RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Posaconazole Viatris, 40 mg/ml suukaudne suspensioon

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks ml suukaudset suspensiooni sisaldab 40 mg posakonasooli.

INN. Posaconazolum

Teadaolevat toimet omavad abiained 2,11 g vedelat glükoosi 5 ml suspensiooni kohta 10 mg naatriumbensoaati (E211) 5 ml suspensiooni kohta.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Suukaudne suspensioon. Valge kuni kollakas kirsimaitseline suspensioon.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Posakonasooli suukaudne suspensioon on näidustatud järgmiste seennakkuste raviks täiskasvanutel (vt lõik 5.1):

• invasiivne aspergilloos, mis ei allu ravile amfoteritsiin B või itrakonasooliga, või patsientidele, kes ei talu neid preparaate;
• fusarioos, mis ei allu ravile amfoteritsiin B-ga, või patsientidele, kes ei talu amfoteritsiin B-d;
• kromoblastomükoos ja mütsetoom, mis ei allu ravile itrakonasooliga, või patsientidele, kes ei talu itrakonasooli;
• koktsidioidmükoos, mis ei allu ravile amfoteritsiin B, itrakonasooli või flukonasooliga, või patsientidele, kes ei talu neid preparaate;
• orofarüngeaalne kandidiaas: esmavaliku ravimina raske haigusega patsientidele või immuunpuudulikkusega patsientidele, kelle haigus eeldatavalt ei allu lokaalsele ravile.

Ravile allumatust määratletakse kui nakkuse progresseerumist või nakkusest mitteparanemist pärast vähemalt 7-päevast efektiivset seenevastast ravi esialgsete terapeutiliste annustega.

Posakonasooli suukaudne suspensioon on samuti näidustatud invasiivsete seeninfektsioonide profülaktikaks:

• patsientidele, kes saavad remissiooni indutseerivat keemiaravi ägeda müeloidleukeemia või müelodüsplastilise sündroomi raviks, kellel tõenäoliselt võib tekkida pikaajaline neutropeenia ning kellel on suur risk invasiivsete seeninfektsioonide tekkeks;
• vereloome tüvirakkude siirdamise retsipientidele, kes saavad transplantaat-peremehe-vastu haiguse korral suurtes annustes immunosupressiivset ravi ning kellel on suur risk invasiivsete seeninfektsioonide tekkeks.

Kasutamist invasiivse aspergilloosi esmases ravis vt posakonasooli gastroresistentsete tablettide ravimi omaduste kokkuvõttest.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi tohib alustada arst, kes on kogenud seennakkuste ravis või toetavas ravis suure riskiga patsientidel, kellele posakonasool on näidustatud profülaktiliselt.

Posaconazole Viatris suukaudse suspensiooni mitteasendatavus teiste posakonasooli ravimvormidega Posaconazole Viatris suukaudne suspensioon on näidustatud ainult täiskasvanute vanuserühmale (≥ 18-aastased). Lastele vanuses 2 aastat kuni < 18 aastat on saadaval teine ravimvorm (gastroresistentne suukaudse suspensiooni pulber ja lahusti).

Posaconazole Viatris suukaudset suspensiooni ei tohi kasutada vaheldumisi teiste posakonasooli sisaldavate ravimvormidega, kuna erinevate ravimvormide puhul on annustamissagedused, toiduga manustamine ja saavutatavad plasmakontsentratsioonid erinevad. Seetõttu tuleb mõlema ravimvormi puhul järgida spetsiifilisi annusesoovitusi.

Annustamine Posakonasool on saadaval ka 100 mg gastroresistentse tabletina, 300 mg infusioonilahuse kontsentraadina ja 300 mg gastroresistentse suukaudse suspensiooni pulbri ja lahustina. Posakonasooli tabletid tagavad üldiselt suuremad ravimi ekspositsioonid plasmas, võrreldes posakonasooli suukaudse suspensiooniga, nii koos toiduga kui ka tühja kõhuga manustamisel. Seetõttu on plasmakontsentratsioonide optimeerimisel suukaudse suspensiooni asemel eelistatud ravimvormiks tabletid.

Soovitatavad annused on näidatud tabelis 1.

Tabel 1. Soovitatav annus täiskasvanutel vastavalt näidustusele Näidustus Annus ja ravi kestus Ravile allumatud invasiivsed 200 mg (5 ml) neli korda ööpäevas. Alternatiivina võivad seeninfektsioonid/invasiivset patsiendid, kes taluvad toitu või toidulisandit, võtta 400 mg seeninfektsiooni põdevad patsiendid, (10 ml) kaks korda ööpäevas toidukorra või toidulisandi kes ei talu esmavaliku ravimeid võtmise ajal või kohe pärast seda. Orofarüngeaalne kandidiaas Algannus 200 mg (5 ml) üks kord ööpäevas esimesel päeval, Invasiivsete seeninfektsioonide 200 mg (5 ml) kolm korda ööpäevas. Imendumise profülaktika parandamiseks suukaudsel manustamisel ning adekvaatse

Patsientide erirühmad

Neerukahjustus Neerukahjustuse mõju posakonasooli farmakokineetikale ei ole ette näha ja annuse kohandamine ei ole soovitatav (vt lõik 5.2).

Maksakahjustus Piiratud andmed maksakahjustuse (sh kroonilise maksahaiguse Childi-Pugh’ klass C) mõju kohta posakonasooli farmakokineetikale näitavad ekspositsiooni suurenemist plasmas võrreldes normaalse maksafunktsiooniga isikutega, kuid ei viita annuse kohandamise vajadusele (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Suurema plasmasisalduse tekkevõimaluse tõttu tuleb siiski olla ettevaatlik.

Lapsed Posaconazole Viatrise ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel vanuses kuni 18 aastat ei ole tõestatud. Antud hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõikudes 5.1 ja 5.2, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda. Laste vanuserühmale on olemas kaks suukaudset ravimvormi, gastroresistentne suukaudse suspensiooni pulber ja lahusti ning tabletid, kuigi need ei pruugi olla saadaval.

Manustamisviis Suukaudne.

Suukaudset suspensiooni peab enne kasutamist tugevalt loksutama.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Manustamine koos tungaltera alkaloididega (vt lõik 4.5).

Manustamine koos CYP3A4 substraatide terfenadiini, astemisooli, tsisapriidi, pimosiidi, halofantriini või kinidiiniga, sest see võib põhjustada nende ravimite plasmakontsentratsiooni suurenemist, mis viib QTc-intervalli pikenemiseni ja harvadel juhtudel torsade de pointes’i tekkimiseni (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Manustamine koos HMG-CoA-reduktaasi inhibiitorite simvastatiini, lovastatiini ja atorvastatiiniga (vt lõik 4.5). Manustamine koos venetoklaksiga kroonilise lümfotsüütleukeemia (KLL) patsientidele venetoklaksi ravi alustamise ja annuse tiitrimise faasis (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Ülitundlikkus Andmed ristuva tundlikkuse kohta posakonasooli ja teiste asoolirühma seenevastaste ainete vahel puuduvad. Ettevaatusega tuleb Posaconazole Viatrist ordineerida patsientidele, kellel esineb ülitundlikkus teiste asoolide suhtes.

Maksatoksilisus Ravi ajal posakonasooliga on täheldatud maksafunktsiooni häireid (nt ALAT, ASAT, leeliselise fosfataasi, üldbilirubiini taseme kerge kuni mõõdukas tõus ja/või kliiniline hepatiit). Maksafunktsiooni tõusnud laboratoorsed näitajad üldjuhul normaliseerusid ravi katkestamisel ja mõnedel juhtudel ei osutunud ravi katkestamine vajalikuks. Harvadel juhtudel on täheldatud fataalselt lõppenud tõsisemaid maksafunktsiooni häireid. Maksakahjustusega patsientidel tuleb posakonasooli kasutada ettevaatusega piiratud kliinilise kogemuse ja võimaluse tõttu, et posakonasooli tase plasmas võib neil patsientidel olla kõrgem (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Maksafunktsiooni jälgimine Maksafunktsiooni laboratoorseid näitajaid tuleb kontrollida ravi alguses posakonasooliga ja ravi käigus. Patsiente, kellel ravi ajal Posaconazole Viatrisega tekivad kõrvalekalded maksafunktsiooni laboratoorsetes näitajates, tuleb pidevalt jälgida tõsisema maksakahjustuse tekkimise suhtes. Patsientidel tuleb jälgida maksafunktsiooni laboratoorseid näitajaid (eriti maksafunktsiooni näitajad ja bilirubiin). Kaaluda tuleb Posaconazole Viatrise manustamise lõpetamist, kui kliinilised nähud ja sümptomid viitavad maksakahjustuse tekkimisele.

QTc-intervalli pikenemine Mõnede asoolide kasutamist on seostatud QTc-intervalli pikenemisega. Posaconazole Viatrist ei tohi manustada koos ravimitega, mis on CYP3A4 substraadid ja mis teadaolevalt pikendavad QTc- intervalli (vt lõigud 4.3 ja 4.5). Posaconazole Viatrist tuleb ettevaatusega manustada patsientidele, kellel esinevad proarütmia seisundid, nagu:

• kaasasündinud või omandatud QTc-intervalli pikenemine;
• kardiomüopaatia, eriti südamepuudulikkuse esinemise korral;
• siinusbradükardia;
• olemasolevad sümptomaatilised arütmiad;
• samaaegne kasutamine ravimitega, mis teadaolevalt pikendavad QTc-intervalli (lisaks nendele, mis on nimetatud lõigus 4.3).

Tuleb jälgida elektrolüütide tasakaaluhäireid, eriti neid, mis on seotud kaaliumi-, magneesiumi- või kaltsiumitasemetega ja vajadusel korrigeerida enne posakonasooliga ravi alustamist ning selle ajal.

Ravimite koostoimed Posakonasool on CYP3A4 inhibiitor ja kooskasutamisel teiste ravimitega, mis metaboliseeritakse CYP3A4 vahendusel, tuleb posakonasooli kasutada ainult teatud tingimustel (vt lõik 4.5).

Midasolaam ja teised bensodiasepiinid Pikenenud sedatsiooni ohu ja võimaliku respiratoorse depressiooni riski tõttu tuleb posakonasooli samaaegset manustamist koos mis tahes CYP3A4 vahendusel metaboliseeritava bensodiasepiiniga (nt midasolaam, triasolaam, alprasolaam) kaaluda ainult kindla vajaduse korral. Kaaluda tuleb CYP3A4 vahendusel metaboliseeritavate bensodiasepiinide annuse kohandamist (vt lõik 4.5).

Vinkristiini toksilisus Asooli tüüpi seenevastaste ainete, sh posakonasooli samaaegset manustamist vinkristiiniga on seostatud neurotoksilisuse ja teiste tõsiste kõrvaltoimetega, sh krambihood, perifeerne neuropaatia, antidiureetilise hormooni liignõristuse sündroom ja paralüütiline iileus. Asooli tüüpi seenevastaseid aineid, sh posakonasooli tohib kasutada vaid sellistel igihalja (vinca) alkaloidiga (sh vinkristiin) ravi saavatel patsientidel, kellele teised seenevastase ravi võimalused ei sobi (vt lõik 4.5).

Venetoklaksi toksilisus Tugevate CYP3A inhibiitorite, sh posakonasooli samaaegne manustamine CYP3A4 substraat venetoklaksiga võib suurendada venetoklaksi toksilisust, sh riski tuumori lüüsi sündroomi (tumour lysis syndrome, TLS) ja neutropeenia tekkeks (vt lõigud 4.3 ja 4.5). Täpsemaid juhiseid vt venetoklaksi ravimi omaduste kokkuvõttest.

Rifamütsiini sarnased antibakteriaalsed ained (rifampitsiin, rifabutiin), flukloksatsilliin, teatud krambivastased ained (fenütoiin, karbamasepiin, fenobarbitaal, primidoon), efavirens ja tsimetidiin Nende kombinatsioonide kasutamisel võivad posakonasooli plasmakontsentratsioonid märkimisväärselt alaneda. Seetõttu tuleb vältida nende manustamist koos posakonasooliga, välja arvatud juhul, kui ravist saadav kasu patsiendile kaalub üles riski (vt lõik 4.5). Valgusülitundlikkusreaktsioon Posakonasool võib suurendada valgusülitundlikkusreaktsiooni riski. Patsientidele tuleb soovitada, et nad väldiksid ravi ajal päikese käes viibimist ilma piisava päikesekaitseta, nagu kaitseriietus ja kõrge päikesekaitsefaktoriga (SPF) päikesekaitsekreem.

Gastrointestinaalne düsfunktsioon Andmed farmakokineetika kohta raske gastrointestinaalse düsfunktsiooniga (nt raske kõhulahtisus) patsientidel on piiratud. Patsiente, kellel esineb raske kõhulahtisus või oksendamine, tuleb hoolikalt jälgida läbimurde seeninfektsioonide ilmnemise suhtes.

Abiained Ravim sisaldab ligikaudu 2,11 g glükoosi 5 ml suspensiooni kohta. Glükoos-galaktoos malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada. Võib kahjustada hambaid.

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi 5 milliliitris, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

Ravim sisaldab 2 mg bensoaadi soola ühes milliliitris, mis vastab 10 mg/5 ml. Bensoaadi sool võib suurendada vastsündinutel (kuni 4 nädala vanustel) kollasuse riski (naha ja silmavalgete kollasus).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Teiste ravimite toimed posakonasoolile Posakonasool metaboliseeritakse UDP glükuroonimise kaudu (2. faasi ensüümid) ja on P- glükoproteiini (P-gp) vahendatud transpordi substraadiks in vitro. Seetõttu võivad nende metaboolsete radade inhibiitorid (nt verapamiil, tsüklosporiin, kinidiin, klaritromütsiin, erütromütsiin jne) või indutseerijad (nt rifampitsiin, rifabutiin, teatud krambivastased ained jne) vastavalt suurendada või vähendada posakonasooli plasmakontsentratsiooni.

Rifabutiin Rifabutiin (300 mg üks kord ööpäevas) alandas posakonasooli C (maksimaalne plasmakontsentratsioon) ja AUC (kontsentratsiooni-aja kõvera alune pindala) vastavalt 57 %-ni ja 51 %-ni. Posakonasooli ja rifabutiini ning sarnaste indutseerijate (nt rifampitsiin) kooskasutamist tuleb vältida, välja arvatud juhul, kui ravist saadav kasu patsiendile kaalub üles riski. Vt ka allpool posakonasooli toimet rifabutiini plasmatasemele. Flukloksatsilliin Flukloksatsilliin (CYP450 indutseerija) võib vähendada posakonasooli kontsentratsioone plasmas. Posakonasooli ja flukloksatsiliini samaaegsest kasutamisest tuleb hoiduda, välja arvatud juhul, kui kasu patsiendile kaalub üles riski (vt lõik 4.4). Efavirens Efavirens (400 mg üks kord ööpäevas) alandas posakonasooli C ja AUC vastavalt 45 % ja 50 %. Posakonasooli ja efavirensi kooskasutamist tuleb vältida, välja arvatud juhul, kui ravist saadav kasu patsiendile kaalub üles riski. Fosamprenaviir Fosamprenaviiri kombineerimine posakonasooliga võib vähendada posakonasooli plasmakontsentratsiooni. Kui koosmanustamine on vajalik, on soovitatav hoolikalt jälgida läbimurde seeninfektsioonide ilmnemist. Korduv fosamprenaviiri annuste manustamine (700 mg kaks korda ööpäevas 10 päeva) alandas posakonasooli suukaudse suspensiooni (200 mg üks kord ööpäevas 1. päeval, 200 mg kaks korda ööpäevas 2. Päeval, seejärel 400 mg kaks korda ööpäevas 8 päeva) C ja AUC vastavalt 21 % ja 23 %. Posakonasooli mõju fosamprenaviiri tasemetele fosamprenaviiri manustamisel koos ritonaviiriga ei ole teada. Fenütoiin Fenütoiin (200 mg üks kord ööpäevas) alandas posakonasooli C ja AUC vastavalt 41 % ja 50 %. Posakonasooli ja fenütoiini ning sarnaste indutseerijate (nt karbamasepiin, fenobarbitaal, primidoon) kooskasutamist tuleb vältida, välja arvatud juhul, kui ravist saadav kasu patsiendile kaalub üles riski.

H -retseptori antagonistid ja prootonpumba inhibiitorid Posakonasooli plasmakontsentratsioonid (C ja AUC) vähenesid 39 %, kui posakonasooli manustati koos tsimetidiiniga (400 mg kaks korda ööpäevas), mis oli tingitud imendumise vähenemisest (tõenäoliselt tänu maohappe produktsiooni vähenemisele). Võimalusel tuleb vältida posakonasooli manustamist koos H -retseptori antagonistidega. Sarnaselt vähenesid 400 mg posakonasooli manustamisel koos esomeprasooliga (40 mg ööpäevas) keskmine C ja AUC, vastavalt 46 % ja 32 %, võrreldes ainult 400 mg posakonasooli max manustamisega. Võimalusel tuleb vältida posakonasooli manustamist koos prootonpumba inhibiitoritega. Toit Toit suurendab oluliselt posakonasooli imendumist (vt lõigud 4.2 ja 5.2). Posakonasooli toimed teistele ravimitele Posakonasool on tugev CYP3A4 inhibiitor. Posakonasooli koosmanustamine CYP3A4 substraatidega võib põhjustada CYP3A4 substraatide ulatusliku toime tugevnemise, nagu ilmneb allpool kirjeldatud toimest takroliimusele, siroliimusele, atasanaviirile ja midasolaamile. Ettevaatus on vajalik posakonasooli ja CYP3A4 substraatide intravenoossel koosmanustamisel ning CYP3A4 substraadi annus võib vajada vähendamist. Posakonasooli kooskasutamisel suukaudselt manustatud CYP3A4 substraatidega, mille suurenenud plasmakontsentratsioon võib olla seotud kõrvaltoimete tekkimisega, tuleb CYP3A4 substraadi plasmakontsentratsiooni ja/või kõrvaltoimeid põhjalikult jälgida ning vastavalt vajadusele annust kohandada. Mitmeid koostoimete uuringuid viidi läbi tervetel vabatahtlikel, kellel ilmnes tugevam posakonasooli toime võrreldes sama annuse manustanud patsientidega. Posakonasooli toime CYP3A4 substraatidele võib patsientidel olla mõnevõrra madalam, kui on täheldatud tervetel vabatahtlikel ning eeldatavasti on see patsientide hulgas erinev, sõltuvalt erinevast posakonasooli toimest patsientidele. Posakonasooliga koosmanustamise mõju CYP3A4 substraatide plasmatasemetele võib samuti patsientidel erineda, kui just posakonasooli ei manustata rangelt standardiseeritud viisil koos toiduga, mis oluliselt mõjutab posakonasooli toimet (vt lõik 5.2). Terfenadiin, astemisool, tsisapriid, pimosiid, halofantriin ja kinidiin (CYP3A4 substraadid) Posakonasooli manustamine koos terfenadiini, astemisooli, tsisapriidi, pimosiidi, halofantriini või kinidiiniga on vastunäidustatud. Koosmanustamine võib põhjustada nende ravimite plasmakontsentratsioonide tõusu, mis viib QTc-intervalli pikenemiseni ja harvadel juhtudel torsade de pointes tekkimiseni (vt lõik 4.3).

Tungaltera alkaloidid Posakonasool võib suurendada tungaltera alkaloidide (ergotamiin ja dihüdroergotamiin) plasmakontsentratsiooni, mis võib viia ergotismi tekkimiseni. Posakonasooli manustamine koos tungaltera alkaloididega on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

CYP3A4 vahendusel metaboliseeritavad HMG-CoA-reduktaasi inhibiitorid (nt simvastatiin, lovastatiin ja atorvastatiin) Posakonasool võib märkimisväärselt suurendada CYP3A4 vahendusel metaboliseeritavate HMG- CoA-reduktaasi inhibiitorite plasmatasemeid. Koosmanustamisel posakonasooliga tuleb lõpetada ravi selliste HMG-CoA-reduktaasi inhibiitoritega, kuna plasmatasemete tõusu on seostatud rabdomüolüüsi tekkega (vt lõik 4.3). Igihalja (vinca) alkaloidid Enamus igihalja (vinca) alkaloide (nt vinkristiin ja vinblastiin) on CYP3A4 substraadid. Asooli tüüpi seenevastaste ainete, sh posakonasooli samaaegset manustamist vinkristiiniga on seostatud tõsiste kõrvaltoimetega (vt lõik 4.4). Posakonasool võib suurendada igihalja alkaloidide kontsentratsioone plasmas, mis võib viia neurotoksilisuse ja teiste tõsiste kõrvaltoimeteni. Seetõttu tohib asooli tüüpi seenevastaseid aineid, sh posakonasooli kasutada vaid sellistel igihalja alkaloidiga (sh vinkristiin) ravi saavatel patsientidel, kellele teised seenevastase ravi võimalused ei sobi.

Rifabutiin Posakonasool suurendas rifabutiini C ja AUC vastavalt 31 % ja 72 %. Posakonasooli ja rifabutiini kooskasutamist tuleb vältida, välja arvatud juhul, kui ravist saadav kasu patsiendile kaalub üles riski (vt eespool ka rifabutiini toimet posakonasooli plasmatasemetele). Kui neid ravimeid manustatakse koos, soovitatakse hoolikalt jälgida vere vormelementide arvu ja rifabutiini plasmataseme tõusust põhjustatud kõrvaltoimete (nt uveiit) tekkimist. Siroliimus Korduv posakonasooli suukaudse suspensiooni annuste (400 mg kaks korda ööpäevas 16 päeva jooksul) manustamine tervetele vabatahtlikele suurendas siroliimuse (2 mg ühekordse annusena) C ja AUC keskmiselt vastavalt 6,7 korda ja 8,9 korda (vahemikus 3,1…17,5 korda). Posakonasooli toime siroliimusele patsientidel ei ole teada, kuid eeldatavasti on see erinev, sõltuvalt erinevast posakonasooli toimest patsientidele. Posakonasooli koosmanustamine siroliimusega ei ole soovitatav ning seda tuleb võimaluse korral vältida. Kui leitakse, et koosmanustamine on vältimatu, on soovitatav siroliimuse annust oluliselt vähendada ravi alustamisel posakonasooliga ning siroliimuse kontsentratsiooni täisveres väga tihti kontrollida. Siroliimuse kontsentratsioone tuleb mõõta posakonasooliga ravi alustamisel, koosmanustamise ajal ja ravi lõpetamisel ning siroliimuse annust tuleb vastavalt vajadusele kohandada. Tähelepanu tuleb pöörata asjaolule, et siroliimuse jääkkontsentratsiooni ning AUC vaheline suhe posakonasooliga koosmanustamisel muutub. Sellest lähtuvalt võivad siroliimuse tavaliste terapeutiliste annuste kasutamise korral saavutatavad jääkkontsentratsioonid osutuda alalävisteks. Seetõttu on oluline saavutada jääkkontsentratsioonid, mis langeksid tavalise terapeutilise annusevahemiku ülemisse ossa, ning hoolikalt jälgida kliinilisi nähte ja sümptomeid, laboratoorseid näitajaid ning koe biopsiaid. Tsüklosporiin Südametransplantaadiga patsientidel, kes saavad stabiilsetes annustes tsüklosporiini, suurendas posakonasooli suukaudne suspensioon annuses 200 mg üks kord ööpäevas tsüklosporiini plasmakontsentratsiooni, mis nõudis annuse vähendamist. Kliinilise efektiivsuse uuringutes täheldati tsüklosporiini plasmatasemete suurenemise juhte, mis põhjustas tõsiseid kõrvaltoimeid, kaasa arvatud nefrotoksilisus ning üks letaalne leukoentsefalopaatia juhtum. Posakonasooliga ravi alustamisel patsientidel, kes juba võtavad tsüklosporiini, tuleb tsüklosporiini annust vähendada (näiteks ligikaudu kolmveerandini hetkel manustatavast annusest). Edaspidi tuleb koosmanustamise ajal ning pärast posakonasooliga ravi lõpetamist hoolikalt jälgida tsüklosporiini plasmataset ning vastavalt vajadusele tsüklosporiini annust kohandada.

Takroliimus Posakonasool suurendas takroliimuse (0,05 mg/kg kehakaalu kohta ühekordse annusena) C ja AUC vastavalt 121 % ja 358 %. Kliinilise efektiivsuse uuringutes täheldati kliiniliselt olulisi koostoimeid, mis nõudsid hospitaliseerimist ja/või posakonasooli manustamise lõpetamist. Patsientidel, kes posakonasooliga ravi alustamisel juba saavad takroliimust, tuleb takroliimuse annust vähendada (näiteks ühe kolmandiku võrra hetkel manustatavast annusest). Seejärel tuleb takroliimuse plasmatasemeid hoolikalt jälgida posakonasooliga koosmanustamisel ja posakonasooliga ravi lõpetamisel ning takroliimuse annust vastavalt vajadusele kohandada. HIV proteaasi inhibiitorid Kuna HIV proteaasi inhibiitorid on CYP3A4 substraadid, on oodata nende retroviirusvastaste ainete plasmatasemete tõusu posakonasooli toimel. Posakonasooli suukaudse suspensiooni manustamine (400 mg kaks korda ööpäevas) koos atasanaviiriga (300 mg üks kord ööpäevas) tervetele vabatahtlikele 7 päeva jooksul suurendas atasanaviiri C ja AUC keskmiselt vastavalt 2,6 korda ja 3,7 korda (vahemikus 1,2…26 korda). Posakonasooli suukaudse suspensiooni manustamine (400 mg kaks korda ööpäevas) koos atasanaviiri ja ritonaviiriga (300/100 mg üks kord ööpäevas) tervetele vabatahtlikele 7 päeva jooksul suurendas atasanaviiri C ja AUC keskmiselt vastavalt 1,5 korda ja 2,5 korda (vahemikus 0,9…4,1 korda). Posakonasooli lisamist atasanaviiri ravile või atasanaviir+ritonaviir ravile seostati bilirubiini plasmataseme tõusuga. Retroviirusvastaste ainete, mis on CYP3A4 substraadid, koosmanustamisel posakonasooliga on soovitatav patsiente hoolikalt jälgida nende ainete toksilisuse ja kõrvaltoimete avaldumise suhtes.

Midasolaam ja teised CYP3A4 vahendusel metaboliseeritavad bensodiasepiinid Uuringus tervetel vabatahtlikel suurendas posakonasooli suukaudne suspensioon (200 mg üks kord ööpäevas 10 päeva jooksul) intravenoosse midasolaami (0,05 mg/kg) plasmakontsentratsiooni (AUC) 83 %. Teises uuringus tervetel vabatahtlikel suurendas korduv posakonasooli suukaudse suspensiooni manustamine (200 mg kaks korda ööpäevas 7 päeva jooksul) intravenoosse midasolaami (0,4 mg ühekordne annus) C ja AUC keskmiselt vastavalt 1,3 ja 4,6 korda (vahemikus 1,7…6,4 korda); max posakonasooli suukaudse suspensiooni manustamine annuses 400 mg kaks korda ööpäevas 7 päeva jooksul suurendas intravenoosse midasolaami C ja AUC vastavalt 1,6 ja 6,2 korda (vahemikus 1,6…7,6 korda). Mõlemad posakonasooli annused suurendasid suukaudse midasolaami (2 mg ühekordne suukaudne annus) C ja AUC vastavalt 2,2 ja 4,5 korda. Lisaks suurendas koosmanustatud posakonasooli suukaudne suspensioon (200 mg või 400 mg) midasolaami keskmist lõplikku poolväärtusaega ligikaudu 3…4 tunnilt kuni 8…10 tunnini. Pikenenud sedatsiooni ohu tõttu on soovitatav koosmanustamisel posakonasooliga kaaluda kõigi CYP3A4 vahendusel metaboliseeritavate bensodiasepiinide (nt midasolaam, triasolaam, alprasolaam) annuste kohandamist (vt lõik 4.4). CYP3A4 vahendusel metaboliseeritavad kaltsiumikanali blokaatorid (nt diltiaseem, verapamiil, nifedipiin, nisoldipiin) Koosmanustamisel posakonasooliga soovitatakse regulaarselt jälgida kaltsiumikanali blokaatoritega seotud kõrvaltoimete ja toksilisuse tekkimist. Kaltsiumikanali blokaatorite annust võib olla vaja kohandada. Digoksiin Teiste asoolide manustamist on seostatud digoksiini plasmataseme tõusuga. Seetõttu võib posakonasool suurendada digoksiini plasmakontsentratsiooni ning posakonasooliga ravi alustamisel või lõpetamisel tuleb jälgida digoksiini plasmatasemeid. Sulfonüüluuread Mõnedel tervetel vabatahtlikel alanes glükoosi kontsentratsioon veres, kui glipisiidi manustati koos posakonasooliga. Diabeetilistel patsientidel soovitatakse jälgida glükoosi kontsentratsioone veres.

All-trans-retiinhape (all-trans retinoic acid, ATRA) ehk tretinoiin Kuna ATRA metabolism toimub maksa CYP450 ensüümide, eeskätt CYP3A4 vahendusel, võib posakonasooli (CYP3A4 tugev inhibiitor) samaaegne manustamine suurendada ekspositsiooni tretinoiinile, mis põhjustab suurenenud toksilisust (eeskätt hüperkaltseemia). Ravi ajal posakonasooliga ja ravile järgnevatel päevadel tuleb jälgida seerumi kaltsiumisisaldust ning vajadusel kaaluda selle järgi tretinoiini annuse adekvaatset kohandamist. Venetoklaks Võrreldes eraldi manustatava 400 mg venetoklaksiga suurendas 300 mg tugeva CYP3A inhibiitori posakonasooli koosmanustamine 50 mg ja 100 mg venetoklaksiga 7 päeva jooksul 12 patsiendile venetoklaksi C väärtust vastavalt 1,6-kordselt ja 1,9-kordselt ning AUC-d 1,9-kordselt ja max 2,4-kordselt (vt lõigud 4.3 ja 4.4). Vaata venetoklaksi ravimi omaduste kokkuvõtet. Lapsed Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Posakonasooli kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada.

Fertiilses eas naised peavad ravi ajal kasutama efektiivset rasestumisvastast meetodit. Posakonasooli ei tohi kasutada raseduse ajal, välja arvatud juhul, kui kasu emale kaalub selgelt üles võimaliku riski lootele.

Imetamine Posakonasool eritub imetavate rottide piima (vt lõik 5.3). Posakonasooli eritumist inimese rinnapiima ei ole uuritud. Ravi alustamisel posakonasooliga tuleb rinnaga toitmine lõpetada.

Fertiilsus Posakonasoolil ei olnud mõju isaste rottide fertiilsusele kuni annuseni 180 mg/kg (ületab tervetel vabatahtlikel annuse korral 400 mg kaks korda ööpäevas täheldatud püsikontsentratsiooni plasmas 1,7 korda) ega emaste rottide fertiilsusele kuni annuseni 45 mg/kg (ületab annuse korral 400 mg kaks korda ööpäevas täheldatud plasmasisaldust 2,2 korda). Kliiniline kogemus posakonasooli võimaliku mõju hindamisel inimese fertiilsusele puudub.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Et posakonasooli kasutamisel on täheldatud teatud kõrvaltoimeid (nt pearinglus, unisus jne), mis võivad mõjutada autojuhtimise ja/või masinate käsitsemise võimet, on vajalik ettevaatus.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte Posakonasooli suukaudse suspensiooni ohutust on hinnatud >2400 patsiendil ja tervetel vabatahtlikel, kes olid kaasatud kliinilistesse uuringutesse, ja turuletulekujärgsest kogemusest. Kõige sagedamini esinenud tõsiste ravimiga seotud kõrvaltoimete hulka kuulusid iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, püreksia ja suurenenud bilirubiini sisaldus.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina Organsüsteemi klasside piires on kõrvaltoimed loetletud esinemissageduste alusel, kasutades järgmisi kategooriaid: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 2. Kliinilistes uuringutes ja/või turuletulekujärgsel kasutamisel teatatud kõrvaltoimed organsüsteemi klasside ja esinemissageduse järgi* Vere ja lümfisüsteemi häired Sage neutropeenia Aeg-ajalt trombotsütopeenia, leukopeenia, aneemia, eosinofiilia, lümfadenopaatia, Harv hemolüütilis-ureemiline sündroom, trombootiline trombotsütopeeniline Immuunsüsteemi häired Aeg-ajalt allergiline reaktsioon Harv ülitundlikkusreaktsioon Endokriinsüsteemi häired Harv neerupealise koore puudulikkus, langenud gonadotropiini tase veres, Ainevahetus- ja toitumishäired Sage elektrolüütide tasakaalu häired, anoreksia, söögiisu vähenemine, Aeg-ajalt hüperglükeemia, hüpoglükeemia Psühhiaatrilised häired Aeg-ajalt ebatavalised unenäod, segasusseisund, unehäire Harv psühhootiline häire, depressioon Närvisüsteemi häired Sage paresteesia, pearinglus, unisus, peavalu, maitsetundlikkuse häire Aeg-ajalt konvulsioonid, neuropaatia, hüpesteesia, treemor, kõnelemisvõimetus, Harv tserebrovaskulaarne sündmus, entsefalopaatia, perifeerne neuropaatia,

Silma kahjustused Aeg-ajalt hägune nägemine, fotofoobia, nägemisteravuse vähenemine Harv diploopia, skotoom Kõrva ja labürindi kahjustused Harv kuulmiskahjustus Südame häired Aeg-ajalt pikenenud QT sündroom§, muutused elektrokardiogrammis§, Harv torsade de pointes, äkksurm, ventrikulaarne tahhükardia, Vaskulaarsed häired Sage hüpertensioon Aeg-ajalt hüpotensioon, vaskuliit Harv kopsuemboolia, süvaveenitromboos Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Aeg-ajalt köha, ninaverejooks, luksumine, ninakinnisus, pleuriitiline valu, tahhüpnoe Harv pulmonaarhüpertensioon, interstitsiaalne pneumoonia, pneumoniit Seedetrakti häired Väga sage iiveldus Sage oksendamine, kõhuvalu, kõhulahtisus, düspepsia, suukuivus, meteorism, Aeg-ajalt pankreatiit, kõhupuhitus, enteriit, ebamugavustunne ülakõhus, röhatised, Harv seedetrakti verejooks, soolesulgus Maksa ja sapiteede häired Sage suurenenud maksafunktsiooni näitajad (suurenenud ALAT, suurenenud Aeg-ajalt hepatotsellulaarne kahjustus, hepatiit, ikterus, hepatomegaalia, kolestaas, Harv maksapuudulikkus, kolestaatiline hepatiit, hepatosplenomegaalia, maksa Naha ja nahaaluskoe kahjustused Sage lööve, sügelus Aeg-ajalt suuhaavand, alopeetsia, dermatiit, erüteem, täppverevalumid Harv Stevensi-Johnsoni sündroom, villiline lööve Teadmata valgusülitundlikkusreaktsioon§ Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Aeg-ajalt seljavalu, kaelavalu, lihaste ja luustiku valu, valu jäsemetes Neerude ja kuseteede häired Aeg-ajalt äge neerupuudulikkus, neerupuudulikkus, suurenenud kreatiniinisisaldus Harv renaalne tubulaarne atsidoos, interstitsiaalne nefriit Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired Aeg-ajalt menstruatsioonihäire Harv rinnavalu Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Sage püreksia (palavik), asteenia, väsimus Aeg-ajalt turse, valu, külmavärinad, halb enesetunne, ebamugavustunne rindkeres, Harv keeleturse, näoturse Uuringud Aeg-ajalt ravimite plasmatasemete muutused, vere fosforisisalduse langus, * Põhineb suukaudse suspensiooni, gastroresistentsete tablettide, infusioonilahuse kontsentraadi ja gastroresistentse suukaudse suspensiooni pulbri ja lahustiga täheldatud kõrvaltoimetel.

§ Vt lõik 4.4.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Maksa ja sapiteede häired Posakonasooli suukaudse suspensiooni kasutamisel on turuletulekujärgselt teatatud surmaga lõppenud tõsistest maksakahjustustest (vt lõik 4.4).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kliinilistes uuringutes ei esinenud patsientidel, kes said posakonasooli suukaudset suspensiooni kuni 1600 mg ööpäevas, kõrvaltoimeid, mis oleks erinenud nendest, mis esinesid väiksemaid annuseid saanud patsientidel. Juhuslik üleannustamine esines ühel patsiendil, kes võttis posakonasooli suukaudset suspensiooni 3 päeva jooksul 1200 mg kaks korda ööpäevas. Uuringuarst ei täheldanud mingeid kõrvaltoimeid.

Posakonasooli ei saa organismist eemaldada hemodialüüsi teel. Spetsiifiline ravi posakonasooli üleannustamise korral puudub. Üleannustamise ravi on toetav.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: seenevastased ained süsteemseks kasutamiseks, triasooli derivaadid; ATC-kood: J02AC04.

Toimemehhanism Posakonasool inhibeerib ensüüm lanosterool-14α-demetülaasi (CYP51), mis katalüüsib olulist etappi ergosterooli biosünteesis. Mikrobioloogia On näidatud, et posakonasool toimib in vitro järgmistesse mikroorganismidesse: Aspergillus spp. (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), Candida spp. (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi ja Fusarium, Rhizomucor, Mucor ning Rhizopus spp. Mikrobioloogilised uuringud näitavad, et posakonasool on toimiv Rhizomucor’i, Mucor’i ja Rhizopus’e liikide suhtes; kliinilised andmed on siiski veel väga piiratud, et hinnata posakonasooli efektiivsust nende haigustekitajate suhtes.

Olemas on järgmised in vitro andmed, kuid nende kliiniline tähendus on teadmata. Seireuuringus, mis viidi läbi aastatel 2010…2018 kogutud > 3000 hallituse kliinilise isolaadiga, olid 90 % mitte-Aspergillus seentel in vitro minimaalsed inhibeerivad kontsentratsioonid (MIK) järgmised: Mucorales spp. (n = 81) 2 mg/l; Scedosporium apiospermum/S. boydii (n = 65) 2 mg/l; Exophiala dermatiditis (n = 15) 0,5 mg/l ja Purpureocillium lilacinum (n = 21) 1 mg/l.

Resistentsus On kindlaks tehtud kliinilised isolaadid, millel on vähenenud tundlikkus posakonasooli suhtes. Resistentsuse peamiseks mehhanismiks on asenduste tekitamine märklaudvalgus CYP51.

Tundlikkustestide piirväärtused Antimikroobse tundlikkuse testimise Euroopa komitee European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) on posakonasooli jaoks kehtestanud tundlikkuse testimise MIK

(minimaalne inhibeeriv kontsentratsioon) tõlgendamise kriteeriumid ja need on loetletud siin: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic- breakpoints_en.xlsx

Kombinatsioon teiste seenevastaste ravimitega Seenevastaste kombineeritud ravide kasutamine ei tohi vähendada ei posakonasooli ega ka teiste ravide efektiivsust. Siiski ei ole antud hetkel kliinilist tõestust selle kohta, et kombineeritud ravi pakuks täiendavat eelist.

Farmakokineetilised/farmakodünaamilised toimed On täheldatud korrelatsiooni ravimi üldise toime jagatuna MIK-iga (AUC/MIC) ja kliinilise efektiivsuse vahel. Aspergillus’e nakkusega isikutel oli kriitiline suhe ~200. On väga tähtis, et Aspergillus’e nakkusega isikutel saavutataks maksimaalsed plasmatasemed (vt lõigud 4.2 ja 5.2 soovitatavad annustamisskeemid ja toidu mõju imendumisele).

Kliiniline kogemus

Posakonasooli suukaudse suspensiooni uuringute kokkuvõte

Invasiivne aspergilloos Mittevõrdlevas teise valiku ravi uuringus (uuring 0041) hinnati posakonasooli suukaudse suspensiooni manustamist jaotatud annustes 800 mg ööpäevas invasiivse aspergilloosi raviks patsientidel, kes ei reageerinud ravile amfoteritsiin B (kaasa arvatud liposoompreparaadid) või itrakonasooliga, või patsientidel, kes ei talunud neid ravimpreparaate. Kliinilist tulemit võrreldi välise kontrollrühmaga, mis moodustati meditsiiniliste andmete retrospektiivse ülevaatamise käigus. Väline kontrollrühm koosnes 86 patsiendist, kes said kasutuses olevat ravi (nagu ülalpool toodud) põhiliselt samal ajal ja samades uuringukohtades kui posakonasooliga ravitavad patsiendid. Enamik aspergilloosi juhtudest nii posakonasooli rühmas (88 %) kui ka välises kontrollrühmas (79 %) loeti eelnenud ravile mitteallunuks.

Nagu näidatud tabelis 3, ravi lõpus reageeris efektiivselt ravile (täieliku või osalise taandumisega) 42 % posakonasooliga ravitud patsienti, võrreldes 26 % välise kontrollrühma patsientidega. Siiski, kuna tegu ei olnud prospektiivse randomiseeritud kontrollitud uuringuga, tuleb kõiki võrdlusi välise kontrollrühmaga käsitleda ettevaatlikult.

Tabel 3. Posakonasooli suukaudse suspensiooni üldine efektiivsus ravi lõpus invasiivse aspergilloosi korral võrreldes välise kontrollrühmaga Üldine ravile reageerimine 45/107 (42 %) 22/86 (26 %) Efektiivsus liigiti Kõik mükoloogiliselt kindlaks tehtud Aspergillus spp.1 34/76 (45 %) 19/74 (26 %) A. fumigatus 12/29 (41 %) 12/34 (35 %) A. flavus 10/19 (53 %) 3/16 (19 %) A. terreus 4/14 (29 %) 2/13 (15 %) A. niger 3/5 (60 %) 2/7 (29 %) 1 Hõlmab teisi vähem levinud või tundmatuid liike. Fusarium spp. 11 patsienti 24-st, kellel oli tõestatud või tõenäoline fusarioos, raviti edukalt posakonasooli suukaudse suspensiooniga 800 mg ööpäevas jaotatud annustega kuni 212 päeva (mediaan 124 päeva). Kaheksateistkümnest patsiendist, kes ei talunud või kelle infektsioon ei allunud amfoteritsiin B-le või itrakonasoolile, reageeris ravile seitse patsienti.

Kromoblastomükoos/mütsetoom 9 patsienti 11-st raviti edukalt posakonasooli suukaudse suspensiooni 800 mg ööpäevas jaotatud

annustega kuni 377 päeva (mediaan 268 päeva). Viiel patsiendil nendest oli Fonsecaea pedrosoi tekitatud kromoblastomükoos ja neljal oli peamiselt Madurella spp. põhjustatud mütsetoom.

Koktsidioidmükoos 11 patsienti 16-st raviti edukalt (ravi lõpus algtasemel esinenud haigusnähtude ja sümptomite täielik või osaline taandumine) posakonasooli suukaudse suspensiooni 800 mg ööpäevas jaotatud annustega kuni 460 päeva (mediaan 296 päeva).

Asooli tüüpi ravimitele tundliku orofarüngeaalse kandidiaasi ravi Randomiseeritud kontrollitud (hindaja osas) pimeuuringus osalesid asooli tüüpi ravimitele tundlikku orofarüngeaalset kandidiaasi põdevad HIV nakkusega patsiendid (enamiku patsientide analüüsidest oli ravi alguses isoleeritud C. albicans). Esmane efektiivsuse näitaja oli kliiniline tulemus (määratletud kui täielik või osaline paranemine) 14-päevase ravi järgselt. Patsiendid said kas posakonasooli või flukonasooli suukaudset suspensiooni (mõlemat ravimit anti järgmiselt: 100 mg kaks korda ööpäevas esimesel päeval ning seejärel 100 mg üks kord ööpäevas 13 päeva jooksul).

Ülaltoodud uuringu kliinilised tulemused on näidatud allpool tabelis 4. Posakonasool ei jäänud kliinilise tulemuse näitajate osas flukonasoolile alla ei 14. päeval ega 4 nädalat pärast ravi lõppu.

Tabel 4. Kliinilise tulemuse näitajad orofarüngeaalse kandidiaasi korral Tulemusnäitaja Posakonasool Flukonasool Kliinilise tulemuse näitaja 14. päeval 91,7 % (155/169) 92,5 % (148/160) Kliinilise tulemuse näitaja 4 nädalat pärast ravi lõppu 68,5 % (98/143) 61,8 % (84/136) Kliinilise tulemuse näitaja oli määratletud kui juhtude arv, mille korral saavutati kliiniline ravivastus (osaline või täielik paranemine), jagatuna analüüsi sobivate juhtude koguarvuga.

Invasiivsete seeninfektsioonide profülaktika (uuringud 316 ja 1899) Kahes randomiseeritud kontrollitud profülaktika uuringus osalesid patsiendid, kellel oli suur risk invasiivsete seeninfektsioonide tekkeks.

Uuring 316 oli randomiseeritud, topeltpime uuring allogeense vereloome tüvirakkude siirdamise (hematopoietic stem cell transplant, HSCT) retsipientidel, kellel oli transplantaat-peremehe-vastu haigus (graft versus host disease, GVHD) ning kes said posakonasooli suukaudset suspensiooni annuses 200 mg kolm korda ööpäevas või flukonasooli kapsleid annuses 400 mg üks kord ööpäevas. Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli invasiivsete seeninfektsioonide (tõestatud/tõenäoline) haigestumus 16 nädalat pärast randomiseerimist; haigestumust hindas pimemeetodil sõltumatu väliste ekspertide rühm. Olulisim teisene tulemusnäitaja oli invasiivsete seeninfektsioonide (tõestatud/tõenäoline) haigestumus raviperioodil (ajavahemik uuringuravimi esimesest annusest viimase annuseni +7 päeva). Enamikul uuringusse kaasatud patsientidest (377/600, [63 %]) oli ravi alguses äge 2. või 3. astme või krooniline ulatuslik GVHD (195/600, [32,5 %]). Keskmine ravi kestus oli 80 päeva posakonasooli rühmas ja 77 päeva flukonasooli rühmas. Uuring 1899 oli randomiseeritud (hindaja osas) pimeuuring neutropeeniaga patsientidel, kes said ägeda müeloidleukeemia (acute myelogenous leukaemia, AML) või müelodüsplastilise sündroomi (myelodysplastic syndrome, MDS) raviks tsütotoksilist kemoteraapiat ning kellele anti posakonasooli suukaudset suspensiooni (200 mg kolm korda ööpäevas) või flukonasooli suspensiooni (400 mg üks kord ööpäevas) või itrakonasooli suukaudset lahust (200 mg kaks korda ööpäevas). Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli invasiivsete seeninfektsioonide (tõestatud/tõenäoline) haigestumus raviperioodi jooksul, mida hindas pimemeetodil sõltumatu väliste ekspertide rühm. Olulisim teisene tulemusnäitaja oli invasiivsete seeninfektsioonide (tõestatud/tõenäoline) haigestumus 100 päeva pärast randomiseerimist. Kõige sagedasem põhihaigus (435/602, [72 %]) oli uus AML-i diagnoos. Keskmine ravi kestus oli 29 päeva posakonasooli rühmas ja 25 päeva flukonasooli/itrakonasooli rühmas.

Mõlemas profülaktika uuringus oli kõige sagedasem läbimurde infektsioon aspergilloos. Mõlema uuringu tulemused on toodud tabelites 5 ja 6. Võrreldes kontrollrühma patsientidega täheldati läbimurde Aspergillus’e infektsioone vähem neil patsientidel, kes said posakonasooli profülaktilist

ravi.

Tabel 5. Invasiivsete seeninfektsioonide profülaktika kliiniliste uuringute tulemused Uuring Posakonasooli Kontrollrühma p-väärtus Tõestatud/tõenäoliste invasiivsete seeninfektsioonidega patsientide osakaal (%) 1899d 7/304 (2) 25/298 (8) 0,0009 316e 7/291 (2) 22/288 (8) 0,0038 1899d 14/304 (5) 33/298 (11) 0,0031 316e 16/301 (5) 27/299 (9) 0,0740 FLU=flukonasool, ITZ=itrakonasool, POS=posakonasool. a: FLU/ITZ (1899). FLU (316). b: Uuringus 1899 ajavahemik randomiseerimisest kuni uuringuravimi viimase annuseni pluss 7 päeva. Uuringus 316 ajavahemik uuringuravimi esimesest annusest kuni viimase annuseni pluss 7 päeva. c: Uuringus 1899 ajavahemik randomiseerimisest kuni 100. päevani pärast randomiseerimist. Uuringus 316 ajavahemik uuringu esimesest päevast kuni 111. päevani selle järgselt. d: Kõik randomiseeritud patsiendid. e: Kõik ravitud patsiendid.

Tabel 6. Invasiivsete seeninfektsioonide profülaktika kliiniliste uuringute tulemused Uuring Posakonasooli suukaudne Kontrollrühma Tõestatud/tõenäolise invasiivsete aspergilloosiga patsientide osakaal (%) 1899d 2/304 (1) 20/298 (7) 316e 3/291 (1) 17/288 (6) 1899d 4/304 (1) 26/298 (9) 316e 7/301 (2) 21/299 (7) FLU=flukonasool, ITZ=itrakonasool, POS=posakonasool. a: FLU/ITZ (1899), FLU (316). b: Uuringus 1899 ajavahemik randomiseerimisest kuni uuringuravimi viimase annuseni pluss 7 päeva. Uuringus 316 ajavahemik uuringuravimi esimesest annusest kuni viimase annuseni pluss 7 päeva. c: Uuringus 1899 ajavahemik randomiseerimisest kuni 100. päevani pärast randomiseerimist. Uuringus 316 ajavahemik uuringu esimesest päevast kuni 111. päevani selle järgselt. d: Kõik randomiseeritud patsiendid. e: Kõik ravitud patsiendid. Uuringus 1899 ilmnes oluline üldsuremuse vähenemine posakonasooli rühmas [POS 49/304 (16 %) vs FLU/ITZ 67/298 (22 %); p = 0,048]. Kaplani-Meieri näitaja järgi oli elulemuse tõenäosus kuni 100. päevani pärast randomiseerimist oluliselt suurem posakonasooli saanud patsientidel. Parem elulemus ilmnes nii kõigi surmapõhjuste analüüsimisel (P = 0,0354) kui ka invasiivsete seeninfektsioonidega seotud surmade analüüsimisel (P = 0,0209).

Uuringus 316 oli üldsuremus sarnane (POS 25 %, FLU 28 %), kuid invasiivsete seeninfektsioonidega seotud suremus oli oluliselt väiksem posakonasooli rühmas (4/301) võrreldes flukonasooli rühmaga (12/299; P=0,0413).

Lapsed Lastele ei saa soovitada posakonasooli suukaudse suspensiooni annust, kuid tõestatud on posakonasooli teiste ravimvormide (gastroresistentne suukaudse suspensiooni pulber ja lahusti, infusioonilahuse kontsentraat) ohutus ja efektiivsus lastel vanuses 2 kuni < 18 aastat. Lisateavet vt nende ravimpreparaatide ravimi omaduste kokkuvõttest.

Elektrokardiogrammi hindamine 173 mees- ja naissoost tervel 18…85-aastasel vabatahtlikul tehti 12 tunni jooksul mitmekordsed ajaliselt vastavad EKG-d enne posakonasooli suukaudse suspensiooni (400 mg kaks korda ööpäevas koos suure rasvasisaldusega toiduga) manustamist ja manustamise ajal. Kliiniliselt olulisi muutusi keskmises QTc-intervallis (Fridericia) võrreldes algtasemega ei täheldatud.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Posakonasooli imendumise keskmine aeg t on 3 tundi (toidetud patsientidel). Posakonasooli farmakokineetika on pärast kuni 800 mg annuse ühekordset ja korduvat manustamist lineaarne, kui ravimit võeti koos suure rasvasisaldusega toiduga. Plasmakontsentratsiooni edasist suurenemist ei täheldatud, kui patsientidele ja tervetele vabatahtlikele manustati suuremaid annuseid kui 800 mg ööpäevas. Tühja kõhuga suurenes suuremate kui 200 mg annuste korral AUC proportisonaalsest vähem. Tervetel vabatahtlikel, kellele manustati tühja kõhuga ööpäevane koguannus (800 mg) eraldi nelja 200 mg annusena, suurenes posakonasooli ekspositsioon 2,6 korda, võrreldes 400 mg manustamisega kaks korda ööpäevas. Toidu toime suukaudselt manustatud ravimi imendumisele tervetel vabatahtlikel Posakonasooli imendumine suurenes märkimisväärselt, kui 400 mg posakonasooli (üks kord ööpäevas) manustati rasvarikka (~50 grammi rasva) toidukorra ajal ja otsekohe pärast seda, võrreldes manustamisega enne toidukorda, koos C ja AUC suurenemisega vastavalt ligikaudu 330 % ja 360 %. Posakonasooli AUC on 4 korda suurem, kui seda manustatakse rasvarikka toidukorraga (~50 grammi rasva) ja ligikaudu 2,6 korda suurem, kui seda manustatakse väherasvase toidukorra või toidulisandi võtmise ajal (14 grammi rasva), võrreldes tühja kõhuga manustamisega (vt lõigud 4.2 ja 4.5). Jaotumine Posakonasool imendub aeglaselt ja elimineerub aeglaselt ulatusliku jaotusruumalaga (1774 liitrit) ning seondub väga hästi valkudega (>98 %), peamiselt seerumi albumiiniga.

Biotransformatsioon Posakonasoolil ei ole ühtegi peamist veres ringlevat metaboliiti ja selle kontsentratsioonid ei muutu tõenäoliselt CYP450 ensüümide inhibiitorite toimel. Teistest veres ringlevatest metaboliitidest on enamus posakonasooli glükuroniidkonjugaadid, kusjuures oksüdatiivseid metaboliite (CYP450 vahendatud) on leitud vaid vähesel määral. Radioaktiivselt märgistatud annusest eritus metaboliitidena uriini ja väljaheitega ligikaudu 17 %. Eritumine Posakonasool eritub aeglaselt keskmise poolväärtusajaga (t½) 35 tundi (vahemikus 20…66 tundi). Pärast 14C-posakonasooli manustamist tuvastati radioaktiivsus peamiselt väljaheites (77 % radioaktiivselt märgistatud annusest), kusjuures peamiseks komponendiks oli lähteühend (66 % radioaktiivselt märgistatud annusest). Renaalne kliirens on vähetähtsaks eliminatsiooni teeks, 14 % radioaktiivselt märgistatud annusest eritus uriiniga (< 0,2 % radioaktiivselt märgistatud annusest on lähteühend). Tasakaaluseisund saabub korduval manustamisel 7…10 päeva pärast.

Farmakokineetika patsientide erirühmades Lapsed (< 18-aastased) Pärast posakonasooli manustamist annuses 800 mg ööpäevas jaotatud annustena invasiivsete seeninfektsioonide ravis oli keskmine plasmakontsentratsioon 12 patsiendil vanuses 8...17 aastat (776 ng/ml) sarnane 194 patsiendi vanuses 18...64 aastat plasmakontsentratsiooniga (817 ng/ml). Sarnaselt oli profülaktilistes uuringutes posakonasooli püsiv keskmine kontsentratsioon (C ) kümnel noorukil (vanuses 13...17 aastat) võrreldav täiskasvanutel (18-aastastel ja vanematel) saavutatud kontsentratsiooniga (C ). Uuringus, kus osales 136 neutropeeniaga last vanuses 11 kuud...17 aastat, keda raviti posakonasooli suukaudse suspensiooni annustega kuni 18 mg/kg ööpäevas jaotatuna kolmeks annuseks, saavutas ligikaudu 50% eelnevalt määratletud eesmärgi (7. päeval C vahemikus 500 ng/ml...2500 ng/ml). Üldiselt kaldusid plasmakontsentratsioonid vanematel patsientidel

(7...< 18 aastat) olema kõrgemad kui noorematel patsientidel (2...< 7 aastat).

Sugu Posakonasooli farmakokineetika meestel ja naistel on sarnane.

Eakad Eakatel patsientidel (24 isikut vanuses 65 aastat) täheldati C (26 %) ja AUC (29 %) suurenemist võrreldes nooremate isikutega (24 isikut vanuses 18…45 aastat). Siiski oli kliinilistes efektiivsuse uuringutes posakonasooli ohutusprofiil noortel ja eakatel patsientidel sarnane. Rass Mustanahalistel isikutel täheldati posakonasooli suukaudse suspensiooni AUC ja C väikest vähenemist (16 %) võrreldes valgenahalistega. Siiski oli posakonasooli ohutusprofiil mustanahalistel ja valgetel sarnane. Kehakaal Populatsiooni farmakokineetika mudel posakonasooli infusioonilahuse kontsentraadi ja tablettidega viitab sellele, et posakonasooli kliirens sõltub kehakaalust. Patsientidel kehakaaluga > 120 kg on C 25 % võrra vähenenud ja patsientidel kehakaaluga < 50 kg on C 19 % võrra suurenenud. Seetõttu soovitatakse üle 120 kg kehakaaluga patsiente hoolikalt jälgida läbimurde seeninfektsioonide suhtes. Neerukahjustus Posakonasooli suukaudse suspensiooni ühekordse annuse manustamisel ei täheldatud kerge ja mõõduka neerukahjustusega patsientidel (n = 18, kreatiniini kliirens ≥ 20 ml/min/1,73 m2) toimet posakonasooli farmakokineetikale. Seetõttu ei ole annuse kohandamine vajalik. Raske neerukahjustusega isikutel (n = 6, kreatiniini kliirens < 20 ml/min/1,73 m2) oli posakonasooli AUC väga varieeruv (variatsioonikordaja > 96 %), võrreldes teiste neeruhäiretega rühmadega (variatsioonikordaja < 40 %). Kuna posakonasool ei elimineeru oluliselt neerude kaudu, arvatakse, et raske neerukahjustus ei mõjuta posakonasooli farmakokineetikat ja annust ei soovitata kohandada. Posakonasooli ei saa organismist eemaldada hemodialüüsi teel. Maksakahjustus Pärast ühekordset 400 mg posakonasooli suukaudse suspensiooni annuse manustamist kerge (Child- Pugh’ klass A), mõõduka (Child-Pugh’ klass B) või raske (Child-Pugh’ klass C) maksakahjustusega (kuus inimest rühmas) patsientidele oli keskmine AUC 1,3…1,6 korda suurem võrreldes selle väärtusega normaalse maksafunktsiooniga sobitatud kontrollisikutel. Seondumata kontsentratsioone ei määratud ja ei saa välistada, et seondumata posakonasooli ekspositsiooni suurenemine on ulatuslikum kui täheldatud kogu AUC 60 % suurenemine. Eliminatsiooni poolväärtusaeg (t ) pikenes vastavates rühmades ligikaudu 27 tunnilt kuni ~43 tunnini. Kerge kuni raske maksakahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine soovitatav, kuid suurema plasmaekspositsiooni võimaluse tõttu on soovitav rakendada ettevaatust.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Nagu teistegi asoolirühma seenevastaste ainete korral, täheldati posakonasooli korduva manustamise toksilisuse uuringutes toimeid, mis olid seotud steroidhormooni sünteesi inhibeerimisega. Toksilisuse uuringutes rottidel ja koertel täheldati neerupealise koore supressiooni plasmakontsentratsioonide juures, mis on võrdsed või suuremad, kui saadi inimestel terapeutiliste annustega.

Neuronaalne fosfolipidoos esines koertel, kellele manustati ravimit ≥ 3 kuud madalama süsteemse toime juures, kui saadi inimestel terapeutiliste annustega. Seda ei täheldatud aga ahvidel, kellele manustati ravimit ühe aasta jooksul. Kaheteistkuulistes neurotoksilisuse uuringutes koertel ja ahvidel ei täheldatud toimeid kesk- ega perifeerse närvisüsteemi talitlusele plasmakontsentratsioonide juures, mis olid suuremad kui saadi terapeutiliste annustega.

2-aastases uuringus rottidel täheldati kopsu fosfolipidoosi, mis põhjustas alveoolide dilatatsiooni ja obstruktsiooni. Need leiud ei näita aga tingimata võimalikke funktsionaalseid muutusi inimestel.

Korduva manustamise ohutuse farmakoloogilises uuringus ahvidel ei täheldatud toimeid elektrokardiogrammile, kaasa arvatud QT- ja QTc-intervallile plasmakontsentratsiooni korral, mis oli 4,6 korda suurem kui kontsentratsioonid, mis saadi inimestel terapeutiliste annustega. Korduva manustamise ohutuse farmakoloogilises uuringus ei näidanud ehhokardiograafia rottidel südame dekompensatsiooni plasmakontsentratsiooni korral, mis oli 1,4 korda suurem kui inimestel saavutatakse terapeutiliste annustega. Rottidel ja ahvidel täheldati süstoolse ja arteriaalse vererõhu tõusu (kuni 29 mmHg) plasmakontsentratsiooni korral, mis oli vastavalt 1,4 korda ja 4,6 korda suurem kui see, mis saavutati inimestel terapeutiliste annustega.

Reproduktsiooni, peri- ja postnataalse arengu uuringud viidi läbi rottidel. Toime korral, mis oli nõrgem kui inimestel terapeutiliste annustega saadud, põhjustas posakonasool skeleti muutusi ja väärarenguid, düstookiat, tiinuseaja pikenemist, järglaste keskmise suuruse ja elulemuse vähenemist. Küülikutel oli posakonasool embrüotoksiline plasmakontsentratsioonide korral, mis olid suuremad kui inimestel terapeutiliste annustega saadud. Nagu teistegi asoolirühma seenevastaste ainete korral, peeti neid toimeid reproduktsioonile tulenevaks ravi toimest steroidogeneesile.

Posakonasool ei olnud in vitro ja in vivo uuringutes genotoksiline. Kartsinogeensuse uuringud ei näidanud kahjulikku toimet inimesele.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Sidrunhappe monohüdraat Veevaba naatriumtsitraat Naatriumbensoaat (E211) Naatriumlaurüülsulfaat Simetikooni emulsioon 30 %, sisaldab: simetikoon, metüültselluloos, sorbiinhape, vesi. Ksantaankummi Glütserool Vedel glükoos Titaandioksiid (E171) Sünteetiline kirsi lõhna- ja maitseaine Puhastatud vesi

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

Avamata pakend: 3 aastat

Pärast pakendi esmast avamist: kasutusaegne kõlblikkusaeg 30 päeva

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi. Mitte hoida külmkapis, mitte lasta külmuda.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

105 ml suukaudset suspensiooni merevaigukollastes III tüüpi klaasist pudelites, millel on valge polüetüleenist lapsekindel keeratav kork. Iga pudeliga on kaasas plastist kahe lohuga mõõtelusikas 2,5 ml ja 5 ml annuse mõõtmiseks.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Viatris Limited Damastown Industrial Park Mulhuddart Dublin 15 DUBLIN Iirimaa

8. MÜÜGILOA NUMBER

986019

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 30.04.2019 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 12.12.2023

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

September 2026