RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Perindopril arginine/Indapamide/Amlodipine Teva 5 mg/1,25 mg/5 mg õhukese polümeerikattega tabletid Perindopril arginine/Indapamide/Amlodipine Teva 5 mg/1,25 mg/10 mg õhukese polümeerikattega tabletid Perindopril arginine/Indapamide/Amlodipine Teva 10 mg/2,5 mg/5 mg õhukese polümeerikattega tabletid Perindopril arginine/Indapamide/Amlodipine Teva 10 mg/2,5 mg/10 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 5 mg perindopriilarginiini, mis vastab 3,395 mg perindopriilile, 1,25 mg indapamiidi ja 5 mg amlodipiini (amlodipiinbesilaadina). Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 5 mg perindopriilarginiini, mis vastab 3,395 mg perindopriilile, 1,25 mg indapamiidi ja 10 mg amlodipiini (amlodipiinbesilaadina). Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 10 mg perindopriilarginiini, mis vastab 6,790 mg perindopriilile, 2,5 mg indapamiidi ja 5 mg amlodipiini (amlodipiinbesilaadina). Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 10 mg perindopriilarginiini, mis vastab 6,790 mg perindopriilile, 2,5 mg indapamiidi ja 10 mg amlodipiini (amlodipiinbesilaadina).

INN. Perindoprilum, indapamidum, amlodipinum.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Perindopril arginine/Indapamide/Amlodipine Teva 5 mg/1,25 mg/5 mg: valged piklikud õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on pimetrükk „TEV“ ja teisel küljel „2“. Mõõdud: ligikaudu 12,3 mm x 6,5 mm. Perindopril arginine/Indapamide/Amlodipine Teva 5 mg/1,25 mg/10 mg: helebeežid ümmargused õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on pimetrükk „TEV“ ja teisel küljel on „3“. Läbimõõt: ligikaudu 9,0 mm.

Perindopril arginine/Indapamide/Amlodipine Teva 10 mg/2,5 mg/5 mg: helebeežid piklikud õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on pimetrükk „TEV“ ja teisel küljel on „4“. Mõõdud: ligikaudu 12,3 mm x 6,5 mm.

Perindopril arginine/Indapamide/Amlodipine Teva 10 mg/2,5 mg/10 mg: valged ümmargused õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on pimetrükk „TEV“ ja teisel küljel on „5“. Läbimõõt: ligikaudu 9,0 mm.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Essentsiaalse hüpertensiooni ravi täiskasvanud patsientidel, kellel perindopriili/indapamiidi ja amlodipiini samade annuste koosmanustamine on taganud piisava vererõhu languse.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Üks Perindopril arginine/Indapamide/Amlodipine Teva tablett ööpäevas ühekordse annusena, eelistatult hommikul enne sööki.

Fikseeritud annustega kombinatsioonravim ei sobi ravi alustamiseks. Kui on vaja annust muuta, tohib tiitrimist läbi viia üksikkomponente kasutades.

Patsientide erirühmad

Neerukahjustus (vt lõigud 4.3 ja 4.4) Ravi on vastunäidustatud raske neerukahjustusega patsientidele (kreatiniini kliirens alla 30 ml/min). Mõõduka neerukahjustusega patsientidele (kreatiniini kliirens 30…60 ml/min) on vastunäidustatud ravi Perindopril arginine/Indapamide/Amlodipine Teva annustega 10 mg/2,5 mg /5 mg ja 10 mg/2,5 mg/10 mg. Patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on vähemalt 60 ml/min või suurem, ei ole vaja annust muuta. Soovitatav on alustada ravi piisavate annustega vabas kombinatsioonis. Tavapärane meditsiiniline kontroll peab hõlmama sagedast kreatiniini- ja kaaliumisisalduse jälgimist. Perindopriili samaaegne kasutamine koos aliskireeniga on vastunäidustatud patsientidele, kellel on neerukahjustus (GFR < 60 ml/min/1,73 m2 ) (vt lõik 4.3).

Amlodipiini plasmakontsentratsiooni muutused ei ole seotud neerukahjustuse astmega, seega soovitatakse tavalisi annuseid. Amlodipiin ei ole dialüüsitav (vt lõik 5.2).

Maksakahjustus (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.2) Raske maksakahjustuse korral on ravi Perindopril arginine/Indapamide/Amlodipine Teva’ga vastunäidustatud.

Kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidele puuduvad amlodipiini annustamissoovitused, seetõttu tuleb Perindopril arginine/Indapamide/Amlodipine Teva’t manustada ettevaatusega. Eakad (vt lõik 4.4) Eakatel on perindoprilaadi eliminatsioon vähenenud (vt lõik 5.2). Ravi tuleb alustada pärast vererõhuvastuse ja neerufunktsiooni arvestamist.

Lapsed Perindopriil/indapamiid/amlodipiini fikseeritud kombinatsiooni ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Suukaudne.

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeainete, teiste sulfoonamiidide, dihüdropüridiini derivaatide, mis tahes teiste AKE inhibiitorite või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes
• Anamneesis angioödeem (Quincke ödeem), mis on seotud varasema AKE inhibiitori kasutamisega (vt lõik 4.4)
• Dialüüsipatsiendid

• Ravimata dekompenseeritud südamepuudulikkusega patsiendid
• Raske neerukahjustus (kreatiniini kliirens alla 30 ml/min)
• Mõõdukas neerukahjustus (kreatiniini kliirens alla 60 ml/min) Perindopril arginine/Indapamide/Amlodipine Teva annuste puhul, mis sisaldavad perindopriili/indapamiidi kombinatsiooni 10 mg/2,5 mg (st Perindopril arginine/Indapamide/Amlodipine Teva 10 mg/2,5 mg/5 mg ja Perindopril arginine/Indapamide/Amlodipine Teva 10 mg/2,5 mg/10 mg)
• Pärilik/idiopaatiline angioödeem
• Raseduse teine ja kolmas trimester (vt lõigud 4.4. ja 4.6)
• Hepaatiline entsefalopaatia
• Raske maksakahjustus
• Hüpokaleemia
• Kombinatsioon arütmiavastaste toimeainetega, mis põhjustavad torsades de pointes’i (vt lõik 4.5)
• Raske hüpotensioon
• Šokk (sh kardiogeenne šokk)
• Südame vasaku vatsakese väljavoolutrakti obstruktsioon (nt raske aordistenoos)
• Ägeda müokardiinfarkti järgne hemodünaamiliselt ebastabiilne südamepuudulikkus
• Samaaegne Perindopril arginine/Indapamide/Amlodipine Teva kasutamine koos aliskireeni sisaldavate ravimpreparaatidega on vastunäidustatud suhkurtõve või neerukahjustusega (GFR < 60 ml/min/1,73 m2 ) patsientidele (vt lõigud 4.5 ja 5.1)
• Samaaegne kasutamine koos sakubitriili/valsartaaniga. Ravi Perindopril arginine/Indapamide/Amlodipine Teva’ga ei tohi alustada varem kui 36 tundi pärast viimast annust (vt lõigud 4.4 ja 4.5)
• Kehavälised ravimeetodid, milles veri puutub kokku negatiivselt laetud pindadega (vt lõik 4.5)
• Märkimisväärne bilateraalne neeruarteri stenoos või neeruarteri stenoos ainsa funktsioneeriva neeru korral (vt lõik 4.4).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kõik allpool loetletud iga üksikkomponendiga seotud hoiatused kehtivad ka Perindopril arginine/Indapamide/Amlodipine Teva fikseeritud kombinatsiooni puhul.

Erihoiatused

Liitium Liitiumi samaaegne kasutamine perindopriili ja indapamiidi kombinatsiooniga ei ole tavaliselt soovitatav (vt lõik 4.5). Reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) kahekordne blokaad On tõendeid, et AKE inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide või aliskireeni samaaegne kasutamine suurendab hüpotensiooni, hüperkaleemia ja neerufunktsiooni vähenemise (sh äge neerupuudulikkus) riski. Seetõttu ei soovitata RAAS-i kahekordset blokaadi AKE inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide või aliskireeni samaaegse kasutamisega (vt lõigud 4.5 ja 5.1). Kui kahekordset blokeerivat ravi peetakse vältimatult vajalikuks, tuleb seda teha ainult spetsialisti järelevalve all, jälgides hoolikalt neerufunktsiooni, elektrolüüte ja vererõhku. AKE inhibiitoreid ja angiotensiin II retseptori antagoniste ei tohi kasutada samaaegselt diabeetilise nefropaatiaga patsientidel.

Kaaliumi säästvad ravimpreparaadid, kaaliumilisandid või kaaliumi sisaldavad soolaasendajad Perindopriili ja kaaliumi säästvate ravimpreparaatide, kaaliumilisandite või kaaliumi sisaldavate soolaasendajate kombinatsiooni ei soovitata tavaliselt kasutada (vt lõik 4.5).

Neutropeenia/agranulotsütoos/trombotsütopeenia/aneemia AKE inhibiitoreid saavatel patsientidel on teatatud neutropeeniast/agranulotsütoosist, trombotsütopeeniast ja aneemiast. Patsientidel, kellel on normaalne neerufunktsioon ja puuduvad muud komplitseerivad faktorid, tekib neutropeenia harva. Veresoonte kollageenhaigusi põdevate patsientide, immunosupressiivset ravi, allopurinooli või prokaiinamiidi saavate patsientide või nende

tegurite kombinatsiooniga patsientide puhul (eriti kui lisandub olemasolev neerukahjustus) tuleb perindopriili kasutada äärmise ettevaatusega. Mõnedel sellistel patsientidel on tekkinud tõsine infektsioon, mis mõnel juhul ei allunud intensiivsele antibiootikumravile. Kui sellistel patsientidel kasutatakse perindopriili, on soovitatav perioodiliselt jälgida nende vere valgeliblede arvu ja juhendada neid teatama igast infektsioonile viitavast nähust (nt kurguvalu, palavik) (vt lõik 4.8).

Renovaskulaarne hüpertensioon Patsientidel, kellel esineb bilateraalne neeruarterite stenoos või neeruarteri stenoos üheainsa funktsioneeriva neeru olemasolul, on ravi ajal AKE inhibiitoritega suurenenud risk hüpotensiooni ja neerupuudulikkuse tekkeks (vt lõik 4.3). Ravi diureetikumidega võib olla soodustavaks faktoriks. Neerufunktsiooni halvenemine võib ilmneda juba plasma kreatiniinisisalduse väikese muutuse juures ka neil patsientidel, kellel on unilateraalne neeruarteri stenoos.

Ülitundlikkus/angioödeem Angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitoritega, sh perindopriiliga ravitud patsientidel on harva teatatud näo, jäsemete, huulte, keele, häälepilu piirkonna ja/või kõri angioödeemist. See võib ilmneda mis tahes ajal ravi käigus. Sellistel juhtudel tuleb perindopriili kasutamine kohe lõpetada ja alustada jälgimist, mida tuleb jätkata kuni sümptomite täieliku taandumiseni. Sellistel juhtudel, kus turse haarab ainult nägu ja huuli, lahenes seisund tavaliselt ilma ravita, kuid sümptomite leevendamisel on olnud kasu antihistamiinidest.

Kõritursega seotud angioödeem võib lõppeda surmaga. Kui angioödeem haarab keele, häälepaelad või kõri (kohad, kus see saab põhjustada hingamisteede sulgust), tuleb viivitamatult rakendada sobivat esmaabi, sh manustada subkutaanselt adrenaliinilahust 1 : 1000 (0,3 ml kuni 0,5 ml) ja/või tagada patsiendi hingamisteede avatus.

On teada, et AKE inhibiitorid põhjustavad mustanahalistel patsientidel angioödeemi sagedamini kui mittemustanahalistel.

Patsientidel, kellel on anamneesis angiödeemi, mis ei ole seotud AKE inhibiitori manustamisega, võib AKE inhibiitorit kasutades esineda suurenenud risk angioödeemi tekkeks (vt lõik 4.3).

AKE inhibiitoritega ravitud patsientidel on harva teatatud intestinaalsest angioödeemist. Nendel patsientidel esines kõhuvalu (koos iivelduse ja oksendamisega või ilma); mõnel juhul ei esinenud eelnevalt näo angioödeemi ja C-1 esteraasi tase oli normaalne. Angioödeem diagnoositi selliste protseduuride, nagu kõhupiirkonna kompuutertomograafia, ultraheli või kirurgilise operatsiooni käigus ning sümptomid kadusid pärast AKE inhibiitori kasutamise lõpetamist. Intestinaalne angioödeem peab kuuluma kõhuvalu korral AKE inhibiitorit kasutava patsiendi diferentsiaaldiagnostikasse. Perindopriili kombinatsioon sakubitriili/valsartaaniga on vastunäidustatud angioödeemi suurenenud tekkeriski tõttu (vt lõik 4.3). Ravi sakubitriili/valsartaaniga ei tohi alustada varem kui 36 tundi pärast perindopriili viimase annuse võtmist. Kui ravi sakubitriili/valsartaaniga lõpetatakse, ei tohi ravi perindopriiliga alustada varem kui 36 tundi pärast viimast sakubitriili/valsartaani annust (vt lõigud 4.3 ja 4.5). AKE inhibiitorite samaaegne kasutamine NEP-inhibiitoritega (nt ratsekadotriil), mTOR-i inhibiitorite (nt siroliimus, everoliimus, temsiroliimus) ja gliptiinidega (nt linagliptiin, saksagliptiin, sitagliptiin, vildagliptiin) võib põhjustada angioödeemi suurenenud riski (nt hingamisteede või keele turse koos hingamisteede kahjustusega või ilma) (vt lõik 4.5). Tuleb rakendada ettevaatust ravi alustamisel ratsekadotriili, mTOR-i inhibiitorite (nt siroliimus, everoliimus, temsiroliimus) ja gliptiinidega (nt linagliptiin, saksagliptiin, sitagliptiin, vildagliptiin) patsiendil, kes juba võtab AKE inhibiitorit.

Anafülaktoidsed reaktsioonid desensibiliseeriva ravi ajal On üksikuid teateid püsivate eluohtlike anafülaktoidsete reaktsioonide kohta patsientidel, kes saavad ravi ajal AKE inhibiitoriga desensibiliseerivat ravi kiletiivaliste (mesilased, herilased) mürgiga. Allergilistel, desensibiliseerivat ravi saavatel patsientidel peab AKE inhibiitoreid kasutama ettevaatusega ning ravimi kasutamist tuleb vältida immunoteraapia ajal. Neid reaktsioone saab vältida AKE inhibiitorravi ajutise katkestamisega vähemalt 24 tundi enne desensibiliseerivat ravi.

Anafülaktoidsed reaktsioonid LDL-afereesi ajal AKE inhibiitoritega ravitud patsientidel on madala tihedusega lipoproteiini (LDL) afereesi ajal dekstraansulfaadiga harva esinenud eluohtlikke anafülaktoidseid reaktsioone. Neid reaktsioone saab vältida AKE inhibiitorravi ajutise katkestamisega enne igat afereesi.

Hemodialüüsi saavad patsiendid Anafülaktoidsetest reaktsioonidest on teatatud patsientidel, kes on saanud dialüüsi high-flux membraane (nt AN 69®) kasutava dialüsaatoriga ning keda on samal ajal ravitud AKE inhibiitoriga. Selliste patsientide puhul peab kaaluma teist tüüpi dialüüsimembraanide või teise klassi kuuluva hüpertensioonivastase ravimi kasutamist.

Primaarne aldosteronism Primaarse hüperaldosteronismiga patsientidel ei teki üldiselt ravivastust reniin-angiotensiin-süsteemi kaudu toimivatele hüpertensioonivastastele ravimitele. Seetõttu ei ole seda ravimpreparaati neil patsientidel soovitatav kasutada.

Rasedus Ravi AKE inhibiitoritega ei tohi alustada raseduse ajal. Rasedust plaanivad patsiendid tuleb viia üle alternatiivsele hüpertensioonivastasele ravile, mille raseduse ajal kasutamise ohutusprofiil on tõestatud, välja arvatud juhul, kui ravi jätkamist AKE inhibiitoriga peetakse tingimata vajalikuks. Kui rasedus on kindlaks tehtud, tuleb ravi AKE inhibiitoritega kohe lõpetada ja vajadusel alustada alternatiivset ravi (vt lõigud 4.3 ja 4.6).

Hepaatiline entsefalopaatia Maksafunktsiooni häire, eriti elektrolüütide tasakaaluhäire korral võivad tiasiiddiureetikumid ja tiasiidi tüüpi diureetikumid põhjustada hepaatilist entsefalopaatiat, mis võib progresseeruda kuni koomani. Selle tekkimisel tuleb ravi diureetikumiga viivitamatult lõpetada.

Valgustundlikkus Seoses tiasiidide ja tiasiidi tüüpi diureetikumidega on teatatud valgustundlikkusreaktsiooni juhtudest (vt lõik 4.8). Kui ravi ajal ilmneb valgustundlikkusreaktsioon, on soovitatav ravi lõpetada. Kui diureetikumi manustamist peetakse siiski vajalikuks, on soovitatav kaitsta päikesele või kunstlikule UVA-kiirgusele eksponeeritud kehapiirkondi.

Ettevaatusabinõud kasutamisel Neerufunktsioon

• Raske neerukahjustuse korral (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) on ravi vastunäidustatud.
• Mõõduka neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens < 60 ml/min) on ravi Perindopril arginine/Indapamide/Amlodipine Teva’ga vastunäidustatud annustes, mis sisaldavad perindopriili/indapamiidi kombinatsiooni 10 mg/2,5 mg (st Perindopril arginine/Indapamide/Amlodipine Teva 10 mg/2,5 mg/5 mg ja 10 mg/2,5 mg/10 mg).
• Teatud olemasoleva ilmse neerukahjustuseta hüpertensiivsetel patsientidel, kellel analüüsid näitavad funktsionaalset neerupuudulikkust, tuleb ravi peatada ja võimalusel jätkata ravi kas väiksema annusega või ainult ühe komponendiga. Nendel patsientidel tuleb stabiilse raviperioodi ajal tihti kontrollida kaaliumi- ja kreatiniinisisaldust (kaks nädalat pärast ravi alustamist ja seejärel iga kahe kuu järel). Neerupuudulikkusest on teatatud peamiselt raske südamepuudulikkusega patsientidel või kaasuva neerupuudulikkuse, sh neeruarteri stenoosi korral. Ravim ei ole üldjuhul soovitatav, kui esineb bilateraalne neeruarteri stenoos või üks funktsioneeriv neer.
• Risk arteriaalse hüpotensiooni ja/või neerupuudulikkuse tekkeks (südamepuudulikkuse korral, vee ja elektrolüütide vähenemise korral jne): perindopriili kasutamisel on täheldatud reniin- angiotensiin-aldosterooni süsteemi märkimisväärset stimulatsiooni, eriti vee ja elektrolüütide märkimisväärse vähenemise korral (range piiratud naatriumisisaldusega dieet või pikaajaline diureetikumravi), patsientidel, kelle vererõhk oli alguses madal, neeruarteri stenoosi, tursete ja

astsiidiga kulgeva maksatsirroosi või südame paispuudulikkuse korral. Selle süsteemi blokeerimine AKE inhibiitori poolt võib seetõttu põhjustada (eriti esimese annuse manustamisel ning paaril esimesel ravinädalal) vererõhu järsku langust ja/või plasma kreatiniinisisalduse suurenemist, mis viitab funktsionaalsele neerupuudulikkusele. Selle algus võib mõnikord olla äge, ehkki seda juhtub harva, ning tekkeaeg võib olla erinev. Sellistel juhtudel tuleb ravi alustada väiksema annusega ja annust järk-järgult suurendada. Isheemilise südame- või tserebrovaskulaarse haigusega patsientidel või liigne vererõhu langus põhjustada müokardiinfarkti või tserebrovaskulaarset atakki.

• Tiasiiddiureetikumid ja tiasiidi tüüpi diureetikumid toimivad täie efektiivsusega ainult juhul, kui neerufunktsioon on normaalne või kergelt halvenenud (täiskasvanul kreatiniinisisaldus alla ligikaudu 25 mg/l, st 220 µmol/l). Eakatel patsientidel tuleb plasma kreatiniinisisaldust kohandada vanuse, kehakaalu ja soo järgi. Diureetikumiga ravi alustamisel põhjustab vee ja naatriumi kaost tingitud hüpovoleemia glomerulaarfiltratsiooni vähenemist. See võib põhjustada vere uurea- ja kreatiniinisisalduse suurenemist. Selline mööduv funktsionaalne neerupuudulikkus ei oma tagajärgi normaalse neerufunktsiooniga patsientidel, kuid võib halvendada olemasolevat neerukahjustust.
• Neerukahjustusega patsientidele võib amlodipiini manustada tavalises annuses. Amlodipiini kontsentratsiooni muutus plasmas ei korreleeru neerukahjustuse raskusastmega.
• Perindopril arginine/Indapamide/Amlodipine Teva kombinatsiooni toimet ei ole uuritud neerufunktsiooni kahjustuse korral. Neerukahjustuse korral peavad Perindopril arginine/Indapamide/Amlodipine Teva annused vastama eraldi võetud individuaalsete koostisosade annustele.

Hüpotensioon ning vee- ja naatriumisisalduse vähenemine

• Eelneva naatriumisisalduse vähenemise tingimustes esineb järsku tekkiva hüpotensiooni risk (eriti neeruarteri stenoosiga isikutel). Seetõttu tuleb patsiente regulaarselt kontrollida vee ja elektrolüütide sisalduse vähenemise kliiniliste nähtude osas, mis võivad tekkida näiteks samaaegse oksendamise või kõhulahtisuse korral. Sellistel patsientidel tuleb regulaarselt kontrollida elektrolüütide sisaldust plasmas. Väljendunud hüpotensiooni korral võib osutuda vajalikuks isotoonilise naatriumkloriidi lahuse intravenoosne manustamine. Mööduv hüpotensioon ei ole ravi jätkamise vastunäidustuseks. Pärast veremahu ja vererõhu taastumist rahuldavale tasemele võib ravi taasalustada kas väiksemate annustega või ainult ühe komponendiga.
• Alguses võib naatriumisisalduse langus plasmas olla asümptomaatiline, mistõttu on hädavajalik regulaarne kontroll. Sagedamini tuleb määrata eakatel ja tsirroosiga patsientidel (vt lõigud 4.8 ja 4.9). Igasugune diureetiline ravi võib põhjustada hüponatreemiat, millel on mõnikord väga tõsised tagajärjed. Hüponatreemia koos hüpovoleemiaga võib põhjustada dehüdratsiooni ja ortostaatilist hüpotensiooni. Samaaegne kloriidioonide kadu võib põhjustada sekundaarset kompensatoorset metaboolset alkaloosi: selle toime esinemissagedus on väike ja raskusaste kerge.

Kaaliumisisaldus

• Indapamiidi kombinatsioon perindopriili ja amlodipiiniga ei välista hüpokaleemia teket, eriti diabeetikutel või neerupuudulikkusega patsientidel. Nagu iga hüpertensioonivastase ravimi ja diureetikumi kombinatsiooni korral, tuleb regulaarselt jälgida plasma kaaliumisisaldust.
• Mõnedel patsientidel, keda on ravitud AKE inhibiitoritega, sh perindopriiliga, on täheldatud seerumi kaaliumisisalduse tõusu. AKE inhibiitorid võivad põhjustada hüperkaleemiat, sest need inhibeerivad aldosterooni vabanemist. Normaalse neerufunktsiooniga patsientidel ei ole see toime tavaliselt oluline. Hüperkaleemia tekkimise riskifaktoriteks on neerupuudulikkus, neerufunktsiooni halvenemine, vanus (> 70 aastat), diabeet, vedelikutasakaalu häired, eriti dehüdratsioon, äge südame dekompensatsioon, metaboolne atsidoos ning samaaegne kaaliumi säästvate diureetikumide (nt spironolaktoon, eplerenoon, triamtereen või amiloriid), kaaliumilisandite või kaaliumi sisaldavate soolaasendajate kasutamine; või patsiendid, kes võtavad muid ravimeid, mis võivad suurendada seerumi kaaliumisisaldust (nt hepariin, kotrimoksasool ehk trimetoprim/sulfametoksasool), eeskätt aldosterooni antagoniste või angiotensiini retseptorite blokaatoreid. Kaaliumilisandite, kaaliumi säästvate diureetikumide või kaaliumi sisaldavate soolaasendajate kasutamine, eriti halvenenud neerufunktsiooniga

patsientidel, võib viia vere kaaliumisisalduse märkimisväärse tõusuni. Hüperkaleemia võib põhjustada tõsiseid, mõnel juhul surmlõppega arütmiaid. AKE inhibiitoreid saavatel patsientidel tuleb kaaliumi säästvaid diureetikume ja angiotensiini retseptori blokaatoreid kasutada ettevaatusega ning jälgida seerumi kaaliumisisaldust ja neerufunktsiooni. Kui ülalnimetatud toimeainete samaaegset kasutamist peetakse sobivaks, tuleb neid kasutada ettevaatusega, jälgides tihedalt seerumi kaaliumisisaldust (vt lõik 4.5).

• Tiasiiddiureetikumide ja tiasiidi tüüpi diureetikumide korral on peamine risk kaaliumisisalduse vähenemine koos hüpokaleemiaga. Hüpokaleemia võib põhjustada lihashäireid. Teatatud on rabdomüolüüsi juhtudest, enamasti seoses raske hüpokaleemiaga. Kaaliumisisalduse vähenemise (< 3,4 mmol/l) tekkeriski peab vältima teatud kõrge riskiga patsiendirühmades, nagu eakad ja/või alatoidetud isikud, olenemata sellest, kas nad võtavad mitut ravimit või mitte, turse ja astsiidiga kulgeva tsirroosiga patsiendid, südame isheemiatõve ja südamepuudulikkusega patsiendid. Sellises olukorras suurendab hüpokaleemia südameglükosiidi preparaatide kardiotoksilisust ja rütmihäirete riski. Samuti esineb risk nii kaasasündinud kui ka iatrogeense põhjusega pikenenud QT-intervalliga isikutel. Hüpokaleemia on sarnaselt bradükardiale raskete arütmiate, eeskätt potentsiaalselt letaalse torsade de pointes’i avaldumist soodustavaks faktoriks. Kõigis nendes olukordades on nõutav plasma kaaliumisisalduse sagedam jälgimine. Esmakordselt peab plasma kaaliumisisaldust määrama esimese nädala jooksul pärast ravi algust. Kaaliumisisalduse vähenemise tuvastamisel on nõutav selle korrigeerimine. Kui hüpokaleemia on seotud seerumi väikese magneesiumisisaldusega, ei pruugi ravi toimida enne, kui seerumi magneesiumisisaldus on korrigeeritud.

Kaltsiumisisaldus Tiasiiddiureetikumid ja tiasiidi tüüpi diureetikumid võivad vähendada kaltsiumi eritumist uriiniga ja põhjustada kerget ning mööduvat plasma kaltsiumisisalduse suurenemist. Kaltsiumisisalduse märkimisväärne suurenemine võib olla tingitud eelnevalt tuvastamata hüperparatüreoidismist. Sellistel juhtudel tuleb ravi lõpetada enne kõrvalkilpnäärme funktsiooni uuringut (vt lõik 4.8).

Plasma magneesiumisisaldus On näidatud, et tiasiidid ja tiasiidi tüüpi diureetikumid, sh indapamiid suurendavad magneesiumi eritumist uriiniga, mis võib põhjustada hüpomagneseemiat (vt lõigud 4.5 ja 4.8).

Renovaskulaarne hüpertensioon Renovaskulaarse hüpertensiooni ravi on revaskulariseerimine. Sellest hoolimata võivad angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorid olla kasulikud renovaskulaarse hüpertensiooniga patsientidel, kes ootavad korrigeerivat operatsiooni või kui selline operatsioon ei ole võimalik. Kui Perindopril arginine/Indapamide/Amlodipine Teva’t määratakse patsiendile, kellel on või kellel kahtlustatakse neeruarteri stenoosi, tuleb ravi alustada haiglas väikeste annustega ning jälgida neerufunktsiooni ja kaaliumisisaldust, kuna mõnel patsiendil on tekkinud funktsionaalne neerupuudulikkus, mis ravi lõppedes oli pöörduv. Köha Angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorite kasutamisel on teatatud kuivast köhast. Köha on püsiv ning kaob ravi lõpetamise järgselt. Selle sümptomi esinemisel tuleb kaaluda iatrogeenset etioloogiat. Kui siiski eelistatakse jätkata ravi angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitoriga, võib seda kaaluda.

Ateroskleroos Hüpotensiooni risk esineb kõigil patsientidel, kuid südame isheemiatõve või aju vereringe puudulikkusega patsientide puhul tuleb rakendada erilist ettevaatust, alustades ravi väikeste annustega.

Hüpertensiivne kriis Amlodipiini ohutus ja efektiivsus hüpertensiivse kriisi ajal ei ole tõestatud.

Südamekahjustus / raske südamepuudulikkus Südamepuudulikkusega patsientide ravimisel peab rakendama ettevaatust. Pikaajalises platseebokontrolliga uuringus raske südamepuudulikkusega (NYHA III ja IV klass) patsientidel oli kopsuturse esinemissagedus amlodipiiniga ravi saavas rühmas suurem kui platseeborühmas. Kaltsiumikanali blokaatoreid, sh amlodipiini tuleb kasutada ettevaatusega südame paispuudulikkusega patsientidel, kuna need võivad suurendada edasiste kardiovaskulaarsete juhtude ja suremuse riski. Raske südamepuudulikkusega (IV aste) patsientidel tuleb ravi alustada arsti järelevalve all vähendatud algannusega. Koronaarpuudulikkusega hüpertensiivsete patsientide ravi beetablokaatoritega ei tohi lõpetada: beetablokaatorile tuleb lisada AKE inhibiitor.

Aordi- või mitraalklapi stenoos / hüpertroofiline kardiomüopaatia AKE inhibiitoreid tuleb kasutada ettevaatusega vasaku vatsakese väljavoolu obstruktsiooniga patsientidel.

Diabeediga patsiendid Insuliinsõltuva diabeediga patsientidel (kaaliumisisalduse spontaanse suurenemise oht) tuleb ravi alustada meditsiinilise järelevalve all vähendatud algannusega. Diabeetikutel, kes kasutavad suukaudseid diabeediravimeid või insuliini, tuleb AKE inhibiitori kasutamise ajal (eriti esimesel ravikuul) hoolikalt jälgida vere glükoosisisaldust. Diabeetikutel on oluline jälgida hoolikalt vere glükoosisisaldust, eriti madala kaaliumisisalduse korral.

Etnilised erinevused Nagu teiste angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorite puhul, näib ka perindopriili vererõhku langetav toime olevat mustanahalistel patsientidel väiksem kui mittemustanahalistel. Võimalikuks põhjuseks on väikese reniinisisalduse suurem levimus mustanahaliste hüpertensiooniga patsientide seas.

Kirurgia/anesteesia Angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorid võivad anesteesia ajal põhjustada hüpotensiooni, eriti juhul, kui kasutatakse hüpotensiivset toimet omavat anesteetikumi. Seetõttu on soovitatav võimalusel katkestada ravi pika toimeajaga angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitoriga (nagu perindopriil) üks päev enne operatsiooni.

Maksakahjustus Harvadel juhtudel on AKE inhibiitorite kasutamisega seoses täheldatud sündroomi, mis algab kolestaatilise ikterusega ja viib fulminantse maksanekroosi tekkeni ning (mõnikord) surmani. Selle sündroomi mehhanism on ebaselge. AKE inhibiitoreid saavatel patsientidel, kellel tekib ikterus või maksaensüümide aktiivsuse märkimisväärne suurenemine, tuleb ravi AKE inhibiitoriga lõpetada ja nad peavad jääma arstliku järelevalve alla (vt lõik 4.8). Maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel on amlodipiini poolväärtusaeg pikenenud ja AUC väärtused suurenenud; soovitatavat annusevahemikku ei ole kindlaks tehtud. Amlodipiini kasutamist tuleb seetõttu alustada väikseima soovitatud annusega ning ettevaatust tuleb rakendada nii ravi alustamisel kui annuse suurendamisel. Raske maksakahjustusega patsientidel võib olla vajalik suurendada annust aeglaselt ja rakendada hoolikat jälgimist.

Maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole perindopriil/indapamiid/amlodipiini kombinatsiooni toimet uuritud. Arvestades selle kombinatsiooni iga üksiku komponendi toimet, on Perindopril arginine/Indapamide/Amlodipine Teva raske maksakahjustusega patsientidele vastunäidustatud ja mõõduka maksakahjustusega patsientidel tuleb rakendada ettevaatust.

Kusihape Hüperurikeemiaga patsientidel võib tekkida podagra ägenemine.

Eakad Enne ravi algust tuleb kontrollida neerufunktsiooni ja kaaliumisisaldust. Järsku tekkiva hüpotensiooni vältimiseks peab algannusele järgnevaid annuseid kohandama vastavalt vererõhuvastusele, eriti vee ja elektrolüütide sisalduse vähenemise korral. Eakatel patsientidel tuleb amlodipiini annust suurendada ettevaatusega (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Abiained Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi õhukese polümeerikattega tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

Silma soonkesta efusioon, äge müoopia ja sekundaarne suletudnurga glaukoom Sulfoonamiidid või sulfoonamiidi derivaadid võivad põhjustada idiosünkraatilist reaktsiooni, mille tulemuseks on silma soonkesta efusioon koos nägemisvälja defektiga, mööduv müoopia ja äge suletudnurga glaukoom. Sümptomite hulka kuuluvad ägeda algusega nägemisteravuse vähenemine või silmavalu ning need tekivad tavaliselt tundide kuni nädalate jooksul pärast ravi alustamist. Ravimata äge suletudnurga glaukoom võib põhjustada püsiva nägemiskaotuse. Esmane ravi on ravimi kasutamise lõpetamine nii kiiresti kui võimalik. Kui silmasisene rõhk jääb kontrollimatuks, võib vajalikuks osutuda kohene arstiabi või kirurgiline ravi. Ägeda suletudnurga glaukoomi riskifaktoriks võib olla varasem allergia sulfoonamiididele või penitsilliinile.

Sportlased Sportlasi tuleb hoiatada, et ravim sisaldab toimeainet, mis võib dopingukontrollis anda positiivse tulemuse.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Kliiniliste uuringute andmed on näidanud, et reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) kahekordne blokaad kombinatsioonravil AKE inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide või aliskireeniga on seotud kõrvalnähtude, nt hüpotensiooni, hüperkaleemia ja neerufunktsiooni languse (sh äge neerupuudulikkus) sagenemisega võrreldes RAAS-ile toimiva ravimi monoteraapiaga (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.1).

Angioödeemi riski suurendavad ravimid AKE inhibiitorite samaaegne kasutamine koos sakubitriili/valsartaaniga on vastunäidustatud, sest see suurendab angioödeemi riski (vt lõigud 4.3 ja 4.4). Ravi sakubitriili/valsartaaniga ei tohi alustada varem kui 36 tundi pärast viimase perindopriili annuse võtmist. Ravi perindopriiliga ei tohi alustada varem kui 36 tundi pärast viimast sakubitriili/valsartaani annust (vt lõigud 4.3 ja 4.4). AKE inhibiitorite samaaegne kasutamine koos ratsekadotriili, mTOR-i inhibiitorite (nt siroliimus, everoliimus, temsiroliimus) ja gliptiinidega (nt linagliptiin, saksagliptiin, sitagliptiin, vildagliptiin) võib põhjustada suurenenud angioödeemi riski (vt lõik 4.4). Hüperkaleemiat indutseerivad ravimid Ehkki seerumi kaaliumisisaldus jääb tavaliselt normi piiresse, võib mõnedel Perindopril arginine/Indapamide/Amlodipine Teva’ga ravitavatel patsientidel tekkida hüperkaleemia. Mõned ravimid või ravimite rühmad võivad suurendada hüperkaleemia esinemissagedust: aliskireen, kaaliumisoolad, kaaliumisäästvad diureetikumid (nt spironolaktoon, triametereen või amiloriid), AKE inhibiitorid, angiotensiin II retseptori antagonistid, MSPVA-d, hepariinid, immunosupressiivsed ained, nagu tsüklosporiin või takroliimus, trimetoprim ja kotrimoksasool (trimetoprim/sulfametoksasool), sest trimetoprim toimib teadaolevalt sarnaselt kui kaaliumisäästvad diureetikumid, nt amiloriid. Nende ravimite kombineerimine suurendab hüperkaleemia riski. Seetõttu ei ole soovitatav Perindopril arginine/Indapamide/Amlodipine Teva’t kasutada samaaegselt koos eespool mainitud ravimitega. Kui samaaegne kasutamine on näidustatud, tuleb neid kasutada ettevaatusega ja seerumi kaaliumisisaldust regulaarselt kontrollida.

Samaaegne kasutamine on vastunäidustatud (vt lõik 4.3) Aliskireen: diabeetikutel või neerukahjustusega patsientidel suureneb hüperkaleemia, neerufunktsiooni halvenemise ja kardiovaskulaarse haigestumuse ning suremuse risk.

Kehavälised ravimeetodid: kehavälised ravimeetodid, mis põhjustavad vere kokkupuudet negatiivselt laetud pindadega, nt dialüüs või hemofiltratsioon teatud tüüpi high-flux membraanidega (nt polüakrülonitriilmembraanid) ja madala tihedusega lipoproteiini aferees dekstraansulfaadiga, mis suurendavad riski raskete anafülaktoidsete reaktsioonide tekkeks (vt lõik 4.3). Kui selline ravi on vajalik, tuleb kaaluda teist tüüpi dialüüsimembraanide või teise klassi kuuluvate hüpertensioonivastaste ravimite kasutamist.

Samaaegne kasutamine ei ole soovitatav

Ravimi toimeaine Teadaolev koostoime Koostoime teise ravimiga perindopriil/indapamiid Liitium Liitiumi ja AKE inhibiitori koosmanustamisel on teatatud perindopriil Aliskireen Teistel patsientidel peale diabeediga või neerukahjustusega amlodipiin Dantroleen Loomadel on pärast verapamiili ja intravenoosse dantroleeni Samaaegne kasutamine, mis nõuab erilist ettevaatust Ravimi toimeaine Teadaolev koostoime Koostoime teise ravimiga perindopriil/indapamiid Baklofeen Hüpertensioonivastase toime tugevnemine. Tuleb jälgida

perindopriil Diabeedivastased Epidemioloogilised uuringud on näidanud, et AKE indapamiid Torsades de pointes’i Hüpokaleemia riski tõttu tuleb indapamiidi manustada

amlodipiin CYP3A4 indutseerijad Teadaolevate CYP3A4 indutseerijate samaaegsel Samaaegne kasutamine nõuab teatud ettevaatust Ravimi toimeaine Teadaolev koostoime Koostoime teise ravimiga perindopriil/indapamiid/ Imipramiinisarnased Hüpertensioonivastase toime tugevnemine ja amlodipiin antidepressandid ortostaatiliseks hüpotensiooni suurenenud risk (aditiivne perindopriil Hüpertensioonivastased Samaaegne kasutamine koos nitroglütseriini ja teiste

indapamiid Metformiin Suurenenud risk metformiini põhjustatud laktatsidoosi amlodipiin Atorvastatiin, digoksiin Kliinilistes koostoimeuuringutes ei mõjutanud amlodipiin

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Arvestades selles kombinatsioonravimis sisalduvate üksikute toimeainete toimet rasedusele ja imetamisele, ei ole Perindopril arginine/Indapamide/Amlodipine Teva’t soovitatav kasutada raseduse

esimesel trimestril. Perindopril arginine/Indapamide/Amlodipine Teva on vastunäidustatud raseduse teisel ja kolmandal trimestril. Perindopril arginine/Indapamide/Amlodipine Teva’t ei ole soovitatav kasutada rinnaga toitmise ajal. Rinnaga toitmise katkestamine või Perindopril arginine/Indapamide/Amlodipine Teva’ga ravi katkestamine tuleb otsustada, arvestades ravi kasu naisele.

Rasedus

Perindopriil AKE inhibiitoreid ei soovitata kasutada raseduse esimesel trimestril (vt lõik 4.4). AKE inhibiitorite kasutamine on vastunäidustatud raseduse teisel ja kolmandal trimestril (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Epidemioloogiline tõendusmaterjal AKE inhibiitorite teratogeensuse riski kohta raseduse esimesel trimestril ei ole lõplik; siiski ei saa välistada väikest riski suurenemist. Juhul kui ravi jätkamine AKE inhibiitoriga ei ole tingimata vajalik, tuleb rasedust plaanivad patsiendid üle viia alternatiivsele hüpertensioonivastasele ravile, millel on raseduse ajal kasutamiseks tõestatud ohutusprofiil. Raseduse kinnitumisel tuleb ravi AKE inhibiitoritega viivitamatult lõpetada ja vajadusel alustada alternatiivset ravi. Teadaolevalt põhjustab ravi AKE inhibiitoritega raseduse teisel ja kolmandal trimestril inimestel fetotoksilisust (põhjustab neerufunktsiooni langust, oligohüdramnioni, pidurdab kolju luustumist) ja ka neonataalset toksilisust (neerupuudulikkus, hüpotensioon, hüperkaleemia) (vt lõik 5.3). Kui AKE inhibiitorit on kasutatud alates raseduse teisest trimestrist, on soovitatav teostada ultraheliuuringud loote neerufunktsiooni ja kolju hindamiseks. Imikuid, kelle emad on raseduse ajal võtnud AKE inhibiitoreid, tuleb hoolikalt jälgida hüpotensiooni suhtes (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Indapamiid Indapamiidi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud hulgal (vähem kui 300 raseda andmed). Tiasiidide pikaajaline kasutamine raseduse kolmanda trimestri ajal võib põhjustada emal plasmamahu vähenemist, samuti väheneb verevool platsentasse, mis võib põhjustada fetoplatsentaarset isheemiat ja kasvupeetust. Lisaks sellele on teatatud hüpoglükeemia ja trombotsütopeenia harvadest juhtudest vastsündinutel, kes puutusid ravimiga kokku sünnitähtaja läheduses. Loomkatsed ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3).

Amlodipiin Amlodipiini ohutus inimese raseduse ajal ei ole tõestatud. Loomkatsetes täheldati reproduktsioonitoksilisust suurte annuste kasutamisel (vt lõik 5.3). Imetamine

Perindopril arginine/Indapamide/Amlodipine Teva’t ei ole soovitatav kasutada imetamise ajal.

Perindopriil Kuna puudub informatsioon perindopriili kasutamise kohta imetamise ajal, ei ole perindopriili soovitatav kasutada ja eelistatud on üleminek alternatiivsele hüpertensioonivastasele ravile, millel on tõestatud ohutusprofiil rinnaga toitmise ajal, eriti kui toidetakse vastsündinut või enneaegset last.

Indapamiid Andmed indapamiidi/metaboliitide eritumisest rinnapiima on puudulikud. Võimalikud on ülitundlikkus sulfoonamiidide derivaatide suhtes ja hüpokaleemia. Riski vastsündinutele/imikutele ei saa välistada. Indapamiid on väga sarnane tiasiidi tüüpi diureetikumidega, mille kasutamist imetamise ajal on seostatud piimatekke vähenemise või isegi lakkamisega.

Amlodipiin Amlodipiin eritub rinnapiima. Hinnanguliselt jääb imiku saadav annus ema annusega võrreldes kvartiilide vahemikku 3…7%, maksimaalselt 15%. Amlodipiini toime imikutele ei ole teada.

Fertiilsus

Perindopriili ja indapamiidiga seotud Reproduktsioonitoksilisuse uuringud näitasid toime puudumist fertiilsusele nii emastel kui isastel rottidel (vt lõik 5.3). Toimet inimese fertiilsusele ei ole oodata.

Amlodipiin Mõnedel kaltsiumikanali blokaatoritega ravi saavatel patsientidel on teatatud pöörduvatest biokeemilistest muutustest spermatosoidide peas. Kliinilised andmed amlodipiini võimalikust toimest fertiilsusele on puudulikud. Ühes rottide uuringus täheldati kõrvaltoimeid isaste viljakusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Perindopriil/indapamiid/amlodipiini toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuritud. Perindopriil ja indapamiid ei mõjuta autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet, kuid mõnel patsiendil võib esineda vererõhu langusest tingitud individuaalseid reaktsioone. Amlodipiin mõjutab kergelt või mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Kui patsiendil on pearinglus, peavalu, väsimus, kurnatus või iiveldus, võib tema reaktsioonivõime halveneda ja selle tulemusel võib väheneda autojuhtimise ja masinate käsitsemise võime. Soovitatav on ettevaatus, eriti ravi alguses.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed perindopriili, indapamiidi ja amlodipiini eraldi manustamisel on järgmised: hüpokaleemia, pearinglus, peavalu, paresteesia, unisus, maitsetundlikkuse häired, nägemiskahjustus, diploopia, tinnitus, vertiigo, palpitatsioonid, nahaõhetus, hüpotensioon (ja hüpotensiooniga seotud toimed), köha, düspnoe, seedetrakti häired (kõhuvalu, kõhukinnisus, kõhulahtisus, düspepsia, iiveldus, oksendamine, sooletegevuse muutused), kihelus, lööve, makulopapuloosne lööve, lihasspasmid, pahkluu turse, asteenia, ödeem ja väsimus. Kõrvaltoimete tabel Ravi ajal perindopriili, indapamiidi või amlodipiiniga on täheldatud ja teatatud järgmistest kõrvaltoimetest, mis on järjestatud järgmise esinemissageduse alusel: Väga sage ( 1/10), sage ( 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt ( 1/1000 kuni < 1/100), harv ( 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

MedDRA Kõrvaltoimed Esinemissagedus organsüsteemi klass Perindopriil Indapamiid Amlodipiin Infektsioonid ja infestatsioonid Vere ja lümfisüsteemi häired Immuunsüsteemi häired

Endokriinsüsteemi häired Ainevahetus- ja toitumishäired Psühhiaatrilised häired Närvisüsteemi Perifeerne neuropaatia - - Väga harv häired Ekstrapüramidaalsed häired Silma kahjustused Kõrva ja labürindi Tinnitus Sage - Aeg-ajalt kahjustused Vertiigo Sage Harv - Südame häired Müokardiinfarkt, mis võib olla

Vaskulaarsed toimed) (vt lõik 4.4) häired Vaskuliit Aeg-ajalt* - Väga harv Respiratoorsed, Köha (vt lõik 4.4) Sage - Aeg-ajalt rindkere ja Düspnoe Sage - Sage mediastiinumi Bronhospasm Aeg-ajalt - - häired Eosinofiilne kopsupõletik Väga harv - - Seedetrakti häired Oksendamine Sage Aeg-ajalt Aeg-ajalt Maksa ja sapiteede häired Naha ja nahaaluskoe kahjustused Valgustundlikkusreaktsioonid Aeg-ajalt* Väga harv Lihaste, luustiku ja Lihasevalu Aeg-ajalt* Teadmata Aeg-ajalt sidekoe kahjustused Rabdomüolüüs - Teadmata - Neerude ja Pollakisuuria - - Aeg-ajalt kuseteede häired Anuuria/oliguuria Harv - -

Reproduktiivse süsteemi ja Günekomastia - - Aeg-ajalt rinnanäärme häired Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Uuringud suurenemine Vigastus, mürgistus ja protseduuri Kukkumine Aeg-ajalt* - - tüsistused *Esinemissagedus on arvutatud kõrvaltoimete kliiniliste uuringute käigus tuvastatud spontaansete teatiste alusel Valitud kõrvaltoimete kirjeldus II ja III faasi uuringutes, milles võrreldi 1,5 mg ja 2,5 mg indapamiidi annuseid, näitas plasma kaaliumisisalduse analüüs indapamiidi annusest sõltuvat toimet:

• Indapamiid 1,5 mg: plasma kaaliumisisaldust < 3,4 mmol/l täheldati 10%-l patsientidest ja < 3,2 mmol/l 4%-l patsientidest 4…6 nädalat kestnud ravi järel. Pärast 12 nädalat kestnud ravi oli plasma kaaliumisisalduse keskmine vähenemine 0,23 mmol/l.
• Indapamiid 2,5 mg: plasma kaaliumisisaldust < 3,4 mmol/l täheldati 25%-l patsientidest ja < 3,2 mmol/l 10%-l patsientidest 4…6 nädalat kestnud ravi järel. Pärast 12 nädalat kestnud ravi oli plasma kaaliumisisalduse keskmine vähenemine 0,41 mmol/l.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Puudub teave perindopriil/indapamiid/amlodipiini fikseeritud kombinatsiooni üleannustamiste kohta inimesel. Perindopriili/indapamiidi kombinatsioon Sümptomid Üleannustamise kõige tõenäolisem kõrvaltoime on hüpotensioon, millega mõnikord kaasnevad iiveldus, oksendamine, krambid, pearinglus, unisus, vaimne segasus, anuuriani progresseeruda võiv

oliguuria (hüpovoleemiast tingitud). Tekkida võivad soolade ja vee tasakaalu häired (väike naatriumi- ja kaaliumisisaldus).

Ravi Esimeseks ravivõtteks peab olema sissevõetud ravimi(te) kiire eemaldamine maoloputuse ja/või aktiveeritud söe manustamise teel, seejärel vedeliku ja elektrolüütide tasakaalu taastamine haigla spetsiaalses keskuses kuni nende näitajate normaliseerumiseni. Kui tekib väljendunud hüpotensioon, tuleb patsient panna lamavasse asendisse, pea madalamale. Vajadusel võib manustada intravenoosse infusioonina füsioloogilist lahust või kasutada mõnda teist meetodit veremahu taastamiseks. Perindoprilaat, perindopriili aktiivne vorm, on eemaldatav dialüüsi teel (vt lõik 5.2).

Amlodipiin Kogemus tahtliku üleannustamise kohta inimestel on piiratud.

Sümptomid Olemasolevad andmed on näidanud, et suur üleannustamine võib põhjustada ülemäärast perifeerset vasodilatatsiooni ja võimalikku reflektoorset tahhükardiat. Teatatud on märkimisväärsest ja tõenäoliselt pikaajalisest süsteemsest hüpotensioonist, sh surmaga lõppenud šokist.

Amlodipiini üleannustamisel on harva teatatud mittekardiogeensest kopsutursest, mis võib ilmneda hilinenud algusega (24…48 tundi pärast manustamist) ja vajada respiratoorset tuge. Varased elustavad meetmed (sh vedeliku ülekoormus) perfusiooni ja südame väljutusmahu säilitamiseks võivad olla seisundit süvendavad tegurid.

Ravi Amlodipiini üleannustamisest tingitud kliiniliselt oluline hüpotensioon nõuab aktiivset kardiovaskulaarset toetavat ravi, sh südame- ja hingamisfunktsiooni korduvat kontrollimist, jäsemete kõrgemale tõstmist ning ringleva veremahu ja uriinierituse jälgimist. Veresoonte toonuse ja vererõhu taastamiseks võib abi olla vasokonstriktorist, eeldusel, et puuduvad vastunäidustused selle kasutamiseks. Kaltsiumikanalit blokeeriva toime leevendamiseks võib kasu olla kaltsiumglükonaadi intravenoossest manustamisest. Mõnel juhul on otstarbekas teha maoloputus. Aktiveeritud söe manustamine tervetele vabatahtlikele kuni kaks tundi pärast 10 mg amlodipiini manustamist vähendas tunduvalt amlodipiini imendumise määra. Kuna amlodipiin seondub ulatuslikult plasmavalkudega, ei ole dialüüsist tõenäoliselt mingit kasu.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorite kombinatsioonid, AKE inhibiitorid, kaltsiumikanali blokaatorid ja diureetikumid, ATC-kood: C09BX01

Perindopriil/indapamiid/amlodipiin on fikseeritud kombinatsioon kolmest hüpertensioonivastasest toimeainest, millel on üksteist täiendavad mehhanismid hüpertensiooniga patsientide vererõhu kontrollimiseks. Perindopriili arginiinisool on angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitor, indapamiid on klorosulfamoüüldiureetikum ja amlodipiin on dihüdropüridiini rühma kuuluv kaltsiumiiooni sissevoolu inhibiitor.

Perindopriil/indapamiid/amlodipiini fikseeritud kombinatsiooni farmakoloogilised omadused tulenevad iga selle komponendi omadustest eraldi võetuna. Perindopriili/indapamiidi kombinatsioon annab ka aditiivse sünergilise hüpertensioonivastase toime lisaks kummagi komponendi eraldi toimele.

Toimemehhanism

Perindopriil Perindopriil on angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitor, mis muudab angiotensiin I angiotensiin II-ks, vasokonstriktoorseks aineks; lisaks stimuleerib ensüüm aldosterooni sekretsiooni neerupealiste koores ja stimuleerib vasodilatiivse aine bradükiniini lagunemist inaktiivseks heptapeptiidideks.

Selle tulemuseks on:

• aldosterooni sekretsiooni vähenemine;
• plasma reniini aktiivsuse tõus, kuna aldosteroon ei edasta enam negatiivse tagasiside signaale;
• kogu perifeerse resistentsuse vähenemine, mis on väljendunum lihaste ja neerude veresoonkonnas, ning millega ei kaasne pikaajalise ravi korral soolade ja vee peetust ega reflektoorset tahhükardiat.

Perindopriilil on hüpertensioonivastane toime ka neil patsientidel, kelle reniinisisaldus on madal või normis.

Perindopriil toimib oma aktiivse metaboliidi perindoprilaadi kaudu. Teised metaboliidid ei ole aktiivsed. Perindopriil vähendab südame töökoormust:

• veenide vasodilatatsiooni kaudu, mis on tõenäoliselt tingitud prostaglandiinide metabolismi muutustest: eelkoormuse vähenemine;
• vähendades kogu perifeerset resistentsust: järelkoormuse vähenemine.

Südamepuudulikkusega patsientide uuringud on näidanud:

• vasaku ja parema vatsakese täitumisrõhu vähenemist;
• kogu perifeerse vaskulaarse resistentsuse vähenemist;
• südame väljutusmahu suurenemist ja südameindeksi paranemist;
• lokaalset verevoolu paranemist lihastes.

Samuti paranesid koormustestide tulemused.

Indapamiid Indapamiid on indoolringi sisaldav sulfoonamiidi derivaat, mis on farmakoloogiliselt sarnane tiasiiddiureetikumide rühmaga. Indapamiid pärsib naatriumi tagasiimendumist neerukoores. Indapamiid suurendab naatriumi ja kloriidide ning vähemal määral kaaliumi ja magneesiumi eritumist uriiniga. Selle tulemusena suureneb uriinieritus ja ilmneb hüpertensioonivastane toime. Amlodipiin Amlodipiin on dihüdropüridiini rühma kuuluv kaltsiumioonide sissevoolu inhibiitor (aeglane kaltsiumikanalite blokaator või kaltsiumioonide antagonist), mis pärsib kaltsiumioonide transmembraanset sissevoolu südame ja veresoonte silelihasrakkudesse.

Farmakodünaamilised toimed

Perindopriil/indapamiid Hüpertensiivsetel patsientidel sõltumata vanusest avaldab perindopriil/indapamiidi kombinatsioon annusest sõltuvat hüpertensioonivastast toimet nii süstoolsele kui diastoolsele vererõhule, seda nii lamavas kui seisvas (püsti-)asendis. Kliinilistes uuringutes põhjustas perindopriili ja indapamiidi samaaegne manustamine sünergilisi toimeid võrreldes kummagi komponendi eraldi manustamisega.

Perindopriil Perindopriil on aktiivne kõigi hüpertensiooni raskusastmete korral: kergest mõõduka või raskeni. Süstoolse ja diastoolse arteriaalse rõhu langus on täheldatav nii lamavas kui seisvas asendis.

Ühekordse annuse manustamise järgselt tekkiv vererõhu langus on maksimaalne 4...6 tunni jooksul pärast manustamist ja toime kestab 24 tundi.

Angiotensiini konverteeriv ensüüm on blokeeritud suures ulatuses (ligikaudu 80%) ka 24 tundi pärast ravimi manustamist. Ravile reageerivatel patsientidel saavutatakse vererõhu normaliseerumine ühekuulise ravimi kasutamise järel ja see toime püsib ilma annuse toime nõrgenemiseta (tahhüfülaksia). Ravi lõpetamine ei põhjusta hüpertensiooni osas tagasilöögifenomeni.

Perindopriilil on vasodilatatiivsed omadused ning see taastab peamiste arteriaalsete veresoonte elastsuse, korrigeerib resistentsust tagavate arterite histomorfomeetrilisi muutusi ja vähendab vasaku vatsakese hüpertroofiat.

Vajadusel lisatav tiasiiddiureetikum põhjustab aditiivset sünergismi. Angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitori ja tiasiiddiureetikumi kombinatsioon vähendab hüpokaleemia riski, mis on seotud ainult diureetikumi kasutamisega.

Indapamiid Indapamiidi monoteraapia korral kestab hüpertensioonivastane toime 24 tundi. See toime ilmneb annuste juures, mille puhul diureetiline toime on minimaalne.

Indapamiidi hüpertensioonivastane toime on proportsionaalne arteriaalse süsteemi elastsuse paranemise ning totaalse ja perifeerse arteriolaarse vaskulaarse resistentsuse vähenemisega. Indapamiid vähendab vasaku vatsakese hüpertroofiat.

Tiasiiddiureetikumidel ja tiasiidi tüüpi diureetikumidel esineb alates teatud annusest hüpertensioonivastase toime platoo, samas kui kõrvaltoimete tugevnemine jätkub. Kui ravi ei ole efektiivne, ei tohi annust suurendada.

Lisaks on näidatud, et hüpertensiivsetel patsientidel nii lühiajalisel, keskmise pikkusega kui pikaajalisel kasutamisel indapamiid:

• ei mõjuta lipiidide (triglütseriidid, LDL-kolesterool ja HDL-kolesterool) metabolismi;
• ei mõjuta süsivesikute metabolismi, isegi diabeediga hüpertensiivsetel patsientidel.

Amlodipiin Amlodipiini hüpertensioonivastane toime tuleneb selle otsesest lõõgastavast toimest veresooneseina silelihastele. Täpset mehhanismi, mille abil amlodipiin põhjustab stenokardiavalude taandumise, ei ole veel lõpuni kindlaks tehtud, kuid on teada, et amlodipiin alandab kogu isheemilist koormust kahel järgmisel viisil: Amlodipiin laiendab perifeerseid arterioole, vähendades seega üleüldist perifeerset resistentsust (järelkoormus), mille vastu süda pidevalt töötab. Kuna südame löögisagedus püsib stabiilsena, väheneb alanenud järelkoormuse korral müokardi energiatarbimine ning hapnikuvajadus.

Amlodipiini toimemehhanism hõlmab tõenäoliselt ka peamiste koronaararterite ja -arterioolide laiendamist, seda nii normaalsetes kui ka isheemilistes piirkondades. Veresoonte dilatatsiooni tõttu paraneb hapniku transport südamelihasesse nendel patsientidel, kellel esineb koronaarspasme (Prinzmetali ehk variantstenokardia).

Hüpertensiooniga patsientidel põhjustab üks kord ööpäevas annustamine kliiniliselt olulise vererõhu languse nii pikaliasendis kui seistes 24-tunnise intervalli jooksul. Aeglase toime alguse tõttu ei ole ägedat hüpotensiooni amlodipiini manustamisel oodata. Amlodipiini ei ole seostatud kahjulike metaboolsete toimetega ega plasmalipiidide muutustega ning see sobib kasutamiseks astma, diabeedi ja podagraga patsientidel.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Perindopriil/indapamiid/amlodipiini fikseeritud kombinatsiooniga ei ole haigestumust ja suremust uuritud.

Perindopriil/indapamiid Mitmekeskuselises randomiseeritud topeltpimedas aktiivse võrdlusravimi kontrolliga uuringus PICXEL hinnati ehhokardiograafia abil perindopriili/indapamiidi kombinatsiooni toimet vasaku vatsakese hüpertroofiale (left ventricular hypertrophy, LVH) võrreldes enalapriili monoteraapiaga. Uuringus PICXEL randomiseeriti LVH-ga (defineerituna vasaku vatsakese massi indeksina (left ventricular mass index, LVMI) > 120 g/m2 meestel ja > 100 g/m2 naistel) hüpertensiivsed patsiendid üheaastaseks raviks kas perindopriiltertbutüülamiini 2 mg (ekvivalentne 2,5 mg perindopriilarginiiniga) / indapamiidi 0,625 mg gruppi või enalapriili gruppi (10 mg üks kord ööpäevas). Annust kohandati vastavalt saavutatud vererõhu väärtustele, kuni perindopriilerbumiini annuseni 8 mg (ekvivalentne 10 mg perindopriilarginiiniga) ja indapamiidi annuseni 2,5 mg või enalapriili annuseni 40 mg üks kord ööpäevas. Ainult 34% uuritavatest said raviks jätkuvalt 2 mg perindopriiltertbutüülamiini (ekvivalentne 2,5 mg perindopriilarginiiniga) / 0,625 mg indapamiidi (versus 20% said 10 mg enalapriili). Ravi lõppedes vähenes randomiseeritud patsientidel LVMI oluliselt rohkem perindopriili/indapamiidi rühmas (-10,1 g/m2) kui enalapriili rühmas (-1,1 g/m2). LVMI muutuse erinevus rühmade vahel oli -8,3 (95% CI (-11,5;-5,0), p < 0,0001). Parem LVMI-d vähendav toime avaldus suuremate perindopriili/indapamiidi annuste puhul, kui perindopriil/indapamiidi 2,5 mg/0,625 mg ja perindopriil/indapamiidi 5 mg/1,25 mg ravimi jaoks on ametlikult kinnitatud. Süstoolse vererõhu hinnanguline rühmadevaheline keskmine erinevus kogu randomiseeritud patsientide populatsioonis oli -5,8 mmHg (95% CI (-7,9; -3,7), p < 0,0001) ja diastoolse vererõhu keskmine erinevus oli vastavalt -2,3 mmHg (95% CI (-3,6;-0,9), p = 0,0004), mis näitab, et süstoolne/diastoolne vererõhk langes perindopriil/indapamiidi rühmas oluliselt rohkem.

Uuring ADVANCE oli mitmekeskuseline rahvusvaheline randomiseeritud 2x2 faktoriaalse ülesehitusega uuring, mille eesmärk oli kindlaks määrata perindopriili/indapamiidi fikseeritud kombinatsiooni vs. platseebo vererõhku langetava toime tõhusus peamiste makrovaskulaarsete ja mikrovaskulaarsete tüsistuste suhtes 2. tüüpi diabeediga patsientidel, kui seda kasutati lisaks standardravile (topeltpime võrdlus) ja gliklasiidi toimeainet modifitseeritult vabastaval ravimvormil (MR) baseeruvale intensiivsele glükoosisisaldust langetavale ravistrateegiale (HbA1c sihtväärtus 6,5% või alla selle) vs. standardsele glükoosisisaldust vähendavale ravile (PROBE [Prospective Randomised Open study with Blinded Evaluation, pimehindamisega prospektiivne randomiseeritud avatud uuring] disain). Esmane lõpptulemusnäitaja hõlmas peamiste makrovaskulaarsete (kardiovaskulaarne surm, mittefataalne müokardiinfarkt, mittefataalne insult) ja mikrovaskulaarsete (esmakordselt tekkinud nefropaatia või selle süvenemine ja silmahaigus) tüsistusjuhtude kombinatsiooni. Kokku kaasati uuringusse 11 140 2. tüüpi diabeediga patsienti (keskmised väärtused: vanus 66 aastat, kehamassiindeks (KMI) 28 kg/m2 , diabeedi kestus 8 aastat, HbA1c 7,5% ja süstoolne/diastoolne vererõhk 145/81 mmHg). Nendest 83%-l esines hüpertensioon, 32%-l ja 10%-l oli anamneesis vastavalt makro- või mikrovaskulaarne haigus ning 27%-l esines mikroalbuminuuria. Samaaegne ravi sisaldas vererõhku langetavaid ravimeid (75%), lipiididesisaldust langetavaid ravimeid (35%, peamiselt statiinid 28%), atsetüülsalitsüülhapet või teisi antitrombootilisi ravimeid (47%). Pärast 6-nädalast sissejuhatavat perioodi, mille käigus saadi avatud ravi perindopriili/indapamiidi kombinatsiooniga ning tavapärast glükoosisisaldust vähendavat ravi, randomiseeriti patsiendid saama platseebot (n = 5571) või perindopriili/indapamiidi kombinatsiooni (n = 5569). Pärast keskmiselt 4,3 aastat kestnud jälgimist saavutati perindopriili/indapamiidiga esmase tulemusnäitaja suhtelise riski märkimisväärne vähenemine 9% võrra (95% CI [0,828;0,996], p = 0,041). Selle tagas 14% üldise suremuse (95% CI [0,75;0,98], p = 0,025), 18% kardiovaskulaarse suremuse (95% CI [0,68;0,98], p = 0,027) ja 21% kõigi renaalsete tüsistuste (95% CI [0,74;0,86], p < 0,001) suhtelise riski märkimisväärne vähenemine perindopriili/indapamiidi grupis platseebogrupiga võrreldes. Huvipakkuvas hüpertensiooniga patsientide alagrupis täheldati kombineeritud peamiste makrovaskulaarsete ja mikrovaskulaarsete tüsistuste suhtelise riski vähenemist 9% võrra perindopriili/indapamiidi grupis platseebogrupiga võrreldes (95% CI [0,82;1,00], p=0,052). Täheldati ka üldise suremuse suhtelise riski 16% (95% CI [0,73;0,97], p = 0,019), kardiovaskulaarse suremuse suhtelise riski 20% (95% CI [0,66;0,97], p = 0,023) ja kõikide renaalsete tüsistuste suhtelise

riski 20% (95% CI [0,73;0,87], p < 0,001) märkimisväärset vähenemist perindopriili/indapamiidi grupis platseebogrupiga võrreldes. Vererõhku langetava ravi tõhusus ei sõltunud intensiivse glükoosisisaldust vähendava ravistrateegia toimest.

Amlodipiin Uuemate farmakoloogiliste raviskeemide võrdlemiseks viidi läbi randomiseeritud topeltpime haigestumuse/suremuse uuring Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT), milles kasutati esmavaliku ravimina 2,5…10 mg amlodipiini (kaltsiumikanali blokaator) ööpäevas või 10…40 mg lisinopriili (AKE inhibiitor) ööpäevas võrreldes tiasiiddiureetikumi kloortalidooniga annuses 12,5…25 mg ööpäevas kerge kuni mõõduka hüpertensiooni raviks. Kokku randomiseeriti ja jälgiti keskmiselt 4,9 aasta jooksul 33 357 hüpertensiooniga patsienti vanuses 55 aastat või rohkem. Neil patsientidel oli vähemalt üks täiendav südame isheemiatõve riskitegur, sh varasem müokardiinfarkt või insult (> 6 kuud enne uuringusse kaasamist) või muu aterosklerootilise kardiovaskulaarse haiguse dokumenteeritud juht (kokku 51,5%); 2. tüüpi diabeet (36,1%); HDL- kolesterool < 35 mg/dl (11,6%); elektrokardiogrammi või ehhokardiograafia abil diagnoositud vasaku vatsakese hüpertroofia (20,9%); käesolevalt sigarettide suitsetaja (21,9%). Esmaseks tulemusnäitajaks oli letaalse südame isheemiatõve või mitteletaalse müokardiinfarkti juhud kokku. Amlodipiinipõhise ravi ja kloortalidooni põhise ravi esmased tulemusnäitajad ei erinenud olulisel määral: RR 0,98 (95% CI (0,90…1,07), p = 0,65). Teiseste tulemusnäitajate seas oli südamepuudulikkuse (kombineeritud kardiovaskulaarse tulemusnäitaja komponent) esinemissagedus oluliselt suurem amlodipiini rühmas võrreldes kloortalidooni rühmaga (10,2% vs. 7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,25…1,52] p < 0,001), kuid amlodipiinipõhise ja kloortalidoonipõhise ravi puhul puudusid erinevused mis tahes põhjusel suremuse osas: RR 0,96 (95% ja CI [0,89…1,02], p = 0,20).

Perindopriiliga seotud reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) kahekordse blokaadi kliinilise uuringu andmed Kahes suures randomiseeritud kontrolliga uuringus (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) ja VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) uuriti kombinatsioonravi AKE inhibiitori ja angiotensiin II retseptori antagonistiga. ONTARGET uuring viidi läbi eelneva südameveresoonkonna või ajuveresoonkonna haigusega või 2. tüüpi diabeedi ja tõendatud kaasuva lõpporgani kahjustusega patsientidel. VA NEPHRON-D hõlmas 2. tüüpi diabeedi ja diabeetilise nefropaatiaga patsiente. Need uuringud näitasid olulise kasu puudumist neerude ja/või südameveresoonkonna tulemusnäitajatele ja suremusele, samas täheldati hüperkaleemia, ägeda neerukahjustuse ja/või hüpotensiooni riski suurenemist monoteraapiaga võrreldes. Need tulemused on asjakohased ka teiste AKE inhibiitorite ja angiotensiin II retseptori antagonistide puhul, arvestades nende sarnaseid farmakodünaamilisi omadusi. AKE inhibiitoreid ja angiotensiin II retseptori antagoniste ei tohi seetõttu diabeetilise nefropaatiaga patsientidel samaaegselt kasutada. ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) oli uuring, mis oli kavandatud hindama kasu aliskireeni lisamisest standardravile AKE inhibiitori või angiotensiin II retseptori antagonistiga 2. tüüpi diabeediga patsientidel, kellel oli krooniline neeruhaigus, südameveresoonkonna haigus või mõlemad. Uuring lõpetati varakult kõrvaltoimete riski suurenemise tõttu. Südameveresoonkonnaga seotud surma ja insuldi juhte oli aliskireeni rühmas arvuliselt rohkem kui platseeborühmas ning kõrvalnähtudest ja huvipakkuvatest tõsistest kõrvalnähtudest (hüperkaleemia, hüpotensioon ja neerufunktsiooni häire) teatati aliskireeni rühmas sagedamini kui platseeborühmas.

Lapsed

Puuduvad andmed perindopriil/indapamiid/amlodipiini fikseeritud kombinatsiooni kasutamise kohta lastel.

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Perindopril arginine/Indapamide/Amlodipine Teva’ga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta hüpertensiooni korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Perindopriil/indapamiid/amlodipiini fikseeritud kombinatsioon: Perindopriili/indapamiidi ja amlodipiini koosmanustamine ei muuda nende farmakokineetilisi omadusi võrreldes eraldi manustamisega.

Perindopriil

Imendumine ja biosaadavus Pärast suukaudset manustamist imendub perindopriil kiiresti ning maksimaalne plasmakontsentratsioon saabub 1 tunni jooksul (perindopriil on eelravim ja perindoprilaat aktiivne metaboliit). Perindopriili poolväärtusaeg plasmas on 1 tund. Kuna toidu manustamine vähendab perindopriili muundumist perindoprilaadiks ning sellest tulenevalt ka biosaadavust, tuleb perindopriilarginiini ööpäevane annus võtta üksikannusena hommikul enne sööki.

Jaotumine Seondumata perindoprilaadi jaotusruumala on ligikaudu 0,2 l/kg. Perindoprilaat seondub plasmavalkudega, peamiselt angiotensiini konverteeriva ensüümiga, 20% ulatuses, kuid seondumine on kontsentratsioonist sõltuv.

Biotransformatsioon Perindopriil on eelravim. 27% manustatud perindopriili annusest jõuab vereringesse aktiivse metaboliidi perindoprilaadina. Lisaks aktiivsele perindoprilaadile tekib perindopriilist veel viis metaboliiti, mis on kõik inaktiivsed. Perindoprilaadi maksimaalne plasmakontsentratsioon saabub 3…4 tunni jooksul.

Eritumine Perindoprilaat eritub uriiniga ja seondumata fraktsiooni lõplik poolväärtusaeg on ligikaudu 17 tundi, mistõttu tasakaalukontsentratsioon saabub 4 päevaga.

Lineaarsus/mittelineaarsus Näidatud on lineaarset sõltuvust perindopriili manustatud annuse ja selle plasmakontsentratsiooni vahel. Patsientide erirühmad

• Eakad: perindoprilaadi eritumine on vähenenud eakatel, samuti südame- või neerupuudulikkusega patsientidel.
• Neerukahjustus: neerupuudulikkuse korral on soovitatav annust kohandada sõltuvalt kahjustuse astmest (kreatiniini kliirens).
• Dialüüs: perindoprilaadi kliirens on 70 ml/min.
• Maksatsirroosiga patsiendid: p maksatsirroosiga patsientidel on erindopriili farmakokineetika muutunud, algmolekuli maksakliirens on vähenenud poole võrra. Samas ei ole tekkiva perindoprilaadi moodustumine vähenenud ja seega ei ole vaja annust kohandada (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Indapamiid

Imendumine Indapamiid imendub seedetraktist kiiresti ja täielikult. Inimestel saabub maksimaalne sisaldus veres ligikaudu üks tund pärast ravimi suukaudset manustamist.

Jaotumine Seondumine plasmavalkudega on 79%.

Biotransformatsioon ja eritumine Eliminatsiooni poolväärtusaeg plasmas on 14...24 tundi (keskmiselt 18 tundi). Korduval manustamisel toimeaine ei kumuleeru. Eritub inaktiivsete metaboliitidena peamiselt uriiniga (70% annusest) ja roojaga (22%).

Patsientide erirühmad Neerupuudulikkusega patsientidel farmakokineetika ei muutu.

Amlodipiin

Imendumine ja biosaadavus Pärast raviannuste suukaudset manustamist imendub amlodipiin hästi, saavutades maksimaalse sisalduse veres 6…12 tundi pärast annustamist. Absoluutne biosaadavus on hinnanguliselt vahemikus 64…80%. Toidu manustamine ei mõjuta amlodipiini biosaadavust.

Jaotumine Jaotusruumala on ligikaudu 21 l/kg. In vitro uuringutes näidati, et ligikaudu 97,5% ringlevast amlodipiinist on seondunud plasmavalkudega.

Biotransformatsioon Amlodipiin metaboliseerub maksas ulatuslikult inaktiivseteks metaboliitideks, kusjuures 10% ravimist eritub uriiniga algühendina ja 60% metaboliitidena.

Eritumine Plasma eliminatsiooni lõplik poolväärtusaeg on ligikaudu 35...50 tundi, mis sobitub ravimi annustamisega üks kord ööpäevas.

Patsientide erirühmad

• Kasutamine eakatel: amlodipiini maksimaalse plasmakontsentratsiooni saavutamise aeg on eakatel ja noorematel patsientidel sarnane. Eakatel patsientidel võib hakata kliirens vähenema, mistõttu võib suureneda AUC ja eliminatsiooni poolväärtusaeg. Erinevates uuritud vanusegruppides oli AUC ja eliminatsiooni poolväärtusaja suurenemine südamepuudulikkusega patsientide puhul ootustele vastav.
• Kasutamine maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel: amlodipiini manustamise kohta maksakahjustusega patsientidele on väga vähe kliinilisi andmeid. Maksapuudulikkusega patsientidel on amlodipiini kliirens aeglustunud, mille tagajärjel pikeneb poolväärtusaeg ja suureneb AUC (ligikaudu 40…60%).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Perindopriil Korduvtoksilisuse suukaudsetes uuringutes (rottidel ja ahvidel) olid sihtmärkorganiks neerud; neerukahjustus oli mööduv. In vitro ja in vivo uuringutes ei ole täheldatud mutageensust. Reproduktsioonitoksilisuse uuringutes (rotid, hiired, küülikud ja ahvid) ei ilmnenud embrüotoksilisuse ega teratogeensuse nähtusid, kuid on andmeid, et angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorid mõjutavad loote arengut hilises faasis, mis võib viia näriliste ja küülikute loote surmani ja kaasasündinud toimeteni: on täheldatud neerukahjustusi ning peri- ja postnataalse suremuse suurenemist. Isaste ja emaste rottide fertiilsus ei halvenenud. Pikaajalistes uuringutes ei täheldatud kartsinogeensust rottidel ja hiirtel.

Indapamiid Erinevatele loomaliikidele suukaudselt manustatud suurimate annuste (raviannusest 40 kuni 8000 korda suuremad) korral on näidatud indapamiidi diureetilise toime tugevnemist. Olulisemad mürgistussümptomid akuutse toksilisuse uuringutes indapamiidiga, mida manustati intravenoosselt või intraperitoneaalselt, olid seotud indapamiidi farmakoloogilise toimega, st bradüpnoe ja perifeerne vasodilatatsioon. Indapamiidil ei ole uuringutes täheldatud mutageenseid ega kartsinogeenseid toimeid. Reproduktsioonitoksilisuse uuringud ei ole näidanud embrüotoksilist ega teratogeenset toimet rottidel, hiirtel ja küülikutel. Isaste ja emaste rottide fertiilsus ei halvenenud.

Perindopriil/indapamiid Perindopriil/indapamiidi kombinatsiooni toksilisus on veidi suurem kui selle komponentidel. Rottidel ei täheldatud suurenenud neerukahjustust. Kombinatsioon on siiski põhjustanud gastrointestinaalset toksilisust koertel ja näib, et tiinetel rottidel on toksiline toime tugevam (võrreldes perindopriiliga). Need kõrvaltoimed esinesid aga annusetasemete juures, mis on palju suuremad kui kasutatud terapeutilised annused. Prekliinilised uuringud, mis viidi läbi perindopriili ja indapamiidiga eraldi, ei näidanud genotoksilist, kartsinogeenset ega teratogeenset potentsiaali.

Amlodipiin Reproduktsiooniuuringutes rottidel ja hiirtel täheldati poegimise hilinemist, poegimise kestuse pikenemist ja pesakondade elulemuse vähenemist annuste juures, mis olid mg/kg alusel ligikaudu 50 korda suuremad kui maksimaalne soovitatav annus inimestel. Rottidel, kes said raviks amlodipiini (isased 64 päeva ja emased 14 päeva enne paaritumist) annustes kuni 10 mg/kg ööpäevas (mis on mg/m2 alusel 8 korda* suurem inimese maksimaalsest soovitatavast annusest 10 mg), puudus mõju viljakusele. Teises uuringus rottidel, milles isased rotid said 30 päeva jooksul raviks amlodipiinbesilaati annuses, mis oli mg/kg alusel võrreldav inimese annusega, leiti, et plasmas vähenes folliikuleid stimuleeriva hormooni ja testosterooni tase ja vähenes sperma tihedus ning küpsete spermatiidide ja Sertoli rakkude arv. Rottidel ja hiirtel, kes said kahe aasta jooksul raviks amlodipiini koos söögiga kontsentratsioonides, mis andsid ööpäevaseks annusetasemeks arvestuslikult 0,5, 1,25 või 2,5 mg/kg ööpäevas, ei leitud mingeid tõendeid kartsinogeensuse kohta. Suurim annus (hiirtel sarnane ja rottidel kahekordne* võrreldes mg/m2 alusel maksimaalse soovitatava raviannusega 10 mg) oli ligilähedane maksimaalse talutava annusega hiirte puhul, kuid mitte rottidel. Mutageensusuuringutes ei leitud mingeid ravimiga seotud toimeid ei geeni- ega kromosoomitasemel. *Põhineb patsiendi kehakaalul 50 kg

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti tuum: Mikrokristalliline tselluloos Kaltsiumkarbonaat Eelželatiniseeritud tärklis Naatriumkroskarmelloos Magneesiumstearaat Kolloidne veevaba ränidioksiid

5 mg/1,25 mg/5 mg ja 10 mg/2,5 mg/10 mg Tableti kate: Makrogooli ja polüvinüülalkoholi pook-kopolümeer Talk Titaandioksiid (E171) Glütseroolmonokaprülokapraat Polüvinüülalkohol

5 mg/1,25 mg/10 mg ja 10 mg/2,5 mg/5 mg Tableti kate: Makrogooli ja polüvinüülalkoholi pook-kopolümeer Talk Titaandioksiid (E171) Glütseroolmonokaprülokapraat Polüvinüülalkohol Kollane raudoksiid (E172) Must raudoksiid (E172) Punane raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi. Hoida originaalpakendis, valguse ja niiskuse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Integreeritud kuivatusainekihiga OPA/alumiinium/PE-alumiinium blistrid sisaldavad 10, 30, 90 või 100 õhukese polümeerikattega tabletti.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Teva B.V. Swensweg 5 2031GA Haarlem Holland

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

5 mg/1,25 mg/5 mg: 1174824 5 mg/1,25 mg/10 mg: 1174924 10 mg/2,5 mg/5 mg: 1175024

10 mg/2,5 mg/10 mg: 1175124

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 08.10.2024

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Oktoober 2024