RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Perindopril Zentiva 5 mg õhukese polümeerikattega tabletid Perindopril Zentiva 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

5 mg: Üks tablett sisaldab 5 mg perindopriilarginiini, mis on ekvivalentne 3,395 mg perindopriiliga. 10 mg: Üks tablett sisaldab 10 mg perindopriilarginiini, mis on ekvivalentne 6,790 mg perindopriiliga. INN. Perindoprilum

Teadaolevat toimet omav abiaine Üks 5 mg tablett sisaldab 116,38 mg laktoosi (laktoosmonohüdraadina). Üks 10 mg tablett sisaldab 232,75 mg laktoosi (laktoosmonohüdraadina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett). 5 mg: helerohelised, ovaalsed, kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, pikkusega 10,0 mm ± 0,50 mm ja laiusega 4,75 mm ± 0,24 mm, poolitujoonega mõlemal küljel. Tableti saab jagada võrdseteks annusteks.

10 mg: rohelised kuni marmorohelised, ümmargused, kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, diameetriga 9,0 mm ± 0,45 mm, ühel küljel surutrükis „10“.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

5 mg Arteriaalse hüpertensiooni ravi.

Sümptomaatilise südamepuudulikkuse ravi.

Stabiilne südame isheemiatõbi: südamehaiguste tüsistuste riski vähendamine patsientidel, kellel on anamneesis müokardiinfarkt ja/või revaskulariseerimine.

10 mg Arteriaalse hüpertensiooni ravi.

Stabiilne südame isheemiatõbi: südamehaiguste tüsistuste riski vähendamine patsientidel, kellel on anamneesis müokardiinfarkt ja/või revaskulariseerimine.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Annus tuleb määrata individuaalselt vastavalt patsiendi haiguse profiilile (vt lõik 4.4) ja vererõhu vastusele ravi käigus.

Hüpertensioon Perindopriili võib kasutada monoteraapiana või kombinatsioonis teistesse klassidesse kuuluvate hüpertensioonivastaste ravimitega (vt lõigud 4.3, 4.4, 4.5 ja 5.1). Soovitatav algannus on 5 mg manustatuna üks kord ööpäevas hommikuti.

Patsientidel, kellel on tugevalt aktiveerunud reniin-angiotensiin-aldosteroon süsteem (eriti renovaskulaarse hüpertensiooniga, soola ja/või vedeliku puudusega, südamepuudulikkusega või raske hüpertensiooniga patsiendid), võib pärast esimese annuse võtmist vererõhk liigselt langeda. Sellistele patsientidele soovitatakse algannust 2,5 mg ning ravi tuleb alustada arstliku järelevalve all. Pärast kuuajalist ravi võib annust suurendada 10 mg-ni üks kord ööpäevas. Pärast perindopriilarginiiniga ravi algust võib ilmneda sümptomaatiline hüpotensioon; see on tõenäolisem patsientide puhul, kes saavad samal ajal ravi diureetikumidega. Seetõttu on selliste patsientide puhul soovitatav ettevaatus, sest neil patsientidel võib olla soola- ja/või vedelikupuudus. Võimalusel tuleb 2 kuni 3 päeva enne perindopriilravi alustamist katkestada diureetikumide võtmine (vt lõik 4.4). Hüpertensiivsetel patsientidel, kellel diureetilist ravi ei saa katkestada, tuleb perindopriili kasutamist alustada annusega 2,5 mg. Tuleb jälgida neerufunktsiooni ja plasma kaaliumi sisaldust. Edasised perindopriili annused tuleb kohandada vastavalt vererõhu vastusele. Vajaduse korral võib jätkata diureetilist ravi.

Eakad Eakate patsientide puhul peab algannus olema 2,5 mg, mida võib pärast kuu ajalist kasutamist järk- järgult suurendada 5 mg-ni ning vajaduse korral, sõltuvalt neerufunktsioonist (vaata allpoololevat tabelit), edasi 10 mg-ni.

Sümptomaatiline südamepuudulikkus (5 mg õhukese polümeerikattega tablett) Perindopriilarginiini manustatakse tavaliselt kombinatsioonis kaaliumit mittesäästva diureetikumiga ja/või digoksiiniga ja/või beetaadrenoblokaatoriga; manustamist on soovitatav alustada hoolika meditsiinilise järelevalve all algannusega 2,5 mg hommikuti. Annust võib (kui patsient talub) vajadusel suurendada 2,5 mg kaupa mitte vähem kui 2-nädalase intervalli järel kuni 5 mg-ni üks kord ööpäevas. Annuse kohandamine peab põhinema patsiendi individuaalsel kliinilisel ravivastusel. Raske südamepuudulikkusega ja teiste kõrge riskiga patsientide puhul (neerufunktsiooni kahjustusega patsiendid ja patsiendid, kellel on kalduvus elektrolüütide häiretele, samuti patsiendid, kes saavad samaaegselt ravi diureetikumidega ja/või vasodilateerivate ainetega) peab ravi alustamine toimuma hoolika järelevalve all (vt lõik 4.4). Sümptomaatilise hüpotensiooni kõrge riskiga patsientidel, nt soolavaeguse (hüponatreemiaga või ilma), hüpovoleemiaga patsiendid või patsiendid, kes saavad tugevat diureetilist ravi, tuleb need seisundid võimalusel enne perindopriiliga ravi algust kõrvaldada. Perindopriili kasutamise korral tuleb nii enne ravi kui ka ravi ajal jälgida hoolikalt vererõhku, neerufunktsiooni ja plasma kaaliumi sisaldust (vt lõik 4.4). Stabiilne südame isheemiatõbi Ravi perindopriiliga tuleb alustada annusega 5 mg üks kord ööpäevas kahe nädala jooksul, seejärel võib sõltuvalt neerufunktsioonist ning eeldusel, et 5 mg annust talutakse hästi, annust suurendada 10 mg-ni üks kord ööpäevas. Eakad patsiendid peavad saama 2,5 mg üks kord ööpäevas esimesel nädalal, seejärel järgmisel nädalal 5 mg üks kord ööpäevas, enne kui annust suurendatakse kuni 10 mg-ni üks kord ööpäevas, sõltuvalt neerufunktsioonist (vt Tabel 1 „Annuse kohandamine neerukahjustuse korral”). Annust võib suurendada ainult juhul, kui eelmist väiksemat annust talus patsient hästi.

Patsientide erigrühmad Neerukahjustusega patsiendid Neerukahjustusega patsientidel tuleb annust kohandada lähtuvalt kreatiniini kliirensist (vt tabel 1).

Tabel 1. Annuse kohandamine neerukahjustuse korral Kreatiniini kliirens (ml/min) Soovitatav annus ClCr ≥ 60 5 mg ööpäevas

30 < ClCr < 60 2,5 mg ööpäevas 15 < ClCr < 30 2,5 mg üle päeva Hemodialüüsipatsiendid*, ClCr < 15 2,5 mg dialüüsipäeval * Perindoprilaadi dialüüsi kliirens on 70 ml/min. Hemodialüüsi saavatele patsientidele tuleb ravimit manustada pärast dialüüsi.

Maksakahjustusega patsiendid Maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Lapsed Laste ja alla 18-aastaste noorukite puhul ei ole perindipriili kasutamise efektiivsust ja ohutust veel kindlaks tehtud. Hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõigus 5.1, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda. Seetõttu ei soovitata ravimit lastel ja noorukitel kasutada. Manustamisviis Suukaudne. Perindopriili on soovitatav võtta üks kord ööpäevas hommikuti enne sööki.

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeaine, mõne teise AKE inhibiitori või lõigus 6.1 loetletud mis tahes

abiainete suhtes.

• Anamneesis angioödeem seoses varasema raviga AKE inhibiitoriga (vt lõik 4.4).
• Pärilik või idiopaatiline angioödeem.
• Raseduse teine ja kolmas trimester (vt lõigud 4.4 ja 4.6).
• Perindopriili samaaegne kasutamine aliskireeni sisaldavate ravimitega on vastunäidustatud

suhkurtõve või neerukahjustusega (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) patsientidele (vt lõigud 4.5 ja 5.1).

• Samaaegne kasutamine koos sakubitriili/valsartaaniga. Ravi perindopriiliga ei tohi alustada

varem kui 36 tundi pärast viimast sakubitriili/valsartaani annust (vt ka lõigud 4.4 ja 4.5).

• Kehavälised ravimeetodid, mille korral tekib vere kokkupuude negatiivselt laetud pindadega

(vt lõik 4.5).

• Märkimisväärne bilateraalne neeruarteri stenoos või neeruarteri stenoos ainsa funktsioneeriva

neeru korral (vt lõik 4.4).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Stabiilne südame isheemiatõbi Kui perindopriiliga ravi esimese kuu jooksul ilmneb ebastabiilse stenokardia episood (tõsine või mitte), tuleb enne ravi jätkamist hoolikalt hinnata kasu ja riske.

Hüpotensioon AKE inhibiitorid võivad põhjustada ülemäärast vererõhu langust. Sümptomaatiline hüpotensioon ilmneb tüsistusteta kõrgvererõhutõvega patsientidel harva ja see on tõenäolisem patsientidel, kellel on nt diureetikumravist, piiratud soolasisaldusega dieedist, dialüüsist, kõhulahtisusest või oksendamisest tekkinud vedelikuvaegus või kellel on raske reniinsõltuv hüpertensioon (vt lõigud 4.5 ja 4.8). Sümptomaatilist hüpotensiooni on täheldatud sümptomaatilise südamepuudulikkusega patsientidel, kellel kaasneb (või ei kaasne) neerupuudulikkus. See on tõenäolisem neil patsientidel, kellel on raske südamepuudulikkus, mida peegeldab suurtes annustes lingudiureetikumide kasutamine, hüponatreemia või funktsionaalne neerukahjustus. Patsientidel, kellel on suurenenud risk sümptomaatilise hüpotensiooni tekkeks, tuleb ravi alustada ja annust kohandada hoolika jälgimise all (vt lõigud 4.2 ja 4.8). Sarnane arvestus kehtib ka patsientidele, kellel on südame isheemiatõbi või tserebrovaskulaarsed häired ning kellel ülemäärane vererõhu langus võiks viia müokardiinfarkti või tserebrovaskulaarse atakini. Hüpotensiooni tekkimisel tuleb haige asetada selili lamama ja vajadusel tuleb manustada

naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) lahust intravenoosse infusioonina. Mööduv hüpotensiivne vastus ei ole vastunäidustuseks edasiste annuste manustamisele, mida võib tavaliselt raskusteta teha pärast veremahu suurendamise järgset vererõhu taastumist.

Mõnedel südame paispuudulikkusega patsientidel, kellel on normaalne või madal vererõhk, võib perindopriili manustamisel esineda süsteemse vererõhu täiendavat langust. Selline toime on ette ennustatav ega ole tavaliselt ravi katkestamise põhjuseks. Kui hüpotensioon muutub sümptomaatiliseks, võib olla vajalik perindopriili annust vähendada või ravi katkestada.

Aordi- ja mitraalklapi stenoos/hüpertroofiline kardiomüopaatia Nagu teistegi AKE inhibiitorite puhul, tuleb perindopriili manustada ettevaatusega mitraalklapi stenoosi ja vasaku vatsakese väljavoolu takistuse, näiteks aordistenoosi või hüpertroofilise kardiomüopaatia, korral.

Neerufunktsiooni kahjustus Neerufunktsiooni kahjustuse korral (kreatiniini kliirens <60 ml/min) määratakse algannus vastavalt patsiendi kreatiniini kliirensile (vt lõik 4.2) ja seejärel vastavalt ravivastusele. Rutiinne kaaliumi- ja kreatiniinisisalduse kontroll kuulub nende patsientide puhul tavalise ravipraktika juurde (vt lõik 4.8). Sümptomaatilise südamepuudulikkusega patsientidel võib AKE inhibiitoritega ravi alustamisel tekkinud hüpotensioon viia neerufunktsiooni kahjustuse süvenemiseni. Teatatud on ägedast, tavaliselt mööduvast, neerupuudulikkusest. Mõnel kahepoolse neeruarteri stenoosiga või ainsa neeru puhul ühepoolse neeruarteri stenoosiga patsientidel, keda on ravitud AKE inhibiitoritega, on leitud uurea ja kreatiniini sisalduse suurenemist veres, mis taandub pärast ravi lõpetamist. See on eriti tõenäoline neerupuudulikkusega patsientidel. Kui sellele lisandub renovaskulaarne hüpertensioon, siis on raske hüpotoonia ja neerupuudulikkuse risk suurenenud. Nendel patsientidel tuleb ravi alustada hoolika meditsiinilise järelevalve all, väikeste annustega ja annuse hoolika tiitrimisega. Kuna diureetikumravi võib sellisele seisundile kaasa aidata, tuleb nende manustamine lõpetada ja neerufunktsiooni jälgida perindopriiliga ravimise esimese nädala jooksul. Mõnel eelneva renovaskulaarse haiguseta hüpertensiivsel patsiendil on suurenenud uurea ja kreatiniini sisaldus veres, mis on tavaliselt tagasihoidlik ja mööduva iseloomuga, eriti kui perindopriili on manustatud koos diureetikumiga. See on eriti tõenäoline eelnevalt esineva neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel. Vajalikuks võib osutuda perindopriili ja/või diureetikumi annuse vähendamine ja/või ravi katkestamine.

Hemodialüüsi saavad patsiendid Anafülaktoidsetest reaktsioonidest on teatatud patsientidel, kes on saanud hemodialüüsi high-flux membraanidega ja keda on samaaegselt ravitud AKE inhibiitoritega. Seetõttu tuleb nendel patsientidel kaaluda teist tüüpi dialüüsimembraani või teise ravimiklassi kuuluva antihüpertensiivse ravimi kasutamist. Neeru siirdamine Puuduvad kogemused perindopriilarginiini manustamise kohta hiljuti siirdatud neeruga patsientidel.

Renovaskulaarne hüpertensioon Patsientidel, kellel esineb kahepoolne neeruarterite stenoos või ühepoolne stenoos ainsa neeru olemasolul, on AKE inhibiitoritega ravi ajal suurenenud risk hüpotensiooni või neerupuudulikkuse tekkeks (vt lõik 4.3). Ravi diureetikumidega võib olla soodustavaks faktoriks. Neerufunktsiooni halvenemine võib ilmneda vaid väikese muutusena plasma kreatiniini sisalduses, isegi ühepoolse neeruarteri stenoosiga patsientidel.

Ülitundlikkus/angioödeem AKE inhibiitoriga, sh perindopriiliga ravitud patsientidel on harva täheldatud näo, jäsemete, huulte, limaskestade, keele, häälepilu ja/või kõri angioödeemi (vt lõik 4.8). See võib ravi käigus ilmneda ükskõik millisel ajal. Sellistel juhtudel tuleb Perindopril Zentiva manustamine kohe lõpetada ja alustada vastavat jälgimist, mida tuleb jätkata kuni sümptomite täieliku taandumiseni. Juhtudel, kus turse piirdus näo ja huultega,

paranes seisund üldiselt ilma ravita, ehkki sümptomite leevendamisel on abi olnud antihistamiinikumidest.

Kõritursega seotud angioödeem võib osutuda fataalseks. Kui angioödeem on levinud keelele, häälepilu või kõri piirkonda, kus see võib tõenäoliselt tekitada hingamisteede sulgust, tuleb viivitamatult rakendada esmaabi. Esmaabi võib hõlmata adrenaliini manustamist ja/või hingamisteede vabana hoidmist. Patsienti tuleb hoida hoolika meditsiinilise järelevalve all kuni sümptomid on täielikult ja püsivalt taandunud.

Patsientidel, kellel on anamneesis angioödeem, mis ei ole seotud AKE-inhibiitoriga, võib AKE inhibiitori manustamise ajal olla suurenenud risk angioödeemi tekkeks (vt lõik 4.3). Harva on teatatud intestinaalsest angioödeemist AKE inhibiitoriga ravitud patsientidel. Nendel patsientidel esines kõhuvalu (koos iivelduse ja oksendamisega või ilma); mõnel juhul ei esinenud varem näoturset ja C-1 esteraasi tase oli normaalne. Angioödeem diagnoositi kõhu kompuutertomograafia, ultraheli või kirurgilise operatsiooni käigus ning sümptomid kadusid pärast AKE inhibiitori kasutamise lõpetamist. Intestinaalne angioödeem peab kuuluma kõhuvalu esinemise korral AKE inhibiitorit kasutava patsiendi diferentsiaaldiagnoosi.

Perindopriili kasutamine kombinatsioonis sakubitriili/valsartaaniga on vastunäidustatud angioödeemi suurenenud riski tõttu (vt lõik 4.3). Sakubitriili/valsartaani ei tohi võtta varem kui 36 tundi pärast perindopriili viimast annust. Kui ravi sakubitriili/valsartaaniga lõpetatakse, ei tohi perindopriili võtta varem kui 36 tundi pärast sakubitriili/valsartaani viimast annust (vt lõigud 4.3 ja 4.5). AKE inhibiitorite ja neprilüsiini (NEP) inhibiitorite (nt ratsekadotriil), mTOR inhibiitorite (nt siroliimus, everoliimus, temsiroliimus) ja gliptiinide (nt linagliptiin, saksagliptiin, sitagliptiin, vildagliptiin) samaaegne kasutamine võib suurendada angioödeemi tekkeriski (nt hingamisteede või keele turse koos hingamiskahjustusega või ilma) (vt lõik 4.5). Ratsekadotriiliga, mTOR inhibiitoritega (nt siroliimus, everoliimus, temsiroliimus) ja gliptiinidega (nt linagliptiin, saksagliptiin, sitagliptiin, vildagliptiin) ravi alustamisel tuleb AKE inhibiitoreid kasutavatel patsientidel olla ettevaatlik.

Anafülaktoidsed reaktsioonid madala tihedusega lipoproteiinide LDL-afereesi ajal Harva on madala tihedusega lipoproteiin (LDL) afereesil dekstraansulfaadiga AKE inhibiitoritega ravitud patsientidel olnud eluohtlik anafülaktiline reaktsioon. Neid reaktsioone on ära hoitud, peatades ajutiselt AKE inhibiitori manustamise enne iga afereesi.

Anafülaktoidsed reaktsioonid desensibiliseeriva ravi ajal Patsientidel, kes said AKE inhibiitoreid desensibiliseeriva ravi ajal (nt kiletiivaliste mürk), on esinenud anafülaktoidseid reaktsioone. Nendel patsientidel hoiti taolise reaktsiooni teke ära AKE inhibiitori kasutamise ajutise katkestamisega, kuid see kerkis taas esile mõlema ravimeetodi uuesti kombineerimisel. Maksapuudulikkus Harvadel juhtudel on AKE inhibiitorite kasutamisel täheldatud sündroomi, mis algab kolestaatilise ikterusega ja viib fulminantse maksanekroosi tekkeni ning (mõnikord) surmani. Taolise sündroomi mehhanism on seni ebaselge. Patsientidel, kes saavad AKE inhibiitoreid ja kellel areneb ikterus või maksaensüümide aktiivsuse oluline suurenemine, tuleb ravi AKE inhibiitoriga lõpetada ning nad peavad jääma asjakohase arstliku järelevalve alla (vt lõik 4.8).

Neutropeenia/ agranulotsütoos/ trombotsütopeenia/ aneemia AKE inhibiitorit saavatel patsientidel on teatatud neutropeeniast/agranulotsütoosist, trombotsütopeeniast ja aneemiast. Patsientidel, kellel on normaalne neerufunktsioon ja ei ole muid komplitseerivaid faktoreid, tekib neutropeenia harva. Kollageenhaigusi põdevate patsientide, immuunreaktsiooni pärssivat ravi, allopurinooli või prokaiinamiidi ravi saavate patsientide, või nende kõigi kombinatsiooniga patsientide puhul (eriti kui sinna juurde lisandub neerukahjustus) tuleb perindopriili kasutada äärmiselt ettevaatlikult. Mõnedel sellistel patsientidel on tekkinud tõsised infektsioonid, mis mõnel juhul ei allunud antibiootilisele ravile. Kui sellised patsiendid saavad perindopriili, tuleb jälgida nende vere valgeliblede hulka ja patsiente peab instrueerima teatama igast infektsioonile viitavast märgist (nt kurguvalu, palavik).

Rass AKE inhibiitorid põhjustavad angioödeemi enam mustanahalistel patsientidel kui teistel. Nagu kõigi teistegi AKE inhibiitorite puhul, võib perindopriili vererõhku alandav mõju olla mustanahalistel väiksem kui teistel. Võimalikuks põhjuseks on ilmselt mustanahaliste hüpertensiooni haigete populatsioonis madala reniinitaseme sagedam esinemine.

Köha AKE inhibiitori kasutamisel on täheldatud köha. Tüüpiliselt on köha mitteproduktiivne ja püsiv ning kaob pärast ravi katkestamist. AKE inhibiitorist põhjustatud köha tuleb arvestada köha diferentsiaaldiagnoosi hulka.

Kirurgia/anesteesia Patsientide puhul, kellel on ees ulatuslik operatsioon või kellel anesteesia tehakse ainetega, mis põhjustavad hüpotensiooni, võib perindopriil reniini vabastamise kompenseerimiseks sekundaarselt blokeerida angiotensiin II moodustumise. Ravimi võtmine tuleb lõpetada üks päev enne operatsiooni. Kui ilmneb hüpotensioon ja selle põhjuseks arvatakse olevat see reaktsioon, siis saab seda parandada vedelikumahu taastamisega.

Hüperkaleemia AKE inhibiitorid võivad põhjustada hüperkaleemiat, sest need inhibeerivad aldosterooni vabanemist. Normaalse neerufunktsiooniga patsientidel ei ole see toime oluline. Hüperkaleemia tekkimise riskifaktoriteks on neerupuudulikkus, neerufunktsiooni halvenemine, vanus (> 70-aastased), kontrollimatu diabetes mellitus, kaasuvad häired, eriti dehüdratsioon, äge südame dekompensatsioon, metaboolne atsidoos, samaaegne kaaliumit säästvate diureetikumide (nt spironolaktoon, eplerenoon, triamtereen või amiloriid), kaaliumilisandite või kaaliumit sisaldavate soolaasendajate kasutamine; samuti on hüperkaleemia tekkerisk suurem neil patsientidel, kes kasutavad muid ravimeid, mis tõstavad vere kaaliumi sisaldust (nt hepariin, trimetoprim või ko-trimoksasool ehk trimetoprim/sulfametoksasool ja eriti aldosterooni antagonistid või angiotensiini retseptorite blokaatorid). Kaaliumilisandite, kaaliumit säästvate diureetikumide või kaaliumit sisaldavate soolaasendajate kasutamine, eriti halvenenud neerufunktsiooniga patsientidel, võib viia vere kaaliumisisalduse märkimisväärse tõusuni. Hüperkaleemia võib põhjustada tõsiseid, mõningatel juhtudel fataalse lõppega arütmiaid. Kui eelnevalt mainitud ravimite samaaegset kasutamist peetakse vajalikuks, peab neid kasutama ettevaatlikult ja regulaarselt kontrollima vere kaaliumisisaldust (vt lõik 4.5).

Diabeedihaiged Diabeedihaigetel, kes kasutavad suukaudseid diabeediravimeid või insuliini, tuleb AKE inhibiitori kasutamise esimesel ravikuul tähelepanelikult jälgida vere glükoosi sisaldust (vt lõik 4.5). Liitium Liitiumi ja perindopriili kombineerimist üldiselt ei soovitata (vt lõik 4.5).

Reniin-angiotensiin-aldosteroon süsteemi (RAAS) kahekordne blokaad On tõendeid, et AKE inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide või aliskireeni samaaegne kasutamine suurendab hüpotensiooni, hüperkaleemia ja neerufunktsiooni halvenemise (k.a äge neerupuudulikkus) riski. Seetõttu ei soovitata RAAS-i kahekordset blokaadi AKE inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide või aliskireeni samaaegse kasutamisega (vt lõigud 4.5 ja 5.1). Kui kahekordset blokeerivat ravi peetakse vältimatult vajalikuks, tuleb seda teha ainult spetsialisti järelevalve all, jälgides hoolikalt neerufunktsiooni, elektrolüüte ja vererõhku. AKE inhibiitoreid ja angiotensiin II retseptori antagoniste ei tohi kasutada samaaegselt diabeetilise nefropaatiaga patsientidel.

Primaarne aldosteronism Primaarse hüperaldosteronismiga patsientidel üldiselt ei teki ravivastust antihüpertensiivsetele ravimitele, mis toimivad reniin-angiotensiinsüsteemi pärssimise kaudu. Seetõttu ei ole selle ravimi kasutamine soovitatav.

Rasedus Ravi AKE inhibiitoritega ei tohi alustada raseduse ajal. Juhul kui ravi jätkamine AKE inhibiitoritega on tingimata vajalik, peavad rasestumist planeerivad patsiendid üle minema alternatiivsele antihüpertensiivsele ravile, mille ohutusprofiil on tõestatud raseduse ajal kasutamisel. Kui rasedus on diagnoositud, tuleb ravi AKE inhibiitoritega kohe katkestada ja vajadusel alustada alternatiivset ravi (vt lõigud 4.3 ja 4.6).

Abiained Harvaesineva päriliku galaktoositalumatuse, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada. See ravim sisaldab vähem kui 1 mmol naatriumi (23 mg) tableti kohta, st põhimõtteliselt. „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Kliiniliste uuringute andmed on näidanud, et reniin-angiotensiin-aldosteroon süsteemi (RAAS) kahekordne blokaad kombinatsioonravil AKE-inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide või aliskireeniga on seotud kõrvalnähtude, nt hüpotensiooni, hüperkaleemia ja neerufunktsiooni halvenemise (k.a äge neerupuudulikkus) sagenemisega võrreldes monoteraapiaga (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.1).

Hüperkaleemiat indutseerivad ravimid Mõned ravimid või ravimrühmad võivad suurendada hüperkaleemia esinemist: aliskireen, kaaliumisoolad, kaaliumi säästvad diureetikumid, AKE inhibiitorid, angiotensiin II retseptori antagonistid, MSPVA-d, hepariin, immunosupressandid, nagu tsüklosporiin või takroliimus, trimetoprim. Nende ravimite kombineerimine suurendab hüperkaleemia tekkeriski.

Samaaegne kasutamine on vastunäidustatud (vt lõik 4.3) Aliskireen Diabeetikutel või neerukahjustusega patsientidel suureneb hüperkaleemia, neerufunktsiooni halvenemise ja kardiovaskulaarse haigestumuse ning suremuse risk.

Kehavälised ravimeetodid Kehavälised ravimeetodid, mis on põhjustanud vere kokkupuudet negatiivselt laetud pindadega, nt dialüüs või hemofiltratsioon teatud tüüpi high-flux membraanidega (nt polüakrülonitriilmembraanid) ja madala tihedusega lipoproteiin-aferees dekstraansulfaadiga, suurendavad riski raskete anafülaktoidsete reaktsioonide tekkeks (vt lõik 4.3). Kui selline ravi on vajalik, tuleb kaaluda teist tüüpi dialüüsimembraanide või teise klassi kuuluvate antihüpertensiivsete ravimite kasutamist. Sakubitriil/valsartaan AKE inhibiitorite kasutamine koos sakubitriili/valsartaaniga on vastunäidustatud, kuna see suurendab angioödeemi riski (vt lõigud 4.3 ja 4.4). 4.3). Sakubitriili/valsartaani ei tohi võtta varem kui 36 tundi pärast perindopriili viimast annust. Kui ravi sakubitriili/valsartaaniga lõpetatakse, ei tohi perindopriili võtta varem kui 36 tundi pärast sakubitriili/valsartaani viimast annust (vt lõigud 4.3 ja 4.5).

Samaaegne kasutamine ei ole soovitatav (vt lõik 4.4) Aliskireen Teistel patsientidel peale diabeetikute või neerukahjustusega patsientide suureneb hüperkaleemia, neerufunktsiooni halvenemise ja kardiovaskulaarse haigestumuse ning suremuse risk.

Samaaegne ravi AKE inhibiitorite ja angiotensiini retseptorite blokaatoritega Kirjanduse andmetel on aterosklerootilise haigusega, südamepuudulikkusega või lõpporgani kahjustusega diabeediga patsientidel samaaegset AKE inhibiitorite ja angiotensiini retseptorite blokaatorite kasutamist seostatud hüpotensiooni, sünkoobi, hüperkaleemia ja neerufunktsiooni halvenemise (sealhulgas äge neerupuudulikkus) esinemissageduse suurenemisega võrreldes reniin- angiotensiin-aldosterooni süsteemi monoteraapia kasutamisega. Kahekordset blokaadi (nt

kombineerides AKE inhibiitorit angiotensiin II retseptori blokaatoriga) tuleb individuaalsetel juhtudel piirata, jälgides hoolikalt neerufunktsiooni, kaaliumitaset ja vererõhku.

Estramustiin Kõrvaltoimete, nagu angioneurootiline turse (angioödeem), suurenenud risk.

Ko-trimoksasool (trimetoprim/sulfametoksasool) Samaaegselt ko-trimoksasooli (trimetoprim/sulfametoksasool) võtvatel patsientidel võib hüperkaleemia tekkimise risk olla suurenenud (vt lõik 4.4).

Kaaliumisäästvad diureetikumid, kaaliumilisandid või kaaliumi sisaldavad soolaasendajad Kuigi seerumi kaaliumisisaldus jääb tavaliselt normi piiresse, võib mõnel perindopriiliga ravitud patsiendil, eriti kui esineb neerukahjustus (täiendav hüperkaleemiline toime) tekkida hüperkaleemia. Kaaliumi säästvad diureetikumid (nt spironolaktoon, triamtereen või amiloriid), kaaliumilisandid või kaaliumi sisaldavad soolaasendajad võivad põhjustada seerumi kaaliumisisalduse märkimisväärset suurenemist. Seetõttu ei ole perindopriili kombinatsioon eelmainitud ravimitega soovitatav. Kui samaaegne kasutamine on näidustatud, tuleb neid ravimeid kasutada ettevaatlikult ja seerumi kaaliumisisaldust sageli jälgida. Spironolaktooni kasutamise kohta südamepuudulikkuse ravis, vt allpool.

Liitium Liitiumi ja AKE inhibiitori samaaegsel manustamisel on täheldatud seerumi liitiumi sisalduse mööduvat suurenemist ja toksilisust. Perindopriili manustamist koos liitiumiga ei soovitata, kuid kombineerimise vajadusel tuleb seerumi liitiumi sisaldust sagedasti kontrollida (vt lõik 4.4).

Samaaegne kasutamine, mis nõuab erilist ettevaatust Antidiabeetilised ravimid (insuliin, suukaudsed hüpoglükeemilised ravimid) Epidemioloogilised uuringud on näidanud, et AKE inhibiitorite ja antidiabeetiliste ravimite (insuliin, suukaudsed hüpoglükeemilised ravimid) samaaegne kasutamine võib suurendada vere glükoosi sisaldust langetavat toimet, põhjustades hüpoglükeemia riski. Selline fenomen ilmnes eriti kombineeritud ravi esimeste nädalate jooksul ning eelneva neerukahjustusega patsientidel.

Baklofeen Suurenenud antihüpertensiivne toime. Jälgida vererõhku ning kohandada vajadusel antihüpertensiivse ravimi annust.

Kaaliumi mittesäästvad diureetikumid Diureetikume kasutavatel patsientidel, eriti nendel, kellel on vedeliku- ja/või soolavaegus, võib tekkida ülemäärane vererõhu langus pärast ravi alustamist AKE inhibiitoriga. Hüpotensiivset toimet saab vähendada, lõpetades diureetikumi ravi ning suurendades vedeliku või soola tarbimist enne perindopriili ravi alustamist madalate ja suurenevate annustega. Arteriaalse hüpotensiooni korral, kui eelnev diureetiline ravi võib olla põhjustanud vedeliku- /soolavaegust, tuleb enne AKE inhibiitoriga ravi alustamist diureetikumi kasutamine lõpetada (hiljem võib taasalustada kaaliumi mittesäästva diureetikumi kasutamist), või tuleb AKE inhibiitoriga ravi alustada madalas annuses ja suurendada järk-järgult. Diureetikumidega ravitava kroonilise südamepuudulikkuse korral tuleb AKE inhibiitoriga ravi alustada väga madalas annuses, võimalusel pärast vastava kaaliumi mittesäästva diureetikumi annuse vähendamist. Kõigil juhtudel peab AKE inhibiitoriga ravi esimestel nädalatel jälgima neerufunktsiooni (kreatiniini sisaldus). Kaaliumi säästvad diureetikumid (eplerenoon, spironolaktoon) Spironolaktoon või eplerenoon annusevahemikus 12,5 mg kuni 50 mg ööpäevas ja AKE inhibiitorid madalas annuses: II kuni IV klassi südamepuudulikkuse (NYHA) ravis (väljutusfraktsioon < 40%) ning eelneva AKE inhibiitoriga ravi ja lingudiureetikumide kasutamise korral esineb potentsiaalselt eluohtliku hüperkaleemia risk, eriti kui ei jälgita antud kombinatsiooni kohta käivaid annustamissoovitusi. Enne selle kombinatsiooniga alustamist tuleb veenduda hüperkaleemia ja neerukahjustuse puudumises. Ravi

esimesel kuul on soovitatav kaleemia ja kreatinineemia jälgimine 1 kord nädalas ning edaspidi 1 kord kuus.

Mittesteroidsed põletikuvastased ained (MSPVA-d), sealhulgas atsetüülsalitsüülhape ≥ 3 g/ööpäevas AKE inhibiitorite manustamisel samaaegselt mittesteroidsete põletikuvastaste ainetega (nt atsetüülsalitsüülhape põletikuvastase toimega annuste korral, COX-2 inhibiitorid ja mitteselektiivsed MSPVA-d) võib väheneda antihüpertensiivne toime. Samuti võib AKE inhibiitorite ja MSPVA-de samaaegne kasutamine suurendada riski neerufunktsiooni halvenemiseks (sealhulgas akuutse neerupuudulikkuse teke) ja põhjustada vere kaaliumi sisalduse tõusu, eriti eelneva kahjustunud neerufunktsiooniga patsientidel. Seda kombinatsiooni tuleb kasutada ettevaatusega, eriti eakatel. Patsiendid peavad olema piisavalt hüdreeritud, samuti tuleb kaaluda neerufunktsiooni jälgimist pärast kombinatsioonravi alustamist ning regulaarselt ravi ajal.

Ratsekadotriil AKE inhibiitorid (sh perindopriil) tekitvad teadaolevalt angioödeemi. See risk võib suureneda, kui seda kasutatakse samaaegselt ratsekadotriiliga (ägeda kõhulahtisuse vastane ravim) (vt lõik 4.4).

mTOR-i inhibiitorid (nt siroliimus, everoliimus, temsiroliimus) Patsientidel, kes võtavad kaasuvalt mTOR-i inhibiitorieid, võib olla surenenud risk angioödeemi tekkeks (vt lõik 4.4).

Tsüklosporiin AKE inhibiitorite samaaegsel kasutamisel tsüklosporiiniga võib tekkida hüperkaleemia. Soovitatav on jälgida seerumi kaaliumisisaldust.

Hepariin AKE inhibiitorite samaaegsel kasutamisel hepariiniga võib tekkida hüperkaleemia. Soovitatav on jälgida seerumi kaaliumisisaldust.

Samaaegne kasutamine, mis nõuab mõningast ettevaatust Hüpertensioonivastased ained ja vasodilataatorid Nende ravimite samaaegne kasutamine võib perindopriili hüpotensiivset toimet suurendada. Samaaegne nitroglütseriini ning teiste nitraatide või muude vasodilataatorite kasutamine võib vererõhku veelgi langetada.

Gliptiinid (linagliptiin, saksagliptiin, sitagliptiin, vildagliptiin) Samaaegset AKE inhibiitoriga ravi saavatel patsientidel on gliptiini põhjustatud dipeptidüülpeptidaasi IV (DPP-IV) vähenenud aktiivsuse tõttu suurenenud angioödeemi risk. Tritsüklilised antidepressandid/antipsühhootikumid/anesteetikumid Teatud anesteetikumide, tritsükliliste antidepressantide ja antipsühhootikumide samaaegne manustamine koos AKE inhibiitoritega võib veelgi vererõhku langetada (vt lõik 4.4).

Sümpatomimeetikumid Sümpatomimeetikumid võivad AKE inhibiitorite hüpertensioonivastast toimet vähendada.

Kuld Harva on teatatud nitritoidreaktsioonidest (sümptomiteks on näo punetus, iiveldus, oksendamine ja hüpotensioon) patsientidel, kes saavad ravi kullapreparaadi (naatriumaurotiomalaat) süstelahusega ja samaaegselt ravi AKE inhibiitoriga, sh perindopriili.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus AKE inhibiitorite kasutamine raseduse esimesel trimestril ei ole soovitatav (vt lõik 4.4). AKE inhibiitorite kasutamine raseduse teisel ja kolmandal trimestril on vastunäidustatud (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

AKE inhibiitorite kasutamise korral raseduse esimesel trimestril ei ole epidemioloogiline tõestusmaterjal teratogeensuse riski tekke osas lõplik; kuigi väikest riski suurenemist ei saa siiski välistada. Juhul kui ravi jätkamine AKE inhibiitoritega on tingimata vajalik, peaksid rasestumist planeerivad patsiendid üle minema alternatiivsele antihüpertensiivsele ravile selliste ravimitega, mille raseduse ajal kasutamise ohutusprofiil on tõestatud. Kui rasedus on diagnoositud, tuleb ravi AKE inhibiitoritega kohe katkestada ja vajadusel alustada alternatiivset ravi.

AKE inhibiitorite kasutamine raseduse teise ja kolmanda trimestri ajal võib teadaolevalt inimesel põhjustada fetotoksilisust (neerufunktsiooni vähenemine, oligohüdramnion, koljuluude luustumise peetumine) ja neonataalset toksilisust (neerupuudulikkus, hüpotensioon, hüperkaleemia) (vt lõik 5.3). Kui AKE inhibiitoreid on kasutatud alates raseduse teisest trimestrist, soovitatakse ultraheliga kontrollida neerufunktsiooni ja koljut. Imikuid, kelle emad on raseduse ajal kasutanud AKE inhibiitoreid, tuleb pidevalt jälgida hüpotensiooni võimaliku tekke suhtes (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Imetamine Kuna puudub informatsioon perindopriili kasutamise kohta imetamise ajal, ei ole Perindopril Zentiva kasutamine soovitatav ja eelistatud on üleminek alternatiivsele antihüpertensiivsele ravile, mille kasutamise ohutusprofiil on tõestatud rinnaga toitmise ajal, eriti vastsündinute või enneaegsete laste imetamisel.

Fertiilsus Puudub toime reproduktiivsusele või fertiilsusele.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Perindopriilarginiinil ei ole või on ebaoluline toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele, kuid mõnedel patsientidel võivad vererõhu langusest tekkida häired, seda eriti ravi algul või kombinatsioonis teiste antihüpertensiivsete ravimitega. Selle tulemusena võib autojuhtimise või masinate käsitsemise võime väheneda.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Perindopriili ohutusprofiil on sarnane teiste AKE inhibiitoritega: Kõige sagedamini kliiniliste uuringute käigus teatatud ja perindopriili kasutamisel täheldatud kõrvaltoimed on pearinglus, peavalu, paresteesia, vertiigo, nägemishäired, tinnitus, hüpotensioon, köha, düspnoe, kõhuvalu, kõhukinnisus, kõhulahtisus, düsgeusia, düspepsia, iiveldus, oksendamine, sügelus, nahalööve, lihaskrambid ja asteenia. Kõrvaltoimete loetelu tabelina Perindopriili kasutamisel kliiniliste uuringute ja/või turuletulekujärgse kasutamise ajal on täheldatud järgmisi kõrvaltoimeid, mis on reastatud järgneva esinemissageduse alusel: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

MedDRA organsüsteemi klass Kõrvaltoime Sagedus Vere ja lümfisüsteemi häired Eosinofiilia Aeg-ajalt*

Endokriinsüsteemi häired Antidiureetilise hormooni liignõristuse Harv

Ainevahetus- ja toitumishäired Hüpoglükeemia (vt lõigud 4.4 ja 4.5) Aeg-ajalt* Psühhiaatrilised häired Meeleoluhäired Aeg-ajalt Närvisüsteemi häired Pearinglus Sage Silma kahjustused Nägemishäired Sage

Kõrva ja labürindi kahjustused Tinnitus Sage Südame häired Palpitatsioonid Aeg-ajalt* Vaskulaarsed häired Hüpotensioon (ja hüpotensiooniga seotud Sage Respiratoorsed, rindkere ja Köha Sage mediastiinumi häired Düspnoe Sage Seedetrakti häired Kõhuvalu Sage

Maksa ja sapiteede häired Tsütolüütiline või kolestaatiline hepatiit Väga harv Naha ja nahaaluskoe Sügelus Sage kahjustused Lööve Sage

Lihaste, luustiku ja sidekoe Lihaskrambid Sage kahjustused Artralgia Aeg-ajalt* Neerude ja kuseteede häired Neerupuudulikkus Aeg-ajalt Reproduktiivse süsteemi ja Erektsioonihäired Aeg-ajalt rinnanäärme häired Üldised häired ja Asteenia Sage manustamiskoha reaktsioonid Valu rinnus Aeg-ajalt* Uuringud Vere uureasisalduse suurenemine Aeg-ajalt*

Vigastus, mürgistus ja Kukkumine Aeg-ajalt* protseduuri tüsistused * Esinemissagedus on arvutatud spontaanse teatamise käigus avastatud kliiniliste uuringute kõrvaltoimetest.

Kliinilised uuringud: Juhuslikult valitud perioodil, EUROPA uuringus peeti arvestust vaid tõsiste kõrvaltoimete üle. Tõsised kõrvaltoimed ilmnesid vaid vähestel patsientidel: 16-l (0,3%) patsiendil 6122-st perindopriili saanutest ja 12-l (0,2%) patsiendil 6107-st platseebot saanutest. Perindopriiliga ravi saanud patsientidel avastati hüpotensioon kuuel patsiendil, angioödeem kolmel patsiendil ja äkiline südameseiskumine ühel patsiendil. Köha, hüpotensiooni või teiste perindopriili talumatuse nähtude tõttu ravist loobunud patsientide arv oli perindopriili rühmas suurem kui platseebo rühmas, vastavalt 6,0% (n=366) ja 2,1% (n=129). Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid Üleannustamise kohta inimestel on andmed piiratud. AKE inhibiitorite üleannustamisega kaasnevad võimalikud sümptomid võivad olla: hüpotensioon, tsirkulatoorne šokk, elektrolüütide häired, neerupuudulikkus, hüperventilatsioon, tahhükardia, südamepekslemine, bradükardia, pearinglus, ärevus ja köha.

Ravi Soovitatav üleannustamise ravi on naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) lahuse intravenoosne infusioon. Hüpotensiooni ilmnedes tuleb patsient panna šokiasendisse. Võimalusel võib kaaluda ravi ka angiotensiin II infusiooniga ja/või intravenoossete katehhoolamiinidega. Perindopriili võib üldisest vereringest eemaldada hemodialüüsil (vt lõik 4.4). Ravile raskesti alluva bradükardia korral on

näidustatud südamestimulaatori kasutamine. Pidevalt tuleb jälgida elulisi näitajaid, seerumi elektrolüütide ja kreatiniini kontsentratsiooni.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorid, ATC-kood: C09AA04

Toimemehhanism Perindopriil on ensüümi inhibiitor, mis muudab angiotensiin I angiotensiin II-ks (angiotensiini konverteeriv ensüüm, AKE). Konverteeriv ensüüm ehk kinaas on eksopeptidaas, mis võimaldab muuta angiotensiin I vasokonstriktoorseks angiotensiin II-ks, lagundades veresooni laiendava bradükiniini inaktiivseks heptapeptiidiks. AKE pärssimise tulemuseks on angiotensiin II sisalduse vähenemine plasmas, mis aktiveerib plasma reniini, inhibeerides reniini vallandumise negatiivset tagasisidet ja vähendab aldosterooni sekretsiooni. Kuna AKE inaktiveerib bradükiniini, põhjustab AKE inhibiitori kasutamine bradükiniini suurema aktiivsuse ringlevates ja lokaalsetes kallikreiin- kiniini süsteemides (ja seega ka prostaglandiinsüsteemi aktiveerumise). Võimalik, et selline mehhanism aitab kaasa AKE inhibiitorite vererõhku alandavale toimele ja on osaliselt vastutav tema mõnede kõrvaltoimete eest (nt köha). Perindopriil toimib oma aktiivse metaboliidi perindoprilaadi kaudu. Teised metaboliidid ei oma in vitro mitte mingisugust AKE aktiivsust pärssivat toimet.

Farmakodünaamilised toimed Hüpertensioon Perindopriil toimib aktiivselt kõigi hüpertensiooni raskusastmete (kerge, mõõdukas, raske) korral; täheldatakse nii süstoolse kui diastoolse rõhu alanemist nii selili kui püstiasendis. Perindopriil alandab perifeerset vaskulaarset vastupanu, alandades tõusnud vererõhku. Perifeerne verevool suureneb, kuid südame löögisagedus ei tõuse. Renaalne verevool reeglina suureneb, kuid glomerulaarfiltratsioon (GFR) tavaliselt ei muutu. Maksimaalne hüpotensiivne toime saabub 4...6 tundi pärast ühekordset perindopriili annust ja toime püsib 24 tundi: kõikidest toimetest on maksimaalne toime 87...100%. Vererõhk langeb kiiresti. Ravimile alluvatel patsientidel saavutatakse normaliseerumine ühe kuu jooksul ja see kestab ilma tahhüfülaksia tekketa. Ravi katkestamisega ei kaasne tagasilöögiefekti. Perindopriil vähendab vasaku vatsakese hüpertroofiat. Perindopriili vasodilatoorsed omadused inimesel on leidnud kinnitust. Perindopriil parandab suurte arterite elastsust ja vähendab veresoonkesta/valendiku suhet väikestes arterites. Adjuvantravi tiasiiddiureetikumiga annab aditiivset tüüpi koostoime. Samuti vähendab AKE inhibiitori ja tiasiidi kombinatsioon diureetikumravist põhjustatud hüpokaleemia riski. Südamepuudulikkus (perindopriilarginiin 5 mg korral) Perindopriil kergendab südame tööd, vähendades südame eelkoormust ja järelkoormust. Uuringutel südamepuudulikkusega patsientidega täheldati:

• vasaku ja parema vatsakese täitumisrõhu vähenemist;
• üldise perifeerse vaskulaarse resistentsuse vähenemist;
• südame väljutusmahu suurenemist ja südameindeksi paranemist.

Võrdlusuuringutes, kerge kuni mõõduka südamepuudulikkusega patsiendile pärast esmast perindopriilarginiini 2,5 mg annuse manustamist, ei täheldatud märkimisväärset vererõhu langust võrreldes platseeboga.

Stabiilse südame isheemiatõvega patsiendid EUROPA uuring oli mitmekeskuseline, rahvusvaheline, randomiseeritud, topeltpime, platseebokontrolliga kliiniline uuring, mis kestis 4 aastat. Kaksteist tuhat kakssada kaheksateist (12 218) üle 18 aasta vanust patsienti randomiseeriti 8 mg perindopriiltertbutüülamiini (ekvivalentne 10 mg perindopriilarginiiniga) (n=6110) või platseebo

rühma (n=6108). Uuringus osalenutel oli südame isheemiatõve tunnuseid ilma südamepuudulikkuse kliiniliste sümptomiteta. Kõikidest patsientidest oli 90%-l olnud eelnev müokardiinfarkt ja/või tehtud pärgarterite revaskularisatsioon. Enamik patsiente sai uuringuravimit lisaks konventsionaalsele ravile, mille hulka kuulusid trombotsüütide agregatsiooni inhibiitorid, vere lipiide alandavad ravimid ja beetaadrenoblokaatorid. Peamine efektiivsuse hindamise kriteerium oli kombinatsioon kardiovaskulaarsest suremusest, mitteeluohtlikust müokardiinfarktist ja/või edukalt ravitud südameseiskusest. Ravi perindopriiltertbutüülamiini annusega 8 mg (ekvivalentne 10 mg perindopriilarginiiniga) ööpäevas, andis märkimisväärse esmase tulemusnäitaja 1,9% vähenemise (suhteline risk vähenes 20%, 95%CI [9,4; 28,6] – p<0,001). Müokardiinfarkti ja/või revaskularisatsiooni anamneesiga patsientide puhul vähenes platseeboga võrreldes esmane lõpptulemus 2,2% ja vastav risk 22,4% (95%CI [12,0; 31,6] - p<0,001).

Lapsed Perindopriili ohutust ja efektiivsust ei ole lastel ja alla 18-aastastel noorukitel uuritud. Avatud mittevõrdlevas kliinilises uuringus 62-l hüpertensiivsel lapsel vanuses 2 kuni 15 aastat glomerulaarfiltratsiooni määraga > 30 ml/min/1,73 m2, said patsiendid perindopriili keskmises annuses 0,07 mg/kg kohta. Annus määrati individuaalselt vastavalt patsiendi profiilile ja vererõhule maksimaalselt 0,135 mg/kg kohta ööpäevas. 59 patsienti osalesid uuringus 3 kuud, 36 patsienti läbisid uuringu pika perioodi, st neid jälgiti vähemalt 24 kuu jooksul (keskmine uuringu kestus: 44 kuud). Patsientidel, keda eelnevalt raviti teiste antihüpertensiivsete ravimitega, püsis süstoolne ja diastoolne vererõhk stabiilsena alates kaasamisest kuni viimase hindamiseni, eelneva ravita patsientidel see langes. Rohkem kui 75%-l lastest oli süstoolne ja diastoolne vererõhk alla 95% võrreldes eelmise hindamisega. Ohutus vastas perindopriili teadaolevale ohutusprofiilile.

Reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) kahekordse blokaadi kliiniliste uuringute andmed Kahes suures randomiseeritud, kontrolliga uuringus (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) ja VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) uuriti kombinatsioonravi AKE inhibiitori ja angiotensiin II retseptori antagonistiga. ONTARGET uuring hõlmas eelneva südameveresoonkonna või ajuveresoonkonna haigusega või 2. tüüpi diabeedi ja tõendatud kaasuva elundikahjustusega patsiente. VA NEPHRON-D hõlmas 2. tüüpi diabeedi ja diabeetilise nefropaatiaga patsiente. Uuringud näitasid olulise kasu puudumist neerude ja/või südameveresoonkonna tulemusnäitajatele ja suremusele, samas täheldati hüperkaleemia, ägeda neerukahjustuse ja/või hüpotensiooni riski suurenemist monoteraapiaga võrreldes. Tulemused on asjakohased ka teiste AKE inhibiitorite ja angiotensiin II retseptori antagonistide jaoks, arvestades nende sarnaseid farmakodünaamilisi omadusi.

AKE inhibiitoreid ja angiotensiin II retseptori antagoniste ei tohi seetõttu kasutada samaaegselt diabeetilise nefropaatiaga patsientidel. ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) oli uuring, mis oli kavandatud hindama kasu aliskireeni lisamisest standardravile AKE- nhibiitori või angiotensiin II retseptori antagonistiga 2. tüüpi diabeediga patsientidel, kellel oli krooniline neeruhaigus, südameveresoonkonna haigus või mõlemad. Uuring lõpetati varakult ohutusnäitajate riski tõusu tõttu. Südameveresoonkonnaga seotud surma ja insuldi juhtumeid oli aliskireeni rühmas arvuliselt rohkem kui platseeborühmas ning kõrvalnähtudest ja huvi pakkuvatest tõsistest kõrvalnähtudest (hüperkaleemia, hüpotensioon ja neerutalitluse häire) teatati aliskireeni rühmas sagedamini kui platseeborühmas.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Pärast suukaudset manustamist imendub perindopriil kiiresti ning maksimaalne

plasmakontsentratsioon saabub ühe tunni jooksul. Perindopriili poolväärtusaeg plasmas on üks tund. Perindopriil on eelravim. 27% perindopriili manustatud annusest jõuab verre aktiivse metaboliidina perindoprilaadina. Lisaks aktiivsele perindoprilaadile toodab perindopriil veel viit metaboliiti, mis kõik on inaktiivsed. Perindoprilaadi maksimaalne plasmakontsentratsioon saabub 3...4 tunni jooksul. Toit vähendab perindopriili muundumist perindoprilaadiks, seega ka biosaadavust, seetõttu tuleb perindopriili võtta üksikannusena hommikuti enne sööki. Perindopriili manustatud annuse ja tema plasmakontsentratsiooni vahel on lineaarne sõltuvus.

Jaotumine Konjugeerimata perindoprilaadi jaotusmaht on ligikaudu 0,2 l/kg. Perindoprilaadi siduvus plasmavalkudega on 20%, peamiselt angiotensiini konverteeriva ensüümiga, kuid see sõltub kontsentratsioonist.

Eritumine Perindoprilaat eritub uriiniga ja konjugeerimata fraktsiooni lõpp-poolväärtusaeg on ligikaudu 17 tundi, mistõttu tasakaalukontsentratsioon saabub 4 päevaga.

Patsientide erirühmad Eakatel patsientidel väheneb perindoprilaadi eritumine, niisamuti on see ka südame- või neerupuudulikkusega haigetel. Neerupuudulikkuse puhul on soovitatav annuse kohaldamine sõltuvalt kahjustuse astmest (kreatiniini kliirens). Perindoprilaadi dialüüsi kliirens on 70 ml/min. Tsirroosihaigetel on perindopriili kineetika muutunud: esmasmolekuli maksakliirens on poole võrra väiksem. Siiski ei ole moodustuva perindoprilaadi kogus vähenenud ja seetõttu ei ole vaja annust kohandada (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Suukaudse korduvtoksilisuse uuringutel (rottidel ja ahvidel) olid märklaudorganiks neerud, kuid neerukahjustus oli mööduv. In vitro ja in vivo andmetel ei ole täheldatud mutageensust. Reproduktsioonitoksilisuse uuringutes (rotid, hiired, küülikud ja ahvid) ei ilmnenud embrüotoksilisust ega teratogeensust. Siiski on andmeid, et angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorid mõjutavad loote arengut hilises faasis, mis võib viia näriliste ja küülikute loote surmani ja kaasasündinud toimeteni: on täheldatud neerukahjustusi ja loote- ning sünnijärgset surma. Kartsinogeensust rottidel ja hiirtel pikaaegsetes uuringutes ei täheldatud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu Laktoosmonohüdraat Eelželatiniseeritud tärklis Naatriumtärklisglükolaat Hüdrofoobne kolloidne ränidioksiid Magneesiumstearaat

Tableti kate Hüpromelloos 2910 Kaltsiumkarbonaat Makrogool 3350 Keskmise ahelaga triglütseriidid Talk Kinoliinkollane alumiiniumlakk (E104) Kollane raudoksiid (E172)

Briljantsinine FCF alumiiniumlakk (E133) Must raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25 °C. Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

OPA/Alu/PVC//Alu või PVC/PVDC valge//Alu blister Pakendi suurused: Perindopriil Zentiva 5 mg: 15, 30 või 90 õhukese polümeerikattega tabletti Perindopriil Zentiva 10 mg: 30 või 90 õhukese polümeerikattega tabletti Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded hävitamiseks puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Zentiva, k.s. U Kabelovny 130 102 37 Praha 10 Dolni Mecholupy Tšehhi

8. MÜÜGILOA NUMBER

5 mg: 1064822 10 mg: 1064922

9. MÜÜGILOA ESMASE VÄLJASTAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 06.06.2022

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Detsember 2022