Pemetrexed genthon 1000 mg - infusioonilahuse kontsentraadi pulber (1000mg)

ATC Kood: L01BA04
Toimeaine: pemetrekseed
Tootja: Genthon BV

Artikli sisukord

PEMETREXED GENTHON 1000 MG
infusioonilahuse kontsentraadi pulber (1000mg)


Pakendi infoleht: teave kasutajale

Pemetrexed Genthon 100 mg, infusioonilahuse kontsentraadi pulber

Pemetrexed Genthon 500 mg, infusioonilahuse kontsentraadi pulber

Pemetrexed Genthon 1000 mg, infusioonilahuse kontsentraadi pulber

Pemetrekseed

Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

  • Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
  • Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
  • Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

  1. Mis ravim on Pemetrexed Genthon ja milleks seda kasutatakse
  2. Mida on vaja teada enne Pemetrexed Genthon’i kasutamist
  3. Kuidas Pemetrexed Genthon’it kasutada
  4. Võimalikud kõrvaltoimed
  5. Kuidas Pemetrexed Genthon’it säilitada
  6. Pakendi sisu ja muu teave
  7. Mis ravim on Pemetrexed Genthon ja milleks seda kasutatakse

Pemetrexed Genthon on ravim, mida kasutatakse vähktõve raviks.

Pemetrexed Genthon’it kasutatakse koos teise vähivastase ravimi, tsisplatiiniga, kopsukelme pahaloomulise mesotelioomi (see on vähivorm, mis kahjustab kopsu sisepinda) raviks patsientidel, kes ei ole eelnevat keemiaravi saanud.

Pemetrexed Genthon’it kasutatakse ka kombinatsioonis tsisplatiiniga kopsuvähi kaugelearenenud staadiumis patsientidel esialgseks raviks.

Pemetrexed Genthon’it võib teile määrata, kui teie kopsuvähk on kaugelearenenud staadiumis, kui teie haigus on ravile allunud või on jäänud pärast esmast keemiaravi suuremalt jaolt muutumatuks.

Pemetrexed Genthon’it kasutatakse ka patsientidel, kes põevad kaugelearenenud kopsuvähki, kelle haigus on progresseerunud pärast eelnevat kasutatud teist keemiaravimit.

Mida on vaja teada enne Pemetrexed Genthon’i kasutamist

Ärge kasutage Pemetrexed Genthon’it:

  • kui olete pemetrekseedi või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline.
  • kui te toidate last rinnaga, siis peate Pemetrexed Genthonravi ajaks imetamise katkestama.
  • kui olete hiljuti saanud või teile hakatakse tegema vaktsinatsiooni kollapalaviku vastu.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud

Enne Pemetrexed Genthon’i kasutamist pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Kui teil esineb või on esinenud neerufunktsiooni häireid, siis rääkige sellest arstile või haigla apteekrile, sest te võib-olla ei tohi Pemetrexed Genthon’t saada. Enne iga infusiooni tehakse teile vereanalüüs, mille järgi hinnatakse, kas teil on piisavalt hea neeru- ja maksafunktsioon, ning vaadatakse, kas teil on piisaval hulgal vererakke, mis lubab Pemetrexed Genthon’it manustada. Olenevalt teie üldseisundist ja kui teie vererakkude hulk on liiga vähene, võib arst otsustada teie annust muuta või ravi edasi lükata. Kui te saate ka tsisplatiinravi, siis arst teeb

kindlaks, kas teie organismi vedelikuvajadus on tasakaalus, ning tagab vajaliku ravi enne ja pärast tsisplatiini saamist, vältimaks oksendamist.

Kui te olete saanud või on plaanis saada kiiritusravi, siis rääkige sellest arstile, sest seoses Pemetrexed Genthon-raviga võib esineda varajast või hilistüüpi kiiritusreaktsioone.

Kui teid on hiljuti vaktsineeritud, siis rääkige sellest arstile, sest koos Pemetrexed Genthon’iga võib see tekitada halbu toimeid.

Öelge oma arstile, kui teil on või on olnud südamehaigus.

Kui teil esineb vedeliku kogunemine kopsukelmesse, siis võib arst pidada vajalikuks selle eemaldamist enne Pemetrexed Genthon-ravi algust.

Lapsed ja noorukid

Pemetrexed Genthon’il puudub asjakohane kasutamine lastel.

Muud ravimid ja Pemetrexed Genthon

Teatage oma arstile või apteekrile, kui te kasutate või olete hiljuti kasutanud või kavatsete kasutada mis tahes muid ravimeid, kaasa arvatud ilma retseptita ostetud ravimeid.

Kui kasutate ravimeid valu või põletiku (turse) vastu – nt “mittesteroidseteks põletikuvastasteks ravimiteks” (MSPVR-teks) nimetatavaid, sh ka ilma retseptita ostetud ravimeid (nt ibuprofeen) –, siis rääkige sellest arstile. MSPVR-sid on palju ning nende toimeaeg on erinev. Olenevalt teie plaanilisest Pemetrexed Genthon infusiooni päevast ja/või teie neerufunktsiooni seisundist, annab arst teile nõu, missuguseid ravimeid ja millal te neid tohite kasutada. Kui te ei tea kindlalt, siis küsige arstilt või apteekrilt, kas mõni teie ravimitest on MSPVR.

Rasedus, imetamine ja viljakus

Kui te olete rase, imetate või arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arsti või apteekriga. Pemetrexed Genthon’i kasutamist tuleb raseduse ajal vältida. Arst räägib teile raseduse ajal Pemetrexed Genthon’i kasutamisega kaasnevatest võimalikest ohtudest. Pemetrexed Genthon-ravi ajal peavad naised kasutama tõhusat rasestumisvastast vahendit.

Imetamine tuleb Pemetrexed Genthon-ravi ajaks lõpetada. Rääkige arstiga, millal on ohutu taas imetama hakata peale ravi lõpetamist.

Meestel ei ole soovitatav ravi ajal ja kuni 6 kuu jooksul pärast ravi Pemetrexed Genthon’iga last viljastada ning nad peavad seetõttu ravi ajal ja kuni 6 kuu jooksul pärast ravi Pemetrexed Genthon’iga kasutama efektiivset kontratseptsiooni. Kui te soovite ravi ajal ja kuni 6 kuu jooksul pärast ravi Pemetrexed Genthon’iga last viljastada, küsige nõu oma arstilt või apteekrilt. Enne ravi algust võib olla vajalik nõustamine sperma säilitamise võimaluste osas.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine

Pemetrexed Genthon võib teis tekitada väsimust, mistõttu olge autojuhtimisel või masinate käsitsemisel eriti ettevaatlik.

Pemetrexed Genthon sisaldab naatriumi

Pemetrexed Genthon 100 mg sisaldab ligikaudu 11 mg (<1 mmol) naatriumi viaali kohta, st on põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

Pemetrexed Genthon 500 mg sisaldab ligikaudu 54 mg (2,35 mmol) naatriumi viaali kohta. Sellega tuleb arvestada kontrollitud naatriumisisaldusega dieedil olevate patsientide puhul.

Pemetrexed Genthon 1000 mg sisaldab ligikaudu 108 mg (4,70 mmol) naatriumi viaali kohta. Sellega tuleb arvestada kontrollitud naatriumisisaldusega dieedil olevate patsientide puhul.

Kuidas Pemetrexed Genthon’it kasutada

Kasutage seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst või apteeker on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Pemetrexed Genthon’i annus on 500 milligrammi teie kehapinna iga ruutmeetri kohta. Teie keha pindala väljaarvutamiseks mõõdetakse teie pikkust ja kehakaalu. Arst kasutab teile vajaliku annuse väljaarvutamiseks teie keha pindala. Olenevalt teie vererakkude hulgast ja üldseisundist, võib annust kohandada või ravi edasi lükata. Haigla apteeker, meditsiiniõde või arst on Pemetrexed Genthon pulbri seganud 9 mg/ml (0,9 %) naatriumkloriidi süstelahusega, enne kui see teile manustatakse.

Pemetrexed Genthon’it manustatakse teile alati infusioonina veeni. Infusioon kestab ligikaudu 10 minutit.

Kui Pemetrexed Genthon’it kasutatakse koos tsisplatiiniga

Arst või haigla apteeker arvutab välja teile vajaliku annuse, lähtuvalt teie pikkusest ja kehakaalust. Ka tsisplatiini manustatakse veeni infusioonina, ning seda tehakse ligikaudu 30 minutit pärast Pemetrexed Genthon’i infusiooni lõppu. Tsisplatiini infusioon kestab ligikaudu 2 tundi.

Tavaliselt tehakse teile infusiooni üks kord 3 nädala jooksul.

Muud ravimid

Kortikosteroidid

Arst määrab teile steroidide tablette (vastab 4 milligrammile deksametasoonile manustatuna kaks korda ööpäevas), mida on vaja võtta üks päev enne Pemetrexed Genthon’i ravi, manustamise päeval ja sellele järgneval päeval. Seda ravimit antakse teile selleks, et vähendada vähivastase ravi ajal võimalike nahareaktsioonide esinemissagedust ja raskusastet.

Täiendavad vitamiinid

Pemetrexed Genthon’i kasutamise ajal määrab arst teile suukaudselt foolhapet (vitamiini) või multivitamiini, mis sisaldab foolhapet (350...1000 mikrogrammi), mida peate võtma üks kord päevas Pemetrexed Genthon’i kasutamise ajal. Enne Pemetrexed Genthon’i esimest annust peate seitsme päeva jooksul võtma vähemalt 5 annust. Pärast Pemetrexed Genthon’i viimast annust peate 21 päeva jooksul jätkama foolhappe võtmist. Pemetrexed Genthon’i manustamisele eelneval nädalal ning seejärel ligikaudu iga 9 nädala järel (vastab Pemetrexed Genthon’i 3 ravikuurile) tehakse teile B- vitamiini (1000 mikrogrammi) süst. -vitamiiniB ja foolhapet antakse teile selleks, et vähendada vähivastase ravi võimalikke toksilisi toimeid.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Pöörduge kohe arsti poole, kui täheldate endal mõnda järgmistest toimetest:

Palavik või infektsioon (sage): kui teie kehatemperatuur on 38°C või rohkem, esineb higistamine või muud infektsiooni sümptomid (kuna teie vere valgeliblede arv võib olla langenud, mis on väga sage). Infektsioon (sepsis) võib olla tõsine ja lõppeda surmaga.

Kui teil tekib valu rinnus (sage) või suureneb südame löögisagedus (aeg-ajalt).

Kui teil tekivad valu, punetus, turse või haavandid suus (väga sage).

Allergiline reaktsioon: kui teil tekib nahalööve (väga sage) / kipitus või kihelus (sage) või palavik (sage). Harva võivad nahareaktsioonid olla tõsised ja lõppeda surmaga. Võtke arstiga ühendust, kui teil tekib raske lööve või sügelus, või villid (Stevensi-Johnsoni sündroom või epidermise toksiline nekrolüüs).

Kui tunnete väsimust, jõuetust, hakkate kergesti hingeldama või kui olete kahvatu (sest teie hemoglobiini tase võib olla madalam, mis on väga sage).

Kui teil esineb igemete, nina või suu limaskesta veritsust või kestvaid verejookse, uriin on punakas või roosakas või tekivad ootamatud verevalumid (kuna teie trombotsüütide arv võib olla langenud, mis on väga sage).

Kui teil tekib äkki õhupuudus, tugev valu rinnus või verise rögaeritusega köha (aeg-ajalt) (see võib viidata kopsuveresoontes tekkinud verehüübele).

Järgnevad kõrvaltoimed võivad esineda pemetrekseedi ravi ajal:

Väga sage (võib esineda enam kui 1 patsiendil 10st)

Valgete vererakkude arvu langus ● Madal hemoglobiini tase (aneemia) ● Madal trombotsüütide arv ● Kõhulahtisus ● Oksendamine ● Valu, punetus, paistetus või haavandid suus ● Iiveldus ● Isukaotus ● Väsimus ● Nahalööve ● Juuste väljalangus ● Kõhukinnisus ● Tundlikkuse langus ● Neerud: kõrvalekalle vereanalüüsides.

Sage (võib esineda kuni 1 inimesel 10-st)

Allergiline reaktsioon: nahalööve / kipitus- või kihelustunne ● Infektsioon, sh sepsis Palavik ● Veetustumine ● Neerupuudulikkus

Naha ärritus ja sügelus ● Valu rinnus

Lihasnõrkus ● Konjunktiviit (silmapõletik) ● Maoärritus ● Valu kõhus ● Maitseaistingu muutus ● Maks: kõrvalekalle vereanalüüsides ● Vesised silmad

Aeg-ajalt (võib esineda kuni 1 inimesel 100-st)

Äge neerupuudulikkus ● Kiire südametegevus ● Pemetrexed Genthon / kiiritusravi ajal on täheldatud söögitoru sisepinna põletikku ● Koliit (jämesoole limaskesta põletik, millega võib kaasneda soolte või jämesoole veritsus) ● Vahekoeline kopsupõletik (haavad kopsu õhupaunades) ● Tursed (vedeliku ülemäärane kogunemine kudedes, mis põhjustab tursete teket) ● Mõnedel patsientidel on Pemetrexed Genthon-ravi ajal esinenud südameatakke, insulti või „mikroinsulti“, enamasti kombineerimise korral teiste kasvajavastaste ravimitega ● Pantsütopeenia – see on kombinatsioon valgevereliblede, punavereliblede ja vereliistakute vähesusest ● Kiirituskopuspõletikku (kiiritusega seotud kopsu õhupaunakeste armistumine) võib esineda patsientidel, kes on saanud kiiritusravi kas eelnevalt, samal ajal või pärast ravi Pemetrexed Genthon’ga ● Teatatud on valust jäsemetes, madalast kehatemperatuurist ja nahavärvuse muutusest ● Verehüübed kopsu veresoontes (kopsu trombemboolia)

Harv (võib esineda kuni 1 inimesel 1000-st)

Kiiritusest tingitud lööve (nahalööve, mis sarnaneb ägedale päikesepõletusele), mis võib avalduda nahal, mis on eelnevalt saanud kiiritusravi. See võib avalduda päevi kuni aastaid pärast kiiritusravi ● Bulloossed seisundid (naha villiline haigus) –sh Stevensi-Johnsoni sündroom ja toksiline epidermise nekrolüüs ● Immuun vahendatud hemolüütiline aneemia (see on aneemia, mis on tekkinud verepunaliblede purunemisest) ● Hepatiit (maksapõletik) ● Anafülaktiline šokk (tõsine allergiline reaktsioon)

Teadmata: (sagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)

Alajäsemete turse koos valu ja punetusega ● Uriinierituse suurenemine ● Janu ja suurenenud veetarbimine ● Hüpernatreemia – vere naatriumisisalduse suurenemine

Kõrvaltoimetest teavitamine

Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teavitada www.ravimiamet.ee kaudu. Teavitades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

Kuidas Pemetrexed Genthon’it säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud pakendil pärast ’Kõlblik kuni:’. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Valmistatud lahus ja infusioonilahus: ravimit tuleb kasutada vahetult pärast lahustamist. Nõuetekohaselt valmistatud pemetrekseedi lahuse ja infusioonilahuse keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 24 tunni jooksul temperatuuril 2°C...8°C.

See ravim on mõeldud ühekordseks kasutamiseks, kasutamata jäänud lahus tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

Pakendi sisu ja muu teave

Mida Pemetrexed Genthon sisaldab

Toimeaine on pemetrekseed.

Pemetrexed Genthon 100 mg: Iga viaal sisaldab 100 mg pemetrekseedi (dinaatriumhemipentahüdraatpemetrekseedina).

Pemetrexed Genthon 500 mg: Iga viaal sisaldab 500 mg pemetrekseedi (dinaatriumhemipentahüdraatpemetrekseedina).

Pemetrexed Genthon 1000 mg: Iga viaal sisaldab 1000 mg pemetrekseedi (dinaatriumhemipentahüdraatpemetrekseedina).

Pärast lahustamist sisaldab lahus 25 mg/ml pemetrekseedi. Enne manustamist peab meditsiinitöötaja lahust veel lahjendama.

Abiained on mannitool, vesinikkloriidhape (pH korrigeerimiseks) ja naatriumhüdroksiid (pH korrigeerimiseks).

Kuidas Pemetrexed Genthon välja näeb ja pakendi sisu

Pemetrexed Genthon on viaalis paiknev infusioonilahuse kontsentraadi pulber.

Pemetrexed Genthon on valge või helekollane pulber.

Iga Pemetrexed Genthon pakend sisaldab ühte viaali.

Müügiloa hoidja ja tootja

Müügiloa hoidja

Genthon B.V.

Microweg 22

6545 CM, NIJMEGEN Holland

Tootjad

Synthon Hispania S.L. Castelló 1

Polígono Las Salinas

08830 Sant Boi de Llobregat Hispaania

Synthon s.r.o. Blansko Brnenska 32/c.p. 597 678 01 Blansko Tšehhi

Infoleht on viimati uuendatud oktoobris 2018.

Järgnev teave on ainult meditsiinipersonalile või tervishoiutöötajale:

Kasutamis- ja käsitsemisjuhend ja hävitamise juhend:

  1. Pemetrekseedi lahustamisel ja edasisel lahjendamisel veenisisese infusioonina manustamiseks kasutage aseptilist tehnikat.
  2. Arvutage välja annus ja selleks vajalik Pemetrexed Genthon viaalide arv. Iga viaal sisaldab pemetrekseedi liiaga, mis kergendab etiketil märgitud koguse väljutamist.
  3. Pemetrexed Genthon 100 mg:

Lahustage 100 mg viaali sisu 4,2 ml naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9 %) süstelahusega, mis ei sisalda säilitusainet, mille tulemusena saate lahuse, mis sisaldab pemetrekseedi 25 mg/ml.

Pemetrexed Genthon 500 mg:

Lahustage 500 mg viaali sisu 20 ml naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9 %) süstelahusega, mis ei sisalda säilitusainet, mille tulemusena saate lahuse, mis sisaldab pemetrekseedi 25 mg/ml.

Pemetrexed Genthon 1000 mg:

Lahustage 500 mg viaali sisu 40 ml naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9 %) süstelahusega, mis ei sisalda säilitusainet, mille tulemusena saate lahuse, mis sisaldab pemetrekseedi 25 mg/ml.

Keerutage õrnalt iga viaali, kuni pulber on täielikult lahustunud. Saadud lahus on selge ning värvus võib varieeruda värvitust kuni kollase või rohekaskollaseni, kusjuures värvus ei mõjusta toote kvaliteeti. Lahuse pH on 6,6...7,8. Lahust tuleb veel lahjendada.

  1. Vastav kogus pemetrekseedi lahust tuleb lahjendada veel ilma säilitusaineta naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9 %) süstelahusega, nii et saaks 100 ml valmislahust, mida manustatakse veenisisese infusioonina 10 minuti jooksul.
  2. Ülal esitatud juhendi järgi valmistatud pemetrekseedi infusioonilahus sobib polüvinüülkloriidist ja polüolefiinist manustamissüsteemide ja infusioonikottidega. Pemetrekseed ei sobi kaltsiumi sisaldavate lahustitega, k.a Ringer laktaadi ja Ringeri lahusega.
  3. Enne manustamist tuleb parenteraalseid ravimeid vaadelda lahustumata osakeste ja värvuse muutumise suhtes. Ärge kasutage, kui märkate silmaga nähtavat riknemist.
  4. Pemetrekseedi lahused on mõeldud ühekordseks kasutamiseks. Kasutamata ravim või jääkmaterjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

Ettevaatusabinõud valmistamisel ja manustamisel: Nagu ka teiste potentsiaalselt toksiliste vähivastaste ravimitega, tuleb pemetrekseedi infusioonilahuste käsitsemisel ja valmistamisel olla ettevaatlik. Soovitatakse kasutada kaitsekindaid. Pemetrekseedi lahuse nahale sattumisel pesta nahka kohe ja põhjalikult seebi ja veega. Pemetrekseedi lahuse sattumisel limaskestale loputada limaskesta rohke veega. Pemetrekseed ei tekita ville. Pemetrekseedi ekstravasatsiooni puhuks spetsiifiline antidoot puudub. Seoses pemetrekseedi ekstravasatsiooniga on registreeritud vähe juhtumeid, mis ei ole uurija hinnangul olnud tõsised. Ekstravasatsiooni korral tuleb toimida vastavalt kohalikele tavadele nii nagu teiste ville mittetekitavate ainetega.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Pemetrexed Genthon 100 mg, infusioonilahuse kontsentraadi pulber

Pemetrexed Genthon 500 mg, infusioonilahuse kontsentraadi pulber

Pemetrexed Genthon 1000 mg, infusioonilahuse kontsentraadi pulber

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga viaal sisaldab 100 mg, 500 mg või 1000 mg pemetrekseedi (dinaatriumhemipentahüdraatpemetrekseedina).

Pärast lahustamist (vt lõik 6.6) sisaldab iga viaal 25 mg/ml pemetrekseedi.

INN. Pemetrexedum

Teadaolevat toimet omavad abiained:

Iga 100 mg viaal sisaldab ligikaudu 11 mg (<1 mmol) naatriumi.

Iga 500 mg viaal sisaldab ligikaudu 54 mg (2,35 mmol) naatriumi.

Iga 1000 mg viaal sisaldab ligikaudu 108 mg (4,70 mmol) naatriumi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraadi pulber.

Valge või helekollane pulber.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Pleura maliigne mesotelioom

Pemetrekseed kombinatsioonis tsisplatiiniga on näidustatud eelnevalt keemiaravi mittesaanud patsientide raviks, kellel esineb mitteresetseeritav pleura maliigne mesotelioom.

Mitteväikerakk-kopsuvähk

Pemetrekseed kombinatsioonis tsisplatiiniga on näidustatud esmavaliku raviks patsientidele, kellel esineb lokaalselt levinud või metastaseerunud mitteväikerakk-kopsuvähk, mis ei ole prevaleeruvalt lamerakulise histoloogiaga (vt lõik 5.1).

Pemetrekseedi monoteraapia on näidustatud lokaalselt levinud või metastaseerunud mitteväikerakk- kopsuvähi, mis ei ole prevaleeruvalt lamerakulise histoloogiaga, säilitusraviks patsientidele, kelle haigus ei ole progresseerunud vahetult pärast plaatinapreparaati sisaldavat keemiaravi (vt lõik 5.1).

Pemetrekseedi monoteraapia on näidustatud teise valiku raviks patsientidele, kellel esineb lokaalselt levinud või metastaseerunud mitteväikerakk-kopsuvähk, mis ei ole prevaleeruvalt lamerakulise histoloogiaga (vt lõik 5.1).

Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Pemetrexed Genthon’it tohib manustada ainult arsti juhendamisel, kes on kvalifitseerunud vähivastaste kemoterapeutikumide kasutamisele.

Pemetrexed Genthon kombinatsioonis tsisplatiiniga

  1. Pemetrexed Genthon soovitatavaks annuseks on 500 mg/kehapinna m2 (KP), mida manustatakse veenisisese infusioonina 10 minuti jooksul 21-päevase tsükli esimesel päeval. Tsisplatiini soovitatavaks annuseks on 75 mg/m2 KP, mida infundeeritakse kahe tunni jooksul, ligikaudu 30 minutit pärast pemetrekseedi infusiooni lõpetamist, 21-päevase tsükli esimesel päeval. Enne ja/või pärast tsisplatiini manustamist peavad patsiendid saama sobivat antiemeetilist ravi ja piisavalt vedelikku (Vt ka tsisplatiini omaduste kokkuvõttest spetsiifilist annustamisjuhendit).

Pemetrexed Genthon monoteraapiana

  1. Patsientidel, keda ravitakse seoses mitteväikerakk-kopsuvähiga pärast eelnevat keemiaravi, on Pemetrexed Genthon’i soovituslikuks annuseks 500 mg/m2 KP, mida manustatakse veenisisese infusioonina 10 minuti jooksul 21-päevase tsükli esimesel päeval.

Premedikatsiooni skeem

Nahareaktsioonide esinemissageduse ja raskusastme vähendamiseks tuleb pemetrekseedi manustamisele eelneval päeval, manustamispäeval ja sellele järgneval päeval manustada kortikosteroidi. Kortikosteroidi annus peab vastama 4 mg deksametasoonile, suu kaudu, kaks korda ööpäevas (vt lõik 4.4).

Toksilisuse vähendamiseks tuleb pemetrekseediga ravitavatele patsientidele manustada täiendavalt ka vitamiine (vt lõik 4.4). Patsiendid peavad saama suu kaudu iga päev foolhapet või foolhapet sisaldavat (350...1000 mikrogrammi) multivitamiini. Vähemalt viis annust foolhapet tuleb võtta seitsme päeva jooksul enne pemetrekseedi esimest annust, ning manustamine peab jätkuma kogu ravikuuri ajal ja 21 päeva kestel pärast pemetrekseedi viimast annust. Samuti tuleb patsientidele pemetrekseedi esimesele annusele eelneval nädalal ning üks kord iga järgneva kolme tsükli jooksul manustada lihasesiseselt -vitamiiniB (1000 mikrogrammi). Esimesele pemetrekseedi manustamisele järgnevaid -vitamiiniB süste võib teha pemetrekseedi annustamise päeval.

Jälgimine

Pemetrekseediga ravitavatele patsientidele tuleb enne iga annust määrata vereanalüüs, sh leukotsütaarne valem ja trombotsüütide arv. Maksa- ja neerufunktsiooni hindamiseks tuleb iga kord enne kemoterapeutikumi manustamist teha verebiokeemia analüüsid. Enne keemiaravi iga tsükli algust peab patsient vastama järgmistele kriteeriumidele: neutrofiilide absoluutarv peab olema ≥ 1500 rakku/mm3 ja trombotsüüte ≥ 100 000 rakku/mm3. Kreatiniini kliirens peab olema ≥ 45 ml/min.

Üldbilirubiin peab olema ≤ 1,5 korda normi ülemisest piirist. Alkaalne fosfataas, aspartaataminotransferaas (ASAT või SGOT) ja alaniinaminotransferaas (ALAT või SGPT) peavad olema ≤ 3 korda normi ülemisest piirist. Alkaalse fosfataasi, ASAT ja ALAT väärtusi ≤ 5 korda normi ülemisest piirist võib aktsepteerida sel juhul, kui tuumor on metastaseerunud maksa.

Annuse kohandamine

Annuse korrigeerimine iga järgneva tsükli alguses peab põhinema eelmise ravitsükli kõige madalamatel hematoloogilistel väärtustel või maksimaalsel mittehematoloogilisel toksilisusel. Piisava taastumise võimaldamiseks võib ravi edasi lükata. Pärast taastumist tuleb patsiendil ravi taasalustada vastavalt tabelites 1, 2 ja 3 esitatud juhenditele, mis kehtivad Pemetrexed Genthon monoteraapia või kombinatsioonis tsisplatiiniga kasutamise kohta.

TABEL 1 – Annuse muutmise tabel pemetrekseedi (üksi või kombinatsioonis) ja tsisplatiini kohta –– hematoloogiline toksilisus

Madalaim neutrofiilide absoluutarv < 500 /mm3 ja

75% eelmisest annusest (nii pemetrekseedi kui

madalaim trombotsüütide arv ≥ 50 000 /mm

tsisplatiin)

Madalaim trombotsüütide arv < 50 000 /mm,

75% eelmisest annusest (nii pemetrekseedi kui

 

 

vaatamata madalaimale neutrofiilide

tsisplatiin)

absoluutarvule

 

Madalaim trombotsüütide arv < 50 000 / mm

50% eelmisest annusest (nii pemetrekseedi kui

verejooksu puhulA, vaatamata madalaimale

tsisplatiin)

neutrofiilide absoluutarvule

 

ANeed kriteeriumid vastavad National Cancer Institute (NCI) toksilisuse üldiste kriteeriumide (Common Toxicity Criteria, CTC v2,0; NCI 1998) definitsioonile ≥ CTC 2. astme verejooks.

Kui patsiendil tekivad mittehematoloogilise toksilisuse nähud ≥ 3. aste (välja arvatud neurotoksilisus), tuleb pemetrekseedi ära jätta nii kauaks, kuni nähud taanduvad patsiendi ravieelsele tasemele või madalamale. Ravi tuleb taasalustada vastavalt tabelis 2 esitatud juhenditele.

Tabel 2 – Annuse muutmise tabel pemetrekseedi (üksi või kombinatsioonis) ja tsisplatiini kohta

– mittehematoloogiline toksilisusA, B

 

Pemetrekseedi annus (mg/m)

Tsisplatiini annus (mg/m)

 

 

 

Igasugune 3. või 4. Astme

 

 

toksilisus, välja arvatud

75% eelmisest annusest

75% eelmisest annusest

mukosiit

 

 

Igasugune kõhulahtisus, mis

 

 

vajab hospitaliseerimist (astmest

75% eelmisest annusest

75% eelmisest annusest

olenemata) või 3. kuni 4. astme

 

 

kõhulahtisus

 

 

3. või 4. astme mukosiit

50% eelmisest annusest

100% eelmisest annusest

 

 

 

A NCI toksilisuse üldised kriteeriumid (CTC v2,0; NCI 1998)

B Välja arvatud neurotoksilisus

Neurotoksilisuse korral soovitatakse Pemetrexed Genthon’i ja tsisplatiini annuseid kohandada vastavalt tabelis 3 esitatule. 3. või 4. astme neurotoksilisuse tuvastamisel tuleb ravi lõpetada.

Tabel 3 – Pemetrekseedi (üksi või kombinatsioonis) ja tsisplatiini annuse muutmise tabel – neurotoksilisus

CTCA aste

Pemetrekseedi annus (mg/m)

Tsisplatiini annus (mg/m)

 

 

 

0...1

100 % eelmisest annusest

100 % eelmisest annusest

 

 

 

100 % eelmisest annusest

50 % eelmisest annusest

 

 

 

A NCI toksilisuse üldised kriteeriumid (CTC v2,0; NCI 1998)

Pemetrexed Genthon-ravi tuleb lõpetada, kui patsiendil tekib pärast kahe annuse vähendamist 3. või 4. Astme hematoloogilise või mittehematoloogilise toksilisuse nähud ning pärast 3. või 4. astme neurotoksilisuse tuvastamist tuleb ravi kohe lõpetada.

Eakad

Kliinilised uuringud ei ole näidanud, et 65-aastased ja vanemad patsiendid oleksid kõrvaltoimetest enam ohustatud kui nooremad. Annuseid ei ole vaja vähendada teisiti kui noorematel patsientidel.

Lapsed

Puudub Pemetrexed Genthon’i asjakohane kasutamine lastel pleura maliigse mesotelioomi ja mitteväikerakk-kopsuvähi näidustusel.

Neerukahjustusega patsiendid

(Standardne Cockrofti ja Gaulti valem või glomerulaarfiltratsiooni kiirus, mõõdetuna Tc99m-DPTA seerumi kliirensi meetodil): Pemetrekseed elimineerub eeskätt muutumatuna neerude kaudu. Kliinilistes uuringutes ei vajanud patsiendid kreatiniini kliirensiga ≥ 45 ml/min rohkem annuse kohandamisi kui normaalse neerufunktsiooniga patsiendid. Pemetrekseedi kasutamise kohta patsientidel kreatiniini kliirensiga alla 45 ml/min on seni andmeid puudulikult, mistõttu seda ravimit neil ei soovitata kasutada (vt lõik 4.4).

Maksakahjustusega patsiendid

ASAT (SGOT), ALAT (SGPT) või üldbilirubiini ning pemetrekseedi farmakokineetika vahel ei ole täheldatud mingeid seoseid. Kuid maksakahjustusega patsiente, kellel on bilirubiin > 1,5 korda normi ülemisest piirist ja/või aminotransferaas > 3,0 korda normi ülemisest piirist (ilma maksa metastaasideta) või > 5,0 korda ülemisest normi piirist (kaasnevad maksa metastaasid), ei ole spetsiaalselt uuritud.

Manustamisviis

Pemetrexed Genthon käsitlemis- või manustamiseelsed ettevaatusabinõud vt lõik 6.6.

Pemetrexed Genthon tuleb manustada intravenoosse infusioonina 10 minuti jooksul iga 21-päevase tsükli esimesel päeval. Juhised ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmiseks ja lahjendamiseks, vt lõik 6.6.

Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

Imetamine (vt lõik 4.6).

Samaaegne kollapalaviku vaktsinatsioon (vt lõik 4.5).

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

  1. Pemetrekseed võib pärssida luuüdi, mille tulemuseks on neutropeenia, trombotsütopeenia ja aneemia (või pantsütopeenia) (vt lõik 4.8). Müelosupressiooniga seotud toksilisus nõuab tavaliselt annuse vähendamist. Patsiente tuleb ravi ajal müelosupressiooni suhtes uurida ning pemetrekseedi ei tohi manustada enne, kui neutrofiilide absoluutarv on ≥ 1500 rakku/mm3 ja trombotsüütide arv ≥ 100 000 rakku/mm. Järgmiste tsüklite annuste vähendamised peavad põhinema eelnevas tsüklis tuvastatud neutrofiilide madalaimal absoluutarvul, trombotsüütide arvul ja maksimaalsel mittehematoloogilisel toksilisusel (vt lõik 4.2).

Kui ravieelselt oli manustatud foolhapet ja -vitamiini,B registreeriti väiksemat toksilisust ja 3. või 4. astme hematoloogiliste ja mittehematoloogiliste toksilisuste, sh neutropeenia, febriilse neutropeenia ja koos infektsiooniga esineva 3. või 4. astme neutropeenia vähenemist. Seega tuleb kõigil pemetrekseediga ravitavatel patsientidel soovitada raviga seotud toksiliste toimete profülaktikaks kasutada foolhapet ja -vitamiiniB (vt lõik 4.2).

Eelnevalt kortikosteroidravi mittesaanud patsientidel on täheldatud nahareaktsioone. Eelravi deksametasooniga (või selle ekvivalendiga) võib vähendada nahareaktsioonide esinemissagedust ja raskusastet (vt lõik 4.2).

Kuna uuritud patsientide hulk kreatiniini kliirensiga alla 45 ml/min on ebapiisav, siis pemetrekseedi ei soovitata nendel patsientidel kasutada (vt lõik 4.2).

Kerge või mõõduka neerupuudulikkusega patsiendid (kreatiniini kliirens 45...79 ml/min) peaksid hoiduma kasutamast mittesteroidseid põletikuvastaseid ravimeid (MSPVR) nagu ibuprofeen ja atsetüülsalitsüülhape (> 1,3 g ööpäevas) 2 päeva enne, manustamispäeval ja 2 päeva pärast pemetrekseedi manustamist (vt lõik 4.5).

Pemetrekseedravile määratud kerge või mõõduka neerupuudulikkusega patsiendid peavad katkestama pika eliminatsiooni poolväärtusajaga MSPVR-de kasutamise vähemalt 5 päeva enne, manustamispäeval ja vähemalt 2 päeva pärast pemetrekseedi manustamist (vt lõik 4.5).

Ainult pemetrekseedi või koos teiste kemoterapeutiliste ravimite manustamisel on teatatud tõsistest neerukahjustustest, sealhulgas neerupuudulikkusest. Paljudel patsientidel, kel neid juhte esines, olid

eelnevalt olemas neerukahjustuse tekkimise riskifaktorid, nagu dehüdratsioon ja eelnev hüpertensioon või diabeet. Turuletulekujärgselt on pemetrekseedi kasutamisel ainuravimina või koos teiste kemoterapeutiliste ravimitega teatatud ka nefrogeensest suhkruta diabeedist ja neeru tubulaarnekroosist. Enamik nendest tüsistustest taandus pärast pemetrekseedi kasutamise lõpetamist. Ravi ajal tuleb patsiente korrapäraselt kontrollida ägeda tubulaarnekroosi, neerufunktsiooni vähenemise ning nefrogeense suhkruta diabeedi nähtude ja sümptomite (nt hüpernatreemia) suhtes.

Õõnevedelike – nt pleuraefusiooni ja astsiidi korral – toime pemetrekseedile ei ole veel täielikult välja selgitatud. Pemetrekseediga läbi viidud II faasi uuringus 31 stabiilse õõnevedelikega soliidtuumoriga patsiendil, näidati, et erinevusi pemetrekseedi annuse plasmakontsentratsiooni normaliseerumises või kliirensis võrreldes patsientidega, kelle õõnevedelikke ei olnud dreneeritud, ei olnud. Seega võib kaaluda õõnevedelike dreneerimist enne pemetrekseedi manustamist, kuid see ei pruugi olla vajalik.

Kuna pemetrekseed kombinatsioonis tsisplatiiniga on seedetraktile toksiline, on täheldatud rasket dehüdratsiooni. Seetõttu tuleb patsientidele enne ja/või pärast ravimi manustamist ordineerida adekvaatset antiemeetilist ravi ja manustada piisavalt vedelikku.

Kliiniliste uuringute ajal pemetrekseediga esines raskeid kardiovaskulaarseid atakke aeg-ajalt, sh müokardiinfarkti ning tserebrovaskulaarset atakki, tavaliselt teise tsütotoksilise ravimiga kombinatsioonis manustamisel. Enamus patsientidest, kel neid atakke täheldati, omasid eelnevalt kardiovaskulaarseid riskifaktoreid (vt lõik 4.8).

Vähihaigetel esineb tavaliselt nõrgenenud immuunvastus, mistõttu ei soovitata samaaegselt kasutada nõrgestatud elusvaktsiine (vt lõigud 4.3 ja 4.5).

Pemetrekseed võib avaldada geneetiliselt kahjulikke toimeid. Suguküpsetel meestel tuleb soovitada ravi ajal ja kuni 6 kuud pärast seda mitte viljastada. Soovitatav on kasutada kontratseptiivseid abinõusid või loobuda seksuaalvahekordadest. Kuna pemetrekseedravi võib põhjustada pöördumatut viljatust, soovitatakse meestel enne ravi konsulteerida sperma hoiustamise osas.

Viljastumisvõimelised naised peavad pemetrekseedravi ajal rakendama tõhusat kontratseptsiooni (vt lõik 4.6).

Kiiritusravi saanud patsientidel on täheldatud kiirituskopsupõletikku kas enne või peale ravi pemetrekseediga või selle ajal. Need patsiendid vajavad erilist tähelepanu ja ettevaatlik tuleb olla teiste radiosensibiliseerivate toimeainete kasutamisel.

Eelnevalt nädalaid või aastaid kiiritusravi saanud patsientidel on täheldatud kiiritusravist tingitud löövet.

Pemetrexed Genthon 100 mg sisaldab ligikaudu 11 mg (<1 mmol) naatriumi viaali kohta, st on põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

Pemetrexed Genthon 500 mg sisaldab ligikaudu 54 mg (2,35 mmol) naatriumi viaali kohta. Sellega tuleb arvestada kontrollitud naatriumisisaldusega dieedil olevate patsientide puhul.

Pemetrexed Genthon 1000 mg sisaldab ligikaudu 108 mg (4,70 mmol) naatriumi viaali kohta. Sellega tuleb arvestada kontrollitud naatriumisisaldusega dieedil olevate patsientide puhul.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Pemetrekseed elimineerub peamiselt muutumatult neerude kaudu tubulaarsekretsiooni ning vähemal määral glomerulaarfiltratsiooni teel. Samaaegne nefrotoksiliste ravimite (nt aminoglükosiidid, lingudiureetikumid, plaatinaühendid, tsüklosporiin) manustamine võib põhjustada pemetrekseedi kliirensi pikenemist. Sellist kombinatsiooni tuleb ettevaatusega kasutada. Vajadusel tuleb kreatiniini kliirensit hoolikalt jälgida.

Teiste tubulaarselt erituvate ravimite (nt probenetsiid, penitsilliin) samaaegne manustamine võib põhjustada pemetrekseedi kliirensi pikenemist. Nende ravimite kombineerimisel pemetrekseediga tuleb olla ettevaatlik. Vajadusel tuleb kreatiniini kliirensit hoolikalt jälgida.

Normaalse neerufunktsiooniga (kreatiniini kliirens ≥ 80 ml/min) patsientidel mittesteroidse põletikuvastase ravimi (MSPVR nagu ibuprofeen > 1600 mg ööpäevas) ja atsetüülsalitsüülhape (≥ 1,3 g ööpäevas) suuremad annused võivad alandada pemetrekseedi eliminatsiooni ning tõsta pemetrekseedi kõrvalnähtude esinemissagedust. Normaalse neerufunktsiooniga patsientidel (kreatiniini kliirens ≥ 80 ml/min), kellele manustatakse pemetrekseedi, tuleb ettevaatusega kasutada MSPVR-eid või atsetüülsalitsüülhape suuremates annustes.

Kerge või mõõduka neerupuudulikkusega patsientidel (kreatiniini kliirens 45...79 ml/min) peaks vältima samaaegset pemetrekseedi ja MSPVR (nt ibuprofeen) või atsetüülsalitsüülhape kasutamist suuremates annustes pemetrekseedi manustamise päeval, 2 päeva enne ja pärast pemetrekseedi manustamist (vt lõik 4.4).

Andmete puudumise tõttu võimaliku koostoime suhtes pika eliminatsiooni poolväärtusajaga MSPVR- ide nagu piroksikaam või rofekoksiibiga, tuleb kerge või mõõduka neerupuudulikkusega patsientidel nende võtmine katkestada vähemalt 5 päeva enne, manustamispäeval ja 2 päeva pärast pemetrekseedi manustamist (vt lõik 4.4). Kui MSPVR-ide samaaegne manustamine on vajalik, tuleb patsiente toksilisuse, eriti müelosupressiooni ja seedetrakti toksilisuse ilmingute suhtes hoolikalt jälgida.

Pemetrekseed metaboliseerub vähesel määral maksaensüümide mõjul. In vitro uuringud inimese maksa mikrosoomidega on näidanud, et pemetrekseed ei põhjusta oletatavasti CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 ja CYP1A2 poolt metaboliseeritavate ravimite metaboolse kliirensi kliiniliselt olulist vähenemist.

Kõigi tsütotoksiliste ravimite ühised koostoimed

Kuna vähihaigetel esineb kõrgenenud tromboosirisk, kasutatakse sageli antikoagulatiivset ravi. Kuna verehüübivus võib inimesel haiguste ajal suurel määral kõikuda ning suukaudsete antikoagulantide ja vähivastaste kemoterapeutikumide vahel võib esineda koostoime, siis tuleb INR (International Normalised Ratio/rahvusvaheline normaliseeritud suhtarv) sagedamini jälgida, kui patsienti on otsustatud samaaegselt suukaudsete antikoagulantidega ravida.

Samaaegne kasutamine on vastunäidustatud: Kollapalaviku vaktsiin – fataalse, generaliseerunud vaktsineerimisjärgse haigestumise oht (vt lõik 4.3).

Samaaegne kasutamine on mittesoovitatav: Nõrgestatud elusvaktsiinid (v.a. kollapalavik, mille puhul on samaaegne kasutamine vastunäidustatud) – oht süsteemseks haigestumiseks, mis võib lõppeda letaalselt. See oht on suurem nendel, kelle immuunvastus on nõrgestatud juba põhihaiguse poolt. Tuleb kasutada inaktiveeritud vaktsiini, kui see on olemas (poliomüeliit) (vt lõik 4.4).

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Kontratseptsioon meestel ja naistel

Viljastumisvõimelised naised peavad pemetrekseedravi ajal rakendama efektiivseid kontratseptsioonimeetmeid. Pemetrekseed võib avaldada geneetiliselt kahjulikke toimeid. Suguküpsetel meestel soovitatakse ravi ajal ja 6 kuu jooksul pärast seda last mitte viljastada. Soovitatakse rakendada kontratseptsioonimeetmeid või hoiduda suguühtest.

Rasedus

Pemetrekseedi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad, kuid nii nagu teised antimetaboliidid, võib arvatavasti ka pemetrekseed raseduse ajal manustamisel põhjustada raskeid sünnidefekte. Loomkatsed on näidanud kahjuliku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Pemetrekseedi tohib raseduse ajal kasutada ainult tungiva vajaduse korral, pärast emale loodetava kasu ja lootele võimaliku ohu põhjalikku kaalumist (vt lõik 4.4).

Imetamine

Seni ei ole teada, kas pemetrekseed imendub rinnapiima, mistõttu ei saa välistada kõrvaltoimeid imikule. Pemetrekseedravi ajaks tuleb imetamine lõpetada (vt lõik 4.3).

Fertiilsus

Kuna pemetrekseedravi võib põhjustada pöördumatut viljatust, soovitatakse meestel enne ravi alustamist konsulteerida seemnerakkude hoiustamise osas.

Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Ometi on täheldatud, et pemetrekseed võib põhjustada väsimust. Seega tuleb patsiente hoiatada, et väsimuse esinemisel nad ei juhiks autot ega töötaks masinatega.

Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Seoses pemetrekseediga on kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimeteks, kasutatuna kas monoteraapias või kombineerituna, luuüdi supressioon, mis väljendub aneemia, neutropeenia, leukopeenia, trombotsütopeeniana; ja seedetrakti toksilisus, mis väljendub anoreksia, iivelduse, oksendamise, kõhulahtisuse, kõhukinnisuse, farüngiidi, mukosiidi ja stomatiidina. Teiste kõrvaltoimete hulka kuuluvad neerutoksilisus, aminotransferaaside väärtuste tõus, alopeetsia, väsimus, dehüdratsioon, nahalööve, infektsioonid/sepsis ja neuropaatiad. Harvaesinevate nähtudena on täheldatud Stevensi- Johnsoni sündroomi ja epidermise toksilist nekrolüüsi.

Kõrvaltoimete tabelkokkuvõte

Allpool esitatud tabelis on esitatud kõrvaltoimete esinemissagedused ja raskusastmed, mida on täheldatud > 5 %-l 168-st mesotelioomi patsiendist, kes said randomiseeritult tsisplatiini ja pemetrekseedi, ning 163-st mesotelioomiga patsiendist, kes said randomiseeritult ainult tsisplatiini. Mõlemad ravigrupid hõlmasid eelnevalt keemiaravi mittesaanud patsiente, kes said lisaks vajalikul määral foolhapet ja -vitamiini.B

Kõrvaltoimed

Esinemissagedus: Väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni< 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

 

 

 

 

 

Pemetrekseed/tsisplatiin

Tsisplatiin

 

 

 

 

 

N = 168

N = 163

 

Organsüsteemi

Esinemis-

 

Kõrvaltoime*

Kõigi

3. kuni 4.

Kõigi

3. kuni 4.

 

klass

sagedus

 

 

astmete

astme

astmete

astme

 

 

 

 

 

toksilisus

toksilisus

toksilisus

toksilisus

 

 

 

 

 

(%)

(%)

(%)

(%)

 

Vere ja

 

 

Neutrofiilide/

 

 

 

 

 

lümfisüsteemi

 

 

granulotsüütide

56,0

23,2

13,5

3,1

 

häired

 

 

vähenemine

 

 

 

 

 

 

 

 

Leukotsüütide

53,0

14,9

16,6

0,6

 

 

Väga sage

 

vähenemine

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hemoglobiini

26,2

4,2

10,4

0,0

 

 

 

 

vähenemine

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Trombotsüütide

23,2

5,4

8,6

0,0

 

 

 

 

vähenemine

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ainevahetus- ja

Sage

 

Dehüdratsioon

6,5

4,2

0,6

0,6

 

toitumishäired

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Närvisüsteemi

Väga sage

 

Sensoorne

10,1

0,0

9,8

0,6

häired

 

neuropaatia

 

 

 

 

 

Sage

Maitsetund-

7,7

0,0***

6,1

0,0***

 

likkuse häired

 

 

 

 

 

 

Silma

Sage

Konjunktiviit

5,4

0,0

0,6

0,0

kahjustused

 

 

 

 

 

 

Seedetrakti

 

Kõhulahtisus

16,7

3,6

8,0

0,0

häired

 

Oksendamine

56,5

10,7

49,7

4,3

 

 

Stomatiit/

23,2

3,0

6,1

0,0

 

Väga sage

farüngiit

 

 

 

 

 

 

 

Iiveldus

82,1

11,9

76,7

5,5

 

 

Anoreksia

20,2

1,2

14,1

0,6

 

 

Kõhukinnisus

11,9

0,6

7,4

0,6

 

Sage

Düspepsia

5,4

0,6

0,6

0,0

Naha ja

 

Lööve

16,1

0,6

4,9

0,0

nahaaluskoe

 

Väga sage

 

 

 

 

 

kahjustused

Alopeetsia

11,3

0,0***

5,5

0,0***

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Neerude- ja

 

Kreatiniini

10,7

0,6

9,8

1,2

kuseteede häired

 

sisalduse tõus

 

 

 

 

 

 

Väga sage

Kreatiniini

 

 

 

 

 

 

kliirensi

16,1

0,6

17,8

1,8

 

 

vähenemine**

 

 

 

 

Üldised häired ja

 

 

 

 

 

 

manustamiskoha

Väga sage

Väsimus

47,6

10,1

42,3

9,2

reaktsioonid

 

 

 

 

 

 

  • *Toksilisuse erinevate astmete kohta vt NCI CTC 2. versiooni, v.a. terminit “kreatiniini kliirensi vähenemine”.
  • **Mis on tuletatud terminist “neeru ja kuseteede häired”.
  • ***Vastavalt NCI CTCle (v2,0; NCI 1998) tuleb maitsetundlikkuse häiret ja alopeetsiat registreerida ainult 1. või 2. astmena.

Selles tabelis kasutati 5 %-list äralõiget, et kaasata kõiki juhtumeid, mille puhul peeti võimalikuks seost pemetrekseedi ja tsisplatiiniga.

Kliiniliselt olulisteks CTC toksilisusteks, mida registreeriti - ≥ 1%-l ja ≤ 5 %-l patsientidest, kes olid randomiseeritult määratud tsisplatiini ja pemetrekseedi gruppi, olid: neerupuudulikkus, infektsioon, palavik, neutropeenia palavikuga, ASAT, ALAT ja GGT tõus, urtikaaria ja valu rinnus. Kliiniliselt olulisteks CTC toksilisusteks, mida registreeriti < 1 %-l patsientidest, kes olid randomiseeritult määratud tsisplatiini ja pemetrekseedi gruppi, olid arütmia ja motoorne neuropaatia.

Alljärgnevas tabelis on esitatud nende kõrvaltoimete esinemissagedus ja raskusaste, mida on registreeritud > 5 %-l 265 patsiendist, kes olid randomiseeritult määratud gruppi, milles manustati ainult pemetrekseedi koos foolhappe ja -vitamiiniga,B ja 276 patsiendist, kes olid randomiseeritult määratud ainult dotsetakseeli gruppi. Kõigil patsientidel oli diagnoositud lokaalselt progresseerunud või metastaseerunud mitte-väikerakk-kopsuvähk ning nad olid saanud eelnevat keemiaravi.

 

 

 

 

 

Pemetrekseed

Dotsetakseel

 

 

 

 

 

N = 265

N = 276

 

Organsüsteemi

Esinemis-

 

Kõrvaltoime*

Kõigi

3. kuni 4.

Kõigi

3. kuni 4.

 

klass

sagedus

 

 

astmete

astme

astmete

astme

 

 

 

 

 

toksilisus

toksilisus

toksilisus

toksilisus

 

 

 

 

 

(%)

(%)

(%)

(%)

 

Vere ja

 

 

Neutrofiilide/

 

 

 

 

 

Lümfisüsteemi

Väga sage

 

granulotsüütide

10,9

5,3

45,3

40,2

 

häired

 

vähenemine

 

 

 

 

 

 

 

 

Leukotsüütide

12,1

4,2

34,1

27,2

 

 

vähenemine

 

 

 

 

 

 

Hemoglobiini

19,2

4,2

22,1

4,3

 

 

vähenemine

 

 

 

 

 

 

 

Sage

Trombotsüütide

8,3

1,9

1,1

0,4

 

vähenemine

 

 

 

 

 

 

Seedetrakti

 

Kõhulahtisus

12,8

0,4

24,3

2,5

häired

 

Oksendamine

16,2

1,5

12,0

1,1

 

Väga sage

Stomatiit/

14,7

1,1

17,4

1,1

 

 

farüngiit

 

 

 

 

 

 

Iiveldus

30,9

2,6

16,7

1,8

 

 

Anoreksia

21,9

1,9

23,9

2,5

 

Sage

Kõhukinnisus

5,7

0,0

4,0

0,0

Maksa ja

 

SGPT (ALAT)

7,9

1,9

1,4

0,0

sapiteede häired

 

tõus

Sage

 

 

 

 

 

SGOT (ASAT)

6,8

1,1

0,7

0,0

 

 

 

 

tõus

 

 

 

 

 

 

Naha ja

Väga sage

Lööve/

14,0

0,0

6,2

0,0

nahaaluskoe

ketendus

kahjustused

 

Sügelus

6,8

0,4

1,8

0,0

 

 

 

Sage

 

 

 

 

 

 

Alopeetsia

6,4

0,4**

37,7

2,2**

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Üldised häired ja

Väga sage

Väsimus

34,0

5,3

35,9

5,4

manustamiskoha

Sage

Palavik

8,3

0,0

7,6

0,0

reaktsioonid

 

 

 

 

 

 

  • *Toksilisuse iga astme kohta vt NCI CTC 2. versiooni.

** Vastavalt NCI CTC (v2,0; NCI 1998) tuleb alopeetsiat registreerida ainult 1. või 2. astmena.

Selles tabelis kasutati 5 %-list äralõiget, et kaasata kõiki juhtumeid, mille puhul peeti võimalikuks seost pemetrekseediga.

Kliinilise tähtsusega CTC toksilisusteks, mida registreeriti ≥ 1 % ja ≤ 5 %-l patsientidest, kes olid randomiseeritult määratud pemetrekseedi gruppi, olid neutropeeniata infektsioon, neutropeenia palavikuga, allergiline reaktsioon/ülitundlikkus, kreatiniini taseme tõus, motoorne neuropaatia, sensoorne neuropaatia, erythema multiforme ja kõhuvalu.

Kliinilise tähtsusega CTC toksilisuseks, mida registreeriti < 1 %-l patsientidest, kes olid randomiseeritult määratud pemetrekseedi gruppi, oli supraventrikulaarne arütmia.

Kolme pemetrekseedi monoteraapia 2. faasi uuringu (n = 164) integreeritud tulemused ja ülal kirjeldatud pemetrekseedi monoteraapia 3. faasi uuringu tulemused olid kliiniliselt oluliste 3. ja 4. astme laboratoorsete toksilisusenähtude poolest sarnased, v.a. neutropeenia (vastavalt 12,8 % ja 5,3 %) ja alaniinaminotransferaasi tõus (vastavalt 15,2 % ja 1,9 %). Need erinevused olid arvatavasti tingitud patsientide populatsioonierinevustest, sest 2. faasi uuringud hõlmasid nii eelneva keemiaravita kui ka tõhusalt eelravitud rinnanäärmevähiga patsiente, kel esinesid eelnevalt maksa metastaasid ja/või kõrvalekalded maksafunktsiooni testides enne ravi.

Alljärgnevas tabelis on esitatud kõrvaltoimete esinemissagedus ja raskusaste, millel arvati võimalikku seost uuringuravimiga ja mida täheldati rohkem kui 5 %-l 839-st mitteväikerakk-kopsuvähki (MVRKV) põdevast patsiendist, kes olid randomiseeritud tsisplatiini ja pemetrekseedi rühma, ja 830- st MVRKV põdevast patsiendist, kes olid randomiseeritud tsisplatiini ja gemtsitabiini rühma. Kõik patsiendid said uuringuravimit esialgse ravina lokaalselt kaugelearenenud või metastaseerunud MVRKV puhul ning mõlema ravirühma patsiendid said täiendavat ravi foolhappe ja -vitamiiniga.B

 

Organsüsteemi

Esinemis-

Kõrvaltoime**

Pemetrekseed/tsisplatiin

Gemtsitabiin/tsisplatiin

 

klass

sagedus

 

N = 839

N = 830

 

 

 

Kõigi

3. kuni 4.

Kõigi

3. kuni 4.

 

 

 

astmete

astme

astmete

astme

 

 

 

toksilisus

toksilisus

toksilisus

toksilisus

 

 

 

(%)

(%)

(%)

(%)

Vere ja

 

Hemoglobiini

33,0*

5,6*

45,7*

9,9*

Lümfisüsteemi

 

vähenemine

 

 

 

 

 

häired

 

Neutropeenia/

 

 

 

 

 

Väga sage

granulotsütopee

29,0*

15,1*

38,4*

26,7*

 

nia

 

 

 

 

 

 

Leukopeenia

17,8

4,8*

20,6

7,6*

 

 

Trombotsüto-

10,1*

4,1*

26,6*

12,7*

 

 

peenia

 

 

 

 

 

 

Närvisüsteemi

 

Sensoorne

8,5*

0,0*

12,4*

0,6*

häired

 

neuropaatia

Sage

 

 

 

 

 

Maitseaistingu

8,1

0,0***

8,9

0,0***

 

 

 

 

häired

 

 

 

 

 

 

Seedetrakti

 

Iiveldus

56,1

7,2*

53,4

3,9*

häired

 

Oksendamine

39,7

6,1

35,5

6,1

 

 

Anoreksia

26,6

2,4*

24,2

0,7*

 

 

Kõhukinnisus

21,0

0,8

19,5

0,4

 

Väga sage

Stomatiit/

13,5

0,8

12,4

0,1

 

 

farüngiit

 

 

 

 

 

 

 

 

Kõhulahtisus

 

 

 

 

 

 

ilma

12,4

1,3

12,8

1,6

 

 

kolostoomita

 

 

 

 

 

Sage

Düspepsia/

5,2

0,1

5,9

0,0

 

kõrvetised

 

 

 

 

 

 

Naha ja

Väga sage

Alopeetsia

11,9*

0***

21,4*

0,5***

nahaaluskoe

 

 

 

 

 

 

kahjustused

Sage

Lööve/

6,6

0,1

8,0

0,5

 

ketendus

 

 

 

 

 

 

Neerude- ja

Väga sage

Kreatiniini

10,1*

0,8

6,9*

0,5

kuseteede häired

taseme tõus

Üldised häired ja

 

 

 

 

 

 

manustamiskoha

Väga sage

Väsimus

42,7

6,7

44,9

4,9

reaktsioonid

 

 

 

 

 

 

  • *Pväärtused < 0,05 võrreldes pemetrekseedi/tsisplatiini gemtsitabiini/tsisplatiiniga Fisheri täpsustesti abil.
  • **Toksilisuse iga astme kohta vt NCI CTC (v2,0; NCI 1998).
  • ***Vastavalt NCI CTCle (v2,0; NCI 1998) tuleb maitseaistingu häireid ja alopeetsiat registreerida ainult 1. või 2. astmena.

Selles tabelis kasutati 5 %-list äralõiget, et kaasata kõiki juhtumeid, mille puhul peeti võimalikuks seost pemetrekseedi ja tsisplatiiniga.

Kliiniliselt oluliste toksilisuse juhtudena, mida täheldati sagedusega ≥ 1 % ja ≤ 5 % patsientidest, kes olid randomiseeritud tsisplatiini ja pemetrekseedi rühma, olid ASAT tõus, ALAT tõus, infektsioon, febriilne neutropeenia, neerupuudulikkus, palavik, dehüdratsioon, konjunktiviit ja kreatiniini kliirensi vähenemine. Kliiniliselt oluliste toksilisuse juhtumitena, mida täheldati sagedusega < 1 % patsientidest, kes olid randomiseeritud tsisplatiini ja pemetrekseedi rühma, olid GGT tõus, rindkerevalu, arütmia ja motoorne neuropaatia.

Kliiniliselt olulised toksilised toimed olid soolises lõikes ühesugused kogu patsientide populatsioonil, kes said pemetrekseedi ja tsisplatiini.

Järgnevas tabelis on toodud nende uuringuravimiga võimalikult seotud kõrvaltoimete esinemissagedus ja raskusaste, mida on kirjeldatud rohkem kui 5 %-l 800-st patsiendist, kes randomiseeriti saama pemetrekseedi monoteraapiat, ja 402-st patsiendist, kes randomiseeeriti saama platseebot pemetrekseedi monoteraapia säilitusraviks kasutamise uuringus (uuring JMEN: N:663) ja jätkama pemetrekseediga säilitusravi (PARAMOUNT: N=539) uuringus. Kõikidel patsientidel oli diagnoositud IIIB või IV astme mitteväikeserakuline kopsuvähk ja nad olid eelnevalt saanud plaatinapreparaati sisaldavat kemoteraapiat. Mõlema uuringurühma patsiendid said lisaks foolhapet ja -vitamiini.B

 

 

 

 

 

Pemetrekseed***

Platseebo***

 

 

 

 

 

N = 800

N = 402

 

Organsüsteemi

Esinemis-

 

Kõrvaltoime**

Kõigi

3. kuni 4.

Kõigi

3. kuni 4.

 

klass

sagedus*

 

 

astmete

astme

astmete

astme

 

 

 

 

 

toksilisus

toksilisus

toksilisus

toksilisus

 

 

 

 

 

(%)

(%)

(%)

(%)

 

Vere ja

 

 

Hemoglobiini

 

 

 

 

 

lümfisüsteemi

Väga sage

 

sisalduse

18,0

4,5

5,2

0,5

 

häired

 

 

langus

 

 

 

 

 

 

 

 

Leukotsüütide

 

 

 

 

 

 

 

 

arvu

5,8

1,9

0,7

0,2

 

 

Sage

 

vähenemine

 

 

 

 

 

 

 

Neutrofiilide

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

arvu

8,4

4,4

0,2

0,0

 

 

 

 

vähenemine

 

 

 

 

 

Närvisüsteemi

Sage

 

Sensoorne

7,4

0,6

5,0

0,2

 

häired

 

neuropaatia

 

 

 

 

 

 

 

 

Seedetrakti

Väga sage

 

Iiveldus

17,3

0,8

4,0

0,2

 

häired

 

Isutus

12,8

1,1

3,2

0,0

 

 

 

 

Oksendamine

8,4

0,3

1,5

0,0

 

 

Sage

 

Mukosiit/

6,8

0,8

1,7

0,0

 

 

 

 

stomatiit

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Maksa ja

 

 

ALAT (SGPT)

6,5

0,1

2,2

0,0

 

sapiteede häired

 

 

aktiivsuse tõus

 

Sage

 

 

 

 

 

 

 

 

ASAT (SGOT)

5,9

0,0

1,7

0,0

 

 

 

 

 

 

 

 

aktiivsuse tõus

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Naha ja

 

 

Lööve/

 

 

 

 

 

nahaaluskoe

Väga sage

 

8,1

0,1

3,7

0,0

 

kahjustused

 

 

ketendus

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Üldised häired ja

Väga sage

 

Väsimus

7,6

0,9

1,7

0,0

 

manustamiskoha

Sage

 

Valu

24,1

5,3

10,9

0,7

 

reaktsioonid

 

Turse

7,6

0,9

4,5

0,0

 

 

 

 

Neerude häired

Sage

 

Neerude

5,6

0,0

1,5

0,0

 

 

 

häired****

 

 

 

 

 

 

 

 

Lühendid: ALAT = alaniinaminotransferaas; ASAT = aspartaataminotransferaas; CTCAE = kõrvaltoime üldised terminoloogilised kriteeriumid (Common Terminology Criteria for Adverse Event); NCI = National Cancer Institute; SGOT = seerumi glutamaat-oksaloatsetaat- aminotransferaas; SGPT = seerumi glutamaat-püruvaat-aminotransferaas.

  • *Esinemissageduste definitsioon: Väga sage ≥ 10 %; Sage > 5 % ja < 10 %. Selle tabeli

puhul kasutati 5% äralõiget (cutoff), et lisada kõik kõrvaltoimed, mis loeti võimalikult seotuks pemetrekseediga.

  • **Vt iga toksilisuse astme NCI CTCAE kriteeriumid (versioon 3.0; NCI 2003). Näidatud teatise määrad on vastavuses CTVAE versiooniga 3.0.
  • ***Integreeritud kõrvaltoimete tabelis on kombineeritud uuringute JMEN pemetrekseedi säilitusravi (N=663) ja PARAMOUNT pemetrekseedi jätkuv säilitusravi (N=539) tulemused.

****Kombineeritud termin hõlmab seerumi/vere kreatiniini sisalduse tõusu, glomerulaarfiltratsiooni kiiruse vähenemist, neerupuudulikkust ja neerude/genitourinaarseid häireid.

Mistahes raskusastme kliiniliselt oluline CTC toksilisus, mida kirjeldati ≥ 1 % ja ≤ 5 % patsientidest, kes randomiseeriti saama pemetrekseedi, hõlmab järgimisi kõrvaltoimeid: febriilne neutropeenia, infektsioon, trombotsüütide arvu langus, kõhulahtisus, kõhukinnisus, alopeetsia, sügelus, palavik (neutropeenia puudumisel), silma pindmine haigus (sh konjunktiviit), suurenenud pisaravool, pearinglus ja motoorne neuropaatia.

Kliiniliselt oluline CTC toksilisus, mida kirjeldati <1 % patsientidest, kes randomiseeriti saama pemetrekseedi, hõlmab järgimisi kõrvaltoimeid: febriilne neutropeenia, allergiline reaktsioon/ülitundlikkus, motoorne neuropaatia, multiformne erüteem, supraventrikulaarne arütmia ja kopsu trombemboolia.

Ohutust hinnati patsientidel, kes randomiseeriti saama pemetrekseedi (N=800). Kõrvaltoimete esinemissagedust hinnati patsientidel, kes said ≤ 6 tsüklit pemetrekseedi säilitusraviks (N=519), ning seda võrreldi patsientidega, kes said > 6 tsüklit pemetrekseedi (N=281). Olulist võimalikult uuringuravimiga seotud 3/4. astme neutropeenia esinemissageduse tõusu täheldati pemetrekseedi pikema avaldumise puhul (≤6 tsüklit: 3,3 %, ≤6 tsüklit: 6,4 %: p=0,046.Pikemaajalise kasutamise puhul ei täheldatud ühegi üksiku 3./4./5. astme kõrvaltoimete osas statistiliselt olulisi erinevusi.

Aeg-ajalt registreeriti pemetrekseedi kliiniliste uuringute ajal, tavaliselt teise tsütotoksilise ainega koosmanustamise korral, raskeid kardiovaskulaarseid ja tserebrovaskulaarseid atakke, sh müokardiinfarkti, stenokardiat, ajuinsulti ja transitoorset ajuisheemiat. Enamusel patsientidest, kellel neid atakke täheldati, esinesid eelnevalt kardiovaskulaarsed riskifaktorid.

Kliiniliste uuringute ajal pemetrekseediga täheldati harva hepatiiti, olemuselt tõsist.

Kliiniliste uuringute ajal pemetrekseediga täheldati aeg-ajalt pantsütopeeniat.

Pemetrekseediga ravitud patsientidel on kliinilistes uuringutes aeg-ajalt täheldatud koliiti (sealhulgas intestinaalne ja rektaalne veritsus, mis on mõnedel juhtudel lõppenud surmaga, soole mulgustumine, soolekärbus ja tüfliit).

Pemetrekseediga ravitud patsientidel on kliinilistes uuringutes aeg-ajalt täheldatud ka interstitsiaalset pneumoniiti koos hingamispuudulikkusega, mis on mõnedel juhtudel lõppenud surmaga.

Pemetrekseediga ravitud patsientidel on aeg-ajalt kirjeldatud tursete teket.

Pemetrekseediga ravitud patsientidel on kliinilistes uuringutes aeg-ajalt täheldatud ösofagiiti/kiiritusösofagiiti.

Kliiniliste uuringute ajal pemetrekseediga on sageli teatatud sepsisest, mis mõnel juhul on surmaga lõppenud.

Turuletulekujärgselt täheldati pemetrekseediga ravitud patsientidel järgmisi kõrvaltoimeid:

Ainult pemetrekseedi või koos teiste kemoterapeutiliste ravimitega manustamisel on aeg-ajalt teatatud ägeda neerupuudulikkuse juhtudest (vt lõik 4.4). Turuletulekujärgselt on teatatud nefrogeensest suhkruta diabeedist ja neeru tubulaarnekroosist (esinemissagedus „teadmata“).

Kiiritusravi saanud patsientidel on aeg-ajalt täheldatud kiirituskopsupõletikku kas enne või peale ravi pemetrekseediga või selle ajal (vt lõik 4.4).

Eelnevalt kiiritusravi saanud patsientidel on harva täheldatud kiiritusravist tingitud löövet (vt lõik 4.4).

Aeg-ajalt on kirjeldatud perifeerse isheemia juhtusid, mis on mõnikord põhjustanud jäseme nekroosi.

Harva on teatatud bulloossete seisundite esinemisest, sh Stevensi-Johnsoni sündroomist ja epidermise toksilisest nekrolüüsist, mis mõnedel juhtudel on olnud surmaga lõppevad.

Harva on pemetrekseediga ravitud patsientidel teatatud immuunsest hemolüütilisest aneemiast.

Harva on teatatud anafülaktilisest šokist.

Teadmata esinemissagedusega on teatatud peamiselt alajäsemete erütematoossest ödeemist.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Üleannustamise korral täheldatud sümptomiteks on neutropeenia, aneemia, trombotsütopeenia, mukosiit, sensoorne polüneuropaatia ja lööve. Üleannustamise komplikatsioonina on oodata luuüdi supressiooni, mille tunnusteks on neutropeenia, trombotsütopeenia ja aneemia. Lisaks võib esineda infektsioon, millega võivad kaasneda palavik, kõhulahtisus ja/või mukosiit. Üleannuse kahtluse korral tuleb patsiendil verepilti jälgida ning vajadusel toetav ravi ordineerida. Pemetrekseedi üleannuse ravis tuleb kaaluda kaltsiumfolinaadi/foliinhappe kasutamist.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Foolhappe analoogid, ATC-kood: L01BA04.

Pemetrexed Genthon (pemetrekseed) on mitmesuunalise toimega vähivastane antifolaat, mille toime avaldub raku replikatsiooniks vajalike folaatidest sõltuvate metaboolsete protsesside katkestamises.

In vitro uuringutest on selgunud, et pemetrekseed käitub mitmesuunalise toimega antifolaadina, inhibeerides tümidülaatsüntaasi (TS), dihüdrofolaadi reduktaasi (DHFR) ja glütsiinamiidribonukleotiidi formüültransferaasi (GARFT), mis on tümidiin- ja puriin-nukleotiidide uuestisünteesi folaatidest sõltuvad võtmeensüümid. Pemetrekseedi transpordivad rakku nii redutseeritud folaatkandja kui membraani folaate siduva valgu transportsüsteem. Rakus konverteeritakse pemetrekseed kiiresti ja laialdaselt ensüüm folüülpolüglutamaatsüntetaasi abil polüglutamaatideks. Polügluglutamaadid jäävad rakku ning on isegi tugevamad TS ja GARFT inhibiitorid. Polüglutamatsioon on tuumorirakkudes ja väiksemal määral normaalses koes toimuv protsess, mis sõltub ajast ja kontsentratsioonist. Polüglutameeritud metaboliitidel on pikem intratsellulaarne poolväärtusaeg, mille tulemuseks on ravimi kestvam toime maliigsetes rakkudes.

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama pemetreksed-ga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta kinnitatud näidustuste korral (vt lõik 4.2).

Kliiniline efektiivsus

Mesotelioom

Multitsentriline, randomiseeritud, üksikpime 3. faasi uuring EMPHACIS, milles pleura maliigse mesotelioomiga, eelnevalt keemiaravi mittesaanud patsientidele manustati pemetrexeedi ja tsisplatiini või ainult tsisplatiini, näitas, et patsientidel, keda raviti pemetrexeedi ja tsisplatiini kombinatsiooniga, esines kliiniliselt märkimisväärne 2,8-kuuline paremus keskmise elulemuse osas, võrreldes tsisplatiini monoteraapiat saanutega.

Ravi toksilisuse vähendamiseks lisati uuringu kestel täiendavalt väikeses annuses foolhapet ja B- vitamiini. Selle uuringu primaarne analüüs hõlmas kõigi patsientide populatsiooni, kes olid randomiseeritult määratud uuringuravimi gruppi (randomiseeritud ja ravitud). Alagrupi analüüs teostati nende patsientidega, kes said kogu uuringu ravikuuri jooksul lisaks foolhapet ja -vitamiiniB (lisand). Alljärgnevasse tabelisse on kokku võetud nende efektiivsuse analüüside tulemused:

Pemetrekseedi pluss tsisplatiini efektiivsus, võrreldes tsisplatiiniga, pleura maliigse mesotelioomi korral

 

Randomiseeritud ja ravitud

Lisandit saanud patsiendid

 

patsiendid

 

 

Efektiivsuse parameeter

Pemetrekseed/

 

Tsisplatiin

Pemetrekseed/

Tsisplatiin

 

tsisplatiin

 

 

tsisplatiin

 

 

N = 226

 

N = 222

N = 168

N = 163

Üldise elulemuse mediaan (kuud)

12,1

 

9,3

13,3

10,0

(95 % CI)

(10,0 ... 14,4)

 

(7,8 ... 10,7)

(11,4 ... 14,9)

(8,4 ... 11,9)

Logaritmilise astaktesti p-väärtus*

0,020

 

0,051

Mediaanne aeg tuumori

5,7

 

3,9

6,1

3,9

progressioonini (kuud)

 

 

 

 

 

(95 % CI)

(4,9 ... 6,5)

 

(2,8 ... 4,4)

(5,3 ... 7,0)

(2,8 ... 4,5)

Logaritmilise astaktesti p-väärtus*

0,001

 

0,008

Aeg ravi ebaõnnestumiseni (kuud)

4,5

 

2,7

4.7

2.7

(95 % CI)

(3,9 ... 4,9)

 

(2,1 ... 2,9)

(4,3 ... 5,6)

(2,2 ... 3,1)

Logaritmilise astaktesti p-väärtus*

0,001

 

0,001

Üldine ravivastus**

41,3 %

 

16,7 %

45.5 %

19.6 %

(95 % CI)

(34,8 ... 48,1)

 

(12,0 ... 22,2)

(37.8 ... 53.4)

(13.8 ... 26.6)

Fisheri täpne p-väärtus*

< 0,001

< 0,001

Lühend: CI = usaldusintervall.

* p-väärtus väljendab võrdlust kahe haru vahel.

** Pemetrekseed/tsisplatiini harus, randomiseeritud ja ravitud (N = 225) ning lisandiga (N = 167).

Kopsuvähi sümptomite skaalat kasutades ilmnes, et pemetrekseedi/tsisplatiini harus (212 patsienti) esines statistiliselt märkimisväärne pleura maliigse mesotelioomiga seotud kliiniliselt oluliste sümptomite (valu ja düspnoe) paranemine kui ainult tsisplatiini harus (218 patsienti). Samuti täheldati kopsufunktsiooni testide statistiliselt märkimisväärseid erinevusi. Raviharud eristusid seeläbi, et pemetrekseedi/tsisplatiini harus kopsufunktsioon paranes, kuid kontrollharus kopsufunktsioon aja jooksul halvenes.

  1. Seni on vähe andmeid selliste pleura maliigse mesotelioomiga patsientide kohta, keda on ravitud ainult pemetrekseedi. Pemetrekseed annuses 500 mg/m2 uuriti monoteraapiana 64-l eelnevalt keemiaravi mittesaanud pleura maliigse mesotelioomiga patsiendil. Üldine vastuse määr oli 14,1%.

Mitteväikerakk-kopsuvähk, teise valiku ravi

Pemetrekseedile dotsetakseeliga võrdlev multitsentriline, randomiseeritud, avatud, 3. faasi uuring lokaalselt kaugelearenenud või metastaseerunud MVRKV patsientidega, kes olid saanud keemiaravi, näitas mediaanset elulemust – pemetrekseedi patsientidel 8,3 kuud [ravikavatsusega (ITT) populatsioon n = 283] ja dotsetakseeli patsientidel 7,9 kuud (ITT n = 288). Eelnev kemoteraapia ei sisaldanud pemetrekseedi. MVRKV histoloogia mõju raviefektile üldise elulemuse osas oli pemetrekseedi kasuks, võrreldes dotsetakseeliga, välja arvatud prevaleeruvalt lamerakulised histoloogiad (n=399; 9,3 versus 8,0 kuud, korrigeeritud HR = 0,78; 95 % CI = 0,61...1,00; p = 0,047), kusjuures lamerakk-kartsinoomi histoloogia korral oli eelis toksetakseeli kasuks (n = 172; 6,2 versus 7,4 kuud, korrigeeritud HR = 1,56; 95 % CI = 1,08...2,26; p = 0,018). Histoloogia alamgruppides ei täheldatud mingeid kliiniliselt olulisi erinevusi pemetrekseedi ohutusprofiili osas.

Ühest erinevast randomiseeritud 3. faasi kontrolliga uuringust saadud piiratudarvulised kliinilised andmed näitavad, et pemetrekseedi efektiivsusandmed (üldine elulemus, progressioonivaba elulemus)

on samasugused nii neil patsientidel, kes olid eelnevalt saanud dotsetakseeli (n = 41) kui neil, kes olid ilma eelneva dotsetakseelravita (n = 540).

Pemetrekseedi ja dotsetakseeli efektiivsuse võrdlus MVRKV patsientidel ITT populatsioonil

 

 

Pemetrekseed

 

Dotsetakseel

Elulemus (kuud)

(n = 283)

 

(n = 288)

Mediaan (k.)

8,3

 

7,9

95 % CI mediaan

(7,0 ... 9,4)

 

(6,3 ... 9,2)

HR

 

0,99

HR 95 % CI

(0,82 - 1,20)

Mittehalvemuse p-väärtus (HR)

 

0,226

Progressioonivaba elulemus (kuud)

(n = 283)

 

(n = 288)

Keskmine

2,9

 

2,9

HR (95 % CI)

0,97 (0,82 ... 1,16)

Aeg ravi ebaõnnestumiseni (TTTF – kuud)

(n = 283)

 

(n = 288)

Mediaan

2,3

 

2,1

HR (95 % CI)

0,84 (0,71 ... 0,997)

Vastus (n: vastusena kvalifitseeritav)

(n = 264)

 

(n = 274)

Vastuse määr (%) (95 % CI)

9,1 (5,9 ... 13,2)

 

8,8 (5,7 ... 12,8)

Haigus stabiilne (%)

45,8

 

46,4

Lühendid: CI = usaldusintervall; HR = riski suhtarv; ITT = ravikavatsus; n = kogu populatsiooni suurus.

Mitteväikerakk-kopsuvähk, esmavaliku ravi

Ühes multitsentrilises, randomiseeritud, avatud 3. faasi uuringus, milles võrreldi pemetrekseedi ja tsisplatiini gemtsitabiini ja tsisplatiiniga eelnevalt keemiaravi mittesaanud patsientidel, kel esines lokaalselt kaugelearenenud või metastaseerunud (IIIb või IV staadium) mitteväikerakk-kopsuvähk (MVRKV), näidati, et pemetrekseedi koos tsisplatiiniga (ravikavatsusega [ITT] populatsioonil n = 862) vastas oma esmasele eesmärgile ning omas samasugust kliinilist efektiivsust üldsuremuse (korrigeeritud riski suhtarvuga 0,94; 95 % CI = 0,84...1,05) osas nagu gemtsitabiin koos tsisplatiiniga (ITT n = 863). Kõigil selle uuringu poolt hõlmatud patsientidel oli ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) jõudlusvõime 0 või 1.

Esmane efektiivsusanalüüs põhines ITT populatsioonil. Põhilisi efektiivusjärelduste tundlikkuse analüüse hinnati ka protokollis kvalifitseeritud (PQ) populatsioonil. PQ populatsiooni kasutavad efektiivsusanalüüsid on kooskõlas ITT populatsiooni analüüsidega ning toetavad AC kombinatsiooni mittehalvemust GC kombinatsiooniga võrreldes.

Progressioonivaba elulemus (PVE) ja üldine ravivastuse määr olid raviharude vahel sarnased: PVE mediaan oli pemetrekseedi ja tsisplatiini kombinatsiooni puhul 4,8 kuud ning gemtsitabiini ja tsisplatiini puhul 5,1 kuud (korrigeeritud riski suhtarv 1,04; 95 % CI = 0,94...1,15) ning üldine ravivastuse määr oli pemetrekseedi ja tsisplatiini puhul 30,6 % (95 % CI = 27,3...33,9) ning gemtsitabiini ja tsisplatiini puhul 28,2 % (95 % CI = 25,0...31,4). PVE andmeid kinnitas osaliselt sõltumatu ülevaatus (ülevaatuseks valiti randomiseeritult välja 400/1725 patsienti).

Üldisele elulemusele avalduva MVRKV histoloogia mõju analüüs näitas kliiniliselt olulisi erinevusi elulemusele, olenevalt histoloogiast – vt allpool esitatud tabelit.

Pemetrekseedi + tsisplatiini efektiivsus vs. gemtsitabiin + tsisplatiin esmavaliku ravina mitteväikerakk-kopsuvähi puhul – ITT populatsioon ja histoloogilised alagrupid.

ITT

Üldise elulemuse mediaan kuudes

Korrigeeritud

 

populatsioon ja

(95% CI)

 

Paremuse

 

riski suhtarv

histoloogilised

PEMETREKSEED +

 

Gemtsitabiin +

p-väärtus

 

(95% CI)

alagrupid

tsisplatiin

 

tsisplatiin

 

 

 

 

ITT populatsioon

10,3

n=862

10,3

n=863

0,94A

0,259

(N = 1725)

(9,8

... 11,2)

(9,6 ... 10,9)

(0,84

... 1,05)

 

 

 

Adenokartsinoom

12,6

n=436

10,9

n=411

0,84

0,033

(N = 847)

(10,7

... 13,6)

(10,2 - 11,9)

(0,71

... 0,99)

 

 

 

Suurerakuline

10,4

n=76

 

6,7

n=77

0,67

0,027

(N=153)

(8,6

... 14,1)

(5,5

... 9,0)

(0,48

... 0,96)

 

 

 

Muud

 

8,6

n=106

 

9,2

n=146

1,08

0,586

(N=252)

(6,8

... 10,2)

(8,1

... 10,6)

(0,81

... 1,45)

 

 

 

Lamerakuline

 

9,4

n=244

10,8

n=229

1,23

0,050

(N=473)

(8,4

... 10,2)

(9,5

... 12,1)

(1,00

... 1,51)

 

 

 

Lühendid: CI = usaldusintervall; ITT = ravikavatsus; N = kogu populatsiooni suurus.

AStatistiliselt oluline mittehalvemus, kusjuures kogu usaldusintervall riski suhtarvu kohta on täielikult allpool 1,17645 mittehalvemuse piiri (p < 0,001).

Kaplani-Meieri graafikud üldise elulemuse kohta histoloogia alusel

Adenokartsinoom

 

Suurerakuline kartsinoom

 

 

 

Elulemus (kuud)

 

Elulemus (kuud)

 

 

 

Vertikaalteljel: tõenäoline elulemus

Pemetrekseedi ja tsisplatiiniga ravitud patsiendid vajasid vähem vereülekandeid (16,4 % versus 28,9 %, p< 0,001), erütrotsüütide ülekandeid (16,1 % versus 27,3 %, p< 0,001) ja trombotsüütide ülekandeid (1,8 % versus 4,5 %, p=0,002). Samuti vajasid need patsiendid vähem erütropoetiini/darbopoetiini (10,4 % versus 18,1 %, p< 0,001), G-CSF/GM-CSF (3,1 % versus 6,1 %, p=0,004) ja rauapreparaatide (4,3 % versus 7,0 %, p=0,021) manustamist.

Mitteväikerakk-kopsuvähk, säilitusravi

JMEN

Mitmetsentrilises, randomiseeritud, topeltpimedas, platseebokontrolliga III faasi uuringus (JMEN) võrreldi pemetrekseedi-säilitusravi pluss parima toetusravi (best supportive care, BSC) (n = 441) ning platseebo pluss BSC (n = 222) efektiivsust ja ohutust lokaalselt kaugelearenenud (IIIB staadium) või metastaseerunud (IV staadium) mitteväikerakk-kopsuvähiga patsientidel, kellel ei tekkinud haiguse progresseerumist pärast 4 tsüklit esmavaliku ravi, mis sisaldas tsisplatiini või karboplatiini kombinatsioonis gemtsitabiini, paklitakseeli või dotsetakseeliga. Pemetrekseedi sisaldavat esmavaliku ravi ei kasutatud. Kõikidel sellesse uuringusse kaasatud patsientidel oli ECOG jõudlusvõime 0 või 1. Patsiendid said säilitusravi kuni haiguse progresseerumiseni. Efektiivsust ja ohutust mõõdeti alates randomiseerimise hetkest pärast esmavaliku ravi (induktsioonravi) lõppemist. Patsiendid said keskmiselt 5 tsüklit säilitusravi pemetrekseedi ja 3,5 tsüklit platseebot. ≥ 6 tsüklit sai kokku 213 patsienti (48,3 %) ja ≥ 10 ravitsüklit pemetrekseedi sai kokku 103 patsienti (23,4 %).

Uuring saavutas esmase tulemusnäitaja ja näitas progressioonivaba elulemuse (PFS) statistiliselt olulist paranemist pemetrekseed-rühmas platseeborühmaga võrreldes (n = 581, sõltumatult hinnatud populatsioon; keskmine vastavalt 4,0 kuud ja 2,0 kuud) (riskisuhe = 0,60, 95 % CI = 0,49…0.73, p < 0,00001). Patsientide röntgenülesvõtete sõltumatu ülevaatus kinnitas uurija PFS hindamise tulemusi. Üldise elulemuse mediaan kõikidel uuringus osalenutel (n = 663) oli 13,4 kuud pemetrekseed-rühmas ja 10,6 kuud platseeborühmas, riskisuhe = 0,79 (95 % CI = 0,65…0,95; p = 0,01192).

Kooskõlas teiste pemetrekseed uuringutega täheldati JMEN-uuringus efektiivsuse erinevust mitteväikerakk-kopsuvähi histoloogilise pildi alusel. Muu kui prevaleeruvalt lamerakulise histoloogiaga mitteväikerakk-kopsuvähiga patsientidel (n = 430, sõltumatult hinnatud populatsioon) oli keskmine PFS 4,4 kuud pemetrekseed-rühmas ja 1,8 kuud platseeborühmas, riskisuhe = 0,47, 95 % CI = 0,37…0,60, p= 0,00001. Muu kui prevaleeruvalt lamerakulise histoloogiaga mitteväikerakk- kopsuvähiga patsientidel (n = 481) oli üldise elulemuse mediaan 15,5 kuud pemetrekseed-rühmas ja 10,3 kuud platseeborühmas (riskisuhe = 0,70, 95 % CI = 0,56…0,88, p = 0,002). Kui induktsioonfaas kaasa arvata, oli muu kui prevaleeruvalt lamerakulise histoloogiaga mitteväikerakk-kopsuvähiga patsientidel üldise elulemuse mediaan 18,6 kuud pemetrekseed-rühmas ja 13,6 kuud platseeborühmas (riskisuhe = 0,71, 95 % CI = 0,56…0,88, p = 0,002).

Lamerakulise histoloogiaga patsientidelt saadud progressioonivaba elulemuse ja üldise elulemuse tulemused ei näidanud pemetrekseedravile eelist võrreldes platseeboga.

Erineva histoloogia alarühmades ei täheldatud pemetrekseedi ohutusprofiili kliiniliselt olulisi erinevusi.

JMEN: Kaplani-Meieri graafikud progressioonivaba elulemuse (PFS) ja üldise elulemuse kohta pemetrekseedi võrreldes platseeboga muu kui prevaleeruvalt lamerakulise histoloogiaga mitteväikerakk-kopsuvähiga patsientidel

Progressioonivaba elulemus

Üldine elulemus

 

 

PARAMOUNT

Multitsentriline randomiseeritud topeltpime platseebokontrolliga III faasi uuring (PARAMOUNT) võrdles pemetrekseed + BSC jätkuva säilitusravi (n = 359) efektiivsust ja ohutust võrreldes platseebo + BSC’ga (n = 180) patsientidel, kellel oli lokaalselt kaugelearenenud (IIIB staadium) või metastaseerunud (IV staadium) NSCLC muu kui valdavalt lamerakulise histoloogiaga ning kellel haigus ei progresseerunud pärast 4 tsüklit esimese rea kaksikravi pemetrekseedi kombinatsioonis tsisplatiiniga. Pemetrekseed + tsisplatiin induktsioonravi saanud 939 patsiendist randomiseeriti 539 patsienti saama säilitusravi pemetrekseedi või platseeboga. Pemetrekseed + tsisplatiini induktsioonravile randomiseeritud patsientidest saavutas 44,9% täieliku/osalise ravivastuse ning 51,9% patsientidest saavutas ravivastusena haiguse stabiliseerumise. Säilitusraviks randomiseeritud patsientidel oli nõutav ECOG sooritusstaatus 0 või 1. Mediaanne aeg pemetrekseed + tsisplatiin induktsioonravi algusest kuni säilitusravi alguseni oli 2,96 kuud nii pemetrekseedi kui platseebogrupis. Randomiseeritud patsiendid said ravimit kuni haiguse progresseerumiseni. Efektiivsust ja ohutust hinnati randomiseerimise hetkest pärast esimese rea (induktsioon) ravi lõpuleviimist. Patsiendid said

keskmiselt 4 tsüklit pemetrekseedi säilitusravi ja 4 tsüklit platseebot. Kokku lõpetas ≥ 6 tsüklilise säilitusravi pemetrekseedi 169 patsienti (47,1%), mis kokku moodustas vähemalt 10 tsüklit pemetrekseedi.

Uuringus saavutati eelnevalt püstitatud esmased tulemusnäitajad. Pemetrekseedi grupis olid PFS’i osas statistiliselt olulised paremad näitajad võrreldes platseebogrupiga (n = 472, sõltumatult hinnatud populatsioon; vastavalt keskmiselt 3,9 kuud ja 2,6 kuud) (riskide suhe = 0,64, 95% CI = 0,51-0,81, p = 0,0002). Sõltumatult hinnatud patsientide andmed kinnitavad PFS osas uuringu läbiviija poolt saadud tulemusi. Randomiseeritud patsientidel (mõõdetuna ravi alustamisest ravimitega pemetrekseed + tsisplatiin esimese rea ravina induktsioonravis) oli uurija poolt hinnatud keskmine PFS 6,9 kuud pemetrekseedi grupis ja 5,59 kuud platseebo grupis (riskide suhe = 0,59 95% CI = 0,47-0,74).

Pärast pemetrekseedi/tsisplatiin induktsioonravi (4 tsüklit), oli ravi pemetrekseedi üldise elulemuse suhtes statistiliselt platseebost parem (mediaan 13,9 kuud versus 11,0 kuud, riskisuhe = 0,78, 95%CI=0,64-0,96, p=0,0195). Elulemuse lõpliku analüüsi ajal oli 28,7% pemetrekseedi-grupi patsientidest elus või väljunud jälgimise ajal uuringust, võrreldes 21,7% platseebo-grupi patsientidega. Pemetrekseed suhteline raviefekt oli kõikide alagruppide vahel kooskõlas (sh haiguse staadium, induktsioonravi vastus, ECOG PS, suitsetamine, sugu, histoloogia ja vanus) ning sarnane sellega, mida täheldati korrigeerimata OS ja PFS analüüsis. 1. ja 2. aasta elulemuse määrad olid pemetrekseed patsientidel vastavalt 58% ja 32% võrreldes platseebo grupi 45% ja 21%-ga. Alates pemetrekseedi/tsisplatiin esimese rea induktsioonravist oli OS mediaan pemetrekseedi grupis 16,9 kuud ja platseebogrupis 14,0 kuud (riskisuhe = 0,78, 95% CI = 0,64...0,96). Patsientide protsent, kes said uuringu järgselt ravi, oli pemetrekseedi-grupis 64,3% ja platseebo grupis 71,7%.

PARAMOUNT: Kaplan Meieri diagramm - progressioonivaba elulemus (PFS) ja üldine elulemus (OS) jätkuva pemetrekseediga säilitusravi VERSUS platseebo kasutamisel MVRKV patsientidel, kellel on muu kui valdavalt lamerakuline histoloogia (hinnatud alates randomiseerimisest)

Progressioonivaba elulemus

Üldine elulemus

 

 

Pemetrekseed säilitusravi ohutusprofiilid olid kahes uuringus (JMEN ja PARAMOUNT) sarnased.

Farmakokineetilised omadused

  1. Pemetrekseedi farmakokineetilisi omadusi pärast tema manustamist monoteraapiana on hinnatud 426-l erinevate soliidtuumoritega vähipatsiendil, kellele manustati 10-minutilise infusioonina 0,2...838 mg/m2 annuseid. Pemetrekseedi jaotusruumala tasakaalukontsentratsiooni korral on 9 l/m. In vitro uuringud on näidanud, et ligikaudu 81 % pemetrekseedist seondub plasmavalkudega. In vitro uuringud viitavad, et pemetrekseed eritub aktiivselt OAT3 abil (orgaaniline anioonide transportija). Neerupuudulikkuse erinevad astmed ei mõjuta märkimisväärselt valguseonduvust. Pemetrekseed metaboliseerub vähesel määral maksas. Pemetrekseed elimineerub peamiselt uriiniga, kusjuures 24 tunni jooksul pärast manustamist on 70...90 % annusest tuvastatav uriinis algsel kujul. Pemetrekseedi totaalne süsteemne kliirens on 91,8 ml/min ja plasma eliminatsiooni poolväärtusaeg normaalse

neerufunktsiooniga (kreatiniini kliirens 90 ml/min) patsientidel – 3,5 tundi. Kliirens võib samal patsiendil 19,3 % ulatuses kõikuda. Süsteemselt tsirkuleeriva pemetrekseedi kogus (AUC) ja maksimaalne kontsentratsioon plasmas suurenevad annusega võrdeliselt. Pemetrekseedi farmakokineetika on korduvate ravitsüklite kestel järjekindel.

Samaaegselt manustatav tsisplatiin ei mõjuta pemetrekseedi farmakokineetilisi omadusi. Suukaudse foolhappe ja lihasesisese -vitamiiniB lisamine ei mõjuta pemetrekseedi farmakokineetikat.

Prekliinilised ohutusandmed

Pemetrekseedi manustamine tiinetele hiirtele põhjustas embrüonaalse elulemuse langust, loote kaalu langust, mõnede skeletistruktuuride mittetäielikku luustumist ja suulaelõhet.

Pemetrekseedi manustamine isashiirtele põhjustas reproduktsioonitoksilisust, mis avaldus viljakuse languse ja testiste atroofiana. Üheksa kuud veenisiseseid boolussüste saanud jahikoertel läbiviidud uuringus täheldati testikulaarseid muutusi (sperma kattekoe degeneratsioon/nekroos). See näitab, et pemetrekseed võib kahjustada meeste fertiilsust. Naiste fertiilsust ei uuritud.

Pemetrekseedi mutageensust ei tuvastatud in vitro kromosomaalaberratsiooni testis hiina hamstri munasarjarakuga ega Amesi testis. Hiirtega läbiviidud in vivo mikrotuuma testid tõestasid, et pemetrekseed on klastogeenne.

Pemetrekseedi kartsinogeensuse hindamiseks ei ole uuringuid läbi viidud.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Mannitool

Vesinikkloriidhape (pH korrigeerimiseks)

Naatriumhüdroksiid (pH korrigeerimiseks)

Sobimatus

Pemetrekseed on füüsikaliselt sobimatu kaltsiumi sisaldavate lahustite, sh Ringeri laktaat-süstelahuse ja Ringeri süstelahusega. Kuna puuduvad teised sobivusuuringud, siis seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

Kõlblikkusaeg

Avamata viaal 100 mg: 3 aastat 500 mg: 3 aastat 1000 mg: 3 aastat

Valmistatud lahus ja infusioonilahus

Nõuetekohasel valmistamisel ei sisalda pemetrekseedi valmistatud lahus ja infusioonilahus mingeid mikroobivastaseid säilitusaineid. Pemetrekseedi valmistatud lahuse ja infusioonilahuse keemilis- füüsikaline stabiilsus on tõestatud 24 tunni jooksul temperatuuril 2°C…8°C. Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe on kõlblikkusaeg ja säilitamistingimused kasutaja vastutusel, ega tohiks ületada 24 tundi temperatuuril 2°C...8°C.

Säilitamise eritingimused

Avamata viaal

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi lahustamist ja lahjendamist vt lõik 6.3.

Pakendi iseloomustus ja sisu

10 ml I tüüpi klaasist viaal, millel on kummikork (bromobutüül- või klorobutüülelastomeer, teflonkattega), alumiiniumist kaas ja valkjas eemaldatav kate; viaal sisaldab 100 mg pemetrekseedi. 25 ml I tüüpi klaasist viaal, millel on kummikork (bromobutüül- või klorobutüülelastomeer, teflonkattega), alumiiniumist kaas ja sinine eemaldatav kate; viaal sisaldab 500 mg pemetrekseedi. 50 ml I tüüpi klaasist viaal, millel on kummikork (bromobutüül- või klorobutüülelastomeer, teflonkattega), alumiiniumist kaas ja roheline eemaldatav kate; viaal sisaldab 1000 mg pemetrekseedi.

Pakendis 1 viaal.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

0 mg viaal

  1. Pemetrekseedi lahustamisel ja edasisel lahjendamisel veenisisese infusioonina manustamiseks kasutage aseptilist tehnikat.
  2. Arvutage välja annus ja selleks vajalik Pemetrexed Genthon viaalide arv. Iga viaal sisaldab pemetrekseedi liiaga, mis kergendab etiketil märgitud koguse väljutamist.

Lahustage 100 mg viaali sisu 4,2 ml naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9 %) süstelahusega, mis ei sisalda säilitusainet, mille tulemusena saate lahuse, mis sisaldab pemetrekseedi 25 mg/ml. Keerutage õrnalt iga viaali, kuni pulber on täielikult lahustunud. Saadud lahus on selge ning värvus võib varieeruda värvitust kuni kollase või rohekaskollaseni, kusjuures värvus ei mõjuta kvaliteeti. Lahuse pH on 6,6...7,8. Lahust tuleb veel lahjendada.

Olenevalt kehapinnast ning kasutades annust kuni 1700 mg, on valmistatud ja edasisel lahjendamisel saadud lahuse osmolaalsus vahemikus 280 ja 500 milliosmoli/kg.

500 mg viaali

Lahustage 500 mg viaali sisu 20 ml naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9 %) süstelahusega, mis ei sisalda säilitusainet, mille tulemusena saate lahuse, mis sisaldab pemetrekseedi 25 mg/ml. Keerutage õrnalt iga viaali, kuni pulber on täielikult lahustunud. Saadud lahus on selge ning värvus võib varieeruda värvitust kuni kollase või rohekaskollaseni, kusjuures värvus ei mõjuta kvaliteeti. Lahuse pH on 6,6...7,8. Lahust tuleb veel lahjendada.

Olenevalt kehapinnast ning kasutades annust kuni 1700 mg, on valmistatud ja edasisel lahjendamisel saadud lahuse osmolaalsus vahemikus 280 ja 500 milliosmoli/kg.

1000 mg viaali

Lahustage 1000 mg viaali sisu 40 ml naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9 %) süstelahusega, mis ei sisalda säilitusainet, mille tulemusena saate lahuse, mis sisaldab pemetrekseedi 25 mg/ml. Keerutage õrnalt iga viaali, kuni pulber on täielikult lahustunud. Saadud lahus on selge ning värvus võib varieeruda värvitust kuni kollase või rohekaskollaseni, kusjuures värvus ei mõjuta toote kvaliteeti. Lahuse pH on 6,6...7,8. Lahust tuleb veel lahjendada.

Olenevalt kehapinnast ning kasutades annust kuni 1700 mg, on valmistatud ja edasisel lahjendamisel saadud lahuse osmolaalsus vahemikus 280 ja 500 milliosmoli/kg.

  1. Vastav kogus pemetrekseedi lahust tuleb lahjendada veel ilma säilitusaineta 9 mg/ml (0,9 %) naatriumkloriidi süstelahusega, et saaks 100 ml valmislahust, mida manustatakse veenisisese infusioonina 10 minuti jooksul.
  2. Ülal esitatud juhendi järgi valmistatud pemetrekseedi infusioonilahus sobib polüvinüülkloriidist ja polüolefiinist manustamissüsteemide ja infusioonikottidega.
  3. Enne manustamist tuleb parenteraalseid ravimeid vaadelda lahustumata osakeste ja värvuse muutumise suhtes. Lahustumata osakeste avastamisel mitte manustada.
  4. Pemetrekseedi lahused on mõeldud ühekordseks kasutamiseks. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

Ettevaatusabinõud valmistamisel ja manustamisel: Nagu ka teiste potentsiaalselt toksiliste vähivastaste ravimitega, tuleb pemetrekseedi infusioonilahuste käsitsemisel ja valmistamisel olla ettevaatlik. Soovitatakse kasutada kaitsekindaid. Pemetrekseedi lahuse nahale sattumisel pesta nahka kohe ja põhjalikult seebi ja veega. Pemetrekseedi lahuse sattumisel limaskestale loputada limaskesta rohke veega. Pemetrekseed ei tekita ville. Pemetrekseedi ekstravasatsiooni puhuks spetsiifiline antidoot puudub. Seoses pemetrekseedi ekstravasatsiooniga on registreeritud vähe juhtumeid, mis ei ole uurija hinnangul olnud tõsised. Ekstravasatsiooni korral tuleb toimida vastavalt kohalikele tavadele nii nagu teiste ville mittetekitavate ainetega.

MÜÜGILOA HOIDJA

Genthon B.V.

Microweg 22

6545 CM, NIJMEGEN

Holland

MÜÜGILOA NUMBRID

100 mg: 904716

500 mg: 904916

1000 mg: 904816

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 08.03.2016

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Oktoober