RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Pomalidomide Olpha 1 mg kõvakapslid Pomalidomide Olpha 2 mg kõvakapslid Pomalidomide Olpha 3 mg kõvakapslid Pomalidomide Olpha 4 mg kõvakapslid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Pomalidomide Olpha 1 mg kõvakapslid Üks kõvakapsel sisaldab 1 mg pomalidomiidi.

Teadaolevat toimet omav abiaine: Üks kõvakapsel sisaldab 10,1 mg sahharoosi.

Pomalidomide Olpha 2 mg kõvakapslid Üks kõvakapsel sisaldab 2 mg pomalidomiidi.

Teadaolevat toimet omav abiaine: Üks kõvakapsel sisaldab 20,2 mg sahharoosi.

Pomalidomide Olpha 3 mg kõvakapslid Üks kõvakapsel sisaldab 3 mg pomalidomiidi.

Teadaolevat toimet omav abiaine: Üks kõvakapsel sisaldab 30,3 mg sahharoosi.

Pomalidomide Olpha 4 mg kõvakapslid Üks kõvakapsel sisaldab 4 mg pomalidomiidi.

Teadaolevat toimet omav abiaine: Üks kõvakapsel sisaldab 40,4 mg sahharoosi. INN: Pomalidomidum.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Kõvakapsel

Pomalidomide Olpha 1 mg kõvakapslid (kapslid) Läbipaistmatu valge kapslikaane ja läbipaistmatu valge kapslikehaga, 10,70...11,50 mm pikkused kõva kestaga želatiinkapslid suurusega 5, mille kapslikaanele on trükitud "H" ja kapslikehale "P6", täidetud kahvatukollase kuni kollakat värvi pulbriga, ilma nähtavate defektideta.

Pomalidomide Olpha 2 mg kõvakapslid (kapslid) Läbipaistmatu valge kapslikaane ja läbipaistmatu pruuni kapslikehaga, 13,90...14,70 mm pikkused kõva kestaga želatiinkapslid suurusega 4, mille kapslikaanele on trükitud "H" ja kapslikehale "P7", täidetud kahvatukollase kuni kollakat värvi pulbriga, ilma nähtavate defektideta.

Pomalidomide Olpha 3 mg kõvakapslid (kapslid)

Läbipaistmatu valge kapslikaane ja läbipaistmatu roosa kapslikehaga, 15,30...16,10 mm pikkused kõva kestaga želatiinkapslid suurusega 3, mille kapslikaanele on trükitud "H" ja kapslikehale "P8", täidetud kahvatukollase kuni kollakat värvi pulbriga, ilma nähtavate defektideta.

Pomalidomide Olpha 4 mg kõvakapslid (kapslid) Läbipaistmatu valge kapslikaane ja läbipaistmatu valge kapslikehaga, 17,20...18,00 mm pikkused kõva kestaga želatiinkapslid suurusega 2, mille kapslikaanele on trükitud "H" ja kapslikehale "P9", täidetud kahvatukollase kuni kollakat värvi pulbriga, ilma nähtavate defektideta.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Pomalidomiid kombinatsioonis bortesomiibi ja deksametasooniga on näidustatud hulgimüeloomi raviks täiskasvanud patsientidel, kellel on eelnevalt kasutatud vähemalt ühte lenalidomiidi sisaldavat raviskeemi.

Pomalidomiid kombinatsioonis deksametasooniga on näidustatud ägenenud ja refraktaarse hulgimüeloomi raviks täiskasvanud patsientidel, kellel on eelnevalt kasutatud vähemalt kahte raviskeemi, sh nii lenalidomiidi kui ka bortesomiibi, ning kelle haigus on viimase ravi ajal progresseerunud.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama ja jälgima hulgimüeloomi ravis kogenud arsti järelevalve all. Annustamise jätkamine või muutmine peab põhinema kliinilistel ja laboratoorsetel leidudel (vt lõik 4.4).

Annustamine

Pomalidomiid kombinatsioonis bortesomiibi ja deksametasooniga Pomalidomiidi soovitatav algannus on 4 mg, mis võetakse üks kord ööpäevas suu kaudu korduvate 21-päevaste ravitsüklite 1…14. päeval.

Pomalidomiidi manustatakse kombinatsioonis bortesomiibi ja deksametasooniga, nagu on näidatud tabelis 1. Bortesomiibi soovitatav algannus on 1,3 mg/m2 üks kord ööpäevas intravenoosselt või subkutaanselt tabelis 1 märgitud päevadel. Deksametasooni soovitatav annus on 20 mg, mis võetakse üks kord ööpäevas suu kaudu tabelis 1 märgitud päevadel. Ravi pomalidomiidiga kombinatsioonis bortesomiibi ja deksametasooniga tuleb jätkata kuni haiguse progresseerumiseni või vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni.

Tabel 1. Pomalidomiidi soovitatav annustamisskeem kombinatsioonis bortesomiibi ja deksametasooniga

1. kuni 8. ravitsükkel Päev (21-päevasest ravitsüklist)

Pomalidomiid (4 mg) . . . . . . . . . . . . . . Bortesomiib (1,3 mg/m2) . . . . Deksametasoon (20 mg)* . . . . . v . .

Alates 9. ravitsüklist Päev (21-päevasest ravitsüklist)

Pomalidomiid (4 mg) . . . . . . . . . . . . . . Bortesomiib (1,3 mg/m2) . . Deksametasoon (20 mg)* . . . . * Patsientidele vanuses > 75 aasta, vt „Erirühmad“.

Pomalidomiidi annuse muutmine või ravi katkestamine Pomalidomiidi uue ravitsükli alustamiseks peab neutrofiilide arv olema ≥ 1 x 109/l ja trombotsüütide arv ≥ 50 x 109/l. Juhised manustamise katkestamise või annuse vähendamise kohta pomalidomiidiga seotud kõrvaltoimete tekkimisel on tabelis 2 ja annusetasemed on määratletud alljärgnevas tabelis 3.

Tabel 2. Pomalidomiidi annuse muutmise juhised∞ Toksilisus Annuse muutmine Neutropeenia* Katkestada ravi pomalidomiidiga ravitsükli lõpuni. ANC** < 0,5 x 109/l või febriilne neutropeenia Jälgida täielikku verepilti üks kord nädalas. (palavik ≥ 38,5 °C ja ANC < 1 x 109/l)

ANC taastumine tasemeni ≥ 1 x 109/l Jätkata ravi pomalidomiidiga eelnevast ühe taseme Iga järgmise languse korral < 0,5 x 109/l Katkestada ravi pomalidomiidiga.

ANC taastumine tasemeni ≥ 1 x 109/l Jätkata ravi pomalidomiidiga eelnevast ühe taseme Trombotsütopeenia Katkestada ravi pomalidomiidiga ravitsükli lõpuni. Trombotsüütide arv < 25 x 109/l Jälgida täielikku verepilti üks kord nädalas.

Trombotsüütide arvu taastumine ≥ 50 x 109/l Jätkata ravi pomalidomiidiga eelnevast ühe taseme Iga järgmise languse korral < 25 x 109/l Katkestada ravi pomalidomiidiga.

Trombotsüütide arvu taastumine ≥ 50 x 109/l Jätkata ravi pomalidomiidiga eelnevast ühe taseme Lööve Kaaluda manustamise katkestamist või ravi Lööve = 2…3. aste lõpetamist pomalidomiidiga. Lööve = 4. aste või villiline (k.a angioödeem, Lõpetada ravi alatiseks (vt lõik 4.4). anafülaktiline reaktsioon, eksfoliatiivne või bulloosne lööve või Stevensi-Johnsoni sündroomi, toksilise epidermaalse nekrolüüsi või eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega ravimireaktsiooni (DRESS-sündroomi) kahtlusel. Muu Katkestada ravi pomalidomiidiga ravitsükli lõpuni. Muud pomalidomiidiga seotud ≥ 3. astme Jätkata järgmises ravitsüklis eelnevast ühe taseme kõrvaltoimed võrra väiksema annusega (kõrvaltoime peab olema ∞ Selles tabelis esitatud juhised annuse muutmiseks on kohaldatavad pomalidomiidile kombinatsioonis bortesomiibi ja deksametasooniga ja pomalidomiidile kombinatsioonis deksametasooniga. * Neutropeenia korral peab arst kaaluma kasvufaktorite kasutamist. ** ANC (Absolute Neutrophil Count) – neutrofiilide absoluutarv.

Tabel 3. Pomalidomiidi annuse vähendamine∞ Annusetase Pomalidomiidi suukaudne annus Algannus 4 mg Annusetase -1 3 mg Annusetase -2 2 mg

Annusetase -3 1 mg ∞ Annuse vähendamine selles tabelis on kohaldatav pomalidomiidile kombinatsioonis bortesomiibi ja deksametasooniga ja pomalidomiidile kombinatsioonis deksametasooniga. Kui kõrvaltoime tekib ka pärast annuse vähendamist tasemeni 1 mg, tuleb ravi lõpetada.

Tugevad CYP1A2 inhibiitorid CYP1A2 tugevate inhibiitorite (nt tsiprofloksatsiini, enoksatsiini ja fluvoksamiini) manustamisel koos pomalidomiidiga tuleb pomalidomiidi annust vähendada 50% (vt lõigud 4.5 ja 5.2).

Bortesomiibi annuse muutmine või ravi katkestamine Juhiseid manustamise katkestamise või annuse vähendamise kohta bortesomiibiga seotud kõrvaltoimete korral peavad arstid lugema bortesomiibi ravimi omaduste kokkuvõttest.

Deksametasooni annuse muutmine või ravi katkestamine Juhised manustamise katkestamiseks või annuse vähendamiseks väikeses annuses deksametasooniga seotud kõrvaltoimete korral on allpool tabelites 4 ja 5. Arst peab siiski tegema otsuse manustamise katkestamise või taasalustamise kohta, lähtudes ravimi omaduste kokkuvõttest.

Tabel 4. Deksametasooni annuse muutmise juhised Toksilisus Annuse muutmine Düspepsia 1. ...2. aste Jätkata sama annusega ja ravida H -retseptori antagonisti või Düspepsia ≥ 3. aste Katkestada manustamine kuni kontrolli saavutamiseni Ödeem ≥ 3. aste Kasutada diureetikume vastavalt vajadusele ja vähendada Segasus või meeleolumuutus ≥ 2. aste Katkestada manustamine kuni sümptomite taandumiseni. Lihasnõrkus ≥ 2. aste Katkestada manustamine, kuni lihasnõrkuse raskusaste on ≤ 1. Hüperglükeemia ≥ 3. aste Vähendada annust ühe taseme võrra. Ravida vajaduse korral Äge pankreatiit Lõpetada deksametasoon raviskeemis. Teised deksametasooniga seotud ≥ 3. Katkestada deksametasooni manustamine kuni kõrvaltoime astme kõrvaltoimed taandub raskusastmeni ≤ 2. Alustada uuesti eelnevast ühe

Kui toksilisusest paranemine kestab kauem kui 14 päeva, taasalustatakse deksametasooni manustamist eelnevast ühe taseme võrra väiksema annusega.

Tabel 5. Deksametasooni annuse vähendamine Annusetase ravitsükli 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11., 12. päev 21-päevase ravitsükli 1., 2., 4., 5., 8., 9., ≥ 9. ravitsükkel: 21-päevase ravitsükli 11., 12. päev. Algannus 20 mg 10 mg Annusetase -1 12 mg 6 mg

Annusetase -2 8 mg 4 mg

Ravi deksametasooniga tuleb lõpetada, kui patsient on ≤ 75-aastane ja ei talu annust 8 mg või patsient on > 75-aastane ja ei talu annust 4 mg. Kui raviskeemi mis tahes komponent püsivalt lõpetatakse, on ülejäänud ravimite manustamise jätkamine arsti otsustada.

Pomalidomiid kombinatsioonis deksametasooniga Pomalidomiidii soovitatav algannus on 4 mg, mis võetakse üks kord ööpäevas suu kaudu, iga 28-päevase tsükli 1…21. päeval.

Deksametasooni soovitatav algannus on 40 mg, mis võetakse üks kord ööpäevas suu kaudu iga 28-päevase tsükli 1., 8., 15. ja 22. päeval.

Ravi pomalidomiidiga kombinatsioonis deksametasooniga tuleb jätkata kuni haiguse progresseerumiseni või vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni.

Pomalidomiidi annuse muutmine või ravi katkestamine Juhised manustamise katkestamise või annuse vähendamise kohta pomalidomiidiga seotud kõrvaltoimete korral on tabelites 2 ja 3.

Deksametasooni annuse muutmine või ravi katkestamine Juhised annuse muutmiseks deksametasooniga seotud kõrvaltoimete korral on tabelis 4. Juhised annuse vähendamiseks deksametasooniga seotud kõrvaltoimete korral on allpool tabelis 6. Arst peab siiski tegema otsuse annustamise katkestamise või taasalustamise kohta, lähtudes kehtivast ravimi omaduste kokkuvõttest.

Tabel 6. Deksametasooni annuse vähendamine Annusetase ≤ 75-aastased > 75-aastased Algannus 40 mg 20 mg Annusetase -1 20 mg 12 mg Annusetase -2 10 mg 8 mg

Ravi deksametasooniga tuleb lõpetada, kui patsient on ≤ 75-aastane ja ei talu annust 10 mg või patsient on > 75-aastane ja ei talu annust 8 mg.

Erirühmad

Eakad Pomalidomiidi annuse kohandamine ei ole vajalik.

Pomalidomiid kombinatsioonis bortesomiibi ja deksametasooniga Patsientidel vanuses > 75 aasta on deksametasooni algannus:

• 1…8. ravitsüklis: 10 mg üks kord ööpäevas iga 21-päevase ravitsükli 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. ja 12. päeval;
• 9. ravitsüklis ja järgmistes: 10 mg üks kord ööpäevas iga 21-päevase ravitsükli 1., 2., 8. ja 9. päeval.

Pomalidomiid kombinatsioonis deksametasooniga Patsientidel vanuses > 75 aasta on deksametasooni algannus:

• 20 mg üks kord ööpäevas iga 28-päevase tsükli 1., 8., 15. ja 22. päeval.

Maksakahjustus Uuringusse ei kaasatud patsiente, kelle üldbilirubiin seerumis oli > 1,5 x ULN (upper limit of normal

range, normi ülempiir). Maksakahjustuse mõju pomalidomiidi farmakokineetikale on tagasihoidlik (vt lõik 5.2). Childi-Pugh’ kriteeriumite kohaselt määratletud maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja pomalidomiidi algannust kohandada. Maksakahjustusega patsiente tuleb siiski hoolikalt jälgida kõrvaltoimete suhtes ja vajadusel pomalidomiidi annust vähendada või manustamine katkestada.

Neerukahjustus Neerukahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Hemodialüüsi päevadel peavad patsiendid manustama pomalidomiidi annuse pärast hemodialüüsi.

Lapsed Puudub pomalidomiidi asjakohane kasutus lastel vanuses 0...17 aastat hulgimüeloomi näidustusel. Pomalidomiidi kasutamist on väljaspool heakskiidetud näidustusi uuritud korduvate või progresseeruvate ajukasvajatega 4...18-aastastel lastel, kuid uuringute tulemused ei võimaldanud järeldada, et sellisest kasutamisest saadav kasu ületab sellega seotud riske. Antud hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõikudes 4.8, 5.1 ja 5.2.

Manustamisviis

Suukaudne. Pomalidomide Olpha kõvakapsleid peab võtma suu kaudu iga päev samal ajal. Kapsleid ei tohi avada, purustada ega närida (vt lõik 6.6). Kapslid tuleb alla neelata tervelt, soovitavalt koos veega, toiduga või ilma. Kui patsient unustab ühel päeval pomalidomiidi annuse võtta, peab patsient võtma tavalise määratud annuse järgmisel päeval ettenähtud ajal. Patsient ei tohi annust muuta, et korvata eelmistel päevadel vahele jäänud annuseid.

Kapsli väljutamiseks blistrist on soovitatav vajutada ainult kapsli ühele otsale, vähendades niimoodi kapsli deformeerumise või purunemise ohtu.

4.3 Vastunäidustused

• Rasedus.
• Rasestumisvõimelised naised, välja arvatud juhtudel, kui on täidetud kõik raseduse ennetusprogrammi tingimused (vt lõigud 4.4 ja 4.6).
• Meespatsiendid, kes ei ole võimelised või ei nõustu järgima nõudeid partneri raseduse vältimiseks (vt lõik 4.4).
• Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Teratogeensus Pomalidomiidi ei tohi võtta raseduse ajal eeldatava teratogeense toime tõttu. Pomalidomiid on struktuuri poolest sarnane talidomiidiga. Talidomiid on inimesele teadaolevalt teratogeenne ja põhjustab raskeid ja eluohtlikke sünnidefekte. Pomalidomiid oli teratogeenne rottidele ja küülikutele, manustatuna põhilise organogeneesi perioodil (vt lõik 5.3).

Kõikide patsientide puhul peavad olema täidetud raseduse ennetusprogrammi nõuded, välja arvatud juhtudel, kui on usaldusväärne tõendus selle kohta, et patsient ei ole võimeline rasestuma. Naise rasestumisvõimetuse kriteeriumid Naispatsienti või meespatsiendi naispartnerit tuleb pidada rasestumisvõimetuks, kui on täidetud vähemalt üks alltoodud kriteeriumidest:

• vanus ≥ 50 aastat ja loomulik amenorröa ≥ 1 aasta jooksul (vähiravijärgne või imetamisaegne amenorröa ei välista rasestumisvõimelisust),
• günekoloogi poolt kinnitatud enneaegne munasarjade puudulikkus,
• anamneesis bilateraalne salpingo-ooforektoomia või hüsterektoomia,
• XY-genotüüp, Turneri sündroom, emaka agenees.

Nõustamine Rasestumisvõimelistele naistele on pomalidomiid vastunäidustatud, välja arvatud juhtudel, kus on täidetud kõik järgnevad tingimused:

• Patsient saab aru eeldatavast teratogeensuse riskist sündimata lapsele.

• Patsient saab aru efektiivse pideva kontratseptsiooni vajalikkusest vähemalt 4 nädala jooksul enne ravi algust, kogu ravi kestel ja vähemalt 4 nädala jooksul pärast ravi lõppu.
• Isegi juhtudel, kui rasestumisvõimelisel naisel on amenorröa, peab ta järgima efektiivse kontratseptsiooni nõuet.
• Patsient peab olema võimeline järgima efektiivse kontratseptsiooni meetodeid.
• Patsienti on teavitatud ning ta on aru saanud raseduse potentsiaalsetest tagajärgedest ja vajadusest potentsiaalse rasestumise korral viivitamatult pidada nõu arstiga.
• Patsient saab aru ravi alustamise vajalikkusest, niipea kui pomalidomiid on negatiivse rasedustesti järgselt väljastatud.
• Patsient saab aru laboratoorse rasedusuuringu vajalikkusest ja nõustub rasedusuuringu tegemisega vähemalt iga 4 nädala järel, välja arvatud juhul, kui on kinnitatud munajuhade ligeerimine.
• Patsient kinnitab, et saab aru pomalidomiidi kasutamisega kaasnevatest ohtudest ja vajalikest ettevaatusabinõudest.

Ravimi määraja peab rasestumisvõimeliste naiste korral tagama järgnevat:

• Patsient järgib raseduse ennetusprogrammi nõudeid, sh on tagatud, et patsient on suuteline nendest nõuetest adekvaatselt aru saama;

• Patsient on nõustunud eelnimetatud tingimustega.

Pomalidomiidiga ravitavate meespatsientide kohta näitasid farmakokineetilised andmed, et ravi ajal sisaldub pomalidomiidi inimese spermas. Ettevaatusabinõuna ja võttes arvesse potentsiaalselt pikenenud eliminatsiooniajaga erirühmi, näiteks maksakahjustusega patsiente, peavad kõikide pomalidomiidiga ravitavate meespatsientide korral olema täidetud järgmised tingimused:

• Patsient saab aru eeldatavast teratogeensuse riskist, mis kaasneb seksuaalvahekorraga raseda või rasestumisvõimelise naisega.
• Patsient saab aru kondoomi kasutamise vajalikkusest, kui ta astub kogu ravi kestuse ajal, ravi katkestuste ajal ja ravijärgse 7 päeva jooksul pärast ravi katkestamist ja/või lõpetamist seksuaalvahekorda raseda või rasestumisvõimelise naisega, kes ei kasuta efektiivset rasestumisvastast vahendit. See hõlmab ka mehi, kellele on tehtud vasektoomia, ning nad peavad kasutama kondoomi seksuaalvahekorra ajal rasedaga või rasestumisvõimelise naisega, sest seemnevedelik võib sisaldada pomalidomiidi ka spermatosoidide puudumisel.
• Patsient saab aru, et kui tema naispartner rasestub patsiendi ravi ajal pomalidomiidiga või 7 päeva jooksul pärast tema pomalidomiidiga ravi lõppu, peab patsient sellest kohe oma raviarstile teatama ning soovitatav on suunata naispartner hindamiseks ja nõustamiseks teratoloogia eriarsti või kogemustega arsti juurde.

Kontratseptsioon Rasestumisvõimelised naised peavad kasutama vähemalt ühte tõhusat kontratseptsioonimeetodit vähemalt 4 ravieelse nädala jooksul, ravi kestel ja vähemalt 4 nädala jooksul pärast ravi pomalidomiidiga, ning isegi ravi katkestamisel, v.a juhul, kui patsient kohustub täielikult ja pidevalt hoiduma seksuaalvahekorrast, mida kinnitatakse igal kuul. Kui tõhus kontratseptsioon puudub, tuleb patsient suunata vastava väljaõppega tervishoiuspetsialisti juurde kontratseptsioonialasele nõustamisele, et alustada kontratseptsiooniga.

Järgmine loetelu hõlmab näiteid sobivatest kontratseptsioonimeetoditest:

• Implantaat
• Levonorgestreeli vabastav emakasisene vahend
• Medroksüprogesteroonatsetaati sisaldav depoopreparaat
• Munajuhade ligeerimine
• Seksuaalne vahekord kindla meespartneriga, kellel on teostatud vasektoomia; vasektoomia peab olema kinnitatud kahe negatiivse sperma analüüsiga

• Ovulatsiooni pärssivad progesterooni sisaldavad pillid (s.t desogestreel)

Pomalidomiidi ja deksametasooniga ravitavatel hulgimüeloomiga patsientidel on suurenenud risk venoosse trombemboolia tekkeks, mistõttu ei ole kombineeritud suukaudsed rasestumisvastased ravimid soovitatavad (vt ka lõik 4.5). Kui patsient kasutab suukaudset kombineeritud rasestumisvastast ravimit, peab patsient minema üle ühele ülalnimetatud tõhusatest meetoditest. Venoosse trombemboolia risk püsib 4…6 nädala jooksul pärast suukaudse kombineeritud kontratseptsiooni katkestamist. Samaaegsel ravil deksametasooniga võib kontratseptiivsete steroidide efektiivsus väheneda (vt lõik 4.5).

Implantaadid ja levonorgestreeli vabastavad emakasisesed vahendid on seotud suurema infektsiooniriskiga paigaldamise ajal, samuti on suurenenud ebaregulaarse tupeveritsuse risk. Profülaktilist antibiootikumide manustamist tuleb kaaluda eelkõige neutropeeniaga patsientidele.

Vaske sisaldavate emakasiseste vahendite paigaldamine ei ole soovitatav võimaliku infektsiooniohu tõttu paigaldamise ajal ja menstruatsiooniaegse verekaotuse tõttu, mis võib halvendada raske neutropeenia või raske trombotsütopeeniaga patsientide seisundit.

Rasedusuuring Vastavalt alltoodule tuleb kõikidel rasestumisvõimelistel naistel teha laboratoorne rasedusuuring (minimaalse tundlikkusega 25 mRÜ/ml) meditsiinilise järelevalve tingimustes vastavalt kohalikule praktikale. See nõue hõlmab rasestumisvõimelisi naisi, kes hoiduvad täielikult ja pidevalt seksuaalvahekorrast. Ideaalis peaks rasedusuuring, ravimi väljakirjutamine ja väljastamine toimuma ühel ja samal päeval. Pomalidomiidi väljastamine rasestumisvõimelisele naisele peab toimuma 7 päeva jooksul pärast ravimi väljakirjutamist.

Enne ravi alustamist Rasedusuuring meditsiinilise järelevalve tingimustes tuleb teha vastuvõtul, kui pomalidomiid välja kirjutatakse, või 3 päeva jooksul enne ravimi väljakirjutamist eeldusel, et patsient on kasutanud efektiivset rasestumisvastast vahendit vähemalt 4 nädala jooksul. Uuring peab tagama, et patsient ei ole rase, alustades ravi pomalidomiidiga.

Jälgimine ja ravi lõpetamine Meditsiinilise järelevalve tingimustes tehtavat rasedusuuringut tuleb korrata vähemalt iga 4 nädala järel, k.a vähemalt 4 nädalat pärast ravi lõppu, välja arvatud munajuhade tõendatud kirurgilise sulgemise puhul. Need rasedusuuringud tuleb teha vastuvõtul, kui pomalidomiid välja kirjutatakse, või 3 päeva jooksul enne visiiti ravimit väljakirjutava arsti juurde.

Täiendavad ettevaatusabinõud Patsiente tuleb juhendada, et nad ei annaks seda ravimit ühelegi teisele isikule ja viiksid ravi lõppemisel kõik kasutamata kapslid tagasi apteeki. Ravi ajal (sealhulgas ravikatkestuste ajal) ja vähemalt 7 päeva jooksul pärast ravi lõppu pomalidomiidiga ei ole patsientidel lubatud olla vere- ega spermadoonor.

Tervishoiutöötajad ja hooldajad peavad kandma blistri või kapsli käsitsemisel ühekordselt kasutatavaid kindaid. Rasedad või naised, kes arvavad, et võivad olla rasedad, ei tohi blistrit või kapslit käsitseda (vt lõik 6.6).

Koolitusmaterjalid, piirangud määramisele ja väljastamisele Müügiloa hoidja varustab tervishoiutöötajad koolitusmaterjalidega, et aidata patsientidel vältida loote kokkupuudet pomalidomiidiga, rõhutades pomalidomiidi eeldatavat teratogeensust, andes nõu ravieelse kontratseptsiooni osas ja juhiseid rasedusuuringute vajalikkuse kohta. Ravi määrav arst peab patsientidele andma informatsiooni eeldatava teratogeensuse ja raseduse ennetusprogrammis sätestatud rangete ennetusabinõude kohta ning väljastama patsientidele patsiendi koolitusbrošüüri, patsiendikaardi ja/või samaväärse vahendi vastavalt riiklikule rakendatud patsiendikaardi süsteemile. Koostöös iga riigi pädeva ametiasutusega on kehtestatud kontrollitud juurdepääsu süsteem.

Kontrollitud juurdepääsu süsteem hõlmab patsiendikaardi ja/või samaväärse vahendi kasutamist väljakirjutamise ja/või väljastamise kontrollimiseks ja üksikasjalike andmete kogumist näidustuse kohta, et jälgida ravimi kasutamist kinnitamata kasutusnäidustusel riigi territooriumil. Ideaaljuhul peaksid laboratoorne rasedusuuring, ravimi väljakirjutamine ja väljastamine toimuma samal päeval. Pomalidomiidi väljastamine rasestumisvõimelisele naisele peab toimuma 7 päeva jooksul pärast ravimi väljakirjutamist ja pärast meditsiinilise järelevalve all tehtud negatiivse tulemusega rasedusuuringut. Rasestumisvõimelisele naisele võib ravimit välja kirjutada maksimaalselt 4 ravinädalaks vastavalt heakskiidetud näidustuste annustamisskeemidele (vt lõik 4.2) ja kõikidele teistele patsientidele maksimaalselt 12 ravinädalaks.

Hematoloogilised juhud Taastekkinud/refraktaarse hulgimüeloomiga patsientidel oli kõige sagedasem 3. või 4. astme hematoloogiline kõrvaltoime neutropeenia, millele järgnesid aneemia ja trombotsütopeenia. Patsiente tuleb jälgida hematoloogiliste kõrvaltoimete, eelkõige neutropeenia suhtes. Patsientidele tuleb soovitada, et nad teavitaksid arsti kohe kõikidest palavikujuhtudest. Arst peab jälgima patsienti veritsemisnähtude, sealhulgas ninaverejooksude suhtes, eriti kasutades samaaegselt ravimeid, mis teadaolevalt suurendavad veritsemisriski (vt lõik 4.8). Täielikku verepilti tuleb kontrollida ravieelselt, esimese 8 nädala jooksul üks kord nädalas ja seejärel üks kord kuus. Võib osutuda vajalikuks annust kohandada (vt lõik 4.2). Patsientidel võib olla vajalik kasutada toetavaid verepreparaate ja/või kasvufaktoreid.

Trombemboolia juhud Patsientidel, kellele manustatakse pomalidomiidi kombinatsioonis kas bortesomiibi ja deksametasooniga või deksametasooniga, on tekkinud venoosse trombemboolia (valdavalt süvaveeni tromboos ja kopsuarteri trombemboolia) ja arterite tromboosi juhte (müokardiinfarkt ja tserebrovaskulaarne haigusjuht) (vt lõik 4.8). Trombemboolia teadaolevate riskiteguritega, sealhulgas varasemate tromboosidega patsiente tuleb hoolikalt jälgida. Kõiki võimalikke ohutegureid peab püüdma minimeerida (nt suitsetamine, hüpertensioon ja hüperlipideemia). Patsientidel ja arstidel on soovitatav olla trombemboolia nähtude ja sümptomite suhtes tähelepanelik. Patsiendile tuleb anda juhis pöörduda arsti poole, kui tekivad näiteks järgmised sümptomid: õhupuudus, valu rindkeres, käte või jalgade turse. Soovitatav on hüübimisvastane ravi (kui see ei ole vastunäidustatud), näiteks atsetüülsalitsüülhape, varfariin, hepariin või klopidogreel, eriti tromboosi täiendavate riskiteguritega patsientidel. Otsus ennetavate meetmete rakendamisest tuleb teha pärast patsiendi olemasolevate riskitegurite hoolikat hindamist. Kliinilistes uuringutes manustati patsientidele profülaktikaks atsetüülsalitsüülhapet või alternatiivset antitrombootilist ravi. Erütropoeetiliste ainete kasutamisega kaasneb tromboosinähtude, sealhulgas trombemboolia oht. Seetõttu peab erütropoeetiliste, samuti teiste potentsiaalselt trombemboolia riski suurendavate ainete kasutamisel olema ettevaatlik. Kilpnäärme häired Teatatud on hüpotüreoosi juhtudest. Enne ravi alustamist on soovitatav kilpnäärmetalitlust mõjutavate kaasnevate haiguste optimaalne ravi. Soovitatav on hinnata kilpnäärmetalitlust enne ravi ja ravi ajal.

Perifeerne neuropaatia Pomalidomiidi kliinilistesse uuringutesse ei kaasatud ≥ 2. astme perifeerse neuropaatiaga patsiente. Nende patsientide ravimisel pomalidomiidiga peab olema asjakohaselt ettevaatlik.

Südamefunktsiooni oluline häire Pomalidomiidi kliinilistesse uuringutesse ei kaasatud südamefunktsiooni olulise häirega (südame paispuudulikkus III või IV klass NYHA klassifikatsiooni alusel, müokardiinfarkt 12 kuu jooksul enne uuringu algust; ebastabiilne või halvasti ravile alluv stenokardia) patsiente. Teatatud on südamega seotud juhtudest, k.a südame paispuudulikkus, kopsuturse ja kodade virvendus (vt lõik 4.8), peamiselt olemasoleva südamehaigusega või kardiaalsete ohuteguritega patsientidel. Nende patsientide ravimisel pomalidomiidiga on tarvilik asjakohane ettevaatlikkus, k.a südamega seotud juhtude nähtude või sümptomite perioodiline kontroll.

Tuumori lüüsi sündroom Tuumori lüüsi sündroomi tekkimise oht on kõige suurem patsientidel, kellel on enne ravi suur

kasvajakoormus. Neid patsiente tuleb hoolikalt jälgida ja rakendada kohaseid ettevaatusabinõusid.

Teised primaarsed pahaloomulised kasvajad Pomalidomiidiga ravitavatel patsientidel on teatatud teistest primaarsetest pahaloomulistest kasvajatest, näiteks mittemelanoomsest nahavähist (vt lõik 4.8). Arstid peavad patsiente hoolikalt hindama ravieelselt ja ravi ajal, kasutades tavapäraseid vähkkasvajate sõeluuringu meetodeid teiste primaarsete pahaloomuliste kasvajate avastamiseks, ja alustama ravi vastavalt näidustusele.

Allergilised reaktsioonid ja rasked nahareaktsioonid Pomalidomiidiga seoses on teatatud angioödeemist, anafülaktilisest reaktsioonist ja rasketest nahareaktsioonidest, k.a Stevensi-Johnsoni sündroom, toksiline epidermaalne nekrolüüs ja DRESS (vt lõik 4.8). Ravimi väljakirjutaja peab patsientidele selgitama nende reaktsioonide nähte ja sümptomeid ning juhendama patsiente pöörduma kohe arstile, kui need sümptomid tekivad. Eksfoliatiivse või bulloosse lööbe tekkimisel või kui kahtlustatakse Stevensi-Johnsoni sündroomi, toksilist epidermaalset nekrolüüsi või ravimireaktsiooni koos eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega (DRESS), tuleb ravi pomalidomiidiga lõpetada ning nende reaktsioonide tõttu lõpetatud ravi ei tohi enam uuesti alustada. Varasema, talidomiidi või lenalidomiidiga seotud tõsise allergilise reaktsiooniga patsiente ei kaasatud kliinilistesse uuringutesse. Neil patsientidel võib olla suurem oht ülitundlikkusreaktsioonide tekkeks ja neile ei tohi pomalidomiidi manustada. 2. kuni 3. astme nahalööbe korral tuleb kaaluda ravi katkestamist või lõpetamist pomalidomiidiga. Angioödeemi ja anafülaktilise reaktsiooni korral tuleb ravi pomalidomiidiga alatiseks lõpetada.

Pearinglus ja segasus Pomalidomiidiga seoses on teatatud pearinglusest ja segasusseisundist. Patsiendid peavad vältima olukordi, kus pearinglus või segasus võivad probleeme tekitada, ega tohi eelnevalt arsti poole pöördumata kasutada teisi ravimeid, mis võivad põhjustada pearinglust või segasust.

Interstitsiaalne kopsuhaigus Pomalidomiidiga seoses on täheldatud interstitsiaalset kopsuhaigust ja sellega seotud juhte, k.a pneumoniidi juhte. Interstitsiaalse kopsuhaiguse välistamiseks tuleb patsiente ägedate kopsusümptomite tekkimisel või seletamatul süvenemisel hoolikalt hinnata. Nende sümptomite uurimise ajaks tuleb ravi pomalidomiidiga katkestada ning kui leiab kinnitust interstitsiaalne kopsuhaigus, tuleb alustada asjakohast ravi. Ravi pomalidomiidiga võib jätkata ainult pärast kasu/riski suhte põhjalikku hindamist.

Maksahäired Pomalidomiidiga ravitud patsientidel on täheldatud alaniini aminotransferaasi aktiivsuse ja bilirubiinisisalduse märgatavat tõusu (vt lõik 4.8). Oli ka hepatiidijuhte, mille tulemusel katkestati ravi pomalidomiidiga. Pomalidomiidiga ravimise ajal on soovitatav maksafunktsiooni kontrollida esimesel 6 ravikuul regulaarselt ja edaspidi kliinilisel näidustusel. Infektsioonid Eelnevalt B-hepatiidi viirusega (HBV) nakatunud patsientidel, kes saavad kombinatsioonravi pomalidomiidi ja deksametasooniga, on harva teatatud B-hepatiidi reaktivatsioonist. Mõned neist juhtudest on progresseerunud ägedaks maksapuudulikkuseks, mille tulemusel on ravi pomalidomiidiga katkestatud. Enne ravi alustamist pomalidomiidiga tuleb kindlaks teha B-hepatiidi viirusnakkuse olukord. Patsientide suhtes, kelle uuringutulemus näitab HBV-infektsiooni olemasolu, on soovitatav konsulteerida B-hepatiidi ravis pädeva arstiga. Eelnevalt HBV-ga nakatunud patsientide, k.a anti-HBc positiivsete, kuid HBsAg-negatiivsete patsientide ravimisel pomalidomiidi ja deksametasooniga peab olema ettevaatlik. Neid patsiente tuleb kogu ravi vältel hoolikalt jälgida aktiivse HBV-infektsiooni tunnuste ja sümptomite suhtes.

Progresseeruv multifokaalne leukoentsefalopaatia (PML) Pomalidomiidiga seoses on teatatud progresseeruva multifokaalse leukoentsefalopaatia juhtudest, sh surmaga lõppenutest. Progresseeruva multifokaalse leukoentsefalopaatia tekkest on teatatud mitu kuud kuni mitu aastat pärast pomalidomiidravi alustamist. Teatatud juhud olid üldiselt seotud patsientidega, kes võtsid samal ajal deksametasooni või olid varem saanud muud immunosupressiivset keemiaravi.

Uute või süvenevate neuroloogiliste sümptomite või kognitiivsete või käitumuslike nähtude või sümptomitega patsiente peab arst korrapäraselt jälgima ning diferentsiaaldiagnostikas tuleb arvestada progresseeruva multifokaalse leukoentsefalopaatia võimalust. Patsientidel tuleb soovitada rääkida ravist oma partnerile või hooldajale, kes võivad märgata sümptomeid, millest patsiendid ei ole ise teadlikud.

Progresseeruva multifokaalse leukoentsefalopaatia hindamine peab põhinema neuroloogilisel läbivaatusel, peaaju magnetresonantstomograafial ja tserebrospinaalvedeliku analüüsil JC-viiruse (JCV) DNA suhtes polümeraasi ahelreaktsiooni või ajubiopsia abil koos JCV määramisega. JCV suhtes negatiivne polümeraasi ahelreaktsioon ei välista progresseeruvat multifokaalset leukoentsefalopaatiat. Alternatiivse diagnoosi puudumisel on põhjendatud edasine jälgimine ja hindamine.

Progresseeruva multifokaalse leukoentsefalopaatia kahtluse korral tuleb ravimi edasine manustamine katkestada, kuni see haigus on välistatud. Progresseeruva multifokaalse leukoentsefalopaatia diagnoosi kinnitamisel tuleb pomalidomiidravi lõpetada.

Sahharoos Harvaesineva päriliku fruktoositalumatuse, glükoosi-galaktoosi malabsorptsiooni või sahharoosi- isomaltaasi puudulikkusega patsiendid ei tohi seda ravimit võtta.

Naatrium Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi kapslis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Pomalidomiidi mõju teistele ravimitele Pomalidomiid ei tekita eeldatavalt kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi koostoimeid, mis tulenevad P450 isoensüümi inhibeerimisest või indutseerimisest või transporteri inhibeerimisest ravimi manustamisel koos nende ensüümide või transporterite substraatidega. Selliste koostoimete potentsiaali, sealhulgas pomalidomiidi potentsiaalset toimet kombineeritud suukaudsete rasestumisvastaste vahendite farmakokineetikale ei ole kliiniliselt hinnatud (vt lõigust 4.4 "Teratogeensus").

Teiste ravimite mõju pomalidomiidile Pomalidomiidi metaboliseerivad osaliselt CYP1A2 ja CYP3A4/5. See on ka P-glükoproteiini substraat. Pomalidomiidi manustamine koos tugeva CYP3A4/5 ja P-gp inhibiitori ketokonasooliga või tugeva CYP3A4/5 indutseerija karbamasepiiniga ei avaldanud kliiniliselt olulist toimet pomalidomiidi süsteemsele saadavusele. CYP1A2 tugeva inhibiitori fluvoksamiini samaaegne manustamine pomalidomiidiga koos ketokonasooliga suurendas pomalidomiidi keskmist süsteemset saadavust 107% võrra 90% usaldusvahemikuga (91% kuni 124%), võrreldes pomalidomiidi ja ketokonasooli koosmanustamisega. Teises uuringus, milles hinnati ainult CYP1A2 inhibiitori mõju metabolismi muutustele, suurendas ainult fluvoksamiini manustamine koos pomalidomiidiga pomalidomiidi keskmist süsteemset saadavust 125% võrra 90% usaldusvahemikuga (98% kuni 157%), võrreldes pomalidomiidi monoraviga. CYP1A2 tugevate inhibiitorite (nt tsiprofloksatsiini, enoksatsiini ja fluvoksamiini) manustamisel koos pomalidomiidiga tuleb pomalidomiidi annust vähendada 50%. Deksametasoon Pomalidomiidi korduval manustamisel annuses kuni 4 mg koos 20 mg kuni 40 mg deksametasooniga (mitme CYP ensüümi, sealhulgas CYP3A nõrk või mõõdukas indutseerija) hulgimüeloomiga patsientidele ei mõjutanud pomalidomiidi farmakokineetikat, võrreldes ainult pomalidomiidi manustamisega.

Deksametasooni toime varfariinile on teadmata. Ravi ajal on soovitav tähelepanelikult jälgida varfariini kontsentratsiooni.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised / kontratseptsioon meestel ja naistel Rasestumisvõimelised naised peavad kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid. Kui pomalidomiidiga ravitav naine rasestub, tuleb ravi lõpetada ja suunata patsient hindamiseks ja nõustamiseks teratoloogiale spetsialiseerunud või selles kogenud arsti juurde. Pomalidomiidiga ravitava meespatsiendi partneri rasestumisel on soovitatav suunata naispartner hindamiseks ja nõustamiseks teratoloogiale spetsialiseerunud või selles kogenud arsti juurde. Pomalidomiid sisaldub inimese seemnevedelikus. Ettevaatusabinõuna peavad kõik pomalidomiidiga ravitavad meespatsiendid, kasutama kondoomi kogu ravi ajal, annustamise katkestamise ajal ja 7 päeva jooksul pärast ravi lõppu seksuaalvahekorras raseda või rasestumisvõimelise partneriga, kes ei kasuta rasestumisvastast vahendit (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Rasedus Pomalidomiid on eeldatavalt inimesele teratogeenne. Pomalidomiid on vastunäidustatud raseduse ajal ja rasestumisvõimelistele naistele, välja arvatud, kui on täidetud kõik rasedusest hoidumise tingimused (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Imetamine Ei ole teada, kas pomalidomiid eritub rinnapiima. Pomalidomiidi leiti lakteerivate rottide piimas pärast selle manustamist emasloomale. Pomalidomiidi kõrvaltoimete võimaluse tõttu rinnapiimaga toidetavatel imikutel tuleb otsustada, kas katkestada rinnapiimaga toitmine või ravimi manustamine, arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.

Fertiilsus Pomalidomiid on kahjulik loomade viljakusele ja on teratogeenne. Pärast pomalidomiidi manustamist tiinetele küülikutele läbis see platsenta ja seda leiti loote verest (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Pomalidomiid mõjutab kergelt või mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Pomalidomiidi kasutamisel on teatatud väsimusest, teadvuse hägunemisest, segasusest ja peapööritusest. Selliste nähtudega patsientidele tuleb anda juhised mitte juhtida autot, käsitseda masinaid ega teha ohtlikke töid ravi ajal pomalidomiidiga.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Pomalidomiid kombinatsioonis bortesomiibi ja deksametasooniga Kõige sagedamini teatatud vere ja lümfisüsteemi häired olid neutropeenia (54,0%), trombotsütopeenia (39,9%) ja aneemia (32,0%). Muude kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimete seas olid perifeerne sensoorne neuropaatia (48,2%), väsimus (38,8%), kõhulahtisus (38,1%), kõhukinnisus (38,1%) ja perifeerne turse (36,3%). Kõige sagedamini teatatud 3. või 4. astme kõrvaltoimed olid vere ja lümfisüsteemi häired, k.a neutropeenia (47,1%%), trombotsütopeenia (28,1%) ja aneemia (15,1%). Kõige sagedamini teatatud tõsine kõrvaltoime oli kopsupõletik (12,2%). Teised rasked kõrvaltoimed olid muu hulgas palavik (4,3%), alumiste hingamisteede infektsioon (3,6%), gripp (3,6%), kopsuarteri trombemboolia (3,2%), kodade virvendus (3,2%) ja äge neerukahjustus (2,9%).

Pomalidomiid kombinatsioonis deksametasooniga Kliinilistes uuringutes kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed olid vere ja lümfisüsteemi häired, k.a aneemia (45,7%), neutropeenia (45,3%) ja trombotsütopeenia (27%); üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid, k.a väsimus (28,3%), palavik (21%) ja perifeerne turse (13%) ning infektsioonid ja infestatsioonid, k.a kopsupõletik (10,7%). Perifeersest neuropaatiast teatati kõrvaltoimena 12,3% patsientidest ja veenitromboosist või embooliast (VTE) 3,3% patsientidest. Kõige sagedamini teatatud 3. või 4. astme kõrvaltoimed olid vere ja lümfisüsteemi häired, k.a neutropeenia (41,7%), aneemia (27%) ja trombotsütopeenia (20,7%); infektsioonid ja infestatsioonid,

k.a kopsupõletik (9%) ning üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid, k.a väsimus (4,7%), palavik (3%) ja perifeerne turse (1,3%). Kõige sagedamini teatatud tõsine kõrvaltoime oli kopsupõletik (9,3%). Teiste raskete kõrvaltoimete hulgas teatati febriilsest neutropeeniast (4,0%), neutropeeniast (2,0%), trombotsütopeeniast (1,7%) ja VTE-st (1,7%).

Kõrvaltoimed tekkisid sagedamini pomalidomiidi esimese kahe ravitsükli jooksul.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina Patsientidel, keda raviti pomalidomiidiga kombinatsioonis bortesomiibi ja deksametasooniga ning pomalidomiidiga kombinatsioonis deksametasooniga, ning turuletulekujärgse järelevalve käigus täheldatud kõrvaltoimed on loetletud tabelis 7 organsüsteemide ja esinemissageduse järgi kõikide kõrvaltoimete ning 3. või 4. astme kõrvaltoimete kohta.

Kõrvaltoimete esinemissagedused on määratletud kooskõlas kehtivate juhistega järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10) ja aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 7. Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt täheldatud kõrvaltoimed

Kombinatsioonravi Pomalidomiid/ Pomalidomiid/deksametasoon Organsüsteem/eelistermin Kõik 3. kuni 4. astme Kõik 3 kuni 4. astme Infektsioonid ja infestatsioonid

Kopsupõletik Väga sage Väga sage - - Kopsupõletik (bakteriaalsed, - - Väga sage Sage viirus- ja seeninfektsioonid, k.a oportunistlikud infektsioonid)

Bronhiit Väga sage Sage Sage Aeg-ajalt

Ülemiste hingamisteede Väga sage Sage Sage Sage infektsioon Viiruslik ülemiste hingamisteede Väga sage - - - infektsioon

Sepsis Sage Sage - - Septiline šokk Sage Sage - -

Neutropeeniline sepsis - - Sage Sage Clostridium difficile’st põhjustatud Sage Sage - - koliit Bronhopneumoonia - - Sage Sage

Hingamisteede infektsioon Sage Sage Sage Sage Alumiste hingamisteede Sage Sage - - infektsioon

Kopsuinfektsioon Sage Aeg-ajalt - - Gripp Väga sage Sage - -

Bronhioliit Sage Sage - - Kuseteede infektsioon Väga sage Sage - -

Nasofarüngiit - - Sage -

Vöötohatis - - Sage Aeg-ajalt B-hepatiidi aktiveerumine - - Teadmata* Teadmata* Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid)

Basaalrakk-kartsinoom Sage Aeg-ajalt - - Naha basaalrakk-kartsinoom - - Aeg-ajalt Aeg-ajalt

Naha lamerakk-kartsinoom - - Aeg-ajalt Aeg-ajalt

Vere ja lümfisüsteemi häired

Neutropeenia Väga sage Väga sage Väga sage Väga sage Trombotsütopeenia Väga sage Väga sage Väga sage Väga sage

Leukopeenia Väga sage Sage Väga sage Sage Aneemia Väga sage Väga sage Väga sage Väga sage

Febriilne neutropeenia Sage Sage Sage Sage Lümfopeenia Sage Sage - - Pantsütopeenia - - Sage* Sage*

Immuunsüsteemi häired Angioödeem - - Sage* Aeg-ajalt*

Nõgestõbi - - Sage* Aeg-ajalt* Anafülaktiline reaktsioon Teadmata* Teadmata* - -

Siiratud soliidorgani äratõuge Teadmata* - - -

Endokriinsüsteemi häired

Hüpotüreoos Aeg-ajalt* - - - Ainevahetus- ja toitumishäired

Hüpokaleemia Väga sage Sage - - Hüperglükeemia Väga sage Sage - -

Hüpomagneseemia Sage Sage - - Hüpokaltseemia Sage Sage - -

Hüpofosfateemia Sage Sage - - Hüperkaleemia Sage Sage Sage Sage Hüperkaltseemia Sage Sage - -

Hüponatreemia - - Sage Sage Söögiisu vähenemine - - Väga sage Aeg-ajalt

Hüperurikeemia - - Sage* Sage* Tuumori lüüsi sündroom - - Aeg-ajalt* Aeg-ajalt*

Psühhiaatrilised häired Unetus Väga sage Sage - -

Depressioon Sage Sage - -

Segasus - - Sage Sage Närvisüsteemi häired Perifeerne sensoorne neuropaatia Väga sage Sage Sage Aeg-ajalt

Pearinglus Väga sage Aeg-ajalt Sage Aeg-ajalt Treemor Väga sage Aeg-ajalt Sage Aeg-ajalt

Minestamine Sage Sage - - Perifeerne sensomotoorne Sage Sage - - neuropaatia

Paresteesia Sage - - - Düsgeusia Sage - - -

Teadvuse hägunemine - - Sage Sage Koljusisene verejooks - - Sage* Aeg-ajalt*

Tserebrovaskulaarne häire - - Aeg-ajalt* Aeg-ajalt* Silma kahjustused

Katarakt Sage Sage - - Kõrva ja labürindi häired

Vertiigo - - Sage Sage Südame häired Kodade virvendusarütmia Väga sage Sage Sage* Sage*

Südamepuudulikkus - - Sage* Sage* Müokardiinfarkt - - Sage* Aeg-ajalt*

Vaskulaarsed häired Süvaveeni tromboos Sage Aeg-ajalt Sage Aeg-ajalt

Hüpotensioon Sage Sage - - Hüpertensioon Sage Sage - -

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Düspnoe Väga sage Sage Väga sage Sage

Köha Väga sage - Väga sage Aeg-ajalt Kopsuarteri trombemboolia Sage Sage Sage Aeg-ajalt

Ninaverejooks - - Sage* Aeg-ajalt* Interstitsiaalne kopsuhaigus - - Sage* Aeg-ajalt*

Seedetrakti häired Kõhulahtisus Väga sage Sage Väga sage Sage Oksendamine Väga sage Sage Sage Sage

Iiveldus Väga sage Aeg-ajalt Väga sage Aeg-ajalt Kõhukinnisus Väga sage Sage Väga sage Sage

Kõhuvalu Väga sage Sage - -

Valu ülakõhus Sage Aeg-ajalt - - Stomatiit Sage Aeg-ajalt - - Suukuivus Sage - - -

Kõhu paisumine Sage Aeg-ajalt - - Seedetrakti verejooks - - Sage Aeg-ajalt

Maksa- ja sapiteede häired Hüperbilirubineemia - - Aeg-ajalt Aeg-ajalt

Hepatiit - - Aeg-ajalt* - Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Lööve Väga sage Sage Sage Sage Sügelus - - Sage -

Eosinofiilia ja süsteemsete - - Teadmata* Teadmata* sümptomitega ravimireaktsioon

Toksiline epidermaalne nekrolüüs - - Teadmata* Teadmata*

Stevensi-Johnsoni sündroom - - Teadmata* Teadmata* Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Lihasnõrkus Väga sage Sage - -

Seljavalu Väga sage Sage - - Luuvalu Sage Aeg-ajalt Väga sage Sage

Lihasspasmid Väga sage - Väga sage Aeg-ajalt Neerude ja kuseteede häired

Äge neerukahjustus Sage Sage - - Krooniline neerukahjustus Sage Sage - -

Uriinipeetus Sage Sage Sage Aeg-ajalt Neerupuudulikkus - - Sage Sage

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired Vaagnapiirkonna valu Sage Sage Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Väsimus Väga sage Sage Väga sage Sage Palavik Väga sage Sage Väga sage Sage

Perifeerne turse Väga sage Sage Väga sage Sage Mittekardiaalne valu rindkeres Sage Sage - -

Turse Sage Sage - - Uuringud Alaniini aminotransferaasi Sage Sage Sage Sage aktiivsuse suurenemine

Kehakaalu langus Sage Sage - -

Neutrofiilide arvu vähenemine - - Sage Sage

Vere valgeliblede arvu vähenemine - - Sage Sage

Trombotsüütide arvu vähenemine - - Sage Sage

Vere kusihappesisalduse - - Sage* Aeg-ajalt* suurenemine Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused

Kukkumine Sage Sage - -

* Teatatud turuletulekujärgse kasutamise käigus.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Selles lõigus esitatud esinemissagedused põhinevad kliinilistel uuringutel, kus patsiente raviti pomalidomiidiga kombinatsioonis kas bortesomiibi ja deksametasooniga (Pom+Btz+Dex) või deksametasooniga (Pom+Dex).

Teratogeensus Pomalidomiid on struktuurilt sarnane talidomiidiga. Talidomiid on teadaolevalt inimesele teratogeenne toimeaine, mis põhjustab raskeid ja eluohtlikke sünnidefekte. Pomalidomiid oli teratogeenne rottidele ja küülikutele, manustatuna põhilise organogeneesi perioodil (vt lõigud 4.6 ja 5.3). Kui pomalidomiidi võetakse raseduse ajal, võib eeldada pomalidomiidi teratogeenset toimet inimesele (vt lõik 4.4).

Neutropeenia ja trombotsütopeenia Neutropeenia tekkis kuni 54,0%-l (Pom+Btz+Dex) patsientidest (3. või 4. aste 47,1%-l (Pom+Btz+Dex) patsientidest). Neutropeenia tõttu lõpetati ravi pomalidomiidiga 0,7%-l patsientidest ja see oli harva tõsine.

Febriilsest neutropeeniast teatati 3,2%-l (Pom+Btz+Dex) patsientidest ja 6,7%-l (Pom+Dex) patsientidest ja tõsisest febriilsest neutropeeniast teatati 1,8%-l (Pom+Btz+Dex) patsientidest ja 4,0%-l (Pom+Dex) patsientidest (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Trombotsütopeenia tekkis 39,9%-l (Pom+Btz+Dex) patsientidest ja 27,0%-l (Pom+Dex) patsientidest. 28,1%-l (Pom+Btz+Dex) patsientidest ja 20,7%-l (Pom+Dex) patsientidest tekkis 3. või 4. astme trombotsütopeenia, 0,7%-l (Pom+Btz+Dex) patsientidest ja 0,7%-l (Pom+Dex) patsientidest viis see ravi pomalidomiidiga lõpetamiseni ja 0,7%-l (Pom+Btz+Dex) patsientidest ja 1,7%-l (Pom+Dex) patsientidest oli see tõsine (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Neutropeenia ja trombotsütopeenia tekkisid mõnevõrra sagedamini 2 esimese ravitsükli jooksul pomalidomiidiga kombinatsioonis kas bortesomiibi ja deksametasooniga või deksametasooniga.

Infektsioon Infektsioon oli kõige sagedam mittehematoloogiline toksilisus.

Infektsioon tekkis 83,1%-l (Pom+Btz+Dex) patsientidest ja 55,0%-l (Pom+Dex) patsientidest (3. või 4. aste 34,9%-l (Pom+Btz+Dex) ja 24,0%-l (Pom+Dex) patsientidest). Kõige sagedamini teatatud infektsioonid olid ülemiste hingamisteede infektsioon ja kopsupõletik. Surmaga lõppes infektsioon (5. aste) 4,0%-l (Pom+Btz+Dex) patsientidest ja 2,7%-l (Pom+Dex) patsientidest. Infektsiooni tõttu lõpetati ravi pomalidomiidiga 3,6%-l (Pom+Btz+Dex) patsientidest ja 2,0%-l (Pom+Dex) patsientidest.

Trombemboolia juhud

Profülaktika atsetüülsalitsüülhappega (ja muude antikoagulantidega kõrge riskiga patsientidel) oli kliinilistes uuringutes kõikidel patsientidel kohustuslik. Hüübimisvastane ravi on soovitatav (kui see ei ole vastunäidustatud; vt lõik 4.4).

Venoosse trombemboolia juhud tekkisid 12,2%-l (Pom+Btz+Dex) ja 3,3%-l (Pom+Dex) (3. või 4. aste 5,8%-l (Pom+Btz+Dex) ja 1,3%-l (Pom+Dex)) patsientidest. Tõsisest venoossest trombembooliast teatati 4,7%-l (Pom+Btz+Dex) ja 1,7%-l (Pom+Dex) patsientidest, surmaga lõppenud kõrvaltoimetest ei teatatud ja venoosse trombemboolia tõttu lõpetati ravi pomalidomiidiga kuni 2,2%-l (Pom+Btz+Dex) patsientidest.

Perifeerne neuropaatia – pomalidomiid kombinatsioonis bortesomiibi ja deksametasooniga Olemasoleva ≥ 2. astme perifeerse neuropaatiaga patsiendid, kellel oli valusid 14 päeva jooksul enne juhuslikustamist, jäeti kliinilistest uuringutest välja. Perifeerne neuropaatia tekkis 55,4% (3. aste 10,8%, 4. aste 0,7%) patsientidest. Süsteemse saadavuse suhtes kohandatud sagedusmäärad olid ravirühmade vahel võrreldavad. Ligikaudu 30% patsientidest, kellel tekkis perifeerne neuropaatia, oli uuringusse kaasamisel anamneesis neuropaatia. Perifeerse neuropaatia tõttu lõpetas ravi bortesomiibiga ligikaudu 14,4% patsientidest, pomalidomiidiga 1,8% ja deksametasooniga 1,8% Pom+Btz+Dex rühma patsientidest ja 8,9% Btz+Dex rühma patsientidest.

Perifeerne neuropaatia – pomalidomiid kombinatsioonis deksametasooniga Olemasoleva ≥ 2. astme perifeerse neuropaatiaga patsiendid jäeti kliinilistest uuringutest välja. Perifeerne neuropaatia tekkis 12,3% (3. või 4. aste 1,0%) patsientidest. Ükski kõrvaltoimena teatatud perifeerse neuropaatia juht ei olnud tõsine ning perifeerse neuropaatia tõttu lõpetati ravi 0,3% patsientidest (vt lõik 4.4).

Verejooks Pomalidomiidiga seoses on teatatud veritsushäiretest, eriti kaasuvate ohuteguritega patsientidel, nt kaasuv ravi veritsuskalduvust soodustavate ravimitega. Verejooksude hulgas on olnud ninaverejooks, intrakraniaalne verejooks ja seedetrakti verejooks.

Allergilised reaktsioonid ja rasked nahareaktsioonid Pomalidomiidiga seoses on teatatud angioödeemist, anafülaktilisest reaktsioonist ja rasketest nahareaktsioonidest, k.a Stevensi-Johnsoni sündroom, toksiline epidermaalne nekrolüüs ja DRESS (ravimireaktsioon koos eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega). Varasema, lenalidomiidi või talidomiidiga seotud tõsise allergilise reaktsiooniga patsientidele ei tohi pomalidomiidi manustada (vt lõik 4.4). Lapsed Korduvate või progresseeruvate ajukasvajatega lastel (vanuses 4...18 aastat) esinenud kõrvaltoimed olid kooskõlas pomalidomiidi teadaoleva ohutusprofiiliga täiskasvanud patsientidel (vt lõik 5.1).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Tervetel vabatahtlikel on uuritud pomalidomiidi annuseid kuni 50 mg ühekordse annusena, ilma et oleks teatatud üleannustamisega seotud tõsistest kõrvaltoimetest. Uuriti kuni 10 mg üks kord ööpäevas korduvat manustamist hulgimüeloomiga patsientidele, ilma et oleks teatatud üleannustamisega seotud tõsistest kõrvaltoimetest. Annust piirav toksilisus oli müelosupressioon. Uuringutes leiti, et pomalidomiid oli hemodialüüsiga eemaldatav.

Üleannustamise korral soovitatakse toetavat ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: immunosupressandid, teised immunosupressandid; ATC-kood: L04AX06.

Toimemehhanism Pomalidomiidil on müeloomi puhul otsene kasvajavastane aktiivsus ja immunomoduleerivad omadused ning see pärsib stroomarakkude toetust hulgimüeloomi kasvajarakkude kasvule. Pomalidomiid pärsib spetsiifiliselt hematopoeetiliste kasvajarakkude proliferatsiooni ja kutsub esile apoptoosi. Lisaks pärsib pomalidomiid lenalidomiidile resistentsete hulgimüeloomi rakuliinide proliferatsiooni ja toimib sünergiliselt deksametasooniga kasvajarakkude apoptoosi esilekutsumisel nii lenalidomiidi suhtes tundlikes kui ka lenalidomiidile resistentsetes rakuliinides. Pomalidomiid suurendab T-rakulist ja loomulike tapjarakkude (NK-rakud) poolt vahendatud immuunsust ja pärsib proinflammatoorsete tsütokiinide (nt TNF-alfa ja IL-6) tootmist monotsüütides. Pomalidomiid pärsib ka angiogeneesi, blokeerides endoteelirakkude migratsiooni ja adhesiooni.

Pomalidomiid seondub otse valgu tserebloniga (CRBN), mis on osa E3 ligaasi kompleksist, millesse kuuluvad desoksüribonukleiinhape (DNA) kahjustusega seonduv valk 1 (DDB1), cullin 4 valk (CUL4) ja cullin-valkude regulaator 1 (Roc1), ning võib inhibeerida CRBN’i autoubikvitineerumist kompleksis. E3 ubikvitiini ligaasid põhjustavad mitmesuguste substraatvalkude polüubikvitineerimise ning sellega võivad olla osaliselt seletatavad pleiotroopsed toimed rakkudele, mida täheldatakse ravi korral pomalidomiidiga.

Pomalidomiidi toimel toimub in vitro substraatvalkude Aiolose ja Ikaros ubikvitineerimine ja järgnev lagundamine, mille tulemuseks on otsene tsütotoksiline ja immunomoduleeriv toime. Ravi pomalidomiidiga langetas Ikarose sisaldust in vivo lenalidomiidile refraktaarse retsidiveerunud hulgimüeloomiga patsientidel.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus Pomalidomiid kombinatsioonis bortesomiibi ja deksametasooniga Pomalidomiidi efektiivsust ja ohutust kasutamisel kombinatsioonis bortesomiibi ja väikeses annuses deksametasooniga (Pom+Btz+LD-Dex) võrreldi bortesomiibi ja väikeses annuses deksametasooni (Btz+LD-Dex) kasutamisega III faasi mitmekeskuselises, juhuslikustatud, avatud uuringus (CC-4047-MM 007) eelnevalt ravitud hulgimüeloomiga täiskasvanud patsientidel, kellel oli varem kasutatud vähemalt üht raviskeemi, sealhulgas lenalidomiidiga, ja kellel haigus viimase ravi ajal või selle järel progresseerus. Uuringusse kaasati ja juhuslikustati kokku 559 patsienti: 281 rühma Pom+Btz+LD-Dex ja 278 rühma Btz+LD-Dex. 54% patsientidest olid mehed ja üldise populatsiooni mediaanne vanus oli 68 aastat (minimaalne 27, maksimaalne 89 aastat). Ligikaudu 70% patsientidest olid lenalidomiidi suhtes refraktoorsed (71,2% rühmas Pom+Btz+LD-Dex, 68,7% rühmas Btz+LD- Dex). Ligikaudu 40% patsientidest oli retsidiveerumine esmakordne ja ligikaudu 73% patsientidest olid saanud varasema ravina bortesomiibi. Rühmas Pom+Btz+LD-Dex manustati patsientidele suu kaudu 4 mg pomalidomiidi iga 21-päevase ravitsükli 1…14. päeval. Bortesomiibi (1,3 mg/m2/annus) manustati mõlema uuringurühma patsientidele 1…8. ravitsüklis 21-päevase ravitsükli 1., 4., 8. ja 11. päeval ning 9. ja edasistes ravitsüklites 21-päevase ravitsükli 1. ja 8. päeval. Väikeses annuses deksametasooni (≤ 75-aastastele 20 mg ööpäevas või > 75-aastastele 10 mg ööpäevas) manustati mõlema uuringurühma patsientidele 1…8. ravitsüklis 21-päevase ravitsükli 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. ja 12. päeval ning 9. ja edasistes ravitsüklites iga 21-päevase ravitsükli 1., 2., 8. ja 9. päeval. Annuseid vähendati ja ravi katkestati ajutiselt või lõpetati toksilisuse ohjamiseks vastavalt vajadusele (vt lõik 4.2).

Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli progressioonivaba elulemus (PFS), mida hindas ravivastuse sõltumatu hindamiskomitee (Independent Response Adjudication Committee, IRAC) rahvusvahelise müeloomi töörühma (IMWG) kriteeriumite järgi ravikavatsusliku (ITT) populatsiooni põhjal. Pärast järelkontrolli perioodi mediaanse kestusega 15,9 kuud oli rühmas Pom+Btz+LD-Dex progressioonivaba elulemuse mediaan 11,20 kuud (95% usaldusvahemik: 9,66; 13,73). Rühmas

Btz+LD-Dex oli progressioonivaba elulemuse mediaan 7,1 kuud (95% usaldusvahemik: 5,88; 8,48).

Üldise efektiivsuse andmed on kokkuvõtlikult esitatud tabelis 8, kasutades andmeid andmekogumise lõppkuupäevaga 26. oktoober 2017. Joonisel 1 on esitatud ravikavatsusliku populatsiooni progressioonivaba elulemuse Kaplani-Meieri kõver.

Tabel 8. Üldiste efektiivsuse andmete kokkuvõte

PFS (kuudes) Mediaannea aeg (95% 11,20 (9,66; 13,73) 7,10 (5,88; 8,48) usaldusvahemik)b

HRc (95% usaldusvahemik), p- 0,61 (0,49; 0,77), < 0,0001 väärtusd ORR, n (%) 82,2% 50,0%

sCR 9 (3,2) 2 (0,7) CR 35 (12,5) 9 (3,2)

VGPR 104 (37,0) 40 (14,4) PR 83 (29,5) 88 (31,7) OR (95% usaldusvahemik)e, p- 5,02 (3,35; 7,52), < 0,001 väärtusf

DoR (kuudes) Mediaannea aeg (95% 13,7 (10,94; 18,10) 10,94 (8,11; 14,78) usaldusvahemik)b

HRc (95% usaldusvahemik) 0,76 (0,56; 1,02) Btz = bortesomiib; CR = täielik ravivastus; DoR = ravivastuse kestus; HR = riskisuhe; LD-Dex = väikeses annuses deksametasoon; OR = šansside suhe; ORR = ravivastuse üldine esinemissagedus; PFS = progressioonivaba elulemus; Pom = pomalidomiid; PR = osaline ravivastus; sCR = range täielik ravivastus, VGPR = väga hea osaline ravivastus. a Mediaan põhineb hindamisel Kaplani-Meieri meetodil. b Mediaani 95% usaldusvahemik. c Coxi võrdeliste riskide mudeli põhjal. d p-väärtus stratifitseeritud logaritmilise astaktesti põhjal. e Šansside suhe Pom+Btz+LD-Dex:Btz+LD-Dex kohta. f p-väärtus CMH testi põhjal, stratifitseeritud vanuse järgi (≤ 75 vs > 75), varasemate müeloomi raviskeemide arvu (1 vs > 1) ja beeta-2 mikroglobuliini sisalduse järgi skriinimisel (< 3,5 mg/l versus ≥ 3,5 mg/l, ≤ 5,5 mg/l versus > 5,5 mg/l).

Ravi mediaanne kestus oli rühmas Pom+Btz+LD-Dex 8,8 kuud (12 ravitsüklit) ja rühmas Btz+LD- Dex 4,9 kuud (7 ravitsüklit).

Eelis progressioonivaba elulemuse (PFS) osas oli rohkem väljendunud patsientidel, keda oli varem ravitud ainult ühe raviskeemiga. Patsientidel, keda oli varem ravitud ühe müeloomivastase raviskeemi järgi, oli progressioonivaba elulemuse mediaanne kestus rühmas Pom + Btz + LD-Dex 20,73 kuud (95% usaldusvahemik: 15,11; 27,99) ja rühmas Pom + Btz + LD-Dex 11,63 kuud (95% usaldusvahemik: 7,52; 15,74). Raviga täheldati riski vähenemist 46% (HR = 0,54; 95% usaldusvahemik: 0,36; 0,82). Joonis 1. Progressioonivaba elulemus ravivastuse IRAC-i poolt läbivaatamise tulemusena IMWG kriteeriumite põhjal (stratifitseeritud logaritmiline astaktest) (ravikavatsuslik populatsioon)

Andmekogumise lõppkuupäev: 26. oktoober 2017

Üldise elulemuse (OS) lõppanalüüsis, andmekogumise lõppkuupäevaga 13. mai 2022 (mediaanne järelkontrolli periood 64,5 kuud), oli mediaanne üldise elulemuse aeg hinnatuna Kaplani-Meieri meetodil rühmas Pom + Btz + LD-Dex 35,6 kuud ja rühmas Btz + LD-Dex 31,6 kuud (HR = 0,94; 95% usaldusvahemik: −0,77; 1,15), juhtude üldine esinemissagedus 70,0%. Üldise elulemuse analüüsi ei kohandatud järgmistena saadud ravide järgi. Pomalidomiid kombinatsioonis deksametasooniga Pomalidomiidi ja deksametasooni kombinatsioonravi efektiivsust ja ohutust hinnati III faasi mitmekeskuselises juhuslikustatud avatud uuringus (CC-4047-MM-003), milles võrreldi pomalidomiidi kombinatsioonis deksametasooni väikese annusega (POM + LD-Dex) ainult deksametasooniga suures annuses (HD-Dex) ägenenud ja refraktoorse hulgimüeloomiga patsientidel, keda oli eelnevalt ravitud vähemalt kahe raviskeemi järgi, k.a lenalidomiid ja bortesomiib. Uuringusse kaasati kokku 455 patsienti: 302 POM + LD-Dex ravirühma ja 153 HD-Dex ravirühma. Enamik patsientidest olid mehed (59%) ja valge nahavärviga (79%), üldpopulatsiooni mediaanne vanus oli 64 aastat (minimaalne 35, maksimaalne 87 aastat). POM + LD-Dex ravirühma patsientidele manustati 4 mg pomalidomiidi suukaudselt iga 28-päevase ravitsükli 1…21. päeval. LD-Dex-i (40 mg) manustati üks kord päevas 28-päevase tsükli 1., 8., 15. ja 22. päeval. HD-Dex ravirühmas manustati deksametasooni (40 mg) üks kord päevas 28-päevase tsükli 1…4., 9…12. ja 17…20. päeval. Patsientidel vanuses > 75 aasta alustati ravi 20 mg deksametasooniga. Ravi jätkati kuni patsiendi haiguse progresseerumiseni.

Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli progressioonivaba elulemus rahvusvahelise müeloomi töörühma (IMWG) kriteeriumite järgi. Ravikavatsuslikus (ITT) populatsioonis oli mediaanne PFS POM + LD-Dex rühmas sõltumatu hindamiskomitee (IRAC) hinnangul IMWG kriteeriumite põhjal 15,7 nädalat (95% usaldusvahemik: 13,0; 20,1); hinnanguline 26-nädalane juhuvaba elulemusmäär oli 35,99% (±3,46%). HD-Dex rühmas oli mediaanne PFS 8,0 nädalat (95% usaldusvahemik: 7,0; 9,0); hinnanguline 26-nädalane juhuvaba elulemusmäär oli 12,15% (±3,63%).

Progressioonivaba elulemust hinnati mitmes asjakohases alarühmas: sugu, rass, ECOG sooritusvõime klass, stratifitseerimistegurid (vanus, haiguse populatsioon, varasemad müeloomiravid [2, > 2]), prognostilise tähtsusega valikparameetrid (ravieelne beeta-2 mikroglobuliini tase, ravieelsed albumiinitasemed, ravieelne neerukahjustus ja tsütogeneetiline risk) ning varasemalt saadud müeloomiravi ja refraktaarsus sellele. Olenemata hinnatud alarühmast oli PFS üldiselt kooskõlas mõlema ravirühma ravikavatsuslikus populatsioonis täheldatuga.

Tabelis 9 on kokkuvõtlikult esitatud ravikavatsusliku populatsiooni progressioonivaba elulemus. Joonisel 2 on esitatud ravikavatsusliku populatsiooni progressioonivaba elulemuse Kaplani-Meieri kõver.

Tabel 9. Progressioonivaba elulemusaeg IRAC-i ülevaate järgi IMWG kriteeriumite põhjal (stratifitseeritud logaritmiline astaktest; ravikavatsuslik populatsioon)

Progressioonivaba elulemus (PFS), N 302 (100,0) 153 (100,0) Loendatud, n (%) 138 (45,7) 50 (32,7) Progresseerunud/surnud, n (%) 164 (54,3) 103 (67,3) Progressioonivaba elulemus (nädalates) Mediaana 15,7 8,0 Kahepoolne 95% usaldusvahemikb (13,0; 20,1) (7,0; 9,0) Riskitiheduste suhe HR (POM + LD-Dex: HD-Dex) 0,45 (0,35; 0,59) 2-poolne 95% usaldusvahemikc Logaritmilise astaktesti kahepoolne p-väärtusd < 0,001 Märkus: IRAC = sõltumatu hindamiskomitee; NE = mittehinnatav. a Mediaan põhineb hinnangul Kaplani-Meieri meetodil. b Progresseerumiseta elulemusaja 95% usaldusvahemik. c Coxi proportsionaalsete riskide mudeli põhjal, millega võrreldakse ravirühmade riskitegureid vanuserühmade (≤ 75 vs > 75), haiguse populatsioonide (refraktoorne lenalidomiidi ja bortesomiibi suhtes vs mitterefraktoorne mõlema toimeaine suhtes) ja varasemate müeloomiravide arvu (= 2 vs > 2) järgi. d p-väärtus põhineb stratifitseeritud logaritmilisel astaktestil, millel on samad stratifitseerimistegurid kui eeltoodud Coxi mudelil. Andmekogumise lõppkuupäev: 07. september 2012

Joonis 2. Progressioonivaba elulemus IRAC hinnangul IMWG kriteeriumite põhjal (stratifitseeritud logaritmiline astaktest, ravikavatsuslik populatsioon)

Andmekogumise lõppkuupäev: 07. september 2012

Uuringu teisene tulemusnäitaja oli üldine elulemus (OS). Andmekogumise lõppkuupäevaks (07. september 2012) oli elus 226 patsienti (74,8%) POM + LD-Dex rühmas ja 95 patsienti (62,1%) HD- Dex rühmas. Kaplani-Meieri meetodil hinnatud mediaanset üldist elulemust ei ole POM + LD-Dex

rühmas saavutatud, kuid see on eeldatavalt vähemalt 48 nädalat, mis on 95% usaldusvahemiku alumine piir. HD-Dex rühma mediaanne üldine elulemusaeg oli 34 nädalat (95% usaldusvahemik: 23,4; 39,9). 1 aasta haigusjuhuvaba määr oli POM + LD-Dex rühmas 52,6% (±5,72%) ja HD-Dex rühmas 28,4% (±7,51%). Kahe ravirühma üldise elulemuse vahe oli statistiliselt oluline (p < 0,001).

Tabelis 10 on kokkuvõtlikult esitatud ravikavatsusliku populatsiooni üldine elulemus. Joonisel 3 on esitatud ravikavatsusliku populatsiooni üldise elulemuse Kaplani-Meieri kõver.

PFS ja OS tulemusnäitajate põhjal soovitas sellele uuringule moodustatud andmeseirekomitee uuringu lõpule viia ja HD-Dex rühma patsiendid üle viia POM + LD-Dex rühma.

Tabel 10. Üldine elulemus: ravikavatsuslik populatsioon Tsenseeritud n (%) 226 (74,8) 95 (62,1) Surid n (%) 76 (25,2) 58 (37,9) Elulemus (nädalates) Mediaana NE 34,0

Riskitiheduste suhe HR (POM + LD-Dex: HD-Dex) (kahepoolne 95% Clc) 0,53 (0,37; 0,74)

Logaritmiline astaktest, kahepoolne p-väärtusd < 0,001

Märkus: NE = mittehinnatav, Cl = usaldusvahemik a Mediaan põhineb hinnangul Kaplani-Meieri meetodil. b Üldise elulemusaja 95% usaldusvahemik. c Coxi proportsionaalsete riskide mudeli põhjal, millega võrreldakse ravirühmade riskitegureid. d p-väärtus põhineb stratifitseerimata logaritmilisel astaktestil. Andmekogumise lõppkuupäev: 07. september 2012

Joonis 3. Üldise elulemuse Kaplani-Meieri kõver (ravikavatsuslik populatsioon)

Andmekogumise lõppkuupäev: 07. september 2012

Lapsed I faasi ühe rühmaga, annuse eskaleerimisega avatud uuringus määrati pomalidomiidi maksimaalseks

talutavaks annuseks ja/või soovitatavaks II faasi annuseks lastel 2,6 mg/m2 ööpäevas, mis manustatakse suu kaudu korduvate 28-päevaste tsüklite 1 ...... 21. päeval. II faasi mitmekeskuselises avatud, paralleelrühmadega uuringus, mis viidi läbi pomalidomiidiga ravitud 52 lapsel vanuses 4 ....... 18 aastat, kellel oli korduv või progresseeruv madalalt diferentseerunud glioom, medulloblastoom, ependümoom või difuusne ajutüve sillaosa glioom (diffuse intrinsic pontine glioma, DIPG) esmase asukohaga kesknärvisüsteemis, efektiivsust ei tõestatud. II faasi uuringus saavutati kahel patsiendil madalalt diferentseerunud glioomi rühmas (N = 19) uuringuplaanis määratletud ravivastus; ühel neist patsientidest saavutati osaline ravivastus ja teisel esines pikaajaline stabiilne haigus, mille tulemusena oli objektiivse ravivastuse ja pikaajalise stabiilse haiguse esinemissagedus 10,5% (95% usaldusvahemik: 1,3; 33,1). Ühel ependümoomi rühma patsiendil (N = 9) esines pikaajaline stabiilne haigus, mille tulemusena oli objektiivse ravivastuse ja pikaajalise stabiilse haiguse esinemissagedus 11,1% (95% usaldusvahemik: 0,3; 48,2). Difuusse ajutüve sillaosa glioomiga rühmas (N = 9) ega medulloblastoomi rühmas (N = 9) hinnatavatel patsientidel kinnitatud objektiivset ravivastust ega pikaajalist stabiilset haigust ei täheldatud. Mitte üheski selles II faasi uuringus hinnatud 4 paralleelrühmast esmast tulemusnäitajat objektiivse ravivastuse ja pikaajalise stabiilse haiguse esinemissageduse osas ei saavutatud. Pomalidomiidi üldine ohutusprofiil lastel oli kooskõlas selle teadaoleva ohutusprofiiliga täiskasvanutel. Farmakokineetika parameetreid hinnati I ja II faasi uuringute integreeritud analüüsis ja need ei erinenud oluliselt täiskasvanud patsientidel täheldatutest (vt lõik 5.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Pomalidomiidi imendumisel tekib maksimaalne kontsentratsioon vereplasmas (C ) 2 kuni 3 tunni jooksul ja pärast ühekordse suukaudse annuse manustamist imendub vähemalt 73%. Pomalidomiidi süsteemne saadavus (AUC) suureneb ligikaudu lineaarselt ja annusega proportsionaalselt. Korduval manustamisel on pomalidomiidi kuhjumine AUC järgi 27%...31%. Manustamine koos suure rasvasisaldusega ja kõrge kalorsusega toiduga aeglustab ravimi imendumist; selle tulemusena väheneb keskmine C vereplasmas ligikaudu 27%, kuid imendumise üldist ulatust mõjutab see minimaalselt, vähendades keskmist AUC-d 8%. Seega võib pomalidomiidi manustada koos toiduga või ilma. Jaotumine Pomalidomiidi keskmine näiv jaotusruumala (Vd/F) on püsikontsentratsioonil 62 kuni 138 l. Pomalidomiid jaotub tervete uuritavate spermas kontsentratsioonis, mis on ligikaudu 67% kontsentratsioonist vereplasmas 4 tundi pärast manustamist (ligikaudu T ), manustatuna 4 päeva jooksul annuses 2 mg üks kord päevas. In vitro on leitud, et pomalidomiidi enantiomeeride seondumine inimese plasmavalkudega on 12% kuni 44% ega sõltu kontsentratsioonist. Biotransformatsioon In vivo oli tervetel uuritavatel, kellele manustati ühekordne suukaudne annus [14C]-pomalidomiidi (2 mg), pomalidomiid põhiline vereringes sisalduv komponent (ligikaudu 70% radioaktiivsusest vereplasmas). Ühtki metaboliiti tasemel >10% lähteainest või kogu radioaktiivsusest vereplasmas ei leitud. Radioaktiivsuse eritumise põhilised metabolismi teed on hüdroksüülimine koos sellele järgneva glükuronisatsiooniga või hüdrolüüs. In vitro olid CYP1A2 ja CYP3A4 põhilised ensüümid, mis osalesid pomalidomiidi CYP-vahendatud hüdroksüülimises, millele aitasid vähesel määral kaasa ka CYP2C19 ja CYP2D6. Pomalidomiid on ka P-glükoproteiini substraat in vitro. Pomalidomiidi samaaegne manustamine tugeva CYP3A4/5 ja P-gp inhibiitori ketokonasooliga või tugeva CYP3A4/5 indutseerija karbamasepiiniga pomalidomiidi süsteemset saadavust kliiniliselt oluliselt ei mõjutanud. Pomalidomiidi samaaegne manustamine tugeva CYP1A2 inhibiitori fluvoksamiiniga koos ketokonasooliga suurendas pomalidomiidi keskmist süsteemset saadavust 107% võrra 90% usaldusvahemikuga (91% kuni 124%), võrreldes pomalidomiidi ja ketokonasooli koosmanustamisega. Teises uuringus, milles hinnati ainult CYP1A2 inhibiitori mõju metabolismi muutustele, suurendas ainult fluvoksamiini manustamine koos pomalidomiidiga pomalidomiidi keskmist süsteemset

saadavust 125% võrra 90% usaldusvahemikuga [98% kuni 157%], võrreldes pomalidomiidi monoraviga. CYP1A2 tugevate inhibiitorite (nt tsiprofloksatsiin, enoksatsiin ja fluvoksamiin) kasutamisel koos pomalidomiidiga tuleb pomalidomiidi annust vähendada 50%. Pomalidomiidi manustamisel suitsetajatele, kellel tubaka suitsetamine teadaolevalt indutseerib CYP1A2 isovormi, ei erinenud pomalidomiidi süsteemne saadavus kliiniliselt olulisel määral pomalidomiidi süsteemsest saadavusest mittesuitsetajatel.

In vitro andmete põhjal ei ole pomalidomiid tsütokroom P-450 isoensüümide inhibeerija ega indutseerija ega inhibeeri ühtki uuritud ravimitransporterit. Pomalidomiidi manustamisel koos nende radade substraatidega ei ole kliiniliselt olulisi koostoimeid oodata.

Eritumine Pomalidomiidi eritumise poolväärtusaeg vereplasmas on tervetel uuritavatel ligikaudu 9,5 tundi (mediaan) ja hulgimüeloomiga patsientidel ligikaudu 7,5 tundi. Pomalidomiidi keskmine kogu keha kliirens (CL/F) on ligikaudu 7…10 l tunnis.

Pärast [14C]-pomalidomiidi (2 mg) ühekordset suukaudset manustamist tervetele uuritavatele eritus ligikaudu 73% ja 15% radioaktiivsest annusest vastavalt uriini ja väljaheitega ning ligikaudu 2% ja 8% radioaktiivsest süsiniku annusest eritus pomalidomiidina uriini ja väljaheitega.

Pomalidomiid metaboliseerub enne eritumist ulatuslikult ja tekkivad metaboliidid erituvad põhiliselt uriiniga. 3 põhilist uriinis sisalduvat metaboliiti (moodustuvad hüdrolüüsi teel või hüdroksüülimise ja sellele järgneva glükuronisatsiooni teel) moodustavad ligikaudu 23%, 17% ja 12% uriiniga erituvast annusest.

CYP-sõltuvad metaboliidid moodustavad ligikaudu 43% kogu erituvast radioaktiivsusest ning mitte- CYP-sõltuvad hüdrolüüsi metaboliidid moodustavad 25% ning muutumatul kujul erituv pomalidomiid moodustas 10 % (2% uriinis ja 8% väljaheites).

Populatsiooni farmakokineetika Populatsiooni farmakokineetika analüüsi põhjal, kasutades kahekambrilist mudelit, olid kliirens (CL/F) ja tsentraalne jaotusruumala (V /F) tervetel uuritavatel ja hulgimüeloomiga patsientidel sarnased. Perifeersetes kudedes jaotus pomalidomiid eelistatult kasvajasse, sest patsientidel oli perifeerse jaotumise kliirens (Q/F) ja perifeerne jaotusruumala (V /F) vastavalt 3,7 ja 8 korda suurem kui tervetel uuritavatel. Lapsed Pärast pomalidomiidi ühekordse suukaudse annuse manustamist korduva või progresseeruva esmase ajukasvajaga lastele ja noortele täiskasvanutele oli annustamisjärgne mediaanne T 2...4 tundi ja vastas annusetasemetel 1,9, 2,6 ja 3,4 mg/m2 vastavalt C -i (CV%) geomeetrilise keskmise väärtustele 74,8 (59,4%), 79,2 (51,7%) ja 104 (18,3%) ng/ml. AUC ja AUC järgisid sarnaseid suundumusi ja kogu kontsentratsioon oli kahe väiksema annuse puhul vahemikus ligikaudu 700… 800 h·ng/ml ja suure annuse puhul ligikaudu 1200 h·ng/ml. Hinnanguline poolväärtusaeg oli vahemikus ligikaudu 5...7 tundi. Vanuse ja steroidide kasutamise järgi stratifitseerimisel maksimaalse talutava annusega selgeid suundumusi ei leitud. Andmed näitasid üldiselt, et AUC suurenes peaaegu proportsionaalselt pomalidomiidi annuse suurenemisega, kuid C suurenes üldjuhul vähem proportsionaalselt. I ja II faasi uuringu integreeritud analüüsis korduvate või progresseeruvate ajukasvajatega lastel määrati kindlaks pomalidomiidi farmakokineetika 70 patsiendil vanuses 4...20 aastat pärast suukaudset annustamist annusetasemetel 1,9 mg/m2 ööpäevas kuni 3,4 mg/m2 ööpäevas. Pomalidomiidi kontsentratsiooni ja aja profiile kirjeldati piisavalt ühe kompartmendiga esmase imendumise ja eritumisega farmakokineetika mudelis. Pomalidomiidil oli lineaarne ja ajast sõltumatu farmakokineetika mõõduka varieeruvusega. Pomalidomiidi CL/F-i, Vc/F-i, Ka ja viivitusaja tüüpilised väärtused olid vastavalt 3,94 l/h, 43,0 l, 1,45 h-1 ja 0,454 h. Pomalidomiidi lõplik eritumise poolväärtusaeg oli 7,33 tundi. Ükski testitud kovariantidest peale kehapindala, kaasa arvatud vanus ja

sugu, ei mõjutanud pomalidomiidi farmakokineetikat. Kuigi kehapindala tuvastati pomalidomiidi CL/F-i ja Vc/F-i statistiliselt olulise kovariandina, ei peetud kehapindala mõju kontsentratsiooni parameetritele kliiniliselt oluliseks. Pomalidomiidi farmakokineetikas lastel ja täiskasvanud patsientidel üldiselt olulisi erinevusi ei olnud.

Eakad Tervete uuritavate ja hulgimüeloomiga patsientide populatsioonifarmakokineetika analüüside põhjal ei mõjutanud vanus (19…83 aastat) olulisel määral suu kaudu manustatud pomalidomiidi eritumist. Kliinilistes uuringutes ei olnud pomalidomiidiga ravitavatel eakatel (> 65 aastat) patsientidel annuse kohandamine vajalik (vt lõik 4.2).

Neerukahjustus Populatsiooni farmakokineetika analüüs näitas, et pomalidomiidi farmakokineetika parameetrid kahjustatud neerudega (kreatiniini kliirensi või hinnangulise glomerulaarfiltratsiooni määra alusel) patsientidel ei erinenud oluliselt normaalse neerutalitlusega (kreatiniini kliirens ≥ 60 ml/min) patsientide omadest. Mõõduka neerukahjustusega (eGFR ≥ 30 kuni ≤ 45 ml/min/1,73 m2) patsientidel oli pomalidomiidi süsteemne saadavus (keskmine normaliseeritud AUC) 98,2% (90% usaldusvahemikuga 77,4% kuni 120,6%) normaalse neerutalitlusega patsientidega võrreldes. Raske neerukahjustusega patsientidel, kes ei vajanud dialüüsi (kreatiniini kliirens < 30 või eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) oli pomalidomiidi süsteemne saadavus (keskmine normaliseeritud AUC) 100,2% (90% usaldusvahemikuga 79,7% kuni 127,0%) normaalse neerutalitlusega patsientidega võrreldes. Dialüüsi vajavatel raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens < 30 ml/min, vajab dialüüsi) suurenes pomalidomiidi süsteemne saadavus (keskmine normaliseeritud AUC) 35,8%, (90% usaldusvahemikuga 7,5% kuni 70,0%), võrreldes normaalse neerutalitlusega patsientidega. Pomalidomiidi keskmise süsteemse saadavuse muutus igas nimetatud neerukahjustuse rühmas ei ole nii suur, et annust peaks kohandama.

Maksakahjustus Maksakahjustusega patsientidel (määratletud Child-Pugh’ kriteeriumite kohaselt) olid farmakokineetilised parameetrid tervete patsientidega võrreldes mõõdukalt muutunud. Kerge maksakahjustusega patsientidel suurenes pomalidomiidi keskmine süsteemne saadavus tervete patsientidega võrreldes 51% võrra 90% usaldusvahemikuga [9% kuni 110%]. Mõõduka maksakahjustusega patsientidel suurenes pomalidomiidi keskmine süsteemne saadavus tervete patsientidega võrreldes 58% võrra 90% usaldusvahemikuga [13% kuni 119%]. Raske maksakahjustusega patsientidel suurenes pomalidomiidi keskmine süsteemne saadavus tervete patsientidega võrreldes 72% võrra 90% usaldusvahemikuga [24% kuni 138%]. Üheski neist kahjustuse rühmadest ei olnud pomalidomiidi süsteemse saadavuse keskmine suurenemine sellises suurusjärgus, et oleks nõudnud manustamissageduse või annuse kohandamist (vt lõik 4.2).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Korduvannusete toksilisuse uuringud Rotid talusid pomalidomiidi annuste 50, 250 ja 1000 mg/kg ööpäevas korduvat manustamist 6 kuu jooksul hästi. Kahjulikke toimeid ei leitud kuni annuseni 1000 mg/kg ööpäevas (175-kordne süsteemse saadavuse suhe, võrreldes 4 mg kliinilise annusega).

Ahvidel hinnati pomalidomiidi korduva annuse uuringutes kestusega kuni 9 kuud. Neis uuringutes olid ahvid pomalidomiidi toimete suhtes tundlikumad kui rotid. Põhilised ahvidel tekkinud toksilisused olid seotud vereloome/lümforetikulaarse süsteemiga. Ahvide 9-kuulises uuringus annustega 0,05 mg/kg, 0,1 mg/kg ja 1 mg/kg päevas täheldati annuse 1 mg/kg päevas kasutamisel haigestumist ja tehti varajane eutanaasia 6 loomal, põhjuseks immunosupressiivsed toimed (stafülokokkinfektsioon, lümfotsüütide vähenemine vereringes, krooniline jämesoolepõletik, histoloogiline lümfotsütaarse reservi ammendumine ja luuüdi hüpotsellulaarsus) pomalidomiidi suurel kontsentratsioonidel (15-kordne süsteemse saadavuse suhe, võrreldes 4 mg kliinilise annusega). Nende immunosupressiivsete toimete tõttu tuli teha 4 ahvile eutanaasia halva tervisliku seisundi tõttu (vesine väljaheide, isutus, isu vähenemine ja kehakaalu langus); nende loomade histopatoloogiline uuring näitas kroonilist jämesoolepõletikku ja peensoole hattude atroofiat. Stafülokokkinfektsiooni täheldati 4

ahvil; 3 neist loomadest allusid antibiootikumravile ja 1 suri ilma ravita. Lisaks sellele oli vajalik 1 ahvi eutanaasia ägedale müelogeensele leukeemiale vastava leiu tõttu; selle looma kliinilised nähud ja kliiniline patoloogia ja/või luuüdi muutused vastasid immunosupressioonile. Annuse 1 mg/kg päevas kasutamisel täheldati ka minimaalset või kerget sapiteede proliferatsiooni koos sellega seotud ALP ja GGT tasemete tõusuga. Paranenud loomade hindamine näitas, et kõik raviga seotud leiud olid pöörduvad 8 nädala jooksul pärast ravi lõpetamist, välja arvatud maksasiseste sapijuhade proliferatsioon, mida täheldati 1 loomal 1 mg/kg päevas saanud rühmas. Täheldatud kõrvaltoimeteta annusetase (No Observed Adverse Effect Level, NOAEL) oli 0,1 mg/kg päevas (0,5-kordne süsteemse saadavuse suhe, võrreldes 4 mg kliinilise annusega).

Genotoksilisus/kantserogeensus Pomalidomiid ei olnud bakteriaalsetes ja imetajate mutatsioonide testides mutageenne ega kutsunud esile kromosoomihälbeid inimese perifeerse vere lümfotsüütides ega mikrotuumade moodustumist rottide luuüdi polükroomsetes erütrotsüütides annustel 2000 mg/kg ööpäevas. Kantserogeensust ei ole uuritud.

Fertiilsus ja loote varane areng Rottide fertiilsuse ja loote varase arengu uuringus manustati pomalidomiidi isas- ja emasloomadele annustes 25 mg/kg, 250 mg/kg ja 1000 mg/kg päevas. Emaka uurimine 13. tiinusepäeval näitas elujõuliste loodete keskmise arvu vähenemist ja tiinuse katkemiste sagenemist kõigil annusetasemetel. Seega oli nende täheldatud kõrvaltoimeteta annusetase (NOAEL) < 25 mg/kg päevas (AUC oli 39 960 ng•h/ml (nanogramm•tund/milliliiter) sellel madalaimal uuritud annusetasemel ja süsteemne saadavus 99-kordne, võrreldes 4 mg kliinilise annusega). Pomalidomiidi saanud isasloomade paaritamisel pomalidomiidi mittesaanud emasloomadega selles uuringus olid kõik emaka parameetrid kontrollrühmaga võrreldavad. Nende tulemuste põhjal tulenesid täheldatud toimed pomalidomiidi manustamisest emasloomadele. Embrüofetaalne areng Pomalidomiid oli rottidele ja küülikutele teratogeenne, manustatuna olulise organogeneesi perioodil. Rottide embrüo ja loote arengu toksilisuse uuringus täheldati kõikidel annusetasemetel (25 mg/kg, 250 mg/kg ja 1000 mg/kg päevas) väärarengutena kusepõie puudumist, kilpnäärme puudumist ning lülisamba nimme- ja rinnalülide osade (lülikehade ja/või -kaarte) kokkukasvamist ja väärasendeid.

Emasloomal avalduvat toksilisust sellest uuringus ei täheldatud. Seetõttu oli emaslooma täheldatud kõrvaltoimeteta annusetase (NOAEL) 1000 mg/kg päevas ja arengutoksilisusega seotud kõrvaltoimeteta annusetase < 25 mg/kg päevas (AUC oli 17. tiinusepäeval selle väikseima testitud annusetasemega 34 340 ng•h/ml ja süsteemne saadavus 85-kordne, võrreldes 4 mg kliinilise annusega). Küülikutel põhjustas pomalidomiidi kasutamine annustes 10 kuni 250 mg/kg embrüo ja loote väärarenguid. Südame anomaaliate sagenemist täheldati kõikide annustega, kuid annuses 250 mg/kg päevas sagenesid need oluliselt. Annustel 100 ja 250 mg/kg päevas sagenesid veidi tiinuse katkemised ja vähenesid veidi lootekaalud. Annusel 250 mg/kg päevas kuulusid loote väärarengute hulka jäsemete anomaaliad (paindunud ja/või pöördunud ees- ja/või tagajäsemed, kinnitumata või puuduvad varbad) ja sellega seotud luustiku väärarengud (luustumata kämblaluu, varbalülide ja kämblaluu vale asend, puuduvad varbad, luustumata varbalülid ja lühikesed luustumata või paindunud sääreluud); külgmise ajuvatsakese mõõdukas laienemine; parema rangluualuse arteri ebanormaalne asend; kopsude vahesagara puudumine; neeru madal asend; maksa morfoloogilised muutused; vaagna mittetäielik luustumine või luustumatus; rindkere roiete keskmise arvu suurenemine ja luustunud pöiapärade keskmise arvu vähenemine. Emaslooma kehamassi veidi vähemat suurenemist, triglütseriidide taseme olulist vähenemist ning põrna absoluutse ja suhtelise massi olulist vähenemist täheldati annusetega 100 mg/kg ja 250 mg/kg ööpäevas. Emaslooma täheldatud kõrvaltoimeteta annuse (NOAEL) oli 10 mg/kg ööpäevas ja arenguga seotud kõrvaltoimeteta annusetase < 10 mg/kg päevas (AUC oli 19. tiinusepäeval selle väikseima testitud annusetasemega 418 ng•h/ml, mis 24h sarnanes tasemega 4 mg kliinilise annuse puhul).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Kapsli sisu Mikrokristalliline tselluloos Eelželatiniseeritud tärklis (tärklis 1500), (maisitärklis 2001) Sahharoos Naatriumstearüülfumaraat

Kapsli kest (1 mg ja 4 mg kõvakapslid) Titaandioksiid (E171) Želatiin

Kapsli kest (2 mg kõvakapslid) Titaandioksiid (E171) Želatiin Punane raudoksiid (E172) Kollane raudoksiid (E172) Must raudoksiid (E172)

Kapsli kest (3 mg kõvakapslid) Titaandioksiid (E171) Želatiin Punane raudoksiid (E172)

Trükitint Šellak (E904) Propüleenglükool (E1520) Must raudoksiid (E172) Kaaliumhüdroksiid (E525) Kontsentreeritud ammoniaagilahus

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

PVC/alumiinium/OPA/alumiinium blisterpakendid, mis sisaldavad 14 või 21 kõvakapslit ning perforeeritud üksikannuselised blisterpakendid, mis sisaldavad 14 × 1 või 21 × 1 kõvakapslit.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kapsleid ei tohi avada ega purustada. Kui pomalidomiidi pulbrit satub nahale, tuleb nahapiirkonda kohe hoolikalt pesta seebi ja veega. Pomalidomiidi sattumisel limaskestadele tuleb neid hoolikalt veega loputada.

Tervishoiutöötajad ja hooldajad peavad blistri või kapsli käsitlemisel kandma ühekordselt kasutatavaid

kindaid. Pärast käsitlemist tuleb kindad nahaga kokkupuute vältimiseks ettevaatlikult eemaldada, panna suletavasse polüetüleenist kilekotti ja hävitada vastavalt kohalikele nõuetele. Seejärel tuleb käsi korralikult pesta seebi ja veega. Rasedad või naised, kes arvavad, et võivad olla rasedad, ei tohi seda blistrit või kapslit käsitseda (vt lõik 4.4).

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele. Kasutamata ravim tuleb ravi lõppemisel viia tagasi apteeki.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Olpha AS, Rupnicu iela 5, Olaine, Olaines novads, LV-2114, Läti

8. MÜÜGILOA NUMBRID

1 mg: 1204625 2 mg: 1202525 3 mg: 1203125 4 mg: 1203225

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 03.06.2025

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Juuni 2025