RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

Sellele ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teatada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Pluvicto 1000 MBq/ml süste-/infusioonilahus

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks ml lahust sisaldab 1000 MBq luteetsium (177Lu) vipivotiidtetraksetaani (lutetii (177Lu) vipivotidi tetraxetanum) kalibreerimise kuupäeval ja kellaajal.

Üheannuselise viaali kogu radioaktiivsus on 7400 MBq ±10% manustamise kuupäeval ja kellaajal. Võttes arvesse fikseeritud mahuaktiivsust 1000 MBq/ml kalibreerimise kuupäeval ja kellaajal, võib lahuse maht viaalis olla vahemikus 7,5 ml kuni 12,5 ml, et tagada vajalik radioaktiivsus manustamise kuupäeval ja kellaajal.

Füüsikalised omadused

Luteetsium-177 laguneb stabiilseks hafnium-177-ks füüsikalise poolväärtusajaga 6,647 päeva, emiteerides beeta(-)kiirgust, mille maksimaalne energia on 0,498 MeV (79%), ja footonkiirgust (γ) 0,208 MeV (11%) ja 0,113 MeV (6,4%).

Teadaolevat toimet omav abiaine

Üks ml lahust sisaldab kuni 0,312 mmol (7,1 mg) naatriumi. Üks viaal sisaldab kuni 88,75 mg naatriumi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süste-/infusioonilahus.

Selge, värvitu kuni kergelt kollakas lahus, pH: 4,5…7,0.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Pluvicto koos androgeeni deprivatsioonraviga (androgen deprivation therapy, ADT), androgeeniretseptori (androgen receptor, AR) raja inhibeerimisega või ilma, on näidustatud progresseeruva prostataspetsiifilise membraaniantigeeni (prostate-specific membrane antigen, PSMA) suhtes positiivse metastaatilise kastratsioonresistentse eesnäärmevähi (metastatic castration-resistant prostate cancer, mCRPC) raviks täiskasvanud patsientidele, keda on ravitud AR raja inhibeerimisel põhineva ja taksaanipõhise kemoteraapiaga (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Olulised ohutusjuhised

Pluvictot tohivad manustada ainult isikud, kellel on luba käsitseda radiofarmatseutilisi ravimeid vastavates kliinilistes asutustes (vt lõik 6.6), ja pärast seda, kui patsienti on hinnanud kvalifitseeritud arst.

Radiofarmatseutilisi ravimeid (sealhulgas Pluvictot) peavad kasutama tervishoiutöötajad või peab kasutamine toimuma tervishoiutöötajate järelevalve all, kes on saanud vastava väljaõppe ning kellel on radiofarmatseutiliste ravimite ohutu kasutamise ja käsitsemise kogemus ning kelle kogemuse ja väljaõppe on heaks kiitnud vastav valitsusasutus, mis väljastab radiofarmatseutiliste ravimite kasutuslube.

Patsiendi ravisobivuse tuvastamine

Patsiendi ravisobivus määratakse kindlaks PSMA-PET-uuringu teel.

Annustamine

Pluvicto soovitatav annustamisskeem on 7400 MBq intravenoosselt iga 6 nädala (±1 nädala) järel kokku kuni 6 annust välja arvatud haiguse progresseerumisel või vastuvõetamatu toksilisuse tekkimisel.

Kirurgiliselt kastreerimata patsientidel tuleb jätkata meditsiinilist kastreerimist gonadotropiini vabastava hormooniga (gonadotropin-releasing hormone, GnRH).

Ravi jälgimine Laboratoorsed analüüsid tuleb teha enne Pluvictoga ravi alustamist ja ravi ajal. Analüüsitulemuste põhjal võib olla vaja annustamist muuta (vt tabel 1).

• Hematoloogia (hemoglobiin, leukotsüütide arv, neutrofiilide absoluutarv, trombotsüütide arv)
• Neerufunktsioon (seerumi kreatiniinisisaldus, arvutatud kreatiniini kliirens [CLcr])
• Maksafunktsioon (alaniini aminotransferaas, aspartaadi aminotransferaas, aluseline fosfataas, vereseerumi albumiin, üldbilirubiin veres)

Annuse muutmine kõrvaltoimete korral Tabelis 1 on toodud Pluvicto annuse muutmise soovitused kõrvaltoimete korral. Raskete või talumatute kõrvaltoimete korral võib olla vaja ravi ajutiselt katkestada, annust vähendada või ravi Pluvictoga alaliselt lõpetada. Kui ravi lükkub kõrvaltoime tõttu edasi >4 nädalat, tuleb ravi Pluvictoga lõpetada. Pluvicto annust võib üks kord vähendada 20% võrra kuni 5900 MBq; annust ei tohi uuesti suurendada. Kui patsiendil tekib veel kõrvaltoimeid, mille tõttu on vaja annust täiendavalt vähendada, tuleb ravi Pluvictoga lõpetada.

Tabel 1 Pluvicto annuse muutmise soovitused kõrvaltoimete korral

Kõrvaltoime Raskusastea Annuse muutmine Suukuivus 3. aste Seedetrakti toksilisus meditsiinilisele algväärtuseni. Müelosuppressioon 2. aste lõpetada siis, kui kõrvaltoime on taandunud (aneemia, 1. astmeni või algväärtuseni. Kontrollida trombotsütopeenia, raua, B12-vitamiini ja folaadi sisaldust ning leukopeenia, vajadusel manustada vastavaid preparaate. neutropeenia, Kliinilise näidustuse korral võib teha pantsütopeenia) vereülekandeid. Nefrotoksilisus kinnitatud suurenemine Seljaaju kompressioon on piisavalt ravitud ning mis kompressioon tahes neuroloogilised järelnähud ja ECOG

Keharaskust kandvate luude murd Väsimus ≥3. aste kõrvaltoime on taandunud 2. astmeni või Elektrolüütide või ainevahetuse häired Mitte-hematoloogiline toksilisus (kliiniliselt oluline, kui mitte teisiti väljendatud) ASAT või ALAT ASAT või ALAT >5 x aktiivsuse ULN maksametastaaside Lõpetada alaliselt ravi Pluvictoga. suurenemine puudumisel Lühendid: CLcr, kreatiniini kliirens; ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group; ASAT, aspartaadi aminotransferaas; ALAT, alaniini aminotransferaas; ULN, normivahemiku ülempiir. Raskusastme määramine vastavalt kõrvaltoimete üldiste terminoloogiliste kriteeriumite kõige uuemale versioonile (CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events). a Samad piirväärtused kehtivad ka algväärtustele Pluvictoga ravi alustamise ajal. Patsientide erirühmad Eakad 65-aastastel või vanematel patsientidel ei ole annuse kohandamine soovitatav. Neerukahjustus Kerge kuni mõõduka neerukahjustusega patsientidel CLcr algväärtusega ≥50 ml/min Cockcrofti-Gaulti valemi põhjal ei ole annuse kohandamine soovitatav. Mõõduka kuni raske neerukahjustusega patsientidel CLcr algväärtusega <50 ml/min või lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel ei ole ravi Pluvictoga soovitatav, kuna Pluvicto farmakokineetilist profiili ja ohutust ei ole nendel patsientidel uuritud (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Maksakahjustus Maksakahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine soovitatav. Pluvictot ei ole uuritud mõõduka või raske maksakahjustusega patsientidel (vt lõik 5.2). Lapsed Puudub Pluvicto asjakohane kasutus lastel PSMA-ekspressiooniga eesnäärmevähi ravi näidustusel. Manustamisviis Pluvicto on kasutusvalmis süste-/infusioonilahus ainult ühekordseks kasutamiseks. Manustamisjuhised Pluvicto soovitatava annuse võib manustada intravenoosselt süstena kasutades süstlameetodit, infusioonina gravitatsioonimeetodil või infusioonina peristaltilise pumba meetodil. Gravitatsiooni- või peristaltilise pumba meetodi kasutamisel tuleb Pluvicto infundeerida otse originaalpakendist. Pluvicto vähendatud annus pärast annuse muutmist kõrvaltoime tõttu tuleb manustada süstlameetodil või peristaltilise pumba meetodil. Kui kasutatakse vähendatud annuse manustamiseks gravitatsioonimeetodit, tuleb Pluvicto annust enne manustamist kohandada, et vältida Pluvicto ebaõige koguse manustamist.

Enne manustamist tuleb ainult Pluvicto manustamiseks kasutatav veenikateeter läbi loputada ≥10 ml steriilse naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahusega, et tagada kateetri läbitavus ja viia miinimumini ekstravasatsiooni risk. Ekstravasatsiooni juhtumeid tuleb käsitleda vastavalt raviasutuse juhendile. Patsiente tuleb nõustada, et nad tarvitaksid piisavalt vedelikku ning urineeriksid sageli enne ja pärast Pluvicto manustamist (vt lõik 4.4).

Ettevalmistamise viisi ja intravenoossete manustamisviiside juhised vt lõik 12.

Patsiendi ettevalmistamine vt lõik 4.4.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kasulikkuse ja riski individuaalne hindamine

Iga patsiendi puhul peab võimalik kasu õigustama kokkupuudet kiirgusega. Manustatav aktiivsus peaks olema igal juhul nii madal kui on võimalik vajaliku terapeutilise efekti saavutamiseks.

Kiirgusega kokkupuutest tingitud risk

Pluvicto annab oma osa patsiendi üldisesse pikaajalisse kumulatiivsesse kokkupuutesse kiirgusega. Pikaajaline kumulatiivne kokkupuude kiirgusega on seotud suurenenud vähiriskiga.

Patsientide, meditsiinipersonali ja teiste inimeste kokkupuude kiirgusega tuleb viia miinimumini ravi ajal ja pärast ravi Pluvictoga kooskõlas raviasutuse heade kiirgusohutuse tavade, patsiendi raviprotseduuride ja patsiendile antud juhistega koduse kiirguskaitse kohta.

Patsiendi ettevalmistamine Patsiente tuleb nõustada, et nad suurendaksid suukaudset vedelikutarbimist ja urineeriksid nii sageli kui võimalik, et vähendada kusepõie kiiritust, eriti näiteks radionukliidravi protseduuride järgselt.

Pärast protseduuri Enne patsiendi koju lubamist peab nukleaarmeditsiini arst või tervishoiutöötaja selgitama vajalikke kiirguskaitse ettevaatusabinõusid, mida patsient peab järgima, et viia miinimumini teiste kokkupuude kiirgusega. Pärast iga Pluvicto manustamist tuleb arvestada järgnevate üldiste soovitustega patsientidele lisaks riiklikele, kohalikele ja asutusesisestele protseduuridele ja määrustele.

• Piirata lähikontakte (vähem kui 1 meeter) teiste inimestega 2 päeva või laste ja rasedatega 7 päeva jooksul.
• Hoiduda seksuaaltegevusest 7 päeva jooksul.
• Magada eraldi toas teistest inimestest 3 päeva, lastest 7 päeva või rasedatest 15 päeva jooksul.

Müelosupressioon

Uuringus VISION tekkis müelosupressioon, sealhulgas surmaga lõppenud juhud, sagedamini patsientidel, kes said Pluvictot pluss parimat standardravi (best standard of care, BSoC), võrreldes ainult BSoC-d saanud patsientidega (vt lõik 4.8).

Laboratoorsed hematoloogilised analüüsid (sh hemoglobiin, leukotsüütide arv, neutrofiilide absoluutarv ja trombotsüütide arv) tuleb teha enne Pluvictoga ravi alustamist ja ravi ajal. Müelosupressiooni raskusest lähtuvalt tuleb ravi Pluvictoga katkestada, annust vähendada või ravi alaliselt lõpetada ning patsiente vastavalt vajadusele ravida (vt lõik 4.2).

Nefrotoksilisus

Uuringus VISION tekkis nefrotoksilisus sagedamini patsientidel, kes said Pluvictot pluss BSoC-d, võrreldes ainult BSoC-d saanud patsientidega (vt lõik 4.8).

Enne ja pärast Pluvicto manustamist tuleb patsientidele soovitada, et nad suurendaksid suukaudset vedelikutarbimist ja urineeriksid nii sageli kui võimalik, eriti näiteks radionukliidravi protseduuride järgselt. Neerufunktsiooni laboratoorsed analüüsid, sealhulgas seerumi kreatiniinisisaldus ja arvutatud CLcr, tuleb teha enne Pluvictoga ravi alustamist ja ravi ajal. Nefrotoksilisuse raskusest lähtuvalt tuleb ravi Pluvictoga katkestada, annust vähendada või ravi alaliselt lõpetada (vt lõik 4.2).

Neeru-/maksakahjustus

Nendel patsientidel tuleb hoolega kaaluda kasu ja riski suhet, sest võimalik on suurenenud kokkupuude kiirgusega.

Luteetsium (177Lu) vipivotiidtetraksetaani ekspositsiooni (AUC) suurenemist on oodata neerukahjustuse raskusastme suurenedes (vt lõik 5.2). Kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientidel võib olla suurem toksilisuse risk. Kerge kuni mõõduka neerukahjustusega patsientidel tuleb sageli kontrollida neerufunktsiooni ja kõrvaltoimete esinemist (vt lõik 4.2). Mõõduka kuni raske neerukahjustusega patsientidel CLcr algväärtusega <50 ml/min või lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel ei ole ravi Pluvictoga soovitatav.

Fertiilsus

Luteetsium (177Lu) vipivotiidtetraksetaaniga seotud kiirgusel võib olla potentsiaalselt toksiline toime meeste munanditele ja spermatogeneesile. Pluvicto soovitatava kumulatiivse annusega 44 400 MBq kaasneb munanditesse neeldunud kiirgusdoos vahemikus, mille juures Pluvicto võib põhjustada viljatust. Kui patsient soovib pärast ravi lapsi saada, on soovitav minna geneetiku konsultatsioonile. Enne ravi võib meespatsientidega arutada ühe võimalusena sperma külmutamist ja säilitamist (vt lõik 4.6).

Kontratseptsioon meestel

Meespatsiente tuleb nõustada, et nad ei eostaks last ja kasutaksid seksuaalvahekorra puhul kondoomi ravi ajal Pluvictoga ja 14 nädala jooksul pärast viimast annust (vt lõik 4.6). Erihoiatused

Naatriumisisaldus Ravim sisaldab kuni 3,9 mmol (88,75 mg) naatriumi ühes viaalis, mis on võrdne 4,4%-ga WHO poolt soovitatud naatriumi maksimaalsest ööpäevasest kogusest täiskasvanutel, s.o 2 g.

Keskkonnaohuga seotud ettevaatusabinõud vt lõik 6.6.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Kliinilisi koostoimete uuringuid ei ole läbi viidud.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Kontratseptsioon meestel

Luteetsium (177Lu) vipivotiidtetraksetaaniga seotud kiirguse võimaliku toime tõttu spermatogeneesile tuleb meespatsiente nõustada, et nad ei eostaks last ja kasutaksid seksuaalvahekorra puhul kondoomi ravi ajal Pluvictoga ja 14 nädala jooksul pärast viimast annust (vt lõik 4.4).

Rasedus

Pluvicto ei ole ette nähtud kasutamiseks naistel. Luteetsium (177Lu) vipivotiidtetraksetaaniga ei ole läbi viidud loomkatseid, et hinnata selle toimet emasloomade reproduktiivsusele ja embrüo/loote arengule. Kuid kõikradioaktiivsed heitmed (sealhulgas Pluvictost pärit) võivad rasedale manustatuna põhjustada lootekahjustust.

Imetamine

Pluvicto ei ole ette nähtud kasutamiseks naistel. Puuduvad andmed luteetsium (177Lu) vipivotiidtetraksetaani eritumise kohta rinnapiima või selle mõju kohta rinnapiimaga toidetavale vastsündinule/imikule või piimaeritusele.

Fertiilsus

Luteetsium (177Lu) vipivotiidtetraksetaani toime hindamiseks fertiilsusele ei ole uuringuid läbi viidud. Luteetsium (177Lu) vipivotiidtetraksetaaniga seotud kiirgusel võib olla potentsiaalselt toksiline toime meeste munanditele ja spermatogeneesile. Pluvicto soovitatava kumulatiivse annusega 44 400 MBq kaasneb munanditesse neeldunud kiirgusdoos vahemikus, mille juures Pluvicto võib põhjustada viljatust. Kui patsient soovib pärast ravi lapsi saada, on soovitav minna geneetiku konsultatsioonile. Enne ravi võib meespatsientidega arutada ühe võimalusena sperma külmutamist ja säilitamist (vt lõik 4.4).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Pluvicto võib mõjutada kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte

Kui ei ole teisiti märgitud, põhineb loetletud kõrvaltoimete esinemissagedus uuringust VISION saadud andmetel, kus 529 patsienti said vähemalt ühe 7400 MBq annuse (annuste arvu mediaan oli viis).

Kõige sagedasemad kõrvaltoimed on väsimus (48,0%), suukuivus (39,3%), iiveldus (35,7%), aneemia (31,9%), söögiisu vähenemine (21,4%) ja kõhukinnisus (20,2%). Kõige sagedasemad 3. kuni 4. astme kõrvaltoimed on aneemia (12,9%), trombotsütopeenia (7,9%), lümfopeenia (7,8%) ja väsimus (6,6%). Uuringu VISION lõppanalüüsi ajal, pärast jälgimisperioodi 14,2-kuulist mediaanset kestust (vahemik: 0,6...60,9 kuud), püsis üldine ohutusprofiil kooskõlas eelnevalt teatatuga.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Kõrvaltoimed (tabel 2) on loetletud MedDRA organsüsteemi klasside järgi. Igas organsüsteemi klassis on kõrvaltoimed reastatud esinemissageduse järgi, kus kõige sagedasemad kõrvaltoimed on loetletud esimesena. Lisaks põhineb iga kõrvaltoime vastav esinemissageduse kategooria järgmisel konventsioonil (CIOMS III): väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10 000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10 000).

Tabel 2 Kõrvaltoimed, mida esines suurema esinemissagedusega Pluvictot pluss BSoC-d saanud patsientidel võrreldes ainult BSoC-d saanud patsientidega uuringus VISIONa

Organsüsteemi klass Esinemissageduse Kõik astmed 3. kuni Kõrvaltoime kategooria n (%) 4. asteb Infektsioonid ja infestatsioonid Suuõõne seeninfektsioonc Sage 13 (2,5) 0 (0,0) Vere ja lümfisüsteemi häired Aneemia Väga sage 169 (31,9) 68 (12,9) Trombotsütopeenia Väga sage 91 (17,2) 42 (7,9) Leukopeeniad Väga sage 83 (15,7) 22 (4,2) Lümfopeenia Väga sage 75 (14,2) 41 (7,8) Pantsütopeeniae Sage 9 (1,7) 7 (1,3)b Luuüdi puudulikkus Aeg-ajalt 1 (0,2) 1 (0,2)b Närvisüsteemi häired Pearinglus Sage 44 (8,3) 5 (0,9)

Peavalu Sage 37 (7,0) 4 (0,8) Düsgeusiaf Sage 37 (7,0) 0 (0,0) Silma kahjustused Kuivsilmsus Sage 16 (3,0) 0 (0,0) Kõrva ja labürindi kahjustused Vertiigo Sage 11 (2,1) 0 (0,0) Seedetrakti häired Suukuivusg Väga sage 208 (39,3) 0 (0,0) Iiveldus Väga sage 189 (35,7) 7 (1,3) Kõhukinnisus Väga sage 107 (20,2) 6 (1,1) Oksendamineh Väga sage 101 (19,1) 5 (0,9) Kõhulahtisus Väga sage 101 (19,1) 4 (0,8) Kõhuvalui Väga sage 61 (11,5) 7 (1,3) Söögitoru häiredj Sage 18 (3,4) 1 (0,2) Stomatiit Sage 9 (1,7) 1 (0,2) Naha ja nahaaluskoe kahjustused Kuiv nahkk Sage 8 (1,5) 0 (0,0) Neerude ja kuseteede häired Kuseteede infektsioonl Väga sage 63 (11,9) 20 (3,8) Äge neerukahjustusm Sage 48 (9,1) 18 (3,4)

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Väsimusn Väga sage 254 (48,0) 35 (6,6) Söögiisu vähenemine Väga sage 113 (21,4) 10 (1,9) Kaalulangus Väga sage 58 (11,0) 2 (0,4) Perifeersed tursedo Väga sage 53 (10,0) 2 (0,4) Püreksia Sage 37 (7,0) 2 (0,4) Lühend: BSoC, parim standardravi. a Riikliku Vähiinstituudi kõrvaltoimete üldiste terminoloogiliste kriteeriumite (NCI CTCAE) versioon 5.0. b Hõlmab ainult 3. kuni 4. astme kõrvaltoimeid, erandiks pantsütopeenia ja luuüdi puudulikkus. 5. astme (surmaga lõppenud) pantsütopeeniast teatati 2 patsiendil, kes said Pluvictot pluss BSoC-d. 5. astme (surmaga lõppenud) luuüdi puudulikkusest teatati 1 patsiendil, kes sai Pluvictot pluss BSoC-d. c Suu seeninfektsioon hõlmab suu kandidoosi, Candida infektsiooni, suu seeninfektsiooni, orofarüngiiti ja keele seeninfektsiooni. d Leukopeenia hõlmab leukopeeniat ja neutropeeniat. e Pantsütopeenia hõlmab pantsütopeeniat ja bitsütopeeniat. f Düsgeusia hõlmab düsgeusiat ja maitsehäiret. g Suukuivus hõlmab suukuivust, huulte kuivust, sülje hüposekretsiooni ja kurgu kuivust. h Oksendamine hõlmab oksendamist ja öökimist. i Kõhuvalu hõlmab kõhuvalu, ülakõhuvalu, ebamugavustunnet kõhus, alakõhuvalu, kõhupiirkonna hellust ja seedetrakti valu. j Söögitoru häired hõlmavad gastroösofageaalset reflukshaigust, düsfaagiat ja ösofagiiti. k Kuiv nahk hõlmab kuiva nahka ja kserodermiat. l Kuseteede infektsioon hõlmab kuseteede infektsiooni, tsüstiiti ja bakteriaalset tsüstiiti. m Äge neerukahjustus hõlmab vere kreatiniinisisalduse suurenemist, ägedat neerukahjustust, neerupuudulikkust ja vere uureasisalduse suurenemist. n Väsimus hõlmab väsimust ja asteeniat. o Perifeersed tursed hõlmavad perifeerseid turseid, vedelikupeetust ja hüpervoleemiat. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Müelosupressioon Uuringus VISION tekkis müelosupressioon sagedamini patsientidel, kes said Pluvictot pluss BSoC-d, võrreldes ainult BSoC-d saanud patsientidega (kõik astmed/≥3. aste): aneemia (31,9%/12,9%) vs. (13,2%/4,9%); trombotsütopeenia (17,2%/7,9%) vs. (4,4%/1,0%); leukopeenia (12,5%/2,5%) vs. (2,0%/0,5%); lümfopeenia (14,2%/7,8%) vs. (3,9%/0,5%); neutropeenia (8,5%/3,4%) vs. (1,5%/0,5%); pantsütopeenia (1,5%/1,1%) vs. (0%/0%), sh kaks surmaga lõppenud pantsütopeenia juhtumit Pluvictot pluss BSoC-d saanud patsientidel; bitsütopeenia (0,2%/0,2%) vs. (0%/0%); ja luuüdi puudulikkus (0,2%/0,2%) vs. (0%/0%) sealhulgas üks surmaga lõppenud luuüdi puudulikkus patsiendil, kes sai Pluvictot pluss BSoC-d. Müelosupressiooniga seotud kõrvaltoimed, mis viisid ravi alalise lõpetamiseni ≥0,5%-l patsientidest, kes said Pluvictot pluss BSoC-d, olid järgmised: aneemia (2,8%), trombotsütopeenia (2,8%), leukopeenia (1,3%), neutropeenia (0,8%) ja pantsütopeenia (0,6%). Müelosupressiooniga seotud kõrvaltoimed, mis viisid ravi katkestamise/annuse vähendamiseni ≥0,5%-l patsientidest, kes said Pluvictot pluss BSoC-d, olid järgmised: aneemia (5,1%/1,3%), trombotsütopeenia (3,6%/1,9%), leukopeenia (1,5%/0,6%) ja neutropeenia (0,8%/0,6%). Nefrotoksilisus Uuringus VISION tekkis nefrotoksilisus sagedamini patsientidel, kes said Pluvictot pluss BSoC-d, võrreldes ainult BSoC-d saanud patsientidega (kõik astmed/3. kuni 4. aste): vere kreatiniinisisalduse suurenemine (5,7%/0,2%) vs. (2,4%/0,5%); äge neerukahjustus (3,8%/3,2%) vs. (3,9%/2,4%); neerupuudulikkus (0,2%/0%) vs. (0%/0%); ja vere uureasisalduse suurenemine (0.2%/0%) vs. (0%/0%).

Renaalsed kõrvaltoimed, mis viisid ravi alalise lõpetamiseni ≥0,2%-l patsientidest, kes said Pluvictot pluss BSoC-d, olid järgmised: vere kreatiniinisisalduse suurenemine (0,2%). Renaalsed kõrvaltoimed, mis viisid ravi katkestamise/annuse vähendamiseni ≥0,2%-l patsientidest, kes said Pluvictot pluss

BSoC-d, olid järgmised: vere kreatiniinisisalduse suurenemine (0,2%/0,4%) ja äge neerukahjustus (0,2%/0%).

Teised primaarsed pahaloomulised karvajad Kokkupuude ioniseeriva kiirgusega on seotud vähi tekkega ning võib põhjustada pärilike defektide teket. Terapeutilisest kokkupuutest tulenev kiirgusdoos võib põhjustada vähktõve ja mutatsioonide esinemissageduse suurenemist. Kõikidel juhtudel on vaja tagada, et kiirgusega kokkupuute oht oleks väiksem kui haigusest endast tulenev oht. Kuna Pluvicto aitab kaasa patsiendi üldisele pikaajalisele kokkupuutele kiirgusega, mida seostatakse suurenenud vähiriskiga (vt lõik 4.4), ei saa radiofarmatseutikumide nagu Pluvicto puhul välistada võimalikku teiste primaarsete pahaloomuliste kasvajate riski. Uuringu VISION esmase analüüsi ajal (vaheandmete kuupäev 27.jaan 2021) teatati lamerakk-kartsinoomi (4 patsienti; 0,8%) ja basaalrakulise kartsinoomi, pahaloomulise melanoomi ja naha lamerakk-kartsinoomi juhtudest (kumbagi 1 patsient; kumbki 0,2%) patsientidel, kes said Pluvictot pluss BsoC-d.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kui Pluvictoga manustatakse kiirguse üledoos, tuleb neelduvat doosi võimalusel vähendada, suurendades radionukliidi eliminatsiooni organismist sagedase urineerimise või forsseeritud diureesi ning sagedase põie tühjendamise teel. Abiks võib olla manustatud efektiivse doosi leidmine.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Terapeutilised radiofarmatseutikumid, teised terapeutilised radiofarmatseutikumid, ATC-kood: V10XX05

Toimemehhanism Pluvicto aktiivne komponent on radionukliid luteetsium-177, mis on seotud väikesemolekulilise ligandiga, mille sihtmärk on ja mis seondub suure afiinsusega PSMA-ga, transmembraanse valguga, mille ekspressioon on suur eesnäärmevähis, sealhulgas mCRPC-s. Pärast Pluvicto seondumist PSMA-ekspressiooniga vähirakkudega tagab beeta(-)emissioon luteetsium-177-st terapeutilise kiirguse sihtmärkrakkudele ja samuti ümbritsevatele rakkudele ning kutsub esile DNA kahjustuse, mis võib viia rakkude surmani.

Farmakodünaamilised toimed

Vipivotiidtetraksetaanil farmakodünaamilist aktiivsust ei ole.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

VISION Randomiseeritud mitmekeskuselises avatud III faasi uuringus VISION hinnati Pluvicto efektiivsust progresseeruva PSMA-positiivse mCRPC-ga patsientidel. Kaheksasada kolmkümmend üks (n=831) täiskasvanud patsienti randomiseeriti (2:1) saama kas Pluvictot 7400 MBq iga 6 nädala järel kuni kokku 6 annust pluss parimat standardravi (BSoC) (n=551) või ainult BSoC-d (n=280). Patsiente, kes olid saanud 4 annust Pluvictot, hinnati uuesti ravivastuse esinemise, jääkhaiguse nähtude ja taluvuse suhtes ning nad võisid arsti äranägemisel saada kuni 2 lisaannust.

Kastratsioonistaatuse säilitamiseks said kõik patsiendid jätkuvalt GnRH analoogi või neile oli varem kahepoolne orhiektoomia tehtud. Sobivatel patsientidel pidi olema progresseeruv PSMA-positiivne mCRPC, ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) sooritusvõime (performance status, PS) skoor 0…2, vähemalt üks metastaatiline kolle kompuutertomograafia (KT), magnetresonantstomograafia (MRT) või luustiku stsintigraafia uuringul ning piisav neeru-, maksa- ja vereloomefunktsioon.

Sobivad patsiendid pidid olema saanud ka vähemalt ühte AR raja inhibiitorit, nagu abirateroonatsetaat või ensalutamiid, või 1 või 2 eelnevat taksaanipõhist keemiaravi skeemi (kus raviskeemi määratleti kui minimaalselt 2 taksaanravi tsüklit). Patsiendid, kes olid saanud ainult 1 eelnevat taksaanipõhist keemiaravi skeemi, olid sobivad juhul, kui patsient ei olnud nõus teist raviskeemi saama või arst pidas seda patsiendile sobimatuks. Uuringus ei sobinud osalema patsiendid, kellel olid ebastabiilsed sümptomaatilised kesknärvisüsteemi metastaasid või sümptomaatiline või kliiniliselt/radioloogiliselt ähvardav seljaaju kompressioon. Patsientidele tehti positronemissioontomograafia (PET) uuring gallium (68Ga) gosetotiidiga, et hinnata tsentraalsete hindamiskriteeriumide põhjal PSMA ekspressiooni haiguskolletes. Uuringusse sobivatel patsientidel pidi olema PSMA-positiivne mCRPC, mida määratleti kui vähemalt ühte kasvajakollet, kus gallium (68Ga) gosetotiidi neeldumine oli suurem kui terves maksas. Patsiendid jäeti uuringust välja, kui lühikese telje osas suurust ületavates kolletes (organid ≥1 cm, lümfisõlmed ≥2,5 cm, luud [pehmekoe komponent] ≥1 cm) oli neeldumine väiksem või võrdne neeldumisega terves maksas.

Arsti äranägemisel manustatud BSoC hõlmas järgmist: toetavad ravimeetmed, sealhulgas valuravi, vedelikravi, vereülekanded jms; ketokonasool; piirdunud eesnäärmevähi sihtmärkkollete kiiritusravi (sealhulgas kehasisene või mis tahes väline kiiritusravi [kaasa arvatud stereotaktiline keha kiiritusravi ja palliatiivne väline kiiritusravi]); luustikule toimivad ravimid, sealhulgas zoledroonhape, denosumab ja ükskõik millised bisfosfonaadid; androgeenisisaldust vähendavad ained, sh GnRH analoogid, mis tahes kortikosteroidid ja 5-alfa-reduktaasid; AR raja inhibiitorid. BSoC välistas uurimisjärgus ravimid, tsütotoksilise kemoteraapia, immuunravi, teised süsteemsed radioisotoobid ja poole keha kiiritusravi.

Patsiendid jätkasid randomiseeritud ravi kuni kasvaja progressiooni ilmnemiseni (PCWG3 [Prostate Cancer Working Group 3, eesnäärmevähi töörühm 3] kriteeriumidel põhineva uurija hinnangu alusel), vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni, keelatud ravi kasutamiseni, ravijärgimuse puudumiseni või uuringu katkestamiseni või kliinilise kasu puudumiseni.

Esmased efektiivsuse tulemusnäitajad olid üldine elulemus (overall survival, OS) ja radiograafiline progressioonivaba elulemus (radiographic progression-free survival, rPFS), mida määratleti PCWG3 kriteeriumide põhise sõltumatu tsentraalse pimehindamisega (blinded independent central review, BICR). Teiseste efektiivsuse tulemusnäitajate hulka kuulusid üldine ravivastuse määr (overall response rate, ORR), mida määratleti BICR-i alusel vastavalt RECIST (ravivastuse hindamise kriteeriumid soliidtuumorite korral) v1.1-le, ja aeg esimese sümptomaatilise skeletiga seotud juhtumi (symptomatic skeletal event, SSE) tekkeni, mida määratleti kui esimest uut sümptomaatilist patoloogilist luumurdu, seljaaju kompressiooni, kasvaja seotud ortopeedilist kirurgilist sekkumist, kiiritusravi vajadust luuvalu leevendamiseks või mis tahes põhjusel surma, ükskõik mis loetletutest ilmnes esimesena. Radioloogiline kuvauuring kasvaja hindamiseks (KT kontrastainega/MRT ja luustiku stsintigraafia) tehti pärast esimest annust iga 8 nädala (±4 päeva) järel esimese 24 nädala jooksul (sõltumata annuste edasilükkamisest) ja pärast seda iga 12 nädala (±4 päeva) järel. Demograafilised ja ravieelsed haigustunnused olid ravirühmade vahel tasakaalustatud. Vanuse mediaan oli 71 aastat (vahemik: 40…94 aastat); 86,8% olid europiidse rassi esindajad, 6,6% mustanahalised või afroameeriklased, 2,4% asiaadid; 92,4%-l oli ECOG PS 0…1 ja 7,6%-l oli ECOG PS 2. Randomiseerimine stratifitseeriti ravieelse laktaatdehüdrogenaasi sisalduse (LDH ≤260 RÜ/l vs. >260 RÜ/l), maksametastaaside olemasolu (jah vs. ei), ECOG PS skoori (0 või 1 vs. 2) ning BSoC osana AR raja inhibiitori kasutamise järgi randomiseerimise ajal (jah vs. ei). Randomiseerimise ajal olid kõik patsiendid (100,0%) saanud vähemalt ühte eelnevat taksaanipõhist keemiaravi skeemi ja 41,2% olid saanud kahte; 97,1% patsientidest olid saanud dotsetakseeli ja 38,0% kabasitakseeli. Randomiseerimise ajal olid 51,3% patsientidest saanud ühte, 41,0% kahte ja 7,7% 3 või enamat

eelnevat AR raja inhibiitorit. Randomiseeritud raviperioodi jooksul said vähemalt ühte AR raja inhibiitorit 52,6% patsientidest Pluvicto pluss BSoC rühmas ja 67,8% ainult BSoC rühmas.

Uuringu VISION efektiivsustulemused on toodud tabelis 3 ning joonistel 1 ja 2. OS-i ja rPFS-i lõplikud analüüsid olid juhtumipõhised ja need viidi läbi pärast vastavalt 530 surma ja 347 juhtumi esinemist.

Tabel 3 Efektiivsustulemused uuringus VISION

Efektiivsusnäitajad Pluvicto pluss BsoC BSoC Vahelduvad esmased efektiivsuse tulemusnäitajad Üldine elulemus (OS)a n=551 n=280

Surmad, n (%) 343 (62,3%) 187 (66,8%) Mediaan, kuud (95% CI)b 15,3 (14,2…16,9) 11,3 (9,8…13,5) Riskitiheduste suhe (95% CI)c 0,62 (0,52…0,74) p-väärtusd <0,001 Radiograafiline progressioonivaba elulemus (rPFS)e,f n=385 n=196 Juhtumid (progressioon või surm), n (%) 254 (66,0%) 93 (47,4%) Radiograafilise progressiooni juhtumid, n (%) 171 (44,4%) 59 (30,1%) Surmad, n (%) 83 (21,6%) 34 (17,3%) Mediaan, kuud (99,2% CI)b 8,7 (7,9…10,8) 3,4 (2,4…4,0) Riskitiheduste suhe (99,2% CI)c 0,40 (0,29…0,57) p-väärtusd <0,001 Teisesed efektiivsuse tulemusnäitajad Aeg esimese sümptomaatilise skeletiga seotud n=385 n=196 juhtumi (SSE) tekkenif Juhtumid (SSE või surm), n (%) 256 (66,5%) 137 (69,9%) SSEd, n (%) 60 (15,6%) 34 (17,3%) Surmad, n (%) 196 (50,9%) 103 (52,6%) Mediaan, kuud (95% CI)b 11,5 (10,3…13,2) 6,8 (5,2…8,5) Riskitiheduste suhe (95% CI)c 0,50 (0,40…0,62) p-väärtusg <0,001 Parim üldine ravivastus (best overall response, BOR) Ravieelse hinnatava haigusega patsiendid n=319 n=120 Täielik ravivastus (CR), n (%) 18 (5,6%) 0 (0%) Osaline ravivastus (PR), n (%) 77 (24,1%) 2 (1,7%) Üldine ravivastuse määr (ORR)h,i 95 (29,8%) 2 (1,7%) p-väärtusj <0,001 Ravivastuse kestus (duration of response, DOR)h Mediaan, kuud (95% CI)b 9,8 (9,1…11,7) 10,6 (NE…NE)k BSoC: parim standardravi; CI: usaldusvahemik; NE: mittehinnatav; BICR: sõltumatu tsentraalne pimehindamine; PCWG3: eesnäärmevähi töörühm 3; RECIST: ravivastuse hindamise kriteeriumid soliidtuumorite korral. a Analüüsitud ravikavatsuse (intent-to-treat, ITT) põhiselt kõigil randomiseeritud patsientidel. b Kaplani-Meieri hinnangu põhjal. c Riskitiheduste suhe põhines stratifitseeritud Coxi PH mudelil. Riskitiheduste suhe <1 näitab Pluvicto paremust võrreldes BSoC-ga. d Stratifitseeritud logaritmilise astaktesti ühepoolne p-väärtus. e BICR-i alusel vastavalt PCWG3 kriteeriumidele. rPFS-i esmane analüüs hõlmas patsientide tsenseerimist, kelle puhul puudus ≥2 järjestikust kasvaja hindamist vahetult enne progressiooni või surma. rPFS-i tulemused puuduvate hindamiste järgi tsentseerimisega või ilma olid sarnased. f Analüüsitud ITT põhiselt kõigil patsientidel, kes randomiseeriti 5. märtsil 2019 või pärast seda, kui rakendati meetmeid varajase väljalangemise vähendamiseks BSoC rühmast. g Stratifitseeritud logaritmilise astaktesti kahepoolne p-väärtus. h BICR-i alusel vastavalt RECIST v1.1-le. i ORR: CR+PR. Kinnitatud ravivastus CR-i ja PR-i puhul. j Stratifitseeritud Waldi hii-ruut testi kahepoolne p-väärtus. k DOR-i mediaan ainult BSoC rühmas ei olnud usaldusväärne, sest ainult ühel ravivastuse saavutanud patsiendil 2-st tekkis RECIST v1.1 radiograafiline progressioon või surm.

Joonis 1 OS Kaplani-Meieri kõverad uuringus VISION

)% ( s u s o ä n e õ t a b a v Tsenseerimise ajad e tim (a) Lu-PSMA-617+BSoC u (b) Ainult BSoC ht u J Püsiva riskiga patsientide arv Stratifitseeritud logaritmiline astaktest ja stratifitseeritud Coxi mudel, mis kasutasid interaktiivse vastussüsteemi (Interactive Response Technology, IRT) põhiseid kihte, mis määratleti LDH taseme, maksametastaaside olemasolu, ECOG skoori ja AR raja inhibiitori BSoC-i osana kasutamise järgi randomiseerimise ajal. n/N: juhtumite arv/patsientide arv ravirühmas.

Joonis 2 BICR-hinnatud rPFS Kaplani-Meieri kõverad uuringus VISION

)% ( s u s o ä n e õ t a b a v e tim u ht u J Püsiva riskiga patsientide arv Stratifitseeritud logaritmiline astaktest ja stratifitseeritud Coxi mudel, mis kasutasid IRT-põhiseid kihte, mis määratleti LDH taseme, maksametastaaside olemasolu, ECOG skoori ja AR raja inhibiitori BSoC-i osana kasutamise järgi randomiseerimise ajal. n/N: juhtumite arv/patsientide arv ravirühmas. Lapsed Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Pluvictoga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta PSMA-ekspressiooniga eesnäärmevähi ravis (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Luteetsium (177Lu) vipivotiidtetraksetaani farmakokineetikat on iseloomustatud 30 patsiendil III faasi alamuuringus VISION.

Imendumine

Pluvictot manustatakse intravenoosselt ning see on kohe ja täielikult biosaadav.

Luteetsium (177Lu) vipivotiidtetraksetaani soovitatava annuse kasutamisel on geomeetriline keskmine ekspositsioon veres (kontsentratsioonkõvera alune pindala [AUC ]) 52,3 ng.h/ml (geomeetriline keskmine variatsioonikoefitsient [CV] 31,4%). Luteetsium (177Lu) vipivotiidtetraksetaani geomeetriline keskmine maksimaalne kontsentratsioon veres soovitatud annuse korral on 6,58 ng/ml (CV 43,5%).

Jaotumine

Luteetsium (177Lu) vipivotiidtetraksetaani geomeetriline keskmine jaotusruumala (V ) on 123 l (CV 78,1%). Vipivotiidtetraksetaani ja mitteradioaktiivse luteetsium (175Lu) vipivotiidtetraksetaani seonduvus inimese plasmavalkudega on mõlema puhul 60…70%.

Neeldumine organites

Luteetsium (177Lu) vipivotiidtetraksetaani biojaotuvus näitab neeldumist peamiselt pisaranäärmetes, süljenäärmetes, neerudes, kusepõie seinas, maksas, peensooles ja jämesooles (ülenevas ja alanevas käärsooles).

Eritumine

Luteetsium (177Lu) vipivotiidtetraksetaani geomeetriline keskmine kliirens (CL) on 2,04 l/h (CV 31,5%).

Luteetsium (177Lu) vipivotiidtetraksetaan eritub peamiselt neerude kaudu.

Poolväärtusaeg

Pluvictol on bieksponentsiaalne eritumine geomeetrilise keskmise terminaalse eliminatsiooni poolväärtusajaga (t ) 41,6 tundi (CV 68,8%). ½ Biotransformatsioon

Luteetsium (177Lu) vipivotiidtetraksetaan ei metaboliseeru maksas ega neerudes.

Koostoimete potentsiaali in vitro hinnang

CYP450 ensüümid Vipivotiidtetraksetaan ei ole tsütokroom P450 (CYP450) ensüümide substraat. See ei indutseeri tsütokroom P450 (CYP) 1A2, 2B6 ega 3A4, samuti ei inhibeeri see tsütokroom P450 (CYP) 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 ega 3A4/5 in vitro. Transporterid Vipivotiidtetraksetaan ei ole BCRP, P-gp, MATE1, MATE2-K, OAT1, OAT3 või OCT2 substraat ega BCRP, P-gp, BSEP, MATE1, MATE2-K, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 või OCT2 inhibiitor in vitro.

Erirühmad

Vanuse ja kehakaalu mõju III faasi alamuuringus VISION ei tuvastatud kliiniliselt olulist mõju luteetsium (177Lu) vipivotiidtetraksetaani farmakokineetilistele näitajatele järgmiste kaasmuutujate hindamisel 30 patsiendil: vanus (mediaan: 67 aastat; vahemik: 52…80 aastat) ja kehakaal (mediaan: 88,8 kg; vahemik: 63,8…143,0 kg).

Neerukahjustus Luteetsium (177Lu) vipivotiidtetraksetaani ekspositsioon (AUC) suurenes 20% kerge neerukahjustusega patsientidel võrreldes normaalse neerufunktsiooniga patsientidega. Neerude dosimeetria poolväärtusaeg suurenes ka kerge neerukahjustusega patsientidel võrreldes normaalse neerufunktsiooniga patsientidel, olles vastavalt 51 tundi vs 37 tundi. Kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientidel võib olla suurem risk toksilisuse tekkele (vt lõik 4.4).

Farmakokineetilised andmed puuduvad mõõduka kuni raske neerukahjustusega patsientidel, kelle CLcr algväärtus on <50 ml/min või lõpp-faasis neeruhaigusega patsientidel.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Toksikoloogilisi toimeid ei täheldatud farmakoloogilise ohutuse või üksikannuse toksilisuse uuringutes rottidel ja minisigadel, kellele manustati mitteradioaktiivset ravimvormi, mis sisaldas vipivotiidtetraksetaani ja luteetsium (175Lu) vipivotiidtetraksetaani, või korduvtoksilisuse uuringutes rottidel, kellele manustati vipivotiidtetraksetaani.

Kartsinogeensus ja mutageensus

Luteetsium (177Lu) vipivotiidtetraksetaaniga ei ole mutageensuse ja pikaajalise kartsinogeensuse uuringuid läbi viidud, kuid kiirgus on kartsinogeen ja mutageen.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Äädikhape Naatriumatsetaat Gentisiinhape Naatriumaskorbaat Penteethape Süstevesi

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõikudes 4.2 ja 12.

6.3 Kõlblikkusaeg

120 tundi (5 päeva) kalibreerimise kuupäevast ja kellaajast.

6.4 Säilitamise eritingimused

Mitte lasta külmuda. Hoida originaalpakendis, ioniseeriva kiirguse eest kaitstult (pliivarjestus).

Radiofarmatseutilisi preparaate tuleb säilitada kooskõlas radioaktiivseid materjale käsitlevate riiklike eeskirjadega.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Selge värvitu I tüüpi klaasist viaal, suletud bromobutüülkummist korgi ja alumiiniumümbrisega.

Üks viaal sisaldab lahust, mille kogus jääb vahemikku 7,5 ml kuni 12,5 ml, mis vastab radioaktiivsusele 7400 MBq ±10% manustamise kuupäeval ja kellaajal.

Viaal on paigaldatud pliikonteinerisse kaitsevarjestuse tagamiseks.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Üldised hoiatused

Radiofarmatseutilisi preparaate peaksid vastu võtma, kasutama ja manustama ainult volitatud isikud, kes tegutsevad selleks ette nähtud kliinilistes eritingimustes. Ravimpreparaatide vastuvõtmine, säilitamine, kasutamine, üleandmine ja hävitamine peavad vastama pädeva asutuse eeskirjadele ja/või olema reguleeritud vastavate litsentsidega.

Radiofarmatseutilise preparaadi valmistamisel peavad olema täidetud nii kiirgusohutuse kui ka farmatseutilise kvaliteedi nõuded. Tuleb rakendada asjakohaseid aseptilisi ettevaatusabinõusid.

Manustamisele eelneva ravimpreparaadi valmistamise juhendi leidmiseks vt lõik 12.

Kui ravimpreparaadi valmistamise mis tahes etapis saab pliikonteineri või viaali terviklikkus rikutud, ei tohi seda kasutada.

Manustamisprotseduurid peavad tagama minimaalse ravimpreparaadi saastumise ja personali kiiritamise riski. Piisavate kiirguskaitsevahendite kasutamine on kohustuslik.

Radiofarmatseutiliste preparaatide manustamine ohustab teisi isikuid välise kiirguse või uriini-, oksepritsmetest vms eralduva kiirguse tõttu. Seega tuleb rakendada riiklikele eeskirjadele vastavaid kiirguskaitse ettevaatusabinõusid.

Antud preparaadiga kaasneb tõenäoliselt suhteliselt suur kiirgusdoos enamikule patsientidele. Pluvicto manustamine võib põhjustada märkimisväärset keskkonnaohtu. Sõltuvalt manustatava aktiivsuse tasemest võib see olla probleemiks ravi saavate inimeste lähedastele pereliikmetele või üldsusele. Vastavalt riiklikele eeskirjadele tuleb patsientidest erituvate aktiivsete ainetega saastumise vältimiseks rakendada sobivaid ettevaatusabinõusid.

Luteetsium-177 Pluvictole saab valmistada kahte erinevat stabiilsete nukliidide allikat (kas luteetsium-176 või üterbium-176) kasutades. Luteetsium-177 Pluvictole, mis on valmistatud stabiilset isotoopi luteetsium-176 („lisatud kandjaga“) kasutades, vajab jäätmekäitluse osas erilist tähelepanu pikaaegse metastabiilse luteetsium-177 (177mLu) lisandi olemasolu tõttu, mille poolväärtusaeg on 160,4 päeva. Luteetsium-177 Pluvictole valmistatakse üterbium-176 kasutades („ilma lisatud kandjata“), kui preparaadi partii vabastamise sertifikaadil ei ole teisiti märgitud. Kasutaja peab tutvuma antud preparaadi partii vabastamise sertifikaadiga enne Pluvicto kasutamist, et tagada asjakohane jäätmekäitlus. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Iirimaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/22/1703/001

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

9. detsember 2022

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

11. DOSIMEETRIA

Kiirgusdoosi spetsiifilistele organitele, mis ei pruugi olla ravi sihtorganiteks, võivad oluliselt mõjutada haigusprotsessi poolt põhjustatud patofüsioloogilised muutused. Seda tuleb järgmise teabe kasutamisel arvesse võtta.

Luteetsium (177Lu) vipivotiidtetraksetaani dosimeetrilised andmed koguti 29 patsiendilt III faasi alamuuringus VISION, et arvutada kogu keha ja organite kiirgusdosimeetria. Tabelis 4 on toodud hinnanguliste erinevatesse organitesse neelduvate dooside keskmine ja standardhälve (SD) Pluvictot saavate täiskasvanud patsientide puhul. Organid, kuhu neelduvad suurimad doosid, on pisara- ja süljenäärmed.

Luteetsium-177 maksimaalne penetratsioon koes on ligikaudu 2 mm ja keskmine penetratsioon 0,67 mm.

Tabel 4 Hinnangulised neeldunud doosida Pluvicto puhul alamuuringus VISION

Organ Keskmine SD Keskmine SD Keskmine SD Neerupealised 0,033 0,026 0,25 0,19 1,5 1,1 Aju 0,0069 0,0051 0,051 0,038 0,30 0,23 Silmad 0,022 0,025 0,16 0,18 0,98 1,1 Sapipõie sein 0,028 0,026 0,21 0,19 1,3 1,2 Südame sein 0,17 0,12 1,3 0,88 7,8 5,3 Neerud 0,42 0,19 3,1 1,4 19 8,4 Pisaranäärmed 2,1 0,48 15 3,6 92 21 Alanev käärsool 0,58 0,14 4,3 1,0 26 6,1 Maks 0,093 0,050 0,69 0,37 4,1 2,2 Kopsud 0,11 0,11 0,78 0,83 4,7 5,0 Söögitoru 0,025 0,026 0,18 0,19 1,1 1,2 Osteogeensed 0,036 0,029 0,26 0,21 1,6 1,3 rakud Pankreas 0,027 0,026 0,20 0,19 1,2 1,2 Eesnääre 0,027 0,026 0,20 0,19 1,2 1,2 Pärasool 0,56 0,14 4,1 1,1 25 6,3

Punane luuüdi 0,035 0,020 0,26 0,15 1,5 0,91 Ülenev käärsool 0,32 0,079 2,4 0,58 14 3,5 Süljenäärmed 0,63 0,37 4,6 2,7 28 16 Peensool 0,071 0,031 0,52 0,23 3,1 1,4 Põrn 0,061 0,028 0,45 0,21 2,7 1,2 Mao sein 0,025 0,026 0,19 0,19 1,1 1,2 Munandid 0,023 0,025 0,17 0,19 1,0 1,1 Tüümus 0,024 0,026 0,18 0,19 1,1 1,2 Kilpnääre 0,26 0,37 1,9 2,8 11 17 Kogu keha 0,037 0,027 0,28 0,20 1,7 1,2 Kusepõie sein 0,32 0,025 2,4 0,19 14 1,1 Efektiivne 0,12 0,043 0,89 0,315 5,3 1,9 kiirgusdoosb mSv/MBq mSv/MBq Sv Sv Sv Sv a Neeldunud doosi hinnangud tuletati OLINDA v2.4 abil. Väärtused on arvutatud dosimeetria täpsusmõõtmiste põhjal ja ümardatud asjakohaste numbriteni. b Tuletatud vastavalt ICRP publikatsioonile nr. 103.

12. RADIOFARMATSEUTILISE PREPARAADI VALMISTAMISE JUHEND

Kasutajale antakse tootepartii vabastamise sertifikaat. Enne Pluvicto kasutamist peab kasutaja tutvuma antud tootepartii vabastamise sertifikaadiga, et tagada asjakohane jäätmekäitlus (vt lõik 6.6).

Väljatõmbamine viaalist tuleb teha aseptilistes tingimustes. Viaale ei tohi avada enne korgi desinfitseerimist, lahus tuleb korgi kaudu välja tõmmata sobiva kaitsekattega varustatud üheannuselise süstla ja ühekordselt kasutatava steriilse nõela abil või kasutades lubatud automaatset manustamissüsteemi.

Valmistamisjuhend

• Kasutage Pluvicto käsitsemisel või manustamisel aseptilist tehnikat ja kaitsevarjestust, kasutades vajadusel kiirgusega kokkupuute vähendamiseks kaitseriietust.
• Kontrollige visuaalselt enne ravimi manustamist toodet varjestatud ekraani tagant võõrosakeste esinemist ja värvuse muutust. Võõrosakeste esinemise ja/või värvuse muutuse korral hävitage viaal.
• Ärge süstige Pluvicto lahust otse ühessegi teise intravenoossesse lahusesse.

• Kinnitage patsiendile manustatav radioaktiivsuse hulk vastavalt kalibreeritud annuse kalibraatoriga enne ja pärast iga Pluvicto manustamist.

Intravenoossed manustamisviisid

Juhised süstlameetodi puhul

• Tõmmake viaalist välja vajalik kogus Pluvicto lahust, et manustada soovitav radioaktiivsus kaitsekattega varustatud ühekordselt kasutatava süstla ja ühekordselt kasutatava steriilse 9 cm 18G (pikk nõel) nõela abil. Lahuse väljatõmbamise hõlbustamiseks võib rõhu all oleva viaali vastupanu vähendamiseks kasutada filtreeritud 2,5 cm 20G nõela (lühike õhunõel). Veenduge, et lühike nõel ei puutu kokku Pluvicto lahusega viaalis.
• Kui kasutate süstlapumpa, paigaldage süstal varjestatud pumba külge ning ühendage veenikateetri, mis on eeltäidetud steriilse naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahusega ja mida kasutatakse Pluvicto manustamiseks patsiendile, ja süstla vahele kolmikkraan.
• Manustage Pluvicto patsiendile aeglase intravenoosse süstena ligikaudu 1…10 minuti jooksul (kas süstlapumbaga või manuaalselt ilma süstlapumbata) veenikateetri kaudu, mis on eeltäidetud steriilse naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahusega ja mida kasutatakse ainult Pluvicto manustamiseks patsiendile.
• Kui soovitud Pluvicto radioaktiivsus on manustatud, peatage süstlapump ja muutke seejärel kolmikkraani asendit, et loputada süstalt 25 ml steriilse naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahusega. Taaskäivitage süstlapump.
• Pärast süstla loputamise lõpetamist, loputage patsiendi veenikateeter läbi ≥10 ml steriilse naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahusega.

Juhised gravitatsioonimeetodi puhul

• Sisestage 2,5 cm 20G nõel (lühike nõel) Pluvicto viaali ja ühendage see kateetri kaudu 500 ml steriilse naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahusega (kasutatakse Pluvicto lahuse transportimiseks infusiooni ajal). Veenduge, et lühike nõel ei puutu kokku Pluvicto lahusega viaalis ja ärge ühendage lühikest nõela otse patsiendiga. Ärge laske steriilsel naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahusel enne Pluvicto infusiooni alustamist Pluvicto viaali voolata ning ärge süstige Pluvicto lahust otse steriilsesse naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahusesse.
• Sisestage Pluvicto viaali teine, 9 cm 18G nõel (pikk nõel) ja veenduge, et see puutub vastu Pluvicto viaali põhja kogu infusiooni vältel. Ühendage pikk nõel patsiendiga veenikateetri abil, mis on eeltäidetud steriilse naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahusega ja mida kasutatakse ainult Pluvicto infusiooniks patsiendile.
• Kasutage klambrit või infusioonipumpa, et reguleerida steriilse naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahuse voolu läbi lühikese nõela Pluvicto viaali (lühikese nõela kaudu viaali sisenev steriilne naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahus kannab Pluvicto lahuse viaalist patsiendini pika nõelaga ühendatud veenikateetri kaudu ligikaudu 30 minuti jooksul).
• Infusiooni ajal tuleb tagada, et lahuse tase Pluvicto viaalis püsiks muutumatuna.
• Kui radioaktiivsuse tase on olnud stabiilne vähemalt viis minutit, ühendage viaal pika nõela küljest lahti ja asetage klamber steriilse naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahuse liinile.
• Pärast infusiooni loputage veenikateeter läbi ≥10 ml steriilse naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahusega.

Juhised peristaltilise pumbameetodi puhul

• Sisestage filtreeritud 2,5 cm 20G nõel (lühike õhunõel) Pluvicto viaali. Veenduge, et lühike nõel ei puutu kokku Pluvicto lahusega viaalis ning ärge ühendage lühikest nõela otse patsiendi või peristaltilise pumbaga.
• Sisestage Pluvicto viaali teine, 9 cm 18G nõel (pikk nõel) ja veenduge, et see puutub vastu Pluvicto viaali põhja kogu infusiooni vältel. Ühendage pikk nõel ja steriilne naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahus kolmikkraaniga sobivate liinide abil.
• Ühendage kolmikkraani väljavool liiniga, mis on ühendatud peristaltilise pumba sissevooluga, vastavalt pumba tootja juhistele.
• Eeltäitke süsteem, avades kolmikkraani ja pumbates Pluvicto lahuse läbi süsteemi, kuni see jõuab klapi väljapääsuni.
• Eeltäitke veenikateeter, mis ühendatakse patsiendiga, avades kolmikkraani steriilsele naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahusele ja pumbates steriilset naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahust, kuni see väljub kateetri otsast.
• Ühendage eeltäidetud veenikateeter patsiendiga ja seadke kolmikkraan nii, et Pluvicto lahus on järjestikku peristaltilise pumbaga.
• Infundeerige sobiv kogus Pluvicto lahust kiirusega ligikaudu 25 ml/h, et manustada soovitud radioaktiivsus.
• Kui soovitud Pluvicto radioaktiivsus on manustatud, peatage peristaltiline pump ja seejärel muutke kolmikkraani asendit, et peristaltiline pump oleks järjestikku steriilse naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahusega. Käivitage peristaltiline pump uuesti ja infundeerige ≥10 ml steriilset naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahust veenikateetri loputamiseks.

Kvaliteedikontroll

Enne kasutamist tuleb lahust visuaalselt kontrollida kahjustuste ja saastumise tuvastamiseks ning kasutada tohib vaid selgeid lahuseid, mis ei sisalda nähtavaid osakesi. Lahuse visuaalne kontroll tuleb teostada kiirguskaitse tagamiseks varjestatud ekraani tagant. Viaal ei tohi olla avatud.

Kui ravimpreparaadi valmistamise mis tahes etapis saab pliikonteineri või viaali terviklikkus rikutud, ei tohi seda kasutada.

Enne manustamist tuleb sobiva kalibreerimissüsteemi abil mõõta radioaktiivsuse taset viaalis, kinnitamaks, et manustatav radioaktiivsus võrdub manustamise ajal planeeritud doosiga.

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress

Advanced Accelerator Applications (Italy) S.R.L. Via Ribes 5 10010 Colleretto Giacosa (TO) Itaalia

Advanced Accelerator Applications Ibérica, S.L.U. Polígono Industrial la Cuesta – Sector 3 Parcelas 1 y 2 La Almunia de Doña Godina 50100 Zaragoza Hispaania

Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

Müügiloa hoidja peab esitama asjaomase ravimi esimese perioodilise ohutusaruande 6 kuu jooksul pärast müügiloa saamist.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

• Riski minimeerimise lisameetmed

Enne Pluvicto turustamise algust igas liikmesriigis peab müügiloa hoidja (MLH) kokku leppima vastava riigi pädeva asutusega patsiendi juhendi sisus ja formaadis, kaasa arvatud teabeedastusvahendid, jaotusmeetodid ja teised programmile iseloomulikud osad.

Patsiendi juhendi eesmärk on vähendada soovimatut kokkupuudet kiirgusega.

MLH peab tagama, et igas liikmesriigis, kus Pluvictot turustatakse, on patsientidel juurdepääs patsiendi juhendile.

Pluvicto patsiendi juhendi hulka kuuluvad:

• Mis ravim on Pluvicto ja kuidas see toimib;
• Riskijuhiste kirjeldus, mis puudutab: o vee tarbimist; o lähikontakte; o hooldajaid; o seksuaaltegevust ja kontratseptsiooni; o WC kasutamist; o duši all käimist ja pesu pesemist; o jäätmekäitlust.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PLIIVARJESTUSEGA KONTEINER

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Pluvicto 1000 MBq/ml süste-/infusioonilahus lutetii (177Lu) vipivotidi tetraxetanum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks ml sisaldab 1000 MBq luteetsium (177Lu) vipivotiidtetraksetaani kalibreerimise kellaajal. Mahuaktiivsus kalibreerimise kellaajal: 1000 MBq/ml - {PP/KK/AAAA hh:mm UTC}

3. ABIAINED

Äädikhape, naatriumatsetaat, gentisiinhape, naatriumaskorbaat, penteethape, süstevesi. Lisateavet vt pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süste-/infusioonilahus

1 üheannuseline viaal

Viaal nr: {X} Maht: {Y} ml Manustamisaja aktiivsus: {Z} MBq - {PP/KK/AAAA hh:mm UTC}

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Intravenoosne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

EXP: {PP/KK/AAAA hh:mm UTC}

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Mitte lasta külmuda. Hoida originaalpakendis, ioniseeriva kiirguse eest kaitstult (pliivarjestus).

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/22/1703/001

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille' mitte lisamiseks heaks kiidetud.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Ei kohaldata.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

Ei kohaldata.

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL VIAAL

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Pluvicto 1000 MBq/ml süste-/infusioonilahus lutetii (177Lu) vipivotidi tetraxetanum Intravenoosne

2. MANUSTAMISVIIS

Üheannuseline viaal

3. KÕLBLIKKUSAEG

EXP: {PP/KK/AAAA hh:mm UTC}

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

Viaal nr: {X} Maht: {Y} ml Mahuaktiivsus kalibreerimise kellaajal: 1000 MBq/ml - {PP/KK/AAAA hh:mm UTC} Manustamisaja aktiivsus: {Z} MBq - {PP/KK/AAAA hh:mm UTC}

6. MUU

Tootja Advanced Accelerator Applications (Italy) S.R.L. Via Ribes 5 10010 Colleretto Giacosa (TO) Itaalia

Advanced Accelerator Applications Ibérica, S.L.U. Polígono Industrial la Cuesta – Sector 3 Parcelas 1 y 2 La Almunia de Doña Godina 50100 Zaragoza Hispaania