RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Psylipax 25 mg toimeainet prolongeeritult vabastav süstesuspensioon süstlis Psylipax 50 mg toimeainet prolongeeritult vabastav süstesuspensioon süstlis Psylipax 75 mg toimeainet prolongeeritult vabastav süstesuspensioon süstlis Psylipax 100 mg toimeainet prolongeeritult vabastav süstesuspensioon süstlis Psylipax 150 mg toimeainet prolongeeritult vabastav süstesuspensioon süstlis

Ravi alustamise pakend Psylipax 100 mg + 150 mg toimeainet prolongeeritult vabastav süstesuspensioon süstlis

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

25 mg toimeainet prolongeeritult vabastav süstesuspensioon süstlis Üks süstel sisaldab paliperidoonpalmitaati koguses, mis vastab 25 mg paliperidoonile.

50 mg toimeainet prolongeeritult vabastav süstesuspensioon süstlis Üks süstel sisaldab paliperidoonpalmitaati koguses, mis vastab 50 mg paliperidoonile.

75 mg toimeainet prolongeeritult vabastav süstesuspensioon süstlis Üks süstel sisaldab paliperidoonpalmitaati koguses, mis vastab 75 mg paliperidoonile.

100 mg toimeainet prolongeeritult vabastav süstesuspensioon süstlis Üks süstel sisaldab paliperidoonpalmitaati koguses, mis vastab 100 mg paliperidoonile.

150 mg toimeainet prolongeeritult vabastav süstesuspensioon süstlis Üks süstel sisaldab paliperidoonpalmitaati koguses, mis vastab 150 mg paliperidoonile

Ravi alustamise pakend 100 mg toimeainet prolongeeritult vabastav süstesuspensioon süstlis Üks süstel sisaldab paliperidoonpalmitaati koguses, mis vastab 100 mg paliperidoonile. 150 mg toimeainet prolongeeritult vabastav süstesuspensioon süstlis Üks süstel sisaldab paliperidoonpalmitaati koguses, mis vastab 150 mg paliperidoonile

INN. Paliperidonum

Teadaolevat toimet omav abiaine:

25 mg toimeainet prolongeeritult vabastav süstesuspensioon süstlis Üks süstel sisaldab 3 mg polüsorbaati.

50 mg toimeainet prolongeeritult vabastav süstesuspensioon süstlis Üks süstel sisaldab 6 mg polüsorbaati.

75 mg toimeainet prolongeeritult vabastav süstesuspensioon süstlis Üks süstel sisaldab 9 mg polüsorbaati.

100 mg toimeainet prolongeeritult vabastav süstesuspensioon süstlis Üks süstel sisaldab 12 mg polüsorbaati.

150 mg toimeainet prolongeeritult vabastav süstesuspensioon süstlis Üks süstel sisaldab 18 mg polüsorbaati.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Toimeainet prolongeeritult vabastav süstesuspensioon süstlis. Suspensioon on valge või valkjas. Suspensiooni pH on neutraalne (ligikaudu 7,0).

Süstesuspensioon Intramuskulaarne (IM)

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Paliperidooni või risperidooniga stabiliseeritud skisofreenia säilitusravi täiskasvanud patsientidel.

Valikulistel skisofreeniaga täiskasvanud patsientidel ja patsientidel, kes on varem allunud ravile suukaudse paliperidooni või risperidooniga, võib süstitavat paliperidooni kasutada ilma eelneva suukaudse ravimiga stabiliseerimiseta, kui psühhootilised sümptomid on kerged kuni mõõdukad ning vajalik on pikaajaline süsteravi.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Psylipax’iga ravi soovitatakse alustada 150 mg annusega ravi esimesel päeval, millele järgneb 100 mg annus nädal hiljem (8. päeval); mõlemad annused manustatakse deltalihasesse, et saavutada kiiresti raviks vajalik ravimi kontsentratsioon (vt lõik 5.2). Kolmas annus manustatakse üks kuu pärast teist algannust. Igakuine soovituslik säilitusannus on 75 mg; mõnele patsiendile on vaja manustada väiksemaid või suuremaid annuseid, mis jäävad soovitatavalt vahemikku 25 kuni 150 mg vastavalt patsiendi individuaalsele taluvusele ja/või ravimi tõhususele. Ülekaalulised või rasvunud patsiendid võivad vajada vahemikku jäävate kõrgemate annuste manustamist (vt lõik 5.2). Teise alustusannuse järel võib igakuiseid säilitusannuseid manustada kas delta- või tuharalihasesse. Säilitusannust võib igakuiselt kohandada. Annuse kohandamisel tuleb arvestada Psylipax’i toimeainet prolongeeritult vabastava omadusega (vt lõik 5.2), kuna säilitusannuste täielik mõju ei pruugi avalduda mitu kuud.

Üleminek suukaudselt toimeainet prolongeeritult vabastavalt paliperidoonilt või suukaudselt risperidoonilt Psylipax’ile Psylipax’iga ravi tuleb alustada ülaltoodud lõigu 4.2 alguses kirjeldatud viisil. Psylipax’i igakuise säilitusraviga saab patsientidel, kes eelnevalt on stabiliseeritud paliperidooni toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettide erinevate annustega, saavutada tasakaaluseisundis sarnase paliperidooni kontsentratsiooni. Psylipax’i säilitusannused, mis on vajalikud tasakaaluseisundis sarnase kontsentratsiooni saavutamiseks, on järgmised:

Paliperidooni toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettide ja Psylipax’i annused, mis on vajalikud tasakaaluseisundis sarnase paliperidooni kontsentratsiooni saavutamiseks säilitusravi ajal

Eelnev paliperidooni toimeainet prolongeeritult Psylipax’i süste vabastavate tablettide annus 3 mg ööpäevas 25…50 mg kuus 6 mg ööpäevas 75 mg kuus 9 mg ööpäevas 100 mg kuus

12 mg ööpäevas 150 mg kuus

Eelmise ravi suukaudse paliperidooni või suukaudse risperidooniga võib Psylipax’iga ravi alustamisel katkestada. Mõnel patsiendil võib olla kasu annuse järk-järgulisest vähendamisest. Mõnel patsiendil, kes viiakse üle suurematelt paliperidooni suukaudsetelt annustelt (nt 9…12 mg ööpäevas) Psylipax’i tuharalihasesse süstimisele, võib esimese 6 kuu jooksul pärast üleminekut olla ravimi kontsentratsioon plasmas väiksem. Seetõttu võib alternatiivse võimalusena kaaluda ravimi süstimist deltalihasesse esimese 6 kuu jooksul. Üleminek risperidooni pikatoimeliselt süstelt Psylipax’ile Patsientide üleviimisel risperidooni pikatoimelistelt süstetelt alustage järgmise plaanipärase süsti asemel Psylipax’iga ravi. Psylipax’i manustamist tuleb seejärel jätkama ühekuuliste intervallidega. Ühenädalane ravi alustamise annustamisrežiim, sh intramuskulaarsed süsted (vastavalt 1. ja 8. päeval), mida kirjeldatakse ülaltoodud lõigus 4.2, ei ole nõutavad. Patsiendid, keda on varem stabiliseeritud risperidooni pikatoimeliste süstete erinevate annustega, võivad saavutada Psylipax’i igakuiste annustega tehtava säilitusravi kestel sarnase paliperidooni toime, nagu näidatud järgnevalt:

Risperidooni pikatoimelise süste ja Psylipax’i annused, mis on vajalikud tasakaaluseisundis sarnase paliperidooni kontsentratsiooni saavutamiseks Eelmine risperidooni pikatoimelise süste annus Psylipax’i süste 25 mg iga 2 nädala järel 50 mg kuus 37,5 mg iga 2 nädala järel 75 mg kuus 50 mg iga 2 nädala järel 100 mg kuus

Antipsühhootiliste ravimite manustamise lõpetamine peab toimuma vastavalt informatsioonile ravimi määramise kohta. Kui Psylipax’i manustamine katkestatakse, tuleb arvestada selle toimeainet prolongeeritult vabastava omadusega. Perioodiliselt tuleb uuesti hinnata jätkuvate olemasolevate ekstrapüramidaalsete sümptomite (EPS) ravi vajadust.

Vahelejäänud annused

Annuste vahelejäämise vältimine Psylipax’i ravi teine alustusannus tuleks soovitatavalt anda nädal pärast esimest annust. Annuse vahelejäämise vältimiseks võib patsientidele teise annuse manustada 4 päeva enne või pärast ühenädalast (8. päeva) ajapunkti. Sellega sarnaselt soovitatakse kolmas ja alustusrežiimile järgnevad süsted teha iga kuu. Igakuise annuse vahelejäämise vältimiseks võib patsiente süstida kuni 7 päeva enne või pärast igakuist ajapunkti.

Kui Psylipax’i teise süste tegemise kuupäev (8. päev ± 4 päeva) jääb vahele, sõltub soovitatav taasalustamine patsiendi esimesest süstimisest möödunud aja pikkusest.

Vahelejäänud teine alustusannus (vähem kui 4 nädalat esimesest süstest) Kui esimesest süstest on möödunud vähem kui 4 nädalat, tuleks patsiendile niipea kui võimalik manustada deltalihasesse teine, 100 mg süste. Kolmas, 75 mg Psylipax’i süste tuleb kas delta- või tuharalihasesse manustada 5 nädalat pärast esimest süstet (hoolimata teise süste ajastusest). Pärast seda tuleks järgida normaalset igakuist süstimistsüklit, süstides kas delta- või tuharalihasesse 25 mg kuni 150 mg annuse vastavalt patsiendi individuaalsele taluvusele ja/või ravimi tõhususele.

Vahelejäänud teine alustusannus (4...7 nädalat esimesest süstest) Kui Psylipax’i esimesest süstest on möödunud 4 kuni 7 nädalat, jätkake annustamist kahe 100 mg süstega järgmisel viisil:

1. süste deltalihasesse niipea kui võimalik

2. ühe nädala pärast teine süste deltalihasesse

3. normaalse igakuise süstimistsükliga jätkamine, süstides kas delta- või tuharalihasesse 25 mg kuni 150 mg annuse vastavalt patsiendi individuaalsele taluvusele ja/või ravimi tõhususele. Vahelejäänud teine alustusannus (rohkem kui 7 nädalat esimesest süstest)

Kui esimesest Psylipax’i süstest on möödunud rohkem kui 7 nädalat, alustage annustamist eespool Psylipax’iga ravi esialgse soovitusliku alustamise puhul kirjeldatud viisil.

Vahelejäänud igakuine säilitusannus (1 kuu kuni 6 nädalat) Pärast alustamist tuleks Psylipax’i soovitatavalt süstida kord kuus. Kui viimasest süstest on möödunud vähem kui 6 nädalat, tuleks eelnevalt stabiliseeritud annus manustada niipea kui võimalik ja jätkata süstimist ühe kuu tagant.

Vahelejäänud igakuine säilitusannus (üle 6 nädala kuni 6 kuud) Kui viimasest Psylipax’i süstest on möödunud vähem kui 6 nädalat, soovitatakse teha järgmist:

25 kuni 100 mg annustega stabiliseeritud patsientide puhul 1. süste deltalihasesse niipea kui võimalik sama annusega, millega patsienti varem stabiliseeriti; 2. ühe nädala pärast (8. päeval) teine süste deltalihasesse (sama annus); 3. normaalse igakuise süstimistsükliga jätkamine, süstides kas delta- või tuharalihasesse 25 mg kuni 150 mg annuse vastavalt patsiendi individuaalsele taluvusele ja/või ravimi tõhususele.

150 mg annusega stabiliseeritud patsientide puhul 1. süste deltalihasesse niipea kui võimalik 100 mg annusega; 2. ühe nädala pärast (8. päeval) teine 100 mg annusega süste deltalihasesse; 3. normaalse igakuise süstimistsükliga jätkamine, süstides kas delta- või tuharalihasesse 25 mg kuni 150 mg annuse vastavalt patsiendi individuaalsele taluvusele ja/või ravimi tõhususele.

Vahelejäänud igakuine säilitusannus (rohkem kui 6 kuud) Kui viimasest Psylipax’i süstest on möödunud rohkem kui 6 kuud, alustage annustamist eespool Psylipax’iga ravi esialgse soovitusliku alustamise puhul kirjeldatud viisil.

Patsientide erirühmad

Eakad Ravimi efektiivsus ja ohutus üle 65-aastastel eakatel ei ole tõestatud.

Üldiselt kehtib normaalse neerufunktsiooniga eakatele patsientidele paliperidooni sama soovituslik annus, mis normaalse neerufunktsiooniga noorematele täiskasvanud patsientidele. Sellegipoolest võib olla vaja annust kohandada, kuna eakate neerufunktsioon võib olla vähenenud (vt annustamissoovitusi neerukahjustusega patsientidele alltoodud lõigust „Neerukahjustus“).

Neerukahjustus Psylipax’i ei ole neerukahjustusega patsientidel süstemaatiliselt uuritud (vt lõik 5.2). Kerge neerukahjustusega patsientide puhul (kreatiniini kliirens ≥ 50 kuni < 80 ml/min) soovitatakse Psylipax’iga ravi alustada 100 mg annusega ravi esimesel päeval, millele järgneb 75 mg annus nädal hiljem; mõlemad annused manustatakse deltalihasesse. Soovituslik igakuine säilitusannus on 50 mg vahemikuga 25…100 mg vastavalt patsiendi taluvusele ja/või ravimi tõhususele.

Psylipax’i ei soovitata kasutada mõõduka või raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens < 50 ml/min) (vt lõik 4.4). Maksakahjustus Vastavalt suukaudse paliperidooniga saadud kogemusele ei ole kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientide puhul annuse kohandamine vajalik. Kuna paliperidooni ei ole raske maksakahjustusega patsientidel uuritud, on soovitatav selliste patsientide puhul ettevaatlik olla (vt lõik 5.2).

Lapsed Psylipax’i ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel vanuses alla 18 aasta ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Psylipax’i on mõeldud ainult lihasesse manustamiseks. Seda ei tohi manustada ühegi teise manustamistee kaudu. Seda tuleb süstida aeglaselt sügavale delta- või tuharalihasesse. Iga süste peab manustama tervishoiutöötaja. Manustamine peab toimuma ühe süstega. Annust ei tohi jagada mitmeks süsteks.

Kõik 1. ja 8. päeva alustusannused tuleb ravikontsentratsioonide kiireks saavutamiseks deltalihasesse manustada (vt lõik 5.2). Teise alustusannuse järel võib igakuiseid säilitusannuseid manustada kas delta- või tuharalihasesse. Kui süstekoht on valulik ja tekitab talumatut ebamugavustunnet, tuleks kaaluda deltalihase asemel tuharalihasesse (ja vastupidi) süstimist (vt lõik 4.8). Samuti on soovitatav süstida vaheldumisi vasakule ja paremale poole (vt all).

Psylipax’i kasutus- ja käsitlemisjuhendit vt pakendi infolehte (meditsiini- ja tervishoiutöötajatele mõeldud info).

Manustamine deltalihasesse Soovitatav nõela suurus Psylipax’i esialgse ja säilitusannuse manustamiseks deltalihasesse määratakse patsiendi kehakaalu järgi. Patsientidel, kelle kehakaal on ≥ 90 kg, soovitatakse kasutada 1½-tollist nõela suurusega 22 (38,1 mm x 0,72 mm). Patsientidel, kelle kehakaal on < 90 kg, soovitatakse kasutada 1-tollist nõela suurusega 23 (25,4 mm x 0,64 mm). Deltalihase süstete puhul tuleks süstida vaheldumisi kahte deltalihasesse.

Manustamine tuharalihasesse Soovitatava suurusega nõel Psylipax’i säilitusannuse manustamiseks tuharalihasesse on 1½-tolline nõel suurusega 22 (38,1 mm x 0,72 mm). Ravimit tuleks manustada tuharalihase piirkonna ülemisse välimisse neljandikku. Tuharalihase süstide puhul tuleks süstida vaheldumisi kahte tuharalihasesse.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine, risperidooni või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kasutamine patsientidel, kes on tõsiselt erutatud või raskes psühhootilises seisundis

Psylipax’i ei tohiks kasutada tõsise erutuse ega raske psühhootilise seisundi ohjeldamiseks, mille puhul on õigustatud kohene sümptomite kontroll.

QT intervall Tuleb olla ettevaatlik paliperidooni väljakirjutamisel teadaolevalt südame-veresoonkonna haigusi põdevatele patsientidele või patsientidele, kelle perekonnas on esinenud QT pikenemist, ning samuti koos teiste ravimpreparaatidega kasutamisel, mis pikendavad arvatavasti QT intervalli.

Maliigne neuroleptiline sündroom

Paliperidooni kasutamisel on teatatud maliigse neuroleptilise sündroomi esinemisest, mida iseloomustavad hüpertermia, lihasjäikus, autonoomne ebastabiilsus, vahelduv teadvus ja kõrged kreatiin-fosfokinaasi tasemed seerumis. Täiendavate kliiniliste tunnuste hulka võivad kuuluda müoglobinuuria (rabdomüolüüs) ja akuutne neerupuudulikkus. Kui patsiendil tekivad maliigsele neuroleptilisele sündroomile viitavad tunnused või sümptomid, tuleb paliperidooni manustamine katkestada.

Tardiivne düskineesia/ekstrapüramidaalsümptomid

Dopamiini retseptori antagonistlike omadustega ravimpreparaate on seostatud tardiivse düskineesia induktsiooniga, mida iseloomustab valdavalt keele ja/või näo rütmiline tahtmatu liikumine. Tardiivse

düskineesia tunnuste ja sümptomite ilmnemisel tuleks kaaluda kõikide antipsühhootikumide, sh paliperidooni manustamise katkestamist.

Ettevaatus on vajalik patsientide puhul, kes saavad samaaegselt nii psühhostimulante (nt metüülfenidaat) kui ka paliperidooni, sest ühe või mõlema ravimi annuste kohandamisel võivad tekkida ekstrapüramidaalsümptomid. Soovitatav on järk-järgult lõpetada ravi stimulandiga (vt lõik 4.5).

Leukopeenia, neutropeenia ja agranulotsütoos

Paliperidooni kasutamisel on teatatud leukopeeniast, neutropeeniast ja agranulotsütoosist. Turuletulekujärgsel ajal on agranulotsütoosist teatatud väga harva (< 1/10 000 patsiendist). Patsiente, kellel on anamneesis esinenud kliiniliselt olulist valgete vereliblede (WBC) vähesust või ravimite poolt põhjustatud leukopeeniat/neutropeeniat, tuleb mõne esimese ravikuu jooksul jälgida ning kaaluda Psylipax’iga ravi lõpetamist, kui ilmnevad kliiniliselt olulise WBC languse esimesed nähud, millel puuduvad muud põhjuslikud tegurid. Kliiniliselt olulise neutropeeniaga patsiente tuleb hoolikalt jälgida palaviku ja muude infektsiooni nähtude ja sümptomite suhtes ning selliste sümptomite ilmnemisel koheselt ravida. Raske neutropeeniaga (neutrofiilide absoluutne arv < 1 x 109 /l) patsientidel tuleb Psylipax’iga ravi lõpetada ning nende WBC väärtusi tuleb kuni normaliseerumiseni jälgida.

Ülitundlikkusreaktsioonid

Turuletulekujärgsel perioodil on harvadel juhtudel teatatud anafülaktilistest reaktsioonidest patsientidel, kes varem talusid suukaudset risperidooni või suukaudset paliperidooni (vt lõigud 4.1 ja 4.8).

Ülitundlikkusreaktsiooni ilmnemisel lõpetada Psylipax’i kasutamine; rakendada üldisi toetavaid meetmeid vastavalt kliinilisele vajadusele ja jälgida patsienti kuni nähtude ja sümptomite taandumiseni (vt lõigud 4.3 ja 4.8).

Hüperglükeemia ja suhkurtõbi

Paliperidooniga ravi ajal on teatatud hüperglükeemiast, suhkurtõve tekkest ja olemasoleva diabeedi ägenemisest, kaasa arvatud diabeetilisest koomast ja ketoatsidoosist. Soovitav on sobiv kliiniline jälgimine vastavalt kehtivatele antipsühhootikumide kasutamise juhistele. Psylipax’iga ravi saavaid patsiente tuleb jälgida hüperglükeemia sümptomite suhtes (nt polüdipsia, polüuuria, polüfaagia ja nõrkus) ning suhkurtõvega patsiente tuleb regulaarselt kontrollida glükeemilise kontrolli halvenemise suhtes. Kehakaalu suurenemine

Paliperidooni kasutamisel on teatatud olulisest kehakaalu suurenemisest. Kehakaalu tuleb regulaarselt kontrollida.

Kasutamine prolaktiinsõltuvate kasvajatega patsientidel

Koekultuuri uuringute tulemused viitavad, et prolaktiin võib stimuleerida inimesel rinnanäärmekasvaja rakkude kasvu. Kuigi kliinilised ja epidemioloogilised uuringud ei ole hüperprolaktineemiat seni selgelt antipsühhootikumide manustamisega seostanud, on soovitatav asjakohase anamneesiga patsientide puhul ettevaatlik olla. Paliperidooni tuleks kasutada ettevaatusega patsientidel, kelle olemasolev kasvaja võib olla prolaktiinsõltuv.

Ortostaatiline hüpotensioon

Paliperidoon võib oma alfa-blokeeriva toime tõttu mõnel patsiendil ortostaatilist hüpotensiooni põhjustada. Suukaudsete toimeainet prolongeeritult vabastavate paliperidoonitablettidega (3, 6, 9 ja 12

mg) tehtud platseebokontrolliga 6-nädalase fikseeritud annusega kolme uuringu ühendatud andmete alusel teatati 2,5%-l suukaudse paliperidooniga ravitud katsealustel esinenud ortostaatilisest hüpotensioonist 0,8% platseeboga ravitud katsealustega võrreldes. Tuleb olla ettevaatlik Psylipax’i kasutamisel patsientidel, kellel esineb teadaolevalt südame-veresoonkonna haigusi (nt südamepuudulikkus, müokardi infarkt või isheemia, südame juhtehäired), ajuveresoonkonna haigusi või seisundeid, mille tõttu on patsiendil kalduvus hüpotensiooni tekkeks (nt vedelikukaotus ja hüpovoleemia).

Krambihood

Psylipax’i tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel on esinenud krambihooge või muid seisundeid, mis võivad krambiläve madalamaks muuta.

Neerukahjustus

Neerukahjustusega patsientidel on paliperidooni kontsentratsioonid vereplasmas suurenenud ja seega on soovitatav kerge neerukahjustusega patsientide annust kohandada. Psylipax’i ei soovitata kasutada mõõduka või raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens < 50 ml/min) (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Maksakahjustus

Andmed raske maksakahjustusega patsientide kohta puuduvad (Childi-Pugh’ klass C). Paliperidooni kasutamisel sellistel patsientidel on soovitatav ettevaatlik olla.

Eakad dementsusega patsiendid

Paliperidooni ei ole uuritud eakatel dementsusega patsientidel. Psylipax’i tuleb kasutada ettevaatusega dementsust põdevatel eakatel insuldi riskiteguritega patsientidel.

Allpool kirjeldatud kogemust risperidooniga peetakse kehtivaks ka paliperidooni puhul.

Üldine suremus 17 kontrolliga kliinilise uuringu metaanalüüsis oli eakatel dementsusega patsientidel, keda raviti muude ebatüüpiliste antipsühhootikumidega, kaasa arvatud risperidoon, aripiprasool, olansapiin ja kvetiapiin, oli suremuse risk suurem võrreldes platseebot saanutega. Risperidooniga ravitute seas oli suremus 4% võrreldes 3,1%-ga platseebo puhul.

Ajuveresoonkonna kõrvaltoimed Platseeboga kontrollitud randomiseeritud kliinilistes uuringutes dementsust põdeval populatsioonil täheldati mõne atüüpilise antipsühhootikumi, sh risperidooni, aripiprasooli ja olansapiini kasutamisel ligikaudu 3 korda suuremat ajuveresoonkonna kõrvaltoimete riski. Selle suurenenud riski mehhanism on teadmata. Parkinsoni tõbi ja Lewy kehadega dementsus

Arstid peavad kaaluma Parkinsoni tõbe ja Lewy kehadega dementsust (DLB) põdevatele patsientidele Psylipax’i välja kirjutades nii riske kui ka kasu, kuna mõlemal rühmal võib olla suurenenud risk maliigse neuroleptilise sündroomi tekkeks nagu ka suurenenud tundlikkus antipsühhootikumidele. Suurenenud tundlikkus võib lisaks ekstrapüramidaalsetele sümptomitele avalduda segasuse, vaimse nüristumise, kehahoiaku ebastabiilsuse ja sagedaste kukkumiste näol.

Priapism

Alfa-adrenergilise blokeeriva toimega antipsühhootikumid (sh risperidoon) võivad teadete kohaselt priapismi tekitada. Turuletulekujärgselt on teatatud ka priapismi esinemisest suukaudse paliperidooni manustamisel, mis on risperidooni aktiivne metaboliit. Patsiente tuleks informeerida, et kui priapism 4

tunni jooksul ei kao, siis peavad nad kiiresti meditsiinilist abi otsima.

Kehatemperatuuri reguleerimine

Antipsühhootikumidel on omadus segada keha võimet kehasisest temperatuuri vähendada. Tuleb olla ettevaatlik Psylipax’i väljakirjutamisel patsientidele, kellel esineb seisundeid, mis võivad kehasisese temperatuuri tõusule kaasa aidata, nt järjekindel treenimine, äärmiselt kuumas keskkonnas viibimine, samaaegne antikolinergilise toimega ravimpreparaatide manustamine või vedelikupuudus.

Venoosne trombemboolia

Antipsühhootikumide kasutamisel on teatatud venoosse trombemboolia (VTE) esinemise juhtudest. Kuna antipsühhootikumidega ravitavatel patsientidel kaasuvad sageli VTE omandatud riskitegurid, tuleks enne Psylipax’i ravi ja selle ajal kõik võimalikud VTE riskitegurid tuvastada ning ennetavad meetmed kasutusele võtta.

Antiemeetiline efekt

Paliperidooniga tehtud prekliinilistes uuringutes täheldati antiemeetilist toimet. See toime võib inimestel esinedes varjata teatud ravimpreparaatide üleannustamist või selliste seisundite tunnuseid ja sümptomeid nagu soolesulgus, Reye sündroom ja ajukasvaja.

Manustamine

Tuleb olla hoolikas, et vältida Psylipax’i tahtmatut veresoonde süstimist.

Operatsiooniaegne lõdva iirise sündroom

Patsientidel, kes saavad raviks alfa 1a-adrenergilise toime vastaseid ravimpreparaate, nt paliperidooni, on katarakti operatsiooni ajal täheldatud operatsiooniaegset lõdva iirise sündroomi (IFIS, Intraoperative floppy iris syndrome) (vt lõik 4.8).

IFIS võib suurendada silma tüsistuste riski operatsiooni ajal ja pärast seda. Enne operatsiooni tuleb silmakirurgi teavitada käesolevast või varasemast alfa 1a-adrenergilise toime vastaste ravimpreparaatide kasutamisest. Võimalikku kasu alfa 1-blokaatoriga ravi katkestamisest enne katarakti operatsiooni ei ole uuritud ning seda tuleb kaaluda riskidega, mis tulenevad antipsühhootikumidega ravi katkestamisest. Abiained

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

See ravim sisaldab 12 mg polüsorbaati igas milliliitris, mis vastab 12 mg/ml-le. Polüsorbaadid võivad põhjustada allergilisi reaktsioone. Rääkige oma arstile, kui teil on teadaolevaid allergiaid.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Tuleb olla ettevaatlik Psylipax’i väljakirjutamisel koos ravimpreparaatidega, mis teatavasti pikendavad QT intervalli, nt IA-klassi antiarütmikumid (nt kinidiin, disopüramiid) ja III klassi antiarütmikumid (nt amiodaroon, sotalool), mõned antihistamiinikumid, mõned teised antipsühhootikumid ja mõned malaariavastased ravimid (nt meflokviin). Loend on mõeldud viitena ja ei ole lõplik.

Psylipax’i võime teisi ravimeid mõjutada Paliperidoon ei põhjusta arvatavasti kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi koostoimeid ravimpreparaatidega, mille metaboliseerijaks on tsütokroomi P-450 isoensüümid.

Teades paliperidooni peamisi mõjusid kesknärvisüsteemile (KNS) (vt lõik 4.8), tuleb Psylipax’i kasutada ettevaatlikult kombinatsioonis teiste tsentraalse toimega ravimpreparaatidega, nagu anksiolüütikumid, enamik antipsühhootikume, hüpnootikumid, opiaadid jne või alkohol.

Paliperidoon võib levodopa ja teiste dopamiini agonistide mõju antagoniseerida. Kui seda kombinatsiooni peetakse vajalikuks, eriti Parkinsoni tõve lõppastmes, tuleks välja kirjutada iga ravi puhul väikseim efektiivne annus.

Psylipax’i võime tõttu tekitada ortostaatilist hüpotensiooni (vt lõik 4.4) võib selle manustamisel teiste sama võimega toimeainete, nt teiste antipsühhootikumide, tritsükliliste antidepressantidega, täheldada aditiivset toimet.

Ettevaatus on soovitatav paliperidooni kombineerimisel teiste ravimpreparaatidega, mis alandavad teadaolevalt krambiläve (fenotiasiinid või butürofenoonid, tritsüklilised antidepressandid või SSRI-d, tramadool, meflokviin jne).

Suukaudsete toimeainet prolongeeritult vabastavate paliperidooni tablettide manustamine tasakaaluseisundis (12 mg üks kord päevas) koos toimeainet prolongeeritult vabastavate divalproeks- naatriumi tablettidega (500 mg kuni 2000 mg üks kord ööpäevas) ei mõjutanud valproaadi tasakaaluseisundi farmakokineetikat.

Paliperidooni ja liitiumi koostoime uuringut pole tehtud, samas ei ole farmakokineetiline koostoime tõenäoline.

Teiste ravimite toime Psylipax’ile

In vitro uuringud näitasid, et CYP2D6 ja CYP3A4 võivad olla paliperidooni ainevahetusega minimaalselt seotud, kuid puuduvad nii in vitro kui ka in vivo ilmingud, et need isoensüümid mängiksid paliperidooni ainevahetuses olulist rolli. Suukaudse paliperidooni manustamine paroksetiini, tugeva CYP2D6 inhibiitoriga samaaegselt ei näidanud paliperidooni farmakokineetika suhtes kliiniliselt olulist mõju.

Suukaudse toimeainet prolongeeritult vabastava paliperidooni manustamine üks kord ööpäevas koos koos 200 mg karbamasepiiniga kaks korda ööpäevas põhjustas keskmises tasakaaluseisundis paliperidooni Cmax ja AUC ligikaudu 37% vähenemise. See langus on olulisel määral põhjustatud paliperidooni renaalse kliirensi 35% suurenemisest, mis on tõenäoliselt tingitud karbamasepiini poolt indutseeritavast renaalsest P-gp-st. Muutumatul kujul uriini eritunud toimeaine hulga väike kahanemine viitab sellele, et karbamasepiini koosmanustamisel on CYP ainevahetusele või paliperidooni biosaadavusele väike mõju. Karbamasepiini suuremate annuste korral võib esineda paliperidooni kontsentratsioonide suuremaid langusi vereplasmas. Karbamasepiiniga ravi alustamisel tuleks Psylipax’i annust uuesti hinnata ja vajadusel suurendada.

Vastupidi, karbamasepiini ravi katkestamisel tuleks Psylipax’i annust uuesti hinnata ja vajadusel vähendada.

Suukaudse toimeainet prolongeeritult vabastava paliperidooni tableti ühe annuse manustamine (12 mg) koos toimeainet prolongeeritult vabastavate divalproeksnaatriumi tablettidega (kaks 500 mg tabletti üks kord ööpäevas) põhjustas paliperidooni C ja AUC ligikaudu 50% tõusu, mis oli tõenäoliselt suurenenud suukaudse imendumise tagajärg. Kuna mõju süsteemsele kliirensile ei täheldatud, ei teki arvatavasti toimeainet prolongeeritult vabastavate divalproeksnaatriumi tablettide ja Psylipax’i lihasesse manustatava süste kliiniliselt olulist koostoimet. Seda koostoimet ei ole paliperidoonil uuritud. Psylipax’i samaaegne kasutamine risperidooni või suukaudse paliperidooniga Kuna paliperidoon on risperidooni peamine aktiivne metaboliit, tuleb Psylipax’i pikemaaegsel

manustamisel koos risperidooni või suukaudse paliperidooniga rakendada ettevaatust. Paliperidooni ja teiste antipsühhootikumide samaaegse kasutamise kohta on vähe ohutusandmeid.

Psylipax’i samaaegne kasutamine psühhostimulantidega

Psühhostimulantide (nt metüülfenidaat) kasutamine kombinatsioonis paliperidooniga võib põhjustada ekstrapüramidaalsümptomite teket ühe või mõlema ravi muutmise ajal (vt lõik 4.4).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Paliperidooni kasutamise kohta raseduse ajal ei ole piisavaid andmeid. Lihasesse süstitud paliperidoonpalmitaat ja suukaudselt manustatud paliperidoon ei olnud loomkatsetes teratogeensed, kuid täheldati muud tüüpi kahjulikke toimeid reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Raseduse kolmandal trimestril paliperidooniga kokku puutunud vastsündinutel on risk kõrvaltoimete, sealhulgas ekstrapüramidaalhäirete ja/või ärajätunähtude tekkeks, mis võivad sünnitusjärgselt erineda nii raskusastme kui ka kestuse poolest. On olnud teateid agitatsiooni, hüpertoonia, hüpotoonia, värisemise, unisuse, hingamispuudulikkuse või toitmise probleemide esinemisest. Seetõttu tuleb neid vastsündinuid hoolikalt jälgida. Psylipax’i ei tohi raseduse ajal kasutada, kui see ei ole kindlalt vajalik.

Imetamine

Paliperidoon eritub rinnapiima sellises koguses, et terapeutiliste annuste manustamisel imetavatele naistele on tõenäoline mõju rinnaga toidetavale imikul. Psylipax’i ei tohi imetamise ajal kasutada.

Fertiilsus

Mittekliinilistes uuringutes ei ole asjakohaseid toimeid täheldatud.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Paliperidoon mõjutab kergelt või mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet, kuna sellel on võimalikud toimed närvisüsteemile ja nägemisele, nt sedatsioon, unisus, sünkoop, ähmane nägemine (vt lõik 4.8). Seega ei ole patsientidel soovitatav autot juhtida ega masinatega töötada, kuni nende individuaalne tundlikkus Psylipax’i suhtes ei ole teada.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kliinilistes uuringutes teatati kõige sagedamini järgmistest kõrvaltoimetest: unetus, peavalu, ärevus, ülemiste hingamisteede infektsioon, süstekoha reaktsioon, parkinsonism, kehakaalu suurenemine, akatiisia, agiteeritus, sedatsioon/somnolentsus, iiveldus, kõhukinnisus, pearinglus, lihas-skeleti valu, tahhükardia, treemor, kõhuvalu, oksendamine, kõhulahtisus, kurnatus ja düstoonia. Nendest kõrvaltoimetest paistsid akatiisia ja sedatsioon/somnolentsus olevat seotud ravimi annusega.

Kõrvaltoimete loetelu tabelis

Järgnevalt on toodud kõik kõrvaltoimed, mille esinemisest on teatatud paliperidooni kasutamisel vastavalt paliperidoonpalmitaadi kliinilistes uuringutes kasutatud esinemissageduste kategooriatele. Kasutati järgmisi termineid ja esinemissagedusi: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg- ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Organsüsteemi Kõrvaltoimed klass Esinemissagedus Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Teadmataa Infektsioonid ja Ülemiste Pneumoonia, Silma infektsioon, infestatsioonid hingamisteede bronhiit, akarodermatiit Vere ja Valgete vereliblede Neutropeenia, Agranulotsütoos lümfisüsteemi arvu vähenemine, trombotsüto- häired aneemia peenia, Immuun- süsteemi Ülitundlikkus Anafülaktiline häired reaktsioon Endokriin- Hüper- Antidiureetilise süsteemi häired b hormooni Ainevahetus- ja Hüperglükeemia, d Diabeetiline Vee intoksi- toitumishäired kaalutõus, kehakaalu ketoatsidoos, katsioon Psühhiaatrilised e Erutus, masendus, Unehäired, mania, Katatoonia, Unega seotud Unetus häired ärevus libiido segasusseisund, söömishäire Närvisüsteemi c Tardiivne Maliigne Diabeetiline häired düskineesia, neuroleptiline kooma Silma kahjustused Ähmane nägemine, Glaukoom, silma Lõdva iirise

Kõrva ja labürindi Vertigo, tinnitus, kahjustused kõrvavalu

Südame häired Tahhükardia Atrioventriku- Kodade virvendus, Vaskulaarsed Hüpertensioon Hüpotensioon, Kopsuemboolia, Isheemia häired ortostaatiline venoosne Respiratoorsed, Köha, ninakinnisus Düspnoe, farüngo- Uneapnoe Hüper- rindkere ja larüngeaalne valu, sündroom, kopsu ventilatsioon, mediastiinumi ninaverejooks kongestsioon, aspiratsiooni- häired hingamisteede pneumoonia, Seedetrakti häired Kõhuvalu, Ebamugavus- Pankreatiit, soolte Iileus Maksa ja sapiteede Transaminaaside Gamma- Ikterus kahjustused aktiivsuse tõus glutamüül- Naha ja Urtikaaria, Ravimilööve, Stevensi- nahaaluskoe pruritus, lööve, hüperkeratoos, Johnsoni kahjustused alopeetsia, ekseem, seborroiline sündroom / Lihaste, luustiku ja Lihaste ja luustiku Kreatiin- Rabdomüolüüs, Ebanormaalne sidekoe valu, seljavalu, fosfokinaasi liigeseturse kehahoiak kahjustused artralgia taseme tõus veres,

Neerude ja Uriinipidamatus, Uriinipeetus kuseteede häired pollakisuuria, Rasedus, Ravimi ärajätu- sünnitusjärgsed ja sündroom perinataalsed vastsündinutel (vt seisundid lõik 4.6) Reproduktiivse Amenorröa Erektsioonihäire, Priapism, süsteemi ja ejakulatsiooni- ebamugavustunne rinnanäärme häire, rinnanäärmes, häired menstruatsiooni rindade turse, Üldised häired ja Püreksia, asteenia, e Hüpotermia, Kehatemperatuur manustamis- koha kurnatus, süstekoha külmavärinad, i langus, nekroos reaktsioonid reaktsioon janu, ravimi süstekohal, Vigastus, mürgistus Kukkumine ja protseduuri tüsistused a Kõrvaltoimete esinemissageduseks on „teadmata“, sest paliperidoonpalmitaadi kliinilistes uuringutes neid ei täheldatud. Andmed nende kõrvaltoimete kohta on saadud kas spontaansetest turuletulekujärgsetest teadetest, mille esinemissagedust ei saa hinnata, või on tuletatud risperidooni (mistahes ravimvorm) või suukaudse paliperidooni kliiniliste uuringute andmetest ja/või turuletulekujärgsetest teadetest. b Vt allpool lõik „Hüperprolaktineemia“. c Vt allpool lõik „Ekstrapüramidaalsed sümptomid“. d Platseebokontrolliga uuringus teatati suhkurtõvest 0,32%-l paliperidooniga ravi saanud uuritavatest võrreldes vastava määraga 0,39% platseeborühmas. Üldine esinemissagedus kõigis kliinilistes uuringutes paliperidooniga ravi saanud uuritavatel oli 0,65%. e Unetuse mõiste alla kuuluvad: algne unetus, keskperioodi unetus. Krampide mõiste alla kuuluvad: grand mal krambid; turse mõiste alla kuuluvad: generaliseerunud turse, perifeerne turse, vedelikupeetus. Menstruatsioonihäire mõiste alla kuuluvad: hilinenud menstruatsioon, ebaregulaarne menstruatsioon, oligomenorröa. Risperidooni ravimvormidega täheldatud kõrvaltoimed Paliperidoon on risperidooni aktiivne metaboliit, mistõttu nende toimeainete (sh nii suukaudsed kui süsteravimvormid) kõrvaltoimed on asjakohased mõlema puhul. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Anafülaktiline reaktsioon Turuletulekujärgselt on harva teatatud anafülaktilisest reaktsioonist pärast paliperidooni süstet patsientidel, kes varem talusid suukaudset risperidooni või suukaudset paliperidooni (vt lõik 4.4). Süstekoha reaktsioonid Kõige sagedasem süstekohaga seotud kõrvaltoime on valu. Enamik teatatud reaktsioonidest on kerge või mõõduka tõsidusega. Katsealuste hinnangud süstekoha valulikkuse kohta visuaalse analoogi skaalal vähenesid üldiselt aja jooksul sageduse ja intensiivsuse poolest kõikides 2. ja 3. etapi

paliperidooni uuringutes. Deltalihasesse tehtud süsteid tajuti veidi valusamana kui vastavaid tuharalihase süsteid. Muud süstekoha reaktsioonid olid peamiselt kerge intensiivsusega ning hõlmasid süstekoha kõvastumist (sage), pruritust (aeg-ajalt) ja sõlmekesi (harv).

Ekstrapüramidaalsed sümptomid (EPS) EPS hõlmas kõiki järgnevaid termineid: parkinsonism (siia kuuluvad liigne süljeeritus, lihas-skeleti jäikus, parkinsonism, süljevool, hammasratta tüüpi jäikus, bradükineesia, hüpokineesia, maskitaoline nägu, lihaspinge, akineesia, kuklakangestus, lihasjäikus, parkinsoni kõnnak, glabellaarrefleksi häire, parkinsonismi rahuoleku treemor), akatiisia (siia kuuluvad akatiisia, rahutus, hüperkineesia ja rahutute jalgade sündroom), düskineesia (düskineesia, lihastõmblused, koreoatetoos, atetoos ja müokloonus), düstoonia (siia kuuluvad düstoonia, hüpertoonia, kõõrkaelsus, tahtmatud lihaskokkutõmbed, lihaskontraktuurid, blefarospasm, okulogüratsioon, keele paralüüs, näo spasm, larüngospasm, müotoonia, opistotoonus, orofarüngeaalne spasm, pleurototoonus, keelespasm ja trism) ja treemor. Peab märkima, et haaratud on laiem sümptomite spekter, mis ei pruugi olla tingimata ekstrapüramidaalset päritolu.

Kehakaalu tõus 13-nädalases uuringus, milles kasutati 150 mg alustusannust, näitas ebatavalise kehakaalu tõusu (≥ 7%) läbi teinud katsealuste osakaal annusega seotuse trendi; platseeborühmas oli kehakaalu tõusu määr 5% võrreldes 6%, 8% ja 13% määraga vastavalt paliperidooni 25 mg, 100 mg ja 150 mg annustega rühmades.

Pikaajalise korduva ennetamise uuringu 33-nädalase avatud ülemineku/säilitusperioodi jooksul vastas 12% paliperidooniga ravitud katsealustest sellele kriteeriumile (≥ 7% kaalutõus kahekordse pimekatse etapist lõpp-punktini); keskmine (SD) kehakaalumuutus võrreldes avatud uuringu lähteväärtusega oli +0,7 (4,79) kg.

Hüperprolaktineemia Kliinilistes uuringutes täheldati paliperidooni saavate mõlemast soost katsealuste mediaanset prolaktiini taseme tõusu seerumis. Prolaktiini tasemete tõusmist puudutavate kõrvaltoimete esinemisest (nt amenorröa, galaktorröa, menstruatsioonitsükli häired, günekomastia) teatati kokku < 1% katsealustel.

Ravimklassi mõjud

Antipsühhootikumide manustamisel võib esineda QT pikenemist, ventrikulaarseid arütmiaid (ventrikulaarset fibrillatsiooni, ventrikulaarset tahhükardiat), seletamatut äkksurma, südame seiskumist ja torsade de pointes’i.

Antipsühhootikumide kasutamisel on teatatud venoosse trombemboolia, sh kopsuemboolia ja süvaveeni tromboosi esinemise juhtudest (sagedus teadmata). Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid

Üldiselt on oodatavad nähud ja sümptomid seotud paliperidooni teadaolevate farmakoloogiliste toimete tugevnemisega, st uimasus ja sedatsioon, tahhükardia ja hüpotensioon, QT pikenemine ja ekstrapüramidaalsed sümptomid. Suukaudse paliperidooni üleannustamisel on teatatud torsade de pointes'i ja ventrikulaarse fibrillatsiooni esinemisest patsiendil. Akuutse üleannustamise korral tuleks kaaluda võimalust, et kasutatud on mitmeid ravimeid.

Ravivajaduste ja taastumise hindamisel tuleks arvesse võtta ravimi omadust vabastada toimeainet prolongeeritult ja paliperidooni pikka eliminatsiooni poolväärtusaega. Paliperidoonil ei ole kindlat antidooti. Rakendada tuleks üldiseid toetavaid ravivõtteid. Vabastada hingamisteed ja säilitada nende avatus ning tagada piisav hapnikuvarustus ja ventilatsioon.

Kohe tuleb alustada südame-veresoonkonna talitluse jälgimist ja see peaks hõlmama pidevat elektrokardiograafilist jälgimist võimalike arütmiate tuvastamiseks. Hüpotensiooni ja vereringe seiskumise ravimiseks tuleks rakendada vastavaid meetmeid, nagu intravenoosne vedeliku ja/või sümpatomimeetiliste ainete manustamine. Tõsiste ekstrapüramidaalsete sümptomite korral tuleks manustada antikolinergilisi aineid. Patsienti tuleb hoolikalt jälgida kuni patsiendi seisundi taastumiseni.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: psühholeptikumid, teised antipsühhootilised ained, ATC-kood: N05AX13

Psylipax sisaldab (+)- ja (–)-paliperidooni ratseemilist segu.

Toimemehhanism Paliperidoon on monoamiini mõjudega selektiivne blokaator, mille farmakoloogilised omadused erinevad traditsiooniliste neuroleptikumide farmakoloogilistest omadustest. Paliperidoon on tugevalt seotud serotonergiliste 5-HT2- ja dopaminergiliste D2-retseptoritega. Paliperidoon blokeerib ka alfa 1- adrenergilisi retseptoreid ja veidi vähem H1-histaminergilisi ja alfa 2-adrenergilisi retseptoreid. (+)- ja (-)-paliperidooni enantiomeeride farmakoloogiline aktiivsus on kvalitatiivselt ja kvantitatiivselt sarnane.

Paliperidoon ei ole seotud kolinergiliste retseptoritega. Kuigi paliperidoon on tugev D2-antagonist, mis usutavasti leevendab skisofreenia positiivseid sümptomeid, põhjustab see vähem katalepsiat ja vähendab motoorseid funktsioone vähem kui traditsioonilised neuroleptikumid. Domineeriv tsentraalse serotoniini antagonism võib vähendada paliperidooni ekstrapüramidaalsete kõrvaltoimete põhjustamise tendentsi. Kliiniline efektiivsus

Skisofreenia akuutne ravi Paliperidooni efektiivsus skisofreenia akuutses ravis tõestati neljas lühiajalises (üks 9-nädalane ja kolm 13-nädalast), randomiseeritud, platseeboga kontrollitud, fikseeritud annusega kahekordse pimekatsega uuringus, milles uuriti akuutselt taasilmnevate sümptomitega täiskasvanud haiglapatsiente, kes vastasid skisofreenia DSM-IV kriteeriumitele. Paliperidooni fikseeritud annuseid manustati 9-nädalases uuringus 1., 8. ja 36. päeval ning 13-nädalastes uuringutes lisaks 64. päeval. Täiendavaid suukaudseid antipsühhootilisi aineid skisofreenia akuutse ravi ajal paliperidooniga vaja ei olnud. Esmaseks tulemusnäitajaks määrati positiivsete ja negatiivsete sümptomite skaala (positive and negative syndrome scale, PANSS) üldskoori vähenemine; tulemused on näha alltoodud tabelis. PANSS on kinnitatud mitmeüksuseline nimekiri, mis koosneb viiest tegurist positiivsete sümptomite, negatiivsete sümptomite, korratute mõtete, kontrollimatu vaenulikkuse/erutuse ja ärevuse/depressiooni hindamiseks. Funktsioneerimise hindamiseks kasutati isikliku ja sotsiaalse toimetuleku (PSP) skaalat. PSP on kinnitatud arsti hinnanguskaala, mis mõõdab isiklikku ja sotsiaalset funktsioneerimist neljas valdkonnas: sotsiaalselt kasulikud tegevused (töö ja õpingud), isiklikud ja sotsiaalsed suhted, enese eest hoolitsemine ning häirivad ja agressiivsed käitumised.

13-nädalases uuringus (n = 636), milles võrreldi paliperidooni kolme fikseeritud annust (esimene 150 mg süste deltalihasesse, millele järgnes kolm tuharalihasesse või deltalihasesse süstitud annust:

kas 25 mg 4 nädala kohta, 100 mg 4 nädala kohta või 150 mg 4 nädala kohta) platseeboga, olid kõik kolm paliperidooni annust PANSS-i kogutulemuse paranemises platseebost üle. Selles uuringus näitasid ravirühmad, kelle annuseks oli 100 mg 4 nädala kohta ja 150 mg 4 nädala kohta, kuid mitte 25 mg 4 nädala kohta, PSP tulemustes platseebo suhtes statistilist üleolekut. Need tulemused toetavad efektiivsust kogu ravi jooksul ja PANSS-i tulemuste paranemist; efektiivsust märgati juba 4. päeval ja 8. päevaks võis täheldada 25 mg ja 150 mg paliperidooni annuseid saanud rühmade olulist eraldumist platseebot manustanud rühmadest.

Teiste uuringute tulemused kasvatasid statistiliselt olulisi tulemusi paliperidooni kasuks, välja arvatud 50 mg annuse puhul ühes uuringus (vt alltoodud tabel).

Skisofreenia positiivsete ja negatiivsete sümptomite skaala (PANSS) kogutulemus – muutused lähteväärtusest lõpp- punktini – LOCF uuringute R092670-SCH-201, R092670-PSY-3003, R092670-PSY-3004 ja R092670-PSY-3007 R092670-PSY-3007* n = 155 n = 161 n = 160 Keskmine lähteväärtus n = 160 86,9 (11,99) 86,2 (10,77) 88,4 (11,70) (SD) 86,8 (10,31) -8,0 (19,90) -11,6 (17,63) -13,2 (18,48) Keskmine muutus (SD) -2,9 (19,26) 0,034 -- < 0,001 < 0,001 P-väärtus (platseeboga -- võrreldes) R092670-PSY-3003 Keskmine lähteväärtus n = 132 n = 93 n = 94 n = 30 (SD) 92,4 (12,55) 89,9 (10,78) 90,1 (11,66) 92,2 (11,72) Keskmine muutus (SD) -4,1 (21,01) -- -7,9 (18,71) -11,0 (19,06) -5,5 (19,78) P-väärtus (platseeboga -- 0,193 0,019 -- võrreldes) R092670-PSY-3004 Keskmine lähteväärtus n = 125 n = 129 n = 128 n = 131 (SD) 90,7 (12,22) 90,7 (12,25) 91,2 (12,02) 90,8 (11,70) Keskmine muutus (SD) -7,0 (20,07) -13,6 (21,45) -13,2 (20,14) -16,1 (20,36) -- P-väärtus (platseeboga -- 0,015 0,017 < 0,001 võrreldes)

R092670-SCH-201 Keskmine lähteväärtus n = 66 n = 63 n = 68 (SD) 87,8 (13,90) 88,0 (12,39) 85,2 (11,09) Keskmine muutus (SD) 6,2 (18,25) -- -5,2 (21,52) -7,8 (19,40) -- P-väärtus (platseeboga -- 0,001 < 0,0001 võrreldes) * Uuringu R092670-PSY-3007 puhul manustati kõikide paliperidooni ravirühmade katsealustele 1. päeval 150 mg ravi alustusannus, millele järgnes edaspidi määratud annus. Märkus: tulemuse negatiivne muutus tähistab selle paranemist.

Sümptomite üle kontrolli säilitamine ja skisofreenia sümptomite taasilmnemise edasilükkamine Paliperidooni efektiivsus sümptomite kontrollimisel ja skisofreenia sümptomite taasilmnemise edasilükkamisel tõestati pikemaajalise, platseebokontrolliga, paindlike annustega kahekordse pimekatsega, mis hõlmas 849 täiskasvanud katsealust, kelle hulgas ei olnud eakaid ja kes vastasid skisofreenia DSM-IV kriteeriumitele. Uuring sisaldas 33-nädalast avatud akuutset ravi ja stabiliseerimisetappi, randomiseeritud, platseeboga kontrollitud kahekordse pimekatse etappi sümptomite taasilmnemise jälgimiseks ja 52-nädalast avatud pikendusperioodi. Uuringus manustati igakuiselt paliperidooni 25, 50, 75 ja 100 mg annuseid; 75 mg annus oli lubatud vaid 52-nädalasel avatud pikendusperioodil. Katsealused said esialgu 9-nädalase üleminekuaja kestel paliperidooni paindlikke annuseid (25...100 mg), millele järgnes 24-nädalane säilitusperiood, kus katsealuste PANSS-i tulemus pidi olema ≤75. Annuste kohandamine oli lubatud ainult säilitusperioodi esimesel 12 nädalal. Kokku 410 stabiliseeritud patsienti jaotati juhuslikult paliperidooni (mediaanne kestus 171 päeva [vahemik 1 päevast kuni 407 päevani]) või platseebo (mediaanne kestus 105 päeva [vahemik 8

päevast kuni 441 päevani]) manustajateks, kuni nad kogesid varieeruva pikkusega kahekordse pimekatse etapis skisofreenia sümptomite taasilmnemist. Uuring peatati varakult efektiivsuse tõttu, kuna paliperidooniga ravitud patsientide puhul täheldati, et sümptomite taasilmnemise aeg on võrreldes platseebot manustanud patsientidega (riskitegur = 4,32; 95% CI: 2,4...7,7) oluliselt pikem (p < 0,0001, joonis 1).

t n e s t o r p e n i100 lu g n a n n ih e80 t s u l a e s ta k d60 u n e g o k e t t i m40 ts i m e n m l is 20 Platseebo N=156 Logaritmiline astaktest, a a P-väärtus<0,0001 t Paliperidoon N=156 e t i m o tp0 m ü S 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 220 240 260 280 300 Joonis 1. Kaplani-Meieri sümptomite taasilmnemisaja diagramm – vaheanalüüs (ravikavatsuse vaheanalüüsikomplekt) Lapsed Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama paliperidooniga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta skisofreenia puhul (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine ja jaotumine Paliperidoonpalmitaat on paliperidooni palmitaatestrist eelravim. Paliperidoonpalmitaadi äärmiselt madala vees lahustuvuse tõttu lahustub see lihasesse süstimise järel aeglaselt, enne kui see paliperidooniks hüdrolüüsitakse ja suurde vereringesse imendub. Ühe lihasesse süstitud annuse järel tõusevad paliperidooni kontsentratsioonid vereplasmas järk-järgult, saavutades maksimaalsed vereplasma kontsentratsioonid mediaanselt 13 päevaga (T ). Toimeaine vabanemine algab juba 1. päeval ja kestab vähemalt 4 kuud. Pärast ühekordsete annuste deltalihasesse süstimist (25...150 mg) täheldati keskmiselt 28% kõrgemat väärtust C kui tuharalihasesse süstimisel. Kaks esialgset deltalihasesse süstitavat annust (150 mg 1. max

päeval ja 100 mg 8. päeval) aitavad kiiresti ravikontsentratsioone saavutada. Paliperidooni vabanemise profiili ja annustamisrežiimi tulemuseks on stabiilsed ravikontsentratsioonid. Paliperidooni koguekspositsioon pärast paliperidooni toimeainet prolongeeritult vabastava süstesuspensiooni manustamist oli 25...150 mg annuste vahemikus annusega proportsionaalne ja väiksem kui annusega proportsionaalne C annuste puhul, mis ületavad 50 mg. Paliperidooni 100 mg annuse keskmine max maksimaalse ja minimaalse kontsentratsiooni suhe tasakaaluseisundis oli tuharalihasesse manustamise järel 1,8 ning deltalihasesse manustamise järel 2,2. Paliperidooni mediaanne näiv poolväärtusaeg pärast paliperidooni manustamist 25...150 mg annuste vahemikus varieerus 25 päevast 49 päevani. Paliperidoonpalmitaadi absoluutne biosaadavus paliperidooni manustamise järel on 100%.

Pärast paliperidoonpalmitaadi manustamist muutuvad (+)- ja (–)-paliperidooni enantiomeerid vastastikku, saavutades AUC (+) ja (–) suhte, mis on ligikaudu 1,6...1,8.

Ratseemilise paliperidooni seonduvus vereplasma proteiiniga on 74%.

Biotransformatsioon ja eritumine

Üks nädal pärast 1 mg kiiresti vabaneva 14C-paliperidooni ühekordse suukaudse annuse manustamist eritus 59% annusest muutumatul kujul uriiniga, mis näitab, et paliperidoon ei metaboliseeru ulatuslikult maksa kaudu. Ligikaudu 80% manustatud radioaktiivsusest oli leitav uriinis ning 11% roojas. In vivo on kindlaks tehtud neli metaboolset rada, millest mitte ükski ei moodustanud rohkem kui 6,5% annusest: dealküülimine, hüdroksüülimine, dehüdrogeenimine ja bensisoksasooli lõhustamine. Kuigi in vitro uuringud viitasid CYP2D6 ja CYP3A4 rollile paliperidooni metabolismis, ei ole in vivo tõendeid, et need isoensüümid mängiksid paliperidooni metabolismis olulist rolli. Populatsiooni farmakokineetika analüüsid ei näidanud pärast paliperidooni suukaudset manustamist paliperidooni näivas kliirensis olulist erinevust CYP2D6 substraatide ulatuslike ja aeglaste metaboliseerijate vahel. Inimese maksa mikrosoomide in vitro uuringud näitasid, et paliperidoon ei inhibeeri oluliselt ravimpreparaatide ainevahetust, mille metaboliseerijaks on tsütokroomi P450 isoensüümid, sh CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 ja CYP3A5.

In vitro uuringud on näidanud, et paliperidoon on P-gp substraat ja kõrgete kontsentratsioonide juures P-gp nõrk inhibiitor. In vivo andmed puuduvad ja kliiniline asjakohasus on teadmata.

Pikatoimelise paliperidoonpalmitaadi süste versus suukaudne toimeainet prolongeeritult vabastav paliperidoon Paliperidooni toimeainet prolongeeritult vabastav süstesuspensioon on mõeldud paliperidooni vabanemiseks organismis kuu aja jooksul, samas kui toimeainet prolongeeritult vabastavat suukaudset paliperidooni manustatakse iga päev. Toimeainet prolongeeritult vabastav süstesuspensiooni alustusrežiim (150 mg/100 mg deltalihasesse 1. päeval/8. päeval) on mõeldud tasakaaluseisundis paliperidooni kontsentratsioonide kiireks saavutamiseks ravi alustamisel täiendavaid suukaudseid preparaate kasutamata.

Üldiselt jäid plasma algtasemed paliperidooni kasutamisel 6...12 mg toimeainet prolongeeritult vabastava suukaudse paliperidooniga täheldatud toimevahemikku. Paliperidooni alustusrežiimi kasutamine võimaldas patsientidel isegi minimaalse kontsentratsiooniga eelannuse päevadel (8. päev ja 36. päev) jääda sellesse 6...12 mg toimeainet prolongeeritult vabastava suukaudse paliperidooni toimeaknasse. Kahe ravimi vaheliste mediaansete farmakokineetiliste profiilide erinevuste tõttu tuleb nende ravimite farmakokineetiliste omaduste otsesel võrdlemisel olla ettevaatlik.

Maksakahjustus

Maks ei metaboliseeri ulatuslikult paliperidooni. Kuigi paliperidooni toimeainet prolongeeritult vabastavat süstesuspensiooni ei uuritud maksakahjustusega patsientidel, ei ole kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientide puhul annuse kohandamine nõutav. . Mõõduka maksakahjustusega isikutel suukaudse paliperidooniga tehtud uuringus (Childi- Pugh’ klass B) olid vaba paliperidooni

kontsentratsioonid vereplasmas sarnased tervete uuritavate omadega. Paliperidooni ei ole uuritud raske maksakahjustusega patsientidel.

Neerukahjustus Paliperidooni 3 mg toimeainet prolongeeritult vabastava tableti ühekordse suukaudse annuse jaotumist uuriti erineva neerufunktsiooniga isikutel. Paliperidooni eritumine vähenes koos hinnangulise kreatiniini kliirensi vähenemisega. Paliperidooni kogukliirens vähenes neerutalitluse kahjustusega patsientidel keskmiselt 32% kerge (CrCl = 50…< 80 ml/min), 64% mõõduka (CrCl = 30…< 50 ml/min) ja 71% raske (CrCl = 10…< 30 ml/min) neerukahjustuse korral, mis vastab toime keskmisele suurenemisele (AUC ) 1,5, 2,6 ja 4,8 korda võrreldes tervete katsealuste vastavate väärtustega. Tuginedes piiratud arvule tähelepanekutele paliperidooni kasutamisel kerge neerukahjustusega isikutel ja farmakokineetilistele simulatsioonidele, on soovitatav annust vähendada (vt lõik 4.2). Eakad Populatsiooni farmakokineetika analüüsil ei leitud mingeid tõendeid vanusega seotud farmakokineetiliste muutuste kohta.

Kehamassi indeks (KMI)/kehakaal

Paliperidoonpalmitaadiga tehtud farmakokineetilised uuringud on näidanud mõnevõrra madalamaid (10...20%) paliperidooni kontsentratsioone vereplasmas patsientidel, kes on ülekaalulised või rasvunud, võrreldes normaalkaalus patsientide kontsentratsioonidega (vt lõik 4.2).

Suukaudse paliperidooniga tehtud uuringute andmete populatsiooni farmakokineetika analüüs ei ole tõestanud rassiga seotud erinevuste olemasolu paliperidooni farmakokineetilistes omadustes pärast paliperidooni manustamist.

Meeste ja naiste vahel ei täheldatud kliiniliselt olulisi erinevusi.

Suitsetamine

Vastavalt in vitro uuringutele, milles kasutati inimese maksaensüüme, ei ole paliperidoon CYP1A2 substraat ja seetõttu ei tohiks suitsetamine paliperidooni farmakokineetilistele omadustele mõju avaldada. Suitsetamise mõju paliperidooni farmakokineetikale ei ole uuritud paliperidooni toimeainet prolongeeritult vabastava süstesuspensiooniga. Suukaudsete paliperidooni toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettidega tehtud uuringute andmetel põhinev populatsiooni farmakokineetika analüüs näitas suitsetajatel veidi madalamat paliperidooni toimet kui mittesuitsetajatel. Sellel erinevusel ei ole tõenäoliselt kliinilist tähtsust

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Korduvtoksilisuse uuringud lihasesse süstitava paliperidoonpalmitaadi (1 kord kuus manustatav ravimvorm) ja suukaudselt manustatava paliperidooniga rottidel ja koertel näitasid peamiselt farmakoloogilisi toimeid, nagu sedatsioon ning prolaktiini vahendatud toimed piimanäärmetele ja suguelunditele. Paliperidoonpalmitaadiga ravitud loomadel täheldati lihasesse süstimise kohal põletikulise reaktsiooni tekkimist. Aeg-ajalt tekkis abstsess.

Roti reproduktiivsuse uuringutes suukaudse risperidooniga, mis muutub rottidel ja inimestel ulatuslikult paliperidooniks, täheldati kõrvaltoimeid järglaste sünnikaalule ja elulemusele. Pärast paliperidoonpalmitaadi intramuskulaarset manustamist tiinetele rottidele ei täheldatud embrüotoksilisust ega väärarengute esinemist kuni suurima annuseni (160 mg/kg ööpäevas), mis vastab 4,1-kordsele ekspositsioonitasemele inimesel maksimaalse soovitatava annuse 150 mg juures.

Teised dopamiini antagonistid on tiinetele loomadele manustamisel nende järglaste õppimisvõimele ja motoorsele arengule negatiivset mõju avaldanud. Paliperidoonpalmitaat ja paliperidoon ei olnud genotoksilised. Suukaudse risperidooni kartsinogeensuse uuringutes rottidel ja hiirtel täheldati ajuripatsi adenoomide (hiirel), pankrease endokriinsete adenoomide (rott) ja piimanäärme adenoomide (mõlemad liigid) esinemisjuhtude sagenemist. Lihasesse süstitud paliperidoonpalmitaadi kartsinogeenset potentsiaali hinnati rottidel. Emastel rottidel täheldati annuste 10, 30 ja 60 mg/kg kuus juures statistiliselt olulist piimanäärme adenokartsinoomide esinemisjuhtude sagenemist. Isastel rottidel ilmnes annuste 30 ja 60 mg/kg kuus juures statistiliselt oluline piimanäärme adenoomide ja kartsinoomide esinemisjuhtude sagenemine; manustatud annused vastavad 1,2 ja 2,2-kordselt inimeste maksimaalse soovitatava annuse (150 mg) toimetasemele. Neid kasvajaid võib seostada prolongeeritud dopamiini D2-antagonismiga ja hüperprolaktineemiaga. Närilistel avastatud kasvajate tähtsus on inimestele avalduva riski seisukohast teadmata.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Polüsorbaat 20 Makrogoolid Sidrunhappemonohüdraat Dinaatriumfosfaat Naatriumdivesinikfosfaatmonohüdraat Naatriumhüdroksiid (pH reguleerimiseks) Süstevesi

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30 °C. Mitte lasta külmuda.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Süstel (läbipaistev klaas, tüüp I), millel on kolvikork, tagatõkis ja otsakork (bromobutüülkummist) koos 22G 1½-tollise (38,1 mm x 0,72 mm) turvanõelaga ja 23G 1-tollise (25,4 mm x 0,64 mm) turvanõelaga.

Pakendi suurused: Pakendis on 1 süstel ja 2 nõela.

Ravi alustamise pakend Iga pakend sisaldab ühte Psylipax 100 mg ja ühte Psylipax 150 mg pakendit.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

UAB Exeltis Baltics Antano Tumėno g. 4, Vilnius, LT-01110 Leedu

8. MÜÜGILOA NUMBRID

25 mg: 1216025 50 mg: 1214025 75 mg: 1214325 100 mg: 1216725 150 mg: 1214825 100 mg + 150 mg: 1217225

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 05.09.2025

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Jaanuar 2026