RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Privigen 100 mg/ml infusioonilahus

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Inimese normaalne immunoglobuliin (IVIg) Üks ml sisaldab: inimese normaalset immunoglobuliini ......................................................................................... 100 mg (puhtusaste vähemalt 98% IgG)

Iga 25 ml viaal lahust sisaldab: 2,5 g inimese normaalset immunoglobuliini Iga 50 ml viaal lahust sisaldab: 5 g inimese normaalset immunoglobuliini Iga 100 ml viaal lahust sisaldab: 10 g inimese normaalset immunoglobuliini Iga 200 ml viaal lahust sisaldab: 20 g inimese normaalset immunoglobuliini Iga 400 ml viaal lahust sisaldab: 40 g inimese normaalset immunoglobuliini

Jaotumine IgG alaklasside kaupa (ligikaudsed väärtused): IgG ....................... 69 % IgG ....................... 26 % IgG ......................... 3 % IgG ......................... 2 % Minimaalne leetritevastane IgG on 9 RÜ/ml. IgA maksimaalne sisaldus on 25 mikrogrammi/ml. Valmistatud inimdoonorite plasmast. Teadaolevat toimet omavad abiained: Privigen sisaldab umbes 250 mmol/l (vahemik: 210...290) L-proliini.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahus. Lahus on selge või veidi opalestseeruv ja värvitu kuni kahvatukollane. Privigen on isotooniline ja selle ligikaudne osmolaalsus on 320 mOsmol/kg.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Asendusravi täiskasvanutel, lastel ja noorukitel (0...18 aastat) järgmistel näidustustel:

• primaarse immuunpuudulikkuse sündroomid (PID, primary immunodeficiency) antikehasünteesi häirega (vt lõik 4.4).
• sekundaarsed immuunpuudulikkused (SID, secondary immunodeficiency) patsientidel, kellel esineb raskeid või korduvaid infektsioone, kellel on olnud antimikroobne ravi ebaefektiivne ja on kas tõestatud spetsiifiliste antikehade puudulikkus (PSAF, proven specific antibody failure)* või IgG sisaldus seerumis < 4 g/l.

* PSAF = IgG antikehade tiiter ei suurene pneumokoki antigeeni polüsahhariid- ja polüpeptiidvaktsiinide korral vähemalt kahekordseks.

Leetrite kokkupuute-eelne/-järgne profülaktika vastuvõtlikel täiskasvanutel, lastel ja noorukitel (0…18 aastat), kelle aktiivne immuniseerimine on vastunäidustatud või mittesoovitatav. Arvesse tuleb võtta ka ametlikke soovitusi inimese immunoglobuliini intravenoosseks kasutamiseks leetrite kokkupuute-eelseks/-järgseks profülaktikaks ja aktiivseks immuniseerimiseks.

Immunomodulatsioon täiskasvanutel, lastel ja noorukitel (0...18 aastat) järgmistel näidustustel:

• primaarne immuuntrombotsütopeenia (ITP, immune thrombocytopenia) suure verejooksuriskiga patsientidel või enne operatsiooni trombotsüütide hulga korrigeerimiseks.
• Guillaini-Barré sündroom.
• Kawasaki tõbi (koos atsetüülsalitsüülhappega; vt lõik 4.2).
• Krooniline põletikuline demüeliniseeriv polüradikuloneuropaatia (CIPD). Lastel esineva CIPD puhul on kogemus immunoglobuliinide intravenoosse kasutamise kohta piiratud.
• Multifokaalne motoorne neuropaatia (MMN).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi alustamine IVIg-ga ja selle jälgimine peab toimuma immuunsüsteemi häirete ravis kogenud arsti järelevalvel.

Annustamine

Annus ja manustamisskeem sõltuvad näidustusest.

Annuse individuaalne kohandamine võib olla vajalik vastavalt kliinilisele ravivastusele. Ala- või ülekaalulistel patsientidel võib olla vajalik annust kohandada vastavalt kehakaalule.

Järgmised manustamisskeemid on mõeldud suunistena.

Asendusravi primaarsete immuunpuudulikkuse (PID) sündroomide korral

Manustamisskeemiga peab saavutama vähemalt madalaima IgG taseme (mõõdetuna enne järgmist infusiooni) 6 g/l või antud vanuserühma normaalne referentsvahemik. Ravi alustamise järel kulub tasakaalu (stabiilses olekus IgG sisaldused) saavutamiseks 3…6 kuud. Soovitatav algannus on 0,4 kuni 0,8 g kehakaalu kilogrammi kohta ühekordselt, mille järel manustatakse vähemalt 0,2 g kehakaalu kilogrammi kohta iga 3…4 nädala järel.

IgG madalaima taseme 6 g/l saavutamiseks vajalik annus on vahemikus 0,2…0,8 g kehakaalu kilogrammi kohta kuus. Annustamisintervall pärast stabiilse staadiumi saavutamist varieerub 3…4 nädalani. IgG madalaimaid tasemeid tuleb mõõta ja hinnata koos infektsioonide esinemissagedusega. Bakteriaalsete infektsioonide esinemissageduse vähendamiseks võib olla vajalik annuse suurendamine eesmärgiga saavutada suurem minimaalne kontsentratsioon.

Asendusravi sekundaarsed immuunpuudulikkused (määratletud lõigus 4.1) Manustamisskeemiga peab saavutama vähemalt madalaima IgG taseme (mõõdetuna enne järgmist infusiooni) 6 g/l või antud vanuserühma normaalne referentsvahemik. Soovitatav annus on 0,2...0,4 g/kg iga 3…4 nädala järel.

IgG madalamaid sisaldusi tuleb mõõta ja hinnata seoses infektsioonide esinemisega. Annust tuleb vajaduse korral kohandada optimaalse infektsioonidevastase kaitse saavutamiseks, püsiva infektsiooniga patsientidel võib olla vajalik annust suurendada; kui patsient püsib infektsioonideta, võib kaaluda annuse vähendamist. Leetrite kokkupuute-eelne/-järgne profülaktika

Kokkupuutejärgne profülaktika Kui vastuvõtlik patsient on leetritega kokku puutunud, siis annus 0,4 g/kg, mis manustatakse niipea kui võimalik ja 6 päeva jooksul pärast kokkupuudet, peab tagama leetrite antikehade sisalduse seerumis > 240 mRÜ/ml vähemalt 2 nädalaks. Sisaldust seerumis tuleb kontrollida iga 2 nädala järel ja dokumenteerida. Seerumi taseme > 240 mRÜ/ml säilitamiseks võib olla vajalik kordusannus 0,4 g/kg, mida võib korrata üks kord 2 nädala pärast. Kui primaarse/sekundaarse immuunpuudulikkusega patsient on leetritega kokku puutunud ja saab regulaarselt IVIg infusioone, tuleb kaaluda talle niipea kui võimalik ja 6 päeva jooksul pärast kokkupuudet IVIg lisaannuse manustamist. Annus 0,4 g/kg peab tagama leetrite antikehade sisalduse seerumis > 240 mRÜ/ml vähemalt 2 nädalaks.

Kokkupuute-eelne profülaktika Kui primaarse/sekundaarse immuunpuudulikkusega patsiendil on oht ka edaspidi leetritega kokku puutuda ja ta saab iga 3…4 nädala järel IVIg säilitusannuse vähem kui 0,53 g/kg, tuleb seda annust suurendada ühel korral tasemeni 0,53 g/kg. See peab tagama leetrite antikehade sisalduse seerumis > 240 mRÜ/ml vähemalt 22 päevaks pärast infusiooni.

Immunomodulatsioon järgmistel juhtudel:

Primaarne immuuntrombotsütopeenia (ITP) Kasutada võib kahte alternatiivset raviskeemi:

• 0,8…1 g kehakaalu kilogrammi kohta 1. päeval; seda annust võib korrata üks kord 3 päeva jooksul
• 0,4 g kehakaalu kilogrammi kohta igapäevaselt 2…5 päeva jooksul.

Retsidiivi tekkel võib ravi korrata.

Guillaini-Barré sündroom 0,4 g kehakaalu kilogrammi kohta ööpäevas 5 päeva (retsidiivi korral võib manustamist korrata).

Kawasaki tõbi 2,0 g kehakaalu kilogrammi kohta tuleb manustada ühekordne annus. Patsiendid peavad saama samaaegset ravi atsetüülsalitsüülhappega.

Krooniline põletikuline demüeliniseeriv polüradikuloneuropaatia (CIDP)* Algannus: 2 g kehakaalu kilogrammi kohta jagatud annustena 2…5 järjestikuse päeva jooksul. Säilitusannus: 1 g kehakaalu kilogrammi kohta jagatud annustena 1…2 järjestikuse päeva jooksul iga 3 nädala järel. Raviefekti peab hindama iga ravitsükli järel. Kui 6-kuulise ravi järel ravitoimet ei ole, tuleb ravi katkestada. Kui ravi on efektiivne, otsustab arst pikaajalise ravi kasutamise lähtuvalt patsiendi ravitulemusest ja säilitusravi efektiivsusest. Annust ja manustamisintervalli peab kohandama konkreetse patsiendi haiguskulust lähtuvalt. Multifokaalne motoorne neuropaatia (MMN) Algannus: 2 g/kg jagatud annustena 2...5 järjestikuse päeva jooksul. Säilitusannus: 1 g/kg iga 2…4 nädala järel või 2 g/kg iga 4…8 nädala järel. Ravitoimet tuleb hinnata pärast iga tsüklit. Kui 6 kuu möödudes ravitoimet ei täheldata, tuleb ravi lõpetada. Kui ravi on efektiivne, peab arst otsustama patsiendi ravivastuse ja ravivastuse püsimise põhjal ravi pikaajalise jätkamise üle. Annust ja annustamisintervalle võib kohandada olenevalt haiguse individuaalsest kulgemisest.

Annustamissoovitused on kokkuvõtlikult esitatud järgmises tabelis:

Näidustus Annus Süstesagedus Asendusravi

Primaarse Algannus: immuunpuudulikkuse 0,4...0,8 g/kg sündroomid (PID) Sekundaarne 0,2...0,4 g/kg iga 3…4 nädala järel immuunpuudulikkus (määratletud lõigus 4.1) Leetrite kokkupuute-eelne/-järgne profülaktika Kokkupuutejärgne 0,4 g/kg Niipea kui võimalik ja 6 päeva profülaktika vastuvõtlikel jooksul, võib korrata üks kord patsientidel 2 nädala järel, et tagada leetrite Kokkupuutejärgne 0,4 g/kg Lisaks säilitusravile manustada profülaktika lisaannusena 6 päeva jooksul alates primaarse/sekundaarse kokkupuutest immuunpuudulikkusega patsientidel Kokkupuute-eelne 0,53 g/kg Kui patsient saab iga 3…4 nädala profülaktika järel säilitusannuse vähem kui primaarse/sekundaarse 0,53 g/kg, tuleb seda annust immuunpuudulikkusega suurendada ühel korral vähemalt patsientidel tasemeni 0,53 g/kg Immunomodulatsioon Primaarne 0,8...1 g/kg 1. päeval, mida võib korrata ühe korra immuuntrombotsütopeenia 3 päeva jooksul (ITP) Guillaini-Barré sündroom 0,4 g/kg ööpäevas 5 päeva Kawasaki tõbi 2 g/kg üksikannusena koos Krooniline põletikuline Algannus: 2 g/kg jagatud annustena 2…5 päeva jooksul demüeliniseeriv polüradikuloneuropaatia (CIDP)* Multifokaalne motoorne Algannus: 2 g/kg jagatud annustena 2…5 järjestikusel neuropaatia (MMN) päeval

*Annus põhineb kliinilistes uuringutes kasutatud Privigeni annusel. Ravi kestus üle 25 nädala peab toimuma arsti otsusel vastavalt patsiendi ravivastusele ja ravivastuse pikaajalisele säilimisele. Annustamine ja intervallid tuleb kohandada vastavalt haiguse individuaalsele kulule.

Lapsed

Annustamine lastel ja noorukitel (0...18 aastat) ei erine annustamisest täiskasvanutel, sest annustamine iga näidustuse korral on antud kehakaalu kilogrammi kohta ja seda kohandatakse ülalnimetatud tingimuste kliinilise tulemuse järgi. Maksakahjustus Puudub teave annuse kohandamise vajalikkuse kohta.

Neerukahjustus Ilma kliinilise vajaduseta ei ole annuse kohandamine vajalik, vt lõik 4.4.

Eakad Ilma kliinilise vajaduseta ei ole annuse kohandamine vajalik, vt lõik 4.4.

Manustamisviis

Intravenoosseks kasutamiseks. Privigeni tuleb manustada veenisisese infusioonina esialgse kiirusega 0,3 ml/kg/h ligikaudu 30 minuti jooksul. Hea taluvuse korral (vt lõik 4.4) võib manustamiskiirust järk-järgult suurendada 4,8 ml/kg/h.

Primaarse immuunpuudulikkuse sündroomidega patsientidel, kes talusid infusiooni kiirusel 4,8 ml/kg/h hästi, võib infusiooni kiirust järk-järgult edasi suurendada maksimaalselt 7,2 ml/kg/h.

Kui soovitakse kasutada lahjendatud infusioonilahust, võib kasutada 5% glükoosilahust ning lahjendada Privigeni lõppkontsentratsioonini 50 mg/ml (5%). Edasise informatsiooni saamiseks vaadake lõiku 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine (inimese immunoglobuliinid) või mis tahes abiainete suhtes (vt lõigud 4.4 ja 6.1).

IgA selektiivse puudulikkusega patsiendid, kellel on tekkinud IgA-vastased antikehad, sest IgA-d sisaldava ravimi manustamine võib põhjustada anafülaksiat.

I või II tüüpi hüperprolineemiaga patsiendid.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Jälgitavus Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida. Teatud rasked kõrvaltoimed võivad olla seotud infusioonikiirusega. Hoolikalt tuleb järgida lõigus 4.2 antud soovitatavaid infusioonikiiruseid. Patsiente tuleb kogu infusiooni vältel hoolikalt jälgida ja tähelepanelikult uurida sümptomite tekke suhtes. Teatud kõrvalnähud esinevad sagedamini:

• suure infusioonikiiruse korral,
• patsientidel, kellel on hüpogammaglobulineemia või agammaglobulineemia koos või ilma IgA puudulikkuseta,
• patsientidel, kes saavad inimese normaalset immunoglobuliini esimest korda, harva ka inimese normaalse immunoglobuliini preparaadi vahetamisel või juhul, kui eelmisest infusioonist on möödas kaua aega.

Sageli on võimalik võimalikke tüsistusi vältida, veendudes, et:

• patsient ei ole tundlik inimese normaalse immunoglobuliini suhtes, rakendades manustamise alguses väikest infusioonikiirust (0,3 ml kehakaalu kilogrammi kohta tunnis),

• patsienti jälgitakse kogu infusiooni vältel hoolikalt sümptomite tekke suhtes. Esimese infusiooni jooksul ja ühe tunni jooksul pärast esimest infusiooni tuleb võimalike kõrvalnähtude tuvastamiseks jälgida eriti patsiente, kellele ei ole varem inimese normaalset immunoglobuliini manustatud, kellel vahetatakse ravim teise IVIg preparaadi vastu või kellel eelmine infusioon toimus kaua aega tagasi. Kõiki teisi patsiente tuleb jälgida vähemalt 20 minutit pärast manustamist.

Kõrvaltoimete korral tuleb vähendada kas manustamiskiirust või infusioon katkestada. Vajaminev ravi sõltub kõrvaltoime olemusest ja raskusastmest.

Kõigil patsientidel eeldab IVIg manustamine järgmist:

• küllaldane hüdratsioon enne IVIg infusiooni algust
• uriinierituse jälgimine
• seerumi kreatiniinisisalduse jälgimine
• lingudiureetikumide samaaegse kasutamise vältimine (vt lõik 4.5).

Suhkurtõvega patsientidel ja neil, kellel on vajalik Privigeni lahjendamine väiksema kontsentratsioonini, on vajalik arvestada glükoosi olemasolu soovitatavas lahjendis.

Ülitundlikkus Tõelisi ülitundlikkusreaktsioone esineb harva. Need võivad esineda IgA-vastaste antikehadega patsientidel.

IVIg ei ole näidustatud selektiivse IgA puudulikkusega patsientidele, kui IgA puudulikkus on ainus probleeme tekitav patoloogia.

Harva võib inimese normaalne immunoglobuliin tekitada vererõhu langust koos anafülaktoidse reaktsiooniga ning seda isegi siis, kui patsiendid on varem talunud ravi inimese normaalse immunoglobuliiniga.

Šoki korral tuleb rakendada šoki standardset ravi.

Hemolüütiline aneemia IVIg ravimid võivad sisaldada veregrupi antikehi, mis võivad toimida hemolüsiinina ja kutsuda esile immunoglobuliinide seondumise erütrotsüütide (RBC) membraanidega in vivo, mille tulemuseks on positiivne antiglobuliini reaktsioon (direktne Coombsi test) ning harva hemolüüs. IVIg ravi järel võib RBC suurenenud sekvestreerimise tõttu tekkida hemolüütiline aneemia. Privigen’i tootmisprotsess hõlmab immuunoafiinsus kromotograafia (IAC) etappi, mis vähendab spetsiifiliselt A ja B veregrupi antikehi (isoaglutiniinid A ja B). Kliinilised andmed IAC-etapil toodetud Privigen’i kohta näitavad statistiliselt hemolüütilise aneemia olulist vähenemist (vt lõik 4.8, lõik 5). Esinenud on üksikuid hemolüüsiga seotud neerude düsfunktsiooni / neerupuudulikkuse või dissemineeritud intravaskulaarse koagulatsiooni ja surma juhte. Hemolüüsi tekkega on seotud järgmised riskitegurid: suured annused, manustatuna kas ühe manustamiskorrana või jagatuna mitme päeva peale; muu kui 0-grupi veri; ja kaasuv põletik. Kuna seda probleemi kirjeldati sageli muu kui 0-grupi verega patsientidel, kes saavad mitte-PID näidustustel suuri annuseid, on soovitatav suurendatud tähelepanu. PID korral asendusravi saavatel patsientidel on hemolüüsi kirjeldatud harva. IVIg saajaid tuleb jälgida kliiniliste hemolüüsi sümptomite osas. Kui IVIg infusiooni ajal või järel tekivad hemolüüsi nähud ja/või sümptomid, peab raviarst otsustama ravi võimaliku katkestamise üle (vt ka lõik 4.8).

Aseptilise meningiidi sündroom (AMS) IVIg raviga seoses on kirjeldatud aseptilise meningiidi sündroomi (vt lõik 4.8). Sündroom tekib tavaliselt paari tunni kuni 2 päeva jooksul pärast IVIg ravi. Sümptomiteks võivad olla tugev peavalu, kuklakangestus, unisus, palavik, valguskartus, iiveldus ja oksendamine. Liikvori uuringutes esineb

sageli positiivne pleotsütoos kuni mitme tuhande rakuga milliliitris, kusjuures tegemist on valdavalt granulotsütaarse rea rakkudega, ja suurenenud valgusisaldus kuni mitusada mg/dl. AMS võib esineda sagedamini seoses IVIg ravi suurte annustega (2 g kehakaalu kilogrammi kohta) ja/või kiire infusiooniga (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Nende nähtudega ja sümptomitega patsientidele peab tegema põhjaliku neuroloogilise uuringu, sealhulgas liikvori analüüsi, et välistada meningiidi muud põhjused.

IVIg ravi katkestamine viib AMS-i remissiooni saavutamiseni mõne päeva jooksul ilma tagajärgede kujunemiseta.

Patsiente, kellel on AMS-i kordumine seoses IVIg-raviga, tuleb jälgida sümptomite ilmnemise või süvenemise suhtes, mis võivad progresseeruda ajuturseks (ödeem). Ajuturse (ödeem) võib lõppeda surmaga.

Trombemboolia Kliiniline tõestusmaterjal näitab, et esineb seos IVIg manustamise ja trombembooliliste tüsistuste, näiteks müokardiinfarkti, ajuveresoonkonna tüsistuste (sh insuldi), kopsuarterite emboolia ja süvaveenitromboosi vahel, mille põhjus arvatakse olevat vere viskoossuse suhteline suurenemine immunoglobuliinide intensiivse juurdevoolu tõttu suure riskiga patsientidel. Ettevaatlik peab olema IVIg määramisel ja manustamisel ülekaalulistele patsientidele ja trombembooliliste tüsistuste riskiteguritega patsientidele (näiteks eakatele patsientidele, neile, kellel anamneesis on olnud hüpertensioon, suhkurtõbi ja veresoonte haigused või tromboosi episoodidega patsientidele, omandatud või pärilike trombofiilsete haigustega patsientidele, pikaajaliselt immobiliseeritud patsientidele, raske hüpovoleemiaga patsientidele ja patsientidele, kellel on vere viskoossust suurendavad haigused).

Trombembooliliste kõrvaltoimete riskiga patsientidel tuleb IVIg tooteid manustada minimaalse praktilise infusioonikiirusega ja annuses tuginedes kliinilistel tulemustel.

Äge neerupuudulikkus IVIg ravi saanud patsientide puhul on teatatud ägeda neerupuudulikkuse tekkest. Enamikel juhtudel on tuvastatud riskitegurid, näiteks eelnev neerupuudulikkus, suhkurtõbi, hüpovoleemia, ülekaal, nefrotoksiliste ravimite samaaegne kasutamine või vanus üle 65 aasta.

Enne inimese IVIg infusiooni ja seejärel asjakohaste ajavahemike järel peab hindama neerutalitluse näitajaid, eriti patsientidel, kellel on hinnanguliselt suurem risk ägeda neerupuudulikkuse tekkeks.

Neerupuudulikkuse korral tuleb kaaluda IVIg ravi katkestamist. Kuigi teated neerufunktsiooni häirest ja ägedast neerupuudulikkusest on olnud seotud paljude litsentseeritud ja mitmesuguseid abiaineid, näiteks sahharoosi, glükoosi ja maltoosi sisaldavate IVIg preparaatide kasutamisega, moodustasid sahharoosi stabilisaatorina sisaldavad tooted nende juhtude arvust ebaproportsionaalselt suure osa. Riskiga patsientide puhul tuleb kaaluda sahharoosi mittesisaldavate IVIg preparaatide kasutamist. Privigen ei sisalda sahharoosi, maltoosi ega glükoosi. Ägeda neerupuudulikkuse riskiga patsientidel tuleb IVIg preparaadi manustamisel kasutada minimaalset rakendatavat infusioonikiirust ja annust. Transfusiooniga seotud äge kopsukahjustus (TRALI) Inimese normaalimmunoglobuliiniga ravitud patsientidel on teatatud mõnest ägedast mittekardiogeense kopsuturse juhust (transfusiooniga seotud äge kopsukahjustus; TRALI, transfusion related acute lung injury). TRALI-t iseloomustab raske hüpoksia, düspnoe, tahhüpnoe, tsüanoos, palavik ja hüpotensioon. TRALI sümptomid tekivad tavaliselt transfusiooni ajal või 6 tunni jooksul pärast transfusiooni, sageli 1...2 tunni jooksul. Seega peab patsiente inimese normaalimmunoglobuliini manustamise ajal jälgima ja pulmonaalsete kõrvaltoimete tekkel infusiooni kohe lõpetama. TRALI võib olla eluohtlik ja vajada kohest intensiivravi.

Segavad toimed seroloogiliste analüüside tegemisel

Pärast immunoglobuliinide manustamist esinev mitmesuguste passiivselt ülekantavate antikehade sisalduse ajutine suurenemine patsiendi veres võib seroloogiliste analüüside tegemisel anda eksitavaid positiivseid tulemusi. Erütrotsütaarsete antigeenide antikehade, näiteks A, B, D, passiivne ülekanne võib segada mõnda erütrotsüütide antikehade seroloogilist analüüsi, näiteks otsest antiglobuliini analüüsi (DAT, direct antiglobulin test; otsene Coombsi test).

Ülekantavad agensid Privigen on valmistatud inimplasmast. Inimverest või -plasmast valmistatud ravimite kasutamisega seotud infektsioonide ennetamise standardsete abinõude hulka kuuluvad doonorite valik, doonorivere individuaalne skriinimine ja kogutud doonoriplasma skriinimine spetsiifiliste infektsioonimarkerite suhtes, samuti viiruseid tõhusalt inaktiveerivate/eemaldavate tootmisetappide rakendamine. Sellest hoolimata ei ole inimverest või -plasmast valmistatud ravimpreparaatide manustamisel võimalik täielikult välistada infektsioonitekitajate ülekannet. See kehtib ka seni teadmata või edaspidi esile kerkivate viiruste ja teiste patogeenide suhtes.

Rakendatavaid abinõusid peetakse tõhusaks ümbrisega viiruste, näiteks inimese immuunpuudulikkuse viiruse (HIV), B-hepatiidi viiruse (HBV) ja C-hepatiidi viiruse (HCV), ja ümbriseta viiruste, näiteks A-hepatiidi viiruse (HAV) ja parvoviiruse B19, suhtes.

Kliiniline kogemus on seni näidanud hepatiit A ja parvoviirus B19 ülekande puudumist immunoglobuliinidega. Samuti on oletatud, et antikehade esinemine muudab ravimi viiruste ülekande suhtes ohutumaks.

Naatriumisisaldus Ravim sisaldab vähem kui 2,3 mg naatriumi ühes 100 ml annuses, mis on võrdne 0,12%-ga WHO poolt soovitatud naatriumi maksimaalsest ööpäevasest kogusest täiskasvanutel, s.o 2 g.

Lapsed Kuigi kasutada on piiratud andmed, eeldatakse, et samad hoiatused, ettevaatusabinõud ja riskitegurid kehtivad ka laste kohta. Turustamisjärgsetes aruannetes on täheldatud, et IVIg kõrge annuse näidustused lastel, eriti Kawasaki haiguse korral, seonduvad hemolüütiliste reaktsioonide suurenenud teatamise määraga võrreldes teiste IVIg näidustustega lastel.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Nõrgestatud elusvaktsiinid Immunoglobuliinide manustamine võib vähemalt 6 nädala kuni 3 kuu jooksul pärssida viiruste, näiteks leetrite, punetiste, mumpsi ja tuulerõugete nõrgestatud elusvaktsiinide tõhusust. Ravimpreparaadi manustamise ja viiruste nõrgestatud elusvaktsiinidega vaktsineerimise vahel peab olema vähemalt 3 kuud. Leetrivaktsiini korral võib pärssiv toime püsida kuni 1 aasta. Seetõttu tuleb kontrollida leetrivaktsiini saanud patsientide antikehade taset. Lingudiureetikumid Vältida lingudiureetikumide samaaegset manustamist.

Lapsed Kuigi kasutada on piiratud andmed, eeldatakse, et lastel võivad esineda samad koostoimed.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Ravimi kasutamise ohutust raseduse ajal ei ole kontrollitud kliinilistes uuringutes kinnitatud ja seetõttu tuleb ravimi manustamisel rasedatele ning imetavatele emadele olla ettevaatlik. IVIg preparaatidel on näidatud platsenta läbimise võime, mis suureneb järk-järgult kolmanda trimestri ajal. Kliiniline

kogemus immunoglobuliinidega näitab, et ravimil puuduvad kahjulikud toimed raseduse kulule ning lootele ja vastsündinule. Abiainega L-proliin loomadel läbiviidud eksperimentaaluuringutes ei leitud otsest või kaudset toksilist toimet, mis mõjutaks rasedust, embrüo või loote arengut. Imetamine Immunoglobuliinid eritatakse rinnapiima ja see võib aidata kaasa vastsündinu kaitsmisel limaskesta kaudu sisenevate patogeenide eest.

Fertiilsus Kliiniline kogemus immunoglobuliinidega näitab, et kahjulikke toimeid fertiilsusele ei ole oodata.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Privigen mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet, nt pearinglus (vt lõik 4.8). Patsiendid, kellel esinevad ravi ajal kõrvaltoimed, peaksid enne autojuhtimist või masinate käsitsemist ootama nende kõrvaltoimete möödumist.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Inimese immuunglobuliinide intravenoosse manustamisega seoses võib aeg-ajalt esineda selliseid kõrvalnähte nagu külmavärinad, peapööritus, peavalu, palavik, oksendamine, allergilised reaktsioonid, iiveldus, artralgia, madal vererõhk ja mõõduka tugevusega alaseljavalu.

Harva võib inimese normaalne immunoglobuliin põhjustada vererõhu järsku langust ja üksikjuhtudel ka anafülaktilist šokki, seda isegi siis, kui patsiendil ei ole eelmistel manustamiskordadel ülitundlikkust esinenud.

Inimese normaalse immunoglobuliini manustamisel on täheldatud pöörduva aseptilise meningiidi juhte ja harvadel juhtudel ka mööduvaid nahareaktsioone (sealhulgas naha erütematoosluupust – sagedus teadmata).

Eriti A-, B- ja AB-veregruppidega immunomoduleerivat ravi saavatel patsientidel on esinenud pöörduvaid hemolüütilisi reaktsioone. Harva võib suure IVIg annuse järel tekkida hemolüütiline aneemia, mis nõuab vereülekannet (vt lõik 4.4).

Täheldatud on seerumi kreatiniinitaseme tõusu ja/või ägedat neerupuudulikkust. Väga harva: transfusiooniga seotud äge kopsukahjustus (TRALI) ja trombemboolilised tüsistused, näiteks müokardiinfarkt, insult, kopsuarterite emboolia ja süvaveenitromboos.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina Privigeniga on tehtud 7 kliinilist uuringut, mis viidi läbi PID-ga, ITP-ga ja CIDP-ga patsientidel. Pöördelisse primaarse immuunpuudulikkuse sündroomide uuringusse oli kaasatud 80 patsienti, keda raviti Privigeniga. Neist 72 läbis 12 kuu pikkuse ravi. PID jätku-uuringusse registreeriti ja raviti Privigeniga 55 patsienti. Teises kliinilises uuringus osales 11 PID-ga patsienti Jaapanist. 2 ITP uuringus osales kummaski 57 patsienti. Kahes CIDP uuringus osales vastavalt 28 ja 207 patsienti.

Enamik neis seitsmes kliinilises uuringus täheldatud ravimi kõrvalnähtudest olid kerge kuni keskmise raskusastmega.

Järgnev tabel esitab kokkuvõtlikult ja MedDRA organsüsteemi klassifikatsiooni (SOC), eelistatava mõiste (PT) ja esinemissageduse järgi kategoriseerituna seitsmes uuringus kirjeldatud ravimi kõrvaltoimed.

Esinemissagedusi hinnati järgmiste kokkulepete alusel: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10 000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10 000). Spontaansete turustamisjärgsete ravimi kõrvaltoimete korral on esitatud sagedus kategoriseeritud kui teadmata. Igas sagedusrühmas on soovimatud toimed esitatud kahaneva esinemissageduse järgi.

MedDRA Kõrvaltoime Esinemissagedus Esinemissagedus organsüsteemi patsiendi kohta infusiooni kohta klass Infektsioonid ja Aseptiline meningiit Aeg-ajalt Harv infestatsioonid Vere ja Aneemia, hemolüüs (sh Sage Aeg-ajalt lümfisüsteemi hemolüütiline aneemia), häired leukopeenia

Immuunsüsteemi Ülitundlikkus Sage Aeg-ajalt häired Anafülaktiline šokk Teadmata Teadmata Närvisüsteemi Peavalu (sh sinusiidist tekitatud Väga sage Väga sage häired peavalu, migreen, Südame häired Südamepekslemine, tahhükardia Aeg-ajalt Harv Vaskulaarsed Hüpertensioon, õhetus (sh Sage Aeg-ajalt häired kuumahood, hüpereemia),

Respiratoorsed, Düspnoe (sh rindkerevalu, Sage Aeg-ajalt rindkere ja ebamugavustunne rindkeres, mediastiinumi valulik hingamine) häired Seedetrakti häired Iiveldus, oksendamine, Sage Sage Maksa ja sapiteede Hüperbilirubineemia Sage Harv häired Naha ja Nahakahjustus (sh lööve, Sage Sage nahaaluskoe sügelus, urtikaaria, kahjustused makulopapulaarne lööve, Lihaste, luustiku ja Müalgia (sh lihasspasmid, Sage Aeg-ajalt sidekoe lihase-skeleti kangus, lihase- kahjustused skeleti valu)

Neerude ja Proteinuuria, vere Aeg-ajalt Harv kuseteede häired kreatiniinisisalduse suurenemine

Üldised häired ja Valu (sh seljavalu, jäsemevalu, Väga sage Sage manustamiskoha artralgia, kaelavalu, näovalu), reaktsioonid püreksia (sh külmavärinad), Uuringud Hemoglobiinisiaslduse Sage Aeg-ajalt β Sagedus arvutatakse uuringute põhjal, mis viidi läbi enne immunoafiinsus kromotograafia (IAC) isoaglutiniini redutseerimise etapi rakendamist Privigeni tootmisel. Müügiloa saamise järgses ohutusuuringus (PASS): “Privigeni kasutamine ja hemolüütiline aneemia täiskasvanutel ja lastel ning Privigen’i ohutsprofiil CIDP-ga lastel – vaatluspõhine kohortuuring USA haiglas”, hinnates 7759 Privigeni saanud patsiendi andmeid, tuvastades 4 hemolüütilise aneemia juhtumit pärast IAC-d võrreldes 9439 patsientiga, tuvastades 47 hemolüütilise aneemia juhtumit (algväärtus), kes said Privigeni enne IAC-d, demonstreeriti tõenöolise hemolüütilise aneemia üldise määra statistiliselt olulist vähenemist 89%, mis põhineb esinemissageduse suhtel 0,11, mis on korrigeeritud statsionaarsete/ambulatoorsete olude, vanuse, soo, Privigeni annuse ja Privigeni kasutamise näidustuse järgi (ühepoolne p-väärtus < 0,01). Hemolüütilise aneemia tõenäolised juhtumid määratleti rahvusvahelise haiguste klassifikatsiooni RHK-9 või RHK-10 spetsiifilise haiglast väljakirjutamise koodi järgi. Hemolüütilise aneemia võimalikud juhtumid koosnesid täpsustamata tranfusioonireaktsioonist, mis tuvastati RHK-9 või RHK-10 haiglast väljakirjutamise koodi või haigla tasude kirjelduste ülevaatamise kaudu ajalises seoses haptoglobiiniga, otsene (direktne) või kaudne (indirektne) antiglobuliin test, mis tehti hemolüütilise aneemia korral.

Edasikanduvate haigustekitajate ohutusalast teavet ja lisateavet riskifaktorite kohta palun vt lõik 4.4.

Lapsed Privigeni lastega läbiviidud kliiniliste uuringute põhjal ei erinenud kõrvaltoimed lastel ja täiskasvanutel sageduselt, olemuselt ega raskusastmelt. Turustamisjärgsetes aruannetes on täheldatud, et hemolüüsijuhtude osakaal laste kohta teatatud kõigist kõrvaltoimete juhtudest on veidi suurem kui täiskasvanutel. Lisateavet riskifaktorite ja seire soovituste kohta palun vt lõik 4.4.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamine võib põhjustada vedeliku ülekoormust ja hüperviskoossust, eriti riskirühma patsientidel, sealhulgas imikutel, eakatel või südame- või neerupuudulikkusega patsientidel (vt lõik 4.4).

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: immuunseerumid ja immunoglobuliinid: immunoglobuliinid, inimese normaalsed immunoglobuliinid, veresoonesiseseks manustamiseks, ATC-kood: J06BA02. Inimese normaalne immunoglobuliin sisaldab peamiselt immunoglobuliin G-d (IgG) koos infektsioonitekitajate vastu suunatud laia antikehade spektriga.

Inimese normaalne immunoglobuliin sisaldab tavapopulatsioonis olemasolevaid antikehi. Enamasti valmistatakse ravim mitte vähem kui 1000 doonorilt kogutud plasmast. Ravimi immunoglobuliin G alaklasside jaotuvus on ligikaudu proportsionaalne natiivses inimplasmas oleva jaotuvusega. Selle ravimi küllaldased annused võivad normaliseerida ebanormaalselt madalaid immunoglobuliin G tasemeid ja seega aidata nakkuste vastu. Toimemehhanism teistel näidustustel kui asendusravi kasutamisel ei ole täielikult välja selgitatud, kuid sisaldab immunomoduleerivaid toimeid.

Privigeni ohutust ja tõhusust hinnati 7 prospektiivses, avatud ülesehituse ja ühe uuringurühmaga mitmekeskuselises uuringus Euroopas (ITP, PID ja CIDP uuringud), Jaapanis (PID ja CIDP uuringud) ning Ameerika Ühendriikides (PID ja CIPD uuringud). Täiendavad ohutusandmed koguti Ameerika Ühendriikides läbi viidud mitmekeskuselises vaatluslikus müügiloa saamise järgses ohutusuuringus (PASS) erinevate immunoloogiliste seisunditega patsientidel.

PID Otsustava tähtsusega PID uuringus osales kokku 80 patsienti vanuses 3…69 aastat. 19 last (3…11 aastat), 12 noorukit (12…16 aastat) ja 49 täiskasvanut raviti Privigeniga 12 kuu jooksul. Manustati 1038 infusiooni, neist 272 (16 patsiendil) 3-nädalase raviskeemina ja 766 (64 patsiendil) 4-nädalase raviskeemina. 3- ja 4-nädalase raviskeemi jooksul manustatud mediaanne annus oli peaaegu sarnane (428,3 vs 440,6 mg IgG kehamassi 1 kg kohta).

PID jätku-uuringus osales kokku 55 patsienti vanuses 4…81 aastat. 13 last (3…11 aastat), 8 noorukit (12…15 aastat) ja 34 täiskasvanut raviti Privigeniga 29 kuu jooksul. Manustati 771 infusiooni ja mediaanne manustatud annus oli 492,3 mg IgG kehamassi 1 kg kohta.

ITP Otsustava tähtsusega ITP uuringus osales kokku 57 patsienti vanuses 15…69 aastat, keda raviti Privigeni 2 infusiooniga, kokku 114 infusiooni. Kõikidel patsientidel järgiti täpselt ettenähtud annust 1 g kehamassi 1 kg kohta ühel infusioonil (mediaan 2 g IgG kehamassi 1 kg kohta).

Teises ITP uuringus raviti ITP-ga (alghetkel trombotsüütide arv ≤ 30×109/l) 57 patsienti vanuses 18 kuni 65 aastat Privigeniga annuses 1 g kehakaalu kilogrammi kohta. 3. päeval võidi patsientidele manustada teine annus 1 g kehakaalu kilogrammi kohta. Patsientidele, kelle trombotsüütide üldarv oli 3. päeval < 50×109/l, oli teine annus kohustuslik. Kokkuvõttes tõusis trombotsüütide arv ≥ 50×109 / l vähemalt üks kord 42 uuritaval (74%) 6 päeva jooksul pärast esimest infusiooni. See tulemus oli ka oodatavas vahemikus. Teine annus uuritavatel, kelle trombotsüütide arv oli pärast esimest annust ≥ 50×109/l, andis asjakohaselt täiendavat kasu suurema ja pikemaajalise trombotsüütide arvu suurenemise näol võrreldes üksikannusega. Uuritavatest, kelle trombotsüütide arv pärast esimest

annust oli < 50×109/l, esines 30%-l trombotsüütide arvu suurenemine ≥ 50×109/l pärast teist kohustuslikku annust.

CIDP Esimeses CIDP uuringus, prospektiivses mitmekeskuselises avatud ülesehitusega uuringus (Privigeni toime liikuvusele ja autonoomiale, PRIMA uuring), raviti 28 patsienti (13 uuringus osalejat, kes olid varem saanud IVIG-d, ja 15 uuringus osalejat, kes ei olnud seda varem saanud) Privigeniga küllastusannuses 2 g kehakaalu kilogrammi kohta 2...5 päeva jooksul, millele järgnes 6 säilitusannuse manustamine 1...2 päeva jooksul iga kolme nädala järel annuses 1 g kehakaalu kilogrammi kohta. Varem ravitud patsientidel katkestati IVIG manustamine ning enne Privigeni manustamise alustamist oodati seisundi kinnitatud halvenemiseni. Kohandatud 10 punkti INCAT (Inflammatory Neuropathy Cause and Treatment, põletikulise neuropaatia põhjuse ja ravi) skaalal täheldati ravi 25. nädalal algväärtusega võrreldes vähemalt 1-punktilist kliiniliselt olulist paranemist 17 patsiendil 28st. INCAT reageerimise määr oli 60,7% (95% usaldusvahemik [42,412; 76,4]). 9 patsienti reageeris pärast esmase induktsioonannuse saamist 4. nädalaks, 16 patsienti reageeris 10. nädalaks.

MRC (Medical Research Council) järgi mõõdetud lihastugevuse skoor paranes kõigil patsientidel 6,9 punkti võrra (95% usaldusvahemik [4,11; 9,75], eelnevalt ravitud patsientidel 6,1 punkti võrra (95% usaldusvahemik 2,72; 9,44] ja ilma ravita patsientide puhul 7,7 punkti võrra (95% usaldusvahemik [2,89; 12,44]. MRC reageerimise määr (kasv vähemalt 3 punkti) oli 84%, mis oli sarnane eelnevalt ravitud (81,5% [58,95; 100,00]) ja ilma ravita (86,7% [69,46; 100,00]) patsientide puhul. INCAT-i järgi mittereageerijatel paranes lihastugevus 5,5 punkti võrra (7,4 punkti (95% usaldusvahemik [4,0; 11,7]).

Teises prospektiivses, mitmekeskuselises randomiseeritud, platseebokontrolliga kliinilises uuringus (polüneuropaatia ja ravi Hizentraga, PATH uuring) raviti 207 CIDP-ga uuringus osalejat Privigeniga uuringu randomiseerimiseelses faasis. Uuringus osalejatele, kes kõik said IVIg-ga eelravi vähemalt 8 nädala jooksul ja kelle IVIg-sõltuvust kinnitati seisundi kliiniliselt avalduva halvenemisena kuni 12 nädalat kestnud IVIg ärajätmise faasis, manustati Privigeni küllastusannus 2 g kehakaalu 1 kg kohta ja seejärel kuni 4 Privigeni säilitusannust 1 g kehakaalu 1 kg kohta iga 3 nädala järel kuni 13 nädala jooksul. Pärast seisundi kliinilist halvenemist IVIg ärajätmise ajal määratleti CIDP kliinilist paranemist eelkõige kohandatud INCAT-i skoori vähenemisena ≥ 1 punkti võrra. CIDP paranemise täiendavateks näitajateks olid R-ODS-i (Rasch-built Overall Disability Scale, Raschi üldine puude skaala) skoori suurenemine ≥ 4 punkti, haarde tugevuse keskmine tõus ≥ 8 kPa või MRC summaarse skoori tõus ≥ 3 punkti võrra. Kokku 91%-l uuringus osalejatest (188 patsiendil) paranes 13. nädalaks vähemalt üks eeltoodud kriteeriumitest. Kohandatud INCAT-i skoori põhjal oli ravivastuse esinemissagedus 13. nädalaks 72,9% (207 patsiendist 151), kellest 149 patsiendil tekkis ravivastus juba 10. nädalaks. Kokku 43 patsiendil 207-st saavutati kohandatud INCAT-i skoori põhjal parem CIDP staatus, kui oli nende CIDP staatus uuringusse kaasamisel. Keskmine paranemine raviperioodi lõpuks võrreldes võrdlusvisiidiga oli uuringus PRIMA 1,4 punkti (IVIg-ga eelravi saanud patsientidel 1,8 punkti) ja uuringus PATH 1,2 punkti.

Uuringus PRIMA oli ravivastuse osakaal üldise MRC (Medical Research Council, Meditsiini Teadusnõukogu) skoori järgi (määratletud tõusuna ≥ 3 punkti) 85% (IVIg-ga ravimata patsientidel 87% ja IVIg-ga eelnevalt ravitud patsientidel 82%) ning uuringus PATH 57%. Uuringus PRIMA oli üldine mediaanne aeg ravivastuse avaldumiseni MRC summaarses skooris 6 nädalat (IVIg-ga ravimata patsientidel 6 nädalat ja IVIg-ga ravitud patsientidel 3 nädalat) ning uuringus PATH 9,3 nädalat. Uuringus PRIMA paranes MRC summaarne skoor 6,9 punkti (IVIg-ga ravimata patsientidel 7,7 punkti ja IVIg-ga ravitud patsientidel 6.1 punkti) ning uuringus PATH 3,6 punkti. Domineeriva käe haardetugevus paranes uuringus PRIMA 14,1 kPa (IVIg-ga ravimata patsientidel 17,0 kPa ja IVIg-ga ravitud patsientidel 10,8 kPa) ning uuringus PATH paranes domineeriva käe haardetugevus 12,2 kPa. Mittedomieeriva käe puhul olid uuringute PRIMA ja PATH tulemused sarnased.

Efektiivsuse ja ohutuse profiil CIDP-ga patsientidel oli uuringutes PRIMA ja PATH üldiselt võrreldav.

Müügiloa saamise järgne ohutusuuring (PASS) Müügiloa saamise järgses haiglapõhises kohortuuringus 1. jaanuarist 2008 kuni 20. aprillini 2019 hinnati Privigen’i ravijärgset hemolüütilise aneemia riski erinevate immunoloogiliste seisunditega patsientidel. Hemolüütilise aneemia riski hinnati enne (algväärtus) ja pärast riski minimeerimist Privigeni tootmisprotsessis immunoafiinsus kromatograafia (IAC) kasutusele võtmisega. Tõenäolised hemolüütilise aneemia juhtumid olid defineeritud hemolüütilise aneemia rahvusvaheliste haiguste klassifikatsiooni koodidega RHK-9 või RHK-10 spetsiifiliste haiglast väljakirjutamise koodide järgi. (Hemolüütilise aneemia võimalikud juhtumid koosnesid täpsustamata tranfusioonireaktsioonist, mis tuvastati RHK-9 või RHK-10 haiglast väljakirjutamise koodi või haigla tasude kirjelduste ülevaatamise kaudu ajalises seoses haptoglobiiniga, otsene (direktne) või kaudne (indirektne) antiglobuliin test, mis tehti hemolüütilise aneemia korral). Statistiliselt oluline hemolüütilise aneemia esinemissageduse vähenemine 89% (põhineb esinemissageduse suhtel 0,11; kohandatud statsionaarselt/ambulatoorselt, vanuse, soo, Privigen’i annuse ja Privigeni kasutamise näidustuse järgi; ühepoolne p-väärtus < 0,01), täheldati pärast IAC- etapi rakendamist võrreldes algtasemega:

Perioodɸ 1. jaanuar 2008- 1. oktoober 2016-

Mediaanne anti-A tiitrid£ 1:32 1:8

Mediaanne anti-B tiitrid £ 1:16 1:4 Tõenäolised hemolüütilise aneemiaα juhtumid 47 4

Patsientide arv (n) n=9439 n=7759 Tõenäolise hemolüütilise aneemiaα 0,74 0,08 esinemissagedus 10000 patsient-riskipäevade 95% CI&: 0,54-0,98 95% CI: 0,02-0,20 kohta Tõenäolise hemolüütilise aneemia α - 89% esinemissageduse vähenemine võrreldes algtasemega Kohandatudꝣ esinemissageduse suhe - 0,11 hemolüütilise aneemia korral võrreldes 95% CI: 0,04-0,31, algtasemega Ühepoolne p-väärtus: ɸ Inimeste vereplasma doonorid, kellel oli kõrge anti-A tiiter jäeti välja ajavahemikus 1. oktoober 2013 kuni 31. detsember 2015 esialgse riski minimeerimise meetmena hemolüütilise aneemia korral, mis näitas tõenäolise hemolüütilise aneemia esinemissageduse vähenemist 38% võrreldes algtasemega ja asendati seejärel IAC-etapiga Privigeni tootmisprotsessis, nagu ülalpool ette nähtud. £ Mediaanne isoaglutiniini tiiter mõõdetuna direktse testimise meetodil vastavalt Ph. Eur. α Tõenäoline hemolüütilise aneemia juhtum: määratletud hemolüütilise aneemia spetsiifilise RHK-9 või RHK-10 haiglast väljakirjutamise koodi ja esinemise järgi, ajavahemikus esimesest infusioonist kuni 30 päeva pärast viimast infusiooni, kui manustati > 1 Privigeni infusiooni & Usaldusvahemik ꝣ Kohandatud: Statsionaaris/ambulatoorselt, vanus., sugu, Privigeni annus ja Privigeni näidustus manusatmisel Tõenäolise hemolüütilise aneemia esinemissageduse vähenemine pärast IAC rakendamist võrreldes algtasemega, oli eriti tugev patsientidel, kellele manustati Privigeni annusega ≥ 0,75 g/kg kehakaalu kohta.

Kogu uuringuperioodi vältel 1. jaanuarist 2008 kuni 30. aprillini 2019 tuvastati lisaks 28 last vanuses < 18 eluaasta CIDP-ga. Ühelgi 486 CIDP-ga lapsel, kellele manustati Privigeni, ei esinenud hemalüütilist aneemiat, AMS-i, ägedat neerupuudulikkust, rasket anafülaktist reaktsiooni või trombembooliat. Lapsed Uuringus ei täheldatud erinevusi täiskasvanud patsientide ja laste farmakodünaamiliste omaduste ja ohutusprofiili vahel.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Inimese normaalne immunoglobuliin on retsipiendi vereringes pärast veenisisest manustamist kohe ja täielikult biosaadav.

Jaotumine

Ravim jaotub suhteliselt kiiresti plasma ja ekstravaskulaarse vedeliku vahel; tasakaal intra- ja ekstravaskulaarsetes ruumides saavutatakse ligikaudu 3…5 päevaga.

Eritumine

IgG ja IgG-kompleksid lagundatakse retikuloendoteliaalsüsteemi rakkudes. Poolväärtusaeg võib olla patsienditi erinev. Privigeni farmakokineetilised parameetrid määrati primaarse immuunpuudulikkuse sündroomidega patsientide uuringus (vt lõiku 5.1). Farmakokineetika hindamisel osales 25 patsienti (vanuses 13…69 eluaastat). Selles uuringus oli Privigeni poolväärtusaja mediaan PID sündroomidega patsientidel 36,6 ööpäeva. Uues kliinilises uuringus osales 13 primaarsete immuunpuudulikkuse sündroomidega patsienti (vanuses 3…65 eluaastat). Selles uuringus oli Privigeni poolväärtusaja mediaan 31,1 ööpäeva (vt alltoodud tabelit).

Privigeni farmakokineetilised näitajad primaarse immuunpuudulikkuse sündroomiga patsientidel

Parameeter Pöördeline uuring (N = 25) Jätku-uuring (N =13) C (tipp, g/l) 23,4 (10,4…34,6) 26,3 (20,9…32,9) max C (madalaim, g/l) 10,2 (5,8…14,7) 12,3 (10,4…18,8) (3-nädalane min t (ööpäevad) 36,6 (20,6…96,6) 31,1 (14,6…43,6) ½ C – seerumi maksimaalne kontsentratsioon; C – seerumi madalaim (minimaalne) max min kontsentratsioon; t – eliminatsiooni poolväärtusaeg ½ Leetrite kokkupuute-eelne/-järgne profülaktika Leetrite kokkupuute-eelse/-järgse profülaktika kohta vastuvõtlikel patsientidel ei ole kliinilisi uuringuid läbi viidud. Privigen vastab leetrite antikehade suhtes kehtestatud minimaalse tugevuse spetsifikatsioonile 0,36 x Bioloogiliste Ainete Hindamis- ja Uurimiskeskuse (Center for Biologics Evaluation and Research, CBER) standard. Annustamine põhineb farmakokineetika arvutustel, võttes arvesse kehakaalu, veremahtu ja immunoglobuliinide poolväärtusaega. Nende arvutuste põhjal prognoositakse:

• Seerumi tiiter 13,5 päeva pärast = 270 mRÜ/ml (annus: 0,4 g/kg). Selle korral on ohutusvaru kaks

korda suurem WHO järgi kaitsvast tiitrist 120 mRÜ/ml.

• Seerumi tiiter 22 päeva pärast (t ) = 180 mRÜ/ml (annus: 0,4 g/kg).
• Seerumi tiiter 22 päeva pärast (t ) = 238,5 mRÜ/ml (annus: 0,53 g/kg – kokkupuute-eelne

profülaktika). Lapsed Uuringus ei täheldatud erinevusi PID-ga täiskasvanud patsientide ja laste farmakokineetiliste omaduste vahel. Leetritega või CIDP-ga laste puhul Privigeni farmakokineetiliste omaduste kohta andmeid ei ole.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Immunoglobuliinid on inimkeha normaalne koostisosa. L-proliin on füsioloogiline mitteessentsiaalne aminohape.

Privigeni ohutust on hinnatud mitmes prekliinilises uuringus, eelkõige seoses abiaine L-proliiniga. Mõned hüperprolineemiaga seotud uuringud on näidanud, et pikaajaline L-proliini kõrgete annuste kasutamine mõjutab aju arengut väga noortel rottidel. Uuringutes, mis disainiti Privigeni kliinilisi näidustusi silmas pidades, toimeid aju arengule ei täheldatud. Farmakoloogilise ohutuse ja toksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

L-proliin Süstevesi Vesinikkloriidhape (pH reguleerimiseks) Naatriumhüdroksiid (pH reguleerimiseks)

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, lahjenditega ega lahustitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

Stabiilsus pärast esmast avamist: Pärast viaali avamist tuleb selle sisu kohe ära kasutada. Lahus ei sisalda säilitusaineid, mistõttu tuleb Privigen infundeerida viivitamata.

Stabiilsus pärast lahjendamist: Lahjendatud ravimi puhul (vt lõik 6.6) on soovitatav kasutada lahus vahetult peale valmistamist. 5% glükoosis lõppkontsentratsioonini 50 mg/ml (5%) lahjendatud Privigeni stabiilsus 30 °C juures on demonstreeritud 10 päeva vältel. Mikrobioloogilist kontaminatsiooni ei ole hinnatud.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25 °C. Mitte lasta külmuda. Hoida viaali välispakendis valguse eest kaitstult. Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi esmast avamist ja pärast lahjendamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

25 ml lahus ühes viaalis (I tüüpi klaas), millel on (elastomeerne) kork, kate (alumiiniumfooliumist krooked), eemaldatav (plastist) ketas ja riputussüsteemiga etikett. 50 ml või 100 ml lahust ühes viaalis (I või II tüüpi klaas), millel on (elastomeerne) kork, kate (alumiiniumfooliumist krooked), eemaldatav (plastist) ketas ja riputussüsteemiga etikett.

200 või 400 ml lahus ühes viaalis (II tüüpi klaas), millel on (elastomeerne) kork, kate (alumiiniumfooliumist krooked), eemaldatav (plastist) ketas ja riputussüsteemiga etikett.

Pakendi suurused 1 viaal (2,5 g/25 ml, 5 g/50 ml, 10 g/100 ml, 20 g/200 ml või 40 g/400 ml), 3 viaali (10 g/100 ml või 20 g/200 ml).

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Privigen on pakendatud valmislahusena ühekordsetesse viaalidesse. Ravim tuleb enne kasutamist viia toatemperatuurini (25 °C). Privigeni manustamiseks tuleb kasutada ventileeritavat infusioonisüsteemi. Lubatud on infusioonivoolikute loputamine füsioloogilise lahuse või 5% glükoosi lahusega. Torgake alati kork läbi selle keskosas märgitud piirkonnas.

Lahus peab olema selge või veidi opalestseeruv ja värvitu või kahvatukollane. Häguseid või tahkete osakestega lahuseid ei tohi kasutada.

Lahuse valmistamiseks tuleb kasutada 5% glükoosi lahust. 50 mg/ml (5%) immunoglobuliini lahuse saamiseks tuleb 100 mg/ml (10%) Privigeni lahjendada võrdses mahus 5% glükoosi lahusega. Privigeni lahjendamise käigus tuleb väga hoolsalt järgida aseptilist tehnikat.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

CSL Behring GmbH Emil-von-Behring-Strasse 76 D-35041 Marburg Saksamaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/08/446/001 EU/1/08/446/002 EU/1/08/446/003 EU/1/08/446/004 EU/1/08/446/005 EU/1/08/446/006 EU/1/08/446/007

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 25. aprill 2008 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 28. november 2017

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel: https:/www.ema.europa.eu.

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJA JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED MÜÜGILOALE

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJA JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

Bioloogilis(t)e toimeaine(te) tootja(te) nimi ja aadress

CSL Behring AG Wankdorfstrasse 10, 3000 Bern 22 Šveits

CSL Behring (Australia) Pty Ltd 189-209 Camp Road Broadmeadows, Victoria 3047 Austraalia

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress

CSL Behring GmbH Emil-von-Behring-Strasse 76 D-35041 Marburg Saksamaa Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

• Ravimipartii ametlik kasutamiseks vabastamine

Vastavalt direktiivi 2001/83/EÜ artiklile 114 vabastab ravimipartii ametlikuks kasutamiseks riiklik laboratoorium või selleks eesmärgiks määratud laboratoorium.

C. MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED MÜÜGILOALE

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

Riskijuhtimiskava Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Privigen 100 mg/ml infusioonilahus inimese normaalne immunoglobuliin (IVIg)

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

1 ml sisaldab: inimese normaalne immunoglobuliin .. 100 mg IgG puhtusaste ..................................... ≥ 98% IgA ....................................................... ≤ 25 mikrogrammi

2,5 g/25 ml 5 g/50 ml 10 g/100 ml 20 g/200 ml 40 g/400 ml Paigutatakse karbi põhikülje ülemisse parempoolsesse nurka, et näidata mahuti kogu sisu ja mahtu.

3. ABIAINED

Abiained: L-proliin, süstevesi, vesinikkloriidhape, naatriumhüdroksiid. Lisateavet vt pakendi infolehelt.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Infusioonilahus (10%)

Sisaldab 1 viaali. Sisaldab 3 viaali.

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Ainult intravenoosseks kasutamiseks. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 25 °C. Mitte lasta külmuda. Hoida viaali välispakendis valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Müügiloa hoidja:

CSL Behring GmbH D-35041 Marburg Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/08/446/001 5 g/50 ml EU/1/08/446/002 10 g/100 ml EU/1/08/446/003 20 g/200 ml EU/1/08/446/004 2,5 g/25 ml EU/1/08/446/005 10 g/100 ml (3 viaaliga pakend) EU/1/08/446/006 20 g/200 ml (3 viaaliga pakend) EU/1/08/446/007 40 g/400 ml

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE' KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille’ mittelisamiseks aktsepteeritud.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VAHETUL PAKENDIL

VIAAL

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Privigen 100 mg/ml infusioonilahus inimese normaalne immunoglobuliin (IVIg)

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

1 ml sisaldab: inimese normaalne immunoglobuliin 100 mg. IgG puhtusaste ≥ 98%. IgA ≤ 25 mikrogrammi.

2,5 g/25 ml 5 g/50 ml 10 g/100 ml 20 g/200 ml 40 g/400 ml Paigutatakse etiketi ülemisse parempoolsesse nurka, et näidata mahuti kogu sisu ja mahtu.

3. ABIAINED

L-proliin, süstevesi, vesinikkloriidhape, naatriumhüdroksiid.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Infusioonilahus (10%)

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Ainult intravenoosseks kasutamiseks. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 25 °C. Mitte lasta külmuda. Hoida viaali välispakendis valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

CSL Behring GmbH, D-35041 Marburg, Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/08/446/001 5 g/50 ml EU/1/08/446/002 10 g/100 ml EU/1/08/446/003 20 g/200 ml EU/1/08/446/004 2,5 g/25 ml EU/1/08/446/005 10 g/100 ml (3 viaaliga pakend) EU/1/08/446/006 20 g/200 ml (3 viaaliga pakend) EU/1/08/446/007 40 g/400 ml

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE' KIRJAS (PUNKTKIRJAS)