeenia, mukosiit, sensoorne polüneuropaatia ja lööve. Üleannustamise komplikatsioonina on oodata luuüdi supressiooni, mille tunnusteks on neutropeenia, trombotsütopeenia ja aneemia. Lisaks võib esineda infektsioon, millega võivad kaasneda palavik, kõhulahtisus ja/või mukosiit. Ravi Üleannuse kahtluse korral tuleb patsiendil verepilti jälgida ning vajadusel toetav ravi ordineerida. Pemetrekseedi üleannuse ravis tuleb kaaluda kaltsiumfolinaadi/foliinhappe kasutamist.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, foolhappe analoogid, ATC-kood: L01BA04

Toimemehhanism Pemetrekseed on mitmesuunalise toimega vähivastane antifolaat, mille toime avaldub raku replikatsiooniks vajalike folaatidest sõltuvate metaboolsete protsesside katkestamises.

Farmakodünaamilised toimed In vitro uuringutest on selgunud, et pemetrekseed käitub mitmesuunalise toimega antifolaadina, inhibeerides tümidülaatsüntaasi (TS), dihüdrofolaadi reduktaasi (DHFR) ja glütsiinamiidribonukleotiidi formüültransferaasi (GARFT), mis on tümidiin- ja puriin-nukleotiidide uuestisünteesi folaatidest sõltuvad võtmeensüümid. Pemetrekseedi transpordivad rakku nii redutseeritud folaatkandja kui membraani folaate siduva valgu transportsüsteem. Rakus konverteeritakse pemetrekseed kiiresti ja laialdaselt ensüüm folüülpolüglutamaatsüntetaasi abil polüglutamaatideks. Polügluglutamaadid jäävad rakku ning on isegi tugevamad TS ja GARFT inhibiitorid. Polüglutamatsioon on tuumorirakkudes ja väiksemal määral normaalses koes toimuv protsess, mis sõltub ajast ja kontsentratsioonist. Polüglutameeritud metaboliitidel on pikem intratsellulaarne poolväärtusaeg, mille tulemuseks on ravimi kestvam toime maliigsetes rakkudes.

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama pemetrekseedi sisaldava viidatava ravimiga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta kinnitatud näidustuste korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

Kliiniline efektiivsus

Mesotelioom Multitsentriline, randomiseeritud, üksikpime 3. faasi uuring EMPHACIS, milles pleura maliigse mesotelioomiga, eelnevalt keemiaravi mittesaanud patsientidele manustati pemetrekseedi ja tsisplatiini või ainult tsisplatiini, näitas, et patsientidel, keda raviti pemetrekseedi ja tsisplatiini kombinatsiooniga, esines kliiniliselt märkimisväärne 2,8-kuuline paremus keskmise elulemuse osas, võrreldes tsisplatiini monoteraapiat saanutega.

Ravi toksilisuse vähendamiseks lisati uuringu kestel täiendavalt väikeses annuses foolhapet ja B12- vitamiini. Selle uuringu primaarne analüüs hõlmas kõigi patsientide populatsiooni, kes olid randomiseeritult määratud uuringuravimi gruppi (randomiseeritud ja ravitud). Alagrupi analüüs teostati nende patsientidega, kes said kogu uuringu ravikuuri jooksul lisaks foolhapet ja B12-vitamiini (lisand). Alljärgnevasse tabelisse on kokku võetud nende efektiivsuse analüüside tulemused:

Tabel 5. Pemetrekseed pluss tsisplatiini efektiivsus, võrreldes tsisplatiiniga, pleura maliigse mesotelioomi korral Efektiivsuse parameeter Pemetrekseed/ Tsisplatiin Pemetrekseed/ Tsisplatiin Üldise elulemuse mediaan 12,1 9,3 13,3 10,0 (kuud) (10,0…14,4) (7,8…10,7) (11,4…14,9) (8,4…11,9) (95% CI) Logaritmilise astaktesti p- 0,020 0,051 väärtus a Mediaanne aeg tuumori 5,7 3,9 6,1 3,9 progressioonini (kuud) (95% CI) (4,9…6,5) (2,8…4,4) (5,3…7,0) (2,8…4,5) Logaritmilise astaktesti p- 0,001 0,008 väärtus a Aeg ravi ebaõnnestumiseni 4,5 2,7 4,7 2,7 (kuud) (95% CI) (3,9…4,9) (2,1…2,9) (4,3…5,6) (2,2…3,1)

Logaritmilise astaktesti p- 0,001 0,001 väärtus a Üldine ravivastus b 41,3% 16,7% 45,5% 19,6% (95% CI) (34,8…48,1) (12,0…22,2) (37,8…53,4) (13,8…26,6) Fisheri täpne p-väärtus a <0,001 <0,001 Lühend: CI = usaldusintervall a p-väärtus väljendab võrdlust kahe haru vahel. b Pemetrekseed/tsisplatiini harus, randomiseeritud ja ravitud (N = 225) ning lisandiga (N = 167)

Kopsuvähi sümptomite skaalat kasutades ilmnes, et pemetrekseed/tsisplatiini harus (212 patsienti) esines statistiliselt märkimisväärne pleura maliigse mesotelioomiga seotud kliiniliselt oluliste sümptomite (valu ja düspnoe) paranemine kui ainult tsisplatiini harus (218 patsienti). Samuti täheldati kopsufunktsiooni testide statistiliselt märkimisväärseid erinevusi. Raviharud eristusid seeläbi, et pemetrekseed/tsisplatiini harus kopsufunktsioon paranes, kuid kontrollharus kopsufunktsioon aja jooksul halvenes.

Seni on vähe andmeid selliste pleura maliigse mesotelioomiga patsientide kohta, keda on ravitud ainult pemetrekseediga. Pemetrekseedi annuses 500 mg/m2 uuriti monoteraapiana 64-l eelnevalt keemiaravi mittesaanud pleura maliigse mesotelioomiga patsiendil. Üldine vastuse määr oli 14,1%. Mitteväikerakk-kopsuvähk, teise valiku ravi Pemetrekseedi dotsetakseeliga võrdlev multitsentriline, randomiseeritud, avatud, 3. faasi uuring lokaalselt kaugelearenenud või metastaseerunud MVRKV patsientidega, kes olid saanud keemiaravi, näitas mediaanset elulemust – pemetrekseedi patsientidel 8,3 kuud [ravikavatsusega (Intent To Treat, ITT) populatsioon n = 283] ja dotsetakseeli patsientidel 7,9 kuud (ITT n = 288). Eelnev keemiaravi ei sisaldanud pemetrekseedi. MVRKV histoloogia mõju raviefektile üldise elulemuse osas oli pemetrekseedi kasuks, võrreldes dotsetakseeliga, välja arvatud prevaleeruvalt lamerakulised histoloogiad (n=399; 9,3 vs. 8,0 kuud, korrigeeritud HR = 0,78; 95% CI = 0,61...1,00; p = 0,047), kusjuures lamerakk kartsinoomi histoloogia korral oli eelis dotsetakseeli kasuks (n=172; 6,2 vs. 7,4 kuud, korrigeeritud HR = 1,56; 95% CI = 1,08...2,26; p = 0,018). Histoloogia alamgruppides ei täheldatud mingeid kliiniliselt olulisi erinevusi pemetrekseedi ohutusprofiili osas.

Ühest erinevast randomiseeritud 3. faasi kontrolliga uuringust saadud piiratud arvulised kliinilised andmed näitavad, et pemetrekseedi efektiivsusandmed (üldine elulemus, progressioonivaba elulemus) on samasugused nii neil patsientidel, kes olid eelnevalt saanud dotsetakseeli (n = 41) kui neil, kes olid ilma eelneva dotsetakseeli ravita (n = 540).

Tabel 6. Pemetrekseedi ja dotsetakseeli efektiivsuse võrdlus MVRKV patsientidel ITT populatsioonil Elulemus (kuud) (n = 283) (n = 288)  mediaan (k.) 8,3 7,9  95% CI mediaan (7,0…9,4) (6,3...9,2)  HR 0,99  HR 95% CI (0,82...1,20)  Mittehalvemuse p-väärtus (HR) 0,226 Progressioonivaba elulemus (kuud) (n = 283) (n = 288)  Mediaan 2,9 2,9  HR (95% CI) 0,97 (0,82...1,16) Aeg ravi ebaõnnestumiseni (TTTF – kuud) (n = 283) (n = 288)  Mediaan 2,3 2,1  HR (95% CI) 0,84 (0,71...0,997) Vastus (n: vastusena kvalifitseeritav) (n = 264) (n = 274)  Vastuse määr (%) (95% CI) 9,1 (5,9...13,2) 8,8 (5,7...12,8)  Haigus stabiilne (%) 45,8 46,4

Lühendid: CI = usaldusintervall; HR = riski suhtarv; ITT = ravikavatsus; n = kogu populatsiooni suurus.

Mitteväikerakk-kopsuvähk, esmavaliku ravi Ühes multitsentrilises, randomiseeritud, avatud 3. faasi uuringus, milles võrreldi pemetrekseedi ja tsisplatiini gemtsitabiini ja tsisplatiiniga eelnevalt keemiaravi mittesaanud patsientidel, kellel esines lokaalselt kaugelearenenud või metastaseerunud (IIIb või IV staadium) mitteväikerakk-kopsuvähk (MVRKV), näidati, et pemetrekseed koos tsisplatiiniga (ravikavatsusega [ITT] populatsioonil n = 862) vastas oma esmasele eesmärgile ning omas samasugust kliinilist efektiivsust üldsuremuse (korrigeeritud riski suhtarvuga 0,94; 95% CI = 0,84...1,05) osas nagu gemtsitabiin koos tsisplatiiniga (ITT n = 863). Kõigil selle uuringu poolt hõlmatud patsientidel oli ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) jõudlusvõime 0 või 1.

Esmane efektiivsusanalüüs põhines ITT populatsioonil. Põhilisi efektiivusjärelduste tundlikkuse analüüse hinnati ka protokollis kvalifitseeritud (Protocol Qualified, PQ) populatsioonil. PQ populatsiooni kasutavad efektiivsusanalüüsid on kooskõlas ITT populatsiooni analüüsidega ning toetavad AC kombinatsiooni mittehalvemust GC kombinatsiooniga võrreldes.

Progressioonivaba elulemus (PVE) ja üldine ravivastuse määr olid raviharude vahel sarnased: PVE mediaan oli pemetrekseedi ja tsisplatiini kombinatsiooni puhul 4,8 kuud ning gemtsitabiini ja tsisplatiini puhul 5,1 kuud (korrigeeritud riski suhtarv 1,04; 95% CI = 0,94...1,15) ning üldine ravivastuse määr oli pemetrekseedi ja tsisplatiini puhul 30,6% (95% CI = 27,3...33,9) ning gemtsitabiini ja tsisplatiini puhul 28,2% (95% CI = 25,0...31,4). PVE andmeid kinnitas osaliselt sõltumatu ülevaatus (ülevaatuseks valiti randomiseeritult välja 400/1725 patsienti).

Üldisele elulemusele avalduva MVRKV histoloogia mõju analüüs näitas kliiniliselt olulisi erinevusi elulemusele, olenevalt histoloogiast – vt allpool esitatud tabelit.

Tabel 7. Pemetrekseedi + tsisplatiini efektiivsus vs. gemtsitabiin + tsisplatiin esmavaliku ravina mitteväikerakk-kopsuvähi puhul – ITT populatsioon ja histoloogilised alagrupid. ITT Üldise elulemuse mediaan kuudes Korrigeeritud Paremuse populatsioon ja (95% CI) riski suhtarv p-väärtus histoloogilised pemetrekseed + gemtsitabiin + (95% CI) alagrupid tsisplatiin tsisplatiin ITT populatsioon 10,3 N=862 10,3 N=863 0,94a 0,259 (N = 1725) (9,8...11,2) (9,6...10,9) (0,84...1,05) Adenokartsinoom 12,6 N=436 10,9 N=411 0,84 0,033 (N=847) (10,7...13,6) (10,2...11,9) (0,71...0,99) Suurerakuline 10,4 N=76 6,7 N=77 0,67 0,027 (N=153) (8,6...14,1) (5,5...9,0) (0,48...0,96) Muud 8,6 N=106 9,2 N=146 1,08 0,586 (N=252) (6,8...10,2) (8,1...10,6) (0,81...1,45) Lamerakuline 9,4 N=244 10,8 N=229 1,23 0,050 (N=473) (8,4...10,2) (9,5...12,1) (1,00...1,51) Lühendid: CI = usaldusintervall; ITT = ravikavatsus; N = kogu populatsiooni suurus. a statistiliselt oluline mittehalvemus, kusjuures kogu usaldusintervall riski suhtarvu kohta on täielikult allpool 1,17645 mittehalvemuse piiri (p <0,001).

Kaplani-Meieri graafikud üldise elulemuse kohta histoloogia alusel

Adenokartsinoom Suurerakuline kartsinoom

Vertikaalsel teljel: tõenäoline elulemus.

Histoloogiliste alamgruppide lõikes ei täheldatud pemetrekseedi koos tsisplatiiniga ohutusprofiilide kliiniliselt olulisi erinevusi. Pemetrekseedi ja tsisplatiiniga ravitud patsiendid vajasid vähem vereülekandeid (16,4% vs. 28,9%, p <0,001), erütrotsüütide ülekandeid (16,1% vs. 27,3%, p <0,001) ja trombotsüütide ülekandeid (1,8% vs. 4,5%, p=0,002). Samuti vajasid need patsiendid vähem erütropoetiini/darbopoetiini (10,4% vs. 18,1%, p <0,001), G-CSF/GM-CSF (3,1% vs. 6,1%, p=0,004) ja rauapreparaatide (4,3% vs. 7,0%, p=0,021) manustamist. Mitteväikerakk-kopsuvähk, säilitusravi

JMEN Mitmetsentrilises, randomiseeritud, topeltpimedas, platseebokontrolliga III faasi uuringus (JMEN) võrreldi pemetrekseedi säilitusravi pluss parima toetusravi (best supportive care, BSC) (n = 441) ning platseebo pluss BSC (n = 222) efektiivsust ja ohutust lokaalselt kaugelearenenud (IIIB staadium) või metastaseerunud (IV staadium) mitteväikerakk-kopsuvähiga patsientidel, kellel ei tekkinud haiguse progresseerumist pärast 4 tsüklit esmavaliku ravi, mis sisaldas tsisplatiini või karboplatiini kombinatsioonis gemtsitabiini, paklitakseeli või dotsetakseeliga. Pemetrekseedi sisaldavat esmavaliku ravi ei kasutatud. Kõikidel sellesse uuringusse kaasatud patsientidel oli ECOG jõudlusvõime 0 või 1. Patsiendid said säilitusravi kuni haiguse progresseerumiseni. Efektiivsust ja ohutust mõõdeti alates randomiseerimise hetkest pärast esmavaliku ravi (induktsioonravi) lõppemist. Patsiendid said keskmiselt 5 tsüklit säilitusravi pemetrekseediga ja 3,5 tsüklit platseebot. ≥6 ravitsüklit pemetrekseediga sai kokku 213 patsienti (48,3%) ja ≥10 ravitsüklit pemetrekseediga sai kokku 103 patsienti (23,4%).

Uuring saavutas esmase tulemusnäitaja ja näitas progressioonivaba elulemuse (PFS) statistiliselt olulist paranemist pemetrekseedi rühmas platseeborühmaga võrreldes (n = 581, sõltumatult hinnatud populatsioon; keskmine vastavalt 4,0 kuud ja 2,0 kuud) (riskisuhe = 0,60, 95% CI = 0,49…0.73, p <0,00001). Patsientide röntgenülesvõtete sõltumatu ülevaatus kinnitas uurija PFS hindamise tulemusi. Üldise elulemuse mediaan kõikidel uuringus osalenutel (n = 663) oli 13,4 kuud pemetrekseedi rühmas ja 10,6 kuud platseeborühmas, riskisuhe = 0,79 (95% CI = 0,65…0,95; p = 0,01192).

Kooskõlas teiste pemetrekseedi uuringutega täheldati JMEN-uuringus efektiivsuse erinevust mitteväikerakk-kopsuvähi histoloogilise pildi alusel. Muu kui prevaleeruvalt lamerakulise histoloogiaga mitteväikerakk-kopsuvähiga patsientidel (n = 430, sõltumatult hinnatud populatsioon)

oli keskmine PFS 4,4 kuud pemetrekseedi rühmas ja 1,8 kuud platseeborühmas, riskisuhe = 0,47, 95% CI = 0,37…0,60, p = 0,00001. Muu kui prevaleeruvalt lamerakulise histoloogiaga mitteväikerakk- kopsuvähiga patsientidel (n = 481) oli üldise elulemuse mediaan 15,5 kuud pemetrekseedi rühmas ja 10,3 kuud platseeborühmas (riskisuhe = 0,70, 95% CI = 0,56…0,88, p = 0,002). Kui induktsioonfaas kaasa arvata, oli muu kui prevaleeruvalt lamerakulise histoloogiaga mitteväikerakk-kopsuvähiga patsientidel üldise elulemuse mediaan 18,6 kuud pemetrekseedi rühmas ja 13,6 kuud platseeborühmas (riskisuhe = 0,71, 95% CI = 0,56…0,88, p = 0,002).

Lamerakulise histoloogiaga patsientidelt saadud progressioonivaba elulemuse ja üldise elulemuse tulemused ei näidanud pemetrekseedi eelist võrreldes platseeboga.

Erineva histoloogia alarühmades ei täheldatud pemetrekseedi ohutusprofiili kliiniliselt olulisi erinevusi.

JMEN: Kaplani-Meieri graafikud progressioonivaba elulemuse (PFS) ja üldise elulemuse kohta pemetrekseed võrreldes platseeboga muu kui prevaleeruvalt lamerakulise histoloogiaga mitteväikerakk-kopsuvähiga patsientidel

Progressioonivaba elulemus Üldine elulemus

PARAMOUNT Multitsentriline randomiseeritud topeltpime platseebokontrolliga III faasi uuring (PARAMOUNT) võrdles pemetrekseed + BSC jätkuva säilitusravi (n = 359) efektiivsust ja ohutust võrreldes platseebo + BSC-ga (n = 180) patsientidel, kellel oli lokaalselt kaugelearenenud (IIIB staadium) või metastaseerunud (IV staadium) MVRKV muu kui valdavalt lamerakulise histoloogiaga ning kellel haigus ei progresseerunud pärast 4 tsüklit esimese rea kaksikravi pemetrekseedi ja tsisplatiini kombinatsiooniga. Pemetrekseedi + tsisplatiiniga induktsioonravi saanud 939 patsiendist randomiseeriti 539 patsienti saama säilitusravi pemetrekseedi või platseeboga. Pemetrekseed + tsisplatiini induktsioonravile randomiseeritud patsientidest saavutas 44,9% täieliku/osalise ravivastuse ning 51,9% patsientidest saavutas ravivastusena haiguse stabiliseerumise. Säilitusraviks randomiseeritud patsientidel oli nõutav ECOG sooritusstaatus 0 või 1. Mediaanne aeg pemetrekseed + tsisplatiin induktsioonravi algusest kuni säilitusravi alguseni oli 2,96 kuud nii pemetrekseedi kui platseebogrupis. Randomiseeritud patsiendid said ravimit kuni haiguse progresseerumiseni. Efektiivsust ja ohutust hinnati randomiseerimise hetkest pärast esimese rea (induktsioon) ravi lõpuleviimist. Patsiendid said keskmiselt 4 tsüklit pemetrekseedi säilitusravi ja 4 tsüklit platseebot. Kokku lõpetas ≥6 tsüklilise säilitusravi pemetrekseediga 169 patsienti (47,1%), mis kokku moodustas vähemalt 10 tsüklit pemetrekseediga. Uuringus saavutati eelnevalt püstitatud esmased tulemusnäitajad. Pemetrekseedi grupis olid PFS-i osas statistiliselt olulised paremad näitajad võrreldes platseebogrupiga (n = 472, sõltumatult hinnatud populatsioon; vastavalt keskmiselt 3,9 kuud ja 2,6 kuud) (riskide suhe = 0,64, 95% CI = 0,51...0,81, p = 0,0002). Sõltumatult hinnatud patsientide andmed kinnitavad PFS osas uuringu läbiviija poolt saadud tulemusi. Randomiseeritud patsientidel (mõõdetuna ravi alustamisest ravimitega pemetrekseed

+ tsisplatiin esimese rea ravina induktsioonravis) oli uurija poolt hinnatud keskmine PFS 6,9 kuud pemetrekseedi grupis ja 5,6 kuud platseebo grupis (riskide suhe = 0,59 95% CI = 0,47...0,74).

Pärast pemetrekseed + tsisplatiin induktsioonravi (4 tsüklit), oli ravi pemetrekseediga üldise elulemuse suhtes statistiliselt platseebost parem (mediaan 13,9 kuud vs. 11,0 kuud, riskisuhe = 0,78, 95%CI=0,64...0,96, p=0,0195). Elulemuse lõpliku analüüsi ajal oli 28,7% pemetrekseedi grupi patsientidest elus või jäid mingil põhjusel jälgimise ajal uuringust välja, võrreldes 21,7% platseebo grupi patsientidega. Pemetrekseedi suhteline raviefekt oli kõikide alagruppide vahel kooskõlas (sh haiguse staadium, induktsioonravi vastus, ECOG PS, suitsetamine, sugu, histoloogia ja vanus) ning sarnane sellega, mida täheldati korrigeerimata OS ja PFS analüüsis. 1. ja 2. aasta elulemuse määrad olid pemetrekseedi patsientidel vastavalt 58% ja 32% võrreldes platseebogrupi 45% ja 21%-ga. Alates pemetrekseed + tsisplatiin esimese rea induktsioonravist oli OS mediaan pemetrekseedi grupis 16,9 kuud ja platseebogrupis 14,0 kuud (riskisuhe = 0,78, 95% CI= 0,64...0,96). Patsientide protsent, kes said uuringu järgselt ravi, oli pemetrekseedi grupis 64,3% ja platseebo grupis 71,7%.

PARAMOUNT: Kaplan Meieri diagramm - progressioonivaba elulemus (PFS) ja üldine elulemus (OS) jätkuva pemetrekseedi säilitusravi vs. platseebo kasutamisel MVRKV patsientidel, kellel on muu kui valdavalt lamerakuline histoloogia (hinnatud alates randomiseerimisest)

Progressioonivaba elulemus Üldine elulemus

Pemetrekseedi säilitusravi ohutusprofiilid olid kahes uuringus (JMEN ja PARAMOUNT) sarnased.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Pemetrekseedi farmakokineetilisi omadusi pärast selle manustamist monoteraapiana on hinnatud 426-l erinevate soliidtuumoritega vähipatsiendil, kellele manustati 10-minutilise infusioonina 0,2...838 mg/m2 annuseid. Pemetrekseedi jaotusruumala tasakaalukontsentratsiooni korral on 9 l/m2. In vitro uuringud on näidanud, et ligikaudu 81% pemetrekseedist seondub plasmavalkudega. Neerukahjustuse erinevad astmed ei mõjutanud märkimisväärselt valguseonduvust. Pemetrekseed metaboliseerub vähesel määral maksas. Pemetrekseed elimineerub peamiselt uriiniga, kusjuures 24 tunni jooksul pärast manustamist on 70...90% annusest tuvastatav uriinis algsel kujul. In vitro uuringud viitavad, et pemetrekseed eritub aktiivselt OAT3 abil (orgaaniline anioonide transportija). Pemetrekseedi totaalne süsteemne kliirens on 91,8 ml/min ja plasma eliminatsiooni poolväärtusaeg normaalse neerufunktsiooniga (kreatiniini kliirens 90 ml/min) patsientidel – 3,5 tundi. Kliirens võib samal patsiendil 19,3% ulatuses kõikuda. Süsteemselt tsirkuleeriva pemetrekseedi kogus (AUC) ja maksimaalne kontsentratsioon plasmas suurenevad annusega võrdeliselt. Pemetrekseedi farmakokineetika on korduvate ravitsüklite kestel järjekindel. Samaaegselt manustatav tsisplatiin ei mõjuta pemetrekseedi farmakokineetilisi omadusi. Suukaudse foolhappe ja lihasesisese B12-vitamiini lisamine ei mõjuta pemetrekseedi farmakokineetikat.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Pemetrekseedi manustamine tiinetele hiirtele põhjustas embrüonaalse elulemuse langust, loote kaalu langust, mõnede skeletistruktuuride mittetäielikku luustumist ja suulaelõhet.

Pemetrekseedi manustamine isastele hiirtele põhjustas reproduktsioonitoksilisust, mis avaldus viljakuse languse ja testiste atroofiana. Üheksa kuud veenisiseseid boolussüste saanud jahikoertel läbiviidud uuringus täheldati testikulaarseid muutusi (sperma kattekoe degeneratsioon/nekroos). See näitab, et pemetrekseed võib kahjustada meeste fertiilsust. Emasloomade fertiilsust ei uuritud.

Pemetrekseedi mutageensust ei tuvastatud in vitro kromosomaalaberratsiooni testis hiina hamstri munasarjarakuga ega Amesi testis. Hiirtega läbiviidud in vivo mikrotuuma testid tõestasid, et pemetrekseed on klastogeenne.

Pemetrekseedi kartsinogeensuse hindamiseks ei ole uuringuid läbi viidud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Mannitool (E421) Vesinikkloriidhape (pH korrigeerimiseks) Naatriumhüdroksiid (pH korrigeerimiseks)

6.2 Sobimatus

Pemetrekseed on füüsikaliselt sobimatu kaltsiumi sisaldavate lahustite, sh Ringeri laktaat-süstelahuse ja Ringeri süstelahusega. Teiste sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati segada teiste ravimitega.

6.3 Kõlblikkusaeg

Avamata viaal 3 aastat.

Valmistatud lahus ja infusioonilahus Nõuetekohasel valmistamisel ei sisalda pemetrekseedi valmistatud lahus ja infusioonilahus mingeid mikroobivastaseid säilitusaineid. Pemetrekseedi valmistatud lahuse ja infusioonilahuse keemilis- füüsikaline stabiilsus on tõestatud 24 tunni jooksul temperatuuril 2°C…8°C ja 25°C (ümbritsev temperatuur). Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja –tingimuste eest kasutaja. Ravimit võib säilitada kuni 24 tundi temperatuuril 2C...8C.

6.4 Säilitamise eritingimused

Avamata viaal See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmist ja lahjendamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

I tüüpi 10 ml klaasviaal, millel on bromobutüül või klorobutüül elastomeerist teflon kattega kummikork ja alumiiniumist kork ning kreemikasvalge „flip-top“ kate, sisaldab 100 mg pemetrekseedi.

I tüüpi 25 ml klaasviaal, millel on bromobutüül või klorobutüül elastomeerist teflon kattega kummikork ja alumiiniumist kork ning sinine „flip-top“ kate, sisaldab 500 mg pemetrekseedi. I tüüpi 50 ml klaasviaal, millel on bromobutüül või klorobutüül elastomeerist teflon kattega kummikork ja alumiiniumist kork ning roheline „flip-top“ kate, sisaldab 1000 mg pemetrekseedi.

Pakendis 1 viaal.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

1. Pemetrekseedi lahustamisel ja edasisel lahjendamisel veenisisese infusioonina manustamiseks kasutadage aseptilist tehnikat.

2. Arvutada välja annus ja selleks vajalik Pemetrexed Zentiva viaalide arv. Iga viaal sisaldab pemetrekseedi liiaga, mis kergendab etiketil märgitud koguse väljutamist.

3. Lahustada 500 mg viaali sisu 20 ml naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahusega, mis ei sisalda säilitusainet, mille tulemusena saadakse lahus, mis sisaldab pemetrekseedi 25 mg/ml. Keerutada õrnalt iga viaali, kuni pulber on täielikult lahustunud. Saadud lahus on selge ning värvus võib varieeruda värvitust kuni kollase või rohekaskollaseni, kusjuures värvus ei mõjuta kvaliteeti. Lahuse pH on 6,6...7,8. Lahust tuleb veel lahjendada. Olenevalt kehapinnast ning kasutades annust kuni 1700 mg, on lahustatud ja edasisel lahjendamisel saadud lahuse osmolaalsus vahemikus 280 ja 500 milliosmooli/kg.

4. Vastav kogus pemetrekseedi lahust tuleb edasi lahjendada ilma säilitusaineta 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahusega, et saaks 100 ml valmislahust, mida manustatakse veenisisese infusioonina 10 minuti jooksul.

5. Ülal esitatud juhendi järgi valmistatud pemetrekseedi infusioonilahus sobib polüvinüülkloriidist ja polüolefiinist manustamissüsteemide ja infusioonikottidega.

6. Enne manustamist tuleb parenteraalseid ravimeid kontrollida lahustumata osakeste ja värvuse muutumise suhtes. Lahustumata osakeste avastamisel mitte manustada.

7. Pemetrekseedi lahused on mõeldud ühekordseks kasutamiseks. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

Ettevaatusabinõud valmistamisel ja manustamisel: nagu ka teiste potentsiaalselt toksiliste vähivastaste ravimitega, tuleb pemetrekseedi infusioonilahuste käsitsemisel ja valmistamisel olla ettevaatlik. Soovitatakse kasutada kaitsekindaid. Pemetrekseedi lahuse nahale sattumisel pesta nahka kohe ja põhjalikult seebi ja veega. Pemetrekseedi lahuse sattumisel limaskestale loputada limaskesta rohke veega. Pemetrekseed ei tekita ville. Pemetrekseedi ekstravasatsiooni puhuks spetsiifiline antidoot puudub. Seoses pemetrekseedi ekstravasatsiooniga on registreeritud vähe juhtumeid, mis ei ole uurija hinnangul olnud tõsised. Ekstravasatsiooni korral tuleb toimida vastavalt kohalikele tavadele nii nagu teiste ville mittetekitavate ainetega.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Zentiva k.s., U kabelovny 130, 102 37 Prague 10 Dolní Měcholupy Tšehhi

8. MÜÜGILOA NUMBER

897415

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 10.12.2015 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 02.12.2020

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

November 2022