RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Praxbind 2,5 g / 50 ml süste-/infusioonilahus

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks milliliiter süste-/infusioonilahust sisaldab 50 mg idarutsizumabi.

Üks 50 ml viaal sisaldab 2,5 g idarutsizumabi.

Idarutsizumab on valmistatud rekombinantse DNA tehnoloogia abil hiina hamstri munasarjarakkudes.

Teadaolevat toimet omavad abiained

Üks viaal sisaldab 2 g sorbitooli ja 25 mg naatriumi 50 ml-s (vt lõik 4.4).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süste-/infusioonilahus

Läbipaistev või kergelt küütlev, värvitu või kergelt kollakas lahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Praxbind on spetsiifiline dabigatraani toimet blokeeriv ravim, mis on näidustatud dabigatraaneteksilaadiga ravitud täiskasvanud patsientidel, kui on vajalik dabigatraani hüübimisvastase toime kiire tühistamine:

• erakorralise operatsiooni / vältimatu protseduuri tegemise vajadusel;
• eluohtliku või ravile allumatu verejooksu korral.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Lubatud kasutada ainult haiglatingimustes. Annustamine

Idarutsizumabi soovitatav annus on 5 g (2 viaali 2,5 g / 50 ml-ga).

Osadel patsientidel on esinenud sidumata dabigatraani plasmasisalduse taasteke ning sellega kaasnev hüübimisaja pikenemine kuni 24 tunni jooksul pärast idarutsizumabi manustamist (vt lõik 5.1).

Idarutsizumabi veel ühe 5 g annuse manustamist võib kaaluda järgmistel juhtudel:

• kliiniliselt olulise verejooksu taasteke, millega kaasneb hüübimisaja pikenemine, või
• kui verejooksu kordumine võib olla eluohtlik ja kui täheldatakse pikenenud hüübimisaega või
• kui patsiendid, kellel hüübimisaeg on pikenenud, vajavad veel ühte erakorralist operatsiooni / kiireloomulist protseduuri.

Asjakohased koagulatsiooniparameetrid on aktiveeritud osalise tromboplastiini aeg (activated Partial Thromboplastin Time, aPTT), lahjendatud trombiini aeg (diluted Thrombin Time, dTT) või ekariini hüübimisaeg (Ecarin Clotting Time, ECT) (vt lõik 5.1).

Maksimaalset ööpäevast annust ei ole uuritud.

Tromboosivastase ravi taasalustamine Kui patsient on kliiniliselt stabiilne ja saavutatud on küllaldane hemostaas, võib ravi dabigatraaneteksilaadiga uuesti alustada 24 tundi pärast idarutsizumabi manustamist.

Kui patsient on kliiniliselt stabiilne ja saavutatud on küllaldane hemostaas, võib muud tromboosivastast ravi (nt madalmolekulaarne hepariin) pärast idarutsizumabi manustamist alustada mis tahes ajal.

Tromboosivastase ravi puudumisel on patsiendil põhihaigusest või -seisundist tingituna suurem tromboosirisk.

Patsientide erirühmad

Eakad Eakatel vanuses 65-aastased ja vanemad ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2).

Neerufunktsiooni kahjustusega patsiendid Neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Neerufunktsiooni kahjustus ei mõjuta idarutsizumabi blokeerivat toimet (vt lõik 5.2).

Maksafunktsiooni kahjustusega patsiendid Maksakahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2).

Lapsed Praxbindi ohutus ja efektiivsus alla 18-aastastel lastel ei ole tõestatud. Antud hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõigus 5.1.

Manustamisviis

Intravenoosne.

Praxbind (2 viaali 2,5 g / 50 ml-ga) manustatakse intravenoosselt kas kahe 5- kuni 10-minutilise järjestikuse infusioonina või boolussüstina. Täiendavaid juhiseid kasutamise ja käsitsemise kohta vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Puuduvad.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Idarutsizumab seondub spetsiifiliselt dabigatraaniga ja tühistab selle hüübimisvastase toime. See ei tühista teiste antikoagulantide toimet (vt lõik 5.1).

Ravi Praxbindiga saab kasutada koos meditsiinilisest sobivusest lähtuvalt valitud tavapäraste toetavate abinõudega.

Jälgitavus

Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida.

Ülitundlikkus

Praxbindi kasutamise riski patsientidel, kellel on teadaolev ülitundlikkus (nt anafülaktoidse reaktsiooni teke) idarutsizumabi või ravimi mis tahes abiainete suhtes, tuleb hoolikalt kaaluda võrreldes sellisest erakorralisest ravist saadava potentsiaalse kasuga. Anafülaktilise reaktsiooni või muu raske allergilise reaktsiooni tekkimisel tuleb Praxbindi manustamine kohe katkestada ja alustada asjakohast ravi.

Pärilik fruktoositalumatus

Praxbindi soovitatav annus sisaldab abiainena 4 g sorbitooli. Päriliku fruktoositalumatusega patsientidel on sorbitooli parenteraalset manustamist seostatud teadetega hüpoglükeemiast, hüpofosfateemiast, metaboolsest atsidoosist, kusihappesisalduse suurenemisest, ägedast maksapuudulikkusest ja sellega kaasnevast ekskretoorse funktsiooni ja sünteesivõime kadumisest ja surmast. Seega tuleb päriliku fruktoositalumatusega patsientidel kaaluda Praxbindi kasutamise riski võrreldes sellisest erakorralisest ravist saadava potentsiaalse kasuga. Praxbindi manustamisel sellistele patsientidele on Praxbindi ekspositsiooni ja sellele järgneva 24 tunni jooksul nõutav intensiivravi.

Trombemboolilised tüsistused

Dabigatraaniga ravitavatel patsientidel on põhihaigused, mis muudavad neid vastuvõtlikumaks trombembooliliste tüsistuste tekkele. Dabigtraaniga ravi tühistamisel on patsiendil põhihaigusest tingituna suurem tromboosi tekkerisk. Selle riski vähendamiseks tuleb jätkata antikoagulantraviga nii ruttu kui meditsiiniliselt asjakohane (vt lõik 4.2).

Uriini valgusisalduse analüüsid

Praxbind põhjustab valkude neerudekaudsest ülevoolust tingitud mööduvat proteinuuriat, mis on füsioloogiline reaktsioon 5 g idarutsizumabi boolussüsti või intravenoosse lühiajalise manustamise järel (vt lõik 5.2). Mööduv proteinuuria ei viita neerukahjustusele ja sellega tuleb arvestada uriini analüüsimisel.

Naatriumisisaldus

Ravim sisaldab 50 mg naatriumi ühes annuses, mis on võrdne 2,5%-ga WHO poolt soovitatud naatriumi maksimaalsest ööpäevasest kogusest täiskasvanutel, s.o 2 g.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Vormikohaseid koostoimete uuringuid Praxbindi ja teiste ravimpreparaatide vahel ei ole tehtud. Tuginedes farmakokineetilistele omadustele ja dabigatraaniga seondumise suurele spetsiifilisusele, peetakse kliiniliselt oluliste koostoimete teket teiste ravimpreparaatidega ebatõenäoliseks.

Prekliinilised uuringud idarutsizumabiga on näidanud koostoimete puudumist

• mahu suurendajatega;
• koagulatsioonifaktori kontsentraatidega nagu protrombiini kompleksi kontsentraadid (PCC, prothrombin complex concentrate), nt 3. faktor ja 4. faktor), aktiveeritud PCC (aPCC) ja rekombinantne VIIa faktor;
• teiste antikoagulantidega (nt muud trombiini inhibiitorid kui dabigatraan, Xa faktori inhibiitorid, sh madalmolekulaarne hepariin, K-vitamiini antagonistid, hepariin). Seega ei tühista idarutsizumab teiste antikoagulantide toimet.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Idarutsizumabi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Arvestades ravimpreparaadi olemust ja kliinilist sihtotstarvet ei ole reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse uuringuid tehtud. Praxbindi võib raseduse ajal kasutada, kui eeldatav kliiniline kasu ületab potentsiaalsed riskid.

Imetamine

Ei ole teada, kas idarutsizumab/metaboliidid erituvad rinnapiima.

Fertiilsus

Andmed idarutsizumabi toime kohta fertiilsusele puuduvad (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ei ole asjakohane.

4.8 Kõrvaltoimed

Praxbindi ohutust on hinnatud III faasi uuringus 503 patsiendil, kellel oli ravile mittealluv verejooks või kellele oli ravi ajal vaja teha erakorraline operatsioon või protseduur ja kes said ravi Pradaxaga (dabigatraaneksilaat), ning samuti I faasi uuringutes 224 vabatahtlikul. Lisaks kaasati 359 patsienti ülemaailmsesse idarutsizumabi manustamise seireprogrammi, milles kogutakse andmeid kasutamismustrite kohta igapäevaelu tingimustes. Üht last raviti laste ohutusuuringu raames.

Kõrvaltoimeid ei ole tuvastatud.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kliiniline kogemus idarutsizumabi üleannustamisega puudub.

Tervetel isikutel uuritud suurim idarutsizumabi ühekordne annus oli 8 g. Ohutusalaseid probleeme ei ole selles rühmas tuvastatud.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kõik teised raviained, antidoodid, ATC-kood: V03AB37

Toimemehhanism

Idarutsizumab on spetsiifiline dabigatraani toimet blokeeriv ravim. Idarutsizumab on humaniseeritud monoklonaalse antikeha fragment (Fab), mis seondub dabigatraaniga väga suure afiinsusega – ligikaudu 300 korda tugevamalt kui dabigatraani seondumisafiinsus trombiiniga. Idarutsizumabi-dabigatraani kompleksi iseloomustab suur assotsieerumiskiirus ja äärmiselt väike

dissotsieerumiskiirus, mistõttu tekib väga stabiilne kompleks. Idarutsizumab seondub tugevalt ja spetsiifiliselt dabigatraani ja selle metaboliitidega ning neutraliseerib nende hüübimisvastase toime.

Farmakodünaamilised toimed

Idarutsizumabi farmakodünaamikat pärast dabigatraaneteksilaadi manustamist uuriti 141-l I faasi uuringus osalejal; andmed esitatakse 6 tervest isikust koosnenud alarühma (vanuses 45...64 aastat) kohta, milles osalenutele manustati intravenoosse infusioonina üks 5 g annus idarutsizumabi. Dabigatraani maksimaalse ekspositsiooni mediaan oli uuritud tervetel isikutel samasuguses vahemikus nagu patsientidel, kellele manustati 150 mg dabigatraaneteksilaati kaks korda ööpäevas.

Idarutsizumabi toime dabigatraani ekspositsioonile ja hüübimisvastasele toimele Seondumata dabigatraani plasmakontsentratsioon vähenes kohe pärast idarutsizumabi manustamist enam kui 99%, alanedes hüübimisvastast toimet mitteomavale tasemele.

Enamikul patsientidest püsis dabigatraani plasmakontsentratsiooni vähenemine plasmas kuni 12 tundi (≥ 90%). Osadel patsientidel täheldati plasmas sidumata dabigatraani taasteket ning sellega kaasnevat hüübimisaja pikenemist, mida võib põhjustada dabigatraani ümberjaotumine perifeersetest kudedest. See ilmnes 1...24 tundi pärast idarutsizumabi manustamist, peamiselt siiski ≥ 12 tundi hiljem.

Joonis 1. Seondumata dabigatraani plasmakontsentratsioon tervete isikute esindusvalimis, kellele manustati 0 tunnil kas idarutsizumabi või platseebot.

Dabigatraan pikendab antikoagulatsiooni ligikaudset intensiivsust näitavate koagulatsioonimarkerite, nagu lahjendatud trombiini aeg (dTT), trombiini aeg (TT), aktiveeritud osalise tromboplastiini aeg (aPTT) ja ekariini hüübimisaeg (ECT), hüübimisaegu. Väärtuse normaliseerumine pärast idarutsizumabi manustamist näitab, et patsiendil enam antikoaguleerivat toimet ei ilmnenud. Normaalsest kõrgem väärtus võib peegeldada dabigatraani jääkaktiivsust või muid kliinilisi seisundeid nagu teiste toimeainete olemasolu või transfusioonikoagulopaatia. Neid analüüse kasutati dabigatraani hüübimisvastase toime hindamiseks. Kohe pärast idarutsizumabi infusiooni täheldati dabigatraani indutseeritud hüübimisaja pikenemise täielikku ja püsivat tühistumist, mis püsis kogu vähemalt 24-tunnise jälgimisperioodi jooksul.

Joonis 2. Dabigatraani indutseeritud hüübimisaja pikenemise tühistumine, hinnatuna dTT abil tervete isikute esindusvalimis, kellele manustati 0 tunnil kas idarutsizumabi või platseebot.

Joonis 3. Dabigatraani indutseeritud hüübimisaja pikenemise tühistumine, hinnatuna ECT abil tervete isikute esindusvalimis, kellele manustati 0 tunnil kas idarutsizumabi või platseebot.

Trombiini tekkimise parameetrid Dabigatraan omab väljendunud toimeid endogeense trombiini potentsiaali (ETP) parameetritele. Ravi idarutsizumabiga normaliseeris nii trombiini viiteaja suhte kui ka maksimumkontsentratsiooni saavutamise aja suhte algväärtuseni, määratuna 0,5…12 tundi pärast idarutsizumabi infusiooni lõppu. ETP-na mõõdetuna puudub eraldi manustatud idarutsizumabil igasugune prokoagulatiivne toime. See viitab võimalusele, et idarutsizumabil puudub protrombootiline toime.

Dabigatraaneteksilaadi manustamise taasalustamine 24 tundi pärast idarutsizumabi infusiooni põhjustas dabigatraaneteksilaadi manustamise taasalustamine eeldatud hüübimisvastase toime tekke.

Prekliiniline farmakodünaamika Raviannuseid ületava kontsentratsiooni (ligikaudu 10-kordse inimese plasmakontsentratsiooni) saavutamiseks pärast dabigatraani manustamist kasutati sigade traumamudelit (tömbi esemega põhjustatud maksavigastusega). 15 minuti jooksul pärast süstimist peatas idarutsizumab efektiivselt ja kiiresti eluohtliku verejooksu. Kõik sead jäid idarutsizumabi ligikaudse annuse 2,5…5 g manustamisel ellu. Ilma idarutsizumabita oli suremus antikoaguleeritud sigade rühmas 100%.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Idarutsizumabi ohutuse, efektiivsuse, talutavuse, farmakokineetika ja farmakodünaamika uurimiseks manustamisel ainsa ravimina või pärast dabigatraaneteksilaadi kasutamist tehti kolm randomiseeritud topeltpimedat platseebokontrolliga I faasi uuringut 283 isikul (224 neist raviti idarutsizumabiga). Uuritud populatsioon koosnes tervetest isikutest ning isikutest, kes täitsid populatsiooni kriteeriumid selliste omaduste osas nagu vanus, kehamass, rass, sugu ja neerufunktsiooni kahjustuse aste. Nendes uuringutes oli idarutsizumabi annus vahemikus 20 mg kuni 8 g ning infusiooniaeg oli vahemikus 5 minutit kuni 1 tund.

Farmakokineetika ja farmakodünaamika parameetrite kontrollväärtused määrati 45...64-aastaste tervete, 5 g idarutsizumabi manustanud isikute andmete põhjal (vt lõigud 5.1 ja 5.2).

Üks prospektiivne avatud disainiga mitterandomiseeritud kontrollrühmata uuring (RE-VERSE AD) tehti ravi kohta täiskasvanud patsientidel, kellel tekkis dabigatraaniga seotud eluohtlik või ravile mittealluv verejooks (A rühm) või kes vajasid erakorralist operatsiooni või kiireloomulisi protseduure (B rühm). Esmane tulemusnäitaja oli dabigatraani hüübimisvastase toime maksimaalne protsentuaalne tühistamine 4 tunni jooksul pärast idarutsizumabi manustamist, mille hindamisel tugineti kesklaboris määratud dTT-le või ECT-le. Oluline teisene tulemusnäitaja oli hemostaasi taastamine. Uuring RE-VERSE AD hõlmas 503 patsiendi andmeid: 301 patsiendilt, kellel esinesid rasked verejooksud (A rühm), ja 202 patsiendilt, kes vajasid kiireloomulist protseduuri/operatsiooni (B rühm). Ligikaudu pooled mõlema rühma patsientidest olid meessoost. Vanuse mediaan oli 78 aastat ja kreatiniini kliirensi (creatinine clearance, CrCl) mediaan 52,6 ml/min. 61,5% A rühma patsientidest ja 62,4% B rühma patsientidest oli ravitud dabigatraaniga annuses 110 mg kaks korda ööpäevas.

Toime tühistumist oli võimalik hinnata ainult nendel patsientidel, kellel enne ravi idarutsizumabiga esinesid pikenenud hüübimisajad. Enamikul patsientidest nii A kui ka B rühmas tühistus dabigatraani hüübimisvastane toime täielikult (vastavalt dTT 98,7%; ECT 82,2%; aPTT 92,5% hinnatud patsientidest) esimese 4 tunni jooksul pärast 5 g idarutsizumabi manustamist. Tühistav toime avaldus vahetult pärast manustamist.

Joonis 4. Dabigatraani indutseeritud hüübimisaja pikenemise tühistumine, hinnatuna dTT abil patsientidel uuringus RE-VERSE AD (N = 487).

] s [ T T d

Algväärtus Viaalide 10-30 min 1 tund 2 tundi 4 tundi 12 tundi 24 tundi vahel Aeg pärast idarutsizumabi manustamist

Individuaalandmed koos mediaaniga ja 10./90. protsentiilid 25./75. protsentiilid 5./95. protsentiilid Normi ülempiir

Joonis 5. Dabigatraani indutseeritud hüübimisaja pikenemise tühistumine, hinnatuna ECT abil patsientidel uuringus RE-VERSE AD (N = 487).

] s [ T C E

Algväärtus Viaalide 10-30 min 1 tund 2 tundi 4 tundi 12 tundi 24 tundi vahel Aeg pärast idarutsizumabi manustamist

Individuaalandmed koos mediaaniga ja 25./75. protsentiilid 5./95. protsentiilid Normi ülempiir

Joonis 6. Dabigatraani indutseeritud hüübimisaja pikenemise tühistumine, hinnatuna aPTT abil patsientidel uuringus RE-VERSE AD (N = 486).

] s [ T T P a

Algväärtus Viaalide 10-30 min 1 tund 2 tundi 4 tundi 12 tundi 24 tundi

Hemostaas taastati 80,3%-l hinnatud patsientidest, kellel esines raske verejooks, ning normaalset hemostaasi täheldati 93,4%-l patsientidest, kes vajasid kiireloomulisi protseduure.

503-st patsiendist 101 surid; kõigil juhtudel oli surma põhjuseks kas põhihaiguse tüsistused või kaasuvad haigused. Trombootilistest tüsistustest teatati 34 patsiendil (34 patsiendist 23 ei saanud tüsistuse tekkeajal tromboosivastast ravi). Kõigil juhtudel võis trombootilise tüsistuse põhjuseks pidada patsiendi põhihaigust. Teatati võimaliku ülitundlikkuse kergetest sümptomitest (püreksia, bronhospasm, hüperventilatsioon, lööve või sügelus). Põhjuslikku seost idarutsizumabiga ei tuvastatud.

Lapsed

Üks laps kaasati idarutsizumabi ühe annuse intravenoosse manustamise avatud ohutusuuringusse. Uuringusse registreeriti lapsi dabigatraaneteksilaadi kliinilistest uuringutest, milles uuriti venoosse trombemboolia (VTE) teisest ennetamist ja ravi. Uuringusse kaasamiseks tuli patsientidel kiiresti tühistada dabigatraani hüübimisvastane toime. Patsienti (vanuses 16...< 18 aastat) raviti dabigatraaneteksilaadiga VTE teiseseks ennetamiseks kliinilise riskiteguri olemasolu tõttu. Üks verejooksujuht vajas kirurgilist sekkumist ja küllaldast hemostaasi. Ravides 5 g idarutsizumabiga saavutati dabigatraani hüübimisvastase toime kiire ja täielik tühistamine. Idarutsizumabi

farmakokineetika ja selle toimed farmakodünaamikale langesid kokku täiskasvanutelt saadud andmetega.

Immunogeensus

I faasi uuringutes osalenud 283 isiku (224 vabatahtlikku raviti idarutsizumabiga) ja 501 patsiendi seerumi proove analüüsiti enne ja pärast ravi idarutsizumabi vastaste antikehade suhtes. Ligikaudu 12% I faasi uuringus osalenud isikutest (33/283) ja 3,8% (19/501) patsientidest tuvastati idarutsizumabi suhtes ristreaktiivsust omavad eelnevalt olemasolevad antikehad. Mingeid ülitundlikkusreaktsioone ega mõju idarutsizumabi farmakokineetikale ega tühistavale toimele ei täheldatud.

4% I faasi uuringus osalenud isikutest (10/224) ja 1,6% (8/501) patsientidest täheldati ravist tingitud võimalikke püsivaid idarutsizumabivastaseid antikehi väikeses tiitris, mis viitab idarutsizumabi väikesele immunogeensele potentsiaalile. Kuuest I faasi uuringus osalenud isikust koosnevale alarühmale manustati idarutsizumabi kaks kuud pärast esimest manustamiskorda ka teist korda. Enne teist manustamiskorda ei tuvastatud nendel isikutel mingeid idarutsizumabivastaseid antikehi. Ühel uuritaval tuvastati teise manustamiskorra järel ravist tingitud idarutsizumabivastased antikehad. Üheksale patsiendile manustati idarutsizumabi uuesti. Kõigile 9. patsiendile manustati idarutsizumabi uuesti 6 päeva pärast esimest annust. Ühelgi patsiendil, kellele manustati idarutsizumabi uuesti, ei olnud idarutsizumabivastaste antikehade analüüs positiivne.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Idarutsizumabi farmakokineetikat uuriti 224-l I faasi uuringus osalejal; andmed esitatakse 6 tervest isikust koosnenud alarühma (vanuses 45...64 aastat) kohta, milles osalenutele manustati intravenoosse infusioonina üks 5 g annus idarutsizumabi.

Jaotumine

Idarutsizumabil ilmnes mitmefaasilise dispositsiooniga kineetika ja piiratud ekstravaskulaarne jaotuvus. Pärast 5 g annuse intravenoosset infusiooni oli jaotusruumala geomeetriline keskmine püsikontsentratsiooni juures (Vd ) 8,9 l (geomeetriline variatsioonikoefitsient (gCV) 24,8%). Biotransformatsioon

Kirjeldatud on mitmeid radu, mis võivad osaleda antikehade metabolismis. Kõik need rajad hõlmavad antikeha bioloogilist lagundamist väiksemateks molekulideks, see tähendab väikesteks peptiidideks või aminohapeteks, mis seejärel reabsorbeeritakse ja kaasatakse üldisesse valgusünteesi. Eritumine

Idarutsizumab eritus kiiresti kogukliirensiga 47,0 ml/min (gCV 18,4%), algse poolväärtusajaga (t ) 47 minutit (gCV 11,4%) ja lõpliku t -ga 10,3 h (gCV 18,9%). Pärast 5 g idarutsizumabi intravenoosset manustamist eritus 6-tunnise kogumisaja järel uriiniga 32,1% (gCV 60,0%) annusest ja järgneva 18 tunni jooksul vähem kui 1%. Ülejäänud annus eritub eeldatavalt valgukatabolismi teel, peamiselt neerudes. Pärast idarutsizumabiga ravi on täheldatud proteinuuriat. Mööduv proteinuuria on valkude neerudekaudsest ülevoolust tingitud füsioloogiline reaktsioon 5 g idarutsizumabi intravenoossele boolussüstile või lühiajalisele manustamisele. Mööduv proteinuuria avaldus kõige tugevamalt ligikaudu 4 tunni möödumisel pärast idarutsizumabi manustamist ja normaliseerus 12...24 tunni jooksul. Harvadel juhtudel püsis mööduv proteinuuria kauem kui 24 tundi.

Neerufunktsiooni kahjustusega patsiendid

I faasi uuringutes uuriti Praxbindi isikutel, kelle kreatiniini kliirens oli vahemikus 44…213 ml/min. I faasi uuringutes ei ole uuritud isikuid, kelle kreatiniini kliirens on alla 44 ml/min. Sõltuvalt neerufunktsiooni kahjustuse astmest oli kogukliirens tervete isikutega võrreldes vähenenud, põhjustades idarutsizumabi ekspositsiooni suurenemist.

347-lt neerufunktsiooni eri kahjustusastmega patsiendilt (CrCl-i mediaan 21...99 ml/min) kogutud farmakokineetika andmete põhjal suureneb idarutsizumabi hinnanguline keskmine ekspositsioon (kontsentratsiooni-aja kõrvera alune pindala; area under the concentration-time curve, AUC ) kerge neerufunktsiooni kahjustusega (CrCl 50...< 80 ml/min) patsientidel 38%, mõõduka neerufunktsiooni kahjustusega (30...< 50 ml/min) patsientidel 90% ja raske neerufunktsiooni kahjustusega (0...< 30 ml/min) patsientidel 146%. Kuna dabigatraan eritub samuti peamiselt neerude kaudu, täheldati halveneva neerufunktsiooni puhul ka dabigatraanil sarnast ekspositsiooni suurenemist. Nende andmete põhjal ning arvestades dabigatraani hüübimisvastase toime tühistumise ulatust patsientidel, ei mõjuta neerufunktsiooni kahjustus idarutsizumabi tühistavat toimet.

Maksafunktsiooni kahjustusega patsiendid

Maksafunktsiooni kahjustuse mõju, mida hinnati kui maksakahjustusega seotud maksafunktsiooni analüüside väärtuste suurenemist, idarutsizumabi farmakokineetikale ei täheldatud.

Idarutsizumabi on uuritud 58 patsiendil, kellel esines eri raskusastmega maksafunktsiooni kahjustus. Võrreldes 272 maksafunktsiooni kahjustuseta patsiendiga, muutus idarutsizumabi AUC mediaan -6%, 37% ja 10% võrra patsientidel, kellel ASAT/ALAT väärtused olid suurenenud vastavalt 1…< 2 korda üle normi ülempiiri (upper limit of normal, ULN) (N = 34), 2…< 3 korda ULN (N = 3) ja > 3 korda ULN (N = 21). 12 maksahaigusega patsiendi farmakokineetika andmete alusel oli idarutsizumabi AUC suurenenud 10% võrra võrreldes maksahaiguseta patsientidega.

Eakad/sugu/rass

Populatsiooni farmakokineetika analüüsi kohaselt ei olnud vanusel, sool ega rassil kliiniliselt olulist toimet idarutsizumabi farmakokineetikale.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Kuni 4-nädalased (rottidel) ja 2-nädalased (ahvidel) korduvtoksilisuse mittekliinilised uuringud ei näidanud kahjulikku toimet inimesele. Farmakoloogilise ohutuse uuringud ei ole näidanud toimeid hingamiselunditele, kesknärvisüsteemile ega kardiovaskulaarsüsteemile.

Idarutsizumabi mutageenset ja kartsinogeenset potentsiaali hindavaid uuringuid ei ole tehtud. Lähtuvalt idarutsizumabi toimemehhanismist ja valkude omadustest ei ole kartsinogeenseid ega genotoksilisi toimeid oodata.

Idarutsizumabi potentsiaalseid reproduktiivseid toimeid hindavaid uuringuid ei ole tehtud. Kuni 4-nädalastes (rottidel) ja 2-nädalastes (ahvidel) intravenoosse korduvtoksilisuse uuringutes ei ole tuvastatud raviga seotud toimeid kummastki soost loomade reproduktiivsetele kudedele. Samuti ei täheldatud kudede ristreaktiivsuse uuringus idarutsizumabi seondumist inimese reproduktiivsete kudedega. Seega ei viita prekliiniliste uuringute tulemused fertiilsusega või embrüofetaalse arenguga seotud riskile.

Idarutsizumabi intravenoosse või paravenoosse manustamise järel ei täheldatud paikset veresoone ärritust. Idarutsizumabi preparaat ei põhjustanud in vitro inimese täisvere hemolüüsi.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

naatriumatsetaattrihüdraat (E262) äädikhape (E260, pH reguleerimiseks) sorbitool (E420) polüsorbaat 20 (E432) süstevesi

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega.

6.3 Kõlblikkusaeg

4 aastat.

Pärast viaali avamist on idarutsizumabi kasutusaegne keemiline ja füüsikaline stabiilsus tõestatud 6 tunni jooksul toatemperatuuril (kuni 30 °C).

Kui pakendi avamise meetodid ei välista mikrobioloogilise saastatuse ohtu, tuleb ravim kohe pärast avamist ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 °C...8 °C).

Mitte lasta külmuda.

Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

Enne kasutamist võib avamata viaali hoida toatemperatuuril (kuni 30 °C) kuni 48 tundi, kui seda hoitakse originaalpakendis, valguse eest kaitstult. Lahust ei tohi hoida valguse käes üle 6 tunni (avamata viaalis ja/või kasutamise ajal). Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi avamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

50 ml lahust klaasviaalis (I tüüpi klaas), suletuna butüülkummist punnkorgi ja alumiiniumtihendiga, varustatud etiketiga, millel on integreeritud riputusaas.

Pakend sisaldab 2 viaali.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Parenteraalseid ravimpreparaate nagu Praxbind tuleb enne manustamist visuaalselt kontrollida tahkete osakeste ja värvimuutuste suhtes.

Praxbindi ei tohi segada teiste ravimpreparaatidega. Praxbindi manustamiseks võib kasutada olemasolevat veeniteed. Enne infusiooni algust ja pärast infusiooni lõppu peab infusioonivooliku läbi loputama 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahusega. Samasse intravenoosse tee kaudu ei tohi samal ajal manustada ühtegi muud infusiooni.

Praxbind on ette nähtud ainult ühekordseks kasutamiseks ega sisalda säilitusaineid (vt lõik 6.3).

Ei ole täheldatud sobimatust Praxbindi ja polüvinüülkloriidist, polüetüleenist või polüuretaanist infusioonikomplektide ega polüpropüleenist süstalde vahel.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173 55216 Ingelheim am Rhein Saksamaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/15/1056/001

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 20. november 2015 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 27. juuli 2020

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu/.

A. BIOLOOGILIS(T)E TOIMEAINE(TE) TOOTJA(D) JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. BIOLOOGILIS(T)E TOIMEAINE(TE) TOOTJA(D) JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

Bioloogilis(t)e toimeaine(te) tootja(te) nimi ja aadress Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Birkendorfer Strasse 65 88397 Biberach an der Riss SAKSAMAA

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Birkendorfer Strasse 65 88397 Biberach an der Riss SAKSAMAA

Boehringer Ingelheim France 100-104 Avenue de France 75013 Paris PRANTSUSMAA

Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VOLDITAV KARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Praxbind 2,5 g / 50 ml süste-/infusioonilahus idarucizumabum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks 50 ml viaal sisaldab 2,5 g idarutsizumabi.

3. ABIAINED

Abiained: naatriumatsetaattrihüdraat (E262), äädikhape (E260), sorbitool (E420), polüsorbaat 20 (E432), süstevesi.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

süste-/infusioonilahus Kaks 50 ml viaali

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Intravenoosne. Ainult ühekordseks kasutamiseks.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173 55216 Ingelheim am Rhein Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/15/1056/001

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille’ mitte lisamiseks.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

19. MUU – KAANE SISEKÜLJELE TRÜKITUD ANDMED

• Kaasapandud pakendi infoleht sisaldab lisateavet tervishoiutöötajatele.

• Praxbindi soovitatav annus on 5 g (2 × 2,5 g / 50 ml).

• Intravenoosne manustamine kas kahe 5…10-minutilise järjestikuse infusioonina või boolussüstidena.

SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

Viaali silt

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Praxbind 2,5 g / 50 ml süste-/infusioonilahus idarucizumabum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks 50 ml viaal sisaldab 2,5 g idarutsizumabi.

3. ABIAINED

Abiained: naatriumatsetaattrihüdraat (E262), äädikhape (E260), sorbitool (E420), polüsorbaat 20 (E432), süstevesi.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

süste-/infusioonilahus Üks 50 ml viaal

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Intravenoosne. Ainult ühekordseks kasutamiseks.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173 55216 Ingelheim am Rhein Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/15/1056/001

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

Retseptiravim.

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille’ mitte lisamiseks.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED