RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Quetiapine Accord, 50 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks 50 mg toimeainet prolongeeritult vabastav tablett sisaldab 50 mg kvetiapiini (kvetiapiinfumaraadina).

INN. Quetiapinum

Teadaolevat toimet omav abiaine: üks tablett sisaldab 140,925 mg laktoosmonohüdraati.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Toimeainet prolongeeritult vabastav tablett. Virsikuvärvi ümmargused kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on märgistus „Q50“ ja teine külg on sile. Märkus: tableti läbimõõt on 11,2 ± 0,2 mm.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Skisofreenia. Bipolaarne häire:

• bipolaarse häirega seotud mõõdukas kuni raske mania episood;
• bipolaarse häirega seotud depressiooni episood;
• mania või depressiooni episoodide retsidiivide ennetamine bipolaarse häirega patsientidel, kes on eelnevalt allunud kvetiapiini ravile.

Depressiooni täiendravi, kui monoteraapia antidepressandiga ei ole andnud optimaalset ravivastust (vt lõik 5.1). Ravi alustamisel tuleb arvesse võtta kvetiapiini ohutusalast teavet (vt lõik 4.4).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Igale näidustusele vastab erinev annustamisskeem. Seetõttu tuleb veenduda, et patsiendid saavad aru oma seisundile vastavast õigest annustamisest.

Täiskasvanud

Skisofreenia ja bipolaarse häirega seotud mõõdukate kuni raskete mania episoodide ravi Quetiapine Accordi tuleb manustada vähemalt üks tund enne einet. Ravi alustades on ööpäevane annus esimesel ravipäeval 300 mg ja teisel ravipäeval 600 mg. Soovitav ööpäevane annus on 600 mg, kliinilise vajaduse ilmnedes võib annust tõsta kuni 800 mg-ni ööpäevas. Sõltuvalt patsiendi ravivastusest ja ravimtaluvusest võib annust kohandada vahemikus 400 mg...800 mg ööpäevas. Skisofreenia säilitusravis ei ole annuse kohandamine vajalik.

Bipolaarse häirega seotud depressiooni episoodide ravi Quetiapine Accordi tuleb võtta enne magamaminekut. Esimesel neljal ravipäeval on ööpäevane koguannus järgmine: 1. päeval 50 mg, 2. päeval 100 mg, 3. päeval 200 mg ja 4. päeval 300 mg. Soovitatav ööpäevane annus on 300 mg. Kliinilistes uuringutes ei esinenud 600 mg kasutamisel lühiajalises ravis ravitulemuse märgatavat paranemist, võrreldes 300 mg annuse kasutamisega (vt lõik 5.1). Üksikutel patsientidel võib kasu olla 600 mg annusest. Suuremate kui 300 mg annuste kasutamist võivad algatada bipolaarse häire ravis kogenud arstid. Kliinilised uuringud on näidanud, et üksikutel patsientidel, kellel on probleem ravimtaluvusega, võib kaaluda annuse vähendamist kuni 200 mg-ni ööpäevas.

Bipolaarse häire retsidiivide ennetamine Bipolaarse häirega seotud mania, segatüüpi või depressiivsete episoodide retsidiivide ennetamiseks tuleb patsientidel, kellel on ilmnenud ravivastus kvetiapiini ravile ägeda bipolaarse häire korral, jätkata ravi samas annuses, manustatuna enne magamaminekut. Sõltuvalt patsiendi ravivastusest ja taluvusest kohandatakse annust vahemikus 300 mg...800 mg ööpäevas. Oluline on, et säilitusravis kasutatakse väikseimat efektiivset annust.

Depressiooni täiendravi Quetiapine Accordi tuleb võtta enne magamaminekut. Ravi algul on ööpäevane annus järgmine: 1. päeval 50 mg, 2. päeval 50 mg, 3. päeval 150 mg, 4. päeval 150 mg. Depressioonivastane toime ilmnes annuste korral 150 mg ja 300 mg ööpäevas täiendravi lühiajalistes uuringutes (lisaks amitriptüliini, bupropiooni, tsitalopraami, duloksetiini, estsitalopraami, fluoksetiini, paroksetiini, sertraliini ja venlafaksiinile – vt lõik 5.1) ja 50 mg ööpäevas lühiajalistes monoteraapia uuringutes. Suuremate annuste kasutamisel suureneb risk kõrvaltoimete tekkeks. Raviarst peab veenduma, et raviks kasutatakse väikseimat efektiivset annust, alustades 50 mg ööpäevas. Annuse suurendamine 150 mg-lt 300 mg-le ööpäevas peab tuginema konkreetse patsiendi seisundi hindamisel.

Üleminek kvetiapiini toimeainet koheselt vabastavatelt tablettidelt Patsiendid, kes saavad ravi kvetiapiini toimeainet koheselt vabastavate tablettide jagatud annustega, võivad mugavama annustamise eesmärgil üle minna ravile Quetiapine Accordi toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettidega samas ööpäevases annuses, manustatuna üks kord ööpäevas. Vajalikuks võib osutuda individuaalne annuse kohandamine.

Eakad Nii nagu teisi antipsühhootikume ja antidepressante, tuleb ka Quetiapine Accordi manustada eakatele ettevaatusega, eriti ravi alguses. Annuse tiitrimisaeg võib olla pikem ja ööpäevane annus väiksem, kui noorematel patsientidel. Kvetiapiini keskmine plasmakliirens oli eakatel langenud 30%…50%, võrreldes nooremate patsientidega. Eakatel tuleb ravi Quetiapine Accordiga alustada annusega 50 mg ööpäevas. Annust võib iga päev suurendada 50 mg võrra kuni toimiva annuseni, sõltuvalt patsiendi ravivastusest ja taluvusest. Depressiooni diagnoosiga eakatel patsientidel tuleb ravi alustada annusega 50 mg ööpäevas esimesel kolmel päeval, tõstes annust 100 mg-ni ööpäevas neljandal päeval ning 150 mg-ni ööpäevas kaheksandal päeval. Raviks tuleb kasutada väikseimat efektiivset annust, alustades 50 mg ööpäevas. Sõltuvalt konkreetse patsiendi seisundi vajadustest, kui annust tuleb tõsta kuni 300 mg-ni ööpäevas, ei tohi seda teha enne 22. ravipäeva.

Üle 65-aastastel patsientidel, kes põevad bipolaarse häirega seotud depressiivset episoodi, ei ole ravimi toimet ja ohutust hinnatud.

Lapsed Quetiapine Accord ei ole soovitatav kasutamiseks lastel ja alla 18-aastastel noorukitel, kuna puuduvad andmed, mis toetaksid selle kasutamist antud vanuserühmas. Saadaolevad andmed platseebokontrollitud kliinilistest uuringutest kvetiapiini tablettidega on toodud lõikudes 4.4, 4.8, 5.1 ja 5.2.

Neerukahjustus

Annuse kohandamine ei ole vajalik.

Maksakahjustus Kvetiapiin metaboliseerub ulatuslikult maksas. Seetõttu tuleb ravimit kasutada ettevaatusega (eriti ravi alustamisel) patsientidel, kellel teadaolevalt esineb maksakahjustus. Maksakahjustusega patsientidel tuleb ravi alustada annusega 50 mg ööpäevas. Annust võib iga päev suurendada 50 mg kaupa kuni toimiva annuseni, sõltuvalt patsiendi ravivastusest ning taluvusest.

Manustamisviis Quetiapine Accord toimeainet prolongeeritult vabastavaid tablette tuleb manustada üks kord ööpäevas, ilma toiduta. Tabletid tuleb tervena alla neelata, neid ei tohi poolitada, närida ega purustada.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Tsütokroom P450 3A4 inhibiitorite, nagu HIV proteaasi inhibiitorite, asooli tüüpi seenevastaste ravimite, erütromütsiini, klaritromütsiini ja nefasodooni samaaegne manustamine on vastunäidustatud (vt lõik 4.5).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kuna Quetiapine Accordil on mitmeid näidustusi, tuleb tähelepanu pöörata ohutusalasele teabele, mis on seotud patsiendi diagnoosi ja manustatava annusega.

Puuduvad andmed pikaajalise efektiivsuse ja ohutuse kohta kasutamisel täiendravimina depressiooniga patsientidel, kuid pikaajalist efektiivsust ja ohutust on hinnatud monoteraapiana kasutamisel täiskasvanud patsientidel (vt lõik 5.1).

Lapsed Kvetiapiin ei ole soovitatav kasutamiseks lastel ja alla 18-aastastel noorukitel, kuna puuduvad andmed, mis toetaksid selle kasutamist antud vanuserühmas. Kvetiapiini kliinilistes uuringutes on ilmnenud, et lisaks täiskasvanutel tuvastatud ohutusandmetele (vt lõik 4.8), tekkisid teatud kõrvaltoimed lastel ja noorukitel sagedamini kui täiskasvanutel (söögiisu tõus, prolaktiini taseme tõus seerumis, oksendamine, riniit ja sünkoop) või võis avalduda erinev mõju lastele ja noorukitele (ekstrapüramidaalsed sümptomid ja ärrituvus) ning teatati ühest kõrvaltoimest, mida varasemates täiskasvanuid hõlmanud uuringutes ei olnud tekkinud (vererõhu tõus). Lastel ja noorukitel on tekkinud ka kilpnäärmefunktsiooni testides muutusi. Lisaks ei ole uuritud pikaajalise ravi (enam kui 26 nädalat) ohutust ja toimet kasvule ning küpsemisele. Andmed pikaajalise toime kohta kognitiivsele ja käitumuslikule arengule puuduvad.

Skisofreenia, bipolaarse mania ja bipolaarse depressiooni diagnoosiga lapsi ja noorukeid hõlmanud platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes ilmnes, et kvetiapiini rühmas esines sagedamini ekstrapüramidaalseid sümptomeid, võrreldes kontrollrühmaga (vt lõik 4.8).

Suitsiid/suitsidaalsed mõtted või kliiniline halvenemine Depressioon on seotud suitsidaalsete mõtete, enesevigastamise ja suitsiidide (suitsiidiga seotud juhtumid) suurenenud riskiga. Risk püsib arvestatava remissiooni saabumiseni. Kuna paranemine võib saabuda hiljem kui ravi esimestel nädalatel, tuleb patsiente selle ajani hoolikalt jälgida. Üldiselt on teada, et suitsiidirisk võib tõusta paranemise algstaadiumis.

Lisaks, arstidel tuleb arvestada suitsiidiga seotud juhtumite tõusnud riskiga kvetiapiini ravi järsul katkestamisel ravitava haigusega seotud riskitegurite tõttu.

Ka teised psühhiaatrilised seisundid, mida ravitakse kvetiapiiniga, võivad olla seotud suitsiidiga seotud juhtumite tõusnud riskiga. Lisaks võivad need seisundid kaasuda depressioonile. Seetõttu tuleb

depressiooniga patsientide ravimisel rakendatavaid abinõusid kasutada ka teiste psühhiaatriliste seisundite korral.

Patsientidel, kellel on anamneesis suitsiidiga seotud juhtumid või kes väljendavad olulisel määral suitsiidiga seotud mõtteid enne ravi algust, on suurem risk suitsidaalseteks mõteteks või suitsiidikatseteks, mistõttu neid peab ravi ajal hoolikalt jälgima. Depressioonivastast ravi saavate psühhiaatriliste seisunditega täiskasvanud patsientide platseebokontrolliga kliiniliste uuringute metaanalüüsis ilmnes riski tõus suitsidaalseks käitumiseks depressioonivastaste ravimite rühmas alla 25-aastastel patsientidel võrreldes platseeboga.

Koos medikamentoosse raviga tuleb rakendada patsientide, eriti kõrgesse riskirühma kuuluvate patsientide, hoolikat jälgimist, eriti ravi alguses ja annuse muutmisel. Patsiente (ja nende hooldajaid) tuleb teavitada vajadusest tähele panna kliinilist halvenemist, suitsidaalset käitumist või mõtteid ja ebatavaliseks muutunud käitumist ning vajadusest selliste tunnuste ilmnemisel kohe arstiabi otsida.

Lühiajalistes platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes bipolaarse häirega seotud depressiooniga patsientide hulgas ilmnes ravirühma noortel täiskasvanud patsientidel (alla 25-aastased), keda raviti kvetiapiiniga, tõusnud risk suitsiidiga seotud sündmusteks võrreldes platseeboga (vastavalt 3,0% ja 0%). Depressiooniga patsientide kliinilistes uuringutes oli suitsiidiga seotud sündmuste sagedus alla 25-aastaste patsientide seas 2,1% (3/144) kvetiapiini rühmas ning 1,3% (1/75) platseebo rühmas. Rahvastikupõhine retrospektiivne kvetiapiini ravi uuring raske depressiivse häirega patsientidel näitas kvetiapiini kasutamise ajal koos teiste antidepressantidega enesevigastamise ja suitsiidi suurenenud riski patsientidel vanuses 25...64 aastat, kelle anamneesis puudus eelnev enesevigastamine.

Metaboolne risk Kliinilistes uuringutes on täheldatud riski metaboolse profiili halvenemiseks, sh muutused kehakaalus, vereglükoosi (vt hüperglükeemia) ja -lipiidide sisalduses, mistõttu tuleb patsiendi metaboolseid parameetreid hinnata kvetiapiiniga ravi alustamisel ning ravi kestel nende parameetrite muutusi regulaarselt kontrollida. Parameetrite halvenemisel tuleb rakendada kliinilisele seisundile vastavat ravi (vt ka lõik 4.8).

Ekstrapüramidaalsed sümptomid Platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes bipolaarse häirega seotud depressiooni episoodidega ja depressiooniga täiskasvanud patsientidel seostus kvetiapiin ekstrapüramidaalsete sümptomite (EPS) esinemissageduse suurenemisega võrreldes platseeboga (vt lõigud 4.8 ja 5.1).

Kvetiapiini kasutamist on seostatud akatiisia tekkega, mida iseloomustab subjektiivselt ebameeldiv või häiriv rahutus ning vajadus liikuda, millega sageli kaasneb võimetus rahulikult istuda või seista. Kõige tõenäolisemalt ilmneb see ravi esimeste nädalate jooksul. Patsientidel, kes kogevad neid sümptomeid, võib annuse suurendamine olla kahjulik. Tardiivne düskineesia Tardiivse düskineesia nähtude ja sümptomite ilmnemisel tuleb kaaluda kvetiapiini annuse vähendamist või ravi katkestamist. Tardiivse düskineesia sümptomid võivad pärast ravi katkestamist halveneda või isegi tekkida (vt lõik 4.8).

Unisus ja pearinglus Ravi kvetiapiiniga on seostatud unisuse ja sellega seotud sümptomitega, nagu sedatsioon (vt lõik 4.8). Bipolaarse depressiooniga ja depressiooniga patsiente hõlmanud kliinilistes uuringutes tekkis patsientidel unisus tavaliselt ravi esimesel kolmel päeval ning oli tavaliselt kerge või keskmise raskusega.

Rasket unisust kogevad patsiendid võivad vajada sagedasemat kontakti arstiga vähemalt 2 nädala jooksul alates unisuse tekkimisest või seni, kuni sümptomid kaovad ning vajalik võib olla isegi ravi katkestamine.

Ortostaatiline hüpotensioon

Ravi kvetiapiiniga on seostatud ortostaatilise hüpotensiooni ja sellega seotud pearinglusega (vt lõik 4.8), mis sarnaselt unisusele tekib tavaliselt esmase annuse tiitrimise perioodil. Eriti eakatel võib seetõttu tekkida rohkem õnnetusi (kukkumised). Seetõttu peavad patsiendid olema tähelepanelikud, kuni nad on teadlikud ravimi võimalikest toimetest.

Kvetiapiini tuleb kasutada erilise tähelepanuga sellistel patsientidel, kes teadaolevalt põevad kardiovaskulaarset või tserebrovaskulaarset haigust või kellel esineb eelsoodumus hüpotensiooniks. Annuse vähendamine või veelgi aeglasem annuse muutmine võib olla vajalik, kui esineb ortostaatiline hüpotensioon, eriti olemasoleva kardiovaskulaarse haigusega patsientidel.

Uneapnoe sündroom Uneapnoe sündroomi on täheldatud kvetiapiini kasutanud patsientidel. Patsientidel, kes saavad samaaegset ravi kesknärvisüsteemi depressantidega ja kellel on anamneesis uneapnoe või on risk selle tekkeks (ülekaalulised/rasvunud või on meessoost patsiendid), tuleb kvetiapiini kasutada ettevaatusega.

Krambihood Kontrollitud kliinilistes uuringutes ei täheldatud erinevust krambihoogude esinemissageduses kvetiapiiniga ravitud patsientidel ja neil, kes kasutasid platseebot. Puuduvad andmed krambihoogude esinemissageduse kohta patsientidel, kellel on anamneesis krambihood. Nagu teiste antipsühhootikumide korral, soovitatakse olla tähelepanelik, kui ravitakse varem krambihooge kogenud patsiente (vt lõik 4.8).

Maliigne neuroleptiline sündroom Antipsühhootilise raviga (sh kvetiapiin) on seostatud maliigse neuroleptilise sündroomi teket (vt lõik 4.8). Selle kliiniliste nähtude hulka kuuluvad hüpertermia, vaimse seisundi muutus, lihasrigiidsus, motoorne rahutus ja kreatiinfosfokinaasi sisalduse tõus veres. Sellisel juhul tuleb ravi kvetiapiiniga katkestada ja määrata vajalik ravi.

Serotoniinisündroom Kvetiapiini samaaegsel manustamisel teiste serotonergiliste ainetega, näiteks MAO inhibiitorite, selektiivsete serotoniini tagasihaarde inhibiitorite (SSRI-d), serotoniini ja norepinefriini tagasihaarde inhibiitorite (SNRI-d) või tritsükliliste antidepressantidega, võib tekkida serotoniinisündroom, mis on potentsiaalselt eluohtlik seisund (vt lõik 4.5).

Kui samaaegne ravi teiste serotonergiliste ainetega on kliiniliselt vajalik, on soovitatav patsienti hoolikalt jälgida, eriti ravi alustamisel ja annuse suurendamisel. Serotoniinisündroomi sümptomiteks võivad olla vaimse seisundi muutused, autonoomne ebastabiilsus, neuromuskulaarsed häired ja/või seedetrakti sümptomid. Serotoniinisündroomi kahtluse korral tuleb kaaluda olenevalt sümptomite raskusest annuse vähendamist või ravi lõpetamist.

Raske neutropeenia ja agranulotsütoos Rasket neutropeeniat (neutrofiilide arv < 0,5 x 109/l) on ilmnenud kvetiapiini kliinilistes uuringutes. Enamus raske neutropeenia juhte esines kvetiapiini ravi esimese paari kuu jooksul. Kindlat seost annusega ei täheldatud. Turuletulekujärgselt on esinenud mõned surmaga lõppenud juhud. Võimalikeks neutropeenia riskiteguriteks on eelnev madal valgete vereliblede hulk ja ravimindutseeritud neutropeenia anamneesis. Siiski esinesid mõned juhud ka teadaolevate riskifaktoriteta patsientidel. Kui neutrofiilide arv langeb alla < 1,0 x 109/l, tuleb ravi kvetiapiiniga katkestada. Patsiente tuleb jälgida infektsiooni tunnuste ja sümptomite suhtes, lisaks kontrollida neutrofiilide hulka (kuni see tõuseb > 1,5 x 109/l) (vt lõik 5.1).

Neutropeenia võimalusega tuleb arvestada patsientidel, kellel esineb infektsioon või palavik, eriti ilmsete soodustavate tegurite puudumisel ja seda tuleb ravida vastavalt kliinilisele seisundile.

Patsiente tuleb juhendada, et nad teataksid kohe selliste nähtude/sümptomite tekkest, mis viitavad agranulotsütoosile või infektsioonile (nt palavik, nõrkus, letargia või kurguvalu) mis tahes ajahetkel kvetiapiini ravi jooksul. Nendel patsientidel tuleb kohe määrata leukotsüütide arv ja absoluutne neutrofiilide arv, eriti ilmsete soodustavate tegurite puudumisel.

Antikolinergilised (muskarinergilised) toimed Norkvetiapiinil, kvetiapiini aktiivsel metaboliidil, on mõõdukas kuni tugev afiinsus mitme muskariinretseptori alatüübi suhtes. See soodustab antikolinergilisi toimeid peegeldavate kõrvaltoimete teket kvetiapiini kasutamisel soovitatud annuses, kui seda kasutatakse samaaegselt muu antikolinergilist toimet omava raviga, ja üleannustamise korral. Kvetiapiini tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kes saavad antikolinergilise (muskariinse) toimega ravimeid. Kvetiapiini tuleb ettevaatusega kasutada patsientidel, kellel esineb või on esinenud kusepeetus, kliiniliselt oluline eesnäärme hüpertroofia, soolesulgus või sellele lähedane seisund, silmasisese rõhu tõus või kitsanurga glaukoom (vt lõigud 4.5, 4.8, 5.1 ja 4.9).

Koostoimed Vt ka lõik 4.5. Kvetiapiini plasmakontsentratsioon võib oluliselt langeda tugevate maksaensüümide indutseerijate (nt karbamasepiin või fenütoiin) kaasuval manustamisel ning see võib mõjutada kvetiapiini ravi efektiivsust. Maksaensüüme indutseerivaid ravimeid kasutaval patsiendil võib ravi kvetiapiiniga alustada ainult juhul, kui kvetiapiini ravist saadav kasu kaalub üles võimaliku riski, mis tekib maksaensüümide indutseerijatega ravi katkestamisel. Oluline on, et kõik maksaensüümide indutseerijate suhtes asetleidvad muutused toimuvad järk-järgult ning vajadusel asendatakse mitteindutseeriva ravimiga (nt naatriumvalproaat).

Kehakaal Kvetiapiiniga ravi saanud patsiendid on teatanud kehakaalu tõusust; seda tuleb jälgida ja sellega tegeleda vastavalt kasutatud antipsühhootikumide ravijuhistele (vt lõigud 4.8 ja 5.1).

Hüperglükeemia Harva on teatatud hüperglükeemiast ja/või suhkurtõve avaldumisest või ägenemisest, mis aeg-ajalt võib olla seotud ketoatsidoosi või koomaga, sealhulgas üksikud surmlõppega juhtumid (vt lõik 4.8). Mõnedel juhtudel on kehakaal tõusnud enne ravi, olles predisponeeriv tegur. Vastavalt kasutatud antipsühhootikumide ravijuhistele on soovitav kliinilist seisundit jälgida. Mis tahes antipsühhootikumidega, sealhulgas kvetiapiiniga, ravitud patsiente tuleb jälgida hüperglükeemia nähtude suhtes (nt polüdipsia, polüuuria, polüfaagia, nõrkus) ning suhkurtõvega patsiente või patsiente, kellel on suhkurtõve riskitegurid, tuleb regulaarselt jälgida vere glükoosisisalduse kontrolli halvenemise suhtes. Kehakaalu tuleb regulaarselt mõõta. Lipiidid Kliinilistes uuringutes kvetiapiiniga on esinenud triglütseriidide, LDL-kolesterooli ja üldkolesterooli taseme tõusu ning HDL-kolesterooli taseme langust (vt lõik 4.8). Lipiidide taseme muutusi tuleb ravida vastavalt sellealastele ravijuhistele.

QT-intervalli pikenemine Kliinilistes uuringutes ja kasutamisel vastavalt ravimi omaduste kokkuvõttes antud soovitustele, ei kaasne kvetiapiini kasutamisega absoluutse QT-intervalli püsivat pikenemist. Siiski ilmnes turuletulekujärgselt juhtumeid, kus tekkis QT-intervalli pikenemine raviannuste juures (vt lõik 4.8) ning üleannustamisel (vt lõik 4.9). Nagu teiste antipsühhootikumidega, tuleb ka kvetiapiini määramisel samaaegselt teiste QT-intervalli pikendavate ravimitega olla ettevaatlik kardiovaskulaarset haigust põdevate või teadaoleva perekondliku QT-intervalli pikenemisega patsientide puhul. Ettevaatlik tuleb olla ka kvetiapiini samaaegsel määramisel kas teiste QT-intervalli pikendavate ravimitega või neuroleptikumidega, eriti eakatele, kaasasündinud pikenenud QT-intervalli sündroomiga, südame paispuudulikkusega, südame hüpertroofiaga, hüpokaleemiaga või hüpomagneseemiaga patsientidele (vt lõik 4.5).

Kardiomüopaatia ja müokardiit

Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt on esinenud kardiomüopaatiat ja müokardiiti (vt lõik 4.8). Patsientidel, kellel kahtlustatakse kardiomüopaatiat või müokardiiti, tuleb kaaluda ravi katkestamist kvetiapiiniga.

Rasked naha kõrvaltoimed Seoses kvetiapiini raviga on väga harva teatatud rasketest naha kõrvaltoimetest (severe cutaneous adverse reactions, SCARs), sealhulgas Stevensi Johnsoni sündroomist (SJS), toksilisest epidermaalsest nekrolüüsist (TEN), ägedast generaliseerunud eksantematoossest pustuloosist (acute generalized exanthematous pustulosis, AGEP), multiformsest erüteemist (erythema multiforme, EM) ning ravimireaktsioonist eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS), mis võivad olla eluohtlikud või lõppeda surmaga. SCAR-id avalduvad tavaliselt ühe või mitme järgmise sümptomina: laiaulatuslik nahalööve, mis võib olla sügelev või seotud pustulitega, eksfoliatiivne dermatiit, palavik, lümfadenopaatia ja võimalik eosinofiilia või neutrofiilia. Enamik neist reaktsioonidest tekkis 4 nädala jooksul pärast ravi alustamist kvetiapiiniga, mõned DRESS reaktsioonid tekkisid 6 nädala jooksul pärast ravi alustamist kvetiapiiniga. Selliste raskete nahareaktsioonide nähtude ja sümptomite esinemise kahtlusel tuleb ravi kvetiapiiniga kohe lõpetada ning kaaluda alternatiivset ravi.

Ravi katkestamine Kvetiapiini ravi järsul katkestamisel on kirjeldatud ägedaid ärajätusümptomeid, nagu unetus, iiveldus, peavalu, kõhulahtisus, oksendamine, pearinglus ja ärrituvus. Soovitav on ravi lõpetada järk-järgult vähemalt ühe kuni kahe nädala jooksul (vt lõik 4.8).

Dementsusega seotud psühhoosiga eakad patsiendid Kvetiapiin ei ole näidustatud dementsusega seotud psühhoosi ravis.

Mõnede atüüpiliste antipsühhootikumidega tehtud randomiseeritud platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes on leitud ligikaudu kolmekordselt tõusnud risk tserebrovaskulaarsete kõrvaltoimete tekkeks dementsetel patsientidel. Põhjused riski suurenemiseks ei ole teada. Teiste antipsühhootikumide või teiste patsiendirühmade korral ei saa välistada suurenenud riski. Kvetiapiini on soovitav ettevaatusega kasutada patsientidel, kellel esinevad insuldi riskitegurid.

Atüüpiliste antipsühhootikumidega tehtud uuringute metaanalüüsis leiti, et dementsusega seotud psühhoosiga eakatel patsientidel on, võrreldes platseeboga, tõusnud risk suremusele. Kahes selles populatsioonis läbi viidud 10-nädalases platseebokontrollitud kvetiapiini uuringus (n = 710; keskmine vanus 83 aastat, vanusevahemik 56…99 aastat) oli suremus kvetiapiini kasutanutel 5,5% ning platseebo rühmas 3,2%. Nendes uuringutes osalenud patsiendid surid erinevatel põhjustel, mis olid kooskõlas selles populatsioonis oodatava suremuspõhjuste struktuuriga. Parkinsoni tõvega/parkinsonismiga eakad patsiendid Rahvastikupõhine retrospektiivne kvetiapiini ravi uuring raske depressiivse häirega patsientidel näitas kvetiapiini kasutamise ajal suremuse suurenenud riski patsientidel vanuses > 65 aastat. Seost ei leitud, kui analüüsist jäeti välja Parkinsoni tõvega patsiendid. Kvetiapiini väljakirjutamisel Parkinsoni tõvega eakatele patsientidele tuleb olla ettevaatlik.

Düsfaagia Kvetiapiini kasutamisel on teatatud düsfaagiast (vt lõik 4.8). Kvetiapiini peab ettevaatusega kasutama aspiratsioonipneumoonia riskiga patsientidel.

Kõhukinnisus ja soolesulgus Kõhukinnisus on riskitegur soolesulguse tekkeks. Kvetiapiini kasutamisel on teatatud kõhukinnisusest ja soolesulguse tekkest (vt lõik 4.8). See hõlmab fataalse lõppega juhte suurema soolesulguse riskiga patsientidel, sealhulgas need, kes saavad samaaegselt mitut ravimit, mis aeglustavad soolemotoorikat ja/või ei teata oma kõhukinnisuse sümptomitest. Kõhukinnisuse/soolesulgusega patsiente tuleb hoolikalt jälgida ja rakendada intensiivset ravi.

Venoosne trombemboolia (VTE)

Antipsühhootiliste ravimitega seoses on teatatud venoosse trombemboolia (VTE) juhtudest. Kuna antipsühhootikumidega ravitud patsientidel esinevad sageli omandatud VTE riskifaktorid, tuleb kõik võimalikud VTE riskifaktorid identifitseerida enne ravi ja ravi ajal kvetiapiiniga ning tarvitusele tuleb võtta ennetavad meetmed.

Pankreatiit Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgsel kasutamisel on teatatud pankreatiidist. Ehkki riskitegureid ei esinenud kõigil juhtudel, esines turuletulekujärgsete teadete alusel paljudel patsientidel tegureid, mis seostuvad teadaolevalt pankreatiidiga, nt triglütseriidide suurenenud sisaldus (vt lõik 4.4), sapikivid ja alkoholi tarbimine.

Lisateave Andmed kvetiapiini kombineerimise kohta divalproeksi või liitiumiga ägeda keskmise raskusega kuni raskete mania episoodide ravis on piiratud; siiski ilmnes, et kombineeritud ravi taluti hästi (vt lõigud 4.8 ja 5.1). Uuringu andmetele tuginedes ilmnes 3. ravinädalal täiendav toime.

Laktoos Quetiapine Accordi toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid sisaldavad laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Naatrium Quetiapine Accord 50 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid sisaldavad vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tableti kohta, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

Väärkasutamine ja kuritarvitamine On teatatud väärkasutamise ja kuritarvitamise juhtumitest. Ettevaatus on vajalik, kui kvetiapiini määratakse patsientidele, kellel on anamneesis alkoholi või ravimite kuritarvitamine.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Kvetiapiini primaarselt kesknärvisüsteemile suunatud toimete tõttu tuleb kvetiapiini kasutada ettevaatusega samaaegselt teiste tsentraalselt toimivate ravimite ja alkoholiga.

Kvietiapiini kasutamisel kombinatsioonis serotonergiliste ravimitega, näiteks MAO inhibiitorite, selektiivsete serotoniini tagasihaarde inhibiitorite (SSRI-d), serotoniini ja norepinefriini tagasihaarde inhibiitorite (SNRI-d) või tritsükliliste antidepressantidega, tuleb olla ettevaatlik potentsiaalselt eluohtliku seisundi serotoniinisündroomi tekkimise riski suurenemise tõttu (vt lõik 4.4). Ettevaatlik tuleb olla patsientide ravimisel, kes saavad muud antikolinergilise (muskariinse) toimega ravi (vt lõik 4.4).

Tsütokroom P450 (CYP) 3A4 on tähtsaim ensüüm, mis osaleb tsütokroom P450-vahendatud kvetiapiini metabolismis. Tervetel vabatahtlikel läbiviidud koostoimete uuringus põhjustas kvetiapiini (annuses 25 mg) samaaegne kasutamine ketokonasooli, CYP3A4 inhibiitoriga, 5...8-kordse tõusu kvetiapiini plasmakontsentratsiooni kõveraaluses pindalas (AUC). Seetõttu on kvetiapiini kasutamine koos CYP3A4 inhibiitoritega vastunäidustatud. Kvetiapiini ei soovitata manustada ka koos greipfruudi mahlaga.

Korduvate annuste uuringus, kus hinnati enne karbamasepiini (tuntud maksaensüümide indutseerija) ravi ja ravi ajal manustatud kvetiapiini farmakokineetikat, suurenes karbamasepiini samaaegse manustamise korral kvetiapiini kliirens olulisel määral. Kliirensi suurenemine põhjustas (AUC põhjal otsustades) kvetiapiini süsteemse ekspositsiooni langust keskmiselt 13%, võrreldes monoteraapiaga, kusjuures üksikutel patsientidel oli toime suurem. Selle koostoimega võib kaasneda plasmakontsentratsiooni langus, mis võib mõjutada kvetiapiini ravi efektiivsust. Kvetiapiini ja fenütoiini (teine mikrosomaalsete ensüümide indutseerija) samaaegne manustamine põhjustas kvetiapiini kliirensi tugeva suurenemise ligikaudu 450% võrra. Maksaensüüme indutseerivaid

ravimeid kasutavatel patsientidel võib ravi kvetiapiiniga alustada ainult juhul, kui kvetiapiini ravist saadav kasu kaalub üles võimaliku riski, mis tekib maksaensüümide indutseerija ärajätmisega. Oluline on, et kõik indutseerija kasutamisel asetleidvad muutused toimuksid järk-järgult ning vajadusel tuleb asendada mitteindutseeriva ravimiga (nt naatriumvalproaat) (vt lõik 4.4).

Kvetiapiini farmakokineetika ei muutunud oluliselt antidepressantide imipramiini (teadaolev CYP2D6 inhibiitor) ega fluoksetiini (teadaolev CYP3A4 ja CYP2D6 inhibiitor) samaaegsel manustamisel.

Kvetiapiini farmakokineetilised omadused ei muutunud märkimisväärselt antipsühhootikumide risperidooni või haloperidooli samaaegsel manustamisel. Kvetiapiini ja tioridasiini samaaegne manustamine põhjustas siiski kvetiapiini kliirensi tõusu ligikaudu 70%.

Kvetiapiini farmakokineetilised omadused ei muutunud tsimetidiiniga koosmanustamisel.

Liitiumi farmakokineetilised omadused ei muutunud kvetiapiiniga koosmanustamisel.

6-nädalases randomiseeritud uuringus, milles uuriti liitiumi ja kvetiapiini toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettide kombinatsiooni võrdluses platseebo ja kvetiapiini toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettide kombinatsiooniga ägedat maniat põdevatel täiskasvanud patsientidel, täheldati ekstrapüramidaalsete sümptomite (eriti treemori), unisuse ja kehakaalu tõusu sagedasemat esinemist liitiumi täiendavalt võtvas rühmas, võrreldes platseebot täiendavalt võtva rühmaga (vt lõik 5.1).

Samaaegsel kasutamisel ei muutunud naatriumvalproaadi ja kvetiapiini farmakokineetilised omadused kliiniliselt olulisel määral. Retrospektiivses uuringus laste ja noorukitega, kes said valproaati, kvetiapiini või mõlemat, oli leukopeenia ja neutropeenia esinemissagedus kombinatsioonravi saavas rühmas suurem kui monoteraapiat saavates rühmades.

Nõuetekohaseid koostoimete uuringuid enamkasutatavate kardiovaskulaarsete ravimitega ei ole läbi viidud.

Ettevaatus on vajalik kvetiapiini kooskasutamisel ravimitega, mis teadaolevalt põhjustavad elektrolüütide tasakaaluhäireid või pikendavad QT-intervalli.

Kvetiapiini kasutanud patsientidel on saadud valepositiivseid tulemusi metadooni ja tritsükliliste antidepressantide määramisel ensüümimmunoloogilisel meetodil. Soovitav on kinnitada küsitava väärtusega immunoloogilise uuringu tulemused sobival kromatograafilisel meetodil.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Esimene trimester Mõõdukast hulgast avaldatud andmetest kvetiapiiniga ravi saanud rasedate kohta (st 300...1000 raseda andmed), sh üksikjuhud ja mõned vaatlusuuringud, ei ilmne ravi tõttu tõusnud riski loote väärarengute tekkeks. Siiski, kõigi olemasolevate andmete alusel ei ole võimalik lõplikku järeldust teha. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Seetõttu võib kvetiapiini kasutada raseduse ajal ainult siis, kui sellest saadav kasu ületab võimalikud riskid.

Kolmas trimester Raseduse kolmandal trimestril antipsühhootikumidega (sh kvetiapiin) kokku puutunud vastsündinutel on risk kõrvaltoimete, sh ekstrapüramidaalsed sümptomid ja/või ärajätusümptomid, tekkeks. Need võivad sünnitusjärgselt erineda nii raskusastme kui ka kestuse poolest. Teatatud on agiteeritusest, hüpertooniast, hüpotooniast, treemorist, somnolentsusest, hingamispuudulikkusest või toitmishäiretest. Seetõttu tuleb vastsündinuid hoolikalt jälgida.

Imetamine Tuginedes väga piiratud hulgale avaldatud andmetele kvetiapiini imendumise kohta rinnapiima, näib kvetiapiini imendumine terapeutiliste annuste juures olevat varieeruv. Kindlate andmete puudumise

tõttu tuleb otsustada, kas katkestada imetamine või ravi kvetiapiiniga, arvestades imetamisest saadavat kasu lapsele ning ravist saadavat kasu naisele.

Fertiilsus Kvetiapiini toimet inimese fertiilsusele ei ole hinnatud. Rottidel täheldati prolaktiini kontsentratsiooni tõusuga seotud toimeid, kuid need ei ole otseselt olulised inimestele (vt lõik 5.3 „Prekliinilised ohutusandmed“).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Kvetiapiin võib oma toime tõttu kesknärvisüsteemile mõjutada vaimset tähelepanu nõudvaid tegevusi. Seetõttu tuleb patsiente hoiatada, et nad ei juhiks sõidukeid ega käsitseks masinaid, kuni individuaalne tundlikkus kvetiapiinile on selgunud.

4.8 Kõrvaltoimed

Kõige sagedamini teatatud kvetiapiini kõrvaltoimed (≥ 10%) on unisus, pearinglus, peavalu, suukuivus, ärajätu (ravi katkestamise) sümptomid, seerumi triglütseriidide tõus, üldkolesterooli tõus (peamiselt LDL-kolesterool), HDL-kolesterooli taseme vähenemine, kehakaalu tõus, hemoglobiinisisalduse vähenemine ja ekstrapüramidaalsed sümptomid.

Alljärgnevalt on tabelis (tabel 1) esitatud kvetiapiini kasutamise ajal täheldatud kõrvaltoimed vastavalt esinemissagedustele vormis, mida on soovitatud Meditsiiniteaduste Rahvusvaheliste Organisatsioonide Nõukogu (Council for International Organizations of Medical Sciences, CIOMS) (CIOMS III töögrupp 1995) poolt.

Tabel 1. Kvetiapiini raviga seotud kõrvaltoimed

Kõrvaltoimete esinemissagedused on defineeritud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Organ- Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Väga harv Teadmata süsteemi klass Vere ja Hemoglobiini- Leukopeenia1, 28, Neutropeenia1, Agranulo- lümfisüsteemi sisalduse neutrofiilide arvu trombotsüto- tsütoos26 häired langus22 langus, peenia, Immuun- Ülitundlikkus Anafülakti- süsteemi (ka allergilised line häired naha- reaktsioon5 Endokriin- Hüperprolakti- Vaba T taseme Antidiuree- süsteemi neemia15, üld T langus24, hüpo- tilise häired taseme langus24, türeoidism21 hormooni Ainevahetus- Triglütseriidide Söögiisu tõus, Hüpo- Metaboolne ja kontsent- vere natreemia19, sündroom29 toitumishäired ratsiooni tõus glükoosisisalduse suhkrutõbi1,5, veres10,30 tõus hüper- varem üldkolesterooli glükeemilisele diagnoositud (peamiselt tasemele6, 30 diabeedi LDL-koleste- ägenemine

rooli) tõus veres11,30, HDL- kolesterooli langus veres17,30, kehakaalu t õus8,30 Psühhiaatrili- Ebatavalised ja Somnambulism sed häired hirmuunenäod, ja sellega Närvisüsteemi Pearinglus4,16, Düsartria Krambihood1, häired unisus2,16, rahutute jalgade peavalu, sündroom, ekstrapürami- tardiivne daalsed düskineesia1,5, sümptomid1,21 sünkoop4,16, Südame häired Tahhükardia4, QT pikene- Kardio- Silma Nägemise kahjustused hägunemine Vaskulaarsed Ortostaatiline Venoosne häired hüpotensioon4,16 t rombemboolia1 Respiratoor- Düspnoe23 Riniit sed, rindkere ja mediastii- numi häired Seedetrakti Suukuivus Kõhukinnisus, Düsfaagia7 Pankreatiit1, häired düspepsia, soolesulgus/ Maksa ja Alaniinamino- Aspartaat- Ikterus5, sapiteede transferaasi amino- hepatiit häired (ALT) aktiivsuse transferaasi Naha ja Angio- Toksiline nahaaluskoe ödeem5, epidermaalne kahjustused Stevensi- nekrolüüs,

Lihaste, Rabdo- luustiku ja müolüüs sidekoe kahjustused Neerude ja Kusepeetus kuseteede häired Rasedus, Ravimi sünnitus- ärajätu- järgsed ja sündroom perinataalsed vastsündinul31 seisundid Reproduktiivse Seksuaal- Priapism, süsteemi ja funktsiooni galaktorröa, rinnanäärme häired rindade turse, häired menstruaal- Üldised häired Ärajätu (ravi Kerge väsimus, Maliigne ja manustamis- katkestamise) perifeerne turse, neuroleptiline koha sümptomid1,9 ärrituvus, palavik sündroom1, reaktsioonid hüpotermia Uuringud Veres kreatiin- (1) Vt lõik 4.4. (2) Unisus võib ilmneda tavaliselt esimesel kahel ravinädalal ja üldiselt möödub ravi jätkudes. (3) Mõnedel kvetiapiini kasutanud patsientidel on täheldatud seerumis transaminaaside (ALT, AST) või gamma- GT kontsentratsiooni asümptomaatilist tõusu (kõrvalekalle normist > 3 x normi ülempiirist mis tahes ajahetkel). Selline tõus möödus enamasti kvetiapiini kasutamise jätkumisel. (4) Nagu ka teiste alfa-1-adrenoretseptoreid blokeerivate omadustega antipsühhootikumide kasutamisel, võib kvetiapiiniga kaasneda pearingluse, tahhükardia ja mõnedel patsientidel minestusega kulgev ortostaatiline hüpotensioon, eriti ravi alguses ravimi tiitrimise perioodil (vt lõik 4.4). (5) Loetletud kõrvaltoimete esinemissagedus põhineb ainult turuletulekujärgsetel andmetel kvetiapiini kiiresti vabastavate ravimvormide osas. (6) Vähemalt ühel korral leitud vere glükoosisisalduse väärtus ≥ 7,0 mmol/l (≥ 126 mg/dl) (ilma söömata) või ≥ 11,1 mmol/l (≥ 200 mg/dl) (eelnevalt söönud patsiendil). (7) Düsfaagia sageduse tõus kvetiapiini rühmas võrreldes kontrollrühmaga ilmnes ainult bipolaarse depressiooni kliinilistes uuringutes. (8) Kehakaalu tõus ≥ 7% algväärtusest. Esineb tavaliselt esimestel ravinädalatel täiskasvanutel. (9) Ägeda faasi monoteraapia platseebokontrollitud kliinilistes uuringutes, milles hinnati ravi katkestamisega kaasnevaid sümptomeid, ilmnesid kõige sagedamini järgmised ärajätusümptomid: unetus, iiveldus, peavalu, kõhulahtisus, oksendamine, pearinglus ja ärrituvus. Nende sümptomite esinemissagedus vähenes oluliselt ühe nädala jooksul pärast ravi katkestamist. (10) Triglütseriidid ≥ 2,258 mmol/l (≥ 200 mg/dl) (≥ 18-aastased patsiendid) või ≥ 1,694 mmol/l (≥ 150 mg/dl) (< 18-aastased patsiendid) vähemalt ühel korral. (11) Kolesterool ≥ 6,2064 mmol/l (≥ 240 mg/dl) (≥ 18-aastased patsiendid) või ≥ 5,172 mmol/l (≥ 200 mg/dl) (< 18-aastased patsiendid) vähemalt ühel korral. Väga sageli on registreeritud LDL-kolesterooli tõusu ≥ 0,769 mmol/l (≥ 30 mg/dl). Kirjeldatud taseme tõusuga patsientidel oli keskmine muutus ≥ 1,07 mmol/l (41,7 mg/dl). (12) Vt tekst allpool. (13) Trombotsüütide arv ≤ 100 x 109/l vähemalt ühel juhul. (14) Kliiniliste uuringute kõrvaltoimete teatiste alusel vere kreatiinfosfokinaasi tõus ei olnud seotud maliigse neuroleptilise sündroomiga. (15) Prolaktiini tase (> 18-aastased patsiendid): > 20 mikrogrammi/l (> 869,56 pikomooli/l) meestel; > 30 mikrogrammi/l (> 1304,34 pikomooli/l) naistel, sõltumata ajahetkest. (16) Võib põhjustada kukkumisi. (17) HDL-kolesterool: ≤ 1,025 mmol/l (< 40 mg/dl) meestel või ≤ 1,282 mmol/l (< 50 mg/dl) naistel, sõltumata ajahetkest.

(18) Patsientide hulk, kellel esines QTc nihe väärtustelt < 450 msek väärtustele ≥ 450 msek, kusjuures tõus oli ≥ 30 msek. Kvetiapiini platseebokontrollitud uuringutes oli kliiniliselt olulise tasemega QT nihkega patsientide keskmine hulk ning keskmine muutus sarnased kvetiapiini ning kontrollrühmas. (19) Muutus tasemelt > 132 mmol/l tasemele ≤ 132 mmol/l vähemalt ühel juhul. (20) Suitsiidimõtteid ja suitsidaalset käitumist on ilmnenud kvetiapiini ravi ajal või vahetult pärast ravi lõpetamist (vt lõigud 4.4 ja 5.1). (21) Vt lõik 5.1. (22) Hemoglobiini langus väärtuseni 8,07 mmol/l (≤ 13 g/l) meestel ja 7,45 mmol/l (≤ 12 g/l) naistel leiti 11% kvetiapiini kasutanud patsientidel vähemalt ühel korral kõikides, sealhulgas avatud uuringutes. Nendel patsientidel oli keskmine maksimaalne hemoglobiinisisalduse vähenemine mis tahes ajahetkel 1,50 g/l. (23) Nendest anti sageli teada tahhükardia, pearingluse, ortostaatilise hüpotensiooni ja/või varjatud kardiaalse/respiratoorse haiguse korral. (24) Põhineb kõrvalekalletel normaalsest algtasemest kliiniliselt potentsiaalselt olulise näitajani mis tahes ajahetkel pärast algnäitaja fikseerimist kõikides uuringutes. Üldise T , vaba T , üldise T ja vaba T kõrvalekalded on määratletud kui < 0,8 x LLN (pmol/l) ning TSH kõrvalekalded on määratletud kui > 5 mRÜ/l mis tahes ajahetkel. (25) Põhineb eakate patsientide (≥ 65-aastased) oksendamise esinemissageduse suurenemisel. (26) Põhineb muutusel neutrofiilide tasemelt ≥ 1,5 x 109/l tasemele < 0,5 x 109/l mõõdetuna mis tahes ajahetkel ravi ajal ning põhinedes raske neutropeeniaga (< 0,5 x 109/l) ja infektsiooniga patsientidel kõikides kvetiapiini kliinilistes uuringutes (vt lõik 4.4). (27) Põhineb kõrvalekalletel normaalsest algtasemest kliiniliselt potentsiaalselt olulise näitajani mis tahes ajahetkel pärast algnäitaja fikseerimist kõikides uuringutes. Kõrvalekalded eosinofiilide arvus on määratletud kui > 1 x 109 rakku/l mis tahes ajahetkel. (28) Põhineb kõrvalekalletel normaalsest algtasemest kliiniliselt potentsiaalselt olulise näitajani mis tahes ajahetkel pärast algnäitaja fikseerimist kõikides uuringutes. Kõrvalekalded vere valgeliblede arvus on määratletud kui ≤ 3 x 109 rakku/l mis tahes ajahetkel. (29) Põhineb kvetiapiiniga läbi viidud kõigist kliinilistest uuringutest saadud metaboolse sündroomi kõrvatoimete aruannetel. (30) Mõnedel patsientidel täheldati kliinilistes uuringutes rohkem kui ühe metaboolse teguri halvenemist - kehakaal, vere glükoosisisaldus ja lipiidid (vt lõik 4.4). (31) Vt lõik 4.6. (32) Võib ilmneda ravi alustamise ajal või ravi algusperioodil ning olla seotud hüpotensiooni ja/või sünkoobiga. Esinemissagedus põhineb kvetiapiiniga läbi viidud kõigist kliinilistest uuringutest saadud bradükardia ja seotud sündmuste kõrvaltoimete aruannetel. (33) Seoses kvetiapiini raviga on teatatud rasketest nahareaktsioonidest (SCAR-id), sealhulgas Stevensi- Johnsoni sündroomist (SJS), toksilisest epidermaalsest nekrolüüsist (TEN), ravimireaktsioonist eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega (DRESS). (34) Põhineb ühel retrospektiivsel juhuslikustamata epidemioloogilisel uuringul. Neuroleptiliste ainete kasutamisel on teatatud QT-intervalli pikenemisest, ventrikulaarsest rütmihäirest, ebaselge põhjusega äkksurmast, südameseiskusest ning torsade de pointes’ist. Neid peetakse neuroleptikumide klassiefektideks. Lapsed Ülalkirjeldatud täiskasvanutel ilmnenud kõrvaltoimed võivad ilmneda ka lastel ja noorukitel. Järgnevas tabelis on toodud kõrvaltoimed, mis laste ja noorukite (10...17-aastased) seas võivad ilmneda sagedamini kui täiskasvanute seas või mida täiskasvanutel ei ole kirjeldatud. Tabel 2. Kvetiapiini raviga seotud kõrvaltoimed lastel ja noorukitel, mida esineb sagedamini kui täiskasvanutel või mida ei ole täiskasvanute hulgas esinenud. Kõrvaltoimete esinemissagedused on esitatud järgnevalt: väga sage (> 1/10), sage (> 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (> 1/1000 kuni < 1/100), harv (> 1/10 000 kuni < 1/1000) ja väga harv (< 1/10 000). Organsüsteemi klass Väga sage Sage Endokriinsüsteemi häired Prolaktiini tõus1 Ainevahetus- ja toitumishäired Söögiisu tõus

Närvisüsteemi häired Ekstrapüramidaalsed sümptomid3,4 Sünkoop

Vaskulaarsed häired Vererõhu tõus2 Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Seedetrakti häired Oksendamine Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid (1) Prolaktiini tase (< 18-aastased patsiendid): > 20 mikrogrammi/l (> 869,56 pikomooli/l) noormeestel; > 26 mikrogrammi/l (> 1130,428 pikomooli/l) tütarlastel sõltumata ajahetkest. Prolaktiini taseme tõus > 100 mikrogrammi/l ilmnes vähem kui 1% patsientidest. (2) Kahes lühiajalises (3...6 nädalat) laste ja noorukite platseebokontrollitud kliinilises uuringus täheldatud vererõhu normväärtuste muutuseid (vastavalt Riikliku Tervishoiuinstituudi kriteeriumidele): tõus > 20 mmHg (süstoolne) või > 10 mmHg (diastoolne), sõltumata ajahetkest. (3) Märkus: esinemissagedus on võrdne täiskasvanute kõrvaltoime sagedusega, kuid laste ja noorukite ärrituvust võib seostada teistsuguste kliiniliste järelmõjudega kui täiskasvanutel. (4) Vt lõik 5.1. Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid Üldiselt tulenesid teatatud nähud ja sümptomid toimeaine teadaolevate farmakoloogiliste toimete (nt uimasus ja sedatsioon, tahhükardia, hüpotensioon ja antikolinergilised toimed) tugevnemisest.

Üleannustamine võib põhjustada QT-intervalli pikenemist, krambihooge, epileptilist staatust, rabdomüolüüsi, hingamise pärssumist, uriini retentsiooni, segasusseisundit, deliiriumi ja/või agiteeritust, koomat ja surma.

Olemasoleva raske kardiovaskulaarse haigusega patsientidel võib risk üleannustamisega seotud toimete tekkimiseks olla tõusnud (vt lõik 4.4 „Ortostaatiline hüpotensioon“).

Üleannustamise ravi Kvetiapiinile ei ole spetsiifilist antidooti. Raske mürgistuse korral tuleb kaaluda mitme ravimi koostoime võimalust ning sel juhul soovitatakse rakendada intensiivravi, sh patsiendi hingamisteede avatuse loomine ja säilitamine, adekvaatse oksügenisatsiooni ja ventilatsiooni tagamine ning südameveresoonkonna seisundi püsiv jälgimine ja toetus.

Tuginedes avaldatud kirjandusele võib deliiriumi ja agiteerituse ning selge antikolinergilise sündroomiga patsiente ravida 1…2 mg füsostigmiiniga (manustatuna pideva EKG jälgimise all). Seda ei saa soovitada standardravina, kuna füsostigmiin võib avaldada negatiivset mõju südame elektrijuhtivusele. Füsostigmiini võib kasutada kui EKG-s ei ole muutusi. Füsostigmiini ei tohi kasutada rütmihäirete, kardiaalse blokaadi (kõik astmed) või QRS-kompleksi laienemise korral.

Üleannuse imendumise ennetamist ei ole uuritud ning raske mürgistuse korral võib maoloputus olla näidustatud, võimaluse korral ühe tunni jooksul pärast manustamist. Kaaluda tuleks aktiivsöe manustamist.

Kui kvetiapiini üleannustamisel tekib refraktoorne hüpotensioon, tuleb seda ravida vastavate ravimeetoditega, nt veenisisesed vedelikud ja/või sümpatomimeetilised ravimid. Tuleb hoiduda epinefriini ja dopamiini kasutamisest, sest kvetiapiini indutseeritud alfablokaadi tõttu võib beeta- stimulatsioon hüpotensiooni süvendada.

Üleannustamise korral toimeainet prolongeeritult vabastava kvetiapiiniga esineb hilinenud maksimaalne sedatsioon ja maksimaalne pulss ning pikenenud taastumine, võrreldes toimeainet koheselt vabastava kvetiapiini üleannustamisega.

Kvetiapiini prolongeeritult vabastava ravimvormiga üleannustamisel on teatatud maos besoaari moodustumisest, patsiendi edasiseks raviks on vajalik asjakohane diagnostiline läbivaatus. Tavapärane maoloputus ei pruugi besoaari eemaldamisel olla efektiivne selle iseloomuliku „želatinoosse- kleepuva-taignataolise“ konsistentsi tõttu.

Mõnel juhul on farmakobesoaar endoskoopiliselt edukalt eemaldatud.

Hoolikas meditsiiniline järelevalve ja jälgimine peab jätkuma kuni patsiendi paranemiseni.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: antipsühhootilised ained; diasepiinid, oksasepiinid, tiasepiinid, ATC- kood: N05AH04

Toimemehhanism Kvetiapiin on atüüpiline antipsühhootiline aine. Kvetiapiin ning selle aktiivne metaboliit inimplasmas, norkvetiapiin toimivad neuromediaatorite retseptorite laia skaalasse. Kvetiapiin ja norkvetiapiin on afiinsed ajus asuvate serotoniini (5HT ) ja dopamiini D1- ja D2-retseptorite suhtes. Kvetiapiini antipsühhootilise efektiivsuse ja samaaegse madala ekstrapüramidaalsete kõrvaltoimete esinemissageduse aluseks (võrreldes tüüpiliste antipsühhootiliste ainetega) peetakse retseptorite antagonismi kombinatsiooni, kusjuures 5HT -retseptorite suhtes on selektiivsus suurem kui D2- retseptorite suhtes. Kvetiapiin ja norkvetiapiin ei oma olulist afiinsust bensodiasepiinretseptorite suhtes, kuid omavad kõrget afiinsust histaminergiliste ja adrenergiliste alfa-1-retseptorite suhtes, mõõdukat afiinsust adrenergiliste alfa-2-retseptorite suhtes. Kvetiapiinil on samuti nõrk afiinsus muskariiniretseptorite suhtes või afiinsus puudub, samas on norkvetiapiinil mõõdukas kuni kõrge afiinsus mitmete muskariiniretseptorite suhtes, mis võib selgitada antikolinergilist (muskariinset) toimet. Norepinefriini transportijavalgu (NET) pärssimine ja norkvetiapiini osaline agonism 5HT1A lokatsioonides võib olla aluseks kvetiapiini toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettide antidepressiivsele toimele.. Farmakodünaamilised toimed Kvetiapiini efektiivsus on kinnitust leidnud antipsühhootilist aktiivsust uurivates, nt tingitud hoidumise katsetes. Ravim pärsib ka dopamiini retseptorite agonistide toimet mõõdetuna nii käitumuslikult kui elektrofüsioloogiliselt ja suurendab dopamiini metaboliitide kontsentratsiooni, mis on D2-retseptori blokaadi neurokeemiliseks tõenduseks. Ekstrapüramidaalsündroomi (EPS) tekkevõimalust uurivate loomkatsete põhjal erineb kvetiapiin tüüpilistest antipsühhootikumidest ja sel on atüüpiline profiil. Korduval manustamisel ei põhjusta kvetiapiin dopamiini D2-retseptorite ülitundlikkust. Toimivates dopamiini D2-retseptoreid blokeerivates annustes põhjustab kvetiapiin ainult nõrka katalepsiat. Korduval manustamisel on kvetiapiin näidanud selektiivsust limbilise süsteemi suhtes, põhjustades depolariseerivat blokaadi mesolimbilisetes, mitte aga nigrostriataalsetes dopamiini sisaldavates neuronites. Nii ühekordsel kui ka korduval manustamisel avaldab kvetiapiin minimaalset düstooniat tekitavat toimet haloperidooliga sensibiliseeritud või ravim-naiivsetel Cebus ahvidel (vt lõik 4.8). Kliiniline efektiivsus

Skisofreenia Kvetiapiini toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettide efektiivsus skisofreenia ravis on tõestatud ühes 6-nädalases platseebokontrollitud uuringus DSM-IV kriteeriumidele vastava skisofreenia

diagnoosiga patsientidel ning ühes kvetiapiini toimeainet koheselt vabastavatelt tablettidelt kvetiapiini toimeainet prolongeeritult vabastavatele tablettidele ülemineku uuringus ambulatoorsetel kliiniliselt stabiilsetel skisofreeniahaigetel.

Esmaseks tulemusnäitajaks platseebokontrollitud uuringus oli PANSS skaala punktisumma muutus võrreldes algtasemega. Kvetiapiini toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid 400 mg ööpäevas, 600 mg ööpäevas ning 800 mg ööpäevas andsid statistiliselt olulise psühhoosi sümptomite vähenemise võrreldes platseeboga. 600 mg ja 800 mg annusel oli tugevam toime kui 400 mg annusel.

6-nädalases toimeainega kontrollitud ülemineku-uuringus oli esmaseks tulemusnäitajaks ravivastuseta patsientide hulk, st patsiendid, kes katkestasid uuringu ravivastuse puudumise tõttu või kelle PANSS skaala punktisumma suurenes mis tahes ajal uuringu toimumise jooksul vähemalt 20% alates randomiseerimisest. Patsientidel, kelle seisund oli stabiliseerunud, kasutades kvetiapiini toimeainet koheselt vabastavaid tablette annustes 400 mg kuni 800 mg, säilis stabiilne seisund ka üleminekul kvetiapiini toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettide ekvivalentsetele annustele, manustatuna üks kord ööpäevas.

Pikaajalises uuringus osutusid kvetiapiini toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid platseebost tõhusamaks haiguse retsidiveerumise ärahoidmisel 16 nädalat kvetiapiini toimeainet prolongeeritult vabastavaid tablette kasutanud stabiilsetel skisofreeniahaigetel. Pärast 6-kuulist ravi oli eeldatav retsidiivi tekkerisk kvetiapiini toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettidega ravi rühmas 14,3% ja kontrollrühmas 68,2%. Keskmine annuse suurus oli 669 mg. Kuni 9-kuulise ravi jooksul (mediaan 7 kuud) kvetiapiini toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettidega ei ilmnenud ohutusega seotud lisaleide. Täpsemalt, ekstrapüramidaalsümptomite ja kehakaalu tõusuga seotud juhtude arv ei tõusnud kvetiapiini toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettidega pikaajalisema ravi jooksul.

Bipolaarne häire Kahes monoteraapia uuringus keskmise raskusega kuni raskete mania episoodidega patsientide hulgas oli kvetiapiin mania sümptomite vähendamisel 3. ja 12. nädalal platseebost efektiivsem. Kvetiapiini toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettide märkimisväärset efektiivsust võrreldes platseeboga on tõestatud veel ühes 3-nädalases uuringus. Kvetiapiini toimeainet prolongeeritult vabastavaid tablette annustati vahemikus 400 mg…800 mg ööpäevas, kusjuures keskmine annus oli ligikaudu 600 mg ööpäevas. Andmed kvetiapiini kohta manustatuna koos liitiumi või divalproeksiga keskmise raskusega kuni raske akuutse mania episoodi raviks 3 ja 6 nädala jooksul on piiratud. Siiski on teada, et kombinatsioonravi taluti hästi. Andmed näitasid 3. nädalal lisanduvat toimet. Teises uuringus 6. nädalal lisanduvat toimet ei ilmnenud. Kliinilises uuringus I või II tüüpi bipolaarse häirega seotud depressiivse episoodiga patsientide hulgas olid kvetiapiini toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid annuses 300 mg ööpäevas MADRS kogupunktisumma vähendamisel platseebost paremad.

Veel neljas kvetiapiini kliinilises uuringus, kestusega 8 nädalat, mis viidi läbi I või II tüüpi bipolaarse häirega, mõõduka kuni raske depressiivse episoodiga patsientide hulgas, selgus kvetiapiini 300 mg ja 600 mg toimeainet kiiresti vabastavate tablettide oluline paremus platseebo ees asjakohaste tulemuste osas: keskmine MADRS skoori paranemine (ravivastusena defineeriti MADRS üldskoori vähemalt 50% paranemine ravieelsega võrreldes). Puudusid erinevused toime tugevuses patsientide vahel, kes said 300 mg või 600 mg kvetiapiini toimeainet kiiresti vabastavaid tablette.

Nende kahe uuringu jätkufaasis näidati, et nende patsientide puhul, kes allusid ravile 300 mg või 600 mg kvetiapiini toimeainet kiiresti vabastavate tablettidega, oli pikaajaline ravi platseeboga võrreldes efektiivsem depressiooni sümptomite ravimisel, kuid mitte mania sümptomite ravis.

Kahes retsidiivide ennetamise uuringus hinnati kvetiapiini mõju kombinatsioonis meeleolu stabiliseerijatega mania, depressiooni või segatüüpi episoodiga haigetel. Kvetiapiini kombinatsioon oli meeleolu stabiliseerija monoteraapiaga võrreldes edukam aja pikendamisel mis tahes meeleoluhäire retsidiivini (mania, segatüüpi või depressiooni episoodini). Kvetiapiini manustati kaks korda ööpäevas, ööpäevase koguannusena 400 mg kuni 800 mg kombineeritult liitiumi või valproaadiga.

6-nädalases randomiseeritud uuringus mis viidi läbi akuutse maniaga täiskasvanud patsientide hulgas võrreldi liitiumi ja kvetiapiini toimeainet prolongeeritult vabastavaid tablette platseebo ja kvetiapiini toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettidega, liitiumi grupi ja platseebo grupi vaheline YMRS-i (Young Mania Rating Scale) keskmine paranemise erinevus oli 2,8 punkti ja ravivastuse % erinevus (määratud kui 50% paranemine YMRS-i algväärtusest) oli 11% (79% liitiumiga grupp vs 68% platseebo grupp).

Ühes pikaajalises (ravi kestus kuni kaks aastat) retsidiivide ennetamise uuringus, mis viidi läbi mania, segatüüpi või depressiooni episoodidega patsientide hulgas, leiti, et kvetiapiin pikendas aega mis tahes meeleoluhäireni (mania, segatüüpi või depressioon) paremini kui platseebo I tüüpi bipolaarse häirega patsientidel. Meeleoluhäirega patsientide hulk oli 91 (22,5%) kvetiapiini rühmas, 208 (51,5%) platseebo rühmas ning 95 (26,1%) liitiumi ravi rühmas. Kvetiapiinile ravivastuse andnud patsientide kohta ilmnes, et üleminek ravile liitiumiga ei olnud seotud aja pikenemisega meeleoluhäire retsidiivini võrreldes patsientidega, kes jätkasid ravi kvetiapiiniga.

Depressioon Kahes lühiajalises (6 nädalat) uuringus, milles osalesid vähemalt ühe antidepressandi suhtes ebapiisava ravitulemusega patsiendid, kes said kvetiapiini toimeainet prolongeeritult vabastavaid tablette annuses 150 mg ja 300 mg ööpäevas täiendravina käimasolevale antidepressantravile (amitriptüliin, bupropioon, tsitalopraam, duloksetiin, estsitalopraam, fluoksetiin, paroksetiin, sertraliin või venlafaksiin), ilmnes, et kvetiapiin täiendravina oli parem monoteraapiast antidepressandiga, vähendades depressiooni sümptomeid ja andes tulemuse paranemise MADRS skaalal (keskmine muutus võrreldes platseeboga 2…3,3 punkti).

Puuduvad andmed pikaajalise efektiivsuse ja ohutuse kohta kasutamisel täiendravimina depressiooniga patsientidel, kuid pikaajalist efektiivsust ja ohutust on hinnatud monoteraapiana kasutamisel täiskasvanud patsientidel (vt allpool).

Järgmised uuringud viidi läbi kvetiapiini toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettidega monoteraapiana, kuid kvetiapiini toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid on siiski näidustatud ainult täiendravina.

Kolmes lühiajalises (kuni 8 nädalat) monoteraapia uuringus neljast leiti, et depressiooniga patsientidel olid kvetiapiini toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid annustes 50 mg, 150 mg ja 300 mg ööpäevas paremad platseebost, vähendades depressiooni sümptomeid, mis väljendus MADRS (Montgomery-Asberg Depression Rating Scale) skaalal tulemuse paranemisena (keskmine muutus võrreldes platseeboga 2…4 punkti). Retsidiivide ennetamise monoteraapia uuringus, milles osalesid depressiooniga patsiendid, kes olid stabiliseerunud kvetiapiini toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettide raviga avatud faasi jooksul vähemalt 12 nädalaks, randomiseeriti 52 nädalaks kvetiapiini toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettide üks kord ööpäevas saavasse rühma või platseebo rühma. Randomiseeritud faasi ajal oli kvetiapiini toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettide keskmine annus 177 mg ööpäevas. Retsidiiv tekkis 14,2%-l ravirühmas ning 34,4%-l platseebo rühmas.

Lühiajalises (9-nädalat) uuringus mittedementsetel depressiooniga eakatel (66…89-aastased) patsientidel ilmnes, et vahemikus 50 mg…300 mg ööpäevas paindlikult annustatud kvetiapiini toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid leevendasid depressiooni sümptomeid platseebost paremini. Hindamiseks kasutati MADRS punktisumma paranemist (keskmine muutus võrreldes platseeboga -7,54). Selles uuringus said kvetiapiini toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettide rühma patsiendid kvetiapiini 1. kuni 3. päeval 50 mg ööpäevas ning seda annust oli võimalik vastavalt ravivastusele ja taluvusele suurendada 4. päeval kuni 100 mg ööpäevas, 8. päeval kuni 150 mg ööpäevas ning edaspidi kuni 300 mg ööpäevas. Kvetiapiini toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettide keskmine annus oli 160 mg ööpäevas. Välja arvatud ekstrapüramidaalsete sümptomite esinemissagedus (vt 4.8 ja „Kliiniline efektiivsus“ allpool), oli eakate patsientide taluvus võrreldav

täiskasvanud patsientide (18…65-aastased) omaga. Üle 75-aastaste randomiseeritud patsientide osakaal oli 19%.

Kliiniline ohutus Lühiajalistes platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes, mis hõlmasid skisofreenia ning bipolaarse mania diagnoosiga patsiente, oli ekstrapüramidaalsete sümptomite summaarne sagedus sarnane platseebole (skisofreenia: 7,8% kvetiapiini ja 8,0% kontrollrühmas; bipolaarne mania: 11,2% kvetiapiini ja 11,4% kontrollrühmas). Lühiajalistes platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes, mis hõlmasid bipolaarse depressiooni ja depressiooni patsiente, tekkis ekstrapüramidaalseid sümptomeid enam kvetiapiini rühmas kui kontrollrühmas. Lühiajalistes kontrollitud kliinilistes uuringutes, mis hõlmasid bipolaarse depressiooni diagnoosiga patsiente, oli ekstrapüramidaalsete sümptomite summaarne sagedus 8,9% kvetiapiini ja 3,8% kontrollrühmas. Lühiajalistes platseebokontrollitud depressiooni monoteraapia uuringutes oli ekstrapüramidaalsete sümptomite summaarne sagedus 5,4% kvetiapiini toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettide rühmas ja 3,2% platseebo rühmas. Depressiooniga eakatel patsientidel läbiviidud lühiajalistes platseebokontrolliga monoteraapia uuringutes oli ekstrapüramidaalsete sümptomite summaarne sagedus 9,0% kvetiapiini toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettide rühmas ja 2,3% platseebo rühmas. Nii bipolaarse depressiooni kui depressiooni korral ei ületanud üksikute kõrvaltoimete (nt akatiisia, ekstrapüramidaalne häire, treemor, düskineesia, düstoonia, rahutus, tahtmatud lihaskontraktsioonid, psühhomotoorne hüperreaktiivsus ja lihasjäikus) esinemus 4% üheski ravirühmas.

Lühiajalistes (3…8 nädalat) platseebokontrolliga uuringutes kvetiapiini fikseeritud annustega (50 mg…800 mg ööpäevas) tõusis kvetiapiini ravi saavatel patsientidel kehakaal keskmiselt 0,8 kg (50 mg ööpäevas) kuni 1,4 kg (600 mg ööpäevas) (väiksem tõus 800 mg annuse korral), võrreldes 0,2 kg kontrollrühmas. Kvetiapiini ravi saavate patsientide osakaal, kelle kehakaal tõusis ≥ 7% kehakaalust, oli 5,3% (50 mg ööpäevas) kuni 15,5% (400 mg ööpäevas) (väiksem tõus 600 mg ja 800 mg annuste korral), võrreldes 3,7% kontrollrühmas.

6-nädalane randomiseeritud uuring, mis viidi läbi akuutse maniaga täiskasvanud patsientide hulgas ja milles võrreldi liitiumi ja kvetiapiini toimeainet prolongeeritult vabastavaid tablette platseebo ja kvetiapiini toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettidega, näitas et liitiumi ja kvetiapiini toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettide kombinatsioon põhjustab rohkem kõrvaltoimeid (63% vs 48% platseebo ja kvetiapiini toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid). Ohutustulemused näitasid suuremat ekstrapüramidaalsete sümptomite esinemise sagedust, 16,8% liitiumiga grupis võrreldes 6,6% platseeboga grupis, enamuse moodustas treemor, millest teatati 15,6% patsientide hulgas liitiumi grupis ja 4,9% patsientide hulgas platseebogrupis. Somnolentsi esinemissagedus oli suurem kvetiapiini toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettide grupis liitiumiga (12,7%) võrreldes kvetiapiini toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettide grupiga kombinatsioonis platseeboga (5,5%). Lisaks esines suurem kehakaalu tõus liitiumi ja kvetiapiiniga ravitud patsientide grupis (8,0%) (7,0%) ravi lõpus, võrreldes patsientidega platseebo ja kvetiapiini grupis (4,7%). Pikemaajalistes retsidiivi ennetuse uuringutes oli avatud uuringuperiood (4…36 nädalat), mille jooksul patsiente raviti kvetiapiiniga ning randomiseeritud ravist loobumise periood, mille jooksul patsiente randomiseeriti kvetiapiini või platseebo rühma. Kvetiapiini rühma randomiseeritud patsientide keskmine kehakaalu tõus avatud perioodi jooksul oli 2,56 kg ning randomiseeritud perioodi 48. nädalaks 3,22 kg, võrreldes avatud uuringuperioodiga. Kontrollrühma patsientide keskmine kehakaalu tõus avatud perioodi jooksul oli 2,39 kg ning randomiseeritud perioodi 48. nädalaks 0,89 kg, võrreldes avatud uuringuperioodiga.

Dementsusega seotud psühhoosiga eakate patsientide seas tehtud platseebokontrolliga uuringutes ei erinenud haigestumus ajuveresoontega seotud kõrvaltoimetesse 100 patsient-aasta kohta kvetiapiini ning platseebo rühma vahel.

Kõigis lühiajalistes platseebokontrolliga monoteraapia uuringutes toimus neutrofiilide väärtuse kõrvalekalle < 1,5 x 109/l 1,9%-l patsientidest, kelle algne neutrofiilide väärtus oli ≥ 1,5 x 109/l ja keda raviti kvetiapiiniga, võrreldes 1,3%-ga platseeboravi saanud patsientidel. Kõrvalekalde > 0,5 kuni < 1,0 x 109/l esinemissagedus oli kvetiapiiniga ravitud patsientidel sama (0,2%), mis platseeboga

ravitud patsientidel. Kõigis kliinilistes uuringutes (platseebokontrollitud, avatud, aktiivse võrdlusravimiga) esines patsientidel, kellel algne neutrofiilide arv oli ≥ 1,5 x 109/l, vähemalt ühel juhul kõrvalekalle neutrofiilide arvust < 1,5 x 109/l 2,9%-l patsientidest ja < 0,5 x 109/l 0,21%-l patsientidest, kes said ravi kvetiapiiniga.

Ravi kvetiapiiniga on seostatud annusest sõltuva kilpnäärme hormoonide taseme langusega. TSH languste esinemus oli kvetiapiini rühmas 3,2%, võrreldes 2,7%-ga platseebo rühmas. Retsiprooksete, potentsiaalselt kliiniliselt oluliste T3, T4 ja TSH nihete esinemus oli nendes uuringutes harv ning täheldatud muutused kilpnäärme hormoonide tasemetes ei põhjustanud kliinilisi hüpotüreoosi sümptomeid. Üld- ja vaba T4 vähenemised olid maksimaalsed kvetiapiini ravi esimesel kuuel nädalal ning pikaajalise ravi jooksul edasisi langusi ei esinenud. Ligikaudu 2/3 juhtudest oli toime üld- ja vaba T4 sisaldusele pöörduv pärast kvetiapiini ravi katkestamist, sõltumata ravi kestusest.

Kaed/läätse hägustumine Kliinilises uuringus, milles uuriti võrdlevalt kvetiapiini (200 mg…800 mg ööpäevas) ja risperidooni (2 mg…8 mg ööpäevas) omadust tekitada kaed skisofreenia või skisoafektiivse häirega patsientidel, ei olnud suurenenud läätsehägususe astmega patsientide protsent kvetiapiini rühmas (4%) vähemalt 21 kuud eksponeeritud olnud patsientidel kõrgem kui risperidooni rühmas (10%).

Lapsed

Kliiniline efektiivsus Kvetiapiini efektiivsust ja ohutust uuriti 3-nädalases platseebokontrolliga uuringus mania patsientidel (n = 284 USA patsienti, 10...17-aastased). Ligikaudu 45% patsientidest oli kaasuvaks diagnoosiks aktiivsus- ja tähelepanuhäire. Lisaks viidi läbi 6-nädalane platseebokontrollitud uuring skisofreenia patsientidel (n = 222, 13...17-aastased). Mõlemast uuringust jäeti välja patsiendid, kellel teadaolevalt puudus ravivastus kvetiapiinile. Ravi kvetiapiiniga alustati annuses 50 mg ööpäevas, 2. päeval tõsteti seda 100 mg-ni ööpäevas, mille järel annus tiitriti eesmärkannuseni (mania 400 mg...600 mg ööpäevas; skisofreenia 400 mg...800 mg ööpäevas) 100 mg annuste kaupa ööpäevas, mis olid jaotatud kahele või kolmele manustamiskorrale.

Mania uuringus oli vähimruutude keskmine muutus algväärtusest YMRS koguskooris (aktiivravi ja platseebo rühma vahe) -5,21 (kvetiapiin 400 mg ööpäevas) ja -6,56 (kvetiapiin 600 mg ööpäevas). Ravivastusega (YMRS paranemine ≥ 50%) patsientide hulk oli 64% kvetiapiini 400 mg ööpäevas annuse rühmas, 58% 600 mg ööpäevas annuse rühmas ja 37% platseebo rühmas.

Skisofreenia uuringus oli vähimruutude keskmine muutus algväärtusest PANSS koguskooris (aktiivravi ja platseebo rühma vahe) -8,16 (kvetiapiin 400 mg ööpäevas) ja -9,29 (kvetiapiin 800 mg ööpäevas). Kvetiapiin madalas (400 mg ööpäevas) ega kõrges (800 mg ööpäevas) annuses ei osutunud efektiivsemaks platseebost, arvestades ravivastuse (≥ 30% vähenemine algväärtusest PANSS koguskooril) saanud patsientide hulka protsentides. Suuremad annused andsid tulemuseks madalama ravivastuse määra nii mania kui skisofreenia puhul. Kolmandas, lühiajalises platseebokontrollitud monoteraapia uuringus kvetiapiini toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettidega, mis viidi läbi bipolaarse depressiooniga laste ja noorukite hulgas (10...17 aasta vanused) efektiivsust ei demonstreeritud.

Selles vanuserühmas puuduvad andmed toime püsimise ja retsidiivide ennetamise kohta.

Kliiniline ohutus Lühiajalistes laste uuringutes kvetiapiiniga, mida kirjeldati eespool, EPS-i määr aktiivses grupis vs platseebo oli 12,9% vs 5,3% skisofreenia uuringus, 3,6% vs 1,1% bipolaarse mania uuringus ja 1,1% vs 0% bipolaarse depressiooni uuringus. Kehakaalu tõusu määrad ≥ 7% kehakaalu algväärtusest aktiivses grupis vs platseebo olid 17% vs 2,5% skisofreenia ja bipolaarse mania uuringutes ning 13,7% vs 6,8% bipolaarse depressiooni uuringus. Suitsiidiga seonduvate sündmuste esinemise määr aktiivses grupis vs platseebo oli 1,4% vs 1,3% skisofreenia uuringus, 1,0% vs 0% bipolaarse mania uuringus ja 1,1% vs 0% bipolaarse depressiooni uuringus. Bipolaarse depressiooni uuringu pikendatud ravijärgse

järelevaatluse faasis esines kahe patsiendi hulgas kaks täiendavat suitsiidiga seonduvat sündmust; üks patsientidest võttis sündmuse toimumise ajal kvetiapiini.

Pikaajaline ohutus 26-nädalasest avatud lühiajaliste uuringute pikendusfaasist (n = 380 patsienti), milles kasutati kvetiapiini paindlikku annnustamist (400 mg...800 mg ööpäevas), saadi täiendavaid ohutusandmeid. Lastel ja noorukitel teatati vererõhu tõusust ning söögiisu tõusu, ekstrapüramidaalseid sümptomeid ja prolaktiini taseme tõusu seerumis teatati lastel ja noorukitel sagedamini kui täiskasvanud patsientidel (vt lõigud 4.4 ja 4.8). Kehakaalu suurenemise puhul, pikaajalist kasvuga seotud muutust loeti kliiniliselt oluliseks, kui kehamassi indeksi standardhälve oli vähemalt 0,5 algväärtusest; vähemalt 26 nädalat kvetiapiiniga ravi saavatest patsientidest 18,3% täitsid selle kriteeriumi.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Kvetiapiin imendub suukaudsel manustamisel hästi. Quetiapine Accordi manustamisel saabub kvetiapiini ja norkvetiapiini maksimaalne plasmakontsentratsioon (Tmax) ligikaudu 6 tundi pärast manustamist. Aktiivse metaboliidi norkvetiapiini maksimaalne molaarne kontsentratsioon pärast tasakaalukontsentratsiooni saavutamist moodustab 35% kvetiapiini omast.

Kvetiapiini ja norkvetiapiini farmakokineetika on lineaarne ja proportsionaalne annustega kuni 800 mg üks kord ööpäevas. Üks kord ööpäevas manustatud Quetiapine Accordi kontsentratsioonikõvera alune pindala (AUC) on võrreldav kaks korda ööpäevas manustatava kvetiapiinfumaraadi toimeainet koheselt vabastavate tablettide sama väärtusega, kuid maksimaalne plasmakontsentratsioon (Cmax) on stabiilses seisundis 13% madalam. Quetiapine Accordi manustamisel on norkvetiapiini AUC 18% madalam võrreldes kvetiapiini toimeainet koheselt vabastava tabletiga.

Toidu mõju kvetiapiini biosaadavusele hindavas uuringus leiti, et kõrge rasvasisaldusega toit suurendab kvetiapiini toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettide Cmax ja AUC väärtusi statistiliselt oluliselt, vastavalt ligikaudu 50% ning 20%. Ei saa välistada, et kõrge rasvasisaldusega toidu mõju ravimvormile võib olla suurem. Madala rasvasisaldusega toit seevastu Cmax ja AUC- väärtusi ei mõjutanud. Quetiapine Accordi on soovitav manustada üks kord ööpäevas ilma toiduta.

Jaotumine Kvetiapiin seondub ligikaudu 83% ulatuses plasmavalkudega. Biotransformatsioon Kvetiapiin metaboliseerub suurel määral maksas. Uriini ja väljaheitega eritub muutumatult vähem kui 5% radioaktiivselt märgistatud kvetiapiini.

In vitro katsed tõestasid, et CYP3A4 on tähtsaim ensüüm, mis vastutab kvetiapiini tsütokroom P450 vahendatud metabolismi eest. Norkvetiapiin moodustub ning elimineeritakse põhiliselt CYP3A4 vahendusel.

Kvetiapiin ja mitmed tema metaboliidid (kaasa arvatud norkvetiapiin) osutusid in vitro inimese tsütokroom P450 isoensüümide 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 ja 3A4 nõrkadeks inhibiitoriteks. In vitro ilmneb CYP pärssimine alles 5...50 korda kõrgema kontsentratsiooni juures kui see saavutatakse soovitatava annuse (300 mg…800 mg ööpäevas) manustamisel inimestele. Tuginedes neile in vitro uuringute tulemustele, on ebatõenäoline, et kvetiapiini ja teiste ravimite koosmanustamine põhjustab kliiniliselt olulist teise ravimi tsütokroom P450 poolt vahendatud metabolismi pärssimist. Loomkatsetest ilmneb, et kvetiapiin võib indutseerida tsütokroom P450 ensüüme. Psühhootilistel patsientidel läbiviidud spetsiaalses koostoimete uuringus ei leitud tsütokroom P450 aktiivsuse tõusu.

Eritumine Kvetiapiini ja norkvetiapiini eliminatsiooni poolväärtusajad plasmas on vastavalt ligikaudu 7 ja 12 tundi. Ligikaudu 73% radioaktiivsest ravimist eritus uriiniga ja 21% väljaheitega. Vähem kui 5%

kogu radioaktiivsest ravimist eritus muutumatul kujul. Molaarselt arvutatuna eritub uriiniga vähem kui 5% vabast kvetiapiinist ja inimese plasmas leiduvast aktiivsest metaboliidist norkvetiapiinist.

Patsientide erirühmad

Sugu Kvetiapiini farmakokineetika on meestel ja naistel sarnane.

Eakad Kvetiapiini keskmine kliirens eakatel on ligikaudu 30...50% madalam kui täiskasvanutel vanuses 18...65 eluaastat.

Neerukahjustus Kvetiapiini keskmine plasmakliirens vähenes ligikaudu 25% raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens vähem kui 30 ml/min/1,73 m2), kuid indiviiditi on kliirensi väärtused samas vahemikus kui tervetel isikutel.

Maksakahjustus Kvetiapiini keskmine plasmakliirens on teadaoleva maksakahjustusega patsientidel (stabiilne alkohoolne tsirroos) vähenenud ligikaudu 25%. Kuna kvetiapiin metaboliseerub ulatuslikult maksas, võib maksakahjustusega patsientidel eeldada kõrgeid plasmakontsentratsioone ja vajalikuks võib osutuda annuse kohandamine (vt lõik 4.2).

Lapsed Farmakokineetilised andmed pärinevad 9-lt lapselt vanuses 10…12 aastat ning 12 noorukilt, kes said kvetiapiini säilitusravina annuses 400 mg kaks korda ööpäevas. Tasakaalukontsentratsiooni saavutamise järgselt sarnanes kvetiapiini plasmakontsentratsioon lastel ja noorukitel (10…17- aastased) täiskasvanute omale, kuigi Cmax oli täiskasvanutel registreeritud vahemiku ülaosas. Aktiivse metaboliidi, norkvetiapiini, AUC ja Cmax olid täiskasvanute vastavatest näitajatest kõrgemad, vastavalt ligikaudu 62% ja 49% lastel (10…12-aastased) ning 28% ja 14% noorukitel (13…17-aastased).

Quetiapine Accordi kasutamise kohta lastel ja noorukitel andmed puuduvad.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

In vitro ja in vivo tehtud genotoksilisuse uuringutes ei ilmnenud genotoksilisust. Kliiniliselt olulise annuse kasutamisel leiti laboriloomadel järgmiseid hälbeid, mis pikaajalistes kliinilistes uuringutes ei ole siiski veel kinnitust leidnud. Rottidel leiti pigmendi deposiite kilpnäärmes, Cynomolgus ahvidel kilpnäärmerakkude follikulaarset hüpertroofiat, plasma T taseme langust, hemoglobiinisisalduse langust, valge- ja punaliblede arvu vähenemist; koertel leiti läätse hägustumist ja kaed (kae/läätse hägustumise kohta vt lõik 5.1). Loote toksilisuse uuringutes küülikutel leiti loodete karpaal/tarsaalpainutuse suurenemist. See toime esines koos ilmsete emapoolsete toimetega, nagu kehakaaluiibe pidurdumine. Need toimed ilmnesid emasloomade ravimiekspositsioonide juures, mis olid sarnased või veidi kõrgemad inimestel kasutatavast maksimaalsest raviannusest. Leiu tähtsus inimestele on teadmata.

Reproduktsiooniuuringutes rottidel ilmnesid isaste loomade fertiilsuse vähene langus, pseudotiinus, diestruse pikenemine, prekoitaalse intervalli suurenemine ja tiinuste arvu vähenemine. Need on prolaktiini kontsentratsiooni tõusust tingitud kõrvaltoimed ning ei ole hormonaalsüsteemide erinevuse tõttu inimestele otseselt olulised.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu Laktoosmonohüdraat Hüpromelloos Naatriumkloriid Povidoon K-30 Mikrokristalliline tselluloos ränidioksiidiga (ränidioksiid ja mikrokristalliline tselluloos) Talk (E553b) Magneesiumstearaat

Tableti kate Opadry II roosa 85F540003 Polüvinüülalkohol (E1203) Titaandioksiid (E171) Makrogool 3350 (E1521) Talk (E553b) Punane raudoksiid (E172) Kollane raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

36 kuud.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

PVC/PVDC-Alu blisterpakend või OPA/Alu/PVC-Alu blisterpakend. Pakendis on 6, 10, 20, 28, 30, 50, 60, 90 või 100 tabletti. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Accord Healthcare B.V. Winthontlaan 200 3526 KV Utrecht Holland

8. MÜÜGILOA NUMBER

826613

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 28.10.2013 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 02.10.2018

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Juuli 2024