RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Prohance, 0,5 mmol/ml, süstelahus

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

1 ml süstelahust sisaldab 279,3 mg gadoteridooli (mis on ekvivalentne 0,5 mmol/ml gadoteridooliga).

INN. Gadoteridolum

Teadaolevat toimet omav abiaine: ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi viaalis, mis tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahus (i.v.). Selge värvitu kuni kollakas ilma nähtavate osakesteta lahus. Lahuse pH on 6,5 kuni 8,0 ja osmolaalsus on 630 mOsmol/kg.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Ravim on ainult diagnostiliseks kasutamiseks.

Täiskasvanud ja igas vanuses lapsed:

• magnetresonantstomograafias kontrastsuse suurendamine kraniaal, spinaal ja medullaar piirkonnas.

Kogu keha magnetresonantstomograafia anatoomiliste struktuuride või ebanormaalsete kahjustuste visualiseerimiseks ning tervete ja patoloogiliste kudede eristamiseks.

Prohance´i tuleb kasutada ainult juhul, kui diagnostiline teave on oluline ja seda ei ole võimalik saada ilma kontrastaineta teostatud magnetresonantstomograafias.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Tuleb kasutada väikseimat annust, mis on vajalik kontrastsuse suurendamiseks diagnostilisel eesmärgil. Annus tuleb arvutada patsiendi kehakaalu alusel ja see ei tohi ületada soovitatavat annust kehakaalu kilogrammi kohta, mis on toodud selles lõigus.

Soovitatav annus täiskasvanutele ja lastele on 0,1 mmol/kg kohta 0,5 mmol/ml lahusest (0,2 ml/kg).

Mõnedel erandjuhtudel, nagu unikaalsete metastaaside kinnitamine või leptomeningeaalsete tuumorite tuvastamine, võib olla vajalik manustada teine 0,2 mmol/kg süst.

Erirühmad

Neerufunktsiooni häire Prohance´i tohib kasutada raske neerukahjustusega patsientidel (GFR < 30 ml/min/1,73 m2) ja maksa siirdamise perioperatiivses perioodis ainult pärast hoolikat kasu/riski hindamist ning kui diagnostiline informatsioon on hädavajalik ning ei ole kättesaadav ilma kontrastaineta magnetresonantstomograafias (MRT) (vt lõik 4.4). Kui Prohance´i kasutamine on vajalik, ei tohi annus ületada 0,1 mmol/kg kehakaalu kohta. Skaneerimise ajal ei tohi kasutada rohkem kui ühte annust. Kuna puudub teave korduva annuse manustamise kohta, ei tohi Prohance süstimist korrata enne, kui süstimiste vaheline intervall on vähemalt 7 päeva.

Kuni nelja nädala vanused vastsündinud ja kuni ühe aasta vanused imikud Neerufunktsiooni ebaküpsuse tõttu tohib Prohance´i kasutada kuni nelja nädala vanustel vastsündinutel ja kuni ühe aasta vanustel imikutel ainult annuses, mis ei ületa 0,1 mmol/kg kehakaalu kohta pärast hoolikat kaalumist. Skaneerimise ajal ei tohi kasutada rohkem kui ühte annust. Kuna puudub teave korduva annuse manustamise kohta, ei tohi Prohance süstimist korrata enne, kui süstimiste vaheline intervall on vähemalt 7 päeva. Alla kuue kuu vanustel lastel ei ole terve keha MRT soovitatav.

Eakad (65-aastased ja vanemad) Annuse kohandamine ei ole vajalik. Eakate patsientidega tuleb olla ettevaatlik (vt lõik 4.4).

Manustamisviis Prohance´i kasutatakse intravenoosselt.

• Selleks, et tagada väljakirjutatud annus, peab järgnema 5 ml 9 g/l naatriumkloriidi lahuse boolussüst.
• Skaneerimisprotseduur tuleb läbi viia süstimisele järgneva tunni aja jooksul.

Juhised ühekordse annuse käsitsi kasutamiseks Lahus tuleb tõmmata läbi korgi steriilse ühekordselt kasutatava süstla ja nõela abil. Tõmmake testiks vajalik kogus ja süstige see kohe. Kasutamata jäänud kontrastaine tuleb pärast testi ära visata.

Juhised mitmel patsiendil kasutamiseks 50 ml või suurematest mahutitest Kontrastaine tuleb manustada mitmekordseks kasutamiseks heakskiidetud automaatsüstlaga. Pudelikorki tohib läbistada ainult üks kord. Süstla ja patsiendi vahelist ühendust (patsiendiliin) tuleb muuta pärast iga patsienti. Ühendustorud ja kõik süstesüsteemi ühekordsed komponendid tuleb välja vahetada vastavalt süstesüsteemi tootja juhistele. Järgida tuleb seadme tootja juhiseid. Pudelis sisalduv kasutamata kontrastaine tuleb ära visata 24 tundi pärast esmast avamist.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Manustatakse ainult intravenoosselt.

Veenduda, et süstimine on rangelt intravenoosne, sest ekstravasatsiooni korral võib täheldada lokaalseid talumatuse reaktsioone, mis vajavad lokaalset ravi.

Mitte kasutada intratekaalselt.

Olenemata süstitud annusest esineb ülitundlikkuse risk.

Hoiatused Kõik MRT kontrastained võivad põhjustada väiksemaid või suuremaid ülitundlikkusreaktsioone, mis võivad olla eluohtlikud. Need võivad tekkida kohe (vähem kui 60 minuti jooksul) või hiljem (kuni 7

päeva jooksul). Anafülaktilised reaktsioonid tekivad kohe ja võivad lõppeda surmaga. Need on annusest sõltumatud, võivad tekkida ravimi esmasel manustamisel ja on sageli prognoosimatud.

Kuna esineb risk anafülaktilise reaktsiooni tekkeks, on vajalik kiire juurdepääs elustamiseks vajalikele vahenditele (sh esmaabi varustus). Kui reaktsioon ilmneb, tuleb patsiente kohe kontrollida immunoloogiliselt ja spetsiaalne allergoloogiline kontroll peab toimuma vähemalt 4 nädala pärast.

Patsientidel, kellel on juba esinenud reaktsioon eelneva MRT ajal kontrastainega, mis sisaldab gadoliiniumi, kellel on anamneesis allergia, reaktsioon ravimitele või ülitundlikkuse probleemid, on suurenenud risk ka reaktsiooni taastekkimiseks samale ravimile või ka teistele ravimitele ja seega peetakse neid riskirühmaks.

Prohance´i kasutamisel on teatatud anafülaktilisest šokist väga harva.

Ettevaatusabinõud kasutamisel

Ülitundlikkus MRT kontrastainetele Enne protseduuri.

• Tuvastada riskirühma isikud täpse küsitlusega eelneva meditsiinilise anamneesi kohta.

• Patsiente, kellel on suur risk talumatuse reaktsioonile (teadaolev kontrastaine talumatus), on soovitatav eelnevalt ravida kortikosteroidide ja H antihistamiinikumidega. Siiski need ei väldi tõsise või surmaga lõppeva anafülaktilise šoki esinemist.

Protseduuri jooksul on vajalik:

• tagada meditsiiniline järelevalve,
• säilitada venoosne juurdepääs

Pärast protseduuri.

• Pärast kontrastaine manustamist peab patsient jääma järelevalve alla vähemalt 30 minutiks, kuna enamik tõsiseid kõrvaltoimeid tekib selle aja jooksul.
• Patsienti tuleb informeerida hilise reaktsiooni (kuni 7 päeva) võimalikkusest (vt lõik 4.8).

Neerufunktsiooni häire Enne Prohance´i manustamist on soovitatav, et riskipatsiente ja eakaid skriinitakse laboratoorsete uuringute abil neerufunktsiooni häirete suhtes. Mõnede gadoliiniumi sisaldavate kontrastainete kasutamisega seoses on teatatud nefrogeensest süsteemsest fibroosist (NSF) patsientidel, kellel on äge või krooniline raske neerukahjustus (kreatiniini kliirens või GFR < 30 ml/min/1,73m2). Eriti ohustatud on patsiendid maksasiirdamise ajal, kuna ägeda neerupuudulikkuse esinemissagedus selles rühmas on kõrge. Kuna esineb võimalus, et NSF võib esineda ka Prohance´ga, võib seda kasutada raske neerufunktsiooni häirega patsientidel ja patsientidel maksa siirdamise perioperatiivses perioodis ainult pärast riski/kasu suhte hoolikat hindamist ning kui diagnostiline teave on hädavajalik ja ei ole võimalik ilma kontrastaineta MRT-ga.

Hemodialüüs kohe pärast Prohance´i manustamist võib aidata Prohance´i eemaldamist organismist. Puuduvad tõendid, mis toetaksid hemodialüüsi alustamist NSF-i profülaktikaks või raviks patsientidel, kellele muidu ei teostata hemodialüüsi.

Vastsündinud ja imikud Neerufunktsiooni ebaküpsuse tõttu kuni 4-nädalastel vastsündinutel ja kuni 1-aastastel imikutel tohib Prohance´i kasutada ainult pärast hoolikat kaalumist.

Eakad Kuna gadoteridooli reaalne kliirens võib eakatel olla vähenenud, on eriti oluline kontrollida 65- aastaseid ja vanemaid patsiente neerufunktsiooni häirete osas.

Kesknärvisüsteemi häired Epilepsia või ajukahjustusega patsientidel võib suureneda läbivaatuse ajal krambihoogude tekkimise tõenäosus. Nende patsientide läbivaatamisel tuleb rakendada ettevaatusabinõusid (nt patsienti jälgida) ning võimalike krambihoogude kiireks raviks vajalikud seadmed ja ravimid peavad olema saadaval.

Gadoteridooli ei tohi kasutada intratekaalselt. Intratekaalsel kasutamisel on esinenud tõsiseid, eluohtlikke ja surmaga lõppenud juhtumeid, eelkõige koos neuroloogiliste reaktsioonidega (nt kooma, entsefalopaatia, krambihood).

Teadaoleva toimega abiained Ravim sisaldab naatriumi. Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi viaalis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Kombinatsioonid, mida tuleb arvesse võtta Beetablokaatorid, vasoaktiivsed ained, angiotensiini konventeeriva ensüümi inhibiitorid, angiotensiini retseptori antagonistid. Need ravimid vähendavad kardiovaskulaarsete kompensatsioonimehhanismide mõju vererõhu muutustele. Enne gadoliiniumi kompleksi süstimist tuleb arsti sellest informeerida ja käepärast peavad olema elustamiseks vajalikud vahendid.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Andmeid gadoliiniumipõhiste kontrastainete, sealhulgas gadoteridooli kasutamise kohta rasedatel on piiratud hulgal. Gadoliinium võib läbida platsentaarbarjääri. Ei ole teada, kas kokkupuude gadoliiniumiga põhjustab lootel kõrvaltoimeid. Loomkatsed ei näita otsest ega kaudset kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Prohance´i ei tohi kasutada raseduse ajal, välja arvatud juhul, kui naise kliiniline seisund nõuab gadoteridooli kasutamist.

Imetamine Gadoliiniumi sisaldavad kontrastained erituvad rinnapiima väga väikestes kogustes (vt lõik 5.3). Kliinilistes annustes ei ole oodata toimeid imikule, kuna rinnapiima eritub väike kogus ja soolest imendumine on väike. Rinnaga toitmise jätkamise või katkestamine 24 tunniks pärast Prohance´i manustamist otsustavad arst ja imetav ema. Fertiilsus Fertiilsuse uuringu ajal ei täheldatud toimet fertiilsusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Prohance ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Kliinilistes uuringutes 2827 patsiendiga esines 6,3 % patsientidest kõrvaltoimeid, mis olid seotud Prohance´i manustamisega.

Kõrvaltoimed, mis olid seotud Prohance kasutamisega, on üldiselt intensiivsuselt kerged kuni mõõdukad ja mööduvad.

Prohance´i turuletulekujärgselt on selle manustamisel kõige sagedamini esinev kõrvaltoime iiveldus.

Ülitundlikkusreaktsioonidest on kõige sagedamini täheldatud kõrvaltoimed nahareaktsioonid, mis võivad olla lokaalsed, ulatuslikud või generaliseerunud. Need reaktsioonid tekivad tavaliselt kohe

(süstimise ajal või tunni aja jooksul pärast süstimise algust) või mõnikord hiljem (üks tund kuni paar päeva pärast süstimist).

Kohe tekkivad nahareaktsioonid võivad hõlmata ühte või mitut nähtu, mis ilmnevad korraga või järjestikku ning on kõige sagedamini naha, respiratoorsed ja/või kardiovaskulaarsed reaktsioonid. Iga reeaktsioon võib olla esmane märk šokiseisundist, mis väga harva võib lõppeda surmaga.

Üksikjuhtudel on Prohance´i manustamisel teatatud nefrogeensest süsteemsest fibroosist (NSF), mis esines enamikul juhtudel patsientidel, kellele manustati samal ajal teisi gadoliiniumi sisaldavaid kontrastaineid (vt lõik 4.4).

Kõrvaltoimed on klassifitseeritud organsüsteemi klassi ja esinemissageduse alusel, kasutades järgmist konventsiooni: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Organsüsteemi klass Kõrvaltoimed Immuunsüsteemi häired Harv: anafülaktiline reaktsioon* Psühhiaatrilised häired Harv: ärevus Närvisüsteemi häired Aeg-ajalt: peavalud, pearinglus, paresteesia, düsgeusia Silma kahjustused Aeg-ajalt: suurenenud pisaravool Kõrva ja labürindi kahjustused Harv: tinnitus Südame häired Aeg-ajalt: südamerütmi kiirenemine Vaskulaarsed häired Aeg-ajalt: hüpotensioon, vasodilatatsioon Respiratoorsed, rindkere ja Harv: larüngospasm, düspnoe, köha, riniit, apnoe, striidor mediastiinumi häired Teadmata: hingamisseiskus, kopsuturse Seedetrakti häired Sage: iiveldus Naha ja nahaaluskoe kahjustused Aeg-ajalt: kihelus, urtikaaria, lööve Lihaste, luustiku ja sidekoe Harv: lihasjäikus kahjustused Neerude ja kuseteede häired Teadmata: äge neerupuudulikkus*** Üldised häired ja manustamiskoha Aeg-ajalt: süstekoha valu, süstekoha reaktsioon (sh reaktsioonid ekstravasatsiooni tõttu), asteenia

* Anafülaktilised reaktsioonid Sarnaselt teiste gadoliiniumkelaatidega on ka Prohance´ga esinenud teateid anafülaktiliste/ ülitundlikkusreaktsioonide kohta. Need reaktsioonid ilmnesid erineva raskusastmega, sh anafülaktiline šokk või surm. Need hõlmasid ühte või enamat organsüsteemi, peamiselt hingamisteid, kardiovaskulaarseid ja/või mukokutaanseid süsteeme. Sageli teatatud sümptomid on pigistustunne kurgus, kurgu ärritus, düspnoe, ebamugavustunne rindkeres, kuumatunne, düsfaagia, põletustunne, neelu või kõri turse ja hüpotensioon.

** Vasovagaalsed reaktsioonid Prohance´i manustamise ajal või vahetult pärast seda on teatatud vasovagaalsetest reaktsioonidest, mille tulemusel on harva tekkinud vasovagaalne sünkoop. See seisund on sageli seotud emotsionaalse

stressi või valulike/ebameeldivate stiimulitega (nt nõela torge i.v. manustamiseks). Sageli esinevad sümptomid on iiveldus, pearinglus ja higistamine. Rasketel juhtudel, mis võivad põhjustada sünkoopi, on patsiendid tavaliselt kahvatud ja higistavad, muutuva teadvuse ja bradükardia seisundiga. Lisaks võivad patsiendid sageli tunda ärevust, rahutust, nõrkust ja võib esineda sülje hüpersekretsiooni. Selle reaktsiooni ja ülitundlikkusreaktsiooni diferentsiaaldiagnoosi nõuetekohane äratundmine on hädavajalik selleks, et rakendada sobivaid ravimeetmeid, et taastada vagaalne stimulatsioon.

*** Äge neerupuudulikkus Ägeda neerupuudulikkuse juhtudest on teatatud patsientidel, kellel esines juba raske neerukahjustus.

Lapsed Kõrvaltoimete esinemissagedus, olemus ja raskusaste lastel on sarnane täiskasvanutel täheldatuga. Andmed pärinevad siiski ühest laste uuringust, mis hõlmas 103 last vanuses 6 kuud kuni 20 aastat.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Teateid üleannustamise kohta ei ole.

Väga suure annuse korral tuleb vee ja elektrolüütide kadu kompenseerida sobiva rehüdratatsiooniga. Neerufunktsiooni tuleb jälgida vähemalt kolm päeva.

Prohance´i saab organismist eemaldada hemodialüüsi teel. Kuid ei ole tõestatud, et hemodialüüs sobib nefrogeense süsteemse fibroosi (NFS) ennetamiseks.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kontrastained, magnetresonantsuuringutel kasutatavad kontrastained, ATC-kood: V08CA04. Gadoteridool on paramagnetiline, mitteioonne kontrastaine, mida kasutatakse magnetresonantstomograafias.

Gadoteridooli asetamisel magnetvälja vähendab see pikisuunalist lõõgastusaega sihtpiirkondades. Soovitatavate annuste korral on see toime T1 relaktsiooniajaga kaalutud järjestustes eriti tundlik.

• Osmolaalsus: 630 mOsm/kg.
• Viskoossus temperatuuril 20 C: 2 mPa-S.

Kesknärvisüsteem Prohance´i hinnati kolmes kliinilises uuringus kokku 562 täiskasvanul (298 meest, 264 naist) vanuses 18 kuni 87 aastat, kellel oli intrakraniaalse või spinaalse patoloogia näidustus MRT-ks. Kõik patsiendid said ühekordse 0,1 mmol/kg kohta Prohance´i intravenoosse annuse. Kontrastsuse paranemist täheldati kõigis uuringutes vähemalt 70% ajupatoloogiaga patsientidest ja vähemalt 57% spinaalpatoloogiaga patsientidest. Täiendav teave kontrastainega nii aju kui ka seljaaju kasvajates saavutati 43% kuni 76% patsientidest. Diagnoosid muudeti kontrastsuse eelsetel kuni kontrastsuse järgsetel kujutistel 54%...84% juhtudest ajuhaiguse korral ja 33%...76% juhtudest spinaalpatoloogia korral.

Viidi läbi uuring, et hinnata suure annuse (0,3 mmol/kg kohta, mida manustati kumulatiivse kahe süstena 0,1 mmol/kg + 0,2 mmol/kg) Prohance´i aju metastaaside MR kujutise saamisel 67-l patsiendil. Mõlemad juhud, pimendatud ja mittepimendatud kujutiste näidud kinnitasid, et 0,3 mmol/kg annuse korral tuvastati oluliselt suurem metastaatiliste kahjustuste arv kui 0,1 mmol/kg annusega. Täiendav diagnostiline teave kahjustuste arvu, paranendud kahjustuste visualiseerimise ja kahjustuste piiride parema määratlemise kohta 0,3 mmol/kg saadi 64% kuni 78% juhtudest sõltuvalt lugejatest.

Prohance´i hinnati ka 103 lapse (54 poissi ja 49 tüdrukut) kliinilises uuringus vanusevahemikus 2 kuni 20 aastat, kellele oli näidustatud aju või seljaaju MRT. Prohance´i manustati ühe 0,1 mmol/kg annusena. MRT paranemist täheldati ligikaudu 60% skaneeringutest ja täiendavat diagnostilist teavet saadi 30…95% skaneeringutest.

Pea ja kaela piirkond Prohance´i hinnati annuses 0,10 mmol/kg kahes pimeuuringus kokku 133 täiskasvanul (74 meest, 59 naist) vanuses 19 kuni 76 aastat, kellel olid näidustused pea ja kaela piirkonna ekstrakraniaalseks või ekstraspinaalseks MRT-ks. Ligikaudu 75…82% skaneeringutest täheldati kontrastsuse suurenemist. 45…48% skaneeringutest saadi kontrastaine süstimisel täiendavat diagnostilist teavet.

Lihaste ja luustiku ning pehmete kudede patoloogia Uuring viidi läbi 174 patsiendil (107 meest, 66 naist, 1 teadmata) vanuses 11 kuni 83 aastat, kellel kahtlustati lihaste ja luustiku või pehmete kudede patoloogiat (esmased või teisesed kasvajad ja mitteäge põletikuline haigus). Kujutise efektiivsuse analüüsimiseks kuvati 137 patsienti 0,10 mmol/kg annusega ja 56 patsienti 0,30 mmol/kg annusega (enamasti primaarne või sekundaarne tuumor, reumatoidartriit ja mitteäge põletikuline haigus). Tulemused näitavad, et staatiline ja dünaamiline kuvamine annuses 0,10 või 0,30 mmol/kg annab täiendavat diagnostilist teavet märkimisväärsel hulgal patsientide kohta, võrreldes kujutistega, mida kasutati enne annuse manustamist vahemikus 16% kuni 82% staatilise kujutise ja 11% kuni 95% dünaamilise kujutisega (kõik vaatlejad).

Maks Prohance´i hinnati ühes uuringus, mis viidi läbi 201 täiskasvanud patsiendil (102 meest ja 91 naist) vanuses 18 kuni 91 aastat, kellel kahtlustati fokaalset maksa patoloogiat. Sõltumatu vaatleja hinnangul andsid annustamisjärgsed kujutised täiendavat diagnostilist teavet 31% kuni 68% juhtudest, võrreldes annustamiseelsete kujutistega. Diagnoos muutus kontrastaine süstimisel 35% kuni 78% juhtudest.

Rinnanääre Prohance´i hinnati kahes kliinilises uuringus 327 naispatsiendil vanuses 20 kuni 79 aastat, kellel kahtlustati rinnanäärme patoloogiat. Sõltumatu vaatleja hinnangud kujutistele 0,10 mmol/kg (111 patsienti), 0,20 mmol/kg (109 patsienti) ja 0,30 mmol/kg (107 patsienti) näitavad, et Prohance igas annuses võimendas rinnanäärme patoloogia kontrastsust 70% kuni 92% juhtudest ja andis lisateavet 57% kuni 100% patsientidest (kõigis sõltumatu vaatleja kahest uuringust).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Inimese farmakokineetika modelleerimine oli hästi kirjeldatud kasutades bieksponentset lagunemismudelit. Gadoteridooli ioon eemaldub kiiresti plasmast ja eritub uriiniga.

Populatsiooni farmakokineetiline analüüs viidi läbi süsteemse ravimi kontsentratsiooni ajaga, kasutades 79 isiku andmeid (51 täiskasvanud vabatahtlikku, sh 24 neerufunktsiooni häirega ja 28 last) vanuses 5 kuni 73 aastat, kellele manustati gadoteridooli intravenoosselt. Simulatsiooni mudel näitas, et gadoliiniumi kineetikat kuni 2 aasta vanuseni võib standardsete allomeetriliste koefitsientidega kirjeldada kui kahekambrilise mudeli ja kreatiniini kliirensi (peegeldades glomerulaarfiltratsiooni kiirust) ühismõju gadoliiniumi kliirensile. Farmakokineetiliste parameetrite väärtused (viidates täiskasvanu kehakaalule) olid kooskõlas füsioloogiaga, mis eeldati olevat Prohance´i jaotumise ja eritumise aluseks.

Jaotumine

Absoluutne jaotusruumala (L) oli noorematel isikutel madalam, kuid see efekt kompenseeriti suures osas normaliseerides ruumala kehakaalu kilogrammi kohta. Erinevalt normaliseeritud kliirensist ei muutunud normaliseeritud jaotusruumala vanusega oluliselt, kusjuures laste väärtused jäävad 15%-ni ilma neerukahjustuseta täiskasvanu väärtusest. Kombineeritud andmete kogumi ilma neerukahjustuseta täiskasvanute plasma jaotusruumala väärtused olid 205 ± 25 ml/kg. Neerukahjustuseta täiskasvanute jaotumise poolväärtusaeg (alfa) oli 0,235 ± 0,119 h. Noorematel isikutel oli madalam jaotumise poolväärtusaeg, 2...6 aastastel ja 6 kuni 12 aastastel oli vastavalt 60% ja 78% ilma neerukahjustuseta täiskasvanu väärtustest. Ilma neerukahjustuseta täiskasvanute beeta (eritumine) poolväärtusaeg oli 2,00 ± 0,437 h. Noorematel isikutel oli eritumise poolväärtusaeg madalam, kusjuures 2...6 aastastel ja 6...12 aastastel oli 66% täiskasvanu väärtustest.

Eritumine Neerukahjustuseta täiskasvanute plasma kliirensi väärtused olid 1,38 ± 0,03 ml/min/kg. Noorematel isikutel olid kõrgemad normaliseeritud kliirensi väärtused, 2…6 aastastel ja 6…12 aastastel olid vastavalt 169% ja 166% ilma neerukahjustuseta täiskasvanute väärtusest. Simulatsioonimeetodit kasutati, et hinnata mõju, mida avaldab mmol/kg kasutamine noorematel lastel ja vastsündinutel. Nooremate vanusegruppide seas oli kalduvus täiskasvanute keskmisest madalamatele kontsentratsioonidele. Leiti, et alfa poolväärtusaeg vähenes progressiivselt vanusega, samas kui beeta poolväärtusaeg oli madalaim 2-aastaste isikute puhul. Madalaim alfa poolväärtusaeg oli 25,5% (meessoost) ja 26,1% (naissoost) ilma neerukahjustuseta täiskasvanute väärtusest 0...1 kuu vanustel isikutel. Madalaim beeta (eliminatsiooni) poolväärtusaeg oli 78,0 ja 78,5% ilma neerukahjustuseta täiskasvanute väärtusest 12…24 kuu vanustel isikutel. Prohance´i kehakaalupõhise annuse kasutamisel alla 2-aastastel lastel on sarnased või madalamad AUC ja C väärtused kui täiskasvanutel ja üle 2- aastastel lastel, mistõttu annuse kohandamine ei ole pediaatrilise populatsiooni puhul vajalik. Neerufunktsiooni häire korral keskmine kumulatiivne eritumine uriiniga vähenes ja moodustas 85,8% ± 13,4 süstitud annusest 7 päeva pärast manustamist võrreldes normaalsete isikutega (94,4 ± 4,8% süstitud annusest 24 tunni jooksul). Hemodialüüsi ajal oli gadoteridooli kliirens võrreldav kreatiniini ja vere jääklämmastikuga (blood urea nitrogen, BUN). Ligikaudu 72% süstitud annusest eemaldati verest pärast esmast dialüüsi, 91% pärast teist ja 98% pärast kolmandat.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Ühekordse annuse uuringud hiirtel ja rottidel näitasid, et maksimaalne mitteletaalne annus oli vastavalt 7 mmol/kg ja 10 mmol/kg (vastavalt rohkem kui 20 ja 30-kordne maksimaalne kliiniline annus 0,3 mmol/kg). Nii rottidel kui koertel täheldati teatavaid vakuoliseerivaid muutusi neerupealiste epiteelis, mis olid pöörduvad pärast ravi lõpetamist, 28 päeva kestnud uuringutes annustes, mis olid vastavalt suuremad kui 0,3 mmol/kg ja 1 mmol/kg.

In vitro ja in vivo uuringutes ei näidanud Prohance genotoksilist toimet.

Kuna Prohance on mõeldud ühekordse annuse manustamiseks ja genotoksiline potentsiaal puudub, siis kantserogeensuse uuringuid ei ole läbi viidud.

Fertiilsuse uuring viidi läbi Sprague Dawley rottidel süstides Prohance´i maksimaalse i.v. annuse tasemel 6 mmol/kg ööpäevas. Pärast Prohance´i manustamist ei ilmnenud toimet reproduktiivsusele.

Prohance ei avaldanud ebasoovitavat mõju embrüonaalsele ega loote arengule küülikutel vähemalt 60 kordse ja rottidel vähemalt 100 kordse inimesele soovitatava ööpäevase annuse 0,1 mmol/kg manustamisel.

Arterisisesel manustamisel näidati, et lokaalse ärrituse võimalus puudus.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Kaltsiumkalteridool Trometamool Vesinikkloriidhape või naatriumhüdroksiid (pH reguleerimiseks) Süstevesi

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

Kasutamine: ravimi kasutusaegne füüsikalis-keemiline stabiilsus on tõestatud 24 tunni jooksul temperatuuril 25°C 50 ml ja 100 ml pakendite puhul. Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks vastutab kõlblikkusaja ja säilitustingimuste eest kasutaja ning see ei tohi ületada 24 tundi temperatuuril 25°C.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30 °C. Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

5, 10, 15 ja 20 ml viaalid (I tüüpi klaas), millel on hall butüülist punnkork ja alumiiniumkork. Karbis on 1 viaal (ühekordne annus).

50 ja 100 ml viaalid (I tüüpi klaas, millel on hall butüülist punnkork ja alumiiniumkork). Karbis on 1 viaal (mitmekordne annus).

15, 20 ja 50 ml viaalid (I tüüpi klaas), millel on hall butüülist punnkork ja alumiiniumkork manustamisseadmega (automaatpihusti süstlad, pikendusvoolik, nõel ja kinnitatud kateeter 20 G). Karbis on 1 viaal koos manustamisseadmega. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Viaalil olev jälgimismärgistus tuleb kinnitada patsiendi märkmetesse, et täpselt registreerida kasutatud gadoliiniumi kontrastaine. Samuti tuleb märkida kasutatud annus. Patsiendi elektrooniliste märkmete korral tuleb registreerida ravimi nimetus, partii number ja annus.

Juhised mitmel patsiendil kasutamiseks 50 ml või suurematest mahutitest Kontrastaine tuleb manustada mitmekordseks kasutamiseks kinnitatud automaatsüstlaga. Pudelikorki tohib läbistada ainult üks kord. Süstla ja patsiendi vahelist ühendust (patsiendiliin) tuleb muuta pärast iga patsienti. Ühendustorud ja kõik süstesüsteemi ühekordsed komponendid tuleb välja vahetada vastavalt süstesüsteemi tootja juhistele. Järgida tuleb seadme tootja juhiseid. 24 tundi pärast esmast avamist tuleb pudelis sisalduv kasutamata kontrastaine ära visata.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele. Kasutatud viaalid tuleb hävitada vastavalt kontrastainetele kohalduvatele standardprotseduuridele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Bracco Imaging S.p.A. Via Egidio Folli 50 20134 Milaano Itaalia

8. MÜÜGILOA NUMBER

988819

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 03.06.2019 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 29.05.2024

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Märts 2025

A. BIOLOOGILIS(T)E TOIMEAINE(TE) TOOTJA(D) JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

A.1 Bioloogilis(t)e toimeaine(te) tootja(te) nimi (nimed) ja aadress(id)

Ei kohaldata.

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress

BRACCO IMAGING S.P.A. BIOINDUSTRY PARK VIA RIBES 5 10010 COLLERETTO GIACOSA (TO) ITAALIA

BIPSO GMBH ROBERT-GERWID-STR. 4 78224 SINGEN SAKSAMAA

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Retseptiravim.

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

Ei kohaldata. E. ERIKOHUSTUSED ERANDLIKEL ASJAOLUDEL VÄLJAANTUD MÜÜGILOA JÄRGSETE MEETMETE TÄITMISEKS

Ei kohaldata.

F. ABIAINETE KVALITATIIVSED JA KVANTITATIIVSED KOOSTISOSAD

Kaltsium kalteridool ................................................................................................................. 0,23 mg Trometamool ..................................................................................................................... 1,210 mg Vesinikkloriidhape või naatriumhüdroksiid .......................................................................... q.s. pH 7,4 Süstevesi………………………………………………………………………......................q.s. 1 ml